CN101386592A

CN101386592A - 利用不对称氢化制备匹伐他汀钙原料药的方法

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Publication number: CN101386592A
Application number: CNA2008102019219A
Authority: CN
Inventors: 张兆国; 范为正; 孟庆华
Original assignee: Shanghai Jiao Tong University
Current assignee: Fosun Wanbang Jiangsu Pharmaceutical Group Co ltd; Xuzhou Wanbang Jinqiao Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2008-10-30
Filing date: 2008-10-30
Publication date: 2009-03-18
Anticipated expiration: 2028-10-30
Also published as: CN101386592B

Abstract

一种药物化学技术领域的利用不对称氢化制备匹伐他汀钙原料药的方法，步骤为：用手性催化剂催化氢化4－苄氧基乙酰乙酸乙酯I成(S)－4－苄氧基－3－羟基丁酸乙酯，然后通过Claisen缩合、还原、羟基保护、脱除苄基、氧化等一系列的反应得到匹伐他汀钙；在本发明中，使用催化量的手性催化剂(底物/催化剂最高可达到3000/1)，通过对非手性的酮进行不对称氢化还原直接生成手性醇类化合物(对映选择性最高可达到94.3％)，实现了高效的手性增值。

Description

利用不对称氢化制备匹伐他汀钙原料药的方法

技术领域

本发明涉及一种药物化学技术领域的降胆固醇药物的方法，具体是一种是利用不对称氢化制备匹伐他汀钙原料药的方法。

背景技术

匹伐他汀钙，是特开平1-279866号公报，EP304063，美国专利5011930中公开的作为降血脂药物(HMG-CoA还原酶抑制剂)，匹伐他汀钙是日本日产化学工业株式会社研制开发，并由日产化学工业株式会社、兴和株式会社和三共株式会社，2003年7月在日本获准上市用于高胆固醇血症的治疗，商品名“LIVALO^R”，制剂规格为1mg和2mg的薄膜包衣片。

匹伐他汀钙是通过抑制胆固醇合成的限速酶即HMG-CoA还原酶，从而抑制肝脏胆固醇的合成。匹伐他汀钙能促进肝脏的LDL受体上调，促进LDL从血液摄入到肝脏，导致血浆总胆固醇水平下降，同时，通过持续地抑制在肝脏胆固醇的合成，减少VLDL分泌到血液中，使血浆中甘油三酯水平下降。

临床试验结果表明，匹伐他汀钙具有显著降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)效应，作用与阿托伐他汀相似，而强于其他5种他汀类药物。匹他伐他汀钙的安全性和耐受性良好，该药与AstraZeneca公司的另一种超级他汀——罗苏伐他汀将成为未来几年内引领他汀类药物市场的2种主要药物，研制生产本品将带来显著的社会经济效益。

Murat Acemoglu等在Helvetica Chimica Acta，2007，90(6)，1069-1081上发表的A New and Efficient Synthesis of the HMG-CoA Reductase InhibitorPitavastatin(一种新型制备HMG-CoA还原酶抑制剂匹伐他汀钙的有效方法)，该文中提出用3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸酐与(-)-苯乙胺反应制得手性试剂(3S，1’S)-3-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]-5-[(1-苯基乙基)氨基]-5-氧戊酸，经氯甲酸异丁酯活化羧酸，再引入韦伯胺，与甲基磷酸二甲酯缩合得到延长碳链的手性试剂，再与2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉甲醛缩合，酸性条件下脱除羟基保护基，立体选择性还原，氢氧化钠水解，氯化钙成盐便得到单一对映体的匹伐他汀钙。该方法其不足在于：手性拆分试剂较贵，而且手性拆分造成了另一半构型的浪费，从而导致合成匹伐他汀钙的手性侧链中间体价格昂贵，最终导致产品成本较高。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种利用不对称氢化制备匹伐他汀钙原料药的方法，主要解决现有制备匹伐他汀钙原料药手性侧链来源问题。在本发明中，使用催化量的手性催化剂(底物/催化剂最高可达到3000/1)，通过对非手性的酮进行不对称氢化还原直接生成手性醇类化合物(对映选择性最高可达到94.3％)，实现了高效的手性增值。

本发明是通过以下技术方案实现的，本发明包括如下步骤：

第一步，4-苄氧基乙酰乙酸乙酯I用手性催化剂进行不对称氢化得到(S)-4-苄氧基-3-羟基丁酸乙酯II。

所述手性催化剂，采用现有技术中的手性催化剂，比如Ru-SunPhos体系。

所述不对称氢化，其反应所使用的溶剂为甲醇、乙醇、等醇类溶剂，四氢呋喃、二氧六环、乙醚、丙醚、甲基叔丁基醚等醚类溶剂，乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯类溶剂、苯、甲苯、正己烷、环己烷等烃类溶剂。优选甲醇、四氢呋喃或甲苯中的一种。

所述不对称氢化反应中，手性催化剂的用量为0.01～0.03mol％，反应温度范围为10～120°C。

第二步，(S)-4-苄氧基-3-羟基丁酸乙酯II经Claisen酯缩合得到(S)-6-苄氧基-5-羟基-丁酰乙酸叔丁酯III；

所述的Claisen酯缩合是(S)-4-苄氧基-3-羟基丁酸乙酯II与CH₃COOR²在碱的作用下发生的。

所述Claisen酯缩合所用的酯为CH₃COOMe、CH₃COOEt、CH₃COOⁱPr、CH₃COOⁱBu、CH₃COO^tBu、CH₃COOC(CH₃)₂CH₂Ph中的一种；所用到的碱为酰胺碱、烷基金属或金属氢化物。例如，NaHMDS，KHMDS，LiHMDS，LDA，n-BuLi和NaH。反应的温度范围在-100～20℃。

第三步，(S)-6-苄氧基-5-羟基-丁酰乙酸叔丁酯III经1，3-不对称诱导还原反应生成(3R，5S)-6-苄氧基-3，5-二羟基己酸叔丁酯IV；

所述不对称诱导还原反应是在溶剂中和配体以及还原剂存在的条件下进行的。所用溶剂是一种醇和醚类化和物按照体积比5％至99％的比例的混合溶剂。所用的醇如甲醇、乙醇、丙醇，而所用的醚类化和物包括但不限于乙醚、四氢呋喃、丙醚、二氧六环等。所用配体为Lewis酸，如ZnCl₂、ZnSO₄、Ti(OR)₄，或含硼化和物，如BEt₃、BMe₃、BEt₂OMe、B(OMe)₃等。所有的还原剂为NaBH₄或KBH₄。

第四步，对(3R，5S)-6-苄氧基-3，5-二羟基己酸叔丁酯IV进行羟基保护生成(3R，5S)-6-苄氧基-3，5-二甲缩酮己酸叔丁酯V；

所述羟基保护用保护剂在卤代烷烃溶剂中进行，所用卤代烷烃溶剂为CH₂Cl₂、CHCl₃或ClCH₂CH₂Cl，所用保护剂为(CH₃)₂CO(OMe)₂。

第五步，用金属催化剂脱除(3R，5S)-6-苄氧基-3，5-二甲缩酮己酸叔丁酯V的苄基得到(3R，5S)-6-羟基-3，5-二甲缩酮己酸叔丁酯VI；

所述脱除用的金属催化剂为质量百分比为5％的Pd/C或10％的Pd/C，脱除在溶剂中进行，所用的溶剂是烷烃类、醚类、酯类或醇类，具体为正己烷、正戊烷、石油醚、四氢呋喃、乙醚、乙酸乙酯、乙腈、甲醇、乙醇中的一种或多种。

第六步，氧化(3R，5S)-6-羟基-3，5-二甲缩酮己酸叔丁酯VI得到2-[(4R，6S)-6-甲酰基-2，2-二甲基-1，3-二氧杂-4-基]乙酸叔丁酯VII；

所述的氧化(3R，5S)-6-羟基-3，5-二甲缩酮己酸叔丁酯VI在氧化剂条件下于溶剂中进行反应，其中采用的氧化剂为PCC、PDC、MnO₂、KMnO₄、NaIO₄、Na₂Cr₂O₇、SeO₂、Swern氧化试剂、Dess-Martin氧化试剂中的一种；采用的溶剂为卤代烃、醚类或芳香族溶剂或其混合物，例如：二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、乙腈、二甲氧基乙烷和甲苯，或其混合物；该反应在-100～50°C温度下进行。

第七步，2-[(4R，6S)-6-甲酰基-2，2-二甲基-1，3-二氧杂-4-基]乙酸叔丁酯VII与氧化二苯基[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基甲基]膦VIII反应生成2-{(4R，6S)-2，2-二甲基-6-[(E)-2-(2-环丙基-4-(4-氟苯基))-3-喹啉乙烯基)]-1，3-二噁烷-4-基-)}乙酸叔丁酯IX；

所述反应使用的溶剂为乙腈、丙腈等腈类溶剂，四氢呋喃、二氧六环、乙醚、丙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚醚类溶剂，乙酸乙酯、乙酸叔丁酯等酯类溶剂，苯、甲苯、二甲苯、正己烷、环己烷和石油醚等烃类溶剂；该反应在-90～40°C温度下进行。

第八步，脱除2-{(4R，6S)-2，2-二甲基-6-[(E)-2-(2-环丙基-4-(4-氟苯基))-3-喹啉乙烯基)]-1，3-二噁烷-4-基-)}乙酸叔丁酯IX羟基保护成(E)-7-[(2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉]-(3R，5S)-二羟基-6-庚烯酸叔丁酯X；

第九步，将(E)-7-[(2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉]-(3R，5S)-二羟基-6-庚烯酸叔丁酯X用碱水解成钙盐，就得到匹伐他汀钙XI。

本发明上述反应的路线为：

化学反应式中R¹、R²为烷基或苄基，进一步的，R¹、R²为C1～C8烷基或苄基。本发明的有益效果是：通过本发明的方法，可以有效解决原料药匹伐他汀钙合成中的手性侧链价格昂贵问题，而且可以在相对比较温和的条件下合成高光学纯度的匹伐他汀钙(大于99％的非对映体过量)。

具体实施方式

下面对本发明的实施例作详细说明：本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。

1.(S)-4-苄氧基-3-羟基丁酸乙酯以及手性催化剂的制备(以Sunphos

为例，其它的可以类似方法制备)。反应式：

操作步骤

Schlenk反应管，抽烤三次，氮气气氛下加入[RuCl₂(p-Cymene)]₂(21.6mg，35.3μmol，1eq)、Sunphos(56.1mg，77.0μmol，2.2eq)，置换氮气三次，加入EtOH/CH₂Cl₂(9mL/3mL)，加热至40℃反应3.5h，抽干，得到橙色粉末状固体催化剂。

150mL小烧杯中，氮气气氛下加入I(50.0g，211.6mmol，1eq)、EtOH(80mL)、chiral catalyst(S/C＝3000)，加入到高压釜中，H₂置换三次，充上10atm H₂，加热至80℃，反应6～8h。TLC检测(R_f～0.5，PE/EA＝2/1)。反应结束，旋除EtOH，减压蒸馏得到产品II(47g，93.2％)，对映选择性为94.3％。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ：1.26(t，J＝7.2Hz，3H)，2.55(d，J＝6.4Hz，2H)，2.98(d，J＝4.4Hz，1H)，3.47～3.54(m，2H)，4.16(q，J＝7.2Hz，2H)，4.21～4.28(m，1H)，4.57(s，2H)，7.29-7.37(m，5H).¹³C NMR(CDCl₃，100MHz)δ：172.3，138.1，128.7，128.0，127.9，73.6，73.4，67.4，60.9，38.5，14.4.

2.(S)-6-苄氧基-5-羟基-丁酰乙酸叔丁酯的制备

反应式：

操作步骤

250mL三口烧瓶，抽烤三次，氮气气氛下加入HN(i-Pr)₂(16.2mL，114.2mmol，4eq)、THF(60mL)，冷却至-10°C，滴加n-BuLi(45.7mL，114.2mmol，4eq)，滴毕，-10～0°C反应20min。冷却至-60～-50°C，滴加AcOBu^t(15.4mL，114.2mmol，4eq)/THF(15mL)，滴毕-60～-50°C反应60min。在-78°C下滴加II(6.8g，28.5mmol，1eq)/THF(20mL)，滴毕-60～-50°C反应2h，-78°C下滴加AcOH(15mL)/THF(15mL)。加入H₂O(50mL)，分液，旋除THF，加入AcOEt(80mL)，分液，水层AcOEt(50mL×2)萃取，合并有机层，饱和NaCl洗涤，无水Na₂SO₄干燥，旋干，柱层析，得产品III(8.0g，90％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ：1.46(s，9H)，2.80(AB-part of ABX system，2H)，3.40(d，J＝6Hz，2H)，3.49(～qui，1H)，4.29(s，1H)，4.55(s，2H)，7.26-7.35(m，5H).¹³C NMR(CDCl₃，100MHz)δ：203.0，166.2，137.8，128.4，127.8，127.7，82.2，73.4，73.1，66.7，51.2，46.1，27.9.

3.(3R，5S)-6-苄氧基-3，5-二羟基己酸叔丁酯的制备

反应式：

操作步骤

250mL三口烧瓶，抽烤三次，氮气气氛下加入III(7.8g，25.3mmol，1eq)、THF(120mL)、MeOH(20mL)，冷却至-40°C，滴加50％ Et₂BOMe/THF(10.1g，506mmol，2eq)，滴毕，-78°C反应3h，-40°C下加入NaBH₄(1.5g，40.5mmol，1.6eq)，-40°C反应2h，-78°C下滴加AcOH(20mL)/THF(20mL)，滴毕，温度升至0～10°C。旋除THF，加入MeOH(50mL×2)共沸，加入H₂O(80mL)、DCM(80mL)，分液，水层DCM(50mL×2)萃取，合并有机层，饱和NaCl洗涤，无水Na₂SO₄干燥，旋干，得产品IV(6.0g，76.4％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ：1.46(s，9H)，1.63(m，2H)，2.42(m，2H)，3.27(d，J＝3Hz，1H)，3.45(m，2H)，3.77(d，J＝3Hz，1H)，4.08(～qui，1H)，4.23(～qui，1H)，4.56(s，2H)，7.26-7.38(m，5H).¹³C NMR(CDCl₃，100MHz)δ：172.2，138.2，128.7，128.0，127.9，81.6，74.3，73.6，70.7，68.5，42，7，39.1，28.3

4.(3R，5S)-6-苄氧基-3，5-二甲缩酮己酸叔丁酯的制备

反应式：

操作步骤

1000mL三口烧瓶中，加入粗品IV(482.0g)，2，2-二甲氧基丙烷(500mL)，CSA(7.2g，1mol％)，室温下反应4h，TLC跟踪反应。加入AcOEt(800mL)、NaHCO₃(200mL)搅拌30min，分液，水层AcOEt(200mL×2)萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，旋干，得到粗产品V(530g)，硅胶吸除原点杂质，得到产品V 309.0g。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ：1.25(～qua，1H)，1.38(s，3H)，1.47(s，9H)，1.58(s，3H)，1.62(dt，Jt＝3Hz，Jd＝13Hz，1H)，2.30(dd，J＝6Hz，16Hz，1H)，2.43(dd，J＝7Hz，16Hz，1H)，3.37(dd，J＝5Hz，15Hz，1H)，3.50(dd，J＝6Hz，15Hz，1H)，4.12(m，1H)，4.27(m，1H)，4.57(AB-system，2H)，7.26-7.34(m，5H).¹³C NMR(CDCl₃，100MHz)δ：170.2，138.2，128.3，127.7，127.6，98.8，80.6，73.4，73.3，68.4，65.9，42.7，33.2，29.9，28.0，19.6.

5.(3R，5S)-6-羟基-3，5-二甲缩酮己酸叔丁酯的制备

反应式：

操作步骤

1L高压釜中，加入V(121.0g，347mmol)，AcOEt(250mL)、10％Pd/C(11.0g)，充入10atm H₂，室温下反应18h。反应结束后，过滤Pd/C，将溶剂旋干，得产品VI(84.0g，93％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ：1.29(d，J＝12Hz，1H)，1.37(s，3H)，1.48(s，9H)，1.50(s，3H)，2.00(dt，Jt＝3，Jd＝12Hz，1H)，2.30(dd，J＝6Hz，7Hz，1H)，2.44(dd，J＝6Hz，15Hz，1H)，3.50(dd，J＝7Hz，15Hz，1H)，3.60(dd，Jt＝6Hz，Jd＝11Hz，1H)，4.01(m，1H)，4.29(m，1H).¹³C NMR(CDCl₃，100MHz)δ：170.2，98.9，80.7，69.5，65.9，65.7，42.6，31.8，29.9，28.1，19.8.

6.2-[(4R，6S)-6-甲酰基-2，2-二甲基-1，3-二氧杂-4-基]乙酸叔丁酯的制备

反应式：

操作步骤

100mL三口烧瓶，氮气气氛下加入(COCl)₂(0.8mL，8.0mmol，1.1eq)、DCM(25mL)，冷却升至-78°C，滴加DMSO(1.2mL，16.1mmol，2.2eq)/DCM(10mL)溶液，滴加时控制T<-70°C，滴毕，-78°C反应15min，-78°C下滴加VI(1.9g，7.3mmol，1eq)/DCM(10mL)，滴毕-78°C反应1h。-78°C下滴加Et₃N(5.1mL，36.5mmol，5eq)，30min内到0°C，0～10°C反应20min，加入饱和NH₄Cl(1)(50mL)淬灭反应，分液，水层DCM(20mL×2)萃取，合并有机层，无水Na₂SO₄干燥，旋除溶剂，得到黄色油状液体，柱层析，得到产品VII(980mg，73.5％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ：1.35(q，J＝12Hz，1H)，1.45(s，3H)，1.46(s，9H)，1.49(s，3H)，1.84(dt，J＝12Hz，1H)，2.35(dd，J＝6Hz，1H)，2.36(dd，J＝6Hz，1H)，4.31～4.35(m，2H)，9.59(s，1H).¹³C NMR(CDCl₃，100MHz)δ：200.9，169.7，99.2，80.8，73.8，65.6，42.3，30.5，29.6，28.0，19.3.

7.2-{(4R，6S)-2，2-二甲基-6-[(E)-2-(2-环丙基-4-(4-氟苯基))-3-喹啉乙烯基)]-1，3-二噁烷-4-基-)}乙酸叔丁酯的制备

反应式：

操作步骤

100mL三口烧瓶，氮气气氛下加入VIII(2.6g，6.3mmol)、THF(30mL)，冷却至-70～-60℃，滴加2M NaHMDS(3.5mL)，滴毕-70～-60℃反应40min，

-70～-60℃滴加VII(1.8g，6.9mmol)/THF(15mL)，滴毕，自然升至室温反应2h。滴加AcOH(5mL)/THF(15mL)，搅拌15min，加入H₂O(20mL)，分液，旋除THF，水层AcOEt(20mL×2)萃取，合并有机层，饱和NaCl洗涤，无水Na₂SO₄干燥，旋干，柱层析，得产品IX(1.6g，66.1％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ：1.04(dd，J＝3.3，8.1Hz，2H)，1.25～1.31(m，2H)，1.37(s，3H)，1.35～1.40(m，2H)，1.46(s，12H)，2.35(dd，J＝6.4，15.6Hz，1H)，2.43(m，1H)，2.54(dd，J＝6.7，15.6Hz，1H)，4.25～4.32(m，1H)，4.33～4.38(m，1H)，5.57(dd，J＝6.1，16.3Hz，1H)，6.55(dd，J＝1.2，16.3Hz，1H)，7.15～7.37(m，6H)，7.58(dd，J＝1.6，6.6Hz，1H)，7.95(d，J＝8.4Hz，1H).

8.(E)-7-[(2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉]-(3R，5S)-二羟基-6-庚烯酸叔丁酯的制备

反应式：

操作步骤

50mL单口烧瓶中加入IX(400mg)、THF(20mL)、37％HCl(2mL)，室温下搅拌反应2～3h。加入饱和Na₂CO₃，调节pH至8～9，AcOEt萃取，饱和NaCl溶液洗涤，无水Na₂SO₄干燥，旋干，柱层析，得到产品X(340mg，92.1％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ：1.03(dd，J＝2.4Hz，8.4Hz，2H)，1.25～1.34(m，4H)，1.47(s，9H)，2.34～2.36(m，2H)，2.38～2.44(m，1H)，3.45(d，J＝2Hz，1H)，3.80(d，J＝2Hz，1H)，4.05～4.11(m，1H)，4.36～4.41(m，1H)，5.8(dd，J＝6Hz，16.2Hz，1H)，6.63(dd，J＝5.2Hz，16.2Hz，1H)，7.11～7.22(m，4H)，7.27～7.35(m，2H)，7.56～7.60(m，1H)，7.95(d，J＝8Hz，1H).

9.(+)-双{(3R，5S，6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸}单钙盐的制备

反应式：

操作步骤

100mL单口烧瓶中加入X(390mg，773μmol)、MeOH(15mL)、5％ NaOH(0.9mL)，室温下搅拌4h，旋除MeOH，加入H₂O(20mL)，冷却至5℃滴加5％ CaCl₂(2mL)，滴毕，搅拌30min，将析出的白色的固体过滤，得到产品300mg，收率：88.4％。¹H NMR(DMSO，400MHz)δ：1.01(dd，J＝4Hz，8.2Hz，2H)，1.05～1.11(m，1H)，1.14～1.23(m，1H)，1.36～1.43(m，1H)，1.94(dd，J＝8.4Hz，15.2Hz，1H)，2.08(dd，J＝4Hz，15.2Hz，1H)，2.46～2.48(m，1H)，3.61～3.67(m，1H)，4.10～4.14(m，1H)，4.93(bs，1H)，5.57(dd，J＝6Hz，16Hz，1H)，5.78(bs，1H)，6.48(d，J＝16Hz，1H)，7.23～7.36(m，6H)，7.57～7.61(m，1H)，7.83(d，J＝8.4Hz，1H)。

Claims

1、一种利用不对称氢化制备匹伐他汀钙原料药的方法，其特征在于包括如下步骤：

第一步，4-苄氧基乙酰乙酸乙酯I用手性催化剂进行不对称氢化得到(S)-4-苄氧基-3-羟基丁酸乙酯II；

2、根据权利要求1所述的利用不对称氢化制备匹伐他汀钙原料药的方法，其特征是，第一步中，所述不对称氢化，其反应所使用的溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、乙醚、丙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯或乙酸丁酯中的一种。

3、根据权利要求1或2所述的利用不对称氢化制备匹伐他汀钙原料药的方法，其特征是，所述不对称氢化反应中，手性催化剂的用量为0.01～0.03mol％，反应温度范围为10～120℃。

4、根据权利要求1所述的利用不对称氢化制备匹伐他汀钙原料药的方法，其特征是，第二步中，所述的Claisen酯缩合是(S)-4-苄氧基-3-羟基丁酸乙酯II与CH₃COOR²在碱的作用下发生的，其中：所述Claisen酯缩合所用的酯为CH₃COOMe、CH₃COOEt、CH₃COOPrⁱ、CH₃COOBuⁱ、CH₃COOBu^t、CH₃COOC(CH₃)₂CH₂Ph中的一种；所用到的碱为酰胺碱、烷基金属或金属氢化物中的一种，反应的温度范围在-100～-20℃。

5、根据权利要求1所述的利用不对称氢化制备匹伐他汀钙原料药的方法，其特征是，第三步中，所述不对称诱导还原反应是在溶剂中和配体以及还原剂存在的条件下进行的，其中：所用溶剂是一种醇和醚类化和物按照体积比5％至99％的比例的混合溶剂，所用配体为Lewis酸，所用的还原剂为NaBH₄或KBH₄。

6、根据权利要求1所述的利用不对称氢化制备匹伐他汀钙原料药的方法，其特征是，第四步中，所述羟基保护用保护剂在卤代烷烃溶剂中进行，所用卤代烷烃溶剂为CH₂Cl₂、CHCl₃或ClCH₂CH₂Cl，所用保护剂为(CH₃)₂CO(OMe)₂。

7、根据权利要求1所述的利用不对称氢化制备匹伐他汀钙原料药的方法，其特征是，第五步中，所述脱除用的金属催化剂为质量百分数为5％Pd/C或10％Pd/C，脱除在溶剂中进行，所用的溶剂是正己烷、正戊烷、石油醚、四氢呋喃、乙醚、乙酸乙酯、乙腈、甲醇、乙醇中的一种。

8、根据权利要求1所述的利用不对称氢化制备匹伐他汀钙原料药的方法，其特征是，第六步中，所述的氧化(3R，5S)-6-羟基-3，5-二甲缩酮己酸叔丁酯VI在氧化剂条件下于溶剂中进行反应，其中采用的氧化剂为PCC、PDC、MnO₂、KMnO₄、NaIO₄、Na₂Cr₂O₇、SeO₂、Swern氧化试剂、Dess-Martin氧化试剂中的一种；采用的溶剂为卤代烃、醚类或芳香族溶剂或其混合物，该反应在-100～50℃温度下进行。

9、根据权利要求1所述的利用不对称氢化制备匹伐他汀钙原料药的方法，其特征是，第七步中，所述反应在溶剂中进行，使用的溶剂为乙腈、丙腈、四氢呋喃、二氧六环、乙醚、丙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚醚、乙酸乙酯、乙酸叔丁酯、苯、甲苯、二甲苯、正己烷、环己烷或石油醚中一种，反应温度为-90～40℃。