CN101492459A - 含烷氧乙酰基二氢异噁唑并吡啶化合物 - Google Patents
含烷氧乙酰基二氢异噁唑并吡啶化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101492459A CN101492459A CN 200810013885 CN200810013885A CN101492459A CN 101492459 A CN101492459 A CN 101492459A CN 200810013885 CN200810013885 CN 200810013885 CN 200810013885 A CN200810013885 A CN 200810013885A CN 101492459 A CN101492459 A CN 101492459A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methoxy
- methyl
- salt
- methoxyl group
- isomer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 61
- TYTSNCHBFFXCQJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazole;pyridine Chemical compound C=1C=NOC=1.C1=CC=NC=C1 TYTSNCHBFFXCQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 title 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- -1 methoxyl group Chemical group 0.000 claims description 54
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 11
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims description 8
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 8
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims description 8
- ZRNSSRODJSSVEJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpentacosane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(C)C ZRNSSRODJSSVEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 claims description 6
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N monofluoromethane Natural products FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 6
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical class CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- BMFMQGXDDJALKQ-BYPYZUCNSA-N Argininic acid Chemical class NC(N)=NCCC[C@H](O)C(O)=O BMFMQGXDDJALKQ-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 claims description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 3
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-M glutaminate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 229940049920 malate Drugs 0.000 claims description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 claims description 3
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- XUCNUKMRBVNAPB-UHFFFAOYSA-N fluoroethene Chemical compound FC=C XUCNUKMRBVNAPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052728 basic metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000003818 basic metals Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 54
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 9
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 abstract description 7
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 25
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 22
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 19
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 16
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 13
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 12
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 10
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 10
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 8
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 7
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 7
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 7
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 7
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 7
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 7
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 7
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000935 dehydrated alcohol Drugs 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 229940023488 pill Drugs 0.000 description 5
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 5
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 4
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 229910052816 inorganic phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 4
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 4
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 4
- 229920000333 poly(propyleneimine) Polymers 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VVPCXXUDMBZNOB-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)N1OC=CC1 Chemical compound C(C)(=O)N1OC=CC1 VVPCXXUDMBZNOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 3
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 3
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 3
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 3
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 3
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- MEIRRNXMZYDVDW-MQQKCMAXSA-N (2E,4E)-2,4-hexadien-1-ol Chemical compound C\C=C\C=C\CO MEIRRNXMZYDVDW-MQQKCMAXSA-N 0.000 description 2
- BLSQLHNBWJLIBQ-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-terconazole Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2N=CN=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 BLSQLHNBWJLIBQ-OZXSUGGESA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical group CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N Adenosine triphosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108010046334 Urease Proteins 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910021502 aluminium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 2
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 2
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 2
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 150000001621 bismuth Chemical class 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hydrate Chemical compound O.ClCCl YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229940089256 fungistat Drugs 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012982 microporous membrane Substances 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N mono-methylamine Natural products NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 2
- ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N pyridine N-oxide Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC=C1 ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- NWXMGUDVXFXRIG-WESIUVDSSA-N (4s,4as,5as,6s,12ar)-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]4(O)C(=O)C3=C(O)C2=C1O NWXMGUDVXFXRIG-WESIUVDSSA-N 0.000 description 1
- IPYWNMVPZOAFOQ-NABDTECSSA-N (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(carboxymethoxyimino)acetyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.S1C(N)=NC(C(=N\OCC(O)=O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 IPYWNMVPZOAFOQ-NABDTECSSA-N 0.000 description 1
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWLKDFBINPHFT-UHFFFAOYSA-L 1,3,2$l^{2}-benzodioxabismin-4-one;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2C(=O)O[Bi]OC2=C1 QBWLKDFBINPHFT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOBBBBDJSWHMU-WMBBNPMCSA-N 16,16-dimethylprostaglandin E2 Chemical compound CCCCC(C)(C)[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O QAOBBBBDJSWHMU-WMBBNPMCSA-N 0.000 description 1
- RYOOHIUJEJZCFT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(diethylamino)ethylamino]-2-phenylacetic acid 3-methylbutyl ester Chemical compound CCN(CC)CCNC(C(=O)OCCC(C)C)C1=CC=CC=C1 RYOOHIUJEJZCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKMOSYLWYLMHAL-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-nitroaniline Chemical compound NC1=C(Br)C=CC=C1[N+]([O-])=O KKMOSYLWYLMHAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000014 Bismuth subcarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M Cefoxitin sodium Chemical compound [Na+].N([C@]1(OC)C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M 0.000 description 1
- FITPCXSHEGAMCJ-JJKGCWMISA-N ClC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.[Na] Chemical compound ClC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.[Na] FITPCXSHEGAMCJ-JJKGCWMISA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 description 1
- 206010053155 Epigastric discomfort Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010017711 Gangrene Diseases 0.000 description 1
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 206010070840 Gastrointestinal tract irritation Diseases 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020601 Hyperchlorhydria Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108010064696 N,O-diacetylmuramidase Proteins 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010030216 Oesophagitis Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 1
- HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N Procaine hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 206010042220 Stress ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 241000860832 Yoda Species 0.000 description 1
- DPDMMXDBJGCCQC-UHFFFAOYSA-N [Na].[Cl] Chemical compound [Na].[Cl] DPDMMXDBJGCCQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 102000011759 adducin Human genes 0.000 description 1
- 108010076723 adducin Proteins 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 1
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- RXDALBZNGVATNY-CWLIKTDRSA-N ampicillin trihydrate Chemical compound O.O.O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 RXDALBZNGVATNY-CWLIKTDRSA-N 0.000 description 1
- 229960003311 ampicillin trihydrate Drugs 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- JGTJANXYSNVLMQ-UHFFFAOYSA-N bietamiverine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OCCN(CC)CC)N1CCCCC1 JGTJANXYSNVLMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005940 bietamiverine Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- MGLUJXPJRXTKJM-UHFFFAOYSA-L bismuth subcarbonate Chemical compound O=[Bi]OC(=O)O[Bi]=O MGLUJXPJRXTKJM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940036358 bismuth subcarbonate Drugs 0.000 description 1
- 229960000199 bismuth subgallate Drugs 0.000 description 1
- 229960000782 bismuth subsalicylate Drugs 0.000 description 1
- XXCBNHDMGIZPQF-UHFFFAOYSA-L bismuth(2+);5-carboxy-3-hydroxybenzene-1,2-diolate;hydrate Chemical compound O.OC1=CC(C(=O)O)=CC2=C1O[Bi]O2 XXCBNHDMGIZPQF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N butyl alcohol Substances CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229960005242 camylofin Drugs 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N cefaclor Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N 0.000 description 1
- 229960005361 cefaclor Drugs 0.000 description 1
- 229960002129 cefixime Drugs 0.000 description 1
- 229960002682 cefoxitin Drugs 0.000 description 1
- 239000004568 cement Substances 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 229940068682 chewable tablet Drugs 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- AQIXAKUUQRKLND-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#C/N=C(/NC)NCCSCC=1N=CNC=1C AQIXAKUUQRKLND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 150000001896 cresols Chemical class 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000005262 decarbonization Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- HALQELOKLVRWRI-VDBOFHIQSA-N doxycycline hyclate Chemical compound O.[Cl-].[Cl-].CCO.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H]([NH+](C)C)[C@@H]1[C@H]2O.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H]([NH+](C)C)[C@@H]1[C@H]2O HALQELOKLVRWRI-VDBOFHIQSA-N 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960002549 enoxacin Drugs 0.000 description 1
- IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N enoxacin Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 229950007655 esilate Drugs 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N esomeprazole Chemical compound C([S@](=O)C1=NC2=CC=C(C=C2N1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- 229960004770 esomeprazole Drugs 0.000 description 1
- 208000006881 esophagitis Diseases 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- USKZHEQYENVSMH-UHFFFAOYSA-N hepta-1,3,5-triene Chemical compound CC=CC=CC=C USKZHEQYENVSMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 description 1
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001708 magnesium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- OUHCLAKJJGMPSW-UHFFFAOYSA-L magnesium;hydrogen carbonate;hydroxide Chemical compound O.[Mg+2].[O-]C([O-])=O OUHCLAKJJGMPSW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 125000003935 n-pentoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000564 nitrofurantoin Drugs 0.000 description 1
- NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N nitrofurantoin Chemical compound O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1\C=N\N1C(=O)NC(=O)C1 NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001711 oxyntic cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 description 1
- 229940049547 paraxin Drugs 0.000 description 1
- QGWDKKHSDXWPET-UHFFFAOYSA-E pentabismuth;oxygen(2-);nonahydroxide;tetranitrate Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[O-2].[Bi+3].[Bi+3].[Bi+3].[Bi+3].[Bi+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O QGWDKKHSDXWPET-UHFFFAOYSA-E 0.000 description 1
- GUGLPELUECBSDK-UHFFFAOYSA-N phenol;urea Chemical compound NC(N)=O.OC1=CC=CC=C1 GUGLPELUECBSDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001253 polyvinylpolypyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 1
- 229960004157 rabeprazole Drugs 0.000 description 1
- YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N rabeprazole Chemical compound COCCCOC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000003087 receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000452 restraining effect Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000011265 semifinished product Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- BHZOKUMUHVTPBX-UHFFFAOYSA-M sodium acetic acid acetate Chemical compound [Na+].CC(O)=O.CC([O-])=O BHZOKUMUHVTPBX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 229940098466 sublingual tablet Drugs 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 description 1
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125725 tranquilizer Drugs 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- XPFJYKARVSSRHE-UHFFFAOYSA-K trisodium;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O XPFJYKARVSSRHE-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(I)所示的含烷氧乙酰基二氢异噁唑并吡啶化合物、其药学上可接受的盐及其异构体：其中R1、R2、R3和R4如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防消化道溃疡的药物中的应用。
Description
1、技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及含烷氧乙酰基二氢异噁唑并吡啶化合物、其药学上可接受的盐及其异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防消化道溃疡的药物中的应用。
2、背景技术
消化道溃疡是由消化道粘膜溃烂造成的。这些溃烂把消化道内壁的底层暴露在胃的酸性分泌物和胃蛋白酶之下，在进攻性因素(例如酸性物或胃蛋白酶)与防御因素(例如粘膜阻挡，粘质分泌，血流或十二指肠的控制)之间失去平衡时产生细胞自溶。一般认为消化道溃疡就是这种自溶引起的。
消化道溃疡是常见的多发病之一，其中溃疡病发病率约占总人口的10％～12％。最初的治疗方法主要是使用抗酸剂(如碳酸氢钠、氢氧化铝等)中和胃酸达到减轻症状的目的。20世纪70年代以后，随着H2受体阻断剂、质子泵抑制剂等胃酸分泌抑制剂的发现，开创了消化性溃疡治疗的新时代，这些药物具有见效快、溃疡愈合率高的特点，大大减低了外科手术率。
奥美拉唑是第一个上市的质子泵抑制剂，凭借其独特的疗效，在抗溃疡药物市场与H2受体拮抗剂的竞争中，逐步得到上风。1996年，成为世界第一畅销药，并连续几年位居首位。继奥美拉唑后，新的质子泵抑制剂不断问世，先后上市的还有兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑和埃索美拉唑。
奥美拉唑是1988年上市的质子泵抑制剂，其结构如下：
然而，这类药物起效时间慢，药效不够强，需几次服药(及几天后)才能取得最大抑酸效果，且不一定能24小时稳定抑酸，服药及进食时间均可能影响药效和药代动力学参数，药代动力学个体差异大，与其他药物相互作用明显。
因此开发一类起效快，抑酸效果好，能24小时持续抑酸，个体差异小，与其它药物相互作用少的质子泵抑制剂成为市场需要。
3、发明内容
为了解决上述问题，本发明已发明了一类抗溃疡活性更为优越的新化合物，经过深入研究已经发现与现有的抑酸药物相比，本发明化合物在抑制胃酸分泌方面更加有效。
本发明的技术方案如下：
本发明提供了通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐及其异构体：
其中：R1、R4分别独立的代表氢原子，卤素原子，被卤素原子取代或未被取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R2代表氢原子，被卤素原子取代或未被取代的C1-6烷氧基；
R3代表氢原子，被卤素原子取代或未被取代的C1-6烷基。
优选的化合物为：
其中：R1、R4分别独立的代表氢原子，氟原子，氯原子，溴原子，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，1-氟-乙氧基，1，1-二氟-乙氧基，1，1，1-三氟-乙氧基，2，2-二氟-乙氧基或1，1，2，2-四氟-乙氧基；
R2代表氢原子，甲氧基，氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基或叔丁氧基；
R3代表氢原子，甲基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，乙基，丙基，异丙基或叔丁基。
进一步优选的化合物为：
其中：R1、R4分别独立的代表氢原子，氯原子，甲基，甲氧基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氟甲氧基，二氟甲氧基或三氟甲氧基；
R2代表甲氧基，氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基或乙氧基；R3代表甲基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基或乙基。
更进一步优选的化合物为：
其中：R1、R4分别独立的代表氢原子，甲氧基，氟甲氧基，二氟甲氧基或三氟甲氧基；
R2代表甲氧基或乙氧基；R3代表甲基或乙基。
本发明所述“卤素原子”为氟原子、氯原子、溴原子或碘原子等。
本发明所述“C1-6烷基”为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基等。
本发明所述“C1-6烷氧基”为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基等。
更进一步优选的化合物如下：
化学名称：2-[[2-(2-甲氧乙酰基)-7-甲基-2，3-二氢异噁唑并[4，5-c]吡啶-6-基]甲基亚磺酰基]-苯并咪唑，简称化合物1，结构式如下：
化学名称：5-甲氧基-2-[[2-(2-甲氧乙酰基)-7-甲基-2，3-二氢异噁唑并[4，5-c]吡啶-6-基]甲基亚磺酰基]-苯并咪唑，简称化合物2，结构式如下：
化学名称：5-二氟甲氧基-2-[[2-(2-甲氧乙酰基)-7-甲基-2，3-二氢异噁唑并[4，5-c]吡啶-6-基]甲基亚磺酰基]-苯并咪唑，简称化合物3，结构式如下：
本发明还提供了上述化合物的制备方法，反应方程式如下，但不仅限于下列方法：
反应步骤：
步骤1中间体1的制备
将原料1投入反应瓶中，加入乙醇溶液，然后加入乙氧基磺原酸钾，加热回流，反应毕，冷至室温，将反应液倒入冰水中，搅拌均匀后，以盐酸调节pH，析出固体，过滤，水洗至中性，滤饼真空干燥，得中间体1。
步骤2中间体2的制备
将盐酸羟胺溶于无水乙醇中，搅拌下加入乙醇钠，有大量固体析出。将反应液冷却放置后滤掉固体，滤液密封保存备用。反应瓶中加入无水乙醇及原料2，搅拌下滴加入上述的制备好的羟胺乙醇溶液，加毕继续搅拌回流反应，冷却，抽滤，滤饼水洗，静置干燥得中间体2。
步骤3中间体3的制备
氮气保护下，于干燥、密封的反应瓶中加入中间体2的甲苯溶液，然后加入NaH(矿物油)，缓慢升温至回流，保温搅拌反应，然后滴加入的原料3的氯仿溶液，然后再回流反应，反应毕，减压蒸除溶剂，向残留物中加入氯仿，分别用HCl溶液、饱和氯化钠溶液、1N氢氧化钠溶液、去离子水洗涤后，无水硫酸钠干燥，浓缩得中间体3。
步骤4中间体4的制备
向中间体4中加乙酸酐，升温搅拌反应，减压蒸除乙酸酐，向残留物中加氢氧化钠溶液，搅拌反应，用氯仿萃取，干燥，浓缩得中间体4。
步骤5中间体5的制备
向中间体4中加入二氯甲烷，冷到，滴加入氯化亚砜，滴完后室温搅拌，减压蒸除二氯甲烷及氯化亚砜，然后向残留液中加入碳酸钠溶液，氯仿提取，合并萃取液，干燥，浓缩，得中间体5
步骤6中间体6的制备
向中间体5中加入乙醇和中间体1，氢氧化钠，升温到搅拌反应，减压蒸除乙醇，氯仿提取干燥，浓缩，乙醇重结晶，得中间体6。
步骤7本发明化合物的制备
反应瓶中加入中间体6的二氯甲烷溶液，搅拌下冷却，在此温度下，分批加入间氯过氧苯甲酸，加完后搅拌反应，加入三乙胺，搅拌升温，加碳酸钠溶液，室温搅拌，分层，水相二氯甲烷萃取，萃取液合并，干燥，浓缩，过滤得粗品。将粗品加入无水乙醇，加热溶解，过滤，滤液加乙醚，出现沉淀，过滤，得本发明化合物。
以上反应方程式中的R1、R2、R3和R4如前文所述。
本发明化合物药学上可接受的盐无特别限制，实例包括无机酸加成盐，如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐和氢碘酸盐；有机酸加成盐，如甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐和四氟硼酸盐；氨基酸盐，如精氨酸盐、天冬氨酸盐和谷氨酸盐；金属盐，如锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铋盐。优选为：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐，乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐，精氨酸盐、谷氨酸盐，钠盐、钾盐、钙盐、镁盐。
本发明的化合物也可以以水合物或立体异构体的形式存在，这些水合物和立体异构体应当也包括在本发明的范围内。
质子泵抑制剂(PPIs)能够抑制胃酸分泌治疗消化性溃疡，其机制是通过与位于壁细胞分泌小管酸空间附近的胃H+/K+-ATP酶上的丝氨酸分子结合发挥作用，先在分泌小管的酸性环境中转化为活性酰胺基化合物，继而呈现剂量依赖性抑制基础和刺激后胃酸分泌。
大量的研究证明，抗幽门螺旋杆菌(Hp)感染与消化性溃疡的发生及复发有着密切的联系，因此在治疗溃疡的同时根除Hp尤为重要。质子泵抑制剂有抑制或杀灭幽门螺旋杆菌的作用，表现在两个方面：(1)直接抑制Hp，其机制为PPIs在酸性环境中活性增强，并可穿透黏液层与Hp表层的尿素酶结合，抑制尿素酶活性而达到抑制Hp作用；(2)PPIs可与抗菌药协同作用，许多抗菌药在体外有很强的抗Hp作用，但不耐酸，在胃液中易降解，不能充分发挥作用，用PPIs后胃pH升高，为抗菌药发挥抗Hp作用提供了较好的环境，使不耐酸的抗菌药能发挥最大的杀菌效应。
本发明化合物为质子泵抑制剂，本发明还涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐抑制哺乳动物和人的胃酸分泌，预防和治疗哺乳动物和人的胃肠炎性疾病和与胃酸有关的疾病，例如：胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡和回流食管炎。此外，本发明化合物还可用于需利用抑制胃酸分泌作用进行治疗的其它胃肠疾病，例如，用于正在进行非甾体抗炎药(NSAID)治疗的患者，用于治疗胃坏疽(Gastrinomas)和急性上部胃肠出血。它还可用于需要特殊照顾的病人，以及用于术前和术后的防止酸吸收和应激性溃疡形成。本发明化合物也可用来治疗或预防包括人在内的哺乳动物的炎症，特别是与溶菌酶有关的病。
本发明进一步要求保护包括本发明化合物、其药学上可接受的盐或其异构体与其它活性成分的药物组合物，用于治疗或预防消化性溃疡相关的疾病，所述的其它活性组分可以是抗菌剂，特别是：
1)β-内酰胺类抗生素，如阿莫西林、氨苄西林、头孢噻吩、头孢克洛或头孢克肟等；
2)大环内酯类，如红霉素或克拉霉素等；
3)四环素类，如四环素或多西环素等；
4)氨基糖苷类，如庆大霉素、卡那霉素或阿米卡星等；
5)喹诺酮类，如诺氟沙星、环丙沙星或依诺沙星等；
6)其它，如甲硝唑、呋喃妥因或氯霉素等；或
7)包含铋盐的制剂，如酸式枸橼酸铋、碱式水杨酸铋、碱式碳酸铋、碱式硝酸铋或碱式没食子酸铋的制剂等。
还可以是解酸剂，如氢氧化铝、氢氧化镁、碳酸镁和铝酸镁等；
安神剂，如安定药，包括二氨杂环庚三烯等；
解痉剂，如比他维林和胺苯戊酯等；
抗胆碱能剂，如氧苯环亚胺和酚脲等；
部分麻醉剂，如丁卡因和普鲁卡因等；
非类固醇消炎药，如消炎痛、阿司匹林和甲氧萘丙酸等；
类固醇或亚硝酸盐消除剂，如抗坏血酸和氨基磺酸等；
其他胃溃疡治疗用药，如pirenzipine等；
前列腺素药物，如16，16-二甲基PGE2等；
组胺H2-拮抗剂，例如甲腈咪胺等。
本发明进一步要求保护包括上面所述的任一化合物、其药学上可接受的盐或其异构体与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，为临床上或药学上可接受的任一剂型，优选为口服制剂或注射剂。其中含有生理有效量的通式(I)所示的化合物0.01～500mg，优选为0.05～200mg，更优选为0.1～50mg，具体包括0.1mg、0.5mg、1mg、2mg、5mg、10mg、20mg、30mg、40mg、50mg；可按每日1～4次的安排，优选每日1～2次给予所述化合物。
本发明任一化合物及其药学上可接受的盐可以口服或肠胃外给药等方式施用于需要这种治疗的患者。
用于肠胃外给药时，可制成注射剂。注射剂系指药物制成的供注入体内的溶液、乳液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂，注射剂可分为注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。注射液系指药物制成的供注射入体内用的无菌溶液型注射液、乳液型注射液或混悬型注射液，可用于肌内注射、静脉注射、静脉滴注等；其规格有1ml、2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、100ml、200ml、250ml、500ml等，其中供静脉滴注用的大体积(一般不小于100ml)注射液也称静脉输液。注射用无菌粉末系指药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，可用适宜的注射用溶剂配制后注射，也可用静脉输液配制后静脉滴注；无菌粉末用溶媒结晶法、喷雾干燥法或冷冻干燥法等制得。注射用浓溶液系指药物制成的供临用前稀释供静脉滴注用的无菌浓溶液。
制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，可选用水性溶剂或非水性溶剂。最常用的水性溶剂为注射用水，也可用0.9％氯化钠溶液或其他适宜的水溶液；常用的非水性溶剂为植物油，主要为供注射用大豆油，其他还有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配制注射剂时，可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂，如渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、填充剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。常用的渗透压调节剂包括氯化钠、葡萄糖、氯化钾、氯化镁、氯化钙、山梨醇等，优选氯化钠或葡萄糖；常用的pH值调节剂包括醋酸-醋酸钠、乳酸、枸橼酸-枸橼酸钠、碳酸氢钠-碳酸钠等；常用的增溶剂包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充剂包括乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐等；常用的抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等；常用抑菌剂为苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射剂常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。
用于口服时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。片剂系指药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂，以口服普通片为主，另有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片等。胶囊剂系指药物或加有辅料充填于空心胶囊或密封于软质囊材中的固体制剂，依据其溶解与释放特性，可分为硬胶囊(通称为胶囊)、软胶囊(胶丸)、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊等。丸剂系指药物与适宜的辅料均匀混合，以适当方法制成的球状或类球状固体制剂，包括滴丸、糖丸、小丸等。颗粒剂系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，可分为可溶颗粒(通称为颗粒)、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。口服溶液剂系指药物溶解于适宜溶剂中制成供口服的澄清液体制剂。口服混悬剂系指难溶性固体药物，分散在液体介质中，制成供口服的混悬液体制剂，也包括干混悬剂或浓混悬液。糖浆剂系指含有药物的浓蔗糖水溶液。
制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。常用填充剂包括淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等；常用粘合剂包括羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；常用崩解剂包括干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；常用润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶等。
本发明含烷氧乙酰基二氢异噁唑并吡啶化合物与最接近的现有技术相比，具有以下优点：
1)本发明化合物能明显地抑制哺乳动物的胃酸分泌，无潜在毒副作用，口服无胃肠道刺激性；
2)当服用低于通常用于抑制胃酸分泌的有效剂量的时候，则具有对胃、肠等器官的保护作用，是指对肠胃疾病的预防和治疗，尤其是指肠胃发炎的疾病和损伤(例如胃溃疡、十二指肠溃疡和由于胃酸过多或药剂引起的胃刺激)；
3)本发明化合物具有较高的化学稳定性，较少地被人CYP2C19代谢，并且具有低的CYP1A2诱导能力；
4)本发明化合物在个体之间的疗效差异极小，保证接受相同剂量药物的患者可同等地获得适当疗效；
5)本发明化合物具有低的通过诱导CYP1A家族成员酶而引起的药物相互作用的危险性和低的癌症发展危险性，安全性高；
6)本发明化合物起效快，药效强，半衰期长，抑酸效果稳定；
7)本发明化合物制备工艺简单，药品纯度高、收率高、质量稳定，易于进行大规模工业生产。
以下通过实验例进一步阐述本发明的化合物的有益效果，但不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。
实验例 对H
+
-K
+
腺苷三磷酸酶活性的抑制
(1)H+-K+腺苷三磷酸酶的制备
按照Saccomani等人的改进方法(见Biochem.and Biophys.Acta，464，313(1977))，用新鲜猪胃粘膜的基底腺体来制备H+-K+腺苷三磷酸酶。
(2)H+-K+腺苷三磷酸酶活性的测定
在pH为7.40的40mM三羟甲基氨基甲烷盐酸盐缓冲溶液中，将不同浓度的本发明化合物甲醇溶液与H+-K+腺苷三磷酸酶和10μg/ml的蛋白质混合后，在37℃下恒温培养30min，然后加入15mM氯化钾。10min后，再加入3mM氯化镁和三磷酸腺苷使腺苷三磷酸酶反应开始进行。再过10min，按照Yoda和Hokin的方法(见Biochem.Biophys.Res.Com.，40，880(1970))测定释放出的无机磷酸的量。
(3)抑制效果的测定：在上述实验中，将在仅加入对照试验中所放出的无机磷酸的量减去在加入某一实验化合物的溶液后所放出的无机磷酸的量，将所得差值除以对照试验的无机磷酸的量再用百分数表示，抑制效果用IC50表示。
实验结果：
表1 对H+-K+腺苷三磷酸酶活性的抑制作用
实验结果表明，本发明化合物对H+-K+腺苷三磷酸酶的活性具有较高的抑制效果，且有高度的安全性。所以，能有效地抑制酸的分泌，因而能有效治疗和预防消化道溃疡。与奥美拉唑相比，效果更明显。
4、具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者减少、增加。
实施例1 2-巯基-苯并咪唑的制备
将邻苯二氨6.5g(60mmol)投入反应瓶中，加入95％的乙醇溶液200ml，然后加入乙氧基磺原酸钾12.8g(80mmol)，在80℃下加热回流4h.反应毕，冷至室温，将反应液倒入200ml冰水中，搅拌均匀后，以4N的盐酸调节pH3～4，析出固体，过滤，水洗至中性，滤饼真空干燥，得产物7.2g，收率：79.7％。
实施例2 2-巯基-5-甲氧基-苯并咪唑的制备
制备方法参考实施例1，投4-甲氧基邻苯二胺8.3g(60mmol)，乙氧基磺原酸钾12.8g(80mmol)，得产物8.2g，收率：75.4％。
实施例3 2-巯基-5-二氟甲氧基-苯并咪唑的制备
制备方法参考实施例1，投4-二氟甲氧基邻苯二胺10.4g(60mmol)乙氧基磺原酸钾12.8g(80mmol)，得产物9.5g，收率：73.5％。
实施例4 1-(4-氯-5，6-二甲基-N-氧化吡啶-3-基)-N-羟基甲胺的制备
将盐酸羟胺14g(0.2mol)溶于250ml无水乙醇中，搅拌下加入13.6g(0.2mmol)乙醇钠，有大量固体析出。将反应液冷放置2h后滤掉固体，滤液密封保存备用。反应瓶中加入200ml无水乙醇及38g(0.2mol)4-氯-5-氯甲基-2，3-二甲基-N-氧化吡啶，搅拌下滴加入上述的制备好的羟胺乙醇溶液，加毕继续搅拌回流反应6h。冷却，抽滤，滤饼水洗，静置干燥得亮黄色固体29.8g，收率73.5％。
实施例5 2-(2-甲氧乙酰基)-6，7-二甲基-2，3-二氢异噁唑并[4，5-c]吡啶氧化物的制备
氮气保护下，于干燥、密封的反应瓶中加入20.3g(100mmol)的1-(4-氯-5，6-二甲基-N-氧化吡啶-3-基)-N-羟基甲胺，100ml甲苯，然后加入60％NaH(矿物油)8g，缓慢升温至回流，保温搅拌反应2h，然后滴加入10.9g(100mmol)的2-甲氧基-乙酰氯的氯仿溶液，然后再回流反应4h，反应毕，减压蒸除溶剂，向残留物中加入100ml氯仿，分别用1NHCl溶液、饱和氯化钠溶液、1N氢氧化钠溶液、去离子水洗涤后，无水硫酸钠干燥，浓缩得产物15.8g，收率：66.2％。
实施例6 2-(2-甲氧乙酰基)-7-甲基-6-羟甲基-2，3-二氢异噁唑并[4，5-c]吡啶的制
向23.8g(100mmol)2-(2-甲氧乙酰基)-6，7-二甲基-2，3-二氢异噁唑并[4，5-c]吡啶氧化物中加200ml乙酸酐，升温到60℃搅拌反应1小时，减压蒸除乙酸酐，向残留物中加2N氢氧化钠溶液150ml，40℃搅拌反应4小时，用氯仿90ml萃取3次，干燥，浓缩得油状物16.9g，收率71.0％。
实施例7 2-(2-甲氧乙酰基)-7-甲基-6-甲基氯-2，3-二氢异噁唑并[4，5-c]吡啶的制备
向2-(2-甲氧乙酰基)-7-甲基-6-羟甲基-2，3-二氢异噁唑并[4，5-c]吡啶16.7g(70mmol)中加入二氯甲烷450ml，冷到0℃，滴加入氯化亚砜15ml，滴完后室温搅拌1小时，减压蒸除二氯甲烷及氯化亚砜，然后向残留液中加入10％碳酸钠溶液90ml，90ml氯仿提取3次，合并萃取液，干燥，浓缩，得16.5g油状物，收率：91.7％。
实施例8 2-[[2-(2-甲氧乙酰基)-7-甲基-2，3-二氢异噁唑并[4，5-c]吡啶-6-基]甲基硫]-苯并
咪唑的制备
向2-(2-甲氧乙酰基)-7-甲基-6-甲基氯-2，3-二氢异噁唑并[4，5-c]吡啶18.0g(70mmol)中加入乙醇200ml，2-巯基-苯并咪唑11.3g(75mmol)，2N氢氧化钠30ml，升温到70℃搅拌反应1小时，减压蒸除乙醇，150ml氯仿提取3次干燥，浓缩，乙醇重结晶，得固体14.7g，收率：56.8％。
实施例9 5-甲氧基-2-[[2-(2-甲氧乙酰基)-7-甲基-2，3-二氢异噁唑并[4，5-c]吡啶-6-基]甲基
硫]-苯并咪唑的制备
制备方法参考实施例8，投2-(2-甲氧乙酰基)-7-甲基-6-甲基氯-2，3-二氢异噁唑并[4，5-c]吡啶18.0g(70mmol)，2-巯基-5-甲氧基-苯并咪唑13.5g(75mmol).得产物15.1g，收率：53.9％.
实施例10 5-二氟甲氧基-2-[[2-(2-甲氧乙酰基)-7-甲基-2，3-二氢异噁唑[4，5-c]吡啶-6-基]
甲基硫]-苯并咪唑的制备
制备方法参考实施例8，投2-(2-甲氧乙酰基)-7-甲基-6-甲基氯-2，3-二氢异噁唑并[4，5-c]吡啶18.0g(70mmol)，2-巯基-5-二氟甲氧基-苯并咪唑16.2g(75mmol)，得产物16.0g，收率：52.4％。
实施例11 2-[[2-(2-甲氧乙酰基)-7-甲基-2，3-二氢异噁唑并[4，5-c]吡啶-6-基]甲基亚磺酰基]-
苯并咪唑的制备
反应瓶中加入2-[[2-(2-甲氧乙酰基)-7-甲基-2，3-二氢异噁唑并[4，5-c]吡啶-6-基]甲基硫]-苯并咪唑11.1g(30mmol)，二氯甲烷160ml，搅拌下冷到-30℃，在此温度下，分批加入5g(29mmol)间氯过氧苯甲酸，加完后搅拌反应2小时，加入2ml三乙胺，搅拌30分钟后升温到0℃，加5％碳酸钠溶液200ml，室温搅拌1小时，分层，水相二氯甲烷萃取(150ml×2)，萃取液合并，干燥，浓缩，过滤得粗品。将粗品加入100ml无水乙醇，加热溶解，过滤，滤液加200ml乙醚，出现沉淀，过滤，得类白色固体物9.8g，收率84.2％。
分子式：C18H18N4O4S
分子量：386.42
元素分析：
实测值：C，55.71％；H，4.98％；N，14.32％；S，8.05％
理论值：C，55.95％；H，4.70％；N，14.50％；S，8.30％
实施例12 5-甲氧基-2-[[2-(2-甲氧乙酰基)-7-甲基-2，3-二氢异噁唑并[4，5-c]吡啶-6-基]甲
基亚磺酰基]-苯并咪唑的制备
制备方法参考实施例12，投5-甲氧基-2-[[2-(2-甲氧乙酰基)-7-甲基-2，3-二氢异噁唑并[4，5-c]吡啶-6-基]甲基硫]-苯并咪唑12.0g(30mmol)，得产物l0.4g，收率：83.4％。
分子式：C19H20N4O5S
分子量：416.45
元素分析：C，54.98％；H，5.03％；N，13.12％；S，7.46％
(计算：C，54.80％；H，4.84％；N，13.45％；S，7.70％)
实施例13 5-二氟甲氧基-2-[[2-(2-甲氧乙酰基)-7-甲基-2，3-二氢异噁唑并[4，5-c]吡啶-6-基]
甲基亚磺酰基]-苯并咪唑的制备
制备方法参考实施例12，投5-二氟甲氧基-2-[[2-(2-甲氧乙酰基)-7-甲基-2，3-二氢异噁唑并[4，5-c]吡啶-6-基]甲基硫]-苯并咪唑13.1g(30mmol)，得产物11.1g，收率：81.8％。
分子式：C19H18F2N4O5S
分子量：452.43
元素分析：C，50.24％；H，4.36％；F，8.15％；N，12.66％；S，6.93％
(计算：C，50.44％；H，4.01％；F，8.40％；N，12.38％；S，7.09％)
实施例14 本发明化合物片剂的制备
1、处方：
处方1：
化合物1-3或其衍生物中的任意一种 15g
微晶纤维素 15g
预胶化淀粉 20g
低取代羟丙甲纤维素 10g
硬脂酸镁 0.6g
微粉硅胶 1g
共制备 1000片
处方2：
化合物1-3或其衍生物中的任意一种 30g
微晶纤维素 30g
预胶化淀粉 40g
低取代羟丙甲纤维素 20g
硬脂酸镁 1.2g
微粉硅胶 2g
共制备 1000片
2、制备工艺：将原料粉碎过100目筛，其余辅料分别过100目筛，备用；按照处方量称取原料和辅料；将化合物1-3或其衍生物中的任意一种、微晶纤维素、预胶化淀粉、低取代羟丙甲纤维素混合均匀制粒，然后加硬脂酸镁、微粉硅胶润滑，取样，半成品化验；按照化验确定的片重压片；成品全检，包装入库。
实施例15 本发明化合物胶囊的制备
1、处方：
处方1：
化合物1-3或其衍生物中的任意一种 15g
微晶纤维素 15g
预胶化淀粉 15g
淀粉 10g
硬脂酸镁 0.5g
微粉硅胶 1g
共制备 1000片
处方2：
化合物1-3或其衍生物中的任意一种 30g
微晶纤维素 30g
预胶化淀粉 30g
淀粉 20g
硬脂酸镁 1g
微粉硅胶 2g
共制备 1000片
2、制备工艺：将原料粉碎过100目筛，其余辅料分别过100目筛，备用；按照处方量称取原料和辅料；将化合物1-3或其衍生物中的任意一种、微晶纤维素、预胶化淀粉、淀粉混合均匀制粒，然后加硬脂酸镁、微粉硅胶润滑，取样，半成品化验；按照化验确定的装量装入胶囊；成品全检，包装入库。
实施例16 本发明化合物冻干粉针的制备
1、处方：
处方1：
化合物1-3或其衍生物中的任意一种 20g
甘露醇 80g
EDTA-Na2 5g
注射用水加至 1000ml
处方2：
化合物1-3或其衍生物中的任意一种 40g
甘露醇 160g
EDTA-Na2 10g
注射用水加至 1000ml
2、制备工艺：按处方称取原辅料；将甘露醇有配液量80％的注射用水溶解，加入EDTA-Na2溶解；化合物1-3或其衍生物中的任意一种搅拌溶解完全，测定pH值，用1mol/L的盐酸和氢氧化钠调节pH到适当范围，补加注射用水到全量，加配液量0.05％的活性炭，30℃保温搅拌20min，过滤脱炭，用0.45μm微孔滤膜过滤，半成品检验，药液用0.22μm微孔滤膜过滤，检查澄明度，灌装、半加胶塞，冻干，冻干工艺为：40mg；
规格冻干工艺：-40℃预冻3h，-40～-5℃低温升华15h，-5～30℃升温干燥4h，30℃高温干燥2.5h；冻干完毕，压塞，轧盖，包装，全检。
Claims (10)
1、通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐及其异构体：
其中：R1、R4分别独立的代表氢原子，卤素原子，被卤素原子取代或未被取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R2代表氢原子，被卤素原子取代或未被取代的C1-6烷氧基；
R3代表氢原子，被卤素原子取代或未被取代的C1-6烷基。
2、如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐及其异构体：
其中：R1、R4分别独立的代表氢原子，氟原子，氯原子，溴原子，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，1-氟-乙氧基，1，1-二氟-乙氧基，1，1，1-三氟-乙氧基，2，2-二氟-乙氧基或1，1，2，2-四氟-乙氧基；
R2代表氢原子，甲氧基，氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基或叔丁氧基；
R3代表氢原子，甲基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，乙基，丙基，异丙基或叔丁基。
3、如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐及其异构体：
其中：R1、R4分别独立的代表氢原子，氯原子，甲基，甲氧基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氟甲氧基，二氟甲氧基或三氟甲氧基；
R2代表甲氧基，氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基或乙氧基；
R3代表甲基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基或乙基。
4、如权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐及其异构体：
其中：R1、R4分别独立的代表氢原子，甲氧基，氟甲氧基，二氟甲氧基或三氟甲氧基；
R2代表甲氧基或乙氧基；
R3代表甲基或乙基。
5、如权利要求4所述的化合物，为
2-[[2-(2-甲氧乙酰基)-7-甲基-2，3-二氢异噁唑并[4，5-c]吡啶-6-基]甲基亚磺酰基]-苯并咪唑，
5-甲氧基-2-[[2-(2-甲氧乙酰基)-7-甲基-2，3-二氢异噁唑并[4，5-c]吡啶-6-基]甲基亚磺酰基]-苯并咪唑，或
5-二氟甲氧基-2-[[2-(2-甲氧乙酰基)-7-甲基-2，3-二氢异噁唑并[4，5-c]吡啶-6-基]甲基亚磺酰基]-苯并咪唑，其药学上可接受的盐及其异构体。
6、如权利要求1～5任一权利要求所述的化合物，其药学上可接受的盐为与无机酸成的盐，与有机酸成的盐和金属盐，包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐，乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐，精氨酸盐、谷氨酸盐，与碱金属成的盐，包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐。
7、如权利要求1～5任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，为药学上可接受的任一剂型。
8、如权利要求7所述的药物组合物，含有权利要求1～5任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体0.01～500mg作为必需的活性成分。
9、包括权利要求1～5任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体与其他活性成分的药物组合物。
10、如权利要求1～5任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐及其异构体在用于制备预防和/治疗消化道溃疡的药物中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2008100138853A CN101492459B (zh) | 2008-01-25 | 2008-01-25 | 含烷氧乙酰基二氢异噁唑并吡啶化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2008100138853A CN101492459B (zh) | 2008-01-25 | 2008-01-25 | 含烷氧乙酰基二氢异噁唑并吡啶化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101492459A true CN101492459A (zh) | 2009-07-29 |
| CN101492459B CN101492459B (zh) | 2011-04-27 |
Family
ID=40923266
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2008100138853A Expired - Fee Related CN101492459B (zh) | 2008-01-25 | 2008-01-25 | 含烷氧乙酰基二氢异噁唑并吡啶化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101492459B (zh) |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4472409A (en) * | 1981-11-05 | 1984-09-18 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | 2-Pyridylmethyl thio(sulfinyl)benzimidazoles with gastric acid secretion inhibiting effects |
| IL75400A (en) * | 1984-06-16 | 1988-10-31 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| SE504459C2 (sv) * | 1994-07-15 | 1997-02-17 | Astra Ab | Förfarande för framställning av substituerade sulfoxider |
| SE521100C2 (sv) * | 1995-12-15 | 2003-09-30 | Astra Ab | Förfarande för framställning av en bensimidazolförening |
| EP1428825A4 (en) * | 2001-09-18 | 2005-03-23 | Zeria Pharm Co Ltd | benzimidazole derivatives |
| WO2006013960A1 (ja) * | 2004-08-06 | 2006-02-09 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | ベンズイミダゾール誘導体とアミンとの塩およびその製造方法 |
-
2008
- 2008-01-25 CN CN2008100138853A patent/CN101492459B/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101492459B (zh) | 2011-04-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100679767B1 (ko) | 신규의 치환 벤즈이미다졸 투약형 및 이의 용법 | |
| CN102712649B (zh) | 苯并咪唑衍生物及其药物组合物和应用 | |
| CN101835472A (zh) | N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-N′-{4-[7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)咪唑并[2,1-b][1,3]苯并噻唑-2-基]苯基}脲治疗增殖性疾病的给药方法 | |
| CN103087042B (zh) | 西他沙星的盐及制药用途 | |
| US20080207644A1 (en) | Therapeutic materials and methods | |
| CN101492452B (zh) | 含有二氧杂环庚烷并吡啶的巯基苯并咪唑衍生物 | |
| CN101492460B (zh) | 含烷氧烷基取代的吡啶并四氢异噁唑的苯并咪唑衍生物 | |
| CN101492464B (zh) | 含有二氧杂环庚烷并吡啶的巯基咪唑并吡啶衍生物 | |
| CN101492463B (zh) | 含有二氧杂环并吡啶的咪唑并吡啶衍生物 | |
| CN101497622B (zh) | 吡啶甲基亚磺酰基咪唑并吡啶衍生物 | |
| CN115124420B (zh) | 大黄酸与苦参碱共晶物水合物及制备方法和其组合物与用途 | |
| CN102120030B (zh) | 一种艾普拉唑化学结构的药物及其用途 | |
| CN101492459A (zh) | 含烷氧乙酰基二氢异噁唑并吡啶化合物 | |
| CN101497603B (zh) | 含有被烷氧烷胺氧基取代的吡啶的苯并咪唑衍生物 | |
| CN101492446A (zh) | 新的吡啶并咪唑衍生物 | |
| JP4707668B2 (ja) | オキソプラチン、その塩および誘導体を含む医薬組成物 | |
| CN101497605B (zh) | 含有被烷氧基取代的吡啶的苯并咪唑衍生物 | |
| CN101497623A (zh) | 含有咪唑并吡啶的化合物 | |
| CN101962388B (zh) | 乙酰胺衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN101863902B (zh) | 2-取代苯基-2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5（4H）-基)乙酸(取代烷基醇)酯的制备方法和用途 | |
| CN101492453A (zh) | 含有二氢呋喃并吡啶的巯基苯并咪唑衍生物 | |
| CN101492454A (zh) | 含烷氧乙基取代的吡啶并四氢呋喃的苯并咪唑衍生物 | |
| CN101492462A (zh) | 含有异噁唑并吡啶的苯并咪唑衍生物 | |
| CN113493414A (zh) | 一种氘代取代丁烯酰胺及其制备方法与应用 | |
| CN102875566B (zh) | 具有抗胃溃疡作用的噻吩衍生物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20110427 |