CN101674831A - 用于治疗糖尿病或疼痛的哌啶基哌啶和哌嗪基哌啶 - Google Patents

Abstract

本发明涉及式(I)化合物、包含所述化合物的组合物以及使用所述化合物来治疗或预防患者疼痛、糖尿病、糖尿病并发症、葡萄糖耐量异常(IGT)或空腹葡萄糖异常(IFG)的方法。

Description

用于治疗糖尿病或疼痛的哌啶基哌啶和哌嗪基哌啶

发明领域

本发明涉及哌啶衍生物、包含所述哌啶衍生物的组合物以及使用所述哌啶衍生物来治疗或预防患者疼痛、糖尿病、糖尿病并发症、葡萄糖耐量异常(IGT)或空腹葡萄糖异常(IFG)的方法。

发明背景

糖尿病是指由多个诱发因素引起的疾病过程，且其特征为高血浆葡萄糖水平，或在空腹状态下或在口服葡萄糖耐量测试期间在给予葡萄糖后血糖过多。持久或不受控的血糖过多与增加且早发的发病率和死亡率有关。异常葡萄糖自身稳定与脂质、脂蛋白质和载脂蛋白质代谢的交替以及其他代谢性和血液动力学疾病有关。因此，糖尿病患者处于大血管和微血管并发症的高风险中，所述并发症包括冠心病、中风、外周血管疾病、高血压、肾病、神经病和视网膜病。因此，葡萄糖自身稳定、脂质代谢和高血压的治疗性控制对糖尿病的临床管理和治疗是至关重要的。

存在两种普遍认可的糖尿病形式。在I型糖尿病或胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)中，患者产生极少胰岛素或不产生胰岛素，即调节葡萄糖利用的激素。在II型糖尿病或非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)中，通常患者的血浆胰岛素水平与非糖尿病个体相同或甚至更高，但是，这些患者发展出了在主要胰岛素敏感性组织(肌肉、肝及脂肪组织)中对葡萄糖和脂质代谢的胰岛素刺激效应的抗性，且当血浆胰岛素水平升高时不足以克服明显的胰岛素抗性。

胰岛素抗性与胰岛素受体的数量减少无关，而是与未受充分理解的胰岛素受体后结合缺陷(post-insulin receptor binding defect)有关。这种对胰岛素应答性的抗性导致肌肉中葡萄糖摄取、氧化和储存的胰岛素激活作用不足，且导致脂肪组织中脂肪分解的胰岛素抑制和肝中葡萄糖产生和分泌的胰岛素抑制不充分。

许多年来基本上未变化的II型糖尿病的可用疗法具有公认的局限性。虽然身体锻炼和减少饮食卡路里的摄取显著改善糖尿病病症，但是由于根深蒂固的缺少运动生活方式和特别是对含有高饱和脂肪量食物的过量食物消耗，使得人们对这种治疗的接受非常差。通过如下方法增加血浆胰岛素水平，可导致胰岛素浓度高到足以刺激极具胰岛素抗性的组织，所述方法为：给予刺激胰腺[β]-细胞的磺酰脲(例如甲苯磺丁脲和格列吡嗪)或美格列奈，和/或当磺酰脲或美格列奈无效时注射胰岛素。但是，血浆葡萄糖的危险低含量可由给予胰岛素或胰岛素促分泌剂(磺酰脲或美格列奈)而引起，且提高的胰岛素抗性水平可由于甚至更高的血浆胰岛素水平而产生。双胍类为可增加胰岛素敏感性且带来一定程度的血糖过多矫正的单独类别的药物。但是，这些药物可诱发乳酸酸中毒、恶心和腹泻。

格列酮类(即，5-苄基噻唑烷-2，4-二酮)为已证明可用于治疗II型糖尿病的另一类化合物。在若干II型糖尿病动物模型中，这些药物增加肌肉、肝和脂肪组织的胰岛素敏感性，导致葡萄糖的高血浆水平的部分或完全矫正，而不会发生血糖过低。目前销售的格列酮类为过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)(主要是PPAR-γ亚型)的激动剂。通常认为PPAR-γ激动剂引起使用格列酮类时观察到的改善的胰岛素敏感性。测试中的用于治疗II型糖尿病的更新的PPAR激动剂为α、γ或δ亚型或其组合的激动剂，且在许多情况下，在化学上与格列酮类不同(即，它们不是噻唑烷二酮类)。在用格列酮类药物如曲格列酮治疗的一些患者中已注意到严重的副作用(例如肝毒性)。

治疗该疾病的其它方法目前正在研究中。新生物化学方法包括使用α-葡糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖)和蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂治疗。

还正在研究作为二肽基肽酶-IV(DPP-IV)酶的抑制剂的化合物，其为可用于治疗糖尿病(特别是II型糖尿病)的药物。

尽管关于糖尿病治疗的认识体系不断拓宽，但本领域仍需要可用于治疗糖尿病和相关代谢性疾病的具有提高的安全特性和/或改善的功效的小分子药物。本发明解决了这种需要。

发明概述

一方面，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药：

其中：

R¹为芳基、杂芳基、杂环烷基、烷基、环烷基或烷芳基，各自可被1-4个取代基任选取代，所述取代基相同或不同，且独立选自卤素、-OH、-O-烷基、卤代烷基、-OCF₃、-NR⁴R⁵、苯基、-NO₂、-CO₂R⁴、-CON(R⁴)₂、-S(O)_mN(R²⁰)₂和-CN，或者R¹与X一起形成：

X为-C(O)-、-C(NOR³)-、-C(NNR⁴R⁵)-、

R²为五元或六元杂芳基，其中六元杂芳基包含1或2个氮环原子，且其余的环原子为碳，而五元杂芳基包含1或2个选自氮、氧和硫的杂环原子，且其余的环原子为碳；且其中五元或六元杂芳基可被1-3个取代基任选取代，所述取代基相同或不同，且独立选自卤素、-OH、烷基、-O-烷基、卤代烷基、-OCF₃、-NR⁴R⁵、苯基、-NO₂、-CO₂R⁴、-CON(R⁴)₂、-CH₂NR⁴R⁵、-(N)C(NR⁴R⁵)₂和-CN；

R³为氢、烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、芳烷基、卤代烷基、-CH₂CF₃、-(CH₂)_e-C(O)N(R⁴)₂、-(CH₂)_e-C(O)OR⁴或-(CH₂)_e-C(O)R³⁰，其中芳基、杂芳基或杂环烷基、或芳烷基的芳基部分可被1-3个取代基任选取代，所述取代基相同或不同，且独立选自卤素、-OH、-OCF₃、卤代烷基、-CN、-N(R⁴⁵)₂、-CO₂R⁴⁵和-C(O)N(R⁴⁵)₂；

R⁴每次出现均独立为氢、烷基、芳基或烷芳基，其中芳基或烷芳基的芳基部分可被1-3个取代基任选取代，所述取代基相同或不同，且独立选自卤素、卤代烷基、-OCF₃、-OH、-N(R⁴⁵)₂、-CO₂R⁴⁵、-C(O)N(R⁴⁵)₂和-CN；

R⁵为氢、烷基、-C(O)R⁴、-C(O)₂R⁴或-C(O)N(R⁴)₂，或者R⁴和R⁵与它们共同连接的氮原子一起形成五元或六元杂环烷基；

R⁶为烷基、芳基、烷芳基、卤素、-OH、-O-(C₁-C₆烷基)、卤代烷基、-OCF₃、-NR⁴R⁵、苯基、-NO₂、-CO₂R⁴、-CON(R⁴)₂或-CN；

R¹²为烷基、-OH、-O-烷基或-F；

R¹³为烷基、-OH、-O-烷基或-F；

R²⁰每次出现均独立为-H或C₁-C₆烷基；

R³⁰为杂环烷基；

R⁴⁵每次出现均独立为H、烷基、烷芳基或芳基，其中芳基或烷芳基的芳基部分可被1-3个取代基任选取代，所述取代基相同或不同，且独立选自卤代烷基、-OH、卤素、烷基、-NO₂和-CN；

M¹和M²各自独立为CH、CF或N；

Y为-CH₂-、-C(O)-、-C(NOR²⁰)-或-C(S)-；

Z为亚烷基；

a为0、1或2；

b为0、1或2；

c为0、1或2；

e为0-5的整数；

m为1或2；

n为1、2或3，但当M¹为氮时，n为2或3；和

p为1、2或3，但当M²为氮时，p为2或3。

另一方面，本发明提供治疗患者的疼痛、糖尿病、糖尿病并发症、葡萄糖耐量异常或空腹葡萄糖异常(各自为“病症”)的方法，所述方法包括给予患者有效量的一种或多种式(I)化合物。

再一方面，本发明提供了组合物，所述组合物包含一种或多种式(I)化合物、另外的治疗剂、以及药学上可接受的载体，其中，所述一种或多种式(I)化合物和所述另外的治疗剂的量共同对治疗患者的病症有效。

附图概述

图1说明化合物446和罗格列酮对STZ-诱发的II型糖尿病小鼠的非空腹葡萄糖水平的影响。(■)标示的实线代表对照小鼠，

标示的虚线代表用化合物446以10mg/kg/天治疗的小鼠，而(▲)标示的实线代表用罗格列酮以5mg/kg/天治疗的小鼠。x-轴表示时间(周)，y-轴表示非空腹葡萄糖水平(mg/dl)。

图2说明化合物446和罗格列酮对STZ-诱发的II型糖尿病小鼠的HbA1C水平的影响。(■)标示的实线代表对照小鼠，

标示的虚线代表用化合物446以10mg/kg/天治疗的小鼠，而(▲)标示的实线代表用罗格列酮以5mg/kg/天治疗的小鼠。x-轴表示时间(周)，y-轴表示HbA1C水平，用％糖基化蛋白质表示。

图3说明化合物446对糖尿病大鼠模型的血浆葡萄糖水平的影响。最左边的条棒代表未经治疗的对照大鼠，最右边的条棒代表用化合物446(食物中10mg/kg/天，治疗一周)治疗的大鼠。y-轴代表治疗所导致的试验动物葡萄糖水平(mg/dl)的变化百分数。

图4说明化合物287对糖尿病大鼠模型的血浆HbA1C水平的影响。最左边的条棒代表未经治疗的对照大鼠，中间的灰色条棒代表用化合物287(食物中68mg/kg/天，治疗两周)治疗的大鼠，最右边的黑色条线代表用化合物287(食物中68mg/kg/天，治疗两周)治疗的大鼠。y-轴代表治疗所导致的试验动物HbA1C水平(mg/dl)的变化百分数。

发明详述

除非另外说明，否则在上文中且在整个本发明公开中使用的以下术语应理解为具有以下含义：

“患者”为人或非人类的哺乳动物。在一个实施方案中，患者为人。在另一个实施方案中，患者为非人类的哺乳动物，包括但不限于猴、狗、狒狒、恒河猴、小鼠、大鼠、马、猫或兔。在另一个实施方案中，患者为伴侣动物，包括但不限于狗、猫、兔、马或雪貂。在一个实施方案中，患者为狗。在另一个实施方案中，患者为猫。

本文使用的术语“肥胖症”是指患者超重且体重指数(BMI)为25或更大。在一个实施方案中，肥胖患者的BMI为25或更大。在另一个实施方案中，肥胖患者的BMI为25-30。在另一个实施方案中，肥胖患者的BMI大于30。在又一个实施方案中，肥胖患者的BMI大于40。

本文使用的术语“葡萄糖耐量异常”定义为使用75-g口服葡萄糖耐量测试所测得的2小时葡萄糖水平，为140-199mg/dl(7.8-11.0mmol/dl)。当患者在2小时后具有过渡的升高的葡萄糖水平，而该水平又低于符合II型糖尿病的量时，则认为该患者具有葡萄糖耐量异常病症。

本文使用的术语“空腹葡萄糖异常”定义为空腹血浆葡萄糖水平为100-125mg/dl，而正常空腹葡萄糖值低于100mg/dl。

本文使用的术语“有效量”是指当给予患有病症的患者时，有效产生所需的治疗、改善、抑制或预防作用的式(I)化合物和/或另外的治疗剂或其组合物的量。在本发明的联合疗法中，有效量可涉及各单独的药物或涉及作为整体的组合，其中给予的所有药物的量共同为有效的量，但是其中，所述组合的组分药物可不单独以有效量存在。

本文使用的术语“烷基”是指包含约1-约20个碳原子的脂族烃基，其可为直链的或支链的。在一个实施方案中，烷基包含约1-约12个碳原子。在另一实施方案中，烷基包含约1-约6个碳原子。烷基的非限制性的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、异戊基、正己基、异己基和新己基。烷基可未被取代或被一个或多个取代基任选取代，所述取代基可相同或不同，各取代基独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基、-OH、-O-烷基、-亚烷基-O-烷基、烷硫基、-NH₂、-NH(烷基)、-N(烷基)₂、-NH(环烷基)、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-环烷基、-C(O)OH和-C(O)O-烷基。在一个实施方案中，烷基未被取代。在另一实施方案中，烷基为直链烷基。在另一实施方案中，烷基为支链烷基。

本文使用的术语“亚烷基”是指如上定义的烷基的氢原子中的一个被化学键置换的烷基。亚烷基的非限制性的实例包括-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂CH₂-、-CH(CH₃)CH₂CH₂-和-CH₂CH(CH₃)CH₂-。在一个实施方案中，亚烷基具有1-约6个碳原子。在另一个实施方案中，亚烷基为支链亚烷基。在另一个实施方案中，亚烷基为直链亚烷基。

本文使用的术语“芳基”是指包含约6-约14个碳原子的芳族单环或多环环体系。在一个实施方案中，芳基包含约6-约10个碳原子。芳基可被一个或多个“环体系取代基”任选取代，所述取代基可相同或不同，且如下文所定义。示例性芳基的非限制性的实例包括苯基和萘基。在一个实施方案中，芳基未被取代。在另一实施方案中，芳基为苯基。

本文使用的术语“烷芳基”是指与如上定义的烷基连接的如上定义的芳基，其中，烷芳基通过其芳基部分与分子的其余部分相连。

本文使用的术语“芳烷基”是指与如上定义的烷基连接的如上定义的芳基，其中，芳烷基通过其烷基部分与分子的其余部分相连。在一个实施方案中，芳烷基为苄基。

本文使用的术语“环烷基”是指包含约3-约10个环碳原子的非芳族单环或多环碳环体系。在一个实施方案中，环烷基包含约5-约10个环碳原子。在另一个实施方案中，环烷基包含约5-约7个环原子。示例性单环环烷基的非限制性的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。示例性多环环烷基的非限制性的实例包括1-萘烷基、降冰片烷基和金刚烷基。环烷基可被一个或多个“环体系取代基”任选取代，所述取代基可相同或不同，且如下文所定义。在一个实施方案中，环烷基未被取代。

本文使用的术语“卤素”是指-F、-Cl、-Br或-I。

本文使用的术语“卤代烷基”是指如上定义的烷基的氢原子中的一个或多个被-F、-Cl、-Br或-I独立置换的烷基。示例性卤代烷基的非限制性的实例包括-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、-CH₂CHF₂、-CH₂CHF₃、-CCl₃、-CHCl₂、-CH₂Cl和-CH₂CHCl₃。

本文使用的术语“杂芳基”是指包含约5-约14个环原子的芳族单环或多环环体系，其中，1-4个环原子独立为O、N或S，且其余的环原子为碳原子。在一个实施方案中，杂芳基具有5-10个环原子。在另一个实施方案中，杂芳基为单环且具有5或6个环原子。杂芳基可被一个或多个“环体系取代基”任选取代，所述取代基可相同或不同，且如下文所定义。杂芳基可经由环碳原子或环氮原子连接，且杂芳基的任何环氮原子可被任选氧化为相应的N-氧化物。术语“杂芳基”还包括与苯环稠合的如上定义的杂芳基。示例性杂芳基的非限制性的实例包括吡啶基(例如2-、3-或4-吡啶基)、吡啶基N-氧化物(例如2-、3-或4-吡啶基N-氧化物)、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N取代的吡啶酮)、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、羟吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。术语“杂芳基”还指部分饱和的杂芳基部分，例如四氢异喹啉基、四氢喹啉基等。在一个实施方案中，杂芳基具有5-7个环原子。在另一个实施方案中，杂芳基具有5或6个环原子。在另一个实施方案中，杂芳基具有5个环原子。在又一个实施方案中，杂芳基具有6个环原子。

本文使用的术语“杂环烷基”是指包含3-约10个环原子的非芳族饱和单环或多环环体系，其中，1-4个环原子独立为O、S或N，且其余的环原子为碳原子。在一个实施方案中，杂环烷基具有约5-约10个环原子。在另一个实施方案中，杂环烷基具有5或6个环原子。环体系中不存在相邻的氧和/或硫原子。杂环烷基环中的任何-NH基团可以被保护的形式存在，例如以-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)基团等形式存在；认为这种被保护的杂环烷基是本发明的一部分。杂环烷基可被一个或多个“环体系取代基”任选取代，所述取代基可相同或不同，且如下文所定义。所述杂环基的氮或硫原子可被任选氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。示例性单环杂环烷基环的非限制性的实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，4-二氧杂环己烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、内酰胺、内酯等。杂环烷基的环碳原子可被官能化为羰基。这种杂环烷基的一个示例性的实例为吡咯烷酮基：

当符号

存在于环内时，说明环的非稠合碳原子中的一个被氮原子置换。例如，在以下结构中：

在6-元环内符号

的存在说明氮原子位于6-元环的4个非稠合位置中的一个，即，如下所示的1、2、3或4位：

术语“取代的”是指在指定原子上的一个或多个氢被选自所指明基团的基团置换，条件是在所存在的情况下不超出指定原子的正常化合价，且该取代产生稳定的化合物。取代基和/或变量的组合是允许的，只要该组合能产生稳定的化合物即可。“稳定的化合物’或“稳定的结构”是指足够稳定以经受如下过程的化合物：从反应混合物中分离至可用程度的纯度和配制成有效治疗剂。

本文使用的术语“环体系取代基”是指与芳族或非芳族环体系相连的取代基，例如置换环体系上的可利用的氢。环体系取代基可相同或不同，各自独立选自烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷芳基、杂芳烷基、杂芳基链烯基、杂芳基炔基、烷基杂芳基、-OH、羟烷基、-O-烷基、-亚烷基-O-烷基、-O-芳基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤素、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、杂芳烷硫基、环烷基、杂环基、-OC(O)-烷基、-OC(O)-芳基、-OC(O)-环烷基、-C(＝N-CN)-NH₂、-C(＝NH)-NH₂、-C(＝NH)-NH(烷基)、Y₁Y₂N-、Y₁Y₂N-烷基-、Y₁Y₂NC(O)-和Y₁Y₂NSO₂-，其中Y₁和Y₂可相同或不同，且独立选自氢、烷基、芳基、环烷基和芳烷基。“环体系取代基”还可指同时置换环体系上的两个相邻碳原子上的两个可利用氢(一个碳上置换一个H)的单个部分(single moiety)。这种部分的实例有亚甲二氧基、亚乙二氧基、-C(CH₃)₂-等，其形成例如以下各种部分：

假定本文的正文、流程、实施例和表格中具有未满足的化合价的任何原子具有足够数目的氢原子以满足化合价。

本文使用的术语“一种或多种式(I)化合物”与治疗或预防患者病症相关时，是指将至少一种式(I)化合物给予患者。在一个实施方案中，短语“一种或多种”是指一种式(I)化合物。在另一个实施方案中，短语“一种或多种”是指两种式(I)化合物。

本文使用的术语“考昔(coxib)”是指作为COX-2酶抑制剂的药物。考昔可抑制COX-1和COX-2酶这二者，或者可选择性抑制COX-2酶。

当化合物中的官能团称为“被保护的”时，是指该基团为被修饰的形式，以在使化合物进行反应时，在被保护的部位预防不需要的副反应。通过本领域普通技术人员以及通过参考标准教科书(例如T.W.Greene等，Protective Groups in organic Synthesis(有机合成中的保护基团)(1991)，Wiley，New York)可认识到合适的保护基团。

当任何变量(例如，芳基、杂环、R²等)在任何组成或在式(I)中出现多于一次时，其每次出现的定义独立于其他每次出现的定义。

本文使用的术语“组合物”意欲包括以特定量包含特定成分的产物，以及直接或间接由特定量的特定成分的组合而产生的任何产物。

本发明化合物的前药和溶剂合物也包括在本文中。前药的讨论提供于T.Higuchi和V.Stella著，Pro-drugs as Novel Delivery Systems(作为新型递送系统的前药)(1987)14，the A.C.S.Symposium Series，以及Bioreversible Carriers in Drug Design(药物设计中的生物可逆载体)(1987)，Edward B.Roche编辑，American Pharmaceutical Association andPergamon Press。术语“前药”是指在体内转化以产生式(I)化合物或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的化合物(例如，药物前体)。所述转化可通过各种机理(例如，通过代谢过程或化学过程)，例如通过在血液中水解。前药用途的讨论提供于T.Higuchi和W.Stella，“Pro-drugs as Novel Delivery Systems(作为新型递送系统的前药)”，第14卷，the A.C.S.Symposium Series，以及BioreversibleCarriers in Drug Design(药物设计中的生物可逆载体)，EdwardB.Roche编辑，American Pharmaceutical Association and PergamonPress，1987。

例如，如果式(I)化合物或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物包含羧酸官能团，则前药可包括通过用以下基团置换酸基的氢原子而形成的酯，所述基团例如(C₁-C₈)烷基、(C₂-C₁₂)烷酰基氧基甲基、具有4-9个碳原子的1-(烷酰基氧基)乙基、具有5-10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰基氧基)-乙基、具有3-6个碳原子的烷氧基羰基氧基甲基、具有4-7个碳原子的1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5-8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3-9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4-10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆酰内酯基(4-crotonolactonyl)、γ-丁内酯-4-基、二-N，N-(C₁-C₂)烷基氨基(C₂-C₃)烷基(诸如β-二甲基氨基乙基)、氨基甲酰基-(C₁-C₂)烷基、N，N-二(C₁-C₂)烷基氨基甲酰基-(C₁-C₂)烷基和哌啶子基-、吡咯烷子基-或吗啉代(C₂-C₃)烷基等。

类似地，如果式(I)化合物包含醇官能团，则可通过用以下基团置换醇基的氢原子而形成前药，所述基团例如(C₁-C₆)烷酰基氧基甲基、1-((C₁-C₆)烷酰基氧基)乙基、1-甲基-1-((C₁-C₆)烷酰基氧基)乙基、(C₁-C₆)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C₁-C₆)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C₁-C₆)烷酰基、α-氨基(C₁-C₄)烷酰基(alkanyl)、芳基酰基和α-氨基酰基或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中每个α-氨基酰基独立选自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)₂、-P(O)(O(C₁-C₆)烷基)₂或糖基(移除碳水化合物的半缩醛形式的-OH基得到的基团)等。

如果式(I)化合物结合有胺官能团，则可通过用以下基团置换氨基的氢原子而形成前药，所述基团例如R-羰基、RO-羰基、NRR’-羰基，其中R和R’各自独立地为(C₁-C₁₀)烷基、(C₃-C₇)环烷基、苄基，或者R-羰基为天然α-氨基酰基或天然α-氨基酰基、-C(OH)C(O)OY¹，其中Y¹为H、(C₁-C₆)烷基或苄基、-C(Oy²)Y³，其中Y²为(C₁-C₄)烷基，且Y³为(C₁-C₆)烷基、羧基(C₁-C₆)烷基、氨基(C₁-C₄)烷基或单-N-或二-N，N-(C₁-C₆)烷基氨基烷基、-C(Y⁴)Y⁵，其中Y⁴为H或甲基，且Y⁵为单-N-或二-N，N-(C₁-C₆)烷基氨基吗啉代、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基等。

本发明的一种或多种化合物可以未溶剂化形式以及使用药学上可接受的溶剂(诸如水、乙醇等)溶剂化的形式存在，且意欲使本发明包括溶剂化形式和未溶剂化形式这二者。“溶剂合物”是指本发明化合物与一种或多种溶剂分子的物理缔合。该物理缔合涉及不同程度的离子键和共价键，包括氢键。在某些情况下，例如当一种或多种溶剂分子结合在结晶固体的晶格中时，溶剂合物能分离。“溶剂合物”包括溶液相和可分离的溶剂合物这二者。示例性溶剂合物的非限制性的实例包括乙醇合物、甲醇合物等。“水合物”为溶剂分子为H₂O的溶剂合物。

本发明的一种或多种化合物可任选转化为溶剂合物。溶剂合物的制备广为人知。因此，例如M.Caira等人J.Pharmaceutical Sci.，93(3)，601-611(2004)中描述了在乙酸乙酯中以及由水制备抗真菌药氟康唑的溶剂合物。溶剂合物、半溶剂合物、水合物等的类似制备见述于E.C.van Tonder等，AAPS PharmSciTech.，5(1)，文章12(2004)；和A.L.Bingham等，Chem.Commun.，603-604(2001)。典型的非限制性的方法包括在高于环境温度下，将本发明化合物溶解于所需量的所需溶剂(有机溶剂或水或其混合物)中，并在足以形成晶体的速率下将溶液冷却，随后通过标准方法分离所得晶体。分析技术(例如红外光谱法)表明在作为溶剂合物(或水合物)的晶体中存在溶剂(或水)。

式(I)化合物可形成盐，这些盐也在本发明的范围内。除非另外说明，否则本文中提及式(I)化合物时应理解为包括提及它的盐。本文使用的术语“盐”表示与无机酸和/或有机酸形成的酸式盐以及与无机碱和/或有机碱形成的碱式盐。此外，当式(I)化合物同时包含碱性部分(例如但不限于吡啶或咪唑)和酸性部分(例如但不限于羧酸)时，可形成两性离子(“内盐”)，其包括在本文使用的术语“盐”的范围内。优选药学上可接受的(即，无毒、生理学上可接受的)盐，但是其他盐也是可用的。可如下形成式(I)化合物的盐，例如在介质(例如可使盐在其中沉淀的介质)中使式(I)化合物与一定量(例如等量)的酸或碱反应，或在含水介质中使式(I)化合物与一定量(例如等量)的酸或碱反应并随后冻干。

示例性酸式盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(也称为甲苯磺酸盐)等。此外，通常被认为适用于由碱性药物化合物形成药学上可用的盐的酸例如讨论于P.Stahl等，Camille G.(编辑)Handbook ofPharmaceutical Salts.Properties，Selection and Use(药物盐手册——性质、选择及应用)(2002)Zurich：Wiley-VCH；S.Berge等，Journal ofPharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.ofPharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等，The Practice ofMedicinal Chemistry(药物化学实践)(1996)，Academic Press，NewYork；和The Orange Book(食品和药品管理局，华盛顿，在其网站上)。这些公开的内容通过引用结合到本文中来。

示例性碱式盐包括铵盐、碱金属盐(如钠盐、锂盐和钾盐)、碱土金属盐(如钙盐和镁盐)、与有机碱(例如有机胺，诸如二环己基胺、叔丁基胺)形成的盐以及与氨基酸(诸如精氨酸、赖氨酸等)形成的盐。碱性含氮基团可被如下试剂季铵化，所述试剂为例如低级卤代烷(例如氯代、溴代和碘代的甲烷、乙烷和丁烷)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯和硫酸二丁酯)、长链卤化物(例如氯代、溴代和碘代的癸烷、月桂烷和十八烷)、卤代芳烷(例如溴代的苯甲烷和苯乙烷)及其它试剂。

意欲使所有这些酸式盐和碱式盐为本发明范围内的药学上可接受的盐，且就本发明的目的而言，认为所有酸式盐和碱式盐等同于相应化合物的游离形式。

本发明化合物的药学上可接受的酯包括以下种类：(1)通过-OH基的酯化得到的羧酸酯，其中酯基团的羧酸部分的非羰基部分选自直链或支链烷基(例如乙酰基、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如苄基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如被以下基团任选取代的苯基，所述基团例如卤素、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基或氨基)；(2)磺酸酯，例如烷基磺酰基或芳烷基磺酰基(例如甲磺酰基)；(3)氨基酸酯(例如L-缬氨酰基或L-异亮氨酰基)；(4)膦酸酯；和(5)单-、二-或三磷酸酯。磷酸酯可被例如C_1-20醇或其反应性衍生物或被2，3-二(C_6-24)酰基甘油进一步酯化。

式(I)化合物及其盐、溶剂合物、水合物、酯和前药可以其互变异构形式(例如，酰胺或亚氨基醚形式，或酮-烯醇形式)存在。认为所有这些互变异构形式是等同的，且在本文中认为其为本发明的一部分。

通过本领域技术人员众所周知的方法，例如色谱法和/或分级结晶，可基于非对映异构混合物的物理化学的差异将其分离为它们的单独的非对映异构体。可如下分离对映异构体：通过与适当的光学活性化合物(例如，手性助剂，诸如手性醇或Mosher酰氯)反应，将对映异构混合物转化为非对映异构混合物，将所述非对映异构体分离并将单独的非对映异构体转化(例如，水解)成相应的纯对映异构体。此外，一些式(I)化合物可为阻转异构体(例如，取代的联芳基)并被认为是本发明的一部分。对映异构体还可通过使用手性HPLC柱来分离。

认为本发明化合物(包括所述化合物的盐、溶剂合物、水合物、酯和前药以及前药的盐、溶剂合物和酯)的所有立体异构体(例如几何异构体、旋光异构体等)在本发明的范围内，位置异构体(例如4-吡啶基和3-吡啶基)也同样，所述立体异构体例如可由于各种取代基上的不对称碳而存在的那些，包括对映异构形式(其甚至在不存在不对称碳的情况下可存在)、旋转异构形式、阻转异构体和非对映异构形式。(例如，如果式(I)化合物包含双键或稠合环，则顺式-和反式-形式这二者及其混合物均包括在本发明的范围内。同样，例如，所述化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式包括在本发明中。)

本发明化合物的单独的立体异构体可例如基本上不含其它异构体，或者可例如混合成外消旋物形式或与所有其他或其他所选的立体异构体混合。本发明的手性中心可具有IUPAC 1974 Recommendations所定义的S或R构型。意欲将术语“盐”、“溶剂合物”、“酯”、“前药”等的应用同样适用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋物或前药的盐、溶剂合物、酯和前药。

本发明还包括同位素标记的本发明化合物，其与本文所列举的那些化合物等同，但实际上一个或多个原子被具有与自然界通常发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子代替。可掺入到本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别为²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F和³⁶Cl。

某些同位素标记的式(I)化合物(例如，用³H和¹⁴C标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布测定。由于容易制备和检测，特别优选氚代(即，³H)和碳-14(即，¹⁴C)同位素。此外，被诸如氘(即，²H)的较重同位素取代可提供由于代谢稳定性更大而产生的某些治疗优点(例如，体内半衰期增加或剂量需求降低)，因此在某些情况下可能是优选的。同位素标记的式(I)化合物通常可通过以下方式制备：使用类似于本文所公开的用于制备式(I)化合物的那些的合成化学方法，采用合适的同位素标记的原料或试剂代替非同位素标记的原料或试剂。

意欲使式(I)化合物的多晶型形式以及式(I)化合物的盐、溶剂合物、水合物、酯和前药的多晶型形式均包括在本发明内。

本发明化合物可为组胺H₃受体的配体。在一个实施方案中，式(I)化合物为H₃受体的拮抗剂。

以下缩写于本文中使用且具有以下含义：AcOH为乙酸；t-BOC为叔丁氧基羰基；Ci/mmol为居里/毫摩尔(比活性的度量)；m-CPBA为间氯过苯甲酸；CSA为樟脑磺酸；CBZ为羰基苄氧基(-C(O)OCH₂C₆H₅)；DBU为1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；DBN为1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯；DCC为二环己基碳二亚胺；Dibal-H为氢化二异丁基铝；DIPEA为N，N-二异丙基乙胺；DMAP为4-(二甲基氨基)吡啶；DEC为盐酸2-二乙基氨基氯代乙烷；DMF为N，N-二甲基甲酰胺；EDCI为1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺；EtOAc为乙酸乙酯；EtOH为乙醇；FMOC为9-芴基甲氧基羰基；HOBT为1-羟基苯并三唑；HPLC为高效液相色谱法；HRMS为高分辨率质谱法；Ki为底物/受体复合物的抑制常数；LAH为氢化铝锂；LDA为二异丙基酰胺锂；LRMS为低分辨率质谱法；MeOH为甲醇；NaBH(OAc)₃为三乙酰氧基硼氢化钠；NaBH₄为硼氢化钠；NaBH₃CN为氰基硼氢化钠；NaHMDS为六甲基二硅氮烷钠；pA2为-logEC₅₀，如J.Hey，Eur.J.Pharmacol.，(1995)，第294卷，329-335中所定义；PCC为氯铬酸吡啶鎓；PyBOP为苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯烷子基-磷鎓六氟磷酸盐；TEMPO为2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基自由基；TFA为三氟乙酸；TMAD为N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺；TMEDA为四甲基乙二胺；Tr为三苯基甲基；Tris为三(羟甲基)氨基甲烷；和p-TsOH为对甲苯磺酸。

式(I)化合物

本发明提供了具有下式的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯和前药的用途以及包含所述化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯和前药的组合物：

其中R¹、R²、R¹²、R¹³、M¹、M²、X、Y、Z、a、b、n和p如上文对式(I)化合物的描述所定义。

在一个实施方案中，R¹为未取代的芳基。

在另一个实施方案中，R¹为被1-3个独立选自卤素、烷基或卤代烷基的取代基取代的芳基。

在另一个实施方案中，R¹为杂芳基。

在又一个实施方案中，R¹为被1-3个独立选自卤素、烷基或卤代烷基的取代基取代的杂芳基。

在进一步的实施方案中，R¹与X一起形成：

在一个实施方案中，R¹为苯基。

在另一个实施方案中，R¹为被1-3个独立选自-F、-Cl或-CF₃的基团取代的苯基。

在另一个实施方案中，R¹为被支链烷基取代的苯基。

在又一个实施方案中，R¹为被直链烷基取代的苯基。

在再一个实施方案中，R¹为被卤代烷基取代的苯基。

在一个实施方案中，R¹为五元或六元杂芳基。

在另一个实施方案中，R¹为六元杂芳基环。

在另一个实施方案中，R¹为吡啶基、噻吩基、嘧啶基、噻唑基或吡啶基N-氧化物。

在一个实施方案中，R¹为吡啶基。

在又一个实施方案中，R¹为：

在进一步的实施方案中，R¹为被卤素取代的杂芳基或烷基取代的杂芳基取代的杂芳基。

在一个实施方案中，R¹为卤代吡啶基或烷基噻唑基。

在另一个实施方案中，R¹为：

在进一步的实施方案中，R¹为：

在另一个实施方案中，R¹为：

其中R⁶为氟，且c为1。

在一个实施方案中，X为-C(NOR³)-。

在另一个实施方案中，X为-C(NO(烷基))-。

在另一个实施方案中，X为-C(NOCH₃)-。

在又一个实施方案中，X为-C(O)-。

在一个实施方案中，M¹为CH。

在另一个实施方案中，M¹为N。

在一个实施方案中，M²为CH。

在另一个实施方案中，M²为CF。

在另一个实施方案中，M²为N。

在另一个实施方案中，M¹和M²各自为CH。

在又一个实施方案中，M¹和M²各自为N。

在另一个实施方案中，M¹为N，且M²为CH。

在进一步的实施方案中，M¹为CH，且M²为N。

在一个实施方案中，n为2。

在另一个实施方案中，a为0或1。

在另一个实施方案中，a为0。

在另一个实施方案中，b为0或1。

在又一个实施方案中，b为0。

在又一个实施方案中，c为0或1。

在另一个实施方案中，c为0。

在进一步的实施方案中，c为1，且R⁶为氟。

在一个实施方案中，e为1-5。

在一个实施方案中，Y为-C(O)-。

在另一个实施方案中，Y为-CH₂-。

在另一个实施方案中，Y为-C(S)-。

在一个实施方案中，p为2。

在一个实施方案中，Z为C₁-C₃烷基。

在另一个实施方案中，Z为-CH₂-。

在另一个实施方案中，Z为-CH(CH₃)-。

在一个实施方案中，R²为六元杂芳基。

在另一个实施方案中，R²为吡啶基。

在另一个实施方案中，R²为嘧啶基。

在另一个实施方案中，R²为被-NR⁴R⁵取代的吡啶基。

在又一个实施方案中，R²为被-NR⁴R⁵取代的嘧啶基。

在又一个实施方案中，R²为被-NH₂取代的吡啶基。

在另一个实施方案中，R²为被-NH₂取代的嘧啶基。

在进一步的实施方案中，R²为：

在另一个实施方案中，R²为：

在一个实施方案中，R³为H。

在另一个实施方案中，R³为烷基。

在另一个实施方案中，R³为甲基。

在一个实施方案中，R⁴为H。

在另一个实施方案中，R⁴为低级烷基。

在另一个实施方案中，R⁴为甲基。

在一个实施方案中，R⁵为H。

在另一个实施方案中，R⁵为低级烷基。

在另一个实施方案中，R⁵为-C(O)R⁴。

在又一个实施方案中，R⁵为甲基。

在一个实施方案中，R¹²为烷基。

在另一个实施方案中，R¹²为卤素。

在另一个实施方案中，R¹²为-OH。

在又一个实施方案中，R¹²为H。

在又一实施方案中，R¹²为-F。

在一个实施方案中，R¹³为烷基。

在另一个实施方案中，R¹³为卤素。

在另一个实施方案中，R¹³为-OH。

在又一个实施方案中，R¹³为H。

在又一个实施方案中，R¹³为-F。

在一个实施方案中，式(I)化合物具有式(Ia)：

其中R¹、R²和R³如上文对式(I)化合物的描述所定义。

在一个实施方案中，R¹为杂芳基。

在另一个实施方案中，R¹为吡啶基。

在另一个实施方案中，R¹为2-吡啶基。

在又一个实施方案中，R¹为：

在一个实施方案中，R²为六元杂芳基。

在另一个实施方案中，R²为：

在另一个实施方案中，R³为H或烷基。

在另一个实施方案中，R³为烷基。

在又一个实施方案中，R³为甲基。

在另一个实施方案中，R¹为杂芳基，且R²为六元杂芳基。

在另一个实施方案中，R¹为杂芳基，且R³为H或烷基。

在一个实施方案中，R¹为2-吡啶基或

且R³为烷基。

在另一实施方案中，R²为：

且R³为烷基。

在进一步的实施方案中，R¹为2-吡啶基或

R²为六元杂芳基，且R³为烷基。

在再一个实施方案中，R¹为杂芳基，R²为：

且R³为烷基。

在进一步的实施方案中，R¹为2-吡啶基或

R²为：

且R³为烷基。

在再一个实施方案中，R¹为2-吡啶基或

R²为：

且R³为甲基。

式(I)化合物的示例性实例见以下实施例以及下表1、2和3。

在一个实施方案中，式(I)化合物为化合物32或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。

在另一个实施方案中，式(I)化合物为化合物54或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。

在另一个实施方案中，式(I)化合物为化合物55或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。

在又一个实施方案中，式(I)化合物为化合物253A或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。

在再一实施方案中，式(I)化合物为化合物287或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。

在另一个实施方案中，式(I)化合物为化合物320或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。

在进一步的实施方案中，式(I)化合物为化合物446或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。

在一个实施方案中，式(I)化合物为经分离或纯化的形式。

在另一个实施方案中，对于式(I)化合物，互相独立地选择变量R¹、R²、R¹²、R¹³、M¹、M²、X、Y、Z、a、b、n和p。

制备式(I)化合物的方法

可用于制备式(I)化合物的方法描述于以下实施例并概述于流程1-6。

流程1说明可用于制备式8和9化合物的方法，这两种化合物为制备式(I)化合物的有用的中间体。

流程1

其中R¹、R¹²、X和a如上文对式(I)化合物的描述所定义，PG为氮保护基团(例如BOC、CBz、FMOC、甲基或苄基)，且M为Li、MgCl、MgBr或MgI。

可使式2的格氏试剂与式1的醛反应，得到式3的羟基化合物，该化合物可随后被氧化，得到式8化合物。或者，可使式2的格氏试剂与式4的腈反应，通过进行酸性后处理，直接得到式8化合物。在另一种可选的方法中，可使式7的酰胺与式6的有机金属试剂反应，直接得到式8化合物。式8化合物的羰基可随后任选被进一步加工，得到其中X不是羰基的化合物，随后可将胺保护基团除去，得到式9的中间体化合物。

流程2说明可用于制备式12化合物的方法，该化合物为制备式(I)化合物的有用的中间体。

流程2

其中R¹、R¹²、R¹³、X、Y、a和b如上文对式(I)化合物的描述所定义，且PG为氮保护基团(例如BOC、CBz、FMOC、甲基或苄基)。

使用有机合成领域众所周知的偶合方法，可使式9的胺与式10化合物偶合，得到式11化合物，式10中R′为-OH、-Cl或-OC(O)-烷基。式11化合物的羰基可随后被任选进一步加工，得到其中Y不是羰基的化合物，随后可将胺保护基团除去，得到式12中间体化合物。

流程3说明可用于制备式14化合物的方法，该化合物对应于式(I)化合物。

流程3

其中R¹、R²、R¹²、R¹³、X、Y、Z、a和b如上文对式(I)化合物的描述所定义，且E为-C(O)-或离去基团，例如-Cl、-Br、-I、-O-甲磺酰基、-O-甲苯磺酰基或-O-三氟甲磺酰基。

可使用式13化合物将式12化合物的游离哌啶氮原子烷基化，得到式14中间体化合物。当E为羰基时，必须使用诸如NaBH(OAc)的还原剂将形成的亚胺还原，得到式14化合物，该化合物对应于其中Z为亚甲基的式(I)化合物。或者，当E为诸如卤素、甲磺酸根、甲苯磺酸根或三氟甲磺酸根离去基团时，可使化合物12和13在叔胺碱的存在下反应，直接得到式14化合物。

流程4说明可用于制备式16化合物的方法，该化合物对应于其中Y为肟的式(I)化合物。

流程4

其中R¹、R²、R³、R¹²、R¹³、X、Z、a和b如上文对式(I)化合物的描述所定义。

可使化合物15(其中Y为-C(O)-的式14化合物)与H₂NOR³·HCl在碱(如吡啶)中反应，得到式16化合物，该化合物对应于其中Y为肟的式(I)化合物。或者，可使式15化合物与H₂NOR³·HCl在诸如NaOAc的碱的存在下、在醇溶剂中反应，得到式16化合物。

合成式(I)化合物的可选的方法包括合成分子的两半，然后将这两部分偶合在一起，即，

A+B→AB

C+D→CD

AB+CD→ABCD

在这种情况下，AB片段(化合物9)的合成与上述相同。CD片段(化合物18)的合成描述于以下流程5中。

流程5

其中R²、R¹³和b如上文对式(I)化合物的描述所定义；R³⁵为甲基或乙基；E为离去基团；和M为Li、Na或K。

使用诸如LiOH或NaOH的碱金属碱，可将式17化合物(使用以上对化合物14的合成所述的方法，通过使式16化合物与式13化合物反应制备)在混合溶剂中皂化，得到式18化合物，所述混合溶剂例如：(1)EtOH或MeOH和水，或者(2)THF、水和MeOH。如上所述，可将式18化合物与式9化合物混合，得到式14中间体化合物。该合成方法中的其余的步骤相同。

应注意到，式(I)化合物可按任何可得到式(I)化合物的顺序使用在以上流程1-5中所述的方法来制备。虽然流程1-4以线性方式呈现式(I)化合物的合成，但是对于有机合成领域技术人员来说显而易见的是，以上方法也可采用会聚的方式(convergent fashion)来制备本发明化合物。

流程6说明可用于制备其中X为-C(＝NOH)-或-C(＝NO-烷基)-的式(I)化合物的可选的方法。

流程6

其中R¹、R²如上文对式(I)化合物的描述所定义，且R³为H或烷基。

可使式i的溴甲基化合物在三乙胺存在下与4-乙氧基羰基哌啶反应，得到式ii的哌啶化合物。可随后使用诸如LiOH的碱金属氢氧化物将式ii化合物的酯部分皂化，得到式iii的金属羧酸盐化合物。

采用独立的反应顺序，可使式iv化合物与烷氧基胺·盐酸盐反应，得到作为二盐酸盐的式v的肟化合物。随后可使式v化合物与式iii化合物在4-乙基吗啉和丙烷膦酸酐的存在下反应，得到式vi化合物，该化合物对应于其中X为-C(＝NOH)-或-C(＝NO-烷基)-的式(I)化合物。

实施例

以下实施例举例说明本发明化合物的示例性实施例，不应将其理解为限制本发明公开的范围。在本发明范围内的可选的机械路径和类似结构对于本领域技术人员来说是显而易见的。

通用方法

在制备上述化合物中使用的原料和试剂或者得自供应商如Aldrich Chemical Co.(美国威斯康星州)和Acros Organics Co.(美国新泽西州)，或者使用有机合成领域技术人员众所周知的方法制备。所有市购溶剂和试剂以购得时的状态使用。使用Applied BiosystemsAPI-100质谱仪进行LCMS分析，该质谱仪配备Shimadzu SCL-10ALC柱：Altech platinum C18，3μm，33mm×7mm内径；梯度流量：0分钟，10％CH₃CN；5分钟，95％CH₃CN；7分钟，95％CH₃CN；7.5分钟，10％CH₃CN；9分钟，停止。使用Selecto Scientific快速硅胶(32-63目)进行快速柱色谱法。分析及制备的TLC使用Analtech硅胶GF板进行。使用配备Chiralpak OD柱(Chiral Technologies)的VarianPrepStar系统进行手性HPLC。

实施例1

中间体化合物5A的合成

步骤1

向10.81g(100mmol)2-氨基-4-甲基吡啶的250mL叔丁醇溶液中加入26.19g(120mmol)BOC酸酐。将反应混合物于室温下搅拌过夜，浓缩，干负载于硅胶上，经快速色谱法(从30％己烷/CH₂Cl₂到0-2％丙酮/CH₂Cl₂)，产生15.25g(73.32mmol；73％)白色固体状的1A。

步骤2

经30分钟向-78℃的1A(35.96g，173mmol)的THF(1.4升)溶液中分批加入1.4M BuLi的己烷溶液(272mL，381mmol)。随后让反应混合物升温，并于室温下搅拌2小时，形成橙色沉淀物。将混合物冷却回-78℃，并经6小时将预干燥的氧(经过Drierite柱)鼓泡通过该悬浮液，同时将温度保持在-78℃。在此期间反应混合物的颜色变为黄色。随后将其如下猝灭：于-78℃下使用51.4mL(700mmol)Me₂S，接着使用22mL(384mmol)AcOH。让反应混合物升温，并于室温下搅拌48小时。用水稀释，用EtOAc萃取，接着浓缩，经快速色谱法(0-15％丙酮/CH₂Cl₂)，得到20.15g(90mmol；52％)浅黄色固体状的醇2A。

步骤3

向19.15g(85.5mmol)醇2A的640mL CH₂Cl₂溶液中加入8.62g(103mmol)NaHCO₃和444mg(4.3mmol)NaBr的饱和水溶液。将反应混合物冷却至0℃，引入140mg(0.90mmol)TEMPO。剧烈搅拌的同时经40分钟分批加入122mL 0.7M(85.4mmol)商品漂白溶液(NaOCl含量5.25％)。于0℃下再经另外20分钟后，将反应混合物用饱和Na₂S₂O₃水溶液猝灭，并让其升温至室温。用水稀释，用CH₂Cl₂萃取，接着浓缩，经快速色谱法(从30％己烷/CH₂Cl₂到0-2％丙酮/CH₂Cl₂)，得到15.97g(71.9mmol；84％)灰白色固体状的醛3A。

步骤4

向11.87g(53.5mmol)醛3A的370mL CH₂Cl₂溶液中加入9.07mL(58.8mmol)哌啶-4-甲酸乙酯，接着加入4滴AcOH。随后将反应混合物于室温下搅拌40分钟，随后引入22.68g(107mmol)NaBH(OAc)₃。将反应混合物于室温下搅拌过夜，用饱和NaHCO₃水溶液中和，用水稀释，用CH₂Cl₂萃取。浓缩，经快速层析(0-4％(饱和NH₃/MeOH)/CH₂Cl₂)，得到19.09mg(52.6mmol；98％)灰白色固体状的4A。

步骤5

向1.57g(4.33mmol)酯4A在10mL THF-水-甲醇的3∶1∶1混合物中的溶液中加入0.125g(5.21mmol)LiOH。将反应混合物于室温下搅拌过夜，浓缩，并暴露于高真空，得到1.59g淡黄色固体状的粗品酸5A，将其未经纯化而直接使用。

实施例2

中间体化合物7A的合成

将化合物6A(42mmol)、NBS(126mmol)和Bz₂O₂(4.2mmol)的CCl₄(400mL)溶液于80℃下回流5小时，冷却，并于室温下搅拌过夜。将反应物过滤，浓缩，将残余物通过快速柱纯化(30％EtOAc/己烷)，得到目标化合物7A(3.1g，23％)。

实施例3

中间体化合物11A的合成

步骤1

向0℃的8A(10g，79.4mmol)和DMAP(0.029g，0.24mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液中逐滴加入邻苯二甲酰二氯(16.1g，79.4mmol)。将反应混合物于室温下搅拌过夜。搅拌过夜后，将反应物用饱和NaHCO₃水溶液、水洗涤，干燥，浓缩，得到黄色固体状的化合物9A(20g，99.8％)，将其未经进一步纯化而直接使用。

步骤2

采用类似于实施例2所描述的方式，将化合物9A(20g，79.3mmol)转化为化合物10A。

步骤3

将化合物10A(0.5g，1.5mmol)与肼(0.5M乙醇溶液，5mL，2.5mmol)混合，并于室温下搅拌过夜。反应物用水稀释，用二氯甲烷萃取。将有机层干燥，浓缩，将残余物在快速柱上纯化(3％甲醇/乙酸乙酯)，得到化合物11A(0.2g，66％)。

实施例4

中间体化合物15A的合成

步骤1

将化合物12A(2g，18.3mmol)和13A(3.5g，22mmol)溶解于二氯甲烷中，并于室温下搅拌1小时。加入Na(OAc)₃BH(5.4g，25.6mmol)，并将混合物于室温下搅拌5小时。反应物用饱和NaHCO₃水溶液洗涤，干燥，浓缩，残余物通过快速柱纯化(2％甲醇/乙酸乙酯)。获得化合物14A(4.5g，99％)。

步骤2

采用类似于实施例1的步骤5所描述的方式，将化合物14A(0.35g，1.4mmol)转化为化合物15A(0.31g，100％)。

实施例5

化合物23的合成

步骤1

向2，4-二氟苯甲醛(16A，28.1mmol)的THF(10mL)溶液中加入格氏试剂17A(1.33M THF溶液，30mL)，并将混合物于室温下搅拌过夜。用饱和NH₄Cl(150mL)猝灭反应物，用EtOAc(100mL)萃取三次，干燥，过滤，浓缩。经快速色谱法(20％MeOH/EtOAc)，得到目标化合物18A(1.8g，27％)。

步骤2

将化合物18A(1.6g，6.7mmol)、H₂NHOH·HCl(0.95g，6.7mmol)和吡啶(10mL)混合，并加热至60℃下过夜。真空除去吡啶，残余物用二氯甲烷和饱和NaHCO₃水溶液处理。将有机层分离，干燥，浓缩，残余物通过快速色谱法纯化，得到化合物19A(1.4g，82％)。

步骤3

向NaH(0.41g，10.2mmol)的THF(10mL)悬浮液中逐滴缓慢加入19A(1.3g，5.11mmol)的DMF(5mL)溶液，并将反应物于70-75℃下搅拌过夜。混合物用EtOAc萃取两次，用H₂O(30mL)萃取三次，经MgSO₄干燥，浓缩，得到粗品20A(1.04g，87％)，将其未经进一步纯化而直接使用。

步骤4

向0℃的化合物20A(4.3mmol)的二氯乙烷(20mL)溶液中加入氯甲酸2-氯乙酯(6.2mmol)和三乙胺(7.2mmol)，并将反应物于室温下搅拌过夜。将溶剂蒸发，将Et₂O加入到残余物中，过滤除去未反应的原料。将滤液浓缩，将残余物溶解于MeOH中，并回流30分钟。移除甲醇，得到产物21(0.3g)，将其未经进一步纯化而直接使用。

步骤5

向化合物21(1.64mmol)、化合物5A(1.64mmol)和PyBOP(1.64mmol)的混合物中加入DIPEA(4.92mmol)和CH₂Cl₂(10mL)，并将反应物于室温下搅拌过周末。加入饱和NaHCO₃(100mL)，反应物用CH₂Cl₂(100mL)萃取两次，经固体MgSO₄干燥，浓缩，经快速色谱法(70％EtOAc/己烷)，得到化合物22(1.04mmol，64％)。

步骤6

将化合物22(0.2g，0.37mmol)溶解于CF₃CO₂H(3mL)和二氯甲烷(3mL)中，并于室温下搅拌过夜。通过蒸发除去溶剂，加入饱和NaHCO₃水溶液，混合物用二氯甲烷萃取。将有机层干燥(MgSO₄)，过滤，浓缩，残余物通过快速色谱法纯化，得到化合物23(0.11g，68％)。

实施例6

化合物32和33的合成

步骤1

将4℃24(50g，387mmol)和三乙胺(110mL)的二氧杂环己烷(400mL)溶液用Boc₂O(93g，426mmol)处理。将冷却浴除去，让溶液升温至室温。21小时后，在真空下将体积减少三分之二。将残余物倒入乙酸乙酯(250mL)和水(250mL)中。加入饱和NaHCO₃水溶液(250mL)，将有机相分离并丢弃。水相用10％HCl酸化，用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水、盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，浓缩，得到白色粉末状的25(82g，94％)。

步骤2

向4℃的化合物25(40g，175mmol)的DMF(250mL)溶液中加入N，O-二甲基-OH胺·盐酸盐(34g)、EDCI(44g，0.228mol)、HOBT(2.4g)和DIPEA(120mL)。将反应物加温至室温，并搅拌过夜。随后在真空下将反应物浓缩至一半体积，并倒在1∶1的乙酸乙酯∶水上。将有机层分离，水层用另外的乙酸乙酯萃取。合并的有机层用饱和NH₄Cl水溶液、饱和NaHCO₃水溶液、水和盐水洗涤，干燥。经浓缩得到浅黄色油状的26(46.7g，99％)。

步骤3

经15分钟向-78℃的2-溴吡啶(17.6mL，0.184mol)的THF(600mL)溶液中逐滴加入n-BuLi(115mL 1.6M己烷溶液，0.184mol)。于该温度下再搅拌30分钟后，经15分钟逐滴加入26(25g，91.9mmol)的THF(500mL)溶液。将反应物从冷浴除去，放置在油浴中，加热至60℃后保持1.5小时。随后将反应物冷却至4℃，用乙醚(500mL)稀释，并用饱和NaHCO₃水溶液(□5mL)处理。将混合物转移至锥形瓶，并用另外的乙醚(700mL)稀释。加入另外的饱和NaHCO₃水溶液，接着加入固体NaHCO₃。将混合物过滤通过固体NaHCO₃塞，真空浓缩。经快速柱色谱法(0-20％乙酸乙酯/己烷)，得到黄色油状的化合物27(16.85g，63％)。

步骤4

27(3.3g，11.4mmol)的甲醇(50mL)溶液用4M HCl的二氧杂环己烷(50mL)溶液处理，并于室温下搅拌1.5小时。真空移除溶剂，得到棕褐色粉末状的28(3g，100％)。

步骤5

向化合物5A(17.4g，50mmol)、化合物28(11g，42mmol)和二异丙基乙胺(34.6mL，199mmol)的DMF(125mL)悬浮液中加入HOBT(7.83g，58mmol)、EDC(18.54g，96.7mmol)和

分子筛。将混合物于室温下搅拌40小时，用二氯甲烷(600mL)和0.5N NaOH(400mL)稀释，过滤。沉淀物用另外的0.5N NaOH和二氯甲烷充分洗涤。将合并的有机相浓缩，并在硅胶上层析两次(1∶1的己烷∶二氯甲烷到6％(饱和NH₃/甲醇)/二氯甲烷)，产生棕褐色固体状的29(22.3g)，按原样将其用于下一步。

步骤6

将29(22.3g，44mmol)在二氯甲烷(120mL)和三氟乙酸(60mL)中的溶液于室温下搅拌7小时。将反应物浓缩，暴露于高真空下3小时，溶解于甲苯中，浓缩，随后再次暴露于高真空。将这样获得的粗品褐色油状物未经进一步纯化而用于下一步。

步骤7

将化合物30(□17.9g，44mmol)溶解于吡啶(420mL)中，用H₂NOCH₃·HCl(21.78g，264mmol)处理，并加热至90℃后保持14小时。随后将反应物浓缩，将残余物溶解在二氯甲烷(500mL)和2NNaOH(500mL)的混合物中。将有机相分离，水相用另外的二氯甲烷(300mL)萃取。将有机相干燥，浓缩，将残余物在SiO₂上层析(0-13％(NH₃/MeOH)/CH₂Cl₂)，产生黄色固体(9.26g)。将得自柱的混和流分再次层析，又得到3.23g目标物质。总产量12.49g(最后两步收率65％)。

步骤8

使用Chiralcel AD柱(20mm×500mm)(洗脱液：75∶25的己烷∶异丙醇加上0.5％N，N-二乙基胺；流速：50mL/分钟；于254nM下UV检测)，将乙醇(15mL)中的化合物31(1g)分离成纯异构体，得到化合物32(0.6g)和化合物33(0.4g)。对于化合物32和33，[M+H]⁺为437。

实施例7

化合物41的合成

步骤1

向34(2.4g，13.5mmol)的THF(15mL)溶液中加入化合物35(26mL，1.3M溶液)，并将反应物于室温下搅拌过夜。随后加入2N HCl，直至pH＜2，减压除去THF。通过加入1N NaOH中和pH，水相用5％MeOH/EtOAc萃取。将有机相干燥，浓缩，将残余物层析(20％MeOH/EtOAc)，得到36(1.03g，28％)。

步骤2

向36(1.03g，3.78mmol)的1，2-二氯乙烷(30mL)溶液中加入氯甲酸1-氯乙酯(0.76mL，7.6mmol)，并将反应物于室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，残余物用乙醚洗涤。过滤除去固体残余物，通过蒸发除去乙醚，得到油状物，将其溶解于MeOH(15mL)中，并加热回流2小时。移除溶剂，得到37(1.4g)，将其未经进一步纯化而用于下一步。

步骤3

将化合物37(0.98g，3.78mmol)、N-Boc哌啶-4-甲酸(N-Bocisonipocotic acid)(0.87g，3.78mmol)、DEC(1.11g，5.7mmol)、HOBT(0.68g，4.91mmol)和DIPEA(3mL)在CH₂Cl₂(40mL)中混合，并于室温下搅拌过夜。随后反应物用CH₂Cl₂稀释，用饱和NaHCO₃水溶液洗涤。将有机层干燥，浓缩，将残余物层析(10％己烷/EtOAc)，得到38(1.61g，91％)。

步骤4

化合物38(1.61g，3.43mmol)的CH₂Cl₂(15mL)溶液用1N HCl的二氧杂环己烷(5.2mL)溶液处理，并于室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，得到39(1.65g)，将其未经进一步纯化而直接使用。

步骤5

将化合物39(1.65g，4.01mmol)、7(1.29g，4.07mmol)和Et₃N(1.7mL)在DMF(40mL)中混合，并于室温下搅拌过夜。将反应物溶解于EtOAc中，水洗4次。将有机层干燥，浓缩，残余物通过色谱法纯化(5％MeOH/EtOAc)，得到40(0.6g，47％)。

步骤6

将40(0.31g，0.51mmol)的吡啶(5mL)溶液用H₂NOMe·HCl(0.092g，1.08mmol)处理，并加热至60℃下过夜。反应物用10％MeOH/CH₂Cl₂稀释，用饱和NaHCO₃水溶液洗涤，干燥，浓缩，残余物通过色谱法纯化(10-15％MeOH/EtOAc)，得到41(0.09g)。

实施例8

化合物45的合成

步骤1

采用类似于实施例7的步骤3-4中所描述的方式，将化合物42转化为化合物43。

步骤2

向43(2.3g，6.3mmol)的CH₂Cl₂(60mL)溶液中加入分子筛和4-甲酰基吡啶(0.68mL，6.9mmol)，并将混合物于室温下搅拌3小时。随后加入Na(OAc)₃BH(2.7g，12.7mmol)，并将反应物搅拌1小时。通过加入NH₄Cl并接着加入饱和NaHCO₃水溶液，猝灭反应物。随后反应混合物用EtOAc萃取，将合并的有机层干燥，浓缩，得到残余物，将其层析(20％MeOH/EtOAc)。获得化合物44(2.3g，87％)。

步骤3

采用类似于实施例7的步骤6中所描述的方式，将化合物44转化为化合物45。

实施例9

化合物50的合成

步骤1

采用类似于实施例8的步骤2中所描述的方式，将化合物46(1.13g，6mmol)转化为化合物47(1.7g，100％)。

步骤2

采用类似于实施例7的步骤4中所描述的方式，将化合物47(1.7g，6.13mmol)转化为化合物48(1.9g，100％)。

步骤3

向化合物48(0.57g，2mmol)和化合物42(0.52g，2mmol)在CH₂Cl₂(20mL)中的混合物中加入Et₃N(1.95mL)，并将反应物冷却至-40℃。加入三光气(0.2g)，并将反应物于-40℃下搅拌2小时，于室温下搅拌48小时。随后反应物用1N NaOH、盐水洗涤，将有机层干燥。浓缩，得到残余物，将其通过柱色谱法纯化(10％MeOH/EtOAc)，得到49(0.14g，55％)。

步骤4

采用类似于实施例7的步骤6中所描述的方式，将化合物49(0.09g，0.21mmol)转化为化合物50。

实施例10

化合物54、55、56和57A的合成

步骤1

采用类似于实施例7的步骤3-4中所描述的方式，将化合物28(2.6g，9.9mmol)转化为化合物51(1.1g)。

步骤2

采用类似于实施例7的步骤5中所描述的方式，使化合物51(1.1g，2.94mmol)与化合物11(0.59g，2.94mmol)反应，得到化合物52(0.53g)。

步骤3

采用类似于实施例6的步骤7中所描述的方式，将化合物52(0.53g，1.26mmol)转化为化合物53(0.48g)。

步骤4

采用类似于实施例6的步骤8中所描述的方式，使用Chiralcel AD柱(75∶25的己烷∶EtOAc加上0.5％Et₂NH)，可得到化合物53的4种非对映异构体。两种较快洗脱的化合物(54和55)为E-肟异构体，较慢洗脱的化合物(56和57A)为Z-肟异构体。

异构体A

54

0.12g

异构体B	55	0.11g
			异构体C	56	0.08g
异构体D	57A	0.06g

实施例11

化合物59的合成

步骤1

于-25℃下，n-BuLi(4.2mL，1.6M的己烷溶液)的THF(25mL)溶液用(i-Pr)₂NH(0.69g，6.8mmol)处理。将反应物于0℃下搅拌1小时，随后冷却至-70℃。逐滴加入化合物4A(0.82g，2.26mmol)的THF(5mL)溶液，并将反应物于-70℃下搅拌2小时，于-50℃下搅拌2小时。将反应物再次冷却至-70℃，加入(1S)-(+)-10-樟脑磺哑嗪((1S)-(+)-(10-camphorsulfonyl)oxaziridine)(1.04g，4.52mmol)的THF(5mL)溶液。将反应物于-70℃下搅拌2小时，并缓慢升温至室温下过夜。通过加入饱和NH₄Cl水溶液猝灭反应物，用EtOAc萃取。将有机层干燥，浓缩，残余物通过柱色谱法纯化(1∶1的己烷∶EtOAc)，得到57(0.44g，51％)。

步骤2

采用类似于实施例1的步骤5中所描述的方式，将化合物57(0.42g，1.1mmol)转化为化合物58(0.4g)。

步骤3

采用类似于实施例6的步骤5-8中所描述的方式，将化合物58(0.25g，0.7mmol)转化为化合物59(0.1g)。

实施例12

化合物65的合成

步骤1

将-78℃的化合物60(10g，50.7mmol)的乙醚(150mL)溶液依次用TMEDA(11.8g，101.4mmol)和s-BuLi(58.5mL 1.3M己烷溶液，76mmol)处理，并将反应物于该温度下搅拌6小时。随后加入纯CH₃SO₄CH₃(12.8g，101.4mmol)，并让反应物缓慢升温至室温下过夜。加入饱和NaCl水溶液，将有机层分离。水层用乙醚萃取三次，将合并的有机层干燥，浓缩，将残余物层析(5％EtOAc/己烷)，得到61(8.0g，75％)。

步骤2

将0℃的61(8g，37.9mmol)的THF(40mL)溶液用BH₃·THF(45.4mL 1.0M THF溶液，45.4mmol)溶液逐滴处理，并让反应物缓慢升温至室温下过夜。将反应物再次冷却至0℃，加入EtOH(13mL)、pH＝7的缓冲液(25mL)和H₂O₂(25mL)，让反应物于室温下搅拌过夜。随后真空除去溶剂，将残余物倒在水和CH₂Cl₂中。加入10％NaOH水溶液(10mL)，将有机层分离。水层用另外的CH₂Cl₂萃取，将合并的有机层干燥，浓缩。将残余物层析(40％EtOAc/己烷)，得到62(3g)。

步骤3

将62(2.8g，12.2mmol)的EtOAc(30mL)溶液和NaBr(1.26g，0.12mmol)在饱和NaHCO₃水溶液(30mL)中冷却至0℃，并用TEMPO(0.02g，0.12mmol)处理。15分钟后，加入NaOCl(17.44mL)，并将混合物搅拌3小时。加入饱和Na₂S₂O₃水溶液，通过加入1N HCl将pH调节至5-6。混合物用EtOAc萃取，将有机层干燥，浓缩。将残余物层析(10-20％EtOAc/己烷)，得到化合物63(2.1g，76％)。

步骤4

向冷却(0℃)的PCC(0.95g，4.4mmol)的CH₂Cl₂(5mL)悬浮液中逐滴加入63(0.5g，2.2mmol)的溶液。将混合物于室温下搅拌过夜。加入另外的PCC(1当量)，并将混合物加热回流2小时。将反应物冷却，通过Celite硅藻土过滤，浓缩，得到粗品64(1.5g)，将其未经进一步纯化而直接使用。

步骤5

采用类似于实施例5的步骤5、实施例7的步骤4、实施例1的步骤4、以及实施例6的步骤6和7中所描述的方式，将64(0.73g，3mmol)转化为65(0.1g)。

实施例13

化合物70的合成

步骤1

如在Collect.Czech.Chem.Comm.1961，26，3051中所述，二醛66由丙二酸和POCl₃-DMF制备。

步骤2

向900mg(7.1mmol)二醛66和678mg(7.1mmol)盐酸胍在20mL无水乙醇中的混合物中加入483mg(7.1mmol)乙醇钠。将反应混合物于90℃下加热12小时，冷却至室温，浓缩，干负载于硅胶上，快速层析(0-10％MeOH/20-30％丙酮/CH₂Cl₂)，产生355mg(2.9mmol；41％)淡黄色固体状的67。

步骤3

向166mg(1.35mmol)氨基嘧啶67、17mg(0.14mmol)DMAP和418μl(3.00mmol)Et₃N在10mL THF中的混合物中加入589mg(2.7mmol)(BOC)₂O。将混合物于室温下搅拌5小时，浓缩，干负载于硅胶上，快速层析(1-3％丙酮/CH₂Cl₂)，产生117mg(0.36mmol；27％)澄清油状的68。

步骤4

向117mg(0.36mmol)醛68的7mL CH₂Cl₂溶液中加入67μl(0.43mmol)哌啶-4-甲酸乙酯和5μl乙酸。30分钟后，引入153mg(0.72mmol)NaBH(OAc)₃。将混合物于室温下搅拌过夜，用CH₂Cl₂稀释，用NaHCO₃水溶液洗涤，干燥，浓缩，粗品残余物经快速层析(0-4％(饱和NH₃/MeOH)/CH₂Cl₂)，产生133mg(0.29mmol；81％)白色膜状的69。

步骤5

向酯69在5mL THF-水-甲醇的3∶1∶1混合物中的溶液中加入11mg(0.44mmol)LiOH。将反应混合物于室温下搅拌过夜，浓缩至干，并暴露于高真空，得到134mg淡黄色固体状的粗品酸70，将其未经纯化而直接使用。

实施例14

化合物74的合成

步骤1

经10分钟向-78℃的2.36g(11.4mmol)甲基吡啶1A的70mL THF溶液中分批加入16.3mL 1.4M BuLi的己烷溶液(22.8mmol)。随后让反应混合物升温，随后于室温下搅拌2小时，形成橙色沉淀物。将混合物冷却回-78℃，将环氧乙烷鼓泡通过该溶液1分钟，接着搅拌5分钟。将该两步顺序重复八次。然后让混合物升温至-50℃，于该温度下搅拌40分钟，用1.34mL(23mmol)AcOH猝灭，升温至室温。用水稀释，接着用EtOAc萃取，浓缩有机相，粗品残余物经快速层析(10-15％丙酮/CH₂Cl₂)，产生1.50g(5.95mmol；53％)白色固体状的71。

步骤2

向-60℃的628μl(7.2mmol)草酰氯的20mL CH₂Cl₂溶液中逐滴加入1.03mL(14.5mmol)DMSO。将混合物于-55℃下搅拌15分钟后，经15分钟引入1.50g(5.95mmol)醇71的20mL CH₂Cl₂溶液。加入完成后，将混合物于-55℃下搅拌30分钟，接着加入4.18mL(30.0mmol)Et₃N，并再搅拌15分钟。随后将反应混合物升温至室温，用水稀释。用CH₂Cl₂萃取，接着浓缩有机相并快速层析(1-15％丙酮/CH₂Cl₂)，产生1.00g(4.00mmol；67％)灰白色固体状的72。

步骤3

向1.00g(4.0mmol)醛72的25mL CH₂Cl₂溶液中加入617μl(4.8mmol)哌啶-4-甲酸乙酯，接着加入1滴AcOH。随后将反应混合物于室温下搅拌40分钟，随后引入1.70g(8.0mmol)NaBH(OAc)₃。将反应混合物于室温下搅拌过夜，用饱和NaHCO₃水溶液中和，用水稀释，用CH₂Cl₂萃取。浓缩后快速层析(0-4％(饱和NH₃/MeOH)/CH₂Cl₂)，得到1.41g(3.6mmol；90％)白色固体状的73。

步骤4

向534mg(1.47mmol)酯73在4mL THF-水-甲醇的3∶1∶1混合物中的溶液中加入60mg(2.50mmol)LiOH。将反应混合物于室温下搅拌过夜，浓缩至干，并暴露于高真空，得到540mg白色固体状的粗品酸74，将其未经纯化而直接使用。

实施例15

化合物75的合成

采用类似于实施例6的步骤5、6和7中所描述的方式，将70转化为75。

实施例16

化合物16的合成

采用类似于实施例6的步骤5、6和7中所描述的方式，将化合物74转化为76。

实施例17

化合物80的合成

步骤1

向77(0.73g，3.82mmol)的CH₂Cl₂(10mL)溶液中加入(COCl)₂(0.41mL，4.58mmol)，接着加入DMF(0.1mL)，并将反应物于40℃下保持3小时。随后将反应物浓缩，得到褐色固体，将其溶解于CH₂Cl₂(10mL)中。加入N，O-二甲基-OH胺·盐酸盐(0.56g，5.73mmol)和DIPEA(1.33mL)，并将反应物于室温下搅拌过夜。将反应物通过加入饱和NaHCO₃水溶液猝灭，并用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥，浓缩，残余物通过色谱法纯化，得到78(3.2g，84％)。

步骤2

采用类似于实施例5的步骤1和4中所描述的方式，将78(0.57g，2.41mmol)转化为79(0.59g)。

步骤3

采用类似于实施例6的步骤5、6和7中所描述的方式，将79(0.38g，1.49mmol)转化为80(0.24g)。

实施例18

化合物83的合成

步骤1

采用类似于实施例6的步骤7中所描述的方式，将81(0.36g，0.53mmol；采用与化合物30相同的方式合成)转化为82(0.34g，63％)。

步骤2

向82(0.115g，0.25mmol)的DMF(4mL)溶液中加入NaH(在矿物油中的60％分散体，0.03g，0.76mmol)。于室温下5小时后，加入CF₃CH₂OSO₂CF₃(0.069g，0.3mmol)，并将反应物于室温下搅拌过夜。反应物用EtOAc稀释，用水萃取3次，以除去DMF。将有机层干燥，浓缩，得到残余物，将其通过色谱法纯化(10％MeOH/NH₃在EtOAc中)，得到83(0.08g，30％)。

实施例19

化合物88的合成

步骤1

经5分钟向17(0.21mol，100mL THF，-10℃)的溶液中加入84(0.14mol)，反应混合物变得非常粘稠。加入另外的THF(100mL)，经约2.5小时将黄色悬浮液从-10℃升温至10℃。通过加入100mL饱和NH₄Cl和100mL H₂O猝灭反应物。用EtOAc(300mL)萃取一次，用CH₂Cl₂(150mL)萃取八次。经固体MgSO₄干燥，过滤。浓缩后快速层析(3-10％MeOH(NH₃)/CH₂Cl₂)，得到85(11g，收率：38％)。

步骤2

向85(9.2g)和MnO₂(42g)的混合物中加入200mL CH₂Cl₂，并将混合物于室温下搅拌过夜。加入另外的MnO₂(20g)，并将反应物再搅拌24小时。将MnO₂滤除，并将反应物浓缩，在硅胶上快速层析(5％和10％MeOH(NH₃)/CH₂Cl₂)，得到86(3.1g，收率：33％)。

步骤3

采用类似于实施例7的步骤2中所描述的方式，将86(3.1g)转化为87(2.0g，收率：68％)。

步骤4

采用类似于实施例7的步骤3、4、5和6中所描述的方式，将87转化为88。

实施例20

化合物92的合成

步骤1

向0℃的化合物89的CH₂Cl₂(20mL)溶液中加入m-CPBA(0.54g)，并将反应物于0℃下搅拌25分钟，随后于室温下搅拌2小时。加入40％NH₄OH(12mL)，并将混合物搅拌30分钟。分离后用CH₂Cl₂(10mL)萃取水层。干燥(MgSO₄)，过滤，真空浓缩。快速层析(5％MeOH(NH₃)/CH₂Cl₂)，得到90(0.67g，80％)。

步骤2

向-10℃的90(0.65g)的CH₂Cl₂(6mL)溶液中加入TFA(6mL)，并将反应物搅拌1小时，从-10℃升温到0℃。浓缩并用甲苯(20mL)共沸两次，浓缩至干，得到胶质油状的91，将其按原样使用。

步骤3

采用类似于实施例7的步骤5和6中所描述的方式，将91转化为92。

实施例21

化合物99的合成

步骤1

向-50℃的93(5.17g，22.7mmol)的THF(100mL)溶液中逐滴加入s-BuLi(38.4mL 1.3M己烷溶液，49.9mmol)。于-40℃下1.5小时后，将反应物再次冷却至-50℃，加入95(4.84g，22.7mmol)的THF(20mL)溶液。于-50℃下2.75小时后，加入冰醋酸，接着加入饱和NH₄Cl水溶液。将混合物升温至室温，将各层分离。水层用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥(MgSO₄)，过滤，浓缩，得到残余物，将其通过快速柱色谱法纯化(1％-3％MeOH(NH₃)/CH₂Cl₂中)，得到95(6.35g，63％)。

步骤2

采用类似于实施例12的步骤3中所描述的方式，将95(5.34g，12.11mmol)转化为96(4.71g，75％)。

步骤3

采用类似于实施例6的步骤4中所描述的方式，将96(3.7g，8.43mmol)转化为97(3.08g，＞100％)，将其按原样用于下一步。

步骤4

将化合物97(0.7g，2.25mmol)、H₂NOCH₃·HCl(0.94g，11.23mmol)和NaOAc(1.47g，17.97mmol)在1-戊醇(20mL)和水(2mL)中混合，并加热回流2天。将反应物冷却至室温，加入0.5N NaOH。真空除去EtOH，加入另外的水(15mL)，反应物用10％EtOH/CH₂Cl₂(总体积180mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥，浓缩，得到98(0.55g，92％)。

步骤5

采用类似于实施例6的步骤5、6和7中所描述的方式，将98转化为99。

实施例22

化合物104的合成

步骤1

将2.2g(9.5mmol)100的75mL冰醋酸溶液在0.5g 10％w/w的铂/碳存在下氢化5小时。将反应混合物过滤，以除去催化剂，通过在减压下蒸发浓缩滤液，产生固体残余物，将其用0.5N NaOH碱化，用二氯甲烷(CH₂Cl₂)萃取。将二氯甲烷萃取物经无水MgSO₄干燥后浓缩。残余物通过快速色谱法纯化，用10-30％的7N NH₃-MeOH/CH₂Cl₂洗脱，得到0.82g 101(熔点158-163℃)。LCMS m/z 240(M+H)。

步骤2

将0.12g(0.52mmol)101、0.2g(0.52mmol)5A、0.67g(0.5mmol)1-羟基苯并三唑水合物(HOBt)和0.11g(0.57mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺·盐酸盐(DEC)在7mL无水二甲基甲酰胺(DMF)中的混合物于环境温度下搅拌18小时。将混合物用水稀释，将所得到的沉淀物过滤，产生0.26g白色固体状的102(熔点110-115℃)。LCMSm/z 557(M+H)。

步骤3

于-70℃下、在搅拌中，向0.34g(2.7mmol)草酰氯的3mL无水CH₂Cl₂溶液中加入0.44g(5.7mmol)无水甲基亚砜的2mL CH₂Cl₂溶液。于-70℃下搅拌10分钟后，向反应混合物中加入1.2g(2.15mmol)102的10mL CH₂Cl₂溶液。将搅动的混合物在-70℃下保持0.5小时，与1.8mL(13mmol)三乙胺混合，然后让其自身升温至环境温度。将混合物用水稀释，用CH₂Cl₂萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，浓缩，产生1.18g玻璃状的103。LCMS m/z 555(M+H)。

步骤4

将0.8g(1.44mmol)103和0.6g(7.2mmol)甲氧基胺·盐酸盐在40mL乙醇和40mL吡啶中的溶液加热回流18小时。将混合物浓缩，将残余物吸收至乙酸乙酯/乙醚中，用水洗涤。将有机溶液经无水MgSO₄干燥，浓缩至0.65g粘稠的残余物，将其溶解于8mL三氟乙酸和8mL CH₂Cl₂中，并于环境温度下搅拌18小时。将溶液浓缩，将残余物用1N NaHCO₃碱化，用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，浓缩至胶质残余物。使用5-8％的7NNH₃-MeOH/CH₂Cl₂，通过快速色谱法纯化该残余物，产生0.151g胶状的104，LCMS m/z 484(M+H)和0.146g玻璃状的105，LCMS m/z556(mH+)。

将0.056g 104的游离碱的乙酸乙酯溶液与0.04g马来酸的乙酸乙酯溶液混合，产生沉淀物，将其过滤分离，得到0.06g 104的马来酸氢盐(熔点155-160℃)。

实施例23

化合物111的合成

步骤1

采用类似于实施例22的步骤1中所描述的方式，将2.4g(10.mmol)106还原，得到1.5g半固体状的107。LCMS m/z 240(M+H)。

步骤2

采用类似于实施例22的步骤2中所描述的方式，将1.5g(6.31mmol)107与3偶合，得到3g固体状的108(熔点104-106℃)。LCMS m/z 557(M+H)。

步骤3

采用类似于实施例22的步骤3中所描述的方式，将1.17g(2.1mmol)108氧化，得到0.7g玻璃状的109。LCMS m/z 557(M+H)。

步骤4

采用与在实施例22的步骤4中所描述的相同的方式使0.32g(0.58mmol)109与0.6g(7.2mmol)甲氧基胺·盐酸盐反应，得到0.065g胶状的110，LCMS m/z 484(M+H)和0.12g玻璃状的111，LCMS m/z556(M+H)。

实施例24

化合物117的合成

步骤1

将18g(74mmol)112、7.2g(74mmol)N，O-二甲基羟基胺·盐酸盐、19.4g(15mmol)N，N-二异丙基乙胺、1.1g(8mmol)HOBt和14.2g(74mmol)DEC在80mL无水DMF中的混合物于环境温度下搅拌18小时。将混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用1％NaHCO₃和盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，浓缩，得到15.5g油状的113。LCMS m/z 287(M+H)。

步骤2

于-78℃下、搅拌中，经0.5小时向2.9g(18mmol)2-溴吡啶的30mL无水THF溶液中逐滴加入7.5mL 2.5M n-BuLi的己烷溶液。于-78℃下搅拌1小时后，向反应混合物中加入5.1g(17.8mmol)113的15mLTHF溶液。让混合物于环境温度下搅拌48小时，与饱和NH₄Cl水溶液混合，用乙醚萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，浓缩，产生5.7g油状的114。LCMS m/z 305(M+H)。

步骤3

将3.15g(10.4mmol)114和3.47g(41.6mmol)甲氧基胺·盐酸盐在30mL乙醇和30mL吡啶中的溶液加热回流18小时。将混合物浓缩，将残余物吸收至乙醚中，用水洗涤。将有机溶液经无水MgSO₄干燥，浓缩，得到2.5g油状的115。LCMS m/z 334(M+H)。

步骤4

将2.4g(7.2mmol)22在20mL CH₂Cl₂和20mL三氟乙酸中的溶液于环境温度下搅拌1小时。将溶液浓缩。残余物用饱和NaHCO₃水溶液碱化，用CH₂Cl₂萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，浓缩，得到1.41g玻璃状的23。LCMS m/z 234(M+H)。

步骤5

将0.466g(2mmol)116、0.517g(2.2mmol)5A、0.276g(2mmol)HOBt和0.46g(2.4mmol)DEC在20mL无水DMF中的混合物于环境温度下搅拌18小时。在浴温为25-45℃下，将混合物通过减压蒸发浓缩，将残余物用4％(7N NH₃/CH₃OH)/CH₂Cl₂层析，产生0.48g浆状物，将其溶解于15mL EtAc-EtOH(3∶1体积比)中，并与0.26g马来酸的10mL EtAc-EtOH(1∶1)溶液混合。将所得到的沉淀物过滤，产生0.35g 117的马来酸盐(熔点160-163℃)。LCMS m/z 451(M+H)。

实施例25

化合物121的合成

步骤1

于-78℃下，经25分钟向4.16g(20mmol)1A的80mL无水THF的搅动的溶液中逐滴加入17mL 2.5M n-BuLi的己烷溶液，从-78℃至室温搅拌1小时后，向反应混合物中加入6g(22mmol)26的100mL无水THF溶液，并于室温下保持18小时。将混合物与饱和NH₄Cl水溶液混合，用EtAc萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，浓缩，产生6.1g 118(熔点146-149℃)。LCMS m/z 420(M+H)。

步骤2

将3.71g(8.8mmol)118和3.7g(44mmol)甲氧基胺·盐酸盐在40mL吡啶和40mL乙醇中的溶液加热回流2天。将混合物浓缩，将残余物吸收至CH₂Cl₂中，用饱和NaCl水溶液洗涤。将有机溶液经无水MgSO₄干燥，浓缩，得到2.6g玻璃状的119。LCMS m/z 421(M+H)。

步骤3

将0.9g(2.14mmol)119在10mL CH₂Cl₂和10mL三氟乙酸中的溶液于环境温度下搅拌2小时。将溶液浓缩。将残余物吸收至CH₂Cl₂中，用饱和NaHCO₃和盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，浓缩为固体残余物，将其用CH₃CN研磨，过滤，产生0.29g 120(熔点200-205℃)。LCMS m/z 321(M+H)。

步骤4

采用与在实施例24的步骤5中所描述的相同的方式，将0.1g(0.31mmol)120与0.83g(0.35)5A偶合，产生0.12g 121的马来酸盐(熔点170-173℃)。LCMS m/z 538(M+H)。

实施例26

化合物123的合成

步骤1

使用在实施例6的步骤7中所描述的方法，将化合物122(0.26g，0.41mmol)转化为化合物123(0.08g，40％)。

实施例27

化合物128的合成

步骤1

向0℃的LAH(0.83g，22mmol)的乙醚(20mL)悬浮液中逐滴加入124(3.2g，17.5mmol)的THF(15mL)溶液。将反应物于0℃下搅拌1.5小时，通过加入水(0.8mL)、20％NaOH水溶液(0.8mL)和水(2.4mL)猝灭。将混合物搅拌15分钟，过滤，滤饼用CH₂Cl₂洗涤。将滤液浓缩，得到油状物，将其溶解于乙醚(30mL)中，用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)。过滤，真空浓缩，得到125(2.5g)，将其未经进一步纯化而直接使用。

步骤2

步骤3

使用在实施例22的步骤3以及在实施例1的步骤4、5和6中所描述的方法，将化合物125转化为化合物126。

步骤4

使用在实施例6的步骤5中所描述的方法，将化合物126转化为化合物127。

步骤5

使用在实施例6的步骤7中所描述的方法，将化合物127转化为化合物128。

采用与在上述实施例中所描述的基本相同的方法，由表1的最后一栏的化合物制备表1中的化合物(第一栏)。在表1中，“Cmpd.No.”代表“化合物编号”。

表1

实施例28

化合物287的制备

步骤1

向1.00g(8.13mmol)嘧啶醛67(实施例13的步骤2)的40mLCH₂Cl₂溶液中加入1.36mL(10.58mmol)哌啶-4-甲酸乙酯和2滴乙酸。将混合物于室温下搅拌40分钟，随后加入2.58g(12.17mmol)NaBH(OAc)₃。随后将反应混合物于室温下搅拌20小时，用NaOH水溶液稀释(将pH调节至11)，用CH₂Cl₂萃取。将有机相干燥，浓缩，将残余物快速层析(4-8％(约3N NH₃/MeOH)/CH₂Cl₂)，产生1.55g(5.87mmol；72％)淡黄色固体状的胺285。

步骤2

向3.83g(14.51mmol)酯285在60mL THF-MeOH-H₂O的3∶1∶1混合物中的溶液中加入1.22g(29.02mmol)LiOH一水合物。将反应混合物于室温下搅拌过夜，浓缩，将残余物在高真空下干燥，产生3.84g黄色固体状的粗品酸286的锂盐。该物质可直接使用或可通过硅胶塞纯化，用约3N NH₃/MeOH洗脱。

步骤3

向3.32g(14.05mmol)酸286和4.07g(14.05mmol)4-[(E)-(甲氧基亚氨基)-2-吡啶基甲基]哌啶·二盐酸盐(参见以下化合物447)在40mLDMF中的混合物中加入8.94mL(70.25mmol)4-乙基吗啉和14.0mL(23.52mmol)50％重量的1-丙烷膦酸环酐的乙酸乙酯溶液。将反应混合物于50℃下搅拌4.5小时，接着于室温下搅拌14小时。将混合物浓缩，接着暴露于高真空下24小时，以除去剩余的DMF。将残余物在NaOH水溶液和CH₂Cl₂之间分配，将有机相分离，干燥，浓缩，将残余物快速层析(5-15％(约3N NH₃/MeOH)/CH₂Cl₂)，产生4.60g(10.51mmol；75％)浅棕褐色泡沫状的酰胺287。MS 438(M+1)。

实施例29

化合物296的制备

步骤1

参考：J.Heterocyclic Chem.，1966，3，252。

将3，4-吡啶-二甲酰亚胺288(10.0g；67.5mmol)溶解于162g 10％NaOH水溶液中，并在冰-盐浴中将溶液冷却至内温为7℃。逐滴加入溴(3.6mL；70mmol)。加入后，在80-85℃浴温下将溶液加热45分钟。随后将黄色溶液冷却至内温为37℃，随后逐滴加入17mL冰醋酸，至pH为5.5。将所得到的混合物在冰箱中保存过夜。将形成的固体过滤，用5mL水和5mL甲醇洗涤。该反应得到6.35g产物289，于280-285℃下熔融(分解)。

步骤2

将固体化合物289(9.5g；69mmol)分成三等份小心地加入到氢化铝锂(9.5g；250mmol)的200mL无水四氢呋喃浆料中。将所得到的热混合物于室温下搅拌2天。在冰浴中冷却后，非常小心地依次逐滴加入10mL水，接着加入10mL 15％NaOH水溶液，随后加入30mL水，猝灭反应物。将所得到的固体通过Celite硅藻土垫过滤，用THF洗涤数次。蒸发溶剂后得到油状物，静置后固化。将反应混合物在硅胶上通过快速色谱法纯化，使用5％MeOH(NH₃)/EtOAc作为洗脱液，得到6.21g(72％)化合物290。LC-MS：m/z＝125(M+1)。

步骤3

于室温下、在良好搅拌下，将二氧化锰(29g；334mmol)一次性加入到3-氨基-4-羟基甲基吡啶290(5.0g；40.3mmol)的500mL氯仿悬浮液中。2天后，将固体通过Celite硅藻土垫过滤，用氯仿洗涤。减压移除溶剂，得到4.2g(85％)黄色固体状的化合物291。

步骤4

将哌啶-4-甲酸乙酯(12.5g；79.5mmol)和3-氨基吡啶4-甲醛291(3.33g；27.3mmol)的无水二氯甲烷(400mL)溶液于室温下搅拌1小时，随后加入60g经活化的

分子筛。将混合物再搅拌90分钟，随后于室温下一次性加入20g(96.4mmol)三乙酰氧基硼氢化钠。搅拌3天后，将固体通过Celite硅藻土垫过滤，用二氯甲烷洗涤。将溶液与100mL饱和碳酸氢钠水溶液一起搅拌15分钟，随后从水层分离。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液再洗涤2次，随后用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，将所得到的油状物在硅胶上通过快速色谱法纯化，使用EtOAc∶己烷∶MeOH(NH₃)作为洗脱液。该方法得到6.8g(94％)化合物292。FAB-MS：m/z＝264(M+1)。

步骤5

于室温下，将1-[(3-氨基-4-吡啶基)甲基]-4-哌啶甲酸乙酯292(4.75g；18.04mmol)与在75mL甲醇中的1.51g(36mmol)氢氧化锂一水合物一起搅拌24小时。减压移除溶剂，得到白色固体状的化合物293。

步骤6

将4-(2-吡啶基羰基)哌啶28(实施例6中的步骤4)(0.3g；1.58mmol)、1-[(3-氨基-4-吡啶基)甲基]-4-哌啶甲酸锂293(0.34g；1.4mmol)、DEC(0.38g；2.0mmol)和HOBT(0.27g；2.0mmol)在10mL无水DMF中于室温下搅拌2天。用50mL 0.5N NaOH水溶液猝灭反应物，随后用二氯甲烷萃取溶液。合并的萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。产物295在硅胶上通过快速色谱法分离得到，使用EtOAc∶己烷∶MeOH(NH₃)(50∶45∶5)作为洗脱液。产量：0.27g(47％)。FAB-MS：m/z＝408(M+1)。

步骤7

在氮气气氛下、70℃浴温下、6.0mL无水吡啶中，将1-[[[1-[(3-氨基-4-吡啶基)甲基]-4-哌啶基]羰基]-4-(2-吡啶基羰基)哌啶295(0.196g；0.48)和甲氧基胺·盐酸盐(0.401g；4.8mmol)加热24小时。减压除去吡啶后，残余物用饱和碳酸氢钠水溶液处理。所得到的混合物用二氯甲烷萃取数次。合并的萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。反应混合物通过硅胶制备薄层色谱法纯化。薄板用EtOAc∶己烷∶MeOH(NH₃)(60∶35∶5)洗脱，产物296用10％MeOH(NH₃)/EtOAc萃取。产量：0.15g(71％)。FAB-MS：m/z＝437(M+1)。

实施例30

化合物301的制备

步骤1

于4℃下，297(1g，10mmol)在1∶1的水-二氧杂环己烷(50mL)中的混合物用Et₃N(4mL，13mmol)和BOC₂O(2.8g，13mmol)处理，升温至20℃后保持1天。随后真空除去溶剂。将残余物吸收至1∶1的水-乙酸乙酯中，并将有机层丢弃。水层用1N HCl水溶液酸化，用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，浓缩，得到白色固体状的298(1.8g，90％)。

步骤2

将298(1.8g，9mmol)、N，O-二甲基羟基胺·盐酸盐(2.6g，27mmol)、EDCI(5g，27mmol)、HOBt(0.1g，1mmol)和DIPEA(12.5mL，72mmol)在DMF(30mL)中的混合物于20℃下搅拌过夜。随后在真空下将反应物浓缩至一半体积，倒在水上，用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用饱和NH₄Cl水溶液、饱和NaHCO₃水溶液、水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，浓缩，得到澄清油状的299(2.1g，98％)。

步骤3

经15分钟向-78℃的2-溴吡啶(1.2mL，12mmol)的THF(60mL)溶液中逐滴加入n-BuLi(8mL 1.6M己烷溶液，12mmol)。于-78℃下再搅拌30分钟后，缓慢加入299(1g，4mmol)的THF(20mL)溶液。随后将反应物加热至60℃后保持1小时。冷却至20℃后，反应物用乙醚稀释，用饱和Na₂SO₄水溶液猝灭，用固体Na₂SO₄干燥。将混合物通过固体Na₂SO₄塞过滤，真空浓缩。快速柱层析(0-20％乙酸乙酯-己烷)，得到黄色油状的300(0.12g，11％)。

步骤4

采用类似于实施例6的步骤4-7的方法，获得化合物301。MS409(M+1)。

采用类似于上述实施例中所描述的方法，制备表2中的化合物。

表2

如果人们要采用类似于上述实施例中所描述的方法，使用表3中所列的原料可获得表3的“结构”栏中的化合物。表3中的每个化合物为多种肟异构体的混合物，如肟氮和OH或OCH₃部分之间的

键所示。在表3中，“CMPD”代表“化合物”。

表3

实施例31

化合物446的制备

步骤1

经1.0小时向0℃的LDA(233mL，2.0M在THF/庚烷/乙基苯中，0.466mol)的THF(300mL)溶液中逐滴加入化合物440(100g，0.389mol)的THF(约400mL)溶液。将该红橙色溶液于0℃下搅拌30分钟，随后通过套管转移至预冷却的(0℃)N-氟苯磺酰亚胺(153g，0.485mol)的无水THF(约600mL)溶液中。将反应混合物于0℃下搅拌30分钟，随后于室温下搅拌18小时。将总溶剂体积降至约三分之一，加入EtOAc(约1升)。将溶液依次用水、0.1N HCl水溶液、饱和NaHCO₃水溶液和盐水洗涤。有机层经MgSO₄干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品液体。通过快速层析分离(6∶1的己烷-EtOAc)，得到化合物441(93.5g，87％)。

步骤2

采用类似于实施例6的步骤4中所描述的方式，将化合物441转化为化合物442。

步骤3

采用类似于实施例1的步骤4中所描述的方式，将化合物442转化为化合物443。

步骤4

采用类似于实施例1的步骤5中所描述的方式，将化合物443转化为化合物444。

步骤5

采用类似于实施例6的步骤5中所描述的方式，将化合物444转化为化合物445。

步骤6

采用类似于实施例6的步骤6中所描述的方式，将化合物445转化为化合物446。

在以上实施例中，化合物4-[(E)-(甲氧基亚氨基)-2-吡啶基甲基]哌啶·二盐酸盐：

可用于制备本发明化合物，例如，参见实施例6和28。优选地，化合物447由下式的化合物

和式449化合物制备，

R⁵⁰为烷基或芳基，f为0-4，R⁵¹为烷基，且Q为卤基，其中所述烷基、芳基和卤基如上定义。

化合物447可由448和449通过以下方法制备：

(a)将式449化合物转化为其格氏形式(449A)：

(b)使式448化合物与式449A化合物反应，得到式450化合物：

(c)使式450化合物与式451的合适的氯甲酸烷基酯反应，

                 R⁵¹-OCOCl

                    451

得到式452化合物：

(d)形成盐(式453)：

(e)使式453化合物与烷氧基胺(NH₂OR⁵¹)或其盐酸盐反应，形成式454的肟：

和

(f)将式454化合物如下异构化：用强酸进行处理，同时转化为富含E异构体的式454的所需的酸式盐，其中E异构体比Z-异构体占优势，比率至少为90∶10。当f＝0时，R⁵¹为甲基，且用于式454化合物异构化的酸为HCl，最终的产物为式447化合物。

该制备方法可如下表示：

采用以上方法，化合物447可如下制备：

化合物461至447的转化以高立体化学纯度和高产率地主要得到化合物447的E-异构体。利用酸催化的苯基化合物的混合物的异构化讨论于T.Zsuzsanna等，Hung.Magy.Km.Foly.，74(3)(1968)，116-119。

以上方法由化合物449开始。在步骤1中，通过与镁反应，将4-卤基-1-烷基哌啶(或4-卤基-1-芳基哌啶)转化为其格氏类似物(449A)。该反应通常在约-10℃至回流的温度下进行。通常烃溶剂(例如，甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯等)或者以上所列的烃与醚(例如，C₅-C₁₂烷基醚、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、二甘醇二甲醚、1，4-二氧杂环己烷、四氢呋喃等)的混合物适用于该反应。将溶液冷却至约-10℃至约10℃，随后与合适的2-氰基吡啶(448)反应约10-120分钟。合适的2-氰基吡啶类的实例为2-氰基吡啶、4-甲基-2-氰基吡啶、4-乙基-2-氰基吡啶、4-苯基-2-氰基吡啶等。优选2-氰基吡啶和4-甲基-2-氰基吡啶。相对于式448化合物，格氏化合物的用量通常为约1-4摩尔当量、优选为约1-3摩尔当量、典型地为约1.5-2.5摩尔当量。式450的产物可通过本领域众所周知的方法分离，例如，用酸(例如HCl)处理，优选在合适的溶剂(例如，四氢呋喃或乙酸乙酯)中进行。

式450的产物可随后在下一步中与氯甲酸烷基酯反应。合适的氯甲酸烷基酯例如为氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸丙酯等，优选氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯。通常烃溶剂(例如，甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯等)或者以上所列的烃与醚(例如，C₅-C₁₂烷基醚、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、二甘醇二甲醚、1，4-二氧杂环己烷、四氢呋喃等)的混合物适用于该反应。该反应通常在约25-100℃、优选在约40-90℃、典型地在约50-80℃下进行约1-5小时。反应后，通常将产生的酸洗去，式452的产物可通过有机溶剂萃取而分离。

式452化合物可随后通过如下方法转化为其酸式盐：通常在溶剂中，在环境温度到溶剂的回流温度之间的温度下，用酸(例如，硫酸、盐酸、三氟乙酸等)处理。合适的溶剂包括烃，例如甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯等。在式452化合物中存在两个氮原子，相对于1摩尔化合物452，其盐通常具有2摩尔酸。

通过与烷氧基胺(或其盐酸盐)反应，式453化合物可随后转化为式454的烷基肟，其通常为水溶液形式。合适的烷氧基胺例如为甲氧基胺、乙氧基胺等。优选甲氧基胺。烷氧基胺(或其盐酸盐)的用量通常为约1-约4摩尔当量、优选为约1-约3摩尔当量、典型地为约1-约2摩尔当量。通常，该反应用弱酸催化，例如乙酸、甲酸等或其混合物。可加入助溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等或其混合物。产物式454在经处理后为Z-和E-异构体的混合物，使用本领域众所周知的技术(例如HPLC)可由其立体化学组成分析两种异构体的比率。

在下述反应条件下，使用强酸处理式454化合物将Z和E-异构体的混合物异构化为主要为E-异构体。通常可将式454化合物溶解于如下溶剂或者这些溶剂的混合物中，所述溶剂为例如乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇等；醚，例如甲基叔丁基醚、四氢呋喃等；烃，例如庚烷、己烷、甲苯等；腈，例如乙腈、苄腈等。随后将已溶解的化合物用强酸(例如HCl、HBr、H₂SO₄等)在20-100℃的温度下处理约1-20小时。所述酸的用量通常为约1-约8摩尔当量、优选为约1-约6摩尔当量、典型地为约2-约4摩尔当量。处理通常主要形成式454化合物的E-异构体的酸式盐，当在454中，R⁵¹＝甲基、n＝0且酸式盐为HCl盐时，所形成的盐实际上为式447化合物。

上述方法各步骤的产物可通过本领域技术人员众所周知的常规技术进行分离和纯化，所述技术例如过滤、重结晶、溶剂萃取、蒸馏、沉淀、升华等。可通过本领域技术人员众所周知的常规方法对产物进行分析和/或检测纯度，所述方法例如薄层色谱法、NMR、HPLC、熔点、质谱分析、元素分析等。

实施例32

豚鼠H ₃ 受体结合测定

在此实验中，H₃受体的来源为由重400-600g的豚鼠获得的大脑。使用pH为7.5的50mM Tris溶液将脑组织均浆。该脑组织在均浆缓冲液中的最终浓度为10％w/v。将所述匀浆以1,000xg离心分离10分钟，以除去组织凝块和残渣。随后将所得到的上清液以50,000xg离心分离20分钟，以沉积膜，该膜随后在均浆缓冲液中洗涤三次(每次以50,000xg离心20分钟)。将膜冷冻，并储存于-70℃下待用。

将所有待测试化合物溶解于DMSO中，随后稀释至结合缓冲液(50mM Tris，pH为7.5)中，使得最终浓度为2μg/mL并含0.1％DMSO。随后将膜(400μg蛋白质)加入到反应管中。通过加入3nM[³H]R-α-甲基组胺(8.8Ci/mmol)或3nM[³H]N^α-甲基组胺(80Ci/mmol)来开始反应，并于30℃温育30分钟以继续反应。通过过滤将已结合的配体与未结合的配体分离，通过液体闪烁光谱法定量与膜结合的放射性配体的量。所有温育均重复进行2次，标准误差始终小于10％。将抑制超过70％的放射性配体与受体的特异性结合的化合物连续稀释，以确定Ki(nM)。

使用该方法，对于所选式(I)化合物得到以下数据：

化合物44、45、49、75、76、83、88、99、104、110、117、128、200、201、203-211、213、214、217、220-223、228、230-232、234、236、239-241、244-245、249、250、252、254-267、274和282的Ki在约0.3nM-约370nM范围内。

化合物23、50、53、57A、59、92、212、215、218、219、220、224、226、227、229、233、235、238、246、247、248、251、253、268-272、275、278、279、281和287的Ki在约0.3nM-约33nM范围内。

化合物30、32、31、33、54、55、56、56A、225、237、246A、253A、273和280的Ki在约0.83nM-约16nM范围内。

实施例33

人类H ₃ 受体结合测定

用得自公共数据库的引物，通过PCR自人类丘脑cDNA文库克隆全长人类组胺H₃受体，并将其插入CMV启动子-驱动的表达载体pcDNA-3.1(Invitrogen)中。用H₃受体质体转染HEK-293人类胚胎肾细胞(ATCC)，并用G-418选择稳定表达的细胞。于37℃下，在含有5％CO₂的潮湿气氛中，使细胞在含有高葡萄糖、25mM Hepes、青霉素(100U/mL)、链霉素(100μg/mL)、2mM谷氨酰胺和0.5mg G-418/mL的Dulbecco改良的Eagle培养基/10％胎牛血清中生长。

为了膜的制备，通过抽吸培养基并用5mM EDTA/0.02％胰蛋白酶/Hank平衡盐溶液替换，接着于37℃下培养5-10分钟，收集细胞。将细胞倾析，并于4℃下以1000xg离心分离10分钟，接着再次悬浮于50mM Tris·HCl(pH为7.4)中，使用Polytron(PT10尖头(tip)，设定为6)将其破碎30秒。随后将匀浆以1000xg离心分离10分钟，将上清液倾析，以50,000xg再额外离心分离10分钟。将得到的颗粒再悬浮于Tris缓冲液中，并再次以50,000xg离心分离10分钟。将膜以1mg蛋白质/mL Tris缓冲液的悬浮液储存于-80℃。

对于结合测定，通过Polytron将膜分散，并在含有1nM[3H]N-α-甲基组胺和各浓度(分别对应于5个数量级范围内的半个数量级)本发明化合物的平行配制的200ml 50mM Tris·HCl(pH为7.4)中培养。在10-5M噻普酰胺的存在下，确定非特异性结合。于30℃下温育30分钟后，将测定混合物通过0.3％聚乙烯亚胺浸泡的GF/B玻璃纤维滤器过滤，随后用缓冲液漂洗三次，干燥，用Meltilex蜡闪烁液浸渍，并计数。使用非线性最小二乘曲线拟合程序，由数据拟合曲线确定IC₅₀值，并使用Cheng和PrusofF的方法确定Ki值。

使用该方法，确定化合物287的Ki值为25±4nM(n＝4)。

实施例34

化合物446对糖尿病小鼠的葡萄糖水平的体内影响

五周龄雄性ICR小鼠购自Taconic Farm(Germantown，NY)，并放置在含有45％(kcal)来自猪油的脂肪和0.12％(w/w)胆固醇的“西式饮食(western diet)”处。喂食3周后，对小鼠注射一次低剂量链唑霉素(STZ，腹腔注射80mg/kg)，以诱发部分胰岛素缺乏。接受STZ注射两周后，大多数经STZ治疗的小鼠发展出II型糖尿病，并显示血糖过多、胰岛素抗性和葡萄糖耐受不良。随后将糖尿病小鼠置于三组中的一组：(1)未经治疗的对照组，(2)罗格列酮(食物中5mg/kg/天)治疗组；或(3)化合物446(食物中10mg/kg/天)治疗组。将所有动物均治疗4周。如图1和2所示，相对于对照小鼠和罗格列酮(食物中5mg/kg/天)治疗小鼠，化合物446(食物中10mg/kg/天)治疗小鼠的非空腹葡萄糖和HbA1C水平显著降低。

因此，化合物446(示例性式(I)化合物)有效治疗患者糖尿病。

实施例35

化合物446对糖尿病大鼠的葡萄糖水平的体内影响

使用血糖仪测试成年糖尿病Goto-Kakizaki大鼠(14周龄)的非空腹葡萄糖水平。将葡萄糖水平在130-370mg/dl之间的大鼠随机分成治疗组(N＝10)和对照(N＝10)组。在治疗组动物的饲料(chow diet)中以10mg/kg/天的剂量给予化合物446。治疗一周后，通过断尾取血，并使用血糖仪测量非空腹葡萄糖水平。

如图3所示，与未经治疗的大鼠的非空腹葡萄糖水平平均降低34mg/dl相比，化合物446治疗大鼠的非空腹葡萄糖水平平均降低81mg/dl。

因此，化合物446(示例性式(I)化合物)有效治疗患者糖尿病。

实施例36

化合物287对糖尿病大鼠的葡萄糖水平的体内影响

自断奶时起对70只雄性DIO Sprague-Dawley大鼠喂食HFD(45％Kcal脂肪)3个月，且以25mg/kg腹腔内给予链唑霉素(STZ)，以诱发II型糖尿病(T2DM)。注射STZ后，选择44只T2DM大鼠研究两周(每组n＝11，体重在632-838g之间，非空腹葡萄糖在226-426mg/dl之间，HbA1c在8.7％-10.9％之间)，并使其随意接近预称重的45％脂肪(kcal)HFD或化合物287(HFD中1.4、2.9mg/g)两周。每日监测体重、非空腹葡萄糖和食物摄取。在两周研究之前和之后，分别通过全身核磁共振分析仪和Cholestech GDX分析仪(Hayward，CA)来监测身体组成和HbA1c水平。注射STZ后两周，STZ-DIO大鼠具有升高的非空腹葡萄糖和HbA1c水平(非空腹葡萄糖在226-426mg/dl之间；HbA1c在8.7％-10.9％之间)。低剂量的STZ引起血浆胰岛素含量降低48％，这不足以引起喂食饲料的大鼠血糖过多。相反，当面临由HFD诱发的胰岛素抗性时，该水平的血浆胰岛素诱发血糖过多。如图4所示，化合物287在两周研究期间引起HbA1c水平的剂量依赖性降低。对照组STZ-DIO大鼠保持高于350mg/mL(+12mg/dl)的非空腹葡萄糖水平，这导致14天内HbA1c显著增加了0.96％。用化合物287(68mg/kg/天，HFD中2.9mg/g)治疗的STZ-DIO大鼠的非空腹葡萄糖显著降低(-43mg/dl)，这导致HbA1c水平在两周内降低0.6％。

因此，化合物287(示例性式(I)化合物)有效治疗患者糖尿病。

使用式(I)化合物的方法

式(I)化合物可用于治疗或预防患者的病症。

治疗或预防疼痛的方法

式(I)化合物可用于治疗或预防患者的疼痛。

因此，在一个实施方案中，本发明提供了治疗患者疼痛的方法，所述方法包括给予患者有效量的一种或多种式(I)化合物。

使用本发明方法可治疗或可预防的疼痛的示例性实例包括但不限于：急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、伤害感受性疼痛(nociceptivepain)、皮肤疼痛、躯体性疼痛、内脏疼痛、幻肢疼痛、糖尿病疼痛、癌症疼痛(包括突发性疼痛)、由药物疗法(例如癌症化学疗法)引起的疼痛、头痛(包括偏头痛、紧张性头痛、从集性头痛)、由关节炎引起的疼痛、由损伤引起的疼痛、牙痛、或由医学方法(例如手术、物理疗法或放射疗法)引起的疼痛。

在一个实施方案中，所述疼痛为神经性疼痛。

在另一个实施方案中，所述疼痛为癌症疼痛。

在另一个实施方案中，所述疼痛为头痛。

在又一个实施方案中，所述疼痛为慢性疼痛。

进一步的实施方案中，所述疼痛为糖尿病疼痛。

治疗或预防糖尿病的方法

式(I)化合物可用于治疗或预防患者的糖尿病。因此，在一个实施方案中，本发明提供治疗患者的糖尿病的方法，所述方法包括给予患者有效量的一种或多种式(I)化合物。

使用式(I)化合物可治疗或可预防的糖尿病的实例包括但不限于：I型糖尿病(胰岛素依赖性糖尿病)、II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病)、妊娠糖尿病、由于给予抗精神病药物引起的糖尿病、由于给予抗抑郁药引起的糖尿病、由于给予类固醇药物引起的糖尿病、自身免疫性糖尿病、胰岛素病、由胰腺疾病引起的糖尿病、与其他内分泌疾病(例如库欣综合征、肢端肥大症、嗜铬细胞瘤、胰高血糖素瘤、原发性醛固酮过多症或生长抑素瘤)有关的糖尿病、A型胰岛素抗性综合征、B型胰岛素抗性综合征、脂肪萎缩性糖尿病、由β-细胞毒素诱导的糖尿病、以及由药物疗法诱导的糖尿病(例如由抗精神病药物诱导的糖尿病)。

在一个实施方案中，所述糖尿病为I型糖尿病。

在另一个实施方案中，所述糖尿病为II型糖尿病。

在另一个实施方案中，所述糖尿病为妊娠糖尿病。

治疗或预防糖尿病并发症的方法

式(I)化合物可用于治疗或预防患者的糖尿病并发症。因此，在一个实施方案中，本发明提供了治疗患者的糖尿病并发症的方法，所述方法包括给予患者有效量的一种或多种式(I)化合物。

使用式(I)化合物可治疗或可预防的糖尿病并发症的实例包括但不限于：糖尿病性白内障、青光眼、视网膜病、神经病(例如糖尿病性神经病、多发性神经病、单神经病、自主性神经病、微量蛋白尿(microaluminuria)和进行性糖尿病性神经病)、肾病、糖尿病疼痛、足坏疽、免疫复合物脉管炎、系统性红斑狼疮(SLE)、冠状动脉粥样硬化病、外周动脉病、非酮症性高血糖性-高渗性昏迷、足溃疡、关节问题、皮肤或粘膜并发症(例如感染、胫部斑、念珠菌感染或糖尿病脂性渐进性坏死肥胖症(necrobiosis lipoidica diabeticorumobesty))、高脂血症、高血压、胰岛素抗性综合征、冠状动脉疾病、真菌感染、细菌感染和心肌病。

在一个实施方案中，所述糖尿病并发症为神经病。

在另一个实施方案中，所述糖尿病并发症为视网膜病。

在另一个实施方案中，所述糖尿病并发症为肾病。

治疗或预防葡萄糖耐量异常的方法

式(I)化合物可用于治疗或预防患者的葡萄糖耐量异常。

因此，在一个实施方案中，本发明提供了治疗患者葡萄糖耐量异常的方法，所述方法包括给予患者有效量的一种或多种式(I)化合物。

治疗或预防空腹葡萄糖异常的方法

式(I)化合物可用于治疗或预防患者的空腹葡萄糖异常。

因此，在一个实施方案中，本发明提供了治疗患者空腹葡萄糖异常的方法，所述方法包括给予患者有效量的一种或多种式(I)化合物。

联合疗法

在一个实施方案中，本发明提供了治疗患者的病症的方法，所述方法包括给予患者一种或多种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药和至少一种不是式(I)化合物的另外的治疗剂，其中给予的量共同对治疗或预防病症有效。

当对需要这种给药的患者给予联合疗法时，联用的治疗剂或包含所述治疗剂的一种或多种药物组合物可以任何顺序给予，例如序贯、并行、共同、同时等。在该联合疗法中各种活性物质的量可不同(不同的剂量)或相同(相同的剂量)。

在一个实施方案中，在一种或多种另外的治疗剂发挥其预防或治疗作用的期间给予上述一种或多种式(I)化合物，或反之亦然。

在另一个实施方案中，上述一种或多种式(I)化合物和一种或多种另外的治疗剂以如下剂量给予：其为当这些药物作为用于治疗病症的单一疗法使用时常用的剂量。

在另一个实施方案中，上述一种或多种式(I)化合物和一种或多种另外的治疗剂以如下剂量给予：其低于当这些药物作为用于治疗病症的单一疗法使用时的常用剂量。

在又一个实施方案中，上述一种或多种式(I)化合物和一种或多种另外的治疗剂协同地作用，并以如下剂量给予：其低于当这些药物作为用于治疗病症的单一疗法使用时的常用剂量。

在一个实施方案中，上述一种或多种至式(I)化合物和一种或多种另外的治疗剂存在于同一组合物中。在一个实施方案中，该组合物适用于口服给药。在另一个实施方案中，该组合物适用于静脉内给药。

上述一种或多种式(I)化合物和一种或多种另外的治疗剂可加和地或协同地作用。协同联用可允许以较低剂量使用和/或以较低频率地给予联合疗法的一种或多种药物。较低剂量或较低频率地给予一种或多种药物可降低该疗法的毒性，而不会降低该疗法的效果。

在一个实施方案中，一种或多种式(I)化合物和一种或多种另外的治疗剂的给予可抑制病症对这些药物的抗性。

在一个实施方案中，当为患者治疗糖尿病、糖尿病并发症、葡萄糖耐量异常或空腹葡萄糖异常时，上述其他治疗剂为不是式(I)化合物的抗糖尿病药物。在另一个实施方案中，当为患者治疗疼痛时，上述其他治疗剂为不是式(I)化合物的镇痛药。

在另一个实施方案中，上述其他治疗剂为可用于降低式(I)化合物的任何潜在的副作用的药物。这些潜在的副作用包括但不限于：恶心、呕吐、头痛、发热、嗜睡、肌肉痛、腹泻、周身疼痛和注射部位疼痛。

在一个实施方案中，上述其他治疗剂以其已知的治疗有效剂量使用。在另一个实施方案中，上述其他治疗剂以其正常处方剂量使用。在另一个实施方案中，上述其他治疗剂以低于其正常处方剂量或其已知的治疗有效剂量使用。

用于治疗糖尿病或糖尿病并发症的本发明方法中有用的抗糖尿病药物的实例包括：磺酰脲；胰岛素敏化剂；葡糖苷酶抑制剂；胰岛素促分泌剂；肝葡萄糖排出量降低剂；抗肥胖药物；抗高血压药物；美格列奈；减缓或阻断体内淀粉和糖分解的药物；组胺H₃受体拮抗剂；抗高血压药物；钠-葡萄糖吸收转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂；增加胰岛素产量的肽；和胰岛素或任何含胰岛素的组合物。

在一个实施方案中，上述抗糖尿病药物为胰岛素敏化剂。

胰岛素敏化剂的非限制性实例包括：PPAR激活剂，例如格列酮及噻唑烷二酮类药物，其包括罗格列酮、罗格列酮马来酸盐(AVANDIA^TM，得自GlaxoSmithKline)、匹格列酮、盐酸匹格列酮(ACTOS^TM，得自Takeda)、环格列酮和MCC-555(Mitsubishi ChemicalCo.)、曲格列酮和恩格列酮；双胍类，例如苯乙双胍、二甲双胍、盐酸二甲双胍(例如

得自Bristol-Myers Squibb)、含有格列本脲的盐酸二甲双胍(例如GLUCOVANCE^TM，得自Bristol-Myers Squibb)和丁双胍；DPP-IV抑制剂，例如西格列汀、沙格列汀(Januvia^TM，Merck)、地格列汀、维格列汀(Galvus^TM，Novartis)、阿格列汀(alogliptin)、阿格列汀苯甲酸盐、ABT-279和ABT-341(Abbott)、ALS-2-0426(Alantos)、ARI-2243(Arisaph)、BI-A和BI-B(Boehringer Ingelheim)、SYR-322(Takeda)、MP-513(Mitsubishi)、DP-893(Pfizer)、RO-0730699(Roche)或西格列汀/盐酸二甲双胍的组合(Janumet^TM，Merck)；PTP-1B抑制剂；和α-葡萄糖激酶激活剂，例如米格列醇、阿卡波糖和伏格列波糖。

在一个实施方案中，上述抗糖尿病药物为DPP-IV抑制剂。

在另一个实施方案中，上述抗糖尿病药物为磺酰脲。

磺酰脲的非限制性实例包括：格列吡嗪、甲苯磺丁脲、格列本脲、格列美脲、氯磺丙脲、醋磺己脲、格列胺脲、格列齐特、格列本脲和妥拉磺脲。

在一个实施方案中，上述抗糖尿病药物为SGLT-2抑制剂。

可用于本发明方法的SGLT-2抑制剂的非限制性实例包括：达帕格列净(dapagliflozin)和舍格列净(sergliflozin)、AVE2268(Sanofi-Aventis)和T-1095(Tanabe Seiyaku)。

在另一个实施方案中，上述抗糖尿病药物为肝葡萄糖排出量降低剂。

肝葡萄糖排出量降低剂的非限制性实例包括：格华止和格华止XR。

在另一个实施方案中，上述抗糖尿病药物为组胺H₃受体拮抗剂。

组胺H₃受体拮抗剂药物的非限制性实例包括以下化合物：

在一个实施方案中，上述抗糖尿病药物为胰岛素促分泌剂。

胰岛素促分泌剂的非限制性实例包括：GLP-1、GLP-1模拟物、艾塞那肽(exendin)、GIP、胰泌素、格列吡嗪、氯磺丙脲、那格列奈、美格列奈、格列本脲、瑞格列奈和格列美脲。

可用于本发明方法的GLP-1模拟物的非限制性实例包括：贝塔-艾塞那肽(Byetta-Exanatide)、利戈鲁泰(Liraglutinide)、CJC-1131(ConjuChem)、艾塞那肽-LAR(Amylin)、BIM-51077(Ipsen/LaRoche)、ZP-10(Zealand Pharmaceuticals)、以及在国际公开WO 00/07617中所公开的化合物。

在另一个实施方案中，上述抗糖尿病药物为胰岛素或含胰岛素的制剂。

本文使用的术语“胰岛素”包括胰岛素的所有制剂，包括长效和短效形式的胰岛素。

可口服给予的胰岛素和含胰岛素的组合物的非限制性实例包括：AL-401，得自AutoImmune，以及在美国专利4,579,730；4,849,405；4,963,526；5,642,868；5,763,396；5,824,638；5,843,866；6,153,632；6,191,105；和国际公开WO 85/05029中所公开的组合物，这些专利各自通过引用结合到本文中来。

在一个实施方案中，上述抗糖尿病药物为抗肥胖药物。

用于治疗糖尿病的本发明方法中有用的抗肥胖药物的非限制性实例包括：5-HT2C激动剂，例如洛卡色林；神经肽Y拮抗剂；MCR4激动剂；MCH受体拮抗剂；蛋白质激素，例如来普汀或脂连蛋白；AMP激酶激活剂；和脂酶抑制剂，例如奥利司他。不认为食欲抑制剂在可用于本发明方法的抗肥胖药物的范围内。

在另一个实施方案中，上述抗糖尿病药物为抗高血压药物。

用于治疗糖尿病的本发明方法中有用的抗高血压药物的非限制性实例包括：β-阻断剂和钙通道阻断剂(例如地尔硫卓、维拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和米贝拉地尔(mybefradil))、ACE抑制剂(例如卡托普利、赖诺普利、依那普利、螺普利、ceranopril、佐芬普利、福辛普利、西拉普利和喹那普利)、AT-1受体拮抗剂(例如氯沙坦、厄贝沙坦和缬沙坦)、肾素抑制剂和内皮素受体拮抗剂(例如西他生坦)。

在另一个实施方案中，上述抗糖尿病药物为美格列奈。

用于治疗糖尿病的本发明方法中有用的美格列奈类的非限制性实例包括：瑞格列奈和那格列奈。

在又一个实施方案中，上述抗糖尿病药物为减缓或阻断体内淀粉和糖分解的药物。

减缓或阻断体内淀粉和糖分解且适用于本发明的组合物和方法的抗糖尿病药物的非限制性实例包括：α-葡糖苷酶抑制剂和增加胰岛素产量的某些肽。α-葡糖苷酶抑制剂通过延迟摄取的碳水合物的消化来帮助身体降低血糖，从而使血糖浓度在进食后升高较少。合适的α-葡糖苷酶抑制剂的非限制性实例包括：阿卡波糖；米格列醇；卡格列波糖；如在WO 01/47528(通过引用结合到本文中来)中所公开的某些多胺；伏格列波糖。用于增加胰岛素产量的合适的肽的非限制性实例包括：安林肽(CAS登记号122384-88-7，得自Amylin)；普蓝林肽、艾塞那肽、如在WO 00/07617(通过引用结合到本文中来)中所公开的具有胰高血糖素样肽-1(GLP-1)激动活性的某些化合物。

用于治疗疼痛的本发明方法中有用的其他镇痛药的非限制性实例包括：对乙酰氨基酚、NSAID、阿片剂或三环抗抑郁药。

在一个实施方案中，上述其他镇痛药为对乙酰氨基酚或NSAID。

在另一个实施方案中，上述其他镇痛药为阿片剂。

在另一个实施方案中，上述其他镇痛药为三环抗抑郁药。

用于治疗疼痛的本发明方法中有用的NSAID的非限制性实例包括：水杨酸盐，例如阿司匹林、amoxiprin、贝诺酯或二氟尼柳；芳基链烷酸，例如双氯芬酸、依托度酸、吲哚美辛、酮咯酸、萘丁美酮、舒林酸或托美丁；2-芳基丙酸(“洛芬(profen)”)，例如布洛芬、卡洛芬、非诺洛芬、氟比洛芬、洛索洛芬、萘普生、噻洛芬酸或舒洛芬；芬那酸(fenamic acid)，例如甲芬那酸或甲氧芬那酸；吡唑烷衍生物，例如保泰松、阿扎丙宗、安乃近或羟保泰松；考昔，例如塞来考昔、艾托考昔、芦米考昔或帕瑞考昔；昔康，例如吡罗昔康、氯诺昔康、美洛昔康或替诺昔康；或N-磺酰苯胺(sulfonanilide)，例如尼美舒利。

用于治疗疼痛的本发明方法中有用的阿片剂的非限制性实例包括：苯酰胺基哌啶(anilidopiperidine)、苯基哌啶、二苯基丙基胺衍生物、苯并吗吩烷衍生物、奥派文衍生物和吗啡烷衍生物。阿片剂的另外的示例性实例包括：吗啡、二醋吗啡、海洛因、丁丙诺啡、地匹哌酮、哌替啶、右吗拉胺、阿芬他尼、芬太尼、瑞芬太尼、美沙酮、可待因、二氢可待因、曲马多、喷他佐辛、维可丁(vicodin)、羟考酮、氢可酮、羟考酮和对乙酰氨基酚片剂(percocet)、复方羟可酮(percodan)、耐而可、地芬迪德、右丙氧芬和对乙酰氨基酚合剂(darvocet)或氢可酮片剂(lorcet)。

用于治疗疼痛的本发明方法中可用的三环抗抑郁药的非限制性实例包括阿米替林、卡马西平、加巴喷丁或普瑞巴林。

用于治疗或预防病症的本发明联合疗法中使用的其他药物的剂量和给药方案由临床医师考虑以下因素来确定：包装说明书中批准的剂量和给药方案；患者的年龄、性别和大体健康状况；以及病毒感染或相关疾病或病症的类型和严重性。当联合给药时，用于治疗以上所列的疾病或病症的一种或多种式(I)化合物和一种或多种其他药物可同时给予或序贯给予。当以不同的给药计划给予组合中的各组分时(例如，一种组分每日给药一次，而另一种组分每六小时给药一次)，或者当优选的药物组合物不同(例如一种为片剂，而另一种为胶囊)时，这特别有用。因此，包含独立剂型的药盒是有利的。

通常，当作为联合疗法给药时，一种或多种式(I)化合物和一种或多种另外的治疗剂的日总剂量可在约0.1-约2000mg/天范围内，但是根据治疗的靶标、患者及给药途径，可有必要进行变化。在一个实施方案中，上述剂量为约0.2-约100mg/天，以单次剂量给药或2-4分份剂量给药。在另一个实施方案中，上述剂量为约1-约500mg/天，以单次剂量给药或2-4分份剂量给药。在另一个实施方案中，上述剂量为约1-约200mg/天，以单次剂量给药或2-4分份剂量给药。在又一个实施方案中，上述剂量为约1-约100mg/天，以单次剂量给药或2-4分份剂量给药。在再一个实施方案中，上述剂量为约1-约50mg/天，以单次剂量给药或2-4分份剂量给药。在进一步的实施方案中，上述剂量为约1-约20mg/天，以单次剂量给药或2-4分份剂量给药。

组合物和给予

在一个实施方案中，本发明提供了包含有效量的一种或多种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药、以及药学上可接受的载体的组合物。

为了由本发明所述的化合物制备药物组合物，惰性、药学上可接受的载体可为固体或液体。固态制剂包括散剂、片剂、分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。散剂和片剂可包含约5-约95％活性成分。合适的固体载体为本领域已知的，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖或乳糖。片剂、散剂、扁囊剂和胶囊剂可用作适用于口服给药的固体剂型。用于各种组合物的药学上可接受的载体和制备方法的实例可见A.Gennaro(编辑)，Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，(1990)，Mack Publishing Co.，Easton，PA。

液态制剂包括溶液剂、混悬剂和乳液剂，作为可提及的实例，水或水-丙二醇溶液用于肠胃外注射，或添加增甜剂和遮光剂用于口服溶液剂、混悬剂和乳液剂。液态制剂还可包括用于鼻内给药的溶液。

适用于吸入的气溶胶制剂可包括溶液剂和粉末状的固体，其可与药学上可接受的载体(例如惰性压缩气体，诸如氮气)组合使用。

还包括固态制剂，其在临用前可转化为用于口服或肠胃外给药的液态制剂。这种液态制剂包括溶液剂、混悬剂和乳液剂。

本发明化合物还可透皮递送。透皮组合物可采用霜剂、洗剂、气溶胶和/或乳液剂的形式，并如本领域中通常地用于该目的的那样，其可包含在基质或储器类型的透皮贴剂中。

在一个实施方案中，式(I)化合物口服给药。

在另一个实施方案中，式(I)化合物肠胃外给药。

在另一个实施方案中，式(I)化合物静脉内给药。

在一个实施方案中，上述药物制剂为单位剂型。在这种剂型中，将制剂再分为包含适量(例如，达到所需目的的有效量)的活性组分的大小适宜的单位剂量。

活性化合物在单位剂量的制剂中的量为约0.1-约2000mg。但是根据治疗的靶标、患者及给药途径，可有必要进行变化。在一个实施方案中，上述单位剂量为约0.2-约1000mg。在另一个实施方案中，上述单位剂量为约1-约500mg。在另一个实施方案中，上述单位剂量为约1-约100mg/天。在又一个实施方案中，上述单位剂量为约1-约50mg。在再一个实施方案中，上述单位剂量为约1-约10mg。

所用的实际剂量可随患者的需要和待治疗病症的严重性而改变。对于具体情况确定适当的给药方案在本领域技术范围内。为了方便起见，可将日总剂量细分，并在一天内按需分次给药。

本发明化合物和/或其药学上可接受的盐的给药量和给药频率可根据主治医师对考虑以下因素后的判断来调节：诸如患者的年龄、病症和体型等，以及待治疗症状的严重性。对于口服给药，典型的推荐日给药方案可在约1mg/天-约300mg/天范围内，优选1mg/天-75mg/天，分成2-4分份剂量给药。

当本发明包含至少一种式(I)化合物和另外的治疗剂的组合时，这两种活性组分可同时或序贯共同给予，或者可给予包含在药学上可接受的载体中的至少一种式(I)化合物和另外的治疗剂的单独药物组合物。组合的各种组分可单独给予或以任何常规剂型共同给予，所述剂型例如胶囊剂、片剂、散剂、扁囊剂、混悬剂、溶液剂、栓剂、鼻喷雾剂等。另外的治疗剂的剂量可由公布的资料确定，且可在约1-约1000mg/剂量范围内。在一个实施方案中，由于联用的有利效果，联用时的单独组分的剂量含量比推荐的单独剂量低。

在一个实施方案中，将联合疗法方案的组分同时给予，所述组分可在含有药学上可接受的载体的单独组合物中给予。

在另一个实施方案中，当将联合疗法方案的组分单独或序贯给予时，它们可在单独的组合物中给予，所述组合物各自包含药学上可接受的载体。

联合疗法的组分可通过任何常规剂型单独给予或共同给予，所述剂型例如胶囊剂、片剂、散剂、扁囊剂、混悬剂、溶液剂、栓剂、鼻喷雾剂等。

药盒

一方面，本发明提供了药盒，所述药盒包含有效量的一种或多种式(I)化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物，以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。

另一方面，本发明提供了药盒，所述药盒包含一定量的一种或多种式(I)化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物，以及一定量的以上所列的至少一种另外的治疗剂，其中联用的量为有效治疗或预防患者的病症的量。

当联合疗法方案的组分在多于一种组合物中给予时，可将其在药盒中提供，该药盒在单独包装中包含含有在药学上可接受的载体中的式(I)化合物的一个容器，和一个或多个单独的容器，每个容器包含在药学上可接受的载体中的一种或多种另外的治疗剂，每种组合物的活性组分以使得该联合治疗有效的量存在。

本发明不局限于在实施例中所公开的用于说明本发明的几个方面的具体实施方案，在功能上等同的任何实施方案均包含在本发明的范围内。实际上，除了本文已说明和描述的那些以外，对本发明的各种修改对于本领域技术人员来说是显而易见的，且也落入所提交权利要求的范围内。

本文引用了许多参考文献，这些参考文献所公开的全部内容通过引用结合到本文中来。

Claims (68)

1.治疗患者病症的方法，所述方法包括给予患者有效量的一种或多种具有下式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药：

其中：

R¹为芳基、杂芳基、杂环烷基、烷基、环烷基或烷芳基，各自可被1-4个取代基任选取代，所述取代基相同或不同，且独立选自卤素、-OH、-O-烷基、卤代烷基、-OCF₃、-NR⁴R⁵、苯基、-NO₂、-CO₂R⁴、-CON(R⁴)₂、-S(O)_mN(R²⁰)₂和-CN，或者R¹与X一起形成：

X为-C(O)-、-C(NOR³)-、-C(NNR⁴R⁵)-、

R²为五元或六元杂芳基，其中六元杂芳基包含1或2个氮环原子，且其余的环原子为碳，而五元杂芳基包含1或2个选自氮、氧和硫的杂环原子，且其余的环原子为碳；且其中五元或六元杂芳基可被1-3个取代基任选取代，所述取代基相同或不同，且独立选自卤素、-OH、烷基、-O-烷基、卤代烷基、-OCF₃、-NR⁴R⁵、苯基、-NO₂、-CO₂R⁴、-CON(R⁴)₂、-CH₂NR⁴R⁵、-(N)C(NR⁴R⁵)₂和-CN；

R³为氢、烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、芳烷基、卤代烷基、-CH₂CF₃、-(CH₂)_e-C(O)N(R⁴)₂、-(CH₂)_e-C(O)OR⁴或-(CH₂)_e-C(O)R³⁰，其中芳基、杂芳基或杂环烷基、或芳烷基的芳基部分可被1-3个取代基任选取代，所述取代基相同或不同，且独立选自卤素、-OH、-OCF₃、卤代烷基、-CN、-N(R⁴⁵)₂、-CO₂R⁴⁵和-C(O)N(R⁴⁵)₂；

R⁴每次出现均独立为氢、烷基、芳基或烷芳基，其中芳基或烷芳基的芳基部分可被1-3个取代基任选取代，所述取代基相同或不同，且独立选自卤素、卤代烷基、-OCF₃、-OH、-N(R⁴⁵)₂、-CO₂R⁴⁵、-C(O)N(R⁴⁵)₂和-CN；

R⁵为氢、烷基、-C(O)R⁴、-C(O)₂R⁴或-C(O)N(R⁴)₂，或者R⁴和R⁵与它们共同连接的氮原子一起形成五元或六元杂环烷基；

R⁶为烷基、芳基、烷芳基、卤素、-OH、-O-(C₁-C₆烷基)、卤代烷基、-OCF₃、-NR⁴R⁵、苯基、-NO₂、-CO₂R⁴、-CON(R⁴)₂或-CN；

R¹²为烷基、-OH、-O-烷基或-F；

R¹³为烷基、-OH、-O-烷基或-F；

R²⁰每次出现均独立为-H或C₁-C₆烷基；

R³⁰为杂环烷基；

R⁴⁵每次出现均独立为H、烷基、烷芳基或芳基，其中芳基或烷芳基的芳基部分可被1-3个取代基任选取代，所述取代基相同或不同，且独立选自卤代烷基、-OH、卤素、烷基、-NO₂和-CN；

M¹和M²各自独立为CH、CF或N；

Y为-CH₂-、-C(O)-、-C(NOR²⁰)-或-C(S)-；

Z为亚烷基；

a为0、1或2；

b为0、1或2；

c为0、1或2；

e为0-5的整数；

m为1或2；

n为1、2或3，但当M¹为氮时，n为2或3；和

p为1、2或3，但当M²为氮时，p为2或3；

所述病症为糖尿病、糖尿病并发症、葡萄糖耐量异常或空腹葡萄糖异常。

2.权利要求1的方法，其中所述病症为糖尿病。

3.权利要求2的方法，其中对于式(I)化合物，R¹为芳基或杂芳基，或者R¹与X一起形成：

其中芳基或杂芳基可被卤素、烷基或取代的烷基任选取代。

4.权利要求3的方法，其中对于式(I)化合物，R¹为苯基、

或者R¹与X一起形成：

其中c为0或1，但当c为1时，则R⁶为-F，且其中苯基可任选地且独立地被一个或多个-Cl、-F或三氟甲基取代。

5.权利要求6的方法，其中R¹为

6.权利要求2的方法，其中对于式(I)化合物，X为-C(NOR³)-，且R³为H或烷基。

7.权利要求6的方法，其中R³为H、甲基或乙基。

8.权利要求7的方法，其中R³为甲基。

9.权利要求2的方法，其中对于式(I)化合物，M¹和M²各自为CH。

10.权利要求2的方法，其中对于式(I)化合物，n为2；a为0或1；b为0或1；c为0或1，但当c为1时，R⁶为卤素；e为1-5的整数；且p为2。

11.权利要求2的方法，其中对于式(I)化合物，Y为-C(O)-。

12.权利要求2的方法，其中对于式(I)化合物，Z为

13.权利要求2的方法，其中对于式(I)化合物，R²为六元杂芳基环。

14.权利要求13的方法，其中R²为吡啶基或嘧啶基。

15.权利要求2的方法，其中R²为

16.权利要求2的方法，其中R²为

17.权利要求2的方法，其中对于式(I)化合物，R⁴为H或低级烷基；R⁵为H、C₁-C₆烷基或-C(O)R⁴；R¹²为H、烷基、-OH或-F；和R¹³为H、烷基、-OH或-F。

18.权利要求2的方法，其中所述式(I)化合物为式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药：

其中R¹、R²和R³如权利要求1所定义。

19.权利要求18的方法，其中R¹为芳基或杂芳基。

20.权利要求19的方法，其中R¹为苯基、吡啶基或

21.权利要求20的方法，其中R¹为吡啶基。

22.权利要求18的方法，其中R²为6元杂芳基。

23.权利要求22的方法，其中R²为吡啶基或嘧啶基。

24.权利要求18的方法，其中R²为：

25.权利要求18的方法，其中R²为：

26.权利要求20的方法，其中R³为烷基。

27.权利要求26的方法，其中R³为甲基。

28.权利要求19的方法，其中R²为六元杂芳基，且R³为烷基。

29.权利要求2的方法，其中所述一种或多种式(I)化合物选自以下化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药：

30.权利要求29的方法，其中所述式(I)化合物为如下化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药：

31.权利要求29的方法，其中所述式(I)化合物为如下化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药：

32.权利要求2的方法，所述方法进一步包括给予患者不是式(I)化合物的另外的抗糖尿病药物，其中式(I)化合物和所述另外的抗糖尿病药物的量共同对治疗糖尿病有效。

33.权利要求32的方法，其中所述另外的抗糖尿病药物选自：磺酰脲、胰岛素敏化剂、α-葡糖苷酶抑制剂、胰岛素促分泌剂、抗肥胖药物、美格列奈、胰岛素或含胰岛素的组合物。

34.权利要求33的方法，其中所述另外的抗糖尿病药物为胰岛素敏化剂或磺酰脲。

35.权利要求34的方法，其中所述胰岛素敏化剂为PPAR激活剂或DPP-IV抑制剂。

36.权利要求33的方法，其中所述另外的抗糖尿病药物为抗肥胖药物。

37.权利要求36的方法，其中所述抗肥胖药物选自：神经肽Y拮抗剂、MCR4激动剂、MCH受体拮抗剂、蛋白质激素、AMP激酶激活剂和脂酶抑制剂。

38.权利要求36的方法，其中抗肥胖药物为奥利司他、来普汀或脂连蛋白。

39.权利要求2的方法，其中所述糖尿病为I型糖尿病。

40.权利要求2的方法，其中所述糖尿病为II型糖尿病。

41.权利要求1的方法，其中所治疗的病症为糖尿病并发症。

42.权利要求41的方法，其中所述糖尿病并发症为糖尿病性白内障、青光眼、视网膜病、神经病、肾病、足坏疽、免疫复合物脉管炎、系统性红斑狼疮、冠状动脉粥样硬化病、外周动脉病、非酮症性高血糖性-高渗性昏迷、足溃疡或关节问题。

43.权利要求42的方法，其中所述糖尿病并发症为神经病、视网膜病或肾病。

44.权利要求1的方法，其中所治疗的病症为葡萄糖耐量异常。

45.权利要求1的方法，其中所治疗的病症为空腹葡萄糖异常。

46.治疗患者疼痛的方法，所述方法包括给予患者有效量的一种或多种具有下式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药：

其中：

R¹为芳基、杂芳基、杂环烷基、烷基、环烷基或烷芳基，各自可被1-4个取代基任选取代，所述取代基相同或不同，且独立选自卤素、-OH、-O-烷基、卤代烷基、-OCF₃、-NR⁴R⁵、苯基、-NO₂、-CO₂R⁴、-CON(R⁴)₂、-S(O)_mN(R²⁰)₂和-CN，或者R¹与X一起形成：

X为-C(O)-、-C(NOR³)-、-C(NNR⁴R⁵)-、

R²为五元或六元杂芳基，其中六元杂芳基包含1或2个氮环原子，且其余的环原子为碳，而五元杂芳基包含1或2个选自氮、氧和硫的杂环原子，且其余的环原子为碳；且其中五元或六元杂芳基可被1-3个取代基任选取代，所述取代基相同或不同，且独立选自卤素、-OH、烷基、-O-烷基、卤代烷基、-OCF₃、-NR⁴R⁵、苯基、-NO₂、-CO₂R⁴、-CON(R⁴)₂、-CH₂NR⁴R⁵、-(N)C(NR⁴R⁵)₂和-CN；

R³为氢、烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、芳烷基、卤代烷基、-CH₂CF₃、-(CH₂)_e-C(O)N(R⁴)₂、-(CH₂)_e-C(O)OR⁴或-(CH₂)_e-C(O)R³⁰，其中芳基、杂芳基或杂环烷基、或芳烷基的芳基部分可被1-3个取代基任选取代，所述取代基相同或不同，且独立选自卤素、-OH、-OCF₃、卤代烷基、-CN、-N(R⁴⁵)₂、-CO₂R⁴⁵和-C(O)N(R⁴⁵)₂；

R⁴每次出现均独立为氢、烷基、芳基或烷芳基，其中芳基或烷芳基的芳基部分可被1-3个取代基任选取代，所述取代基相同或不同，且独立选自卤素、卤代烷基、-OCF₃、-OH、-N(R⁴⁵)₂、-CO₂R⁴⁵、-C(O)N(R⁴⁵)₂和-CN；

R⁵为氢、烷基、-C(O)R⁴、-C(O)₂R⁴或-C(O)N(R⁴)₂，或者R⁴和R⁵与它们共同连接的氮原子一起形成五元或六元杂环烷基；

R⁶为烷基、芳基、烷芳基、卤素、-OH、-O-(C₁-C₆烷基)、卤代烷基、-OCF₃、-NR⁴R⁵、苯基、-NO₂、-CO₂R⁴、-CON(R⁴)₂或-CN；

R¹²为烷基、-OH、-O-烷基或-F；

R¹³为烷基、-OH、-O-烷基或-F；

R²⁰每次出现均独立为-H或C₁-C₆烷基；

R³⁰为杂环烷基；

R⁴⁵每次出现均独立为H、烷基、烷芳基或芳基，其中芳基或烷芳基的芳基部分可被1-3个取代基任选取代，所述取代基相同或不同，且独立选自卤代烷基、-OH、卤素、烷基、-NO₂和-CN；

M¹和M²各自独立为CH、CF或N；

Y为-CH₂-、-C(O)-、-C(NOR²⁰)-或-C(S)-；

Z为亚烷基；

a为0、1或2；

b为0、1或2；

c为0、1或2；

e为0-5的整数；

m为1或2；

n为1、2或3，但当M¹为氮时，n为2或3；和

p为1、2或3，但当M²为氮时，p为2或3。

47.权利要求46的方法，其中所述式(I)化合物为权利要求29的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。

48.权利要求47的方法，其中所述式(I)化合物为如下化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药：

49.权利要求47的方法，其中所述式(I)化合物为如下化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药：

50.权利要求46的方法，所述方法进一步包括给予患者不是式(I)化合物的另外的镇痛药，其中所述一种或多种式(I)化合物和所述另外的镇痛药的量共同对治疗糖尿病有效。

51.权利要求50的方法，其中所述另外的镇痛药为对乙酰氨基酚、NSAID、阿片剂或三环抗抑郁药。

52.权利要求51的方法，其中所述NSAID为阿司匹林、布洛芬、萘普生、塞来考昔、艾托考昔、芦米考昔或帕瑞考昔。

53.权利要求51的方法，其中所述阿片剂为苯酰胺基哌啶(anilidopiperidine)、苯基哌啶、二苯基丙基胺衍生物、苯并吗吩烷衍生物、奥派文衍生物或吗啡烷衍生物。

54.权利要求53的方法，其中所述阿片剂为吗啡、可待因、羟考酮、氢可酮、二醋吗啡、哌替啶、维可丁、羟考酮和对乙酰氨基酚片剂、复方羟可酮、耐而可、地芬迪德、右丙氧芬和对乙酰氨基酚合剂、氢可酮片剂、喷他佐辛、曲马多或芬太尼。

55.组合物，所述组合物包含权利要求1的化合物、不是式(I)化合物的另外的抗糖尿病药物、以及药学上可接受的载体。

56.权利要求55的组合物，其中所述另外的抗糖尿病药物选自：磺酰脲、胰岛素敏化剂、α-葡糖苷酶抑制剂、胰岛素促分泌剂、抗肥胖药物、美格列奈、胰岛素或含胰岛素的组合物。

57.权利要求56的组合物，其中所述另外的抗糖尿病药物为胰岛素敏化剂或磺酰脲。

58.权利要求57的组合物，其中所述胰岛素敏化剂为PPAR激活剂或DPP-IV抑制剂。

59.权利要求55的组合物，其中所述另外的抗糖尿病药物为抗肥胖药物。

60.权利要求59的组合物，其中所述抗肥胖药物选自：神经肽Y拮抗剂、MCR4激动剂、MCH受体拮抗剂、蛋白质激素、AMP激酶激活剂和脂酶抑制剂。

61.权利要求60的组合物，其中抗肥胖药物为奥利司他、来普汀或脂连蛋白。

62.组合物，所述组合物包含权利要求1的化合物、不是式(I)化合物的另外的镇痛药、以及药学上可接受的载体。

63.权利要求62的组合物，其中所述另外的镇痛药为对乙酰氨基酚、NSAID、阿片剂或三环抗抑郁药。

64.权利要求63的组合物，其中所述NSAID为水杨酸盐、芳基链烷酸、洛芬、芬那酸、吡唑烷衍生物、考昔、昔康或N-磺酰苯胺。

65.权利要求64的组合物，其中所述NSAID为阿司匹林、布洛芬、萘普生、塞来考昔、艾托考昔、芦米考昔或帕瑞考昔。

66.权利要求63的组合物，其中所述另外的镇痛药为阿片剂。

67.权利要求66的组合物，其中所述阿片剂为苯酰胺基哌啶、苯基哌啶、二苯基丙基胺衍生物、苯并吗吩烷衍生物、奥派文衍生物或吗啡烷衍生物。

68.权利要求67的组合物，其中所述阿片剂为吗啡、可待因、羟考酮、氢可酮、二醋吗啡、哌替啶、维可丁、羟考酮和对乙酰氨基酚片剂、复方羟可酮、耐而可、地芬迪德、右丙氧芬和对乙酰氨基酚合剂、氢可酮片剂、喷他佐辛、曲马多或芬太尼。

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