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WO2021131569A1 - 睡眠改善用組成物及び概日リズム改善用組成物 - Google Patents

睡眠改善用組成物及び概日リズム改善用組成物 Download PDF

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WO2021131569A1
WO2021131569A1 PCT/JP2020/044981 JP2020044981W WO2021131569A1 WO 2021131569 A1 WO2021131569 A1 WO 2021131569A1 JP 2020044981 W JP2020044981 W JP 2020044981W WO 2021131569 A1 WO2021131569 A1 WO 2021131569A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
improving
composition
sleep
isoxanthohumol
circadian rhythm
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2020/044981
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
秀行 有江
優 小南
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Suntory Holdings Ltd
Original Assignee
Suntory Holdings Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Suntory Holdings Ltd filed Critical Suntory Holdings Ltd
Priority to JP2021567130A priority Critical patent/JP7462681B2/ja
Publication of WO2021131569A1 publication Critical patent/WO2021131569A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/105—Plant extracts, their artificial duplicates or their derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
    • C07D311/32—2,3-Dihydro derivatives, e.g. flavanones

Definitions

  • the present invention relates to a composition for improving sleep and a composition for improving circadian rhythm.
  • the present invention also relates to a method for improving sleep and a method for improving circadian rhythm.
  • the present invention also relates to the use of isoxanthohumol and / or 8-prenylnaringenin to improve sleep or to improve circadian rhythm.
  • Sleep is an important bioactivity that makes up about one-third of life.
  • Poor sleep quality includes prolonged sleep onset latency (worse sleep), early morning awakening (wakes up early in the morning), midnight awakening (wakes up many times in the middle of the night), and deep sleep insufficiency (often). I don't feel sleepy, I feel like I was lightly asleep). Such poor sleep quality is also seen in younger people, but tends to be more frequent in older people.
  • Circadian rhythms are biological activities and physiological phenomena that fluctuate in a cycle of about 24 hours.
  • Biological activities and physiological phenomena with circadian rhythms include sleep, arousal, blood pressure, and body temperature.
  • Circadian rhythm is caused by a plurality of genes called clock genes changing their expression levels in a 24-hour cycle.
  • the human circadian rhythm has a cycle longer than 24 hours, and the clock gene of SCN works to synchronize this cycle with the environmental change of the outside world for 24 hours.
  • As an index that defines the rhythmic nature of clock gene expression there are cycle length (length of one cycle, about 24 hours), phase (peak time of expression), and amplitude (fluctuation range of expression level).
  • the clock gene has a large change in gene expression level during the day and night, that is, a large amplitude, and by repeating this in a 24-hour cycle, a sharp behavior pattern of the individual day and night is achieved.
  • Circadian rhythms change due to internal factors such as aging, but also due to external factors.
  • humans may be required to act at unusual times for a variety of reasons.
  • Jet lag can also occur due to the difference between the wake-up time on weekdays and the wake-up time on holidays (social jet lag).
  • various rhythms such as sleep-wake rhythms are disturbed until the circadian rhythm is gradually adjusted to a new time zone. As a result, they may be temporarily ill.
  • shift workers who work by shifting day shifts, evening shifts, night shifts, etc. may cause poor physical condition due to temporary or chronic disturbance of circadian rhythm.
  • a common symptom of shift workers is sleep disorders, which makes them more likely to feel general malaise and fatigue.
  • Melatonin N-acetyl-5-methoxytryptamine
  • SCN SCN and regulates the expression of clock genes that produce circadian rhythms
  • Non-Patent Documents 1 and 2 It has been reported that the secretion of endogenous melatonin decreases with aging (Non-Patent Document 3).
  • the efficacy of extrinsic melatonin administration on sleep quality has been reported (Non-Patent Document 4), and its application to the prevention or treatment of sleep quality deterioration is expected. It has been reported that melatonin receptor agonists have the same effect as melatonin (Non-Patent Document 5).
  • a substance capable of improving the circadian rhythm for example, a substance capable of amplifying the amplitude of the expression rhythm of the clock gene, a substance exhibiting an agonistic action of the melatonin receptor, and the like are useful for improving sleep and the like. So far, many substances that regulate circadian rhythm have been reported as sleep improving agents (for example, Patent Document 1).
  • isoxanthohumol and 8-prenylnaringenin have an action of improving circadian rhythm and are useful for improving sleep quality and the like. ..
  • the present invention is not limited to this, but the present invention relates to the following composition for improving sleep, the composition for improving circadian rhythm, the method for improving sleep, the method for improving circadian rhythm, and the like.
  • the composition for improving sleep according to the above [1] which improves sleep by improving the circadian rhythm.
  • the composition for improving sleep according to the above [1] or [2] which improves the circadian rhythm by regulating the expression of a clock gene.
  • a composition for improving circadian rhythm containing isoxanthohumol and / or 8-prenylnaringenin as an active ingredient.
  • the sleep-improving composition of the present invention can improve circadian rhythm and improve sleep quality by containing isoxanthohumol and / or 8-prenylnaringenin as an active ingredient. Further, according to the present invention, it is possible to provide a composition for improving a circadian rhythm. Also, according to the present invention, it is possible to provide a method for improving sleep. According to the present invention, it is possible to provide a method for improving a circadian rhythm.
  • FIG. 1 is a graph showing the dose response of isoxanthohumol to the human type I melatonin (MT1) receptor.
  • FIG. 2 is a graph showing the dose response of isoxanthohumol to the human type II melatonin (MT2) receptor.
  • FIG. 3 is a graph showing the effects of isoxanthohumol and 8-prenylnaringenin on the amplitude of the expression rhythm of the Bmal1 gene.
  • FIG. 4 is a graph showing the ratio (%) of the activity amount (dark period activity amount) in the dark period to the total daily activity amount when isoxanthohumol was administered to the mice subjected to the staggered environmental load. Is.
  • FIG. 4 is a graph showing the ratio (%) of the activity amount (dark period activity amount) in the dark period to the total daily activity amount when isoxanthohumol was administered to the mice subjected to the staggered environmental load. Is. FIG.
  • FIG. 5 is a graph showing the total amount of non-REM sleep time 0 to 4 hours after the start of the dark period when isoxanthohumol or melatonin was administered to rats subjected to staggered environmental load.
  • FIG. 6 is a model diagram of the expression rhythm of the clock gene.
  • the sleep-improving composition of the present invention contains isoxanthohumol and / or 8-prenylnaringenin as an active ingredient.
  • Isoxanthohumol is a type of polyphenol.
  • Isoxanthohumol is a compound obtained by isomerizing xanthohumol, which is a polyphenol contained in hops (scientific name: Humulus lupulus), which is a plant of the family Cannabaceae.
  • 8-Prenyl naringenin is a polyphenol contained in hops and the like.
  • sleep improvement refers to improving the quality of sleep.
  • the sleep improving composition of the present invention can improve the quality of sleep by containing isoxanthohumol and / or 8-prenylnaringenin as an active ingredient.
  • Improvements in sleep quality in the present invention include shortening sleep onset latency (time from wakefulness to falling asleep), reducing the number and time of mid-wake awakening, increasing deep sleep time, and improving dreams. To do, to improve early (early morning) awakening, etc. By improving the quality of sleep, it is possible to improve drowsiness at the time of waking up, improve fatigue at the time of waking up, and the like.
  • sleep quality can be evaluated using sleep onset latency, the number and duration of awakenings, the ratio of non-rapid eye movement sleep (NREM sleep) to the total sleep time, and the like as indicators. it can.
  • NREM sleep non-rapid eye movement sleep
  • a non-invasive measurement method using an electroencephalograph or the like can be mentioned.
  • Isoxanthohumol and 8-prenylnaringenin have the effect of improving circadian rhythm.
  • the rhythm of sleep and awakening can be adjusted to improve sleep.
  • jet lag for example, jet lag caused by traveling a long distance in a short time, social time difference caused by a difference in bedtime and / or wake-up rhythm between weekdays and holidays, etc.
  • Effects such as improvement of jet lag and improvement of modulation of life rhythm due to shift work can be obtained.
  • Sleep can also be improved by improving jet lag, improving the modulation of daily rhythms, and the like.
  • Isoxanthohumol and / or 8-prenylnaringenin can improve circadian rhythms and improve sleep.
  • the sleep-improving composition of the present invention can be used to improve sleep by improving circadian rhythms. Improvement of circadian rhythm includes, but is limited to, bringing the disturbed circadian rhythm closer to or returning to normal, and suppressing the disturbance (abnormality) of circadian rhythm. Not done.
  • Isoxanthohumol and 8-prenylnaringenin have the effect of regulating the expression of clock genes.
  • Circadian rhythm can be improved by regulating the expression of clock genes.
  • amplification of the amplitude of the expression rhythm of the clock gene can be mentioned.
  • the expression rhythm of a clock gene refers to a periodic fluctuation in the expression level observed when the expression level of the clock gene is measured over time.
  • FIG. 6 shows a model diagram of the expression rhythm of the clock gene.
  • the cycle length the length of one cycle, about 24 hours
  • the phase the peak position of expression indicated by the peak time of expression
  • the amplitude variation in the expression level
  • Isoxanthohumol and / or 8-prenylnaringenin are particularly useful for amplifying the amplitude of the clock gene expression rhythm.
  • Amplifying the amplitude of the expression rhythm of a clock gene increases the difference between the expression level when the expression level of the clock gene is the highest and the expression level when the expression level of the clock gene is the lowest, that is, the expression level of the clock gene. It means to increase the fluctuation range of the expression level.
  • the circadian rhythm is disturbed.
  • the circadian rhythm can be improved by amplifying the amplitude of the expression rhythm of the clock gene.
  • Amplitude of the expression rhythm of the clock gene may be amplified by amplifying the amplitude of the expression rhythm of at least one clock gene.
  • the sleep improving composition of the present invention can improve the circadian rhythm and improve sleep by amplifying the amplitude of the expression rhythm of the clock gene, and can be used for such a purpose. ..
  • Clock genes are a group of genes that regulate circadian rhythms.
  • Clock genes include Bmal gene, Period gene and the like.
  • the clock gene is preferably the Bmal gene, more preferably the Bmal1 gene.
  • the sleep-improving composition of the present invention can amplify the amplitude of the expression rhythm of the Bmal1 gene.
  • the sleep-improving composition of the present invention can be used to amplify the amplitude of the expression rhythm of the Bmal1 gene to improve the circadian rhythm and improve sleep.
  • Isoxanthohumol has an action (agonist action) of activating a melatonin receptor, for example, a human type I melatonin receptor. Activation of the melatonin receptor has the effect of improving circadian rhythm.
  • Melatonin receptor agonists are known to have a sleep-improving effect.
  • the sleep-improving composition of the present invention can be used to improve sleep through the improvement of circadian rhythm by the agonistic action of melatonin receptors.
  • the sleep-improving compositions of the present invention can be used to activate melatonin receptors.
  • the sleep-improving composition of the present invention can be used to activate melatonin receptors to improve circadian rhythms and improve sleep.
  • the melatonin receptor is preferably a human type I melatonin receptor.
  • the sleep-improving composition of the present invention can be used, for example, for the prevention or amelioration of sleep disorders.
  • Sleep disorders include sleep disorders such as insomnia and hypersomnia. Insomnia refers to having any of the symptoms of sleep onset disorder, mid-career awakening, early awakening and deep sleep disorder.
  • the sleep improving composition of the present invention includes, for example, a sleep disorder caused by a disorder of the circadian rhythm (for example, a sleep disorder caused by a decrease in the amplitude of the expression rhythm of a clock gene) and a circadian rhythm sleep disorder (delayed sleep phase). It is effective for the prevention or improvement of conditions or diseases such as syndrome, delayed sleep phase syndrome, etc.).
  • Sleep disorders caused by circadian rhythm disturbances include sleep disorders caused by aging-related circadian rhythm disturbances (for example, sleep disorders caused by a decrease in the amplitude of clock gene expression rhythms associated with aging), etc. Is included.
  • the circadian rhythm disorder associated with aging may be an aging-related circadian rhythm disorder in middle-aged and elderly people.
  • the decrease in the amplitude of the clock gene expression rhythm with aging may be a decrease in the amplitude of the clock gene expression rhythm with aging in middle-aged and elderly people.
  • Middle-aged and elderly people include the elderly.
  • the middle-aged person may be, for example, a person aged 40 years or older.
  • the elderly person may be, for example, a person aged 60 years or older or a person aged 65 years or older.
  • the circadian rhythm tends to be disturbed in the elderly. Since the sleep improving composition of the present invention can increase the amplitude of the expression rhythm of the clock gene, it can be used, for example, to prevent or improve sleep disorders in the elderly.
  • prevention of a condition or disease includes preventing the onset, delaying the onset, reducing the incidence, reducing the risk of developing the disease, and the like.
  • Improvement of a condition or disease is to recover the subject from the condition or disease, reduce the symptoms of the condition or disease, improve the symptoms of the condition or disease, delay the progression of the condition or disease, or prevent it. Etc. are included. Recovery involves at least partial recovery.
  • Isoxanthohumol and / or 8-prenylnaringenin have an action of regulating the expression of a clock gene and an action of an agonist of a melatonin receptor, and can be used as an active ingredient for improving circadian rhythm.
  • a composition for improving circadian rhythm containing isoxanthohumol and / or 8-prenylnaringenin as an active ingredient is also one of the present inventions.
  • the composition for improving circadian rhythm of the present invention can be used for prevention or improvement of a condition or disease that can be prevented or improved by improving circadian rhythm.
  • Conditions or diseases that can be prevented or improved by improving the circadian rhythm include conditions or diseases caused by disturbance of the circadian rhythm.
  • nocturnal micturition rhythms have been reported to be regulated by circadian rhythms (eg, Negoro et al., Nature Communications volume 3, Article number: 809 (2012)).
  • Disturbances in circadian rhythms cause nocturia.
  • Nocturia is a symptom that you have to wake up at least once to urinate during night sleep, a complaint that you have to wake up at least once to urinate at night, and a condition that you are in trouble with.
  • Conditions or disorders caused by circadian rhythm disturbances include, for example, sleep disorders, nocturia, jet lag, fatigue, autonomic imbalance, fatigue, general malaise, metabolic rhythm disturbances, endocrine disorders, drowsiness, loss of appetite. , Poor physical condition, decreased concentration or motivation, depression, anxiety, gastrointestinal dysfunction, etc.
  • the circadian rhythm improving composition of the present invention comprises sleep disorders, nocturnal frequent urination, jet lag, fatigue, autonomic imbalance, fatigue, general malaise, disturbance of metabolic rhythm, endocrine disorders, drowsiness, It may be used to prevent or ameliorate one or more conditions or disorders selected from the group consisting of loss of appetite, poor physical condition, loss of concentration or motivation, depression, anxiety and gastrointestinal dysfunction. it can.
  • the composition for improving circadian rhythm of the present invention may be used for improving sleep, for example, for prevention or improvement of sleep disorders, and for prevention or prevention of other conditions or diseases caused by disturbance of circadian rhythm. It may be used for improvement.
  • nocturia it has been reported that the use of ramelteon, a melatonin agonist, improved nocturia (Shimizu et al., Lower Urinary Tract Symptoms (2013) 5, 69-74).
  • the composition for improving circadian rhythm of the present invention has an agonistic action of melatonin receptor and can improve circadian rhythm. Therefore, for prevention or improvement of nocturia, for example, reduction of nocturia frequency. Alternatively, it can be preferably used for improvement.
  • the composition for improving circadian rhythm of the present invention can regulate circadian rhythm by regulating the expression of a clock gene.
  • the circadian rhythm improving composition of the present invention can regulate the circadian rhythm by, for example, amplifying the amplitude of the expression rhythm of the clock gene.
  • the composition for improving circadian rhythm of the present invention can regulate circadian rhythm by the agonistic action of melatonin receptor, and can be used for such a purpose.
  • the circadian rhythm improving composition of the present invention is intended to improve circadian rhythm by regulating the expression of a clock gene (for example, amplifying the amplitude of the expression rhythm of a clock gene) and the agonistic action of a melatonin receptor.
  • the clock gene, its preferred embodiment and the like are the same as described above, and it is preferably the Bmal gene, more preferably the Bmal1 gene.
  • the composition for improving sleep and the composition for improving circadian rhythm of the present invention are collectively referred to as the composition of the present invention below.
  • the isoxanthohumol used in the composition of the present invention is not limited to its production method or the like. Isoxanthohumol can be prepared, for example, from a hop extract through a process such as heating. By heating the hop extract, isoxanthohumol can be produced in the extract.
  • the hop extract is usually prepared by extracting the hop flower with a solvent and, if necessary, through a process related to purification, and can be obtained by a known method for preparing a hop extract.
  • Examples of the extraction method include an extraction method using an ethanol solvent, which is used as a method for preparing a hop extract used for beer brewing.
  • the hop extract is commercially available, and a commercially available hop extract can also be used.
  • the heating of the hop extract for producing isoxanthohumol is preferably carried out at 80 to 140 ° C. (more preferably 85 to 100 ° C.) for 15 minutes to 5 hours (more preferably 20 minutes to 3 hours).
  • Purification of the hop extract for preparing isoxanthohumol is carried out by known methods. Examples of the purification method include the use of HPLC, an adsorption column, and the like, and a method such as precipitation utilizing a change in solubility.
  • Isoxanthohumol can also be produced by heating xanthohumol.
  • the heating temperature at this time is preferably 80 to 140 ° C. (more preferably 85 to 100 ° C.) for 15 minutes to 5 hours (more preferably 20 minutes to 3 hours).
  • the isoxanthohumol obtained by the isomerization treatment can be concentrated or purified by a known method (for example, filtration, concentration under reduced pressure, freeze-drying, etc.), if necessary. Commercially available products can also be used for isoxanthohumol.
  • the 8-prenylnaringenin used in the composition of the present invention is not limited to the production method or the like.
  • 8-Prenyl naringenin can be prepared, for example, by purifying from a hop extract by a known method. Commercially available products can also be used for 8-prenyl naringenin.
  • purified isoxanthohumol and / or 8-prenylnaringenin may be used as long as the effects of the present invention are exhibited, and isoxanthohumol and / or 8-prenylnaringenin is abundant.
  • the plant-derived raw material and the like contained in the above may be contained in the composition of the present invention.
  • composition of the present invention preferably contains isoxanthohumol and 8-prenylnaringenin, or isoxanthohumol as an active ingredient, and more preferably contains isoxanthohumol as an active ingredient.
  • the composition of the present invention may contain only isoxanthohumol and / or 8-prenylnaringenin as an active ingredient.
  • the composition of the present invention may contain only isoxanthohumol as an active ingredient.
  • Isoxanthohumol and 8-prenylnaringenin are compounds contained in natural products and foods and drinks and have eating experience. Therefore, from the viewpoint of safety, it is considered that these compounds have less problem in ingestion every day, for example. Therefore, according to the present invention, it is possible to provide a sleep improving composition and a circadian rhythm improving composition containing a highly safe ingredient as an active ingredient. Further, for example, isoxanthohumol has been reported to be stable even under high temperature conditions of, for example, 100 ° C.
  • the Food Sanitation Law stipulates sterilization conditions as standards for soft drinks, etc., but for example, those with a pH of 4.0 or higher (excluding those with a pH of 4.6 or higher and a water activity of more than 0.94). Requires heating at 85 ° C. for 30 minutes. Even in such a sterilization step, isoxanthohumol is stably contained in the beverage, and therefore has an advantage that it can be easily blended in the beverage. According to one aspect of the present invention, it is possible to provide various functional foods, functional beverages, etc. that exhibit sleep improving action and circadian rhythm improving action, are stable to heat, and contribute to maintenance and promotion of health. It becomes.
  • Isoxanthohumol and / or 8-prenylnaringenin can be quantified by a known method, for example, by high performance liquid chromatography (HPLC). Isoxanthohumol and / or 8-prenylnaringenin can be easily quantitatively analyzed, and has an advantage that they can be easily used as an active ingredient in functional foods that require quantitative analysis and standardization of the active ingredient. ..
  • composition of the present invention can be applied to either therapeutic use (medical use) or non-therapeutic use (non-medical use).
  • Non-therapeutic is a concept that does not include medical practice, ie human surgery, treatment or diagnosis.
  • the composition of the present invention can be in the form of foods and drinks, cosmetics, pharmaceuticals, quasi-drugs, feeds and the like.
  • the composition of the present invention may itself be a food or drink, a cosmetic, a pharmaceutical product, a quasi-drug, a feed, etc. used for improving sleep or improving circadian rhythm, and is used in combination with these. It may be a material or a preparation to be used.
  • the sleep improving composition and the circadian rhythm improving composition of the present invention can be provided in the form of an agent as an example, but are not limited to this form.
  • the agent can be provided as it is as a composition or as a composition containing the agent.
  • the sleep-improving composition of the present invention can also be referred to as a sleep-improving agent.
  • the composition for improving circadian rhythm of the present invention can also be said to be a circadian rhythm improving agent.
  • the composition of the present invention may be either an oral composition or a parenteral composition, but is preferably an oral composition.
  • the oral composition include foods and drinks, oral medicines, quasi-drugs, and feeds, preferably foods and drinks or oral medicines, and more preferably foods and drinks.
  • parenteral compositions include cosmetics, parenteral medicines, and parenteral quasi-drugs.
  • composition of the present invention may contain any additive and any component in addition to isoxanthohumol and / or 8-prenylnaringenin as long as the effects of the present invention are not impaired.
  • additives and ingredients can be selected according to the form of the composition and the like, and generally, those that can be used for foods and drinks, cosmetics, pharmaceuticals, quasi-drugs, feeds and the like can be used.
  • the composition of the present invention is a food or drink, a pharmaceutical product, a quasi-drug, a feed or the like, the production method thereof is not particularly limited and can be produced by a general method.
  • composition of the present invention when used as a food or drink, isoxanthohumol and / or 8-prenylnaringenin and ingredients that can be used in the food or drink (for example, food materials, food additives used as necessary, etc.) ) Can be blended into various foods and drinks.
  • Foods and drinks are not particularly limited, and examples thereof include general foods and drinks, health foods, health drinks, foods with functional claims, foods for specified health use, dietary supplements, foods and drinks for the sick, and the like.
  • the above-mentioned health foods, foods with functional claims, foods for specified health use, dietary supplements, etc. are, for example, fine granules, tablets, granules, powders, capsules, chewables, dry syrups, syrups, liquids, beverages, fluids. It can be used as various formulations such as food.
  • compositions of the present invention containing isoxanthohumol are suitable for beverages, as isoxanthohumol is heat stable.
  • the beverage may be either a non-alcoholic beverage or an alcoholic beverage.
  • non-alcoholic beverages include tea-based beverages, coffee beverages, non-alcoholic beer-taste beverages, carbonated beverages, functional beverages, fruit / vegetable-based beverages, dairy beverages, soymilk beverages, flavored water and the like.
  • the composition of the present invention when the composition of the present invention is a beverage, it may be a tea-based beverage, a coffee beverage, an alcoholic beverage, a non-alcoholic beer-taste beverage, a carbonated beverage, a functional beverage, a fruit / vegetable beverage, a dairy beverage, a soy milk beverage, or flavored water. It is preferable to have.
  • a tea-based beverage it is preferably a black tea beverage or a sugar-free tea beverage.
  • sugar-free tea beverages include green tea beverages, oolong tea beverages, barley tea beverages, brown rice tea beverages, pigeon barley tea beverages, and sugar-free black tea beverages.
  • the composition of the present invention is a coffee beverage, it is preferably packaged coffee or liquid coffee.
  • alcoholic beverages examples include beer, beer-based beverages, beer and alcoholic beverages other than beer-based beverages.
  • the composition of the present invention is a beer-based beverage, it is preferably low-malt beer or a third beer.
  • the composition of the present invention is beer and alcoholic beverages other than beer-based beverages, it is preferably shochu, chu-hi, liqueur, cocktails, spirits, and whiskey.
  • non-alcoholic beer-taste beverage means a carbonated beverage with a beer-like flavor, which is usually a non-fermented non-alcoholic type, which is substantially free of alcohol.
  • the non-alcoholic beer-taste beverage does not exclude a beverage containing a very small amount of alcohol that cannot be detected.
  • composition of the present invention is a carbonated drink
  • it is preferably a cola soft drink, a clear carbonated drink, ginger ale, a fruit juice-based carbonated drink, a milk-containing carbonated drink, or a sugar-free carbonated drink.
  • the composition of the present invention is a functional beverage, it is preferably a sports drink, an energy drink, a health support beverage or a pouch jelly beverage.
  • composition of the present invention is a fruit / vegetable-based beverage, it is preferably a 100% fruit beverage, a fruit-containing beverage, a low-fruit juice-containing soft beverage, a fruit grain-containing fruit beverage, or a fruit meat beverage.
  • a dairy beverage it is preferably milk, drink yogurt, lactic acid bacteria beverage or dairy soft drink.
  • the composition of the present invention is a soymilk beverage, it is preferably soymilk or a soybean beverage.
  • the form of the beverage is not particularly limited, and can be a packaged beverage.
  • the container of the packaged beverage is not particularly limited, and a container of any form and material may be used.
  • a metal container such as an aluminum can or a steel can
  • a resin container such as a PET bottle
  • a paper such as a paper pack.
  • Containers; glass containers such as glass bottles; commonly used containers such as wooden containers such as barrels can be used.
  • composition of the present invention is a drug or a quasi drug
  • a pharmacologically acceptable carrier for example, an additive added as necessary, etc. to isoxanthohumol and / or 8-prenylnaringenin, etc.
  • Such carriers, additives and the like may be pharmacologically acceptable as long as they can be used in pharmaceutical products or quasi-drugs, for example, excipients, binders, disintegrants, lubricants, etc.
  • antioxidants, colorants and the like can be mentioned.
  • Examples of the administration (ingestion) form of the drug or quasi-drug include oral or parenteral (transdermal, transmucosal, intestinal, injection, etc.) administration forms.
  • oral or parenteral transdermal, transmucosal, intestinal, injection, etc.
  • the composition of the present invention is a drug or a quasi-drug, it is preferably an oral drug or an oral quasi-drug.
  • Dosage forms for oral administration include, for example, liquids, tablets, powders, fine granules, granules, sugar-coated tablets, capsules, suspensions, emulsions, chewables and the like.
  • parenteral administration include, for example, injections, infusions, ointments, lotions, patches, suppositories, nasal agents, pulmonary agents (inhalants) and the like.
  • the drug may be a non-human veterinary drug.
  • isoxanthohumol and / or 8-prenylnaringenin may be added to the feed.
  • the feed also contains feed additives.
  • the content of isoxanthohumol and / or 8-prenylnaringenin contained in the composition of the present invention is not particularly limited and can be set according to the form and the like.
  • the content of isoxanthohumol and / or 8-prenylnaringenin in the composition of the present invention is preferably, for example, 0.01% by weight or more as the total content of isoxanthohumol and 8-prenylnaringenin, and is 0. .1% by weight or more is more preferable, 99% by weight or less is preferable, and 70% by weight or less is more preferable.
  • the upper limit and the lower limit may be in any combination.
  • the total content of isoxanthohumol and 8-prenylnaringenin is preferably 0.01-99% by weight, more preferably 0.01-70% by weight, in the composition of the present invention, 0.1. It is more preferably ⁇ 70% by weight.
  • the total content is the content of isoxanthohumol or 8-prenylnaringenin when the composition contains only one of isoxanthohumol and 8-prenylnaringenin.
  • the sleep-improving composition of the present invention is used to improve the sleep of a subject.
  • the circadian rhythm improving composition of the present invention is used to improve the circadian rhythm of a subject.
  • the composition of the present invention is preferably taken orally (orally administered).
  • the dose (which can also be referred to as ingestion) of the composition of the present invention is not particularly limited.
  • the dose of the composition of the present invention may be an amount that can obtain a sleep improving effect and a circadian rhythm improving effect, and may be appropriately set according to the administration form, administration method, body weight of the subject, and the like.
  • the dose when the composition of the present invention is orally ingested or administered to a human (adult), the dose is 60 kg body weight per day as the total dose of isoxanthohumol and 8-prenylnaringenin.
  • the amount is preferably 0.01 mg or more, more preferably 0.1 mg or more, and preferably 250 mg or less, more preferably 200 mg or less.
  • the dose of the composition of the present invention is 60 kg body weight per day, preferably 0.01-250 mg per day for humans (adults) as the total dose of isoxanthohumol and 8-prenylnaringenin. , More preferably 0.1-200 mg.
  • the total dose is the dose of isoxanthohumol or 8-prenylnaringenin when only one of isoxanthohumol and 8-prenylnaringenin is ingested or administered.
  • the above amounts of isoxanthohumol and / or 8-prenylnaringenin are preferably ingested or administered to humans, and the above amounts of isoxanthohumol are orally ingested or administered to humans. It is more preferable to administer.
  • the compositions of the invention can be used to allow humans to orally ingest or administer the above amounts of isoxanthohumol and / or 8-prenylnaringenin per 60 kg body weight per day. ..
  • composition of the present invention is preferably continuously ingested or administered. Continuous ingestion or administration of isoxanthohumol and / or 8-prenylnaringenin is expected to enhance the above effects.
  • the composition of the present invention is preferably continuously ingested or administered for 3 days or longer, more preferably 1 week or longer, further preferably 4 weeks or longer, and particularly preferably 8 weeks or longer.
  • the subject to ingest or administer the composition of the present invention (which may also be the subject of administration) is not particularly limited. It is preferably a human or non-human mammal, more preferably a human.
  • the subject to which the composition for improving sleep of the present invention is administered includes a subject who needs or desires to improve the quality of sleep.
  • humans with poor sleep quality preferably humans with poor sleep quality due to disturbance of circadian rhythm
  • need better sleep as the administration target of the sleep improving composition examples include healthy people who do or wish to do so.
  • the administration target includes a subject having a sleep disorder.
  • composition for improving circadian rhythm of the present invention requires or desires to improve circadian rhythm, and requires or desires prevention or improvement of a condition or disease caused by disturbance of circadian rhythm. This includes middle-aged and elderly people, especially elderly people, and shift workers whose working hours shift.
  • the administration target of the composition of the present invention includes middle-aged and elderly people.
  • elderly people are preferable. This is because middle-aged and elderly people, especially the elderly, tend to have a circadian rhythm disorder.
  • the composition of the present invention can be used as a sleep improving composition for middle-aged and elderly people (preferably elderly people) and a circadian rhythm improving composition for middle-aged and elderly people (preferably elderly people). ..
  • the composition of the present invention can also be used for a healthy person for the purpose of preventing a condition or disease that can be expected to be prevented by improving sleep and circadian rhythm.
  • the sleep-improving composition of the present invention may be labeled with a function exerted by improving sleep.
  • the sleep-improving composition of the present invention includes, for example, "improving the internal rhythm and improving the quality of sleep", “improving sleepiness”, “improving the feeling of deep sleep”, “adjusting the bedtime / wake-up rhythm”, and “ “Supporting better awakening”, “Reducing sleepiness when waking up”, “Reducing fatigue when waking up”, “Improvement of daytime sleepiness”, “Improvement of work efficiency during daytime”, “Reducing feeling of fatigue”
  • the display of one or more functions such as “recovery” may be attached.
  • a display such as "Improving the internal rhythm that has changed with aging, improving sleep quality, improving daytime sleepiness, reducing fatigue, and improving work efficiency.” Can also be attached.
  • the composition for improving the circadian rhythm of the present invention may be labeled with the function exhibited by the improvement of the circadian rhythm.
  • the composition for improving the circadian rhythm of the present invention includes, for example, “improving the internal rhythm”, “supporting a healthy life rhythm”, “adjusting the disorder of the life rhythm”, and “disturbing the life rhythm due to aging”. 1 of “Adjust”, “Improve body rhythm and reduce nocturia”, “Reduce the number of times you go to the toilet at night”, “Reduce the anxiety of the toilet at night”, “Reduce urine discomfort” Display of two or more functions may be attached.
  • composition for improving circadian rhythm is a display of functions exerted by improving circadian rhythm, for example, “improving internal rhythm and improving sleep quality", “sleeping”.
  • the composition of the present invention is preferably a food or drink with the above indication.
  • the above display may be a display to the effect that it is used to obtain the above function.
  • the label may be affixed to the composition itself or to the container or packaging of the composition.
  • Isoxanthohumol and / or 8-prenylnaringenin can be used to improve a subject's sleep and to improve a subject's circadian rhythm.
  • the present invention also includes the following methods and uses.
  • the circadian rhythm can be improved.
  • Isoxanthohumol and / or 8-prenylnaringenin can be used, for example, for the prevention or amelioration of sleep disorders.
  • the present invention also includes methods of preventing or ameliorating conditions or diseases caused by disturbances in the circadian rhythm of administering isoxanthohumol and / or 8-prenylnaringenin.
  • the present invention also includes the use of isoxanthohumol and / or 8-prenylnaringenin to prevent or ameliorate conditions or diseases caused by circadian rhythm disturbances.
  • the present invention is a method for preventing or improving nocturia in which isoxanthohumol and / or 8-prenylnaringenin is administered; reducing or improving nocturia in which isoxanthohumol and / or 8-prenylnaringenin is administered.
  • Methods also include the use of isoxanthohumol and / or 8-prenylnaringenin to prevent or ameliorate nocturia, eg, to reduce or ameliorate nocturia.
  • the present invention also includes the use of isoxanthohumol and / or 8-prenylnaringenin to prevent or improve nocturia by improving circadian rhythms.
  • the above method may be a therapeutic method or a non-therapeutic method.
  • the above use may be a therapeutic use or a non-therapeutic use.
  • isoxanthohumol and / or 8-prenylnaringenin is administered (ingested) to the subject at least once a day, for example, once to several times a day (for example, 2 to 3 times). ) Is preferable.
  • isoxanthohumol and / or 8-prenylnaringenin is preferably orally administered.
  • the above use is preferably in humans or non-human mammals, more preferably in humans.
  • Isoxanthohumol and / or 8-prenylnaringenin is preferably isoxanthohumol.
  • an amount (which can be said to be an effective amount) of isoxanthohumol and / or 8-prenylnaringenin may be used to obtain the desired action.
  • Preferred doses of isoxanthohumol and / or 8-prenylnaringenin, administration targets, and the like are the same as those of the above-mentioned compositions of the present invention.
  • Isoxanthohumol and / or 8-prenylnaringenin may be administered as is or as a composition containing the same.
  • the sleep improving composition or the circadian rhythm improving composition of the present invention may be administered.
  • the present invention uses isoxanthohumol and / or 8-prenylnaringenin to produce sleep-improving compositions; isoxanthohumol and / or 8 to produce circadian rhythm-improving compositions. -Includes the use of prenylnaringenin.
  • the composition for improving sleep, the composition for improving circadian rhythm, and preferred embodiments thereof are the same as the above-mentioned composition of the present invention. All academic and patent documents described herein are incorporated herein by reference.
  • Example 1 The affinity of isoxanthohumol for melatonin receptors was investigated.
  • CHO cells into which human type I melatonin (MT1) receptor and type II melatonin (MT2) receptor genes were introduced were used, and the action of G ⁇ i protein activated by the melatonin receptor, that is, the amount of intracellular cAMP.
  • An evaluation system intracellular cAMP concentration measurement system was used to detect the inhibitory activity of.
  • Isoxanthohumol was purified from a hop extract (manufactured by Asama Kasei Co., Ltd.) by the following method. That is, isoxanthohumol was purified from hop extract as a raw material by normal phase column chromatography, reverse phase column chromatography, and preparative HPLC purification, and it was confirmed by HPLC analysis that the purity was 95% or more. In the HPLC analysis, Develosil C30-UG-5 (Nomura Chemical Co., Ltd.) was used as a column, and the ultraviolet absorption measurement wavelength of the detector was set to 280 nm. The obtained isoxanthohumol was used in an experiment as a standard (purity of 95% or more).
  • cAMP Hunter® eXpress MTNR1A CHO-K1 GPCR Assay and cAMP Hunter® eXpress MTNR1B CHO-K1 GPCR Assay (DiscoverX) protocol were tested and tested in the presence of forskolin cells. After incubating at 37 ° C. for 60 minutes, the amount of cAMP was measured. In this test system, the amount of cAMP can be measured by measuring the amount of luminescence of cells. A PerkinElmer EnVision TM device for detecting chemiluminescent signals was used for measuring the amount of luminescence. The activity of suppressing the amount of cAMP was calculated by the following formula. The higher this activity, the higher the affinity for the melatonin receptor.
  • EC50 50% effect concentration
  • FIG. 1 shows the dose response of isoxanthohumol to the MT1 receptor.
  • FIG. 2 shows the dose response of isoxanthohumol to the MT2 receptor.
  • isoxanthohumol is a selective agonist particularly for MT1.
  • Example 2 ⁇ Effects of isoxanthohumol and 8-prenylnaringenin on the expression rhythm of the Bmal1 gene in cultured cells>
  • the cell line embryonic fibroblasts prepared from Bmal1-ELuc mice were used.
  • the Bmal1-ELuc mouse is a transgenic mouse into which the reporter sequence of the luciferase gene, which is the promoter and reporter of the clock gene Bmal, has been introduced. Therefore, in the Bmal1-ELuc mouse-derived embryonic fibroblast cell line, the luciferase gene is expressed in accordance with the periodic expression of the clock gene.
  • Example 3 In order to investigate whether ingestion of isoxanthohumol has any effect on the circadian rhythm synchronization function, its usefulness was examined using a forced time difference environmental load model mouse. This animal experiment was conducted based on a plan approved by the head of the institution after being examined by the in-house animal experiment committee in compliance with the Act on Welfare and Management of Animals and other related laws and regulations.
  • mice 55-week-old male C57BL / 6J mice were used. Mice were bred under a 12-hour light-dark cycle.
  • the group composition was set to two groups, a medium control group (4 animals) and an isoxanthohumol group (4 animals).
  • a medium control group 4 animals
  • an isoxanthohumol group 4 animals
  • olive oil was orally administered from Day 0 at 5 mL / kg.
  • isoxanthohumol group 5 mL of isoxanthohumol solution adjusted in concentration with olive oil so that the dose of isoxanthohumol (manufactured by Hopstainer) per body weight was 60 mg / kg per day. Orally administered from / kg, Day 0.
  • the activity amount was measured by nano tag (momentum measuring device, manufactured by Kissei Comtec Co., Ltd.), and the time difference environmental load of 8 hours (advancing the light-dark cycle by 8 hours) was applied on the administration start date (Day 0). went. Administration was performed immediately before the extinction of the new light-dark cycle.
  • each value of the dark period activity amount (%) is the ratio of the activity amount in the dark period (dark period activity amount / total activity amount) to the total daily activity amount, one day before the start of administration (Day).
  • isoxanthohumol suppresses the deterioration of the circadian rhythm synchronization function due to aging.
  • Example 4 In order to investigate whether ingestion of isoxanthohumol has any effect on sleep rhythm, its usefulness was examined using a forced time difference environmental load model rat. This animal experiment was conducted based on a plan approved by the head of the institution after being examined by the in-house animal experiment committee in compliance with the Act on Welfare and Management of Animals and other related laws and regulations.
  • Rats Eight-week-old male Sprague Dawley (Crl: CD (SD)) rats were used. Rats were bred under a 12 hour light-dark cycle. Electrodes for electroencephalogram measurement were placed in the skull and electrodes for electromyography were placed in the skeletal muscle of the left neck by surgery under anesthesia in the rats. Post-surgery rats were tested after a sufficient recovery period.
  • the group composition consisted of three groups: a medium control group (4 animals), an isoxanthohumol group (4 animals), and a melatonin group (4 animals). The isoxanthohumol used was manufactured by Hopstainer.
  • a 0.5 w / v% methylcellulose 400 aqueous solution was orally administered to the vehicle control group at 5 mL / kg for 3 days.
  • an isoxanthohumol solution whose concentration was adjusted with a 0.5 w / v% methylcellulose 400 aqueous solution so that the dose of isoxanthohumol per body weight was 20 mg / kg per day.
  • the melatonin group was orally administered 5 mL / kg for 3 days with a melatonin solution adjusted in concentration with 2% ethanol so that the dose of melatonin per body weight was 10 mg / kg per day.
  • a staggered environmental load of 8 hours (advancing the light-dark cycle by 8 hours) was performed.
  • Administration was performed immediately before the extinction of the new light-dark cycle.
  • the electroencephalogram was measured 3 days after administration.
  • FIG. 5 shows the total amount of non-REM sleep time from 0 to 4 hours after the start of the dark period when isoxanthohumol or melatonin was administered to rats subjected to staggered environmental load (*: p ⁇ 0.05, vehicle control). For the group).
  • the amount of non-REM sleep was significantly reduced in the melatonin group as compared with the vehicle control group. It was confirmed that this test system can measure the disturbance of sleep / wake rhythm at the brain wave level due to the time difference environmental load, and can detect the sleep / wake rhythm improvement effect of melatonin, which is a positive control.
  • the amount of non-REM sleep at 0 to 4 hours after the start of the dark period was significantly reduced as compared with the vehicle control group. Rats are active in the dark period. This result indicates that, like melatonin, isoxanthohumol reduced the amount of time it fell asleep during the time it should be active. From the above, it was shown that isoxanthohumol improves the disorder of sleep / wake rhythm at the electroencephalogram level.

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Abstract

本発明は、睡眠改善用組成物、特に、概日リズムを調節して睡眠の質を改善することができる睡眠改善用組成物、概日リズム改善用組成物、睡眠を改善する方法及び概日リズムを改善する方法を提供することを目的とする。 本発明は、イソキサントフモール及び／又は８－プレニルナリンゲニンを有効成分として含む睡眠改善用組成物等に関する。

Description

睡眠改善用組成物及び概日リズム改善用組成物
本発明は、睡眠改善用組成物及び概日リズム改善用組成物に関する。また、本発明は、睡眠を改善する方法及び概日リズムを改善する方法に関する。また、本発明は、睡眠を改善するため、又は、概日リズムを改善するためのイソキサントフモール及び／又は８－プレニルナリンゲニンの使用等に関する。
睡眠は、人生の約３分の１を占める重要な生理活動である。近年、様々な原因により睡眠の質に不満を感じる人が増加している。睡眠の質の低下には、入眠潜時の延長（寝つきが悪くなる）、早朝覚醒（朝早くに目が覚めてしまう）、中途覚醒（夜中に何度も目が覚める）、熟眠不全（よく眠った感じがしない、眠りが浅かったような感じがする）といった症状がある。このような睡眠の質の低下は、若い人にも見られるが、高齢になるほど頻度が高くなる傾向がある。
睡眠の質の低下が生じる原因の一つに、視床下部の視交叉上核（ｓｕｐｒａｃｈｉａｓｍａｔｉｃ　ｎｕｃｌｅｕｓ：ＳＣＮ）において制御されている概日リズム（サーカディアンリズム）の乱れがある。概日リズムは、約２４時間の周期で変動する生物活動や生理現象である。概日リズムを有する生物活動や生理現象には、睡眠、覚醒、血圧、体温などがある。
概日リズムは、時計遺伝子と呼ばれる複数の遺伝子群が２４時間周期で発現量を変化させることによって生じる。ヒトの概日リズムは２４時間より長い周期を持っているが、ＳＣＮの時計遺伝子が、この周期を外界の２４時間の環境変化に同調させる働きをしている。時計遺伝子発現のリズム性を定義する指標として、周期長（１周期の長さ。およそ２４時間）、位相（発現のピーク時間）、振幅（発現量の変動幅）がある。時計遺伝子は昼夜の遺伝子発現量の変化すなわち振幅が大きく、これが２４時間周期で繰り返されることで、その個体の昼夜のメリハリのある行動様式が達成される。
近年の超高齢化社会においては、高齢者における睡眠の断片化や早朝覚醒などの睡眠の質の低下の問題を含め、昼夜の行動のメリハリが消失するといった行動様式の平坦化が問題となっている。これらの問題にも概日リズムが関与していると考えられている。老齢動物を用いた実験において、睡眠の質の低下など、行動レベルでの概日リズムの変調が生じることが観察されている。そして、細胞レベルでも、時計発振機構の制御が加齢に伴って破綻することが示されており、特に老化細胞において概日リズムの振幅の平坦化が認められることが報告されている。
概日リズムは、加齢などの内的要因によって変化するが、外的な要因によっても変化する。例えばヒトは、様々な理由により、通常とは異なる時間帯に行動することを求められることがある。例えば、航空機により短時間に長距離を移動する場合には、出発地と到着地で時差を経験し、いわゆる時差ぼけを引き起こすことが多い。平日の起床時間と休日の起床時間の差によっても時差ぼけは生じうる（社会的時差ぼけ）。時差ぼけ状態では、概日リズムが新規の時間帯に徐々に調整されるまで、睡眠覚醒リズム等の種々のリズムが乱れる。その結果、一時的な体調不良に陥ることがある。また、例えば日勤、夕勤及び夜勤等をシフトして仕事をする交替制勤務者では、一時的又は慢性的な概日リズムの乱れに起因する体調不良を起こす場合がある。交替制勤務者に多く見られる症状は、睡眠障害であり、これにより全身倦怠感、疲労感を感じやすくなる。
メラトニン（Ｎ－アセチル－５－メトキシトリプタミン）は、多くの受容体に作用するインドールであり、脊椎動物では松果体で合成され、夜間に血中濃度が最も高くなる。メラトニンはＳＣＮに作用し、概日リズムを生み出す時計遺伝子の発現を調節する（非特許文献１及び２）。内因性メラトニンの分泌は加齢ともに低下することが報告されている（非特許文献３）。外因性のメラトニン投与により、睡眠の質に対する有効性が報告され（非特許文献４）、睡眠の質低下の予防又は治療への応用が期待されている。メラトニン受容体アゴニストもメラトニン同様の効果があることが報告されている（非特許文献５）。
従って、概日リズムを改善することのできる物質、例えば、時計遺伝子の発現リズムの振幅を増幅することのできる物質、メラトニン受容体のアゴニスト作用を示す物質等は、睡眠改善等に有用である。これまでに睡眠改善剤として、概日リズムを調節する物質が多数報告されている（例えば特許文献１）。
特開２０１９－９４３５７号公報
Ｓ．　Ｍ．　Ｒｅｐｐｅｒｔ，　ｅｔ　ａｌ．，　Ｎａｔｕｒｅ　４１８，　９３５－９４１　（２００２） Ｒ．　Ｊ．　Ｒｅｉｔｅｒ，　ｅｔ　ａｌ．，　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ　（Ｂｅｔｈｅｓｄａ）　２９，　３２５－３３３　（２０１４） Ｋ．　Ｍｉｓｈｉｍａ，　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ　Ｍｅｔａｂ　８６，　１２９－１３４　（２００１） Ｍ．　Ｅ．　Ａｔｔｅｎｂｕｒｒｏｗ，　ｅｔ　ａｌ．，　Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　（Ｂｅｒｌ）　１２６，　１７９－１８１　（１９９６）． 日薬理誌（Ｆｏｌｉａ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．　Ｊｐｎ．）１３６，５１～６０（２０１０）
本発明は、睡眠改善用組成物、特に、概日リズムを改善して睡眠の質を改善することができる睡眠改善用組成物を提供することを目的とする。また、本発明は、概日リズム改善用組成物を提供することを目的とする。また、本発明は、睡眠を改善する方法を提供することを目的とする。本発明はさらに、概日リズムを改善する方法を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記課題に鑑み鋭意研究した結果、イソキサントフモール及び８－プレニルナリンゲニンが概日リズムを改善する作用を有し、睡眠の質の改善などに有用であることを見出した。
すなわち、これに限定されるものではないが、本発明は以下の睡眠改善用組成物、概日リズム改善用組成物、睡眠を改善する方法、概日リズムを改善する方法などに関する。
〔１〕イソキサントフモール及び／又は８－プレニルナリンゲニンを有効成分として含む睡眠改善用組成物。
〔２〕概日リズムを改善することにより睡眠を改善する上記〔１〕に記載の睡眠改善用組成物。
〔３〕時計遺伝子の発現調節により概日リズムを改善する上記〔１〕又は〔２〕に記載の睡眠改善用組成物。
〔４〕時計遺伝子の発現調節が、時計遺伝子の発現リズムの振幅の増幅である上記〔３〕に記載の睡眠改善用組成物。
〔５〕時計遺伝子が、Ｂｍａｌ１遺伝子である上記〔３〕又は〔４〕に記載の睡眠改善用組成物。
〔６〕メラトニン受容体のアゴニスト作用により概日リズムを改善する上記〔１〕～〔５〕のいずれかに記載の睡眠改善用組成物。
〔７〕イソキサントフモール及び／又は８－プレニルナリンゲニンを有効成分として含む概日リズム改善用組成物。
〔８〕時計遺伝子の発現調節により概日リズムを改善する上記〔７〕に記載の概日リズム改善用組成物。
〔９〕時計遺伝子の発現調節が、時計遺伝子の発現リズムの振幅の増幅である上記〔８〕に記載の概日リズム改善用組成物。
〔１０〕時計遺伝子が、Ｂｍａｌ１遺伝子である上記〔８〕又は〔９〕に記載の概日リズム改善用組成物。
〔１１〕メラトニン受容体のアゴニスト作用により概日リズムを改善する上記〔７〕～〔１０〕のいずれかに記載の概日リズム改善用組成物。
〔１２〕夜間の排尿頻度の低減又は改善のために使用される上記〔７〕～〔１１〕のいずれかに記載の概日リズム改善用組成物。
〔１３〕経口用組成物である上記〔１〕～〔１２〕のいずれかに記載の組成物。
〔１４〕飲食品である上記〔１〕～〔１３〕のいずれかに記載の組成物。
〔１５〕イソキサントフモール及び／又は８－プレニルナリンゲニンを投与する睡眠を改善する方法。
〔１６〕イソキサントフモール及び／又は８－プレニルナリンゲニンを投与する概日リズムを改善する方法。
〔１７〕睡眠を改善するための、イソキサントフモール及び／又は８－プレニルナリンゲニンの使用。
〔１８〕概日リズムを改善するための、イソキサントフモール及び／又は８－プレニルナリンゲニンの使用。
本発明によれば、睡眠改善用組成物を提供することができる。本発明の睡眠改善用組成物は、イソキサントフモール及び／又は８－プレニルナリンゲニンを有効成分として含むことにより、概日リズムを改善して睡眠の質を改善することができる。また、本発明によれば、概日リズム改善用組成物を提供することができる。また、本発明によれば、睡眠を改善する方法を提供することができる。本発明によれば、概日リズムを改善する方法を提供することができる。
図１は、ヒトＩ型メラトニン（ＭＴ１）受容体に対するイソキサントフモールの用量反応性を示すグラフである。 図２は、ヒトＩＩ型メラトニン（ＭＴ２）受容体に対するイソキサントフモールの用量反応性を示すグラフである。 図３は、Ｂｍａｌ１遺伝子の発現リズムの振幅に対するイソキサントフモール及び８－プレニルナリンゲニンの影響を示すグラフである。 図４は、時差環境負荷を行ったマウスにイソキサントフモールを投与した際の、１日の総活動量に占める暗期での活動量（暗期活動量）の比率（％）を示すグラフである。 図５は、時差環境負荷を行ったラットに、イソキサントフモール又はメラトニンを投与した際の、暗期開始０～４時間のノンレム睡眠時間総量を示すグラフである。 図６は、時計遺伝子の発現リズムのモデル図である。
本発明の睡眠改善用組成物は、イソキサントフモール及び／又は８－プレニルナリンゲニンを有効成分として含む。
イソキサントフモールは、ポリフェノールの一種である。イソキサントフモールは、アサ科の植物であるホップ（学名：Ｈｕｍｕｌｕｓ　ｌｕｐｕｌｕｓ）に含まれるポリフェノールであるキサントフモールが異性化した化合物である。８－プレニルナリンゲニンは、ホップ等に含まれるポリフェノールである。
本発明において、睡眠改善とは、睡眠の質を改善することを指す。本発明の睡眠改善用組成物は、イソキサントフモール及び／又は８－プレニルナリンゲニンを有効成分として含有することにより、睡眠の質を改善することができる。
本発明における睡眠の質の改善として、入眠潜時（覚醒状態から眠りに入るまでの時間）を短縮すること、中途覚醒の回数及び時間を減少させること、熟眠時間を増加させること、夢みを改善すること、早期（早朝）覚醒を改善すること等が挙げられる。睡眠の質を改善することにより、起床時の眠気を改善すること、起床時の疲労を改善すること等が可能となる。睡眠の質は、例えば、主観評価の他、入眠潜時、中途覚醒の回数及び時間、睡眠時間に全体に対する非速眼球運動睡眠（ノンレム（ＮＲＥＭ）睡眠）の割合等を指標として評価することができる。ノンレム睡眠時間や入眠潜時を評価する手法としては、ヒトの場合、例えば、脳波計等による非侵襲的な測定方法が挙げられる。
イソキサントフモール及び８－プレニルナリンゲニンは、概日リズムを改善する作用を有する。概日リズムを改善することにより、睡眠と覚醒のリズム（睡眠覚醒リズム）を整えて睡眠を改善することができる。また、概日リズムを改善することにより、例えば、時差ぼけ（例えば、短時間に長距離を移動することによって生じる時差ぼけ、平日と休日の就寝及び／又は起床リズムのズレ等によって生じる社会的時差ぼけ）の改善、交代勤務等による生活リズムの変調の改善等の効果が得られる。時差ぼけの改善、生活リズムの変調の改善等によっても、睡眠を改善することができる。イソキサントフモール及び／又は８－プレニルナリンゲニンは、概日リズムを改善して睡眠を改善することができる。一態様において、本発明の睡眠改善用組成物は、概日リズムを改善することにより睡眠を改善するために使用され得る。
概日リズムの改善には、乱れた概日リズム（概日リズムの異常）を正常に近づけること又は戻すこと、概日リズムの乱れ（異常）を抑制すること等が含まれるが、これに限定されない。
イソキサントフモール及び８－プレニルナリンゲニンは、時計遺伝子の発現を調節する作用を有する。時計遺伝子の発現調節により概日リズムを改善することができる。
時計遺伝子の発現調節として、時計遺伝子の発現リズムの振幅の増幅が挙げられる。時計遺伝子の発現リズムとは、時計遺伝子の発現量を経時的に測定した際に観察される周期的な発現量の変動をいう。図６に、時計遺伝子の発現リズムのモデル図を示す。ここで、時計遺伝子の発現リズムのリズム性の指標として、周期長（１周期の長さ。およそ２４時間）、位相（発現のピーク時間で示される発現のピーク位置）、振幅（発現量の変動幅）がある。イソキサントフモール及び／又は８－プレニルナリンゲニンは、特に、時計遺伝子の発現リズムの振幅を増幅させるために有用である。時計遺伝子の発現リズムの振幅を増幅するとは、時計遺伝子の発現量が最も高いときの発現量と、時計遺伝子の発現量が最も低いときの発現量との差を大きくする、すなわち、時計遺伝子の発現量の変動幅を大きくすることをいう。
時計遺伝子の発現リズムの振幅が減少すると、概日リズムが乱れる。時計遺伝子の発現リズムの振幅を増幅することにより、概日リズムを改善することができる。時計遺伝子の発現リズムの振幅の増幅は、少なくとも１つの時計遺伝子の発現リズムの振幅を増幅させればよい。
本発明の睡眠改善用組成物は、時計遺伝子の発現リズムの振幅を増幅することにより、概日リズムを改善して睡眠を改善することができ、このような目的のために使用することができる。
時計遺伝子は、概日リズムの調節に働く一群の遺伝子をいう。時計遺伝子には、Ｂｍａｌ遺伝子、Ｐｅｒｉｏｄ遺伝子等がある。本発明において、時計遺伝子は、好ましくはＢｍａｌ遺伝子、より好ましくはＢｍａｌ１遺伝子である。本発明の睡眠改善用組成物は、Ｂｍａｌ１遺伝子の発現リズムの振幅を増幅することができる。一態様において、本発明の睡眠改善用組成物は、Ｂｍａｌ１遺伝子の発現リズムの振幅を増幅して概日リズムを改善し、睡眠を改善するために使用することができる。
イソキサントフモールは、メラトニン受容体、例えば、ヒトＩ型メラトニン受容体を活性化する作用（アゴニスト作用）を有する。メラトニン受容体を活性化すると、概日リズム改善効果が得られる。メラトニン受容体アゴニストは、睡眠改善作用を有することが知られている。一態様において、本発明の睡眠改善用組成物は、メラトニン受容体のアゴニスト作用により、概日リズムの改善を介して、睡眠を改善するために使用することができる。一態様において、本発明の睡眠改善用組成物は、メラトニン受容体を活性化するために使用することができる。本発明の睡眠改善用組成物は、メラトニン受容体を活性化して概日リズムを改善し、睡眠を改善するために使用することができる。メラトニン受容体は、好ましくはヒトＩ型メラトニン受容体である。
本発明の睡眠改善用組成物は、例えば、睡眠障害の予防又は改善のために使用することができる。睡眠障害には、不眠症、過眠症等の睡眠異常が含まれる。不眠症とは、入眠障害、中途覚醒、早期覚醒及び熟眠障害のいずれかの症状があることをいう。本発明の睡眠改善用組成物は、例えば、概日リズムの乱れに起因する睡眠障害（例えば、時計遺伝子の発現リズムの振幅の減少に起因する睡眠障害）、概日リズム睡眠障害（睡眠相遅延症候群、睡眠相後退症候群等）などの状態又は疾患の予防又は改善のために有効である。概日リズムの乱れに起因する睡眠障害には、加齢に伴う概日リズムの乱れに起因する睡眠障害（例えば、加齢に伴う時計遺伝子の発現リズムの振幅の減少に起因する睡眠障害）等が含まれる。
加齢に伴う概日リズムの乱れは、中高年者における加齢に伴う概日リズムの乱れであってよい。加齢に伴う時計遺伝子の発現リズムの振幅の減少は、中高年者における加齢に伴う時計遺伝子の発現リズムの振幅の減少であってよい。中高年者は、高齢者を含む。本発明において、中高年者は、例えば、４０歳以上のヒトであってよい。高齢者は、例えば、６０歳以上又は６５歳以上のヒトであってよい。
高齢者では概日リズムが乱れる傾向がある。本発明の睡眠改善用組成物は時計遺伝子の発現リズムの振幅を増加させることができるため、例えば、高齢者の睡眠障害を予防又は改善するために使用することができる。
本明細書において、状態又は疾患の予防は、発症を防止すること、発症を遅延させること、発症率を低下させること、発症のリスクを軽減すること等を包含する。状態又は疾患の改善は、対象を状態又は疾患から回復させること、状態又は疾患の症状を軽減すること、状態又は疾患の症状を好転させること、状態又は疾患の進行を遅延させること、防止すること等を包含する。回復は、少なくとも部分的に回復させることを含む。
イソキサントフモール及び／又は８－プレニルナリンゲニンは、時計遺伝子の発現を調節する作用、メラトニン受容体のアゴニスト作用を有し、概日リズム改善のための有効成分として使用することができる。イソキサントフモール及び／又は８－プレニルナリンゲニンを有効成分として含む概日リズム改善用組成物も、本発明の一つである。
本発明の概日リズム改善用組成物は、概日リズムの改善により予防又は改善し得る状態又は疾患の予防又は改善のために使用することができる。
概日リズムの改善により予防又は改善し得る状態又は疾患として、概日リズムの乱れに起因する状態又は疾患が挙げられる。例えば、夜間の排尿リズムは、概日リズムによって調整されていることが報告されている（例えばＮｅｇｏｒｏ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｎａｔｕｒｅ　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ　ｖｏｌｕｍｅ　３，　Ａｒｔｉｃｌｅ　ｎｕｍｂｅｒ：　８０９　（２０１２））。概日リズムの乱れは、夜間頻尿の原因になる。夜間頻尿とは、夜間睡眠時に、排尿のために１回以上起きなければならない症状や、「夜間、排尿のために1回以上起きなければならない」という訴えや、これにより困っている状態をいう。概日リズムの乱れに起因する状態又は疾患として、例えば、睡眠障害、夜間頻尿、時差ぼけ、易疲労性、自律神経失調、疲労、全身倦怠、代謝リズムの乱れ、内分泌障害、眠気、食欲不振、体調不良、集中力又は意欲の低下、鬱病、不安神経症、胃腸管の機能障害等が挙げられる。
一態様において、本発明の概日リズム改善用組成物は、睡眠障害、夜間の頻尿、時差ぼけ、易疲労性、自律神経失調、疲労、全身倦怠、代謝リズムの乱れ、内分泌障害、眠気、食欲不振、体調不良、集中力又は意欲の低下、鬱病、不安神経症及び胃腸管の機能障害からなる群より選択される１又は２以上の状態又は疾患の予防又は改善のために使用することができる。
本発明の概日リズム改善用組成物は、睡眠改善のため、例えば睡眠障害の予防又は改善のために使用してもよく、これ以外の概日リズムの乱れに起因する状態又は疾患の予防又は改善のために使用してもよい。また、夜間頻尿について、メラトニンアゴニストであるラメルテオンの使用により夜間頻尿が改善されたことが報告されている（Ｓｈｉｍｉｚｕ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｌｏｗｅｒ　Ｕｒｉｎａｒｙ　Ｔｒａｃｔ　Ｓｙｍｐｔｏｍｓ　（２０１３）５，６９－７４）。本発明の概日リズム改善用組成物は、メラトニン受容体のアゴニスト作用を有し、概日リズムを改善することができることから夜間頻尿の予防又は改善のため、例えば、夜間の排尿頻度の低減又は改善のために好ましく使用することができる。
本発明の概日リズム改善用組成物は、時計遺伝子の発現調節により概日リズムを調節することができる。本発明の概日リズム改善用組成物は、例えば、時計遺伝子の発現リズムの振幅の増幅により概日リズムを調節することができる。また、本発明の概日リズム改善用組成物は、メラトニン受容体のアゴニスト作用により概日リズムを調節することができ、このような目的のために使用することができる。一態様において、本発明の概日リズム改善用組成物は、時計遺伝子の発現調節（例えば、時計遺伝子の発現リズムの振幅の増幅）及びメラトニン受容体のアゴニスト作用により概日リズムを改善するために使用することができる。時計遺伝子、その好ましい態様等は、上記と同じであり、好ましくはＢｍａｌ遺伝子、より好ましくはＢｍａｌ１遺伝子である。
本発明の睡眠改善用組成物及び概日リズム改善用組成物を、以下ではまとめて本発明の組成物ともいう。
本発明の組成物に使用されるイソキサントフモールは、その製造方法等に何ら制限されない。イソキサントフモールは、例えば、ホップ抽出物から加熱等のプロセスを経て調製することができる。ホップ抽出物を加熱することにより、該抽出物中にイソキサントフモールを生成させることができる。ホップ抽出物は、通常、ホップの毬花を溶媒で抽出し、必要に応じて精製に係るプロセスを介して調製され、公知のホップ抽出物の調製方法により得ることができる。抽出方法として、例えば、ビール醸造に用いられるホップ抽出物の調製法として用いられる、エタノール溶媒による抽出法が挙げられる。ホップ抽出物は市販されており、市販のホップ抽出物を使用することもできる。イソキサントフモールを生成させるためのホップ抽出物の加熱は、８０～１４０℃（より好ましくは８５～１００℃）で１５分～５時間（より好ましくは２０分～３時間）行うことが好ましい。イソキサントフモールを調製するためのホップ抽出物の精製は、公知の方法で実施される。精製方法として、例えば、ＨＰＬＣや吸着カラム等の使用や、溶解度の変化を利用した析出などの方法が挙げられる。また、イソキサントフモールは、キサントフモールを加熱することによって製造することもできる。この際の加熱温度は、好ましくは８０～１４０℃（より好ましくは８５～１００℃）で１５分～５時間（より好ましくは２０分～３時間）を採用することができる。異性化処理により得られたイソキサントフモールは、必要に応じて、公知の方法（例えば、ろ過、減圧濃縮、凍結乾燥等）により濃縮したり、精製したりすることができる。イソキサントフモールは、市販品を使用することもできる。
本発明の組成物に使用される８－プレニルナリンゲニンは、その製造方法等に何ら制限されない。８－プレニルナリンゲニンは、例えば、ホップ抽出物から公知の方法で精製して調製することができる。８－プレニルナリンゲニンは、市販品を使用することもできる。
本発明においては、本発明の効果を奏することになる限り、精製されたイソキサントフモール及び／又は８－プレニルナリンゲニンを使用してもよく、イソキサントフモール及び／又は８－プレニルナリンゲニンを豊富に含む植物由来原料等を本発明の組成物に含有させてもよい。
本発明の組成物は、イソキサントフモール及び８－プレニルナリンゲニン、又は、イソキサントフモールを有効成分として含むことが好ましく、イソキサントフモールを有効成分として含むことがより好ましい。一態様において、本発明の組成物は、イソキサントフモール及び／又は８－プレニルナリンゲニンのみを有効成分として含むものであってよい。一態様において、本発明の組成物は、イソキサントフモールのみを有効成分として含むものであってよい。
イソキサントフモール及び８－プレニルナリンゲニンは、天然物や飲食品に含まれ、食経験がある化合物である。このため安全性の観点から、これらの化合物は、例えば毎日摂取することにも問題が少ないと考えられる。従って本発明によれば、安全性が高い成分を有効成分として含む睡眠改善用組成物及び概日リズム改善用組成物を提供することができる。また、例えばイソキサントフモールは、例えば１００℃の高温条件でも安定であることが報告されている。食品衛生法においては清涼飲料水等の規格基準として殺菌条件が定められているが、例えばｐＨ４．０以上のもの（ｐＨ４．６以上で、かつ、水分活性が０．９４を超えるものを除く）においては８５℃において３０分間の加熱が必要である。このような殺菌工程においても、イソキサントフモールは安定的に飲料中に含まれるため、飲料に配合しやすいという利点もある。
本発明の一態様によれば、睡眠改善作用や概日リズム改善作用を示し、熱に安定であり、健康の維持、増進に資する種々の機能性食品、機能性飲料等を提供することが可能となる。
またイソキサントフモール及び／又は８－プレニルナリンゲニンは、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により公知の方法で定量することが可能である。イソキサントフモール及び／又は８－プレニルナリンゲニンは、簡便に定量分析が可能であり、有効成分の定量分析及び規格化が必要となる機能性表示食品等の有効成分として使用しやすいという利点もある。
本発明の組成物は、治療的用途（医療用途）又は非治療的用途（非医療用途）のいずれにも適用することができる。非治療的とは、医療行為、すなわち人間の手術、治療又は診断を含まない概念である。
本発明の組成物は、飲食品、化粧料、医薬品、医薬部外品、飼料等の形態とすることができる。本発明の組成物は、それ自体が睡眠改善ため又は概日リズム改善のために用いられる飲食品、化粧料、医薬品、医薬部外品、飼料等であってもよく、これらに配合して使用される素材又は製剤等であってもよい。
本発明の睡眠改善用組成物及び概日リズム改善用組成物は、一例として、剤の形態で提供することができるが、本形態に限定されるものではない。当該剤をそのまま組成物として、又は、当該剤を含む組成物として提供することもできる。一態様において、本発明の睡眠改善用組成物は、睡眠改善剤ということもできる。一態様において、本発明の概日リズム改善用組成物は、概日リズム改善剤ということもできる。
本発明の組成物は、経口用組成物、非経口用組成物のいずれであってもよいが、好ましくは経口用組成物である。経口用組成物としては、飲食品、経口用の医薬品、医薬部外品、飼料が挙げられ、好ましくは飲食品又は経口用医薬品であり、より好ましくは飲食品である。非経口用組成物として、化粧料、非経口用医薬品、非経口用医薬部外品が挙げられる。
本発明の組成物は、本発明の効果を損なわない限り、イソキサントフモール及び／又は８－プレニルナリンゲニンに加えて、任意の添加剤、任意の成分を含有することができる。これらの添加剤及び成分は、組成物の形態等に応じて選択することができ、一般的に飲食品、化粧料、医薬品、医薬部外品、飼料等に使用可能なものが使用できる。本発明の組成物を、飲食品、医薬品、医薬部外品、飼料等とする場合、その製造方法は特に限定されず、一般的な方法により製造することができる。
例えば本発明の組成物を飲食品とする場合、イソキサントフモール及び／又は８－プレニルナリンゲニンに、飲食品に使用可能な成分（例えば、食品素材、必要に応じて使用される食品添加物等）を配合して、種々の飲食品とすることができる。飲食品は特に限定されず、例えば、一般的な飲食品、健康食品、健康飲料、機能性表示食品、特定保健用食品、健康補助食品、病者用飲食品等が挙げられる。上記健康食品、機能性表示食品、特定保健用食品、健康補助食品等は、例えば、細粒剤、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、チュアブル剤、ドライシロップ剤、シロップ剤、液剤、飲料、流動食等の各種製剤形態として使用することができる。
本発明の組成物の好ましい形態の一例として、飲料が挙げられる。イソキサントフモールは熱に安定であることから、一態様において、イソキサントフモールを含む本発明の組成物は、飲料に適している。
飲料は、ノンアルコール飲料、アルコール飲料のいずれであってもよい。ノンアルコール飲料として、例えば、茶系飲料、コーヒー飲料、ノンアルコールビールテイスト飲料、炭酸飲料、機能性飲料、果実・野菜系飲料、乳性飲料、豆乳飲料、フレーバーウォーター等が挙げられる。
本発明の組成物が飲料である場合、茶系飲料、コーヒー飲料、アルコール飲料、ノンアルコールビールテイスト飲料、炭酸飲料、機能性飲料、果実・野菜系飲料、乳性飲料、豆乳飲料又はフレーバーウォーターであることが好ましい。
本発明の組成物が茶系飲料である場合、紅茶飲料又は無糖茶飲料であることが好ましい。無糖茶飲料として、緑茶飲料、ウーロン茶飲料、麦茶飲料、玄米茶飲料、ハト麦茶飲料、無糖の紅茶飲料等が挙げられる。
本発明の組成物がコーヒー飲料である場合、容器詰コーヒー又はリキッドコーヒーであることが好ましい。
アルコール飲料としては、ビール、ビール系飲料、ビール及びビール系飲料以外のアルコール飲料が挙げられる。
本発明の組成物がビール系飲料である場合、発泡酒又は第三のビールであることが好ましい。
本発明の組成物がビール及びビール系飲料以外のアルコール飲料である場合、焼酎、チューハイ、リキュール、カクテル、スピリッツ、ウイスキーであることが好ましい。
本明細書における「ノンアルコールビールテイスト飲料」とは、ビール様の風味をもつ炭酸飲料を意味し、通常非発酵のノンアルコールタイプのものであり、これはアルコールを実質的に含まない。ここで、ノンアルコールビールテイスト飲料は、検出できない程度の極く微量のアルコールを含有する飲料を除くものではない。
本発明の組成物が炭酸飲料である場合、コーラフレーバー飲料、透明炭酸飲料、ジンジャエール、果汁系炭酸飲料、乳類入炭酸飲料又は無糖炭酸飲料であることが好ましい。
本発明の組成物が機能性飲料である場合、スポーツドリンク、エナジードリンク、健康サポート飲料又はパウチゼリー飲料であることが好ましい。
本発明の組成物が果実・野菜系飲料である場合、１００％果実飲料、果実入飲料、低果汁入清涼飲料、果粒含有果実飲料又は果肉飲料であることが好ましい。
本発明の組成物が乳性飲料である場合、牛乳、ドリンクヨーグルト、乳酸菌飲料又は乳類入清涼飲料であることが好ましい。
本発明の組成物が豆乳飲料である場合、豆乳又は大豆飲料であることが好ましい。
飲料の形態は特に限定されず、容器詰飲料とすることができる。容器詰飲料の容器は特に限定されず、いずれの形態及び材質の容器を用いてもよく、例えば、アルミ缶、スチール缶等の金属製容器；ペットボトル等の樹脂製容器；紙パック等の紙容器；ガラス瓶等のガラス製容器；樽等の木製容器等の通常用いられる容器のいずれも用いることができる。このような容器に飲料を充填及び密閉することにより、容器詰飲料が得られる。
本発明の組成物を医薬品又は医薬部外品とする場合、例えば、イソキサントフモール及び／又は８－プレニルナリンゲニンに、薬理学的に許容される担体、必要に応じて添加される添加剤等を配合して、各種剤形の医薬品又は医薬部外品とすることができる。そのような担体、添加剤等は、医薬品又は医薬部外品に使用可能な、薬理学的に許容されるものであればよく、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、抗酸化剤、着色剤等の１又は２以上が挙げられる。医薬品又は医薬部外品の投与（摂取）形態としては、経口又は非経口（経皮、経粘膜、経腸、注射等）投与の形態が挙げられる。本発明の組成物を医薬品又は医薬部外品とする場合、経口用医薬品又は経口用医薬部外品とすることが好ましい。経口投与のための剤形としては、例えば、液剤、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、糖衣錠、カプセル剤、懸濁液、乳剤、チュアブル剤等が挙げられる。非経口投与のための剤形としては、例えば、注射剤、点滴剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）等が挙げられる。医薬品は、非ヒト動物用医薬であってもよい。
本発明の組成物を飼料とする場合には、イソキサントフモール及び／又は８－プレニルナリンゲニンを飼料に配合すればよい。飼料には飼料添加剤も含まれる。飼料としては、例えば、牛、豚、鶏、羊、馬等に用いる家畜用飼料；ウサギ、ラット、マウス等に用いる小動物用飼料；犬、猫、小鳥等に用いるペットフードなどが挙げられる。
本発明の組成物に含まれるイソキサントフモール及び／又は８－プレニルナリンゲニンの含有量は特に限定されず、その形態等に応じて設定することができる。
本発明の組成物中のイソキサントフモール及び／又は８－プレニルナリンゲニンの含有量は、イソキサントフモール及び８－プレニルナリンゲニンの総含有量として、例えば、０．０１重量％以上が好ましく、０．１重量％以上がより好ましく、また、９９重量％以下が好ましく、７０重量％以下がより好ましい。上限及び下限は、いずれの組み合わせによる範囲としてもよい。一態様において、イソキサントフモール及び８－プレニルナリンゲニンの総含有量は、本発明の組成物中に０．０１～９９重量％が好ましく、０．０１～７０重量％がより好ましく、０．１～７０重量％がさらに好ましい。上記総含有量は、組成物がイソキサントフモール及び８－プレニルナリンゲニンのいずれか一方だけを含む場合は、イソキサントフモール又は８－プレニルナリンゲニンの含有量である。
本発明の睡眠改善用組成物は、対象の睡眠を改善するために使用される。本発明の概日リズム改善用組成物は、対象の概日リズムを改善するために使用される。
本発明の組成物は、経口で摂取（経口投与）されることが好ましい。本発明の組成物の投与量（摂取量ということもできる）は特に限定されない。本発明の組成物の投与量は、睡眠改善効果、概日リズム改善効果が得られるような量であればよく、投与形態、投与方法、対象の体重等に応じて適宜設定すればよい。
一態様において、本発明の組成物をヒト（成人）を対象に経口で摂取させる又は投与する場合、その投与量は、イソキサントフモール及び８－プレニルナリンゲニンの総投与量として、１日当たり体重６０ｋｇあたり、好ましくは０．０１ｍｇ以上、より好ましくは０．１ｍｇ以上、また、好ましくは２５０ｍｇ以下、より好ましくは２００ｍｇ以下である。一態様において、本発明の組成物の投与量は、イソキサントフモール及び８－プレニルナリンゲニンの総投与量として、ヒト（成人）であれば、１日当たり体重６０ｋｇで、好ましくは０．０１～２５０ｍｇ、より好ましくは０．１～２００ｍｇである。上記量を、１日１回以上、例えば、１日１回又は数回（例えば２～３回）に分けて、摂取させる又は投与することが好ましい。上記総投与量は、イソキサントフモール及び８－プレニルナリンゲニンのいずれか一方だけを摂取又は投与する場合は、イソキサントフモール又は８－プレニルナリンゲニンの投与量である。
一態様においては、上記量のイソキサントフモール及び／又は８－プレニルナリンゲニンを、ヒトに経口で摂取させる又は投与することが好ましく、上記量のイソキサントフモールを、ヒトに経口で摂取させる又は投与することがより好ましい。一態様において、本発明の組成物は、ヒトに、体重６０ｋｇあたり、１日あたり上記量のイソキサントフモール及び／又は８－プレニルナリンゲニンを経口で摂取させる又は投与するために使用することができる。
本発明の組成物は、継続して摂取又は投与されるものであることが好ましい。イソキサントフモール及び／又は８－プレニルナリンゲニンを継続的に摂取又は投与することによって、上記の効果が高まることが期待される。一態様において、本発明の組成物は、好ましくは３日以上、より好ましくは１週間以上、さらに好ましくは４週間以上、特に好ましくは８週間以上継続して摂取又は投与されることが好ましい。
本発明の組成物を摂取させる又は投与する対象（投与対象ということもできる）は、特に限定されない。好ましくはヒト又は非ヒト哺乳動物であり、より好ましくはヒトである。
一態様において、本発明の睡眠改善用組成物の投与対象として、睡眠の質の改善を必要とする又は希望する対象が挙げられる。睡眠改善用組成物の投与対象として、例えば、睡眠の質が低下しているヒト（好ましくは、概日リズムの乱れにより睡眠の質が低下しているヒト）、より質のよい睡眠を必要とする又は希望する健常者などが挙げられる。一態様において、投与対象として、睡眠障害を有する対象が挙げられる。
本発明の概日リズム改善用組成物の投与対象として、概日リズムの改善を必要とする又は希望する対象、概日リズムの乱れに起因する状態又は疾患の予防又は改善を必要とする又は希望する対象、中高年者、特に高齢者や、勤務時間がシフトする交代勤務者等が挙げられる。
一態様において、本発明の組成物の投与対象として、中高年者が挙げられる。中でも、高齢者が好ましい。中高年者、特に高齢者は、概日リズムが乱れやすいためである。一態様において、本発明の組成物は、中高年者（好ましくは高齢者）用の睡眠改善用組成物、中高年者（好ましくは高齢者）用の概日リズム改善用組成物として使用することができる。
本発明の組成物は、睡眠改善、概日リズム改善により予防が期待できる状態又は疾患の予防等を目的として、健常者に対して使用することもできる。
本発明の睡眠改善用組成物には、睡眠改善により発揮される機能の表示が付されていてもよい。本発明の睡眠改善用組成物には、例えば、「体内リズムを改善し、睡眠の質の向上」、「寝つきの改善」、「熟眠感の改善」、「就寝・起床リズムを整える」、「より良い目覚めをサポートする」、「起床時の眠気を軽減」、「起床時の疲労感の軽減」、「日中の眠気の改善」、「日中の作業効率の改善」、「疲労感の回復」等の１又は２以上の機能の表示が付されていてもよい。具体的な例として、「加齢に伴い変化した体内リズムを改善し、睡眠の質の向上や、日中の眠気の改善、疲労感の軽減、作業効率の向上に役立ちます。」等の表示を付すこともできる。
本発明の概日リズム改善用組成物には、概日リズム改善により発揮される機能の表示が付されていてもよい。本発明の概日リズム改善用組成物には、例えば、「体内リズムを改善」、「健康的な生活リズムをサポート」、「生活リズムの乱れを整える」、「加齢による生活リズムの乱れを整える」、「体内リズムを改善し、夜間頻尿を軽減」、「夜間にトイレに行く回数を減らす」、「夜間のトイレの不安を軽減する」、「尿の不快感を軽減」の１又は２以上の機能の表示が付されていてもよい。具体的な例として、「加齢に伴い変化した体内リズムを改善し、健康的な生活リズムをサポートします。」、「加齢に伴い変化した体内リズムを改善し、尿の不快感を軽減します。」等の表示を付すこともできる。概日リズム改善用組成物は、概日リズム改善により発揮される機能の表示として、睡眠改善により発揮される機能の表示、例えば、「体内リズムを改善し、睡眠の質の向上」、「寝つきの改善」、「熟眠感の改善」、「就寝・起床リズムを整える」、「より良い目覚めをサポートする」、「起床時の眠気を軽減」、「起床時の疲労感の軽減」、「日中の眠気の改善」、「日中の作業効率の改善」及び「疲労感の回復」の１又は２以上の機能の表示が付されていてもよい。具体的な例として、概日リズム改善効果に基づいて、「加齢に伴い変化した体内リズムを改善し、睡眠の質の向上や、日中の眠気の改善、疲労感の軽減、作業効率の向上に役立ちます。」等の表示を付すこともできる。
本発明の一態様において、本発明の組成物は、上記の表示が付された飲食品であることが好ましい。また上記の表示は、上記の機能を得るために用いる旨の表示であってもよい。当該表示は、組成物自体に付されてもよいし、組成物の容器又は包装に付されていてもよい。
イソキサントフモール及び／又は８－プレニルナリンゲニンは、対象の睡眠を改善するためや、対象の概日リズムを改善するために使用することができる。本発明は、以下の方法及び使用も包含する。
イソキサントフモール及び／又は８－プレニルナリンゲニンを投与する睡眠を改善する方法。
イソキサントフモール及び／又は８－プレニルナリンゲニンを投与する概日リズムを改善する方法。
睡眠を改善するための、イソキサントフモール及び／又は８－プレニルナリンゲニンの使用。
概日リズムを改善するための、イソキサントフモール及び／又は８－プレニルナリンゲニンの使用。
イソキサントフモール及び／又は８－プレニルナリンゲニンを投与（摂取）することにより、概日リズムの改善が可能となる。概日リズムを改善することにより、睡眠の改善等が可能となる。イソキサントフモール及び／又は８－プレニルナリンゲニンは、例えば、睡眠障害の予防又は改善のために使用することができる。
本発明は、イソキサントフモール及び／又は８－プレニルナリンゲニンを投与する概日リズムの乱れに起因する状態又は疾患を予防又は改善する方法も包含する。本発明は、概日リズムの乱れに起因する状態又は疾患を予防又は改善するための、イソキサントフモール及び／又は８－プレニルナリンゲニンの使用も包含する。本発明は、イソキサントフモール及び／又は８－プレニルナリンゲニンを投与する夜間頻尿を予防又は改善する方法；イソキサントフモール及び／又は８－プレニルナリンゲニンを投与する夜間の排尿頻度を低減又は改善する方法；夜間頻尿を予防又は改善するため、例えば夜間の排尿頻度を低減又は改善するための、イソキサントフモール及び／又は８－プレニルナリンゲニンの使用も包含する。本発明は、概日リズムを改善することによって夜間頻尿を予防又は改善するための、イソキサントフモール及び／又は８－プレニルナリンゲニンの使用も包含する。
上記方法は、治療的な方法であってもよく、非治療的な方法であってもよい。上記使用は、治療的な使用であってもよく、非治療的な使用であってもよい。
上記方法及び使用においては、１日に１回以上、例えば、１日１回～数回（例えば２～３回）、イソキサントフモール及び／又は８－プレニルナリンゲニンを対象に投与する（摂取させる）ことが好ましい。上記方法及び使用においては、イソキサントフモール及び／又は８－プレニルナリンゲニンを、経口投与することが好ましい。上記の使用は、好ましくはヒト又は非ヒト哺乳動物、より好ましくはヒトにおける使用である。イソキサントフモール及び／又は８－プレニルナリンゲニンは、好ましくはイソキサントフモールである。
上記方法及び使用においては、所望の作用が得られる量（有効量ということもできる）のイソキサントフモール及び／又は８－プレニルナリンゲニンを使用すればよい。イソキサントフモール及び／又は８－プレニルナリンゲニンの好ましい投与量や投与対象等は上述した本発明の組成物と同じである。イソキサントフモール及び／又は８－プレニルナリンゲニンは、そのまま投与してもよく、これを含む組成物として投与してもよい。例えば、本発明の睡眠改善用組成物又は概日リズム改善用組成物を投与してもよい。
本発明は、睡眠改善用組成物を製造するための、イソキサントフモール及び／又は８－プレニルナリンゲニンの使用；概日リズム改善用組成物を製造するための、イソキサントフモール及び／又は８－プレニルナリンゲニンの使用も包含する。睡眠改善用組成物、概日リズム改善用組成物、これらの好ましい態様等は、上記の本発明の組成物と同じである。
なお、本明細書中に記載された学術文献及び特許文献の全ては、参照として本明細書に組み入れられる。
以下、本発明を実施例によりさらに詳しく説明するが、これにより本発明の範囲を限定するものではない。
＜実施例１＞
イソキサントフモールのメラトニン受容体に対する親和性を検討した。検討には、ヒトＩ型メラトニン（ＭＴ１）受容体及びＩＩ型メラトニン（ＭＴ２）受容体遺伝子を導入したＣＨＯ細胞を用いて、メラトニン受容体によって活性化されるＧαｉタンパク質の作用、すなわち細胞内ｃＡＭＰ量の抑制活性を検出する評価系（細胞内ｃＡＭＰ濃度測定系）を用いた。
イソキサントフモールの調製
ホップ抽出物（アサマ化成（株）製）から、以下の方法でイソキサントフモールを精製した。すなわち、順相カラムクロマトグラフィー、逆相カラムクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ精製によりホップ抽出物を原料に、イソキサントフモールを精製し、ＨＰＬＣ分析により純度が９５％以上であることを確認した。なおＨＰＬＣ分析においては、カラムとしてＤｅｖｅｌｏｓｉｌ　Ｃ３０－ＵＧ－５（野村化学（株））を使用し、検出器の紫外線吸収測定波長は２８０ｎｍとした。得られたイソキサントフモールを、標品（純度９５％以上）として実験で使用した。
ｃＡＭＰ　Ｈｕｎｔｅｒ（登録商標）　ｅＸｐｒｅｓｓ　ＭＴＮＲ１Ａ　ＣＨＯ－Ｋ１　ＧＰＣＲ　Ａｓｓａｙ及びｃＡＭＰ　Ｈｕｎｔｅｒ（登録商標）　ｅＸｐｒｅｓｓ　ＭＴＮＲ１Ｂ　ＣＨＯ－Ｋ１　ＧＰＣＲ　Ａｓｓａｙ（ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ社）のプロトコルに従い試験を行い、フォルスコリンの存在下でイソキサントフモールを細胞に添加し、３７℃で６０分間インキュベート後、ｃＡＭＰ量を測定した。この試験系では、細胞の発光量を測定することで、ｃＡＭＰ量を測定することができる。
発光量測定には、化学発光シグナル検出用のＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ　ＥｎＶｉｓｉｏｎＴＭ機器を用いた。ｃＡＭＰ量の抑制活性（Ａｃｔｉｖｉｔｙ）は、次の式で計算した。この活性が高いほど、メラトニン受容体に対する親和性が高いことを示す。抑制活性値から、５０％効果濃度（ＥＣ５０）を算出した。
％　Ａｃｔｉｖｉｔｙ＝１００％×（１－（“ｍｅａｎ　ＲＬＵ　ｏｆ　ｔｅｓｔ　ｓａｍｐｌｅ”－“ｍｅａｎ　ＲＬＵ　ｏｆ　ＭＡＸ　ｃｏｎｔｒｏｌ”）／（“ｍｅａｎ　ＲＬＵ　ｏｆ　ｖｅｈｉｃｌｅ　ｃｏｎｔｒｏｌ”－“ｍｅａｎ　ＲＬＵ　ｏｆ　ＭＡＸ　ｃｏｎｔｒｏｌ”））
ｍｅａｎ　ＲＬＵ　ｏｆ　ｔｅｓｔ　ｓａｍｐｌｅ：イソキサントフモールを添加した際の発光量（ＲＬＵ）
ｍｅａｎ　ＲＬＵ　ｏｆ　ＭＡＸ　ｃｏｎｔｒｏｌ：フォルスコリンを添加した際の発光量（ＲＬＵ）
ｍｅａｎ　ＲＬＵ　ｏｆ　ｖｅｈｉｃｌｅ　ｃｏｎｔｒｏｌ：溶媒コントロールを添加した際の発光量（ＲＬＵ）
イソキサントフモールのＭＴ１受容体及びＭＴ２受容体に対するＥＣ５０を表１に示す。また、図１に、ＭＴ１受容体に対するイソキサントフモールの用量反応性を示す。図２に、ＭＴ２受容体に対するイソキサントフモールの用量反応性を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
以上のことより、イソキサントフモールは特にＭＴ１に対して選択的なアゴニストであることが示唆された。
＜実施例２＞
＜培養細胞におけるＢｍａｌ１遺伝子の発現リズムに対するイソキサントフモール及び８－プレニルナリンゲニンの影響＞
細胞株はＢｍａｌ１－ＥＬｕｃマウスから調製した胚性線維芽細胞を用いた。Ｂｍａｌ１－ＥＬｕｃマウスとは、時計遺伝子Ｂｍａｌのプロモーターとレポーターであるルシフェラーゼ遺伝子のレポーター配列が導入されているトランスジェニックマウスである。したがって、Ｂｍａｌ１－ＥＬｕｃマウス由来胚性線維芽細胞株では、時計遺伝子の周期的な発現に合わせてルシフェラーゼ遺伝子が発現する。Ｂｍａｌ１－ＥＬｕｃマウス由来胚性線維芽細胞をルシフェラーゼの基質であるルシフェリン含有培地にて培養すると、細胞は周期的に化学発光するため、その発光をモニターすることで、時計遺伝子Ｂｍａｌ１の発現リズムを評価することが可能になる。
まず、Ｂｍａｌ１－ＥＬｕｃマウス由来胚性線維芽細胞株約３×１０４個を２４ウェルプレートに播種した後、２００ｎＭデキサメタゾンで２時間処理することにより、細胞の生体リズムを一旦リセット（同調）した。その後、発光基質ルシフェリンを含む培地へ培地交換し、被験物質であるイソキサントフモール又は８－プレニルナリンゲニンを３０μｇ／ｍＬ添加して細胞培養を続けながら、ルミノメーター（ＬｕｍｉＣｙｃｌｅ、Ａｃｔｉｍｅｔｒｉｃｓ社製）を用いて、リアルタイムでレポーター遺伝子の化学発光を１０分毎に１分間測定し、それを５日間継続した。得られた波形から、振幅を算出し、被験物質の影響を評価した。有意差検定は、Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ　ｔｅｓｔで行った（有意水準：ｐ＜０．０５　ｖｓ無処置群）。その結果を図３に示す。
図３は、Ｂｍａｌ１遺伝子の発現リズムの振幅に対するイソキサントフモール及び８－プレニルナリンゲニンの影響を調べた結果（Ｎ＝３の平均±標準誤差）を示すグラフである（＊：ｐ＜０．０５　ｖｓ無処置群）。無処置は、被験物質を添加しなかった細胞である。イソキサントフモール及び８－プレニルナリンゲニンは、Ｂｍａｌ１遺伝子発現の概日リズムの振幅を大きくすることが確認された。
＜実施例３＞
イソキサントフモールの摂取が、概日リズム同調機能に対する何らかの作用を有するか否かを検討するために、強制時差環境負荷モデルマウスを用いてその有用性を検討した。本動物実験は、動物愛護管理法他関連法令を遵守し、社内動物実験委員会の審査を経て機関の長が承認した計画に基づき実施した。
５５週齢の雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスを使用した。マウスは１２時間明暗サイクル下で飼育した。群構成は媒体対照群（４匹）、イソキサントフモール群（４匹）の２群を設定した。媒体対照群は、オリーブオイルを５ｍＬ／ｋｇ、Ｄａｙ０から経口投与した。イソキサントフモール群には、１日あたり、体重あたりのイソキサントフモール（Ｈｏｐｓｔｅｉｎｅｒ社製）の投与量が６０ｍｇ／ｋｇになるように、オリーブオイルで濃度を調節したイソキサントフモール溶液を５ｍＬ／ｋｇ、Ｄａｙ０から経口投与した。投与開始２日前からｎａｎｏ　ｔａｇ（運動量計測装置、キッセイコムテック（株）製）による活動量の測定を行い、投与開始日（Ｄａｙ０）に８時間の時差環境負荷（明暗サイクルを８時間前進させる）を行った。投与は、新規明暗サイクルの消灯直前に行った。
活動量の測定結果として、投与開始日１日前から投与８日目（Ｄａｙ－１～Ｄａｙ７）の、１日の総活動量に占める暗期での活動量（暗期活動量）の比率（％）（Ｎ＝４の平均±標準誤差）を図４に示す。■は媒体対照群、〇はイソキサントフモール群である。図４では、暗期活動量（％）の各値は、１日の総活動量に占める暗期での活動量の比率（暗期活動量／総活動量）を、投与開始１日前（Ｄａｙ－１）の値（暗期活動量／総活動量）を１００％としたときの相対値（％）として示している。図４のＤａｙ０に時差環境負荷すると、一過性に暗期活動量比率が落ち込み、活動期に活動できていない、時差ぼけ状態にあることが分かる。新規明暗サイクルに同調するために要した日数（再同調に要した日数；Ｄａｙ０と比較し暗期活動量（％）が８５％以上に回復する日数）を表２に示す。表２に示す結果は、Ｎ＝４の平均±標準誤差である。有意差検定は、対応のないｔ検定で行った（有意水準：ｐ＜０．０５　ｖｓ媒体対照群）。表２において、＊は有意差があった（ｐ＜０．０５）ことを示す。イソキサントフモール群では、媒体対照群と比較し、再同調に要した日数が有意に短かった、つまりイソキサントフモールは、新規明暗サイクルでの概日リズムの再同調を促進した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
以上のことから、例えば、イソキサントフモールは加齢による概日リズムの同調機能の低下を抑制することが示された。
＜実施例４＞
イソキサントフモールの摂取が、睡眠リズムに対する何らかの作用を有するか否かを検討するために、強制時差環境負荷モデルラットを用いてその有用性を検討した。本動物実験は、動物愛護管理法他関連法令を遵守し、社内動物実験委員会の審査を経て機関の長が承認した計画に基づき実施した。
８週齢の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ　Ｄａｗｌｅｙ（Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ））ラットを使用した。ラットは１２時間明暗サイクル下で飼育した。ラットには麻酔下での手術により、頭蓋骨に脳波測定用の電極を、左頸部の骨格筋内に筋電図用電極を留置した。手術後のラットは充分な回復期間後に試験に供した。群構成は媒体対照群（４匹）、イソキサントフモール群（４匹）及びメラトニン群（４匹）の３群を設定した。イソキサントフモールは、Ｈｏｐｓｔｅｉｎｅｒ社製のものを使用した。媒体対照群には、０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース４００水溶液を５ｍＬ／ｋｇ、３日間経口投与した。イソキサントフモール群には、１日あたり、体重あたりのイソキサントフモールの投与量が２０ｍｇ／ｋｇになるように、０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース４００水溶液で濃度を調節したイソキサントフモール溶液を５ｍＬ／ｋｇ、３日間経口投与した。メラトニン群には、１日あたり、体重あたりのメラトニンの投与量が１０ｍｇ／ｋｇになるように、２％のエタノールで濃度を調節したメラトニン溶液を５ｍＬ／ｋｇ、３日間経口投与した。投与開始日に８時間の時差環境負荷（明暗サイクルを８時間前進させる）を行った。投与は、新規明暗サイクルの消灯直前に行った。脳波の測定は、投与３日後に行った。
投与３日後に行った脳波の測定結果から、暗期開始０～４時間のノンレム睡眠時間総量を求めた。有意差検定は、Ｄｕｎｎｅｔ法で行った（有意水準：ｐ＜０．０５、媒体対照群に対して）。図５に、時差環境負荷を行ったラットに、イソキサントフモール又はメラトニンを投与した際の、暗期開始０～４時間のノンレム睡眠時間総量を示す（＊：ｐ＜０．０５、媒体対照群に対して）。図５に示す結果は、Ｎ＝４の平均±標準誤差である。
図５から、メラトニン群では、媒体対照群と比較し有意にノンレム睡眠量が低下していた。本試験系は時差環境負荷により睡眠／覚醒のリズムの乱れを脳波レベルで測定することができ、且つ陽性対照であるメラトニンの睡眠／覚醒リズム改善効果を検出することができる系であることが確認された。イソキサントフモール群では、メラトニンと同様に媒体対照群と比較し有意に、暗期開始０～４時間のノンレム睡眠量が低下していた。ラットは暗期が活動期である。本結果は、メラトニンと同様に、イソキサントフモールが本来活動すべき時間に寝てしまう時間を減少させたことを示している。
以上のことから、イソキサントフモールは睡眠／覚醒のリズムの乱れを脳波レベルで改善することが示された。

 

Claims (18)

  1. イソキサントフモール及び／又は８－プレニルナリンゲニンを有効成分として含む睡眠改善用組成物。
  2. 概日リズムを改善することにより睡眠を改善する請求項１に記載の睡眠改善用組成物。
  3. 時計遺伝子の発現調節により概日リズムを改善する請求項１又は２に記載の睡眠改善用組成物。
  4. 時計遺伝子の発現調節が、時計遺伝子の発現リズムの振幅の増幅である請求項３に記載の睡眠改善用組成物。
  5. 時計遺伝子が、Ｂｍａｌ１遺伝子である請求項３又は４に記載の睡眠改善用組成物。
  6. メラトニン受容体のアゴニスト作用により概日リズムを改善する請求項１～５のいずれか一項に記載の睡眠改善用組成物。
  7. イソキサントフモール及び／又は８－プレニルナリンゲニンを有効成分として含む概日リズム改善用組成物。
  8. 時計遺伝子の発現調節により概日リズムを改善する請求項７に記載の概日リズム改善用組成物。
  9. 時計遺伝子の発現調節が、時計遺伝子の発現リズムの振幅の増幅である請求項８に記載の概日リズム改善用組成物。
  10. 時計遺伝子が、Ｂｍａｌ１遺伝子である請求項８又は９に記載の概日リズム改善用組成物。
  11. メラトニン受容体のアゴニスト作用により概日リズムを改善する請求項７～１０のいずれか一項に記載の概日リズム改善用組成物。
  12. 夜間の排尿頻度の低減又は改善のために使用される請求項７～１１のいずれか一項に記載の概日リズム改善用組成物。
  13. 経口用組成物である請求項１～１２のいずれか一項に記載の組成物。
  14. 飲食品である請求項１～１３のいずれか一項に記載の組成物。
  15. イソキサントフモール及び／又は８－プレニルナリンゲニンを投与する睡眠を改善する方法。
  16. イソキサントフモール及び／又は８－プレニルナリンゲニンを投与する概日リズムを改善する方法。
  17. 睡眠を改善するための、イソキサントフモール及び／又は８－プレニルナリンゲニンの使用。
  18. 概日リズムを改善するための、イソキサントフモール及び／又は８－プレニルナリンゲニンの使用。

     
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