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CN101341138A - 作为gsk-3抑制剂的环状苯胺基-吡啶并三嗪类 - Google Patents

作为gsk-3抑制剂的环状苯胺基-吡啶并三嗪类 Download PDF

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CN101341138A CNA2006800230242A CN200680023024A CN101341138A CN 101341138 A CN101341138 A CN 101341138A CN A2006800230242 A CNA2006800230242 A CN A2006800230242A CN 200680023024 A CN200680023024 A CN 200680023024A CN 101341138 A CN101341138 A CN 101341138A
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Abstract

本发明涉及式(I)化合物，其N－氧化物形式、可药用加成盐及立体化学异构形式，其中m表示1，n表示1，Z表示N或C，尤其是N；－X1－表示C1－4烷基，尤其是甲基；－X2－表示－C1－4烷基－或－C1－4烷基－NR7－，尤其是丙基、－乙基－NR7－或－丙基－NR7－；－Y－表示－NR2－C1－6烷基－CO－NR4－、－Het1－C1－6烷基－CO－NR5－或－Het2－CO－NR6－，并且其中－NR2－C1－6烷基－CO－NR4－或－Het1－C1－6烷基－CO－NR5－的－C1－6烷基－连接体任选被一个或若可能则被两个或多个选自羟基、卤素及苯基的取代基所取代；R1表示氢、氯、氟或溴；R2表示－C1－4烷基－，尤其是乙基或甲基；R7表示氢；R8表示氢；R4、R5及R6表示氢；Het1选自哌嗪基或哌啶基，尤其是－哌嗪基；Het2选自吡咯烷基或哌啶基，尤其是吡咯烷基，其中所述吡咯烷基任选被羟基取代。

Description

作为GSK-3抑制剂的环状苯胺基-吡啶并三嗪类
糖原合成酶激酶-3(GSK-3)是丝胺酸/苏胺酸蛋白质激酶，最先发现是众多可磷酸化并灭活糖原合成酶的激酶之一，其在哺乳动物中是糖原合成的调节酶(Embi.等人，Eur.J.Biochem.，107，519-527(1980))。存在两种异构体(isoform)，GSK-3α和GSK-3β，GSK-3在体外将各种蛋白质磷酸化。这些蛋白质的多样性表明GSK-3在控制细胞代谢、生长和发育中的作用。
I型糖尿病的特征是由胰脏中胰岛素制造细胞破坏而导致的胰岛素缺乏。II型糖尿病的特征是胰岛素分泌及作用有缺陷。胰岛素与其受体的结合引发造成GSK-3磷酸化及抑制的一连串事件，促成刺激由胰岛素引发的糖原及蛋白质合成。GSK-3抑制剂显示模仿胰岛素的作用(Coghlan等人，Chem.Biol.，7，793-803，(2000))，包括在体内降低血糖浓度的能力(Norman，Drug NewsPerspect.，14，242-247(2001))。这些最近的发现显示GSK-3抑制剂具有治疗糖尿病的潜力。
阿尔茨海默氏病(Alzheimer′s disease)的特征为存在于异常过度磷酸化状态中的与微管有关的蛋白质τ(Cohen and Frame，Nature Reviews：Molecular Cell Biology，2，769-776(2001年10月))。GSK-3在体外将位于τ上的许多过度磷酸化部位磷酸化，防止其与微管结合，使可进行异常的轴丝装配，而此可能是阿尔茨海默氏病及其它神经病症中所观察到的神经元退化的原因。
GSK-3抑制剂，如胰岛素及锂离子，显示在神经元细胞中引发τ的部分脱磷酸化(Cross等人，J.Neurochem.，77，94-102(2001))。这些发现显示GSK-3抑制剂对于神经退化性病症如阿尔茨海默氏病的治疗具有潜力。
毛发生长由Wnt讯息传递路径所控制，尤其是Wnt-3。皮肤的组织培养模型系统中，β-连环蛋白(catenin)的不可降解突变的表达导致公认的干细胞种群大幅增加，其具有较大的增殖潜力。此种群的干细胞表达较高水平的非连环蛋白(cadherin)相关β-连环蛋白，其可能促进其较高的增殖潜力。而且，在皮肤中过度表达截断β-连环蛋白的转基因小鼠进行重生毛囊发育，此过程一般认定仅发生于胚胎形成期间。已知β-连接被GSK-3所磷酸化，因此GSK-3抑制剂的异位性应用可用于治疗秃发且在化疗引起的脱发后恢复毛发生长。
由GSK-3β磷酸化所调节的一种其它的蛋白质是讯息传递蛋白NF-κB。研究来自GSK-3β基因剔除小鼠的纤维母细胞显示抑制GSK-3可通过NF-κB活性的负向调节而用于治疗发炎性病症或疾病。这些疾病包括自身免疫疾病及炎性疾病，如过敏及气喘、多发性硬化症(MS)、类风湿性关节炎(RA)、动脉硬化、关节炎或炎性肠病(IBD)。
虽然GSK-3原来被认定为将糖原合成酶磷酸化的脯胺酸-导向的丝氨酸/苏氨酸激酶，但现已证实GSK-3在体外将数种蛋白质磷酸化，如cAMP-依赖型蛋白质激酶的11型亚单位、磷酸酶-1的G-亚单位、ATP-柠檬酸裂解酶、乙酰基辅酶A羧化酶、髓磷脂碱蛋白质、微管相关蛋白、神经纤丝蛋白、N-CAM细胞粘附分子、神经生长因子受体、c-Jun转录因子、JunD转录因子、c-Myb转录因子、c-Myc转录因子、L-Myc转录因子、Tau蛋白质及β-连环蛋白。可被GSK-3磷酸化的蛋白质的此种多样性意味着GSK-3涉及细胞中的多种新陈代谢及调节过程。
因此，GSK-3抑制剂可用于预防或治疗通过GSK-3活性介导的疾病，如双相性情感障碍(尤其是躁狂忧郁)、糖尿病、阿尔茨海默氏病、白细胞减少、FTDP-17(与帕金森氏症相关的额颞骨痴呆)、皮质基底节变性、进行性核上性麻痹、多系统萎缩症、皮克氏病、C型尼曼-皮克氏疾病(Niemann Pick′s disease type C)、拳击员痴呆、仅具缠结的痴呆、具缠结及钙化的痴呆、Downs综合征、肌强直性营养不良、关岛震颤麻痹痴呆综合征、AIDS相关性痴呆、脑炎后帕金森氏综合症、具缠结的朊病毒病(prion disease)、亚急性硬化性全脑炎、额叶退化(FLD)、嗜银颗粒性疾病、亚急性硬化性全脑炎(SSPE)(中枢神经系统中病毒感染的后期并发症)、炎性疾病、抑郁、癌症、皮肤疾病如秃顶、神经保护、精神分裂症、疼痛(尤其是神经性疼痛)。GSK3抑制剂还可用于抑制精子活动力，因此可用作男用避孕剂。
特别地，本发明的化合物可用于预防或治疗阿尔茨海默氏病；糖尿病，尤其是2型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病)；双相性情感障碍；癌症；疼痛，尤其是神经性疼痛；抑郁；炎性疾病，包括过敏及气喘、MS、RA、动脉硬化、关节炎或IBD。更具体而言，本发明化合物可用于预防或治疗糖尿病，尤其是2型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病)；疼痛，尤其是神经性疼痛；抑郁；炎性疾病，包括MS、RA或IBD。
本发明涉及式(I)的苯胺基-(吡啶并)三嗪衍生的大环类，已发现其具有激酶抑制活性且可具有例如治疗与细胞增殖有关的疾病，包括癌症、牛皮癣、良性前列腺肥大、动脉硬化及再狭窄。特别地，发现本发明化合物具有GSK3抑制活性，因此可用于人类或动物体的治疗方法中，例如制造用于预防或治疗由前述GSK-3活性介导的疾病的药剂。本发明还涉及制造所述苯胺基-(吡啶并)三嗪衍生物的方法、包含它们的药物组合物及其用于制造用于预防或治疗由GSK-3活性介导的疾病的药剂的用途。
本发明涉及式(I)化合物
Figure A20068002302400121
其N-氧化物形式、可药用加成盐及立体化学异构形式，其中
m表示1-4的整数；n表示1-4的整数；Z表示N或C；
Y表示-NR2-C1-6烷基-CO-NR4-、-C1-4烷基-NR9-C1-4烷基-、-C1-6烷基-CO-Het10-、-Het11-CO-C1-6烷基-、-Het12-C1-6烷基-、-CO-Het13-C1-6烷基-、-CO-NR10-C1-6烷基-、-Het1-C1-6烷基-CO-NR5-或-Het2-CO-NR6-，其中-NR2-C1-6烷基-CO-NR4-或-Het1-C1-6烷基-CO-NR5-的-C1-6烷基-连接体任选被一个或若可能则被两个或多个选自下列基团的取代基取代：羟基、甲氧基、氨基羰基、卤素、苯基、吲哚基、二甲硫、巯基、羟苯基、氰基苯基、氨基及羟基羰基；
X1表示直接键、C1-4烷基、C1-4烷氧基-、C1-4烷基-CO-、C2-4烯基、C2-4炔基或C1-4烷基-NR3-，其中所述C1-4烷基或C2-4烯基任选被一个或若可能则被二个或多个卤素取代基所取代；
X2表示直接键、C1-4烷基、C1-4烷氧基-、C1-4烷基-CO-、C2-4烯基、C2-4炔基或C1-4烷基-NR7-，其中所述C1-4烷基或C2-4烯基任选被一个或若可能则被二个或多个卤素取代基所取代；
R1和R8各独立地表示氢、Het14、氰基、卤素、羟基、C1-6烷氧基-、C1-6烷基-、单-或二(C1-4烷基)氨基-羰基-、单-或二(C1-4烷基)氨基-磺酰基、被卤素取代的C1-6烷氧基-或R1表示被一个或若可能则被二个或多个选自羟基或卤素的取代基所取代的C1-6烷基；
R2和R9各独立地表示氢、C1-4烷基、C2-4烯基、Het3、Het4-C1-4烷基-、Het5-C1-4烷基羰基-、单-或二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基-羰基或任选被一个或若可能则被二个或多个选自下列的取代基所取代的苯基：氢、羟基、氨基或C1-4烷氧基-；
R3和R7各独立地表示氢、C1-4烷基、Het6、Het7-C1-4烷基-、任选被Het8-C1-4烷基氨基羰基-取代的C2-4烯基羰基、C2-4烯基磺酰基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或任选被一个或若可能被二个或多个选自下列的取代基所取代的苯基：氢、羟基、氨基或C1-4烷氧基-；
R4、R5、R6及R10各独立地表示氢或任选被羟基、Het9或C1-4烷氧基所取代的C1-4烷基；
Het1和Het2各独立地表示选自下列基团的杂环：吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑烷基或吡唑烷基，其中所述Het1及Het2任选被下列基团取代：氨基、羟基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-单-或二(C1-4烷基)氨基或氨基-羰基-；
Het3和Het6各独立地表示选自吡咯烷基或哌啶基的杂环，其中所述Het3和Het6任选被一个或若可能则被二个或多个选自下列基团的取代基取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；
Het4、Het7及Het9各独立地表示选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基的杂环，其中所述Het4、Het7及Het9任选被一个或若可能则被二个或多个选自下列基团的取代基取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；
Het5表示选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基的杂环，其中所述Het5任选被一个或若可能则被二个或多个选自下列基团的取代基取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；
Het10、Het11及Het13各独立地表示选自下列基团的杂环：吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、哌嗪基、咪唑烷基或吡唑烷基，其中所述Het10、Het11及Het13任选被下列基团取代：氨基、羟基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基、氨基-羰基-或单-或二-(C1-4烷基)氨基-；
Het12表示选自下列基团的杂环：吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑烷基或吡唑烷基，其中所述Het12任选被氨基、羟基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基；单-或二-(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-；
Het14表示选自下列基团的杂环：吗啉基；吡咯烷基；哌嗪基；咪唑基；吡咯基；2，3，4-三氮杂吡咯基；1，2，3-三唑基；吡唑基或哌啶基，其中所述Het14任选被一个或若可能则被二个或多个选自下列基团的取代基取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；特别地，Het14表示选自下列基团的杂环：吗啉基；吡咯烷基；吡咯基；2，3，4-三氮杂吡咯基；哌嗪基或哌啶基，其中所述Het14任选被一个或若可能则被二个或多个选自下列基团的取代基取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；更具体而言，Het14表示选自吗啉基；吡咯烷基；哌嗪基或哌啶基的杂环，其中所述Het14任选被一个或若可能则被二个或多个选自下列基团的取代基所取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-。
如在前文定义和下文中所使用的，
-卤素是氟、氯、溴和碘的总称；
-C1-4烷基定义为具有1-4个碳原子的直链和支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、2，2-二甲基乙基等；
-C1-6烷基表示包括C1-5烷基及其具有6个碳原子的高级同系物，例如己基、1，2-二甲基丁基、2-甲基戊基等；
-C2-4烯基定义为包含一个双键且具有2-4个碳原子的直链和支链烃基，例如乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基等；
-C2-6炔基定义为包含一个三键且具有2-6个碳原子的直链和支链烃基，例如乙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、3-甲基-2-丁炔基、3-己炔基等；
-C3-6环烷基通常是指环丙基、环丁基、环戊基和环己基；
-C1-4烷氧基定义为直链或支链饱和烃基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、1-甲基乙氧基、2-甲基丙氧基等；
-C1-6烷氧基表示包括C1-4烷氧基和高级同系物，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、1-甲基乙氧基、2-甲基丙氧基等；
-多羟基-C1-4烷基通常是指具有二个、三个或可能的话为多个羟基取代基的前文定义的C1-4烷基，例如三羟基甲基；
-多卤素-C1-4烷基通常是指具有二个、三个或可能的话为多个卤素取代基的前文定义的C1-4烷基，例如三氟甲基；
前文定义及下文中所提及的杂环表示包括其所有可能的异构形式，例如吡咯基也包括2H-吡咯基；三唑基包括1，2，4-三唑基及1，3，4-三唑基；噁二唑基包括1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基及1，3，4-噁二唑基；噻二唑基包括1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基及1，3，4-噻二唑基；吡喃基包括2H-吡喃基及4H-吡喃基。
此外，前文定义及下文所提及的杂环可通过任何环碳或杂原子适当地连接于式(I)分子的其余部分。因此，例如，当该杂环是咪唑基时，其可为1-咪唑基、2-咪唑基、3-咪唑基、4-咪唑基及5-咪唑基；当其是噻唑基时，其可为2-噻唑基、4-噻唑基及5-噻唑基；当其是三唑基时，其可为1，2，4-三唑-1-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-5-基、1，3，4-三唑-1-基及1，3，4-三唑-2-基；当其是苯并噻唑基时，其可为2-苯并噻唑基、4-苯并噻唑基、5-苯并噻唑基、6-苯并噻唑基及7-苯并噻唑基。
前文所提及的可药用加成盐表示包含式(I)化合物可形成的治疗活性无毒性酸加成盐形式。后者可通过用此适当的酸处理碱形式而简便地制得。适当的酸包括例如无机酸如氢卤酸，例如盐酸或氢溴酸；硫酸；硝酸；磷酸及类似的酸；或有机酸，例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、环己基胺基磺酸、水杨酸、对-氨基水杨酸、双羟萘酸及类似的酸。
前文所提及的可药用加成盐表示包含式(I)化合物可形成的治疗活性无毒性碱加成盐形式。这类碱加成盐形式的实例有例如钠盐、钾盐、钙盐及与可药用胺类(例如铵、烷基胺类、苄星青霉素、N-甲基-D-葡萄糖胺、海巴胺、氨基酸例如精氨酸、赖氨酸)的盐。
相反地，所述盐形式可通过用适当的碱或酸处理而转化成游离酸或碱形式。
前文所使用的术语加成盐还包含式(I)化合物及其盐可形成的溶剂合物。这类溶剂合物例如水合物、醇合物等。
前文所使用的术语立体化学异构形式定义了式(I)化合物可具有的可能的不同异构形式及构型形式。除非另有提及或指明，否则化合物的化学名称表示所有可能的立体化学及构型异构形式的混合物，所述混合物含有该基本分子结构的所有非对映体、对映体和/或构像。式(I)化合物的所有立体化学异构形式的纯物质形式或彼此混合形式包括在本发明的范围之内。
某些式(I)化合物还可以其互变异构形式存在。这类形式在上式中虽未明确标示但仍包括于本发明的范围内。
式(I)化合物的N-氧化物形式表示包含其中一个或数个氮原子被氧化成所谓N-氧化物的式(I)化合物。
本发明的第一组化合物包括具有一项或多项以下限定的式(I)化合物；
m表示1-4的整数；n表示1-4的整数；
Z表示N或C；
Y表示-NR2-C1-6烷基-CO-NR4-、-Het1-C1-6烷基-CO-NR5-或-Het2-CO-NR6-，其中-NR2-C1-6烷基-CO-NR4-或-Het1-C1-6烷基-CO-NR5-的-C1-6烷基-连接体任选被一个或若可能则被两个或多个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、苯基、吲哚基、二甲硫、巯基、羟苯基、氨基及羟基羰基；
X1表示直接键、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或C1-4烷基-NR3-，其中所述C1-4烷基或C2-4烯基任选被一个或若可能则被二个或多个卤素取代基所取代；
X2表示直接键、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或C1-4烷基-NR7-，其中所述C1-4烷基或C2-4烯基任选被一个或若可能则被二个或多个卤素取代基所取代；
R1及R8各独立地表示氢、氰基、卤素、羟基、C1-6烷氧基-、C1-6烷基-、单-或二(C1-4烷基)氨基-羰基-、单-或二(C1-4烷基)氨基-磺酰基、被卤素取代的C1-6烷氧基或者R1表示被一个或若可能则被二个或多个选自羟基或卤素的取代基所取代的C1-6烷基；
R2表示氢、C1-4烷基、Het3、Het4-C1-4烷基-、Het5-C1-4烷基羰基-、单-或二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基-羰基-或任选被一个或若可能则被二个或多个选自氢、羟基、氨基或C1-4烷氧基-的取代基所取代的苯基；
R3及R7各独立地表示氢、C1-4烷基、Het6、Het7-C1-4烷基-、任选被Het8-C1-4烷基氨基羰基所取代的C2-4烯基羰基、C2-4烯基磺酰基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或任选被一个或若可能被二个或多个选自氢、羟基、氨基或C1-4烷氧基-的取代基所取代的苯基；
R4、R5及R6各独立地表示氢或任选被羟基、Het9或C1-4烷氧基所取代的C1-4烷基；
Het1及Het2各独立地表示选自下列基团的杂环：吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑烷基或吡唑烷基，其中所述Het1任选被下列基团取代：氨基、羟基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-单-或二(C1-4烷基)氨基或氨基-羰基-；
Het3、Het6及Het9各独立地表示选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基的杂环，其中所述Het3、Het6及Het9任选被一个或若可能则被二个或多个选自下列基团的取代基所取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；
Het4及Het7各独立地表示选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基的杂环，其中所述Het4及Het7任选被一个或若可能则被二个或多个选自下列基团的取代基所取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；
Het5表示选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基的杂环，其中所述杂环任选被一个或若可能则被二个或多个选自下列基团的取代基所取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-。
本发明第二组化合物包括具有一项或多项以下限定的式(I)化合物；
m表示1；n表示1；Z表示N或C，尤其是N；
Y表示-NR2-C1-6烷基-CO-NR4-、-C1-4烷基-NR9-C1-4烷基-、-C1-6烷基-CO-Het10-、-Het11-CO-C1-6烷基-、-Het12-C1-6烷基-、-CO-Het13-C1-6烷基-、-CO-NR10-C1-6烷基-、-Het1-C1-6烷基-CO-NR5-、-Het2-CO-NR6-，其中-NR2-C1-6烷基-CO-NR4-或-Het1-C1-6烷基-CO-NR5-的-C1-6烷基-连接体任选被一个或若可能则被两个或多个选自羟基、甲氧基、氨基羰基、卤素、氰基苯基及苯基的取代基所取代；
X1表示直接键、-C1-4烷基-、C1-4烷氧基-或C1-4烷基-NR3-；
X2表示直接键、C1-4烷基、C1-4烷氧基-、C1-4烷基-CO-、C2-4烯基、C2-4炔基或C1-4烷基-NR7，其中所述C2-4烯基任选被一个或若可能则被二个或多个卤素取代基所取代；
R1表示氢、Het14或卤素；
R2表示氢、C1-4烷基、C2-4烯基或Het4-C1-4烷基-；
R3及R7各独立地表示氢或C1-4烷基；
R8表示氢；
R9表示氢或C1-4烷基；特别地，R9表示氢、甲基、乙基或异丙基；更具体而言是氢、甲基或乙基；
R4、R5、R6及R10各独立地表示氢或C1-4烷基；
Het1及Het2各独立地表示吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，其中所述Het1或Het2任选被羟基所取代；特别地，Het1表示吡咯烷基或哌嗪基且Het2表示哌啶基、哌嗪基或吡咯烷基，其中所述吡咯烷基任选被羟基所取代；
Het4表示任选被C1-4烷基所取代的哌嗪基；
Het10、Het11、Het12及Het13各独立地表示吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，其中所述Het10、Het11、Het12及Het13任选被羟基所取代；特别地，Het10、Het11、Het12及Het13表示哌嗪基；
Het14表示吗啉基；吡咯烷基；吡咯基；1，2，3-三唑基；2，3，4-三氮杂吡咯基；哌啶基或哌嗪基，其中所述Het14任选被C1-4烷基所取代；特别地，Het14表示吗啉基；吡咯烷基；哌啶基或哌嗪基；更具体而言，Het14表示吗啉基。
本发明第三组化合物包括其中具有一项或多项以下限定的式(I)化合物；
m表示1；n表示1；Z表示N或C，尤其是N；
Y表示-NR2-C1-6烷基-CO-NR4-、-Het1-C1-6烷基-CO-NR5-、-Het2-CO-NR6-，其中-NR2-C1-6烷基-CO-NR4-或-Het1-C1-6烷基-CO-NR5-的-C1-6烷基-连接体任选被一个或若可能则被两个或多个选自羟基、卤素及苯基的取代基所取代；
X1表示-C1-4烷基-或C1-4烷基-NR3-；
X2表示C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或C1-4烷基-NR7-，其中所述C2-4烯基任选被一个或若可能则被二个或多个卤素取代基所取代；
R1表示氢或卤素；
R8表示氢；
R2表示氢、C1-4烷基或Het4-C1-4烷基-；
R3及R7各独立地表示氢或C1-4烷基；
R4、R5及R6各独立地表示氢或C1-4烷基；
Het1及Het2各独立地表示吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，其中所述Het1或Het2任选被羟基所取代；
Het4表示任选被C1-4烷基取代的哌嗪基。
本发明另一组化合物包括具有以下一项或多项限定的式(I)化合物；
-X1-表示C1-4烷基，尤其是甲基；
-X2-表示-C1-4烷基-或-C1-4烷基-NR7-，尤其是丙基、-乙基-NR7-或-丙基-NR7-；
-Y-表示-NR2-C1-6烷基-CO-NR4-、-Het1-C1-6烷基-CO-NR5-或-Het2-CO-NR6-，其中-NR2-C1-6烷基-CO-NR4-或-Het1-C1-6烷基-CO-NR5-的-C1-6烷基-连接体任选被一个或若可能则被两个或多个选自羟基、卤素及苯基的取代基所取代；
R1表示氢、氯、氟或溴；
R2表示-C1-4烷基-，尤其是乙基或甲基；
R7表示氢；
R8表示氢；
R4、R5及R6表示氢；
Het1选自哌嗪基或哌啶基，尤其是-哌嗪基；
Het2选自吡咯烷基或哌啶基，尤其是吡咯烷基，其中所述吡咯烷基任选被羟基所取代。
本发明第四组化合物包括其中具有一项或多项以下限定的式(I)化合物；
m表示1；n表示1；Z表示N或C，尤其是N；
Y表示-NR2-C1-6烷基-CO-NR4-、-Het11-CO-C1-6烷基-、-CO-Het13-C1-6烷基-、-CO-NR10-C1-6烷基-、-Het1-C1-6烷基-CO-NR5-或-Het2-CO-NR6-，其中-NR2-C1-6烷基-CO-NR4-或-Het1-C1-6烷基-CO-NR5-的-C1-6烷基-连接体任选被羟基所取代；
X1表示-C1-4烷基-、C1-4烷氧基-或C1-4烷基-NR3-；
X2表示直接键、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷基-NR7-；
R1表示氢或卤素；
R8表示氢或卤素；
R2表示氢、C1-4烷基或Het4-C1-4烷基-；
R3及R7各独立地表示氢或C1-4烷基；
R4、R5、R6及R10各独立地表示氢或C1-4烷基；
Het1及Het2各独立地表示吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，其中所述Het1或Het2任选被羟基所取代；
Het4表示任选被C1-4烷基所取代的哌嗪基；
Het11表示哌啶基或哌嗪基；尤其是哌嗪基；
Het13表示哌啶基或哌嗪基；尤其是哌嗪基。
本发明还有一个目的是提供具有一项或多项以下限定的式(I)化合物：
m表示1；n表示1；Z表示N或C；
Y表示-C1-4烷基-NR9-C1-4烷基-、-NR2-C1-6烷基-CO-NR4-、-Het1-C1-6烷基-CO-NR5-或Het2-CO-NR6-，其中-Y-中的-C1-6烷基-连接体任选被一个或若可能则被两个或多个选自羟基、卤素及苯基的取代基所取代；
X1表示C1-4烷基或C1-4烷氧基-；尤其是乙基或乙氧基；
X2表示C1-4烷基、C1-4烷氧基或-NR7-C1-4烷基；尤其是丙基、-NR7-乙基-或NR7-丙基-；
R1表示氢、氯、氟或溴；
R2表示氢、C1-4烷基或C2-4烯基；
R4表示氢；R5表示氢或C1-4烷基；
R6表示氢或C1-4烷基；R7表示氢或C1-4烷基；
R8表示氢、氯、氟或溴；
R9表示氢或C1-4烷基；
Het1表示哌嗪基或哌啶基；
Het2表示吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，其中所述Het2任选被羟基所取代。
本发明另一实施方案中，式(I)化合物选自：
14-甲基-3，5，7，14，17，22，27-七氮杂四环[19.3.1.1～2，6～.1～8，12～]二十七碳-1(25)，2(27)，3，5，8(26)，9，11，21，23-九烯-19-炔-16-酮；
(19Z)-19-氯-14-甲基-3，5，7，14，17，22，27-七氮杂四环[19.3.1.1～2，6～.1～8，12～]二十七碳-1(25)，2(27)，3，5，8(26)，9，11，19，21，23-十烯-16-酮；
14-甲基-3，5，7，14，17，22，27-七氮杂四环[19.3.11～2，6～.1～8，12～]二十七碳-1(25)，2(27)，3，5，8(26)，9，11，21，23-九烯-16-酮；
1，8，10，12，17，22，26，32-八氮杂五环[24.2.2.1～3，7～.1～9，13～.1～14，18～]三十三碳-3(33)，4，6，9(32)，10，12，14(31)，15，17-九烯-23-酮；
1，8，10，12，17，22，25，31-八氮杂五环[23.2.2.1～3，7～.1～9，13～.1～14，18～]三十二碳-3(32)，4，6，9(31)，10，12，14(30)，15，17-九烯-23-酮；
17-甲基-3，5，7，14，17，22，27-七氮杂四环[19.3.1.1～2，6～.1～8，12～]二十七碳-1(25)，2(27)，3，5，8(26)，9，11，21，23-九烯-15-酮；
18-甲基-3，5，7，15，18，23，28-七氮杂四环[20.3.11～2，6～.1～8，12～]二十八碳-1(26)，2(28)，3，5，8(27)，9，11，22，24-九烯-16-酮；
14-甲基-3，5，7，14，17，20，22，27-八氮杂四环[19.3.1.1～2，6～.1～8，12～]二十七碳-1(25)，2(27)，3，5，8(26)，9，11，21，23-九烯-16-酮；
14-甲基-3，5，7，14，17，21，23，28-八氮杂四环[20.3.1.1～2，6～.1～8，12～]二十八碳-1(26)，2(28)，3，5，8(27)，9，11，22，24-九烯-16-酮；
18-乙基-3，5，7，15，18，23，28-七氮杂四环[20.3.1.1～2，6～.1～8，12～]二十八碳-1(26)，2(28)，3，5，8(27)，9，11，22，24-九烯-16-酮；
5-氯-1，8，10，12，17，22，30-七氮杂五环[22.2.2.1～3，7～.1～9，13～.1～14，18～]三十一碳-3(31)，4，6，9(30)，10，12，14(29)，15，17-九烯-23-酮；
5-氯-1，8，10，12，17，22，25，31-八氮杂五环[23.2.2.1～3，7～.1～9，13～.1～14，18～]三十二碳-3(32)，4，6，9(31)，10，12，14(30)，15，17-九烯-23-酮；
10-氯-14-甲基-3，5，7，14，17，22，27-七氮杂四环[19.3.1.1～2，6～.1～8，12～]二十七碳-1(25)，2(27)，3，5，8(26)，9，11，21，23-九烯-16-酮；
10-氯-14-乙基-3，5，7，14，17，22，27-七氮杂四环[19.3.1.1～2，6～.1～8，12～]二十七碳-1(25)，2(27)，3，5，8(26)，9，11，21，23-九烯-16-酮；
22-氧杂-3，5，7，14，19，31-六氮杂五环[21.2.2.2～14，17～.1～2，6～.1～8，12～]三十一碳-2，4，6(31)，8，10，12(30)，23，25，26-九烯-18-酮；
13-氧杂-3，5，7，16，21，26-六氮杂五环[18.3.1.1～2，6～.1～8，12～]二十六碳-1(24)，2，4，6(26)，8，10，12(25)，20，22-九烯-15-酮；
13-氧杂-3，5，7，16，19，22，27-七氮杂四环[19.3.1.1～2，6～.1～8，12～]二十七碳-1(25)，2，4，6(27)，8，10，12(26)，21，23-九烯-17-酮，19-甲基-；
1，5，10，12，14，21，24，30-八氮杂五环[22.2.2.1～4，8～.1～9，13～.1～15，19]三十一碳-4，6，8(31)，9，11，13(30)，15，17，19(29)-九烯-23-酮，21-甲基-；
21-氧杂-1，6，11，13，15，24，30-七氮杂五环[22.2.2.1～5，9～.1～10，14～16，20～]三十一碳-5，7，9(31)，10，12，14(30)，16，18，20(29)-九烯-23-酮；
13，9-亚甲基-19，15-氮基-14H-□啶并[3，2-g][1，3，5，9，12，15]六氮杂环二十一碳-5(6H)-酮，1，2，3，4，7，8-六氢-7-(2-丙烯基)-；
1，8，10，12，22，25，31-七氮杂五环[23.2.2.1～3，7～.1～9，13～.1～14，18]三十二碳-3，5，7(32)，9，11，13(31)，14，16，18(30)-九烯-23-酮，17-氟-；
3，5，7，14，17，22，27-七氮杂四环[19.3.11～2，6～.1～8，12～]二十七碳-1(25)，2，4，6(27)，8，10，12(26)，21，23-九烯-16-酮，14-(1-甲基乙基)-；
3，5，7，14，17，27-六氮杂四环[19.3.11～2，6～.1～8，12～]二十七碳-1(25)，2，4，6(27)，8，10，12(26)，21，23-九烯-15-酮，22-氟-17-甲基-；
3，5，7，14，17，27-六氮杂四环[19.3.1.1～2，6～.1～8，12～]二十七碳-1(25)，2，4，6(27)，8，10，12(26)，21，23-九烯-16-酮，10-氯-22-氟-15-(羟基甲基)-，(15S)-；
3，5，7，14，17，21，28-七氮杂四环[20.3.1.1～2，6～.1～8，12～]二十八碳-1(26)，2，4，6(28)，8，10，12(27)，22，24-九烯-16-酮，15-(苯基甲基)-，(15S)-；
11，7-亚甲基-6，2-氮基-1H-1，3，5，15，18-苯并五氮杂环二十一碳-17(12H)-酮，13，14，15，16，18，19-六氢-16甲基-，(16R)-；
3，5，7，14，17，23，27-七氮杂四环[19.3.1.1～2，6～.1～8，12～]二十七碳-1(25)，2，4，6(27)，8，10，12(26)，21，23-九烯-16-酮；
1，8，10，12，16，22，25，31-八氮杂五环[23.2.2.1～3，7～.1～9，13～.1～14，18～]三十二碳-3，5，7(32)，9，11，13(31)，14，16，18(30)-九烯-23-酮；
3，5，7，14，17，23，27-七氮杂四环[19.3.1.1～2，6～.1～8，12～]二十七碳-1(25)，2，4，6(27)，8，10，12(26)，21，23-九烯-16-酮，15-(羟基甲基)-，(15S)-；
3，5，7，14，18，21，26-七氮杂四环[18.3.1.1～2，6～.1～8，12～]二十六碳-1(24)，2，4，6(26)，8，10，12(25)，20，22-九烯-17-酮，14-甲基-；
3，5，7，14，17，22，27-七氮杂四环[19.3.1.1～2，6～.1～8，12～]二十七碳-1(25)，2，4，6(27)，8，10，12(26)，21，23-九烯-16-酮，14，17-二甲基-；
3，5，7，14，18，24，29-七氮杂四环[21.3.1.1～2，6～.1～8，12～]二十九碳-1(27)，2，4，6(29)，8，10，12(28)，23，25-九烯-17-酮，14-甲基-(HCl-盐)；
3，5，7，14，17，22，27-七氮杂四环[19.3.1.1～2，6～.1～8，12～]二十七碳-1(25)，2，4，6(27)，8，10，12(26)，21，23-九烯-16-酮，15-(羟基甲基)-，(15S)-；
包括其N-氧化物形式、可药用加成盐及立体化学活性形式。
另一实施方案中，式(I)化合物选自下列化合物的三氟乙酸盐：
18-乙基-3，5，7，15，18，23，28-七氮杂四环[20.3.1.1～2，6～.1～8，12～]二十八碳-1(26)，2(28)，3，5，8(27)，9，11，22，24-九烯-16-酮；
14-甲基-3，5，7，14，17，21，23，28-八氮杂四环[20.3.1.1～2，6～.1～8，12～]二十八碳-1(26)，2(28)，3，5，8(27)，9，11，22，24-九烯-16-酮；
1，8，10，12，17，22，25，31-八氮杂五环[23.2.2.1～3，7～.1～9，13～.1～14，18～]三十二碳-3(32)，4，6，9(31)，10，12，14(30)，15，17-九烯-23-酮；
14-甲基-3，5，7，14，17，20，22，27-八氮杂四环[19.3.1.1～2，6～.1～8，12～]二十七碳-1(25)，2(27)，3，5，8(26)，9，11，21，23-九烯-16-酮；
14-甲基-3，5，7，14，17，22，27-七氮杂四环[19.3.1.1～2，6～.1～8，12～]二十七碳-1(25)，2(27)，3，5，8(26)，9，11，21，23-九烯-16-酮；
1，8，10，12，22，25，31-七氮杂五环[23.2.2.1～3，7～.1～9，13～.1～14，18]三十二碳-3，5，7(32)，9，11，13(31)，14，16，18(30)-九烯-23-酮，17-氟-；
3，5，7，14，17，22，27-七氮杂四环[19.3.1.1～2，6～.1～8，12～]二十七碳-1(25)，2，4，6(27)，8，10，12(26)，21，23-九烯-16-酮，14-(1-甲基乙基)-；
3，5，7，14，17，27-六氮杂四环[19.3.1.1～2，6～.1～8，12～]二十七碳-1(25)，2，4，6(27)，8，10，12(26)，21，23-九烯-15-酮，22-氟-17-甲基-；
3，5，7，14，17，27-六氮杂四环[19.3.1.1～2，6～.1～8，12～]二十七碳-1(25)，2，4，6(27)，8，10，12(26)，21，23-九烯-16-酮，10-氯-22-氟-15-(羟基甲基)-，(15S)-；
3，5，7，14，17，23，27-七氮杂四环[19.3.1.1～2，6～.1～8，12～]二十七碳-1(25)，2，4，6(27)，8，10，12(26)，21，23-九烯-16-酮；
1，8，10，12，16，22，25，31-八氮杂五环[23.2.2.1～3，7～.1～9，13～.1～14，18～]三十二碳-3，5，7(32)，9，11，13(31)，14，16，18(30)-九烯-23-酮；
3，5，7，14，17，23，27-七氮杂四环[19.3.1.1～2，6～.1～8，12～]二十七碳-1(25)，2，4，6(27)，8，10，12(26)，21，23-九烯-16-酮，15-(羟基甲基)-，(15S)-；或
1，8，10，12，17，22，26，32-八氮杂五环[24.2.2.1～3，7～.1～9，13～.1～14，18]三十三碳-3(33)，4，6，9(32)，10，12，14(31)，15，17-九烯-23-酮。
其它特别组别的化合物有：
-其中-X1-表示C1-4烷基，尤其是甲基的式(I)化合物；
-其中-X1-表示-C1-4烷氧基-，尤其是乙氧基或丙氧基的式(I)化合物；
-其中-X2-表示-C1-4烷基-，尤其是丙基的式(I)化合物；
-其中-X2-表示C1-4烷氧基-，尤其是乙氧基或丙氧基的式(I)化合物；
-其中-X2-表示C1-4烷基-NR7-，尤其是-乙基-NR7-及-丙基-NR7-的式(I)化合物；
-其中Y表示C1-4烷基-NR9-C1-4烷基-且R9表示氢或乙基的式(I)化合物；
-其中-Y-表示-NR2-C1-6烷基-CO-NR4-的式(I)化合物，其中所述C1-6烷基连接体任选被一个或若可能则被二个或多个选自羟基、卤素及苯基的取代基所取代；尤其是其中-Y-表示-NR2-C1-6烷基-CO-NR4-的式(I)化合物；其中R2表示氢、乙基、异丙基、2-丙烯基或甲基且其中R4表示氢或甲基；更具体而言是其中-Y-表示-NR2-C1-6烷基-CO-NR4-的式(I)化合物；R2表示氢、乙基或甲基且其中R4表示氢或甲基；
-其中-Y-表示-Het1-C1-6烷基-CO-NR5-的式(I)化合物，Het1选自哌嗪基或哌啶基；R5表示氢或甲基且其中该C1-6烷基连接体任选被一个或若可能则被二个或多个选自羟基、卤素及苯基的取代基所取代；特别地，Y表示-哌嗪基-乙基-CO-NR5-；
-其中-Y-表示-Het2-CO-NR6-的式(I)化合物，Het2选自吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基且R6选自氢或甲基，特别地，Het2表示吡咯烷基，其中所述吡咯烷基任选被羟基所取代；
-其中Het1表示哌嗪基或哌啶基的式(I)化合物；
-其中Het2表示吡咯烷基基、哌啶基或哌嗪基的式(I)化合物，其中所述Het2任选被羟基所取代；
-其中R1表示氢、氯、氟或溴的式(I)化合物。
-其中R8表示氢、氯、氟或溴的式(I)化合物。
-其中R2表示氢、-C1-4烷基-或C2-4烯基，尤其是氢、乙基、甲基或2-丙烯基或R2表示氢或-C1-4烷基，更具体而言是氢、乙基或甲基的式(I)化合物；
-其中-Y-中的-C1-6烷基-连接体任选被一个或若可能则被二个或多个选自羟基及苯基的取代基所取代的式(I)化合物。
本发明另一实施方案中，X1取代基位于式(I)结构的位置3，R1取代基表示氢或卤素且位于位置5，该三嗪环连接于包含Z的环的位置4′上且X2取代基位于位置2′上。再另一实施方案中，就其中Z表示C的式(I)化合物而言，X1取代基位于位置3，R1取代基表示氢或卤素且位于位置5，该三嗪环连接于包含Z的环的位置4′上，X2取代基位于位置2′上且R8取代基位于位置1′上。
本发明另一实施方案中，X1取代基位于式(I)结构的位置3，R1取代基表示氢或卤素且位于位置5，该三嗪环连接于包含Z的环的位置5′上且X2取代基位于位置3′上。再另一实施方案中，就其中Z表示C的式(I)化合物而言，X1取代基位于位置3，R1取代基表示氢或卤素且位于位置5，该三嗪环连接于包含Z的环的位置5′上，X2取代基位于位置3′上且R8取代基位于位置1′上。
本发明化合物可由有机化学领域内的技术人员通过通常使用的几种标准合成方法中的任一种制备且同时包括溶液相及固相化学技术两者。如下文实施例部分所详述，本发明的化合物通常以3步骤反应自式II或III的苯胺-4-吡啶基三嗪制备，该反应包含：
方案1
其中Z、n、X1、X2及R1如前述式(I)化合物所定义。
i)在第一步骤中，例如通过和MeSO2Cl(MsCl)的甲磺酰化作用，将具有较好脱离基团的醇转化成对应的式IV及V甲磺酰化物。此种甲磺酰化反应通常在适当的反应惰性溶剂例如CH3CN或DMF中于碱如吡啶或N，N-二异丙基乙基胺(DIPEA)存在下，通过于室温下将此反应混合物搅拌5-30分钟，尤其是5-15分钟而进行；
ii)由此得到甲磺酰化物用适当的通式(V)氨基酸酯胺化，产生通式VI或VII的中间体。此胺化反应通常在反应惰性溶剂例如CH3CN或DMF中于碱如二甲胺或N，N-二异丙基乙基胺(DIPEA)存在下，且在50-70℃(通常60-65℃)范围内的高温下搅拌该反应混合物过夜而进行。最后，使用承载胺清除剂的聚合物(如承载异氰酸酯的聚合物(PS-NCO)或承载甲基靛红酸酐的聚合物(PM-MIA))将过量的胺从反应混合物中除去；
方案2
Figure A20068002302400271
其中n、Z、X1、X2及R1如前述式(I)化合物所定义，并且其中x表示0、1、2或3；P表示保护基，例如甲基羰基、叔丁基、甲基、乙基、苄基或三烷基甲硅烷基；R表示如式(I)化合物定义的R2或与其连接的氮原子一起形成式(I)化合物定义的杂环Het1或Het2。
iii)式VII或VIII的中间体脱保护且环闭合最终产生本发明化合物。所述脱保护反应通常在领域内已知的条件例如在TFA/DCM/TIS(49∶49∶2)中，任选使用三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(TMSOTf)，例如在DCM中的1M TMSOTf/1，5M 2，6-二甲基吡啶，使用TFA进行。最终环闭合或大环内酰胺化反应(macrolactamization)使用领域内已知的条件，例如向包含肽偶合剂O-苯并三唑-N，N，N′，N′-四甲基-脲鎓-六氟-磷酸盐(HBTU)的反应混合物中缓慢加入开环前体，并于室温下搅拌该反应混合物至少1小时而进行。
方案3
Figure A20068002302400281
其中n、Z、X1、X2及R1如前述式(I)化合物所定义，且其中x表示0、1、2或3；P表示保护基，例如甲基羰基、叔丁基、甲基、乙基、苄基或三烷基甲硅烷基；R表示如式(I)化合物所定义的R2或与其所连接的氮原子一起形成式(I)化合物所定义的杂环Het1或Het2。
制备如本文所使用的苯胺-三嗪：
-其中Z表示N且三嗪环连接于包含Z的环的位置4′及式(I)结构的位置2′的X2取代基的化合物，得自前述2-氯-4-(2-氯-4-吡啶基)-1，3，5-三嗪[333737-06-7]及
-其中Z表示N且三嗪环连接于包含Z的环的位置4′及式(I)结构的位置2′的X2取代基的化合物，得自4-(4-氯-[1，3，5]三嗪-2-基)-吡啶-2-甲酸甲酯，而此化合物是得自下文实施例A18中提供的市售4-氰基-吡啶-2-甲酸甲酯及
-其中Z表示N且三嗪环连接于包含Z的环的位置3′及式(I)结构的位置2′的X2取代基的化合物，得自前述2-氯-4-(2-氯-吡啶-3-基)-1，3，5-三嗪[333736-95-1]及
-其中Z表示N且三嗪环连接的包含Z的环的位置5′及式(I)结构的位置3′的X2取代基的化合物，得自2-(5-溴-吡啶-3-基)-4-氯-[1，3，5]三嗪，而此化合物是得自下文实施例A26中提供的市售5-溴烟腈及
-其中Z表示C，X2表示C1-4烷基-且三嗪环连接于包含Z的环的位置4′及式(I)结构的位置2′的X2取代基的化合物，得自2-氯-4-(2-溴苯基)1，3，5-三嗪或2-(3-溴-4-氟-苯基)-4-氯-[1，3，5]三嗪，而此化合物分别得自下文实施例A9或A22中提供的市售3-溴苄腈或3-溴-4-氟苄腈及
-其中Z表示C，X2表示C1-4烷基-NH-而NH直接连接于三嗪环且三嗪环连接于包含Z的环的位置4′及式(I)结构的位置2′的X2取代基的化合物，得自2-氯-4-(3-硝基-苯基)-[1，3，5]-三嗪，而此化合物得自下文实施例A12中提供的市售1-氰基-3-硝基苯及
-其中Z表示C，X2表示C1-4烷氧基-而O直接连接于三嗪环且三嗪环连接于包含Z的环的位置4′及式(I)结构的位置1′的X2取代基的化合物，得自{2-[4-(4-氯-[1，3，5]三嗪-2-基)-苯氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯，而此化合物得自下文实施例A16中提供的市售4-羟基苄腈及
在领域内已知的条件，例如于2equivDIPEA存在下在CHCl3中搅拌，将适当的通式(X)苯胺引入三嗪中的高反应性氯，产生式(3)的苯胺基-芳基三嗪
方案4
  中间体   R10   三嗪连接位置  Z   W   R1   R8
  3a   3-CH2OH   4’  N   2’-Cl   H   H
  3b   3-CH2OH   4’  N   2’-Cl   5-Cl   H
  3c   3-CH2NHBoc   4’  N   2’-Cl   H   H
  3d   3-(CH2)2NHBoc   4’  N   2’-Cl   H   H
  3e   3-CH2OH   4’  C   2’-Br   H   H
  3f   3-CH2OH   4’  C   2’-NO2   H   H
  3g   3-CH2OH   4’  C   1’-O(CH2)2NHBoc   H   H
  3h   3-OCH2CO2tBu   4’  N   2’-Cl   H   H
  3i   3-O(CH2)2NHBoc   4’  N   2’-CO2Me   H   H
  3j   3-CH2OH   3’  N   2’-Cl   H   H
  3k   3-CH2OH   4’  C   2’-Br   H   1’-F
  3l   3-CH2NHBoc   4’  C   2’-Br   H   1’-F
  3m   3-CH2OH   4’  C   2’-Br   5-Cl   1’-F
  3n   2-CH2NHBoc   4’  C   2’-Br   H   H
  3o   3-CH2OH   5’  N   3’-Br   H   H
本文所使用的Boc对应于叔丁氧羰基-；本文所使用的tBu对应于叔丁基。
对于其中W是卤素的化合物3，使用Sonogashira反应以合成式II或III的中间体，其中X2是C3-4烷基。该Sonogashira反应包括是适当炔基的钯催化偶合芳基-卤化物以产生式(4)的炔基芳烃类。此反应在已知条件下进行，例如在N2气氛下于Pd(PPh3)2Cl2、PPh3、CuI及Et2NH存在下在60℃加热适当的炔基24小时。
方案5
Figure A20068002302400302
相应地，制得的特定中间体列于下表2中。
表2
  中间体   得自   R10   三嗪连接位置  Z   R1   R8  R11
  4a   3a   3-CH2OH   4’  N   H   H  CH2NHBoc
  4b   3a   3-CH2OH   4’  N   H   H  CH2NMeBoc
  4c   3a   3-CH2OH   4’  N   H   H  (CH2)2NHBoc
  4d   3b   3-CH2OH   4’  N   5-Cl   H  CH2NHBoc
  4e   3c   3-CH2NHBoc   4’  N   H   H  CH2OH
  4f   3d   3-(CH2)2NHBoc   4’  N   H   H  CH2OH
  4g   3e   3-CH2OH   4’  C   H   H  CH2NHBoc
  4h   3h   3-OCH2CO2tBu   4’  N   H   H  CH2NHBoc
  4i   3k   3-CH2OH   4’  C   H   1’-F  CH2NHBoc
  4j   3l   3-CH2NHBoc   4’  C   H   1’-F  CH2OH
  4k   3m   3-CH2OH   4’  C   5-Cl   1’-F  CH2NHBoc
  4l   3n   2-CH2NHBoc   4’  C   2’-Br   H  CH2OH
  4m   3o   3-CH2OH   5’  N   3’-Br   H  CH2NHBoc
对于其中进一步限制X2为C3-4烷基的化合物，由此得到的通式(4)化合物在领域内已知的条件下还原，通常使用10％Pd/C或5％Pt/C作为催化剂，在碱溶剂如MeOH/NEt3或THF/NEt3中氢解成通式(5)化合物。
方案6
相应地，制得的特定中间体列于下表3中。
表3
  中间体   得自   R10   三嗪连接位置  Z   R1   R8  R11
  5a   4a   3-CH2OH   4’  N   H   H  CH2NHBoc
  5b   4b   3-CH2OH   4’  N   H   H  CH2NMeBoc
  5b   4c   3-CH2OH   4’  N   H   H  (CH2)2NHBoc
  5c   4d   3-CH2OH   4’  N   5-Cl   H  CH2NHBoc
  5f   4g   3-CH2OH   4’  C   H   H  CH2NHBoc
  5h   4i   3-CH2OH   4’  C   H   1’-F  CH2NHBoc
  5i   4j   3-CH2NHBoc   4’  C   H   1’-F  CH2OH
  5j   4k   3-CH2OH   4’  C   5-Cl   1’-F  CH2NHBoc
  5k   4l   2-CH2NHBoc   4’  C   H   H  CH2OH
  5l   4m   3-CH2OH   5’  N   H   H  CH2NHBoc
其中三嗪环连接于包含Z的环的位置4′且X2是位置2′的-C1-4烷基-NR7的式II化合物的胺取代可例如通过在作为溶剂的适当胺(6a)中在回流条件下，如于100-180℃搅拌2-氯吡啶基(3a)1小时至过夜而获得，更特定的反应条件在下文的实施例中提供。
方案7
Figure A20068002302400321
方案7.a)R12-HN(CH2)nCH2NH2(溶剂)，回流，过夜(o＝1)或160℃，1小时(o＝2)
b)Boc2O，DCM/MeOH，4小时
其中o为0、1、2或3；其中R1及R10如前述式(X)的中间体所定义，且其中R12对应于如前述式(I)化合物定义的R4、R5或R6。
相同地，其中三嗪环连接于包含Z的环的位置3′且X2是位置2′的-C1-4烷基-NR7的式II化合物可例如通过在作为溶剂的适当的胺(6b)中，于微波辐射条件下，如在100-140℃下，将2-氯吡啶基(3k)搅拌1-3小时至过夜而获得，更特定的反应条件在下文的实施例中提供。
方案8
Figure A20068002302400331
方案8.其中o是0、1、2或3；其中R1及R10如前述式(X)的中间体中间体所定义，且其中R12对应于前述式(I)定义的R4、R5或R6。
另外，对于其中Z表示C且X2是-C1-4烷基-NR7的式(I)化合物，苯胺-三嗪衍生物(10)是在领域内已知的条件下氢化后从硝基-衍生物(8)制备，例如使用10Pd/C或5％Pt/C作为催化剂在碱溶剂如MeOH/NEt3或THF/NEt3中氢化，及使用适当的醛(9)在领域内已知的条件下，例如使用NaBH4及异丙醇钛(IV)作为还原剂在作为溶剂的乙醇或1，2-二氯乙烷中还原性烷基化。
方案8
Figure A20068002302400332
方案8.a)H2，催化剂，MeOH或THF，NEt3
b)NaBH4，异丙醇钛(IV)/1，2-二氯乙烷3.5小时
其中o是0、1、2或3；其中R1及R10是如前述式(X)中间体所定义，且其中R12对应于前述式(I)所定义的R4、R5或R6。
根据方案8所制得的特定中间体在下文实施例A14及A15中提供。
其中限制X2为C2烷基的式II化合物通过3a进行Stille反应成化合物11，随后以适当的胺进行Michael型加成，例如单-Boc保护的二胺，以形成12，如方案9所示且在下文A19中举例说明。
方案9
Figure A20068002302400341
方案9.a)(n-Bu)3SnCH＝CH2，Pd(PPh3)4，PPh3，DMF，80℃，48小时，b)N-Boc-保护的二胺(熔体)，70-100℃；其中两个R12都独立地对应于R4、R5或R6，当如前述式(I)化合物所定义的R12为甲基且o＝1，2时，伴有可能的相互连接。
其中限制X2为亚甲基的式II化合物通过化合物3a在领域内已知的条件下氰化而制备，如在Pd2(dba)3、dppf、Zn及Zn(CN)2存在下加热至80℃，维持2h，随后在领域内已知的条件下还原成腈，如在Raney镍催化剂存在下氢化，随后以Boc基团保护产生14，如方案10所示且在下文A30中举例说明。
方案10
Figure A20068002302400342
方案10.a)Pd2(dba)3，dppf，Zn，Zn(CN)2，DMF，80℃，2h；b)(i)RaNi，MeOH/NH3，H2，RT，(ii)(Boc)2O，CH2Cl2，MeOH，Na2CO310％，r.t.，1h.。
其中2限制X为亚甲基的式III化合物通过化合物3i还原成对应的醇15而制备，如方案11所示且在下文A18中举例说明。
方案11
方案11.a)NaBH4，CaCl2，MeOH，-15--10℃
若需要或期望，则可根据任何顺序进行以下其它步骤中的任意一个或多个步骤：
(i)除去任何残留的保护基；
(ii)将式(I)化合物或其保护形式转化成另一个式(I)化合物或其保护形式；
(iii)将式(I)化合物或其保护形式转化成式(I)化合物或其保护形式的N-氧化物、盐、季铵或溶剂合物；
(iv)将式(I)化合物或其保护形式的N-氧化物、盐、季铵或溶剂合物转化成式(I)化合物或其保护形式；
(v)将式(I)化合物或其保护形式的N-氧化物、盐、季铵或溶剂合物转化成另一种式(I)化合物或其保护形式的N-氧化物、可药用加成盐、季铵或溶剂合物；
(vi)当所制得的式(I)化合物是(R)及(S)对映体的混合物时，拆分该混合物以制得所需的对映体。
式(I)化合物、其N-氧化物、加成盐、季铵及立体化学异构形式可使用领域内已知的方法转化成另一种本发明的化合物。
本领域内的技术人员应了解在前述方法中，中间化合物的官能团可能需要通过保护基团加以封闭。
需要保护的官能团包括羟基、氨基及羧酸。适当的羟基保护基团包括三烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、苄基及四氢呋喃基。适当的氨基保护基团包括叔丁氧羰基或苄氧羰基。适当的羧酸保护基团包括C(1-6)烷基或苄基酯。
官能团的保护及脱保护可在反应步骤之前或之后进行。官能团的使用完全描述于‘Protective Groups in Organic Synthesis’3rd edition，T WGreene &P G M Wutz，Wiley Interscience(1999)中。
另外，式(I)化合物中的N-原子可通过领域内已知的方法使用CH3-I在适当的溶剂(例如2-丙酮、四氢呋喃或二甲基甲酰胺)中甲基化。
式(I)化合物还可根据领域内已知的官能团转化方法彼此转化，下文提及某些实例。
式(I)化合物还可根据领域内已知将三价氮转化成其N-氧化物形式的方法转化成对应的N-氧化物形式。该N-氧化反应通常可通过式(I)的起始物料与3-苯基-2-(苯基磺酰基)氧杂氮杂环丁烷或与适当的有机或无机过氧化物反应而进行。适当的无机过氧化物包含例如过氧化氢，碱金属或碱土金属过氧化物例如过氧化钠、过氧化钾；适当的有机过氧化物可包含过氧酸例如苯过甲酸或被卤素取代的苯过甲酸例如3-氯苯过甲酸，过氧烷酸例如过氧乙酸，烷基过氧化氢例如叔丁基过氧化氢。适当的溶剂例如水，低碳烷醇例如乙醇等，烃类例如甲苯，酮类例如2-丁酮，卤化烃类例如二氯甲烷及这些溶剂的混合物。
本发明中的某些式(I)化合物及某些中间体可含有不对称的碳原子。所述化合物及所述中间体的纯立体化学异构形式可通过领域内已知的方法制得。例如，非对映体可通过物理方法如选择性结晶或色谱技术例如逆流式分布、液相色谱及类似方法分离。可通过先以适当的拆分试剂(例如手性酸)将所述的外消旋混合物转化成非对映体盐或化合物的混合物；然后，通过例如选择性结晶或色谱技术例如液相色谱及类似的方法物理性分离所述非对映体盐或化合物的混合物；最后将所分离的非对映体盐或化合物转化成对应的对映体，而自外消旋混合物制得对映体。纯立体化学异构形式还可得自纯立体化学异构形式的适当中间体及起始物料，条件是该中间反应立体专一性地进行。
分离对映体形式的式(I)化合物及中间体的另一种方法包括液相色谱法，尤其是使用手性固定相的液相色谱法。
上文提及的反应方法中所使用的某些中间体及起始物料是已知化合物且可为市售品或可根据领域内已知的方法制备。然而，合成式(I)化合物时，本发明进一步提供：
a)式(X)的中间体
Figure A20068002302400371
其可药用加成盐及立体化学异构形式，其中
n表示1-4的整数；
R1表示氢、氰基、卤素、羟基、C1-6烷氧基-、C1-6烷基-、单-或二(C1-4烷基)氨基-羰基-、单-或二(C1-4烷基)氨基-磺酰基、被卤素取代的C1-6烷氧基-或R1表示被一个或若可能则被二个或多个选自羟基或卤素的取代基所取代的C1-6烷基；
R10表示氢、氰基、卤素、羟基、C1-6烷氧基-、C1-6烷基-或被一个或若可能则被二个或多个选自羟基及NR13R14的残基所取代的C1-6烷基；
R13及R14各独立地表示氢、C1-6烷基、C1-6烷氧羰基或C1-6烷氧羰基C1-4烷基-。
尤其是具有以下一项或多项限定的式(X)中间体：
i)n表示1；
ii)R1表示氢或卤素，尤其是氢或氯；
iii)R10表示被一个或若可能则被二个或多个选自羟基及NR13R14的残基所取代的C1-6烷基；
iv)R13及R14各独立地表示氢、C1-6烷基、C1-6烷氧羰基或C1-6烷氧羰基C1-4烷基-。
b)式(XI)的中间体
Figure A20068002302400372
其可药用加成盐及立体化学异构形式，其中
n表示1-4的整数；m表示1-4的整数；
Z表示N或C；
P1及P2各独立地表示羟基、卤素、羟基羰基-、卤素羰基-、C1-6烷氧羰基-或C1-6烷氧羰基-C1-4烷基-；
X3表示C1-6烷基或C1-6烷基-NR20；
X4表示C1-6烷基或C1-6烷基-NR21；
R1及R8各独立地表示氢、氰基、卤素、羟基、C1-6烷氧基-、C1-6烷基-、单-或二(C1-4烷基)氨基-羰基、单-或二(C1-4烷基)氨基-磺酰基、被卤素取代的C1-6烷氧基或R1表示被一个或若可能则被二个或多个选自羟基或卤素的取代基所取代的C1-6烷基；
R20及R21各独立地表示氢、C1-4烷基、Het20、Het21-C1-4烷基-(任选被Het22-C1-4烷基氨基羰基-所取代)、C1-4烷氧基C1-4烷基-或任选被一个或若可能则被二个或多个选自氢、羟基、氨基或C1-4烷氧基-的取代基所取代的苯基；
Het20表示选自吡咯烷基或哌啶基的杂环，其中所述Het20任选被C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-所取代；
Het21表示选自吡咯烷基或哌啶基的杂环，其中所述Het21任选被C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-所取代；
Het22表示选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基的杂环，其中所述Het22任选被C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1- 4烷基或多羟基-C1-4烷基-所取代。
本发明另一实施方案提供具有以下一项或多项限定的式(XI)中间体：
n表示1；m表示1；Z表示N或C，尤其是N；
P1及P2各独立地表示羟基、C1-6烷氧基羰基-或C1-6烷氧羰基-C1-4烷基-；
X3表示-C1-4烷基-或C1-4烷基-NR20；
X4表示-C1-4烷基-或C1-4烷基-NR21；
R1表示氢、多卤素C1-4烷基或卤素；尤其是氢、三氟甲基、氟、氯或碘；
R8表示氢、多卤素C1-4烷基或卤素；尤其是氢；
R20及R21各独立地表示氢或C1-4烷基。
其它组特定中间体有：
-其中Z表示N的式(XI)中间体；
-其中X3表示甲基、乙基-NR20或甲基-NR20的式(XI)中间体；
-其中X4表示甲基、乙基-NR21或甲基-NR21的式(XI)中间体；
-其中P1表示羟基、C1-6烷氧羰基-或C1-6烷氧基羰基-C1-4烷基-，尤其是羟基、叔丁氧羰基、叔丁氧羰基-甲基的式(XI)中间体；
-其中P2表示羟基、C1-6烷氧羰基-或C1-6烷氧基羰基-C1-4烷基-，尤其是羟基、叔丁氧羰基、叔丁氧羰基-甲基的式(XI)中间体；
-其中R20表示氢或甲基的式(XI)中间体；
-其中R21表示氢或甲基的式(XI)中间体；
-其中R1表示氢、氯、氟或溴的式(XI)中间体；
-其中R8表示氢的式(XI)中间体。
特别重要的是式(XI)化合物，其中X3取代基位于位置3，R1取代基表示氢或卤素且位于位置5，三嗪环连接于包含Z的环的位置4′且炔基位于式(XI)中间体的位置2′。对于其中Z表示C的式(XI)中间体而言，R8取代基位于位置1′，X3取代基位于位置3，R1取代基表示氢或卤素且位于位置5，三嗪环连接于包含的的环的位置4′且炔基位于式(XI)中间体的位置2′。
发现式(XI)中间体具有GSK-3抑制效果，相应地，用作药物，尤其是用于预防或治疗前述由GSK-3活性介导的疾病。
本发明还有一目的是提供式(X)、(XI)中间体在合成大环激酶抑制剂如式(I)化合物中的用途。
如下文实验部分所述，本发明化合物的激酶抑制效果及GSK-3抑制剂效果已在体外在使用适当的肽底物及放射标记的ATP的磷酸化检测中得到证实，在下文实施例C1&C3中详细说明。除酶检测外，本发明化合物的细胞活性在基于GSK-3在肝细胞中灭活糖原合成酶的能力的检测中得到证实。此项检测中，下文实施例C2，本发明化合物显示增加14C-D葡萄糖并入Chang细胞的糖原中。
因此，本发明提供用于治疗的式(I)化合物、式(VI)中间体及其可药用的N-氧化物、加成盐、季铵及立体化学异构形式。更具体而言是用于治疗或预防由丝胺酸/酪胺酸激酶介导的疾病。该式(I)化合物、式(VI)中间体及其可药用N-氧化物、加成盐、季铵及立体化学异构形式在下文可指根据本发明的化合物。
特别可使用本发明化合物的疾病是前述细胞增殖性疾病、糖尿病并发症、阿尔茨海默氏病、自身免疫疾病及炎性疾病，包括过敏及气喘、多发性硬化症(MS)、类风湿性关节炎(RA)、动脉硬化、关节炎或炎性肠病(IBD)。
就本发明化合物的用途而言，提供一种治疗以下疾病的方法：细胞增殖性病症、糖尿病并发症、阿尔茨海默氏病、自身免疫疾病及炎性疾病，包括过敏及气喘、多发性硬化症(MS)、类风湿性关节炎(RA)、动脉硬化、关节炎或炎性肠病(IBD)，所述方法包含给予需此治疗的动物(例如哺乳动物，包括人类)治疗有效量的本发明化合物。
所述方法包含全身或局部给予动物(包括人类)有效量的本发明化合物。本领域的技术人员应了解本发明激酶抑制剂的治疗有效量是足以引起激酶抑制效果的量，此量特别是根据治疗配方中的化合物浓度及患者状况。通常，以作为供治疗细胞增殖性病症如动脉硬化、再狭窄及癌症使用的治疗剂给予的激酶抑制剂的量由指定医师视情况决定。
通常，适当的剂量是使治疗部位的激酶抑制剂浓度在0.5nM～200μM范围内，更通常为5nM～10μM。为得到这些浓度，需要治疗的患者将被给予0.01mg/kg～500mg/kg体重，尤其是10mg/kg～250mg/kg体重。如前文所述，上述量可视情况而改变。在这些治疗的方法中，本发明化合物优选在给予之前调配。如下文所述，通过己知的方法使用众所周知且可易得的成份制备适当的药物制剂。
再另一方面中，本发明提供本发明的化合物在制造用于治疗任一种前述细胞增殖性病症或适应症的药物中的用途。
当然，本发明化合物，在此也称为活性成份，达到疗效所需的量随特定化合物、给药路径、受者年龄和状况以及待治疗的病症或疾病而变化。适当的日剂量是0.01mg/kg～500mg/kg体重，尤其是10mg/kg～250mg/kg体重。治疗方法还可包括以每日给予一至四次的方案给予活性成份。
虽然活性成份可单独施用，但是优选以药物组合物存在。因此，本发明进一步提供了包含本发明化合物与可药用载体或稀释剂的药物组合物。该载体或稀释剂在可与组成物的其它成份配伍及不伤害受药者的意义上必须是“可接受的”。
本发明药物组合物可通过制药领域内众所周知的任何方法制备，例如使用如Gennaro等人在Remington′s Pharmaceutical Sciences(第18版，Mack Publishing Company，1990，尤其是参看第8份：Pharmaceuticalpreparations and their Manufacture)中所述的方法。治疗有效量的作为活性成份的碱形式或加成盐形式特定化合物与可药用载体以直接混合物组合，其可采取各种形式，取决于希望施用的制剂形式。期望这些药物组合物是单元剂型，适当的，优选全身施用，如口服、经皮或非经肠给予)；或局部给药如经吸入、鼻喷剂、滴眼剂或经乳膏、凝胶、洗发剂等。例如，制备口服剂型的组合物时，可使用任何通常的药物介质，例如若为口服液体制剂如悬浮液、糖浆、酏剂及溶液时为水、乙二醇、油、醇等；或若为粉末、丸剂、胶囊及锭剂则为固体载体如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、黏合剂、崩解剂等。因为使用的简易性，片剂及胶囊代表了最佳口服剂量单元形式，此情况下显然使用固体药物载体。对于经胃肠外的组成物，载体通常包含无菌水，至少大部分是，虽然还包括其它成份，例如助溶剂。可制备例如注射溶液，其中载体包含盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖溶液的混合物。还可制备注射悬浮液，此情况下可使用适当的液体载体、悬浮剂等。适于经皮给药的组合物中，载体任选包含促渗透剂和/或适当的润湿剂，任选与较低比例的具有任何性质的适当加入剂组合，该加入剂对皮肤不造成任何明显的伤害。所述加入剂可促进皮肤给予和/或有助于制备所需的组合物。这些组合物可以各种方式施用，例如经皮贴剂、点涂剂或软膏剂。
将前述药物组合物调配成易于给药且剂量均一的剂量单元形式，这是非常有益的。本文说明书及权利要求中使用的剂量单元形式表示是指作为单元剂量的物理上不连续单元，每个单元含有经计算以与所需的医药载体结合产生所需疗效的预定量的活性成份。这类剂量单元形式的实例有啤机(包括刻痕片或包衣片)、胶囊、丸剂、粉包、薄片、注射溶液或混悬液、茶匙、汤匙等及其分离的多剂型。
实验部分
下文中术语′P′表示产物，′MP-NCO′表示大孔异氰酸酯树脂，′DIPEA′表示N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺，′DMF′表示N，N-二甲基甲酰胺，′CH2Cl2′表示二氯甲烷，′CH3CN′表示乙腈，′TIS′表示三(1-甲基乙基)硅烷，′TFA′表示三氟乙酸，′Et3N′表示三乙基胺，′EtOAc′表示乙酸乙酯，′HBTU′表示1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-苯并三唑鎓六氟磷酸(1-)3-氧化物，′MeOH′表示甲醇，′MgSO4′表示硫酸镁，′DIPE′表示二异丙基醚，′NaBH4′表示四氢硼酸钠(-1)，′Cs2CO3′表示碳酸铯，′NaOCH3′表示甲醇钠盐，′H2N-CN′表示甲二亚胺，′CaCl2′表示氯化钙，′Pd(OAc)2′表示乙酸钯(2+)盐，′NaHCO3′表示碳酸单钠盐，′Na2CO3′表示碳酸二钠盐，′NaCl′表示氯化钠。
A.中间体的制备
实施例1
a)中间体1的制备
Figure A20068002302400421
2-氯-4-(2-氯-4-吡啶基)-1，3，5-三嗪(0.02mol)及3-氨基-苯甲醇(0.02mol)在三氯甲烷(100ml)中的溶液于室温下搅拌。加入DIPEA(0.04mol)，将得到的反应混合物在60℃下搅拌5小时(得到黄色沉淀)。加入DIPEA(100ml)，并将反应混合物于室温下搅拌1小时。滤出沉淀物，用DIPEA，然后己烷洗涤，随后干燥(真空，65℃)，得到4.77g(76％；熔点：157.4-159.6℃)的中间体1。
b)中间体2的制备
Figure A20068002302400422
向中间体1(0.001mol)、2-丙炔基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(0.0011mol)、N-乙基乙胺(1.5ml)、二氯双(三苯基膦)钯(0.00005mol)、碘化铜(I)(0.00005mol)及三苯基膦(0.0002mol)在试管中的混合物中加入DMF(10ml)。向混合物中吹入N2气，历经5分钟。将试管密封且混合物60℃在N2气氛下搅拌24小时。冷却时，加入水及CH2Cl2。将有机层分离，干燥并浓缩。残余物经硅胶短填充柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2/MeOH 100/0～95/5)纯化。收集产物馏份，蒸发溶剂。残余物从CH3CN/MeOH结晶。滤出沉淀物并干燥，得到0.3554g(82％；熔点：154.4-156.2℃)的中间体2。
c)中间体3的制备
Figure A20068002302400431
向中间体2(0.00075mol)在干燥CH3CN(10ml)中搅拌的的混悬液中加入甲磺酰氯(0.0009mol)及DIPEA(0.0045mol)。加入额外量的甲磺酰氯(0.0002mol)以完成甲磺酰化。5分钟后，加入N-甲基甘氨酸1，1-二甲基乙基酯盐酸盐(0.0015mol)并将混合物于65℃下搅拌3.5小时。加入1-乙烯基-4-(异氰酸根基甲基)苯、含乙烯基苯的聚合物(0.0015mol)及CH2Cl2(10ml)，将反应混合物在室温下振摇5小时。过滤混合物，过滤残余物用CH2Cl2洗涤，然后用MeOH洗涤，之后再用CH2Cl2洗涤。蒸发滤液溶剂，得到中间体3(无需进一步纯化而使用于下一反应步骤中)。
d)中间体4a及4b的制备
Figure A20068002302400432
将中间体3(0.00075mol)在TFA/CH2Cl2/TIS(49/49/2)(15ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，得到中间体4的TFA盐(.C2HF3O2)(定量；LCMS 4a：70％，4b：30％；无需进一步纯化直接用于下一反应步骤中)。
实施例2
a)中间体5的制备
Figure A20068002302400441
在噻吩溶液(0.5ml)存在下用Pd/C(10％)(1g)作为催化剂，将中间体2(0.0092mol)和Et3N(2ml)在MeOH(150ml)中的混合物氢化过夜。吸收H2(2equiv)之后，滤出催化剂且蒸发滤液。残余物再溶解于CH2Cl2中并经硅胶过滤(洗脱液：CH2Cl2/MeOH 100/0，然后94/6)。收集所需产物馏份并蒸发溶剂，得到3.7406g(93％，黄色固体；熔点：161.5-162.3℃)中间体5。
b)中间体6的制备
Figure A20068002302400442
向中间体5(0.00025mol)在干燥CH3CN(5ml)中的搅拌的液中加入DIPEA(6equiv)。然后，加入甲磺酰氯(1.2equiv)。5-15分钟后，加入N-甲基-β-丙氨酸，1，1-二甲基乙基酯盐酸盐(1∶1)(3equiv)，得到的溶液在65℃下搅拌过夜。然后，将混合物冷却至室温并加入CH2Cl2(5ml)，随后加入MP-NCO(4equiv)。振摇过夜时，滤出树脂，用CH2Cl2(5ml)、MeOH(5ml)并再用CH2Cl2(5ml)洗涤。随后，浓缩该混合物，得到中间体6粗品(无需进一步纯化直接用于下一反应步骤中)。
类似地，使用1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙基酯二盐酸盐自中间体80制备中间体6a。
类似地，使用N-甲基甘氨酸1，1-二甲基乙基酯盐酸盐自中间体112制备中间体6b。
类似地，使用N-甲基-β-丙氨酸1，1-二甲基乙基酯盐酸盐自中间体114制备中间体6c。
c)中间体7的制备
将中间体6溶解于TFA/CH2Cl2/TIS(49/49/2)(5ml)中并在室温下振摇5小时。随后，蒸发溶剂，得到中间体7(TFA盐，无需进一步纯化直接用于下一反应步骤中)。
类似地，自中间体6a制备中间体7a。
类似地，自中间体6b制备中间体7b。
类似地，自中间体6c制备中间体7c。
实施例3
a)中间体8的制备
将中间体1(0.0075mol)溶解于1，2-乙二胺(100ml)中。溶液在回流(117-118℃)下搅拌过夜。蒸发溶剂。将二甲苯加入于残余物中，然后共同蒸发两次，得到中间体8，其以此用于下一反应步骤。
b)中间体9及10的制备
Figure A20068002302400453
中间体9              中间体10
将中间体8粗品(0.0075mol)溶解于CH2Cl2(100ml)中。加入二碳酸双(1，1-二甲基乙基)酯(0.01125mol)并将反应混合物于室温下搅拌。加入MeOH(100ml)以完全溶解。反应混合物于室温下搅拌1小时。加入更多的二碳酸双(1，1-二甲基乙基)酯(0.01125mol)且反应混合物于室温下搅拌过周末。加入7N NH3/MeOH(100ml)。蒸发溶剂。残余物经填装硅胶的玻璃滤器(洗脱液：CH2Cl2/EtOAc 100/0～0/100)纯化。收集需要的馏份并蒸发溶剂。残余物经反相高效液相色谱法(乙酸铵-缓冲液)进一步纯化，得到0.62g中间体9(19％，熔点＞315℃(分解))和0.49g中间体10(14％，熔点：184.6-184.8℃)。
c)中间体11的制备
向中间体9(0.000125mol)在DMF(5ml)中的搅拌的溶液中加入DIPEA(6equiv)。然后，加入甲磺酰氯(1.2equiv)。5-15分钟后，加入N-甲基甘氨酸，1，1-二甲基乙基酯盐酸盐(3equiv)，得到的溶液在65℃下搅拌过夜。然后，将混合物冷却至室温并加入MP-NCO(6equiv)。振摇过夜时，滤出树脂，用DMF(4×5ml)洗涤。随后，浓缩该混合物，得到中间体11粗品(无需进一步纯化直接用于下一反应步骤中)。
d)中间体12的制备
将中间体11(化合物粗品)溶解于TFA/CH2Cl2/TIS(49/49/2)(5ml)中并在40℃下振摇1小时。随后，蒸发溶剂，得到中间体12粗品(TFA盐，无需进一步纯化直接用于下一反应步骤中)。
实施例A4
a)中间体13的制备
Figure A20068002302400471
将中间体1(0.00768mol)溶解于1，2-丙二胺(100ml)中。溶液在160℃下搅拌2小时，然后冷却至室温。蒸发溶剂。将二甲苯加入残余物中，然后再共同蒸发，得到中间体13，其以此用于下一反应步骤。
b)中间体14的制备
Figure A20068002302400472
将二碳酸双(1，1-二甲基乙基)酯(0.023mol)加入中间体13(0.00768mol)中，溶解于CH2Cl2/MeOH(100ml/100ml)中。反应混合物在室温下搅拌3小时。加入更多的二碳酸双(1，1-二甲基乙基)酯(0.023mol)并将反应混合物在室温下搅拌1小时。过滤除去沉淀物。滤液经填装硅胶的玻璃滤器(洗脱液：CH2Cl2/EtOAc 100/0～0/100)纯化。收集需要的馏份并蒸发溶剂。残余物以反相高效液相色谱(乙酸铵-缓冲液)进一步纯化。产物从洗脱液的水性成份沉淀。滤出沉淀物，用蒸馏水洗涤并干燥，得到0.58g中间体14(17％，熔点183.5-184.5℃)。
c)中间体15的制备
Figure A20068002302400473
向中间体14(0.000125mol)在DMF(5ml)中的搅拌的溶液中加入DIPEA(6equiv)。然后，加入甲磺酰氯(1.2equiv)。5-15分钟后，加入N-甲基甘氨酸，1，1-二甲基乙基酯盐酸盐(3equiv)，得到的溶液在65℃下搅拌过夜。然后，将混合物冷却至室温并加入MP-NCO(6equiv)。振摇过夜时，滤出树脂，用DMF(4×5ml)洗涤。随后，浓缩该混合物，得到中间体15粗品(无需进一步纯化直接用于下一反应步骤中)。
d)中间体16的制备
Figure A20068002302400481
将中间体11(化合物粗品)溶解于TFA/CH2Cl2/TIS(49/49/2)(5ml)中，并在40℃下振摇1小时。随后，蒸发溶剂，得到中间体16粗品(TFA盐，无需进一步纯化直接用于下一反应步骤中)。
实施例A5
a)中间体17的制备
将2-氯-4-(2-氯-4-吡啶基)-1，3，5-三嗪(0.01mol)和[2-(3-氨基苯基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(0.01mol)在三氯甲烷(30ml)中的溶液在室温下搅拌。加入DIPEA(0.02mol)，得到的反应混合物于60℃搅拌过夜。加入DIPEA(90ml)，并将反应混合物于室温下搅拌2.5小时。滤出沉淀物，用己烷洗涤，随后干燥(真空，65℃)，得到4.46g(100％；熔点：144.1-147.0℃)的中间体17。
b)中间体18的制备
将中间体17(0.0095mol)、N-乙基乙胺(15ml)、二氯双(三苯基膦)钯(0.00048mol)、碘化铜(I)(0.00048mol)及三苯基膦(0.00190mol)在DMF(100ml)中的混合物于室温下搅拌。向混合物中吹入N2气，历经10分钟。加入2-丙炔-1-醇(0.01425mol)，并将混合物在60℃于N2气氛下搅拌20小时。冷却时，加入水(10ml)。蒸发溶剂，残余物再溶解于CH2Cl2。溶液经硅胶(洗脱液：首先CH2Cl2，然后用EtOAc)纯化。收集需要的产物馏份，蒸发溶剂。残余物溶解于CH3CN中，并保持在0℃过夜，产生棕色结晶沉淀。滤出沉淀物并干燥，得到2.64g(62％；熔点：155.5-158.0℃)的中间体18。
c)中间体19的制备
Figure A20068002302400492
将中间体18(0.00025mol)溶解于DMF(10ml)中。加入DIPEA(0.0015mol)。加入甲磺酰氯(0.000375mol)，同时搅拌。加入N-甲基甘氨酸1，1-二甲基乙基酯盐酸盐(0.00075mol)，反应混合物于65℃搅拌4.5小时。然后，将混合物冷却至室温，并加入MP-NCO(6equiv)。振摇过夜时，滤出树脂，用DMF(4×5ml)洗涤。蒸发溶剂时，得到中间体19粗品(LCMS：93％P)(无需进一步纯化直接用于下一反应步骤中)。
d)中间体20的制备
Figure A20068002302400501
中间体19(0.00025mol)在DMF(q.s.)中的混合物在室温(大气压)下以Raney镍(q.s.)作为催化剂氢化4小时。吸收H2(2equiv)后，滤出催化剂，蒸发滤液，得到中间体20粗品(无需进一步纯化直接用于下一反应步骤中)。
e)中间体21的制备
Figure A20068002302400502
将中间体20(0.00025mol)在TFA/CH2Cl2/TIS(49/49/2)(10ml)中的溶液在45℃下搅拌45分钟。蒸发溶剂，残余物再溶解于DMF中，得到中间体21粗品(TFA盐，无需进一步纯化直接用于下一反应步骤中)。
实施例A6
a)中间体22的制备
Figure A20068002302400503
将2-氯-4-(2-氯-4-吡啶基)-1，3，5-三嗪(0.01mol)、[(3-氨基苯基)甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(0.01mol)和DIPEA(0.02mol)在三氯甲烷(40ml)中的溶液于60℃下搅拌。加入额外DIPEA(120ml)，得到的反应混合物于室温下搅拌75分钟。滤出沉淀物，用DIPEA洗涤，然后以己烷洗涤，然后干燥(真空，65℃)，得到4.05g(98％；黄色结晶；熔点：144.0-145.6℃)的中间体22。
b)中间体23的制备
将中间体22(0.0095mol)、2-丙炔-1-醇(0.01425mol)、N-乙基乙胺(1.468ml)、二氯双(三苯基膦)钯(0.00048mol)、碘化铜(I)(0.00048mol)及三苯基膦(0.00190mol)在DMF(100ml)中的混合物在室温下搅拌。向混合物吹入N2气，历经15分钟。反应混合物在60℃(氮气氛)下搅拌24小时。加入更多的2-丙炔-1-醇(0.01425mol)及二氯双(三苯膦)钯(0.000048mol)。加入额外N-乙基乙胺(15ml)，并将反应混合物于60℃搅拌过夜。冷却时，加入水(15ml)。蒸发溶剂，残余物经硅胶(洗脱液：CH2Cl2/MeOH梯度为100/0～95/5)纯化，然后再经硅胶垫(洗脱液：CH2Cl2/(7N NH3/MeOH)98/2)纯化。收集需要的产物馏份，蒸发溶剂。残余物从MeOH结晶，过滤并干燥，得到2.22g(54％；熔点：129.1-130.5℃)的中间体23。
c)中间体24的制备
Figure A20068002302400512
将中间体23(0.00025mol)溶解于DMF(10ml)中。加入甲磺酰氯(0.000375mol)。混合物于室温下搅拌15分钟。加入N-甲基甘氨酸1，1-二甲基乙基酯盐酸盐(0.000750mol)，同时搅拌。加入DIPEA(0.0015mol)，并将反应混合物于65℃搅拌22小时。得到所需产物。加入1-乙烯基-4-(异氰酸根基甲基)苯、含乙烯基苯的聚合物(0.001mol)，混合物在室温下振摇24小时。滤出树脂，用DMF(20ml)洗涤，含有中间体24粗品的滤液以此用于下一反应步骤中。
类似地，使用N-甲基甘氨酸1，1-二甲基乙基酯盐酸盐从中间体82制备中间体24a。
d)中间体25的制备
中间体24(0.00025mol)在DMF(40ml)中的混合物用Pd/C(10％)(0.1g)作为催化剂氢化过夜。吸收H2(2equiv)后，滤出催化剂，蒸发滤液，得到中间体25粗品(无需进一步纯化直接用于下一反应步骤中)。
类似地，从中间体24a制备中间体25a。
e)中间体26的制备
Figure A20068002302400522
将中间体20(0.00025mol)在TFA/CH2Cl2/TIS(49/49/2)(10ml)中的溶液在室温下搅拌60分钟，然后于50℃搅拌1小时。蒸发溶剂，得到中间体26粗品(TFA盐，无需进一步纯化直接用于下一反应步骤中)。
类似地，从中间体25a制备26a。
实施例A7
a)中间体27的制备
Figure A20068002302400523
将中间体5(0.00229mol)溶解于DMF(20ml)中。加入DIPEA(0.01374mol)，然后加入甲磺酰氯(0.00275mol)。将混合物在室温下搅拌5分钟，加入N-甲基甘氨酸，1，1-二甲基乙基酯盐酸盐(0.00458mol)，将反应混合物在65℃下搅拌过夜。混合物冷却至室温。加入MP-NCO(0.00458mol)，混合物于室温下振摇过周末。滤出树脂，用DMF(4×5ml)洗涤，蒸发滤液溶剂，得到中间体27。
b)中间体28的制备
Figure A20068002302400531
将中间体27(0.00229mol)在TFA/CH2Cl2/TIS(49/49/2)(20ml)中的溶液在40℃下振摇60分钟。加入更多的TFA/CH2Cl2/TIS(49/49/2)(10ml)，并将反应混合物在40℃再振摇1小时。蒸发溶剂，得到中间体28粗品的TFA盐(以此用于下一反应步骤中)。
实施例A9
a)中间体31的制备
Figure A20068002302400532
将甲醇钠(0.30g，0.0055mol)加入1-溴-3-氰基苯(10.00g，0.055mol)在甲醇(55ml)中的溶液中，得到的混合物在室温下搅拌4小时。随后，加入氨基氰(3.46g，0.082mol)，混合物于室温下搅拌过夜。然后加入二氯甲烷(200ml)，得到的溶液用盐水(3×200ml)洗涤。经MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂得到10.62g中间体31(白色固体，产率：86％)。
b)中间体32的制备
Figure A20068002302400533
向中间体31(2.63g，0.012mol)在CH3CN(25ml)中的溶液中缓慢加入2.25g(0.018mol)氯化N-(氯亚甲基)-N-甲基甲铵。在室温下搅拌5分钟后，混合物变均匀，在30分钟后出现沉淀物。反应另外搅拌1小时，然后通过加入饱和碳酸氢钠水溶液而猝灭反应。水相用二氯甲烷(3×50ml)萃取，合并的有机层经MgSO4干燥。过滤并蒸发溶剂得到2.98g中间体32(黄色固体，产率：94％)，其以此用于下一反应步骤中。
实施例A10
a)中间体33的制备
Figure A20068002302400541
3-氨基苄基醇(0.27g，0.0022mol)加入于中间体32(0.49g，0.0018mol)在1，4-二噁烷(9ml)中的溶液。然后加入DIPEA(0.24g，0.0018mol)，并将混合物于室温下搅拌3小时。随后，加入20ml CH2Cl2及20ml水，水相用CH2Cl2(2×20ml)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥。过滤并蒸发溶剂，得到0.53g中间体33(白色固体，产率：82％)，其以此用于下一反应步骤中。
b)中间体34的制备
Figure A20068002302400542
将中间体33(2.32g，0.0065mol)、2-丙炔基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯[92136-39-5](2.52g，0.016mol)、二氯双(三苯基膦)钯(0.456g，0.0006mol)、碘化铜(I)(0.124g，0.0006mol)及三苯基膦(0.681g，0.0026mol)溶解于DMF(80ml)中。向混合物吹入N2气，历经10分钟，然后加入N-乙基乙胺(10.2ml，0.097mol)。然后，将反应在60℃于N2气氛下搅拌18小时。冷却至室温后，加入CH2Cl2(50ml)，且有机层用3×20ml盐水洗涤并经MgSO4干燥。蒸发溶剂，残余物通过快速柱色谱法纯化，使用CH3Cl2/MeOH(9∶1)作为洗脱液。蒸发合并的产物馏份得到2.24g中间体34(黄色固体，80％)。
实施例A11
a)中间体35的制备
Figure A20068002302400551
将中间体34(5.44g，0.013mol)及Et3N(2.5ml，0.018mol)在MeOH(190ml)中的混合物用10％Pd/C(0.544g)作为催化剂氢化(1atm H2)15小时。吸收H2(2equiv)后，经celite过滤反应，并浓缩滤液。用二异丙醚研磨后过滤得到中间体35(淡黄色固体，5.00g，产率：91％)。
b)中间体36的制备
向中间体35(1.85g，0.00425mol)及DIPEA(4.33ml，0.0255mol)在DMF(80ml)中的溶液中加入0.493ml(0.00638mol)甲磺酰氯。将所得混合物搅拌30分钟。随后，将5ml(0.00025mol)此溶液加入氨基酸酯-此情况为甘氨酸1，1-二甲基乙基酯盐酸盐(0.00125mol)，得到的混合物于65℃搅拌过夜。然后，将混合物冷却至室温，并加入4-甲酰基苯氧聚苯乙烯树脂(1.00g，0.0021mol)。振摇过周末时，滤出树脂，并用MeOH及MeOH/CH2Cl2交替洗涤(每份5ml)。蒸发溶剂得到中间体36，其以此用于下一反应步骤中。
类似地，使用2-氨基-3-叔丁氧基-丙酸叔丁酯盐酸盐制备中间体36a。
c)中间体37的制备
Figure A20068002302400561
将中间体36(化合物粗品)溶解于TFA/CH2Cl2/TIS(49/49/2)(5ml)中，并在室温下振摇过夜。随后蒸发溶剂，得到中间体37(TFA盐)，其以此用于下一反应步骤中。
类似地，从中间体36a制备中间体37a。
实施例A12
a)中间体38的制备
Figure A20068002302400562
将甲醇钠(0.35g，0.0064mol)加入1-氰基-3-硝基苯(9.48g，0.064mol)在甲醇(64ml)中的溶液中，得到的混合物于室温下搅拌4小时。随后，加入氨基氰(4.00g，0.096mol)，混合物于室温下搅拌过夜。然后加入二乙基醚(200ml)。滤出得到的沉淀物，用乙醚洗涤并干燥，得到11.53g中间体38(白色固体，产率：95％)。
b)中间体39的制备
Figure A20068002302400563
向中间体38(11.53g，0.061mol)在CH3CN(120ml)中的溶液中缓慢加入11.60g(0.091mol)氯化N-(氯亚甲基)-N-甲基甲铵。于室温搅拌5分钟后，混合物变均匀，并在30分钟后出现沉淀物。将反应另外搅拌一小时，然后通过加入饱和碳酸氢钠水溶液猝灭。水相用二氯甲烷(3×50ml)萃取，合并的有机层经MgSO4干燥。过滤并蒸发溶剂得到12.60g中间体39(淡黄色固体，产率：88％)。
实施例A13
a)中间体40的制备
Figure A20068002302400571
将3-氨基苄基醇(1.19g，0.0096mol)加入中间体39(1.90g，0.0080mol)在1，4-二噁烷(40ml)中的溶液。随后，加入DIPEA(1.05g，0.0081mol)，并将混合物于室温搅拌5小时。随后，将混合物倾到入冰-水中，得到的沉淀物用水(50ml)洗涤，然后用冷二乙醚(50ml)洗涤。于真空中干燥得到2.36g中间体40(淡黄色固体，产率：89％)。
b)中间体41的制备
Figure A20068002302400572
向中间体40(4.52g，0.014mol)在MeOH(190ml)中的混悬液中加入Et3N(1.9ml，0.014mol)。得到的混合物用10％Pd/C(0.45g)作为催化剂氢化(1atm H2)48小时。吸收H2(3equiv)后，加入100ml 1，4-二噁烷/MeOH(4∶1)，并将得到的溶液用celite床过滤。蒸发溶剂得到中间体41，淡黄色固体(3.07g，产率：75％)。
实施例A14
a)中间体42的制备
将中间体41(5.00g，0.017mol)、(2-氧乙基)氨基甲酸叔丁酯(3.26g，0.020mol)及异丙醇钛(IV)(7.26g，0.026mol)在1，2-二氯乙烷(250ml)中的混合物在室温下搅拌3.5小时。然后加入乙酸(3.07g，0.051mol)，随后加入7.95g(0.0375mol)三乙酰氧基硼氢化钠，得到的混合物在室温下搅拌15小时。随后，反应用饱和碳酸钾水溶液猝灭。分离有机层，水相用CHCl3(3×50ml)萃取。合并的有机层用盐水(250ml)洗涤，并经MgSO4干燥。移除溶剂后，使用快速柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2/MeOH/Et3N，梯度99∶0∶1～98∶1∶1)纯化。蒸发合并的产物馏份，得到中间体42粗品，其用二异丙醚研磨。过滤并干燥得到的固体，产生3.00g中间体42(淡黄色固体，产率：40％)。
b)中间体43的制备
Figure A20068002302400581
向中间体42(0.982g，0.00225mol)及DIPEA(2.30ml，0.0135mol)在DMF(42ml)中的溶液中加入0.209ml(0.00270mol)甲磺酰氯。此混合物搅拌30分钟。随后，将5ml(0.00025mol)此溶液加入氨基酸酯中-此情况为N-甲基甘氨酸1，1-二甲基乙基酯盐酸盐(0.00075mol)，得到的混合物于65℃搅拌过夜。然后，将混合物冷却至室温，并加入MP-NCO(6equiv)。振摇过周末时，滤出树脂，并用DMF洗涤(2×5ml)。蒸发溶剂得到中间体43，其以此用于下一反应步骤中。
类似地，使用2-氨基-3-苯基-丙酸叔丁酯盐酸盐从中间体45制备中间体43a。
c)中间体44的制备
Figure A20068002302400582
将中间体43(化合物粗品)溶解于TFA/CH2Cl2/TIS(49/49/2)(5ml)中，并在室温下振摇过夜。随后，蒸发溶剂，得到中间体44的TFA盐，其以此用于下一反应步骤中。
类似地，从中间体43a制备中间体44a。
实施例A15
a)中间体45的制备
Figure A20068002302400591
将中间体41(1.60g，0.0055mol)、(3-氧丙基)氨基甲酸叔丁酯(2.38g，0.014mol)及异丙醇钛(IV)(3.21g，0.011mol)在1，2-二氯乙烷(82ml)中的混合物在室温下搅拌3.5小时。加入乙酸(1.15g，0.019mol)，然后，加入3.14g(0.015mol)三乙酰氧基硼氢化钠，得到的混合物于室温搅拌15小时。随后，反应用饱和碳酸钾水溶液猝灭。过滤得到的带沉淀物的乳液。分离滤液的有机层，滤饼用CH2Cl2/CHCl3(3×50ml)萃取。合并的有机层用盐水(250ml)洗涤，并经MgSO4干燥。移除溶剂后，使用快速柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2/MeOH/Et3N，梯度99∶0∶1～98.8∶0.2∶1)纯化。蒸发合并的产物馏份，得到中间体45粗品，其用二异丙醚研磨。过滤并干燥得到的固体，产生0.67g中间体45(黄色固体，产率：27％)。
实施例A16
a)中间体46的制备
Figure A20068002302400592
将Cs2CO3(0.250mol)加入4-羟基苄腈(0.125mol)在DMF(380ml)中的溶液中，于室温下搅拌。混合物于室温下搅拌30分钟。加入氨基甲酸(2-溴乙基)-1，1-二甲基乙基酯(0.187mol)，并将反应混合物于室温下搅拌过夜。滤出沉淀物，用EtOAc洗涤，然后加入EtOAc和盐水的混合物。分离各层。有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。残余物经硅胶快速柱色谱法(洗脱液：己烷/EtOAc 10/1～6/1)纯化。收集产物馏份并蒸发溶剂，得到23.44g(产率73％；白色固体)的中间体46。
b)中间体47的制备
Figure A20068002302400601
将NaOCH3(0.0553mol)加入中间体46(0.0276mol)在MeOH(83ml)中的溶液中。混合物在室温下搅拌2小时。一次加入氨基氰(0.0553mol)。反应混合物于室温下搅拌48小时。7天期间，每日加入额外的NaOCH3(1equiv)及额外的氨基氰(6equiv)。滤出得到的沉淀物，用甲醇及二乙醚洗涤。蒸发溶剂。残余物经硅胶快速柱色谱法(洗脱液：己烷/EtOAc 30/10经20/10至10/10)纯化。收集产物馏份并蒸发溶剂。残余物于室温下在真空中干燥，产生2.8g(产率33％；白色固体)的中间体47。
c)中间体48的制备
Figure A20068002302400602
将中间体47(0.0092mol)溶解于CH3CN(20ml)中。加入氯化N-(氯亚甲基)-N-甲基甲铵(0.0138mol)，反应混合物在室温下搅拌1.5小时。反应通过加入水猝灭。加入CH2Cl2。分离各层，水相用CH2Cl2萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发溶剂。残余物于真空中在室温下干燥，得到1.5g中间体48(黄色固体，无需进一步纯化用于下一反应步骤中)。
d)中间体49的制备
Figure A20068002302400603
将中间体48(0.0043mol)溶解于1，4-二噁烷(20ml)中。加入3-氨基-苯甲醇(0.0051mol)。加入DIPEA(0.0086mol)，并将反应混合物于室温下搅拌15小时。加入CH2Cl2(20ml)及盐水(20ml)。分离有机相，然后用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发溶剂。残余物经硅胶柱色谱法(洗脱液：己烷/EtOAc 3/1～1/1)纯化。收集产物馏份，并蒸发溶剂。残余物在室温下于真空中干燥，得到1.5g(产率38％)的中间体49。
e)中间体50的制备
Figure A20068002302400611
将DIPEA(2.7ml)加入中间体49(0.00265mol)在DMF(50ml)中的搅拌溶液。加入甲磺酰氯(0.349ml)，并将反应混合物于室温下搅拌1小时。加入更多的甲磺酰氯(0.103ml)，并将反应混合物在温度下搅拌1小时，得到含有中间体50的反应溶液粗品，其无需进一步纯化用于下一反应步骤中。
f)中间体51的制备
Figure A20068002302400612
将4-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯(0.0005mol)加入中间体50在DMF(50ml)和DIPEA(2.7ml)中的一部分反应溶液粗品中，反应混合物于70℃搅拌过夜。加入大孔异氰酸苄酯清除剂(0.00075mol)，混合物于室温搅拌过夜。滤出树脂，用甲醇洗涤，然后用MeOH/CH2Cl2/1/10洗涤，蒸发滤液的溶剂，得到中间体51，其以此用于下一步骤中。
g)中间体52的制备
Figure A20068002302400613
将中间体51粗品(最多0.000250mol)置入TFA/CH2Cl2/TIS 49/49/2(5ml)中。混合物于室温下振摇5小时。蒸发溶剂，得到中间体52粗品(TFA盐，无需进一步纯化用于下一反应步骤中)。
实施例A17
a)中间体53的制备
Figure A20068002302400621
将2-氯-4-(2-氯-4-吡啶基)-1，3，5-三嗪(0.05mol)、乙酸(3-氨基苯氧基)-1，1-二甲基乙基酯(0.05mol)、DIPEA(0.2mol)在CHCl3(500ml)中的混合物在60℃下搅拌4小时。反应混合物用H2O洗涤两次(250ml；蒸馏水)。将分离的有机层干燥(Na2SO4)，并蒸发滤液的溶剂。残余物从CH3CN/H2O再结晶，得到15.30g(74％；熔点：1215℃～122.7℃；NMR确定结构)的中间体53。
b)中间体54的制备
Figure A20068002302400622
将中间体53(0.005mol)、氨基甲酸2-丙炔基-1，1-二甲基乙基酯(0.006mol)、二乙基乙胺(0.075mol)、二氯双(三苯基膦)钯(0.00025mol)、碘化铜(I)(0.00025mol)及三苯基膦(0.001mol)溶解于DMF(50ml)中，向反应混合物中吹入N2气5分钟。反应混合物在60℃(氮气氛)下搅拌16小时。将H2O(10ml)加入反应混合物中，并蒸发溶剂。残余物经硅胶快速柱色谱法(洗脱液：CH3Cl2/MeOH，100/0～90/10)纯化。收集产物馏份，并蒸发溶剂。残余物从DIPE再结晶，得到1.8034g中间体54(68％；熔点：161.2℃～162.5℃)。
c)中间体55的制备
Figure A20068002302400631
中间体54(0.0028mol)在THF(50ml)中的混合物用Raney镍(催化量)作为催化剂进行氢化。20小时后，吸收H2(2equiv；140ml)后，滤出催化剂。蒸发滤液的溶剂。残余物从DIPE再结晶，得到1.3161g(88％；熔点：146.5℃～148.4℃)的中间体55。
d)中间体56的制备
Figure A20068002302400632
将中间体55(0.002mol)溶解于TFA/CH2Cl2/TIS(49/49/2)的混合物(20ml)中，并于室温下搅拌2.5小时。蒸发溶剂，用CH3CN共同蒸发3次，得到(LCMS：94％；以此用于下一反应步骤中)作为TFA盐的中间体56(.C2HF3O2)。
实施例A18
a)中间体57的制备
Figure A20068002302400633
将在MeOH(100ml)中的4-氰基-2-吡啶甲酸乙基酯(0.090mol)搅拌。NaOCH3(0.00905mol)于室温下搅拌1小时，混合物变均匀。加入H2N-CN(0.135mol)，反应混合物于室温下搅拌5小时。加入更多的NaOCH3(0.5equiv)和H2N-CN(0.75equiv)，将反应混合物于室温下搅拌过夜。过滤混合物。向滤液中加入更多的H2N-CN(0.05equiv)，并将混合物搅拌3小时，再次滤出得到的沉淀物。滤液经硅胶柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2/MeOH 30/1)纯化。收集产物馏份，并蒸发溶剂，得到9g中间体57(49％)。
b)中间体58的制备
Figure A20068002302400641
将中间体57(0.044mol)悬浮于CH2Cl2(150ml)中。加入氯化N-(氯亚甲基)-N-甲基甲铵(0.066mol)，反应混合物于室温下搅拌过夜。反应混合物用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后用CH2Cl2萃取。将分离的有机层干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发溶剂，得到10.42g(95％)中间体58。
c)中间体59的制备
Figure A20068002302400642
将中间体58(0.021mol)溶解于1，4-二噁烷(90ml)与CH2Cl2(10ml)的混合物中。加入氨基甲酸[2-(3-氨基苯氧基)乙基]-1，1-二甲基乙酯(0.024mol)。加入DIPEA(0.042mol)，并将反应混合物于室温下搅拌过夜。蒸发溶剂。将残余物溶解于CH2Cl2中。有机溶液用饱和NaHCO3水溶液洗涤。水相用CH2Cl2萃取。将分离的有机层干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。残余物经硅胶柱色谱法(洗脱液：己烷/EtOAc，1/1～0/1)纯化。收集产物馏份并蒸发溶剂，得到8.50g(87％)中间体59。
d)中间体60的制备
将CaCl2(0.012mol)加入MeOH(180ml)中。在N2气氛下，将混合物搅拌并于-10℃冷却。加入NaBH4(0.018mol)，并持续搅拌20分钟。将中间体59(0.018mol)在MeOH(90ml)中的溶液冷却至-10℃，然后于-10℃加入CaCl2/NaBH4/MeOH中。将得到的反应混合物搅拌，使温度升至室温。加入2-丙酮。蒸发溶剂。残余物在1M NaOH中洗涤，然后，用CH2Cl2萃取两次。将分离的有机层干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。残余物经硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷1/2，然后为CH2Cl2/MeOH 30/1～20/1)纯化。收集产物馏份并蒸发溶剂，产生5.205g(66％)中间体60。
e)中间体61的制备
将DMF(90ml)加入在DIPEA(4.59ml)中的中间体60(0.00450mol)中。加入甲磺酰氯(0.52ml)，并将反应混合物搅拌1小时，得到反应溶液粗品，含有中间体61，无需进一步纯化用于下一反应步骤中。
f)中间体62的制备
Figure A20068002302400652
将在5ml DMF(0.00025mol)和DIPEA(4.59ml)中的中间体61粗品加入N-甲基甘氨酸1，1-二甲基乙基酯盐酸盐(0.0005mol)中。反应混合物于65℃搅拌过夜。加入过量的大孔异氰酸苄酯清除剂，混合物于室温下搅拌过夜。滤出树脂，用甲醇洗涤，然后用甲醇/CH2Cl2 1/4洗涤，蒸发滤液的溶剂，得到中间体62，其以此用于下一步骤中。
g)中间体63的制备
Figure A20068002302400661
将中间体62粗品(最多0.000250mol)置入TFA/CH2Cl2/TIS 49/49/2(5ml)中。混合物于室温下振摇过夜。蒸发溶剂，得到中间体63粗品(TFA盐，无需进一步纯化用于下一反应步骤中)。
实施例A19
a)中间体64的制备
Figure A20068002302400662
向中间体1(0.016mol)在特级干燥的DMF(240ml)中的混合物中，首先加入Pd(PPh3)4(0.0008mol)和三苯膦(0.0016mol)，然后加入三丁基乙烯基锡烷(0.024mol)。反应混合物于80℃搅拌48小时。蒸发溶剂，然后，加入CH2Cl2及水。将分离的有机层干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。将产物置于CH3CN中，滤出得到的沉淀物并干燥(真空)，产生3.45g(71％)中间体64。
b)中间体65的制备
Figure A20068002302400663
将中间体64(0.00984mol)及1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙基酯(0.074mol)的混合物于100℃(熔融)加热18小时。随后，产物经硅胶柱色谱法(洗脱液：梯度0～10％MeOH/CH2Cl2)纯化。收集产物馏份，并蒸发溶剂。残余物溶解于CH2Cl2中，并用H2O洗涤数次(总共3L)。将分离的有机层干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。产物经硅胶柱色谱法(洗脱液：梯度CH2Cl2至10％MeOH/CH2Cl2)进一步纯化。收集产物馏份并蒸发溶剂。将产物溶解于CH2Cl2中并加入MP-NCO(0.010mol)。反应混合物于室温下搅拌1小时。滤除清除剂，蒸发溶剂，产生1g(20％)中间体65。
c)中间体66的制备
Figure A20068002302400671
将DIPEA(0.014mol)加入中间体65(0.0010mol)在DMF(50ml)中的混合物中。然后，于室温下分少量加入甲磺酰氯(0.0031mol)，历经3小时。加入甘氨酸N-甲基-1，1-二甲基乙基酯(0.003mol)，并将反应混合物于60℃搅拌18小时。混合物冷却至室温且最后加入大孔异氰酸苄基酯清除剂(0.006mol)。反应混合物于室温搅拌过夜。滤出清除剂并蒸发溶剂。残余物分配于CH2Cl2与H2O之间并加入Na2CO3。将分离的有机层干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂，得到0.630g(100％)中间体66。
d)中间体67的制备
Figure A20068002302400672
将中间体66(0.00102mol)在50％TFA的CH2Cl2溶液(20ml)中的混合物于室温搅拌过夜。蒸发溶剂，并用CH2Cl2再蒸发2x，得到作为TFA盐的中间体67(.C2HF3O2，该产物无需纯化进一步使用)。
实施例A20
a)中间体68的制备
Figure A20068002302400681
在中间体53(0.010mol)、2-丙炔-1-醇(0.015mol)、二氯双(三苯膦)钯(0.0005mol)、三苯膦(0.002mol)二乙胺(0.015mol)及碘化铜(I)(0.0005mol)在DMF(100ml)中的混合物中吹入N25分钟。反应混合物于60℃搅拌20小时(氮气氛)。向反应混合物中加入更多的2-丙炔-1-醇(0.015mol)，并于60℃下搅拌24小时(氮气氛)。向反应混合物中加入H2O(200ml)及CH2Cl2(200ml)。分离有机层，并用盐水洗涤2次。将分离的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发溶剂。残余物经硅胶柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2/MeOH，100/0～90/10)纯化。收集产物馏份并蒸发溶剂。残余物在CH3CN(60℃)及活性碳中搅拌，然后经硅藻土过滤。蒸发滤液的溶剂，并将残余物从DIPE/CH3CN再结晶。滤出沉淀物，得到1.033g(24％；熔点：141.1℃～142.9℃)中间体68。
b)中间体69的制备
Figure A20068002302400682
向中间体68(0.001mol)在DMF(15ml)中的溶液中，首先加入DIPEA(0.006mol)，然后加入甲磺酰氯(0.0015mol)。将反应混合物搅拌5分钟，然后加入1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙基酯(0.0015mol)。反应混合物于65℃搅拌22小时。反应混合物冷却至室温并加入PS-NCO树脂(0.001mol)。混合物于室温搅拌过夜，过滤，并用DMF(5ml)洗涤4次。蒸发滤液的溶剂，得到(粗品，以此用于下一反应步骤中)中间体69。
c)中间体70的制备
Figure A20068002302400691
将中间体69(0.001mol)在THF(50ml)中的混合物以Raney镍(催化量)作为催化剂进行氢化。吸收H2(2equiv；50ml)后，滤出催化剂。蒸发滤液的溶剂。残余物经硅胶快速柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2/MeOH，100/0～90/10)纯化。收集产物馏份，并蒸发溶剂，得到0.320g(53％)中间体70。
d)中间体71的制备
Figure A20068002302400692
将中间体70(0.00053mol)溶解于TFA/CH2Cl2/TIS的混合物(49/49/2，20ml)中，并于室温下搅拌3小时。蒸发溶剂，得到(粗品，以此用于下一反应步骤中)作为TFA盐的中间体71(.C2HF3O2)。
实施例A21
a)中间体72的制备
Figure A20068002302400693
将DIPEA(10ml)于室温下加入2-氯-4-(2-氯-3-吡啶基)-1，3，5-三嗪(0.0142mol)及3-氨基苯甲醇(0.0142mol)在CHCl3(100ml)中的混合物中，并于室温搅拌过夜。滤出沉淀物，并将过滤残余物干燥，得到2.54g(58％)中间体72。
b)中间体73的制备
Figure A20068002302400701
将中间体72(0.0159mol)、氨基甲酸(2-氨乙基)-1，1-二甲基乙基酯(0.047mol)及DIPEA(10ml)在CH3CN(50ml)中的混合物于微波中在120℃下加热2小时。反应混合物冷却至室温。蒸发溶剂。残余物分配于H2O(50ml)与EtOAc(150ml)之间。分离的有机层以H2O(20ml)洗涤，然后用盐水(20ml)洗涤。将分离的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发溶剂。残余物于45℃溶解于CH3CN中。然后，将混合物冷却至室温。滤出沉淀物并干燥(真空)，得到3.9g(56％)的中间体73。
c)中间体74的制备
Figure A20068002302400702
室温下将甲磺酰氯(0.00086mol)逐滴加入于中间体73(0.00057mol)及DIPEA(0.00342mol)在DMF(7ml)中的混合物中。然后，加入甘氨酸N-2-丙烯基-1，1-二甲基乙基酯(0.0014mol)，并将反应混合物于70℃搅拌过夜。加入大孔异氰酸苄酯清除剂(0.0025mmol)，将反应混合物振摇过夜。过滤反应混合物，蒸发滤液的溶剂(真空)，得到(粗品，以此用于下一反应步骤中)中间体74。
d)中间体75的制备
室温下，将中间体74(0.00057mol)粗品溶解于CH2Cl2/TFA/TIS的混合物(49/49/2，50ml)中。搅拌反应混合物直至耗尽所有中间体74。蒸发溶剂(真空)，得到(粗品，以此用于下一反应步骤中)作为TFA盐的中间体75(.C2HF3O2)。
实施例A22
a)中间体76的制备
Figure A20068002302400712
将NaOCH3(0.1equiv，0.005mol)加入3-溴-4-氟苯腈(0.050mol)在MeOH(50ml)中的溶液中。混合物于室温搅拌4小时。然后，加入氨基氰(1.5equiv，0.075mol)，反应混合物于室温搅拌过夜。加入CH2Cl2及盐水。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。将残余物干燥(真空，室温)，得到10.51g中间体76(87％；白色固体)。
b)中间体77的制备
Figure A20068002302400713
氯化N-(氯亚甲基)-N-甲基甲铵(0.0335mol)加入中间体76(0.0237mol)在CH3CN(50ml)中的溶液中。搅拌5分钟后，混合物变均匀，在30分钟后出现沉淀物。将反应混合物另外搅拌1小时。然后，通过加入饱和NaHCO3水溶液猝灭反应。分离各层，水相用CH2Cl2(3×50ml)萃取。将分离的有机层干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。将残余物干燥(真空，室温)，得到6.25g中间体77(91％，白色固体)。
c)中间体78的制备
Figure A20068002302400721
将3-氨基-苯甲醇(0.0154mol)一次加入中间体77(0.0128mol)在1，4-二噁烷(65ml)中的溶液中。加入DIPEA(0.0154mol)。得到的反应混合物于室温下搅拌5小时。加入CH2Cl2(50ml)及水(50ml)。分离各层。水相用CH2Cl2萃取。合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂，得到(以此用于下一步骤中)中间体78。
d)中间体79的制备
Figure A20068002302400722
在N2气氛下反应。搅拌中间体78(0.032mol)、氨基甲酸2-丙炔基-1，1-二甲基乙基酯(0.080mol)、二氯双(三苯基膦)钯(0.0032mol)、碘化铜(I)(0.0032mol)及三苯基膦(0.0127mol)在DMF(385ml)中的混合物，向该混合物中吹入N2气10分钟。加入二乙胺(0.480mol)，并将得到的反应混合物于60℃(氮气氛)下搅拌18小时。加入CH2Cl2(50ml)。混合物用盐水洗涤。盐水相用CH2Cl2(3×50ml)萃取。合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。将残余物干燥(真空，室温)，得到4.1g(28％)中间体79。
e)中间体80的制备
Figure A20068002302400723
将Et3N(0.0127mol)加入中间体79(0.0091mol)在THF(140ml)中的溶液中，此混合物于室温下用10％Pt/C(2g)作为催化剂氢化48小时。停止吸收H2后，以Celite床滤出催化剂。蒸发滤液的溶剂，将残余物干燥。前述操作重复两次以完全还原。因此得到的残余物用DIPE研磨，然后干燥，得到1.88g(46％)的中间体80。
实施例A23
a)中间体81的制备
Figure A20068002302400731
将氨基甲酸[(3-氨基苯基)甲基]-1，1-二甲基乙基酯(0.0286mol)一次加入中间体77(0.0238mol)在1，4-二噁烷(120ml)中的溶液。加入DIPEA(0.0286mol)。得到的反应混合物于室温搅拌15小时。加入CH2Cl2及盐水。分离各层。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。将残余物干燥，得到(47％)中间体81。
b)中间体82的制备
Figure A20068002302400732
在N2气氛下反应。搅拌中间体81(0.0111mol)、2-丙炔-1-醇(0.028mol)、二氯双(三苯基膦)钯(0.00111mol)、碘化铜(I)(0.000111mol)及三苯基膦(0.00447mol)在DMF(135ml)中的混合物，向混合物中吹入N2气10分钟。加入二乙胺(0.168mol)，并将得到的反应混合物于60℃(氮气氛)下搅拌18小时。加入CH2Cl2(100ml)。加入盐水(50ml)。有机相用盐水(3×50ml)洗涤。合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。将残余物经硅胶快速柱色谱法(洗脱液：梯度己烷/EtOAc，5/1～1/3)纯化。收集产物馏份并蒸发溶剂。残余物用DIPE研磨，滤出得到的沉淀物，用DIPE洗涤，然后干燥(真空，室温)，得到1.36g(27％)中间体82。
实施例A24
a)中间体83的制备
Figure A20068002302400741
将3-氨基-5-氯-苯甲醇(0.0194mol)一次加入中间体77(0.0162mol)在1，4-二噁烷(80ml)中的溶液中。加入DIPEA(0.0194mol)。得到的反应混合物于室温搅拌8小时。加入CH2Cl2(50ml)及盐水(50ml)。分离各层。有机相用盐水(2×20ml)洗涤。将有机层合并，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂，得到6g(90％)中间体83。
b)中间体84的制备
Figure A20068002302400742
搅拌中间体83(0.0107mol)、氨基甲酸2-丙炔基-1，1-二甲基乙基酯(0.0267mol)、二氯双(三苯基膦)钯(0.00107mol)、碘化铜(I)(0.00107mol)及三苯基膦(0.00428mol)在DMF(130ml)中的混合物，向混合物中吹入N2气10分钟。加入二乙胺(0.160mol)，并将得到的反应混合物于60℃(氮气氛)下搅拌15小时。加入CH2Cl2(100ml)，并将此溶液用盐水(3×50ml)洗涤。将有机层合并，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。残余物经硅胶快速柱色谱法(洗脱液：梯度己烷/EtOAc，5/1～1/1)纯化。收集产物馏份并蒸发溶剂。将残余物干燥(真空，室温)，得到4.16g(80％)中间体84。
c)中间体85的制备
Figure A20068002302400743
将Et3N(0.012mol)加入中间体84(0.0086mol)在THF(130ml)中的溶液中，此混合物于室温下用5％Pt/C(0.832g)作为催化剂氢化12小时。用Celite床滤出催化剂。该Celite用THF洗涤，并蒸发滤液的溶剂，将残余物干燥。重复此操作(相同量的所有产物)。停止吸收H2后，用Celite床滤出催化剂。该Celite用THF洗涤，并蒸发滤液的溶剂。再次重复上述操作(3x)。残余物用DIPE研磨，过滤，用DIPE洗涤，随后干燥，得到3.26g(78％)的中间体85。
实施例A25
a)中间体86的制备
Figure A20068002302400751
将氨基甲酸[(2-氨基苯基)甲基]-1，1-二甲基乙酯(0.031mol)加入中间体32(0.026mol)在1，4-二噁烷(80ml)中的混合物中。加入DIPEA(0.052mol)，并将反应混合物搅拌过夜。反应混合物用CH2Cl2(200ml)稀释，然后，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂，得到11.86g(87％)中间体86。
b)中间体87的制备
向中间体86(0.026mol)、碘化铜(I)(0.0026mol)、二氯双(三苯基膦)钯(0.0026mol)及三苯基膦(0.0052mol)的混合物中加入DMF(200ml)，并搅拌该混合物。然后，加入2-丙炔-1-醇(0.065mol)及二乙胺(0.39mol)。向混合物中吹入N2气。反应混合物于60℃(氮气氛)下搅拌过夜。加入更多的2-丙炔-1-醇(0.5equiv)、二乙胺(5equiv)、碘化铜(I)(0.10equiv)及二氯双(三苯基膦)钯(0.05equiv)，并将反应混合物于60℃(氮气氛)下搅拌过夜。加入水(10ml)。蒸发溶剂。残余物经硅胶柱色谱法(洗脱液：己烷/EtOAc 2/1)纯化。收集产物馏份并蒸发溶剂，得到10.2g(91％)中间体87。
c)中间体88的制备
Figure A20068002302400761
在N2下，将中间体87(0.00748mol)溶解于Et3N(0.07485mol)和MeOH(70ml)中。加入Pt/C 5％(2.92g)，并将反应混合物于室温氢化(1大气压H2)24小时。反应混合物经Celite垫过滤并蒸发滤液的溶剂。在N2气氛下，将残余物置于Et3N(10.5ml)和MeOH(70ml)中。加入额外Pt/C 5％(2.92g)，并将反应混合物于室温氢化(1atm H2)另一24小时。反应混合物经Celite垫过滤。蒸发滤液的溶剂。残余物经硅胶快速柱色谱法(洗脱液：己烷/EtOAc 50/50)纯化。收集产物馏份并蒸发溶剂，得到2.11g(65％)中间体88。
d)中间体89的制备
Figure A20068002302400762
将中间体88(0.00229mol)悬浮于DIPEA(0.022mol)和CH3CN(50ml)中。加入甲磺酰氯(0.00688mol)在DMF(2ml)中的溶液。将反应混合物于室温搅拌30分钟。加入CH2Cl2(100ml)。混合物用1M Na2CO3水溶液(50ml)洗涤。分离各层。有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。残余物经硅胶柱色谱法(洗脱液：己烷/EtOAc 1/1)纯化。收集产物馏份并蒸发溶剂，产生0.870g(75％)中间体89。
e)中间体90的制备
将中间体89(0.00021mol)溶解于DMF(5ml)中，并加入在5mlDMF中的D-丙氨酸1，1-二甲基乙基酯及DIPEA(0.0015mol)中。得到的反应混合物于65℃搅拌过夜。冷却之后，加入PS-CHO(2.1mmol/g)，混合物于室温搅拌24小时。滤除残余物，然后用MeOH洗涤，再用CH2Cl2/MeOH 4/1洗涤。蒸发滤液的溶剂，得到中间体90，其无需进一步纯化用于下一反应步骤中。
f)中间体91的制备
Figure A20068002302400772
将中间体90(0.00025mol；残余物粗品)置于TFA/TIS/CH2Cl2的混合物(5ml；49/49/2)中。反应混合物于室温搅拌过夜。蒸发溶剂，得到粗制中间体91粗品(TFA盐，无需进一步纯化用于下一反应步骤中)。
实施例A26
a)中间体92的制备
Figure A20068002302400773
将5-溴-3-吡啶甲腈(0.002732mol)悬浮于MeOH(3ml)中。加入NaOCH3(0.0002732mol)，并将混合物于室温搅拌1小时，混合物变均匀。加入H2N-CN(0.004098mol)，并将得到的反应混合物于室温搅拌过夜(1小时后，开始沉淀)。滤出得到的沉淀物，用二乙醚洗涤(3×5ml)，干燥，得到0.513g(83％，白色固体)的中间体92。
b)中间体93的制备
将氯化N-(氯亚甲基)-N-甲基甲铵(0.043mol)加入中间体92(0.028mol)在CH3CN中的混合物中。混合物搅拌3小时。加入200mlCH2Cl2及150ml饱和NaHCO3水溶液。分离各相，水层用CH2Cl2(q.s.)萃取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并干燥，得到7.153g(94％)中间体93。
c)中间体94的制备
Figure A20068002302400782
将DIPEA(0.4ml)加入中间体93(0.2mol)及3-氨基苯甲醇(0.2mol)在CHCl3(1000ml)中的悬浮液中，并于60℃搅拌3小时。向搅拌的反应混合物中加入DIPE(1000ml)和DIPEA(200ml)。反应混合物冷却至室温，并在室温下搅拌过周末。加入CH2Cl2(500ml)及Na2CO310％水溶液(500ml)。滤出沉淀物，用CH2Cl2及H3O(蒸馏水)洗涤。过滤残余物从EtOH结晶，滤出得到的沉淀物，产生20.14g(28％)中间体94。
d)中间体95的制备
气泡通向中间体94(0.015mol)、氨基甲酸2-丙炔-1，1-二甲基乙基酯(0.015mol)、二乙胺(0.015mol)、Pd(PPh3)4(0.00075mol)及碘化铜(I)(200ml)在三苯基膦(0.0003mol)中的混合物中吹入N2，历经2分钟。反应混合物于75℃搅拌过夜。过滤反应混合物并蒸发滤液的溶剂。残余物经硅胶柱色谱法纯化。收集产物馏份并蒸发溶剂。残余物从CH3CN再结晶，得到11.25g(58％)的中间体95。
e)中间体96的制备
Figure A20068002302400791
将中间体95(0.032mol)在MeOH(250ml)中的混合物用Raney镍作为催化剂进行氢化。吸收H2(q.s.)后，滤出催化剂且蒸发滤液。残余物，甲磺酰氯(0.0384mol)及DIPEA(0.192mol)在DMF(150ml)中搅拌直至耗尽残余物。然后加入[51537-21-4](0.064mol)，并将反应混合物于70℃搅拌过夜。蒸发溶剂。残余物经硅胶柱色谱法纯化。收集产物馏份并蒸发溶剂。粗品以此用于下一反应步骤中，得到中间体96的外消旋混合物。
f)中间体97的制备
Figure A20068002302400792
将中间体96加入TFA/CH2Cl2/TIS(49/49/2，500ml)中，并于40℃搅拌至耗尽粗品。蒸发溶剂，粗品以此用于下一反应步骤中，得到中间体97的外消旋混合物(TFA盐)。
实施例A27
a)中间体98的制备
Figure A20068002302400793
将溶解于EtOH(500ml)中的乙酸溴-1，1-二甲基乙基酯(1ml)逐滴加入2-丙炔-1-胺(3mol)及Et3N(1mol)在EtOH(1000ml)中的冰冷溶液中。将反应混合物温热至室温并搅拌20小时。蒸发溶剂，并将残余物再溶解于EtOAc中。混合物用1N柠檬酸水溶液(500ml)再萃取2次。将Na2CO3分批加入合并的分离水层直至pH＝10。此混合物用EtOAc(500ml)萃取3次。将合并的分离有机层干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发滤液的溶剂。将此残余物溶解于己烷中，滤出沉淀物，并用己烷洗涤。蒸发滤液的溶剂，在冰浴上冷却时加入在2-丙醇中的1N HCl(500ml)。部分蒸发溶剂，再次于冰浴上冷却时加入2-丙醇中的1N HCl(1200ml)。将DIPE(1500ml)加入该混合物中。滤出沉淀物并用DIPE洗涤，得到152.38g(73％)作为盐酸盐的中间体98(.HCl)。
实施例A28
a)中间体99的制备
Figure A20068002302400801
将Et3N(0.152mol)加入中间体95(0.015mol)在EtOH/MeOH(1/1，75ml)中的混合物中。在N2流下加入5％Pt/C(3g)。在H2气氛(1atm)下，将混合物搅拌过周末。滤出沉淀物，用MeOH(q.s.)和DMF(q.s.)洗涤。蒸发溶剂并重复前述操作。由此得到的残余物经硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc)纯化。收集产物馏份并蒸发溶剂，得到5.05g(75％)的中间体99。
b)中间体100的制备
Figure A20068002302400802
DIPEA(0.012mol)及后续甲磺酰氯(0.00309mol)加入向中间体99(0.00206mol)在DMF(20ml)中的溶液中且搅拌5分钟。加入中间体98(0.00619mol)，并将反应混合物于65℃搅拌过夜。蒸发溶剂。将残余物溶解于CH2Cl2(20ml)中。此混合物用H2O(10ml)洗涤3次，然后用饱和NaHCO3水溶液洗涤2次。将分离的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发溶剂，得到中间体100(以此用于下一反应步骤中)。
c)中间体101的制备
Figure A20068002302400811
将中间体100粗品(0.00206mol)在TFA/CH2Cl2/TIS(49/49/2，20ml)中的溶液于30℃振摇3小时。蒸发溶剂。残余物经反相高效液相色谱法(用NH4HCO3缓冲剂标准梯度洗脱)纯化。收集产物馏份，蒸发溶剂并用MeOH共同蒸发，得到1.57g(以此用于下一反应步骤中)的中间体101。
d)中间体102的制备
Figure A20068002302400812
将溶解于DMF(50ml)中的中间体101粗品(0.00206mol)逐滴加入HBTU(0.00824mol)及DIPEA(0.0412mol)溶解于DMF(100ml)中的溶液中。加入在MeOH中的7N NH3(20ml)，并将反应混合物于室温下搅拌15分钟。蒸发溶剂。残余物溶解于MeOH/CH2Cl2(100ml，10/90)中。将饱和NaHCO3水溶液及H2O加入混合物中并于室温搅拌过周末。水层用MeOH/CH2Cl2(50ml，10/90)萃取3次，将合并的有机层干燥(无水K2CO3)，过滤并蒸发溶剂。残余物经硅胶快速柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2/(MeOH中的7N NH3)/MeOH)95/5)纯化。收集产物馏份，蒸发溶剂。残余物从MeOH结晶，过滤沉淀物并干燥(真空，80℃)，得到0.3234g(38％；熔点：233.9～234.1℃)的中间体102。
实施例A29
a)中间体103的制备
将中间体99(0.00425mol)及DIPEA(0.025mol)在DMF(80ml)混合中。加入甲磺酰氯(0.00673mol)。反应混合物于室温搅拌60分钟。得到的溶液作为中间体103使用于下一反应步骤中，而无需进一步纯化。
b)中间体104的制备
Figure A20068002302400822
将在DIPEA(最多0.255ml)及DMF(4.7ml)中的中间体103粗品(最多0.000250mol)加入1-哌嗪乙酸1，1-二甲基乙基酯(0.0005mol)。反应溶液于65℃振摇24小时。蒸发溶剂，得到中间体104粗品(无需进一步纯化用于下一反应步骤中)。
c)中间体105的制备
Figure A20068002302400823
将中间体104(最多0.00025mol；残余物粗品)置于TFA/CH2Cl2/TIS的混合物(5ml；49/49/2)中。反应混合物于室温振摇24小时。蒸发溶剂，得到中间体105粗品(TFA盐，无需进一步纯化用于下一反应步骤中)。
实施例A30
a)中间体106的制备
Figure A20068002302400831
将中间体1(0.015mol)、三[μ-[(1，2-η：4，5-η)-(1E，4E)-1，5-二苯基-1，4-戊二烯-3-酮]]二-钯(0.015mol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁(0.015mol)、Zn(催化量)及Zn(CN)2(200ml)在DMA中的混合物于80℃在微波中加热2小时。将反应混合物倾到入H2O中，此混合物用EtOAc萃取。将分离的有机层用H2O洗涤3次，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。残余物悬浮于CH3CN中。滤出沉淀物，用CH3CN洗涤并干燥(真空，50℃)，得到6.2g(54％；熔点：171℃～174℃)的中间体106。
b)中间体107的制备
Figure A20068002302400832
在NH3中的中间体106(0.0032mol)在MeOH中的混合物用Raney镍(0.050g)作为催化剂进行氢化。吸收H2(2equiv)后，以硅藻土滤出催化剂并蒸发滤液，得到0.970g(98％，无需进一步纯化而以此用于下一反应步骤中)中间体107。
c)中间体108的制备
Figure A20068002302400833
向中间体107(0.0032mol)在CH2Cl2(30ml)中的混合物中，加入MeOH(10ml)，然后加入10％Na2CO3水溶液(10ml)加入。将在CH2Cl2(10ml)中的二碳酸双(1，1-二甲基乙基)酯(0.0042mol)逐滴加入该反应混合物中，并于室温搅拌1小时。将CH2Cl2及H2O加入反应混合物中。萃取后，将分离的有机层干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂，得到0.74g(57％；熔点：167℃～169℃)的中间体108。
d)中间体109的制备
Figure A20068002302400841
将DIPEA(0.0086mol)加入中间体108(0.00086mol)在特级无水DMF(50ml)中的混合物中。分批将甲磺酰氯(0.00325mol)加入反应混合物中，历经3小时。向反应混合物中加入β-丙氨酸N-甲基-1，1-二甲基乙基酯盐酸盐(0.00258mol)，并于60℃搅拌24小时。蒸发溶剂。浓缩物用H2O洗涤，然后用Na2CO350％水溶液洗涤2次。将分离的有机层干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂，得到0.490g(粗品，无需进一步纯化而以此用于下一反应步骤中)中间体109。
e)中间体110的制备
Figure A20068002302400842
将在CH2Cl2溶液(40ml)中的50％TFA中的中间体109(0.00086mol)室温搅拌过夜。蒸发溶剂，并用CH3CN共同蒸发2次。残余物经反相高效液相色谱法(用NH4HCO3缓冲剂标准梯度洗脱)纯化。收集产物馏份，蒸发溶剂并用DMF共同蒸发，得到0.150g(44％)的中间体110。
实施例A31
a)中间体111的制备
Figure A20068002302400851
制备中间体1(0.0125mol)、氨基甲酸甲基-2-丙炔基-1，1-二甲基乙基酯(0.01875mol)、二乙胺(0.1875mol)、二氯双(三苯基膦)钯(0.000625mol)、碘化铜(I)(0.000625mol)及三苯基膦(0.0025mol)在DMF(125ml)中的溶液。搅拌时向溶液中吹入N2气5分钟，然后将溶液于60℃搅拌下过夜(氮气氛)。然后，加入H2O(10ml)，并将溶剂蒸发至干燥。残余物经快速柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2/EtOAc，100/0～0/100)纯化。收集产物馏份并蒸发溶剂。将残余物溶解于CH3CN中，并将溶液搅拌过周末(黄色沉淀物)。滤出沉淀物，用CH3CN洗涤并干燥，得到4.25g(76％)中间体111。
b)中间体112的制备
Figure A20068002302400852
将中间体111(0.00951mol)在MeOH(250ml)中的混合物于50℃下用Pt/C 5％(0.5g)作为催化剂进行氢化。2日(吸收2equiv H2)后，滤出催化剂，蒸发滤液。将混合物蒸发至干燥，残余物用己烷洗涤并干燥(真空)。将残余物溶解于CH3CN中，并将溶液冷却过夜至0℃。滤出得到的黄色沉淀物，得到3.9154g(91％；熔点：89.3至91.7℃)的中间体112。
实施例A32
a)中间体113的制备
Figure A20068002302400853
制备中间体1(0.0125mol)、氨基甲酸3-丁炔基-1，1-二甲基乙基酯(0.01875mol)、二乙胺(0.1875mol)、二氯双(三苯基膦)钯(0.000625mol)、碘化铜(I)(0.000625mol)及三苯基膦(0.0025mol)在DMF(125ml)中的溶液。搅拌时向该溶液中吹入N2气5分钟，然后将溶液于60℃搅拌过夜(氮气氛)。然后，加入更多的氨基甲酸3-丁炔基-1，1-二甲基乙基酯(0.01875mol)，并将溶液于60℃持续搅拌(氮气氛)。然后，加入H2O(20ml)，并将溶剂蒸发至干燥。残余物用MeOH研磨过周末。滤出沉淀物(黄色粉末)，得到2.19g(LCMS：94％P)的中间体113。还蒸发滤液的溶剂，残余物经快速柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2/EtOAc，100/0～0/100)纯化。收集产物馏份并蒸发溶剂。CH3CN加入残余物中，并将混合物研磨过周末(黄色沉淀物)。滤出沉淀物，得到3.35g中间体113(总产率：99％，熔点159.4～160.3℃)。
b)中间体114的制备
Figure A20068002302400861
中间体113(0.0075mol)在MeOH(150ml)中的混合物用Pt/C 5％(1g)作为催化剂在H2(375ml)存在下进行氢化。2日后，滤出催化剂，蒸发滤液。加入CH3CN，并将此溶液于室温下搅拌。24小时后，将白色沉淀物滤出并干燥，得到2.7122g(80％；白色固体；熔点：137.3～138.7℃)的中间体114。
B.化合物的制备
实施例B1
化合物1及2的制备
化合物1                       化合物2
向中间体4a及4b(根据LCMS比例为70∶30，总计0.00075mol)在DMF(20ml)中的混合物中加入DIPEA(0.018mol)。将此溶液逐滴加入HBTU(0.00225mol)在DMF(10ml)中的混合物中。蒸发溶剂。加入水与饱和碳酸钠水溶液(50/50)混合物。混合物用MeOH/CH2Cl2(10/90)萃取。分离有机相，干燥(无水碳酸钾)，过滤并蒸发溶剂。残余物经反相高效液相色谱法(乙酸铵-缓冲剂)纯化得到0.0038g化合物1(LCMS：99％P；熔点：267.5～269.3℃)及0.0031g化合物2(LCMS：99％P；NMR：确认(Z)几何体)。
实施例B2
化合物3的制备
Figure A20068002302400871
将DIPEA(10-30equiv)加入中间体7(0.00025mol)在DMF(10ml)中的溶液中。将该溶液逐滴加入在DMF(10ml)中的HBTU(3equiv)中。然后，蒸发溶剂，并且残余物经反相高效液相色谱法(乙酸铵-缓冲剂)纯化，并用TFA缓冲剂脱盐，得到作为TFA盐的0.011g化合物3(.C2HF3O2)。
表F-2列出根据前述实施例制备的化合物。表中使用以下缩写：.C2HF3O2表示三氟乙酸盐，.HCl表示盐酸盐。
表F-2
实施例B3
化合物4的制备
Figure A20068002302400891
将中间体12(0.000125mol)在DMF(10ml)中的溶液逐滴加入HBTU(3equiv)及DIPEA(30equiv)在DMF(10ml)中的溶液中。随后，蒸发溶剂，并且残余物经反相高效液相色谱法(乙酸铵-缓冲剂)纯化，并用TFA缓冲剂脱盐，得到0.0003g作为TFA盐的大环(化合物4)(.C2HF3O2)。
表F-3列出根据前述实施例制备的化合物。表中使用以下缩写：.C2HF3O2表示三氟乙酸盐。
表F-3
Figure A20068002302400892
实施例B4
化合物5的制备
将中间体16(0.000125mol)在DMF(10ml)中的溶液逐滴加入HBTU(3equiv)及DIPEA(30equiv)在DMF(10ml)中的溶液中。随后，蒸发溶剂，并且残余物经反相高效液相色谱法(乙酸铵-缓冲剂)纯化，并用TFA缓冲剂脱盐，得到0.0004g作为TFA盐的大环(化合物5)(.C2HF3O2)。
表F-4列出根据前述实施例制备的化合物。表中使用以下缩写：.C2HF3O2表示三氟乙酸盐。
表F-4
实施例B5
化合物6的制备
Figure A20068002302400911
将中间体21(0.00025mol)在DMF(10ml)中的溶液粗品逐滴加入HBTU(0.00075mol)及DIPEA(0.0100mol)在DMF(10ml)中的溶液中。蒸发溶剂，并将此部分经反相高效液相色谱法(乙酸铵-缓冲剂)纯化，并用TFA缓冲剂脱盐。收集产物馏份，蒸发溶剂，得到0.0149g化合物6(15％；熔点：263.1～264.3℃)。
表F-5列出根据前述实施例制备的化合物。表中使用以下缩写：.C2HF3O2表示三氟乙酸盐。
表F-5
实施例B6
化合物7的制备
Figure A20068002302400922
将中间体26(0.00025mol)在DMF(10ml)中溶液逐滴加入HBTU(0.00075mol)及DIPEA(0.0025mol)在DMF(10ml)中的溶液中。蒸发溶剂，并且残余物经反相高效液相色谱法(乙酸铵-缓冲剂)纯化。收集产物馏份，萃取化合物的游离碱，得到0.0276g化合物7(28％；熔点：201.9～203.3℃)。
表F-5
Figure A20068002302400931
实施例B7
化合物8的制备
Figure A20068002302400932
将中间体28(0.00229mol)在DMF(100ml)中的溶液逐滴加入HBTU(0.00458mol)及DIPEA(0.069mol)在DMF(200ml)中的溶液中，同时剧烈搅拌。反应用7N NH3/MeOH(50ml)猝灭，并于室温下搅拌30分钟。随后，蒸发溶剂。残余物经反相高效液相色谱法(乙酸铵-缓冲剂)纯化，随后从CH3CN结晶，得到0.328g(37％；LCMS：99％P；熔点：257.3～258.9℃)的化合物8。
表F-6列出根据前述实施例制备的化合物。
表F-6
Figure A20068002302400941
实施例B8
化合物9的制备
Figure A20068002302400942
将中间体30(0.00229mol)在DMF(100ml)中的溶液逐滴加入HBTU(0.00458mol)及DIPEA(0.069mol)在DMF(200ml)中的溶液中，同时剧烈搅拌。反应用7N NH3/MeOH(50ml)猝灭，并于室温下搅拌30分钟。随后蒸发溶剂。残余物经反相高效液相色谱法(乙酸铵-缓冲剂)纯化。收集需要的馏份且蒸发溶剂。水相浓缩物用CH2Cl2萃取。蒸发萃取液的溶剂，得到0.296g(29％；黄色结晶；LCMS：98％P；熔点：250.4至252.1℃)的化合物9。
表F-7列出根据前述实施例制备的化合物。表中使用以下缩写：.C2HF3O2表示三氟乙酸盐。
表F-7
实施例B9
化合物42的合成
Figure A20068002302400952
将中间体37(化合物粗品)及DIPEA(2.00ml，0.012mol)在10mlDMF中的混合物逐滴加入在10ml DMF中的HBTU(0.284g，0.00075mol)中。加入后，蒸发溶剂，并且残余物再溶解于10mlCH2Cl2/MeOH(9∶1)中。加入Amberlyst A-26树脂(5.5g)以清除酸性化合物，将混合物振摇24小时。过滤得到产物粗品，其经柱色谱法(硅胶，洗脱液CH2Cl2/MeOH，15∶1～50∶1)纯化，得到0.018g化合物42(19％来自中间体35，LCMS：91％P)。
表F-8列出根据前述实施例制备的化合物。
表F-8
Figure A20068002302400961
实施例B10
化合物43的合成
Figure A20068002302400981
将中间体44(化合物粗品)及DIPEA(1.27ml，0.0075mol)在10mlDMF中的混合物逐滴加入在20ml DMF中的HBTU(0.284g，0.00075mol)中。加入后，蒸发溶剂，并且残余物再溶解于10ml CH2Cl2中。加入Amberlyst A-26树脂(5.5g)以清除酸性化合物，混合物振摇过周末。过滤得到产物粗品，其经柱色谱法(硅胶，洗脱液CH2Cl2/MeOH，15∶1～20∶1)纯化，得到0.021g化合物43(21％来自中间体42，LCMS：90％P)。
表F-9列出根据前述实施例制备的化合物。
表F-9
Figure A20068002302400982
Figure A20068002302400991
实施例B11
化合物73的合成
Figure A20068002302400992
将中间体(最多0.00025mol)在DMF(10ml)中的溶液逐滴加入HBTU(0.00075mol)及DIPEA(0.0075mol)在DMF(10ml)中的溶液中。加入时，将反应混合物于室温搅拌1小时。加入Na2CO3，并将混合物于室温下搅拌2小时，然后过滤。蒸发滤液的溶剂。将残余物置于THF(10ml)中。加入AmberlystTM A26OH(7g)，并将混合物于室温下搅拌过夜。滤出树脂，用CH2Cl2/MeOH 10/1洗涤，蒸发滤液的溶剂。残余物经硅胶快速柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2/MeOH混合物)纯化。收集产物馏份并蒸发溶剂，得到0.0077g(LCMS 99％)的化合物73。
实施例B12
化合物74及75的制备
Figure A20068002302401001
化合物74                 化合物75
将溶解于DMF(50ml)中的中间体(0.002mol)逐滴加入HBTU(0.004mol)及DIPEA(0.040mol)在DMF(200ml)中的混合物中。蒸发溶剂及DIPEA。残余物在MeOH(50ml)下研磨。滤出沉淀物，并用MeOH、H2O，然后再用MeOH洗涤。此过滤残余物在NaHCO310％水溶液下研磨过夜。滤出沉淀物，并用MeOH、H2O，然后再用MeOH洗涤。将此残余物干燥(真空，65℃)，得到0.7343g(100％；LCMS：96％；熔点：＞350℃)的化合物74。将一部分化合物(0.050g)溶解于2-丙醇中的6N HCl(15ml)中。将混合物声处理1小时，然后储存于冰箱中过夜。滤出沉淀物并干燥(真空，65℃)，得到0.0518g(85％，LCMS：95％)作为盐酸盐的化合物75(.0.85HCl)。
实施例B13
化合物76的合成
Figure A20068002302401002
将中间体(最多0.00025mol)在DMF(10ml)中的溶液逐滴加入HBTU(0.000750mol)及DIPEA(0.01176mol)在DMF(10ml)中的溶液中。加入时，将反应混合物于室温下搅拌30分钟。加入Na2CO3(2g)，并将混合物于室温下搅拌2小时，然后过滤。蒸发滤液的溶剂。将残余物置于THF/MeOH 10/1内。加入Amberlyst A26OH树脂，并将混合物于室温下搅拌24小时。滤出树脂，蒸发滤液的溶剂。残余物经反相高效液相色谱法纯化。收集产物馏份并蒸发溶剂，产生0.031g化合物76。
实施例B14
化合物77的制备
将中间体(最多0.00102mol)在DMF(50ml)中的混合物逐滴加入HBTU(0.00306mol)及DIPEA(0.0306mol)在DMF(300ml)中的溶液中。反应混合物于室温下搅拌1小时。浓缩反应混合物，并将残余物分配于CH2Cl2/Na2CO3溶液(2x)之间。将分离的有机层干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。残余物经反相高效液相色谱法(缓冲剂NH4HCO3)纯化，得到0.060g(13％；熔点：246～249℃；LCMS：99％)的化合物77。
实施例B15
化合物78的制备
Figure A20068002302401012
将溶解于DMF(50ml)中的中间体粗品(0.00053mol)逐滴加入HBTU(0.00106mol)及DIPEA(0.0053mol)在DMF(100ml)中的混合物中。向反应混合物中加入7N NH3的MeOH溶液(20ml)并搅拌15分钟。蒸发溶剂。将残余物溶解于CH2Cl2中，加入饱和NaHCO3水溶液并于室温搅拌过夜。分离有机层且蒸发溶剂。残余物经硅胶快速柱色谱法(洗脱液：从100％CH2Cl2～CH2Cl2/MeOH/在MeOH中的7N NH395/2.5/2.5)纯化。收集产物馏份并蒸发溶剂。残余物从CH3CN结晶，得到0.1513g(66％；LCMS：100％；熔点：266.9℃～268.1℃；NMR确定结构)的化合物78。
实施例B16
化合物79的制备
Figure A20068002302401021
将溶解于DMF(10ml)中的中间体75粗品(0.00057mol)逐滴加入HBTU(0.000170mol)及DIPEA(2ml)在DMF(20ml)中的混合物中。当所有中间体都耗尽时，反应混合物用NH3/MeOH饱和溶液(5ml)猝灭。蒸发溶剂(真空)。残余物经反相高效液相色谱法纯化，产生0.030g(NMR确认结构)的化合物79。
实施例B17
化合物80的制备
Figure A20068002302401022
将中间体(最多0.00025mol)在DMF(10ml)中的溶液逐滴加入HBTU(0.000750mol)及DIPEA(0.01176mol)在DMF(10ml)中的溶液中。加入时，将反应混合物于室温下搅拌30分钟。加入Na2CO3(2g)，并将混合物于室温搅拌过夜，然后过滤。蒸发滤液的溶剂。将残余物置于THF/MeOH 9/1(10-15ml)中。加入AmberlystTM A26OH(6-7g)，并将混合物于室温搅拌24小时。滤出树脂，蒸发滤液溶剂。残余物经反相HPLC纯化。收集产物馏份并蒸发溶剂，得到化合物80(8mg；LCMS：93％)。
实施例B18
化合物81及82的制备
Figure A20068002302401023
化合物81                   化合物82
将混合物形式的中间体(0.0118mol)悬浮于DMF(200ml)中。将此悬浮液逐滴加入HBTU(0.0472mol)及DIPEA(125ml)在DMF(100ml)中的混合物中。反应混合物用在MeOH中的7N NH3猝灭。蒸发溶剂，并将残余物悬浮于H2O中。滤出沉淀物，并将过滤残余物溶解于CH2Cl2/MeOH中。将二氧化硅加入溶液中，然后蒸发溶剂。残余物经硅胶柱色谱法纯化。收集产物馏份并蒸发溶剂，然后残余物经手性反相高效液相色谱法纯化。收集2个产物馏份并蒸发溶剂，得到0.560g化合物81(S-构型)及0.250g化合物82(R-构型)。
实施例B19
化合物83的制备
Figure A20068002302401031
将中间体(0.0006mol)加入溶解于特级无水CH2Cl2(20ml)中，并用N2脱气5分钟。将1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮(0.0018mol)，然后将Pd(PPh3)4(0.035g)加入反应混合物中，并于室温下搅拌24小时(N2气氛)。将Na2CO310％水溶液及CH2Cl2/MeOH(90/10)加入反应混合物中。过滤得到的双相混合物且保持沉淀物。分离双相滤液的有机层，水层用3×50ml CH2Cl2/MeOH(90/10)萃取。蒸发溶剂，并将残余物于80℃用CH3CN研磨2小时。滤出沉淀物，与前述得到的沉淀物合并并干燥，得到0.1593g(70％；LCMS：96％；熔点：306.1℃～307.7℃；NMR确认结构)的化合物83。
实施例B20
化合物84的制备
Figure A20068002302401032
搅拌中间体(最多0.00025mol)在DMF(10ml)中的溶液。加入DIPEA(0.011mol)。将得到的溶液逐滴加入HBTU(0.000750mol)及DIPEA(0.01176mol)在DMF(10ml)中的溶液中。1小时后，蒸发溶剂。将残余物置于CH2Cl2/MeOH 9/1中。加入AmberlystTMA26OH(6-7g)，并将混合物于室温下搅拌过夜。滤出树脂，并蒸发滤液的溶剂。残余物经反相HPLC纯化，得到0.030g(所有步骤共27％)的化合物84。
实施例B21
化合物85的制备
将在DMF(80ml)中的中间体(0.00038mol)逐滴加入HBTU(0.00114mol)及DIPEA(0.0019mol)在DMF(80ml)中的溶液中。向反应混合物中加入7N NH3的MeOH溶液(50ml)。蒸发溶剂。残余物经反相高效液相色谱法(用NH4OAc缓冲剂标准梯度洗脱)纯化。收集产物馏份并蒸发溶剂。将残余物分配于CH2Cl2及Na2CO310％水溶液之间。将分离的有机层干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂，并用CH3CN共同蒸发。将残余物干燥，得到0.033g(23％；LCMS：99％；熔点：240℃～241℃；NMR确定结构)的化合物85。
化合物鉴别
LCMS-方法：
HPLC梯度由具有脱气机的四溶媒梯度泵、自动进样器、设定于40℃的柱加热器及DAD检测器的Waters Alliance HT 2790系统提供。柱流出液分送至Waters 996光敏二极管阵列(PDA)检测器及具有在正及负离子化模式操作的电喷射离子化来源的Waters-Micromass ZQ质谱仪。使用0.1秒的停留时间通过1秒中自100至1000扫描获得质谱。毛细针头电压为3kV且源温度保持于140℃。使用氮作为喷雾器气体。数据的取得使用Waters-Micromass MassLynx-Openlynx数据系统进行。
方法1：
反相HPLC在Xterra MS C18柱(3.5mm，4.6×100mm)上以1.6ml/min的流速进行。采用三种流动相(流动相A 95％25mM乙酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)以6.5分钟内100％A至50％B和50％C，1分钟内100％B，100％B经1分钟，以100％A再平衡1.5分钟的梯度条件进行。使用10μL的注射体积。
方法2：
反相HPLC在Chromolith(4.6×25mm)上以3ml/min的流速进行。采用三种流动相(流动相A 95％25mM乙酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)以0.9分钟内从96％A，2％B和2％C至49％B和49％C，0.3分钟内至100％B，保持0.2分钟的梯度条件进行。使用2μL的注射体积。对于正离子化模式锥电压为10V，并且对于负离子化模式为20V。
方法3：
反相HPLC在Xterra MS C18柱(3.5mm，4.6×100mm)上以1.6ml/min的流速进行。采用两种流动相(流动相A甲醇/H2O；流动相B：0.1％甲酸)以12分钟内从100％B至5％B的梯度条件进行。使用10μL的注射体积。
方法4：
反相HPLC在YMC-Pack ODS-AQ C18柱(4.6×50mm)上以2.6ml/min的流速进行。所使用梯度为6.80分钟内从95％水和5％乙腈至95％乙腈。
方法5：
反相HPLC在SB-C18Crt柱(2.1×30mm，1.8μm)上以5ml/min的流速进行。所使用梯度为2分钟内从95％水和5％乙腈至95％乙腈。
表：保留时间(以分钟计RT)及MH+的分子量
  化合物编号   LCMS方法 Rt MH+
  Int.2   3   11.04   433
  Int.23   1   5.38   433
  1   1   4.02   386
  2   1   4.32   422
  8   1   4.73   390
  11   3   5.47   516
  13   3   3.7   418
  14   3   4.32   432
  15   3   3.58   430
  16   3   3.78   430
  9   1   4.63   445
  36   3   3.83   445
  7   1   4.66   390
  6   1   4.86   404
  4   3   4.21   391
  17   3   4.31   405
  23   1   4.09   502
  24   3   8.28   432
  25   3   7.45   446
  26   3   7.63   444
  28   3   7.63   430
  30   3   7.63   418
  31   3   2.07   423
  32   1   4.99   438
  37   1   5.52   493
  38   1   5.79   450
  39   1   5.45   464
  40   1   4.95   464
  41   1   5.32   479
  33   1   5.46   424
  34   1   5.76   438
  42   4   1.976   375
  化合物编号   LCMS方法 Rt MH+
  43   4   1.618   390
  44   4   2.018   389
  45   4   2.346   465
  46   4   1.969   405
  47   4   2.01   389
  48   4   2.091   403
  49   4   1.957   403
  50   4   2.008   431
  51   4   1.932   429
  52   4   1.881   444
  53   4   1.898   417
  54   4   2.007   403
  55   4   1.922   429
  56   4   2.005   415
  57   4   1.895   458
  58   4   1.665   445
  59   4   1.739   418
  60   4   1.717   459
  61   4   1.618   430
  62   4   1.656   430
  63   4   1.663   390
  64   4   2.055   466
  73   4   1.52   431
  74   3   6.42   363
  75   3   6.42   363
  76   4   1.79   392
  77   1   4.32   445
  78   3   4.58   432
  79   2   0.95   417
  66   5   0.571   462
  65   1   5.48   418
  70   4   1.98   407
  71   3   7.64   457
  72   4   2.028   481
  80   4   1.893   389
  83   1   4.08   376
  84   1   4.37   445
  81   4   1.338   406
  85   1   3.86   376
  67   3   4.53   404
  68   3   4.50   418
  69   1   5.20   459
表：保留时间(以分钟计RT)及MH-的分子量
  化合物编号   LCMS方法 Rt MH-
  10   3   6.63   388
  3   3   6.22   402
  35   3   6.19   457
  12   3   6.78   414
  18   3   4.24   415
  19   3   4.5   458
  5   3   4.95   403
  20   3   5   417
  21   3   5.02   429
  22   3   4.54   472
  27   3   7.23   456
  29   3   7.1   471
旋光度：
旋光度使用旋光计测量。[α]D 20表示20℃温度时以钠的D-线(589nm)波长的光测量的旋光度。在实际值之后记上用于测量所述旋光度的溶液的浓度及溶剂。
  化合物编号   [α]D 20   浓度   溶剂
  72   -12.08°   C＝7.45mg/5ml   DMSO
  71   -3.89°   C＝7.71mg/5ml   DMF
  69   -17.39°   C＝10.35mg/5ml   DMF
SFC-MS方法：
来自Berger Instruments(Newwark，DE，USA)的分析SFC系统包括用于输送二氧化碳(CO2)和调节物的双泵控制模块(FCM-1200)、用于柱加热具有1-150℃范围内温控的热控制模块(TCM2100)及用于六个不同柱的柱选择阀(Valco，VICI，Houston，TX，USA)。光敏二极管阵列检测器(Agilent 1100，Waldbronn，Germany)装配有高压流动构件(最高达400bar)并具有CTC LC Mini PAL自动进样器(LeadTechnologies，Carrboro，NC，USA)。具有正交Z-电喷射界面的ZQ质谱仪结合有SFC-系统。仪器控制、数据收集及处理使用包括SFC ProNTo软件和Masslynx软件的组合平台进行。
方法1：
SFC-MS在CHIRALCEL OJ-H柱(500×4.6mm)上以3ml/min的流速进行。采用两种流动相(流动相A：CO2流动相B：含0.2％2-丙胺的2-丙醇)进行，18分钟内从10％B至40％B，2分钟内至50％B，且保持B经2分钟的梯度条件。柱温度设定于50℃。反压力保持在110bar。
方法2：
SFC-MS在CHIRALCEL OJ-H柱(500×4.6mm)上以3ml/min的流速进行。采用两种流动相(流动相A：CO2流动相B：含0.2％2-丙胺的甲醇)进行，18分钟内从10％B至40％B，2分钟内至50％B，且保持B经2分钟的梯度条件。柱温度设定于50℃。反压力保持在110bar。
  化合物编号   SFC-MS方法   Rt   对映体过量   MH+
  71   2   13.12   98.45   457
  80   1   9.79   94.75   389
C.药理学实施例
C1.GSK-3激酶检测
体外GSK-3检测在室温下于含有10mM MgCl2.6H2O、1mM DTT、0.1mg/mlBSA、5％甘油、5.7ng/μl GSK-3β或0.25ng/μl GSK-3α、5μM生物素化CREB肽、1μM ATP、0.85μCi/ml 33P-ATP及适量试验化合物的25mM Tris(pH 7.4)的100μl反应体积中进行。1小时后，反应通过加入70μl终止混合物(0.1mM ATP、5mg/ml涂有PVT SPA珠的抗生蛋白链菌素)而终止。使该珠粒沉降过夜，在微量滴定板闪烁计数器中计数连接于珠粒的放射性，并与对照实验(不含试验化合物)的结果比较，以确定GSK-3抑制百分比。IC50值，即试验化合物在抑制50％GSK-3的浓度(M)，由通过不同量的试验化合物存在下进行前述GSK-3检测所得到的剂量反应曲线计算。1分＝pIC50值＜6，2分＝pIC50值为6-7，3分＝pIC50值为7-8，4分＝pIC50值＞8。
C2.GSK-3细胞检测
测试试验化合物活细胞中增加14C-D-葡萄糖并入糖原的能力。此情况下，Chang细胞(360,000细胞/孔)在补充有10％胎牛血清、1％L-谷氨酰胺及2％碳酸钠的0.5ml的MEM Rega 3培养基中培养。3日后，细胞用0.5ml磷酸盐缓冲的盐水洗涤，并涂有1ml不含血清及葡萄糖的DMEM培养基。然后，加入2μl在DMSO中的化合物和50μ底物(3mM葡萄糖和0.5μCi14C-D-葡萄糖)，并将培养物培育90min。然后，细胞于37℃用0.5ml 20％KOH萃取60分钟，将细胞溶胞产物转移至含有300μl 1mg/ml的作为载体蛋白的糖原的10ml试管中。在加入2ml乙醇后，所有糖原于-20℃沉淀过夜，沉淀物通过离心回收。然后，将沉淀物再悬浮于1ml水中，并转移至闪烁计数器小瓶中，通过闪烁计数测量并入糖原的14C-D-葡萄糖的量。在10-6M试验浓度时得到根据本发明化合物的评分。D-葡萄糖并入中，1分＝增加10-30％，2分＝增加30-60％，3分＝增加60-80％以及4＝增加＞80％。
下表提供前述GSK-3检测得到的本发明化合物的评分。
Figure A20068002302401101
Figure A20068002302401111
C3激酶特性描述
如Dacies，S.P.等人，Biochem J.(2000)，351；p.95-105所述，使用玻璃纤维滤器技术评估一组激酶的体外抑制。玻璃纤维滤器技术中，所研究的激酶的活性在(33P)放射标记的ATP存在下使用适当的与前述激酶蛋白质培育的底物测量。随后，该底物的(33P)磷酸化以键合于玻璃纤维-滤器的放射性测量。
详述
所有激酶都在加入检测前预稀释为10x操作浓度。每一种激酶的稀释缓冲剂的组分都详述于下文中。
  缓冲剂组分   激酶
  20mM MOPS pH 7.0，1mMEDTA，0.1％β-巯基乙醇，0.01％Brij-35，5％甘油，1mg/ml BSA   Aurora-A，CDK1/细胞周期蛋白B，CDK2/细胞周期蛋白A，CDK2/细胞周期蛋白E，CDK3/细胞周期蛋白E，CDK5/p35，CDK6/细胞周期蛋白D3，CDK7/细胞周期蛋白H/Mat1，cSRC，Yes
所有底物都溶解于且稀释于在去离子水中的工作储备液中，除组织蛋白H1外，其储存于在20mM MOPS pH 7.4中的10x工作储备液中。
C3.1Aurora-A人类
在最终反应体积25μl中，Aurora-A(h)(5-10mU)和8mM MOPSpH 7.0、0.2mM EDTA、200μM LRRASLG(Kemptide)、10mM乙酸镁及[γ33-P-ATP]培育(比活性约500cpm/pmol，所需浓度)。反应通过加入MgATP混合物开始。于室温下培育40分钟后，通过加入5μl的3％磷酸溶液终止反应。然后，将10μl反应点于P30滤垫上，并在50mM磷酸中洗涤三次，经5分钟，在甲醇中洗涤一次，之后干燥并进行闪烁计数。
C3.2CDK1/细胞周期蛋白B人类
在最终反应体积25μl，CDK1/细胞周期蛋白B(h)(5-10mU)和8mM MOPS pH 7.0、0.2mM EDTA、0.1mg/ml组蛋白H1、10mM乙酸镁及[γ33-P-ATP]培育(比活性约500cpm/pmol，所需浓度)。反应通过加入MgATP混合物开始。于室温下培育40分钟后通过加入5μl的3％磷酸溶液终止反应。然后，将10μl反应点于P30滤垫上，并在75mM磷酸中洗涤三次经5分钟，在甲醇中洗涤一次，之后干燥并进行闪烁计数。
C3.3CDK2/细胞周期蛋白A人类
在最终反应体积25μl，CDK2/细胞周期蛋白A(h)(5-10mU)和8mM MOPS pH 7.0、0.2mM EDTA、0.1mg/ml组蛋白H1、10mM乙酸镁及[γ33-P-ATP]培育(比活性约500cpm/pmol，所需浓度)。反应通过加入MgATP混合物开始。于室温下培育40分钟后，通过加入5μl的3％磷酸溶液终止反应。然后，将10μl反应点于P30滤垫上，并在75mM磷酸中洗涤三次经5分钟，在甲醇中洗涤一次，之后干燥并进行闪烁计数。
C3.4CDK2/细胞周期蛋白E人类
在最终反应体积25μl，CDK2/细胞周期蛋白E(h)(5-10mU)用8mM MOPS pH 7.0、0.2mM EDTA、0.1mg/ml组蛋白H1、10mM乙酸镁及[γ33-P-ATP]培育(比活性约500cpm/pmol，所需浓度)。反应通过加入MgATP混合物开始。于室温下培育40分钟后，通过加入5μl的3％磷酸溶液终止反应。然后，将10μl反应点于P30滤垫上，并在75mM磷酸中洗涤三次经5分钟，在甲醇中洗涤一次，之后干燥并进行闪烁计数。
C3.5CDK3/细胞周期蛋白E人类
在最终反应体积25μl，CDK3/细胞周期蛋白E(h)(5-10mU)用8mM MOPS pH 7.0、0.2mM EDTA、0.1mg/ml组蛋白H1、10mM乙酸镁及[γ33-P-ATP]培育(比活性约500cpm/pmol，所需浓度)。反应通过加入MgATP混合物开始。于室温下培育40分钟后，通过加入5μl的3％磷酸溶液终止反应。然后，将10μl反应点于P30滤垫上，并在75mM磷酸中洗涤三次经5分钟，在甲醇中洗涤一次，之后干燥并进行闪烁计数。
C3.6CDK5/p35人类
在最终反应体积25μl，CDK5/p35人类(5-10mU)用8mM MOPS pH7.0、0.2mM EDTA、0.1mg/ml组蛋白H1、10mM乙酸镁及[γ33-P-ATP]培育(比活性约500cpm/pmol，所需浓度)。反应通过加入MgATP混合物开始。于室温下培育40分钟后，通过加入5μl的3％磷酸溶液终止反应。然后，将10μl反应点于P30滤垫上，并在75mM磷酸中洗涤三次经5分钟，在甲醇中洗涤一次，之后干燥并进行闪烁计数。
C3.7CDK6/细胞周期蛋白D3人类
在最终反应体积25μl，CDK6/细胞周期蛋白D3人类(5-10mU)用8mM MOPS pH 7.0、0.2mM EDTA、0.1mg/ml组蛋白H1、10mM乙酸镁及[γ33-P-ATP]培育(比活性约500cpm/pmol，所需浓度)。反应通过加入MgATP混合物开始。于室温下培育40分钟后，通过加入5μl的3％磷酸溶液终止反应。然后，将10μl反应点于P30滤垫上，并在75mM磷酸中洗涤三次经5分钟，在甲醇中洗涤一次，之后干燥并进行闪烁计数。
C3.8CDK7/细胞周期蛋白H/MAT1人类
在最终反应体积25μl，CDK7/细胞周期蛋白H/MAT1(h)(5-10mU)用8mM MOPS pH 7.0、0.2mM EDTA、500μM肽、10mM乙酸镁及[γ33-P-ATP]培育(比活性约500cpm/pmol，所需浓度)。反应通过加入MgATP混合物开始。于室温下培育40分钟后，通过加入5μl的3％磷酸溶液终止反应。然后，将10μl反应点于P30滤垫上，并在75mM磷酸中洗涤三次经5分钟，在甲醇中洗涤一次，之后干燥并进行闪烁计数。
C3.9cSRC人类
在最终反应体积25μl，cSRC(h)(5-10mU)用8mM MOPS pH 7.0、0.2mM EDTA、250μM KVEKIGEGTYGVVYK(Cdc2肽)、10mM乙酸镁及[γ33-P-ATP]培育(比活性约500cpm/pmol，所需浓度)。反应通过加入MgATP混合物开始。于室温下培育40分钟后，通过加入5μl的3％磷酸溶液终止反应。然后，将10μl反应点于P30滤垫上，并在75mM磷酸中洗涤三次经5分钟，在甲醇中洗涤一次，之后干燥并进行闪烁计数。
C3.10Yes人类
在最终反应体积25μl，Yes(h)(5-10mU)用8mM MOPS pH 7.0、0.2mM EDTA、0.1mg/ml poly(Glu，Tyr)4∶1、10mM乙酸镁及[γ33-P-ATP]培育(比活性约500cpm/pmol，所需浓度)。反应通过加入MgATP混合物开始。于室温下培育40分钟后，通过加入5μl的3％磷酸溶液终止反应。然后，将10μl反应点于P30滤垫上，并在75mM磷酸中洗涤三次经5分钟，在甲醇中洗涤一次，之后干燥并进行闪烁计数。
下表提供本发明化合物的评分，使用前述激酶检测在10-6M测试浓度下测得。
1分＝抑制10-30％，2分＝抑制30-60％，3分＝抑制60-80％及4分＝抑制＞80％。
  化合物编号   C3.1   C3.2   C3.3   C3.4   C3.5   C3.6   C3.7   C3.8   C3.9   C3.10
  1   1   4   4   4   4   4   4   4   3   3
  2   2   4   4   4   4   4   4   3   4   4
  10   1   4   4   4   4   4   4   4   2   2
  8   4   4   4   4   3   2   2
  3   1   4   4   4   3   3   2   4   2   2
  35   1   4   4   4   4   4   3   4   2   2
  11   1   1   1   1   1   1   1   1   1   1
  12   1   3   4   4   3   2   1   3   2   2
  13   2   1   2   2   2   1   1   2   2   1
  14   2   2   4   1   2   1   1   2   2   1
  15   1   1   2   2   1   1   1   2   1   1
  36   1   4   4   4   3   3   1   2   1   1
  9   4   4   4   3   2   1   2
  7   1   4   4   4   4   4   1   2   2   2
  6   4   4   4   4   4   4   2   4   2   1
  17   4   4   4   4   4   2   3
  18   3   4   4   3   2   1   2
  19   4   4   4   4   3   2   2
  20   3   4   4   4   3   1   2
  21   4   4   4   4   3   1   2
  22   4   4   4   4   2   1   1
  23   2   3   4   3   2   1   1
  24   2   3   3   2   2   1   3
  25   3   4   4   3   2   2   2
  26   1   3   4   3   2   1   2
  27   2   3   2   1   2   1   1
  31   3   2   3   4   4   1   1
  30   4   4   4   4   4   1   3
  32   4   4   4   3   4   1   2
  37   4   4   4   4   4   2   3
  38   4   4   4   3   2   3
  39   2   3   3   2   1   3
  40   4   4   4   4   4   2   3
  41   4   4   4   3   3   1   2
  33   4   4   4   4   4   3   3
  34   4   4   4   4   4   2   2
  58   2   3   2   1   2   1
  54   3   4   4   2   3   1   1   1   2
  52   4   4   4   2   3   1
  46   4   4   4   4   4   1   1
  65   2
  66   4   3   4   3   3   1   1
  71   2   4   2   4   4   4   2   4   4   4
  83   2   2   2   2
  84   3   2   3   2   2   1
  81   1   4   3   4   3   3   1   1   1   1
D.组合物实施例
以下配方举例说明适用于依照本发明全身给予动物及人类个体的典型药物组合物。
如在所有这些实施例所使用的，″活性成份″(A.I.)表示式(I)化合物或其可药用加成盐。
实施例D.1：包衣片
片芯的制备
将A.I.(100g)、乳糖(570g)和淀粉(200g)的混合物充分混合，之后用硫酸十二酯钠(5g)和聚乙烯吡咯烷酮(10g)在约200ml水中润湿。将湿粉混合物过筛，干燥并再过筛。然后加入微晶纤维素(100g)和氢化植物油(15g)。整体充分混合并压片，得到10,000片，每片包含10mg活性成份。
包衣
向甲基纤维素(10g)在改性乙醇(75ml)中的溶液中加入乙基纤维素(5g)在DCM(150ml)中的溶液。然后，加入DCM(75ml)和1，2，3-丙三醇(2.5ml)。将聚乙二醇(10g)熔融，并溶解于二氯甲烷(75ml)中。后一种溶液加入于前者中，然后加入硬脂酸镁(2.5g)、聚乙烯吡咯烷酮(5g)及浓色素混悬液(30ml)，将整体均质化。将片芯于在包衣装置中用由此得到的混合物包衣。

Claims (14)

1.一种式(I)的化合物
Figure A2006800230240002C1
其N-氧化物形式、可药用加成盐及立体化学异构形式，其中
m表示1-4的整数；n表示1-4的整数；Z表示N或C；
Y表示-NR2-C1-6烷基-CO-NR4-、-C1-4烷基-NR9-C1-4烷基-、-C1-6烷基-CO-Het10-、-Het11-CO-C1-6烷基-、-Het12-C1-6烷基-、-CO-Het13-C1-6烷基-、-CO-NR10-C1-6烷基-、-Het1-C1-6烷基-CO-NR5-或-Het2-CO-NR6-，其中-NR2-C1-6烷基-CO-NR4-或-Het1-C1-6烷基-CO-NR5-的-C1-6烷基-连接体任选被一个或若可能则被两个或多个选自下列基团的取代基取代：羟基、甲氧基、氨基羰基、卤素、苯基、吲哚基、二甲硫、巯基、羟苯基、氰基苯基、氨基及羟基羰基；
X1表示直接键、C1-4烷基、C1-4烷氧基-、C1-4烷基-CO-、C2-4烯基、C2-4炔基或C1-4烷基-NR3-，其中所述C1-4烷基或C2-4烯基任选被一个或若可能则被二个或多个卤素取代基所取代；
X2表示直接键、C1-4烷基、C1-4烷氧基-、C1-4烷基-CO-、C2-4烯基、C2-4炔基或C1-4烷基-NR7，其中所述C1-4烷基或C2-4烯基任选被一个或若可能则被二个或多个卤素取代基所取代；
R1和R8各独立地表示氢、Het14、氰基、卤素、羟基、C1-6烷氧基-、C1-6烷基-、单-或二(C1-4烷基)氨基-羰基-、单-或二(C1-4烷基)氨基-磺酰基、被卤素取代的C1-6烷氧基-或R1表示被一个或若可能则被二个或多个选自羟基或卤素的取代基所取代的C1-6烷基；
R2和R9各独立地表示氢、C1-4烷基、C2-4烯基、Het3、Het4-C1-4烷基-、Het5-C1-4烷基羰基-、单-或二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基-羰基或任选被一个或若可能则被二个或多个选自下列的取代基所取代的苯基：氢、羟基、氨基或C1-4烷氧基-；
R3和R7各独立地表示氢、C1-4烷基、Het6、Het7-C1-4烷基-、任选被Het8-C1-4烷基氨基羰基-取代的C2-4烯基羰基、C2-4烯基磺酰基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或任选被一个或若可能被二个或多个选自下列的取代基所取代的苯基：氢、羟基、氨基或C1-4烷氧基-；
R4、R5、R6及R10各独立地表示氢或任选被羟基、Het9或C1-4烷氧基所取代的C1-4烷基；
Het1和Het2各独立地表示选自下列基团的杂环：吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑烷基或吡唑烷基，其中所述Het1及Het2任选被下列基团取代：氨基、羟基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-单-或二(C1-4烷基)氨基或氨基-羰基-；
Het3和Het6各独立地表示选自吡咯烷基或哌啶基的杂环，其中所述Het3和Het6任选被一个或若可能则被二个或多个选自下列基团的取代基取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；
Het4、Het7及Het9各独立地表示选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基的杂环，其中所述Het4、Het7及Het9任选被一个或若可能则被二个或多个选自下列基团的取代基取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；
Het5表示选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基的杂环，其中所述Het5任选被一个或若可能则被二个或多个选自下列基团的取代基取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；
Het10、Het11及Het13各独立地表示选自下列基团的杂环：吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、哌嗪基、咪唑烷基或吡唑烷基，其中所述Het10、Het11及Het13任选被下列基团取代：氨基、羟基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基、氨基-羰基-或单-或二-(C1-4烷基)氨基-；
Het12表示选自下列基团的杂环：吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑烷基或吡唑烷基，其中所述Het12任选被氨基、羟基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基；单-或二-(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-；
Het14表示选自下列基团的杂环：吗啉基；吡咯烷基；哌嗪基；咪唑基；吡咯基；2，3，4-三氮杂吡咯基；1，2，3-三唑基；吡唑基或哌啶基，其中所述Het14任选被一个或若可能则被二个或多个选自下列基团的取代基取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-。
2.根据权利要求1的化合物，其中：
m表示1；n表示1；Z表示N或C，尤其是N；
Y表示-NR2-C1-6烷基-CO-NR4-、-C1-4烷基-NR9-C1-4烷基-、-C1-6烷基-CO-Het10-、-Het11-CO-C1-6烷基-、-Het12-C1-6烷基-、-CO-Het13-C1-6烷基-、-CO-NR10-C1-6烷基-、-Het1-C1-6烷基-CO-NR5-、-Het2-CO-NR6-，其中-NR2-C1-6烷基-CO-NR4-或-Het1-C1-6烷基-CO-NR5-的-C1-6烷基-连接体任选被一个或若可能则被两个或多个选自羟基、甲氧基、氨基羰基、卤素、氰基苯基及苯基的取代基所取代；
X1表示直接键、-C1-4烷基-、C1-4烷氧基-或C1-4烷基-NR3-；
X2表示直接键、C1-4烷基、C1-4烷氧基-、C1-4烷基-CO-、C2-4烯基、C2-4炔基或C1-4烷基-NR7-，其中所述C2-4烯基任选被一个或若可能则被二个或多个卤素取代基所取代；
R1表示氢、Het14或卤素；
R2表示氢、C1-4烷基、C2-4烯基或Het4-C1-4烷基-；
R3及R7各独立地表示氢或C1-4烷基；
R8表示氢；
R9表示氢或C1-4烷基；特别地，R9表示氢、甲基、乙基或异丙基；更具体而言是氢、甲基或乙基；
R4、R5、R6及R10各独立地表示氢或C1-4烷基；
Het1及Het2各独立地表示吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，其中所述Het1或Het2任选被羟基所取代；特别地，Het1表示吡咯烷基或哌嗪基且Het2表示哌啶基、哌嗪基或吡咯烷基，其中所述吡咯烷基任选被羟基所取代；
Het4表示任选被C1-4烷基所取代的哌嗪基；
Het10、Het11、Het12及Het13各独立地表示吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，其中所述Het10、Het11、Het12及Het13任选被羟基所取代；特别地，Het10、Het11、Het12及Het13表示哌嗪基；
Het14表示吗啉基；吡咯烷基；吡咯基；1，2，3-三唑基；2，3，4-三氮杂吡咯基；哌啶基或哌嗪基，其中所述Het14任选被C1-4烷基所取代。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中：
m表示1；n表示1；Z表示N或C，尤其是N；
Y表示-NR2-C1-6烷基-CO-NR4、-Het11-CO-C1-6烷基-、-CO-Het13-C1-6烷基-、-CO-NR10-C1-6烷基-、-Het1-C1-6烷基-CO-NR5-或-Het2-CO-NR6，其中-NR2-C1-6烷基-CO-NR4-或-Het1-C1-6烷基-CO-NR5-的-C1-6烷基-连接体任选被羟基所取代；
X1表示-C1-4烷基-、C1-4烷氧基-或C1-4烷基-NR3-；
X2表示直接键、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷基-NR7-；
R1表示氢或卤素；
R8表示氢或卤素；
R2表示氢、C1-4烷基或Het4-C1-4烷基-；
R3及R7各独立地表示氢或C1-4烷基；
R4、R5、R6及R10各独立地表示氢或C1-4烷基；
Het1及Het2各独立地表示吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，其中所述Het1或Het2任选被羟基所取代；
Het4表示任选被C1-4烷基所取代的哌嗪基；
Het11表示哌啶基或哌嗪基；尤其是哌嗪基；
Het13表示哌啶基或哌嗪基；尤其是哌嗪基。
4.根据权利要求1的化合物，其中：
m表示1；n表示1；Z表示N或C；
Y表示-C1-4烷基-NR9-C1-4烷基-、-NR2-C1-6烷基-CO-NR4-、-Het1-C1-6烷基-CO-NR5-或Het2-CO-NR6-，其中-Y-中的-C1-6烷基-连接体任选被一个或若可能则被两个或多个选自羟基、卤素及苯基的取代基所取代；
X1表示C1-4烷基或C1-4烷氧基-；尤其是乙基或乙氧基；
X2表示C1-4烷基、C1-4烷氧基或-NR7-C1-4烷基；尤其是丙基、-NR7-乙基-或NR7-丙基-；
R1表示氢、氯、氟或溴；
R2表示氢、C1-4烷基或C2-4烯基；
R4表示氢；R5表示氢或C1-4烷基；
R6表示氢或C1-4烷基；R7表示氢或C1-4烷基；
R8表示氢、氯、氟或溴；
R9表示氢或C1-4烷基；
Het1表示哌嗪基或哌啶基；
Het2表示吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，其中所述Het2任选被羟基所取代。
5.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：
14-甲基-3，5，7，14，17，22，27-七氮杂四环[19.3.1.1～2，6～.1～8，12～]二十七碳-1(25)，2(27)，3，5，8(26)，9，11，21，23-九烯-19-炔-16-酮；
(19Z)-19-氯-14-甲基-3，5，7，14，17，22，27-七氮杂四环[19.3.1.1～2，6～.1～8，12～]二十七碳-1(25)，2(27)，3，5，8(26)，9，11，19，21，23-十烯-16-酮；
14-甲基-3，5，7，14，17，22，27-七氮杂四环[19.3.11～2，6～.1～8，12～]二十七碳-1(25)，2(27)，3，5，8(26)，9，11，21，23-九烯-16-酮；
1，8，10，12，17，22，26，32-八氮杂五环[24.2.2.1～3，7～.1～9，13～.1～14，18～]三十三碳-3(33)，4，6，9(32)，10，12，14(31)，15，17-九烯-23-酮；
1，8，10，12，17，22，25，31-八氮杂五环[23.2.2.1～3，7～.1～9，13～.1～14，18～]三十二碳-3(32)，4，6，9(31)，10，12，14(30)，15，17-九烯-23-酮；
17-甲基-3，5，7，14，17，22，27-七氮杂四环[19.3.1.1～2，6～.1～8，12～]二十七碳-1(25)，2(27)，3，5，8(26)，9，11，21，23-九烯-15-酮；
18-甲基-3，5，7，15，18，23，28-七氮杂四环[20.3.1.1～2，6～.1～8，12～]二十八碳-1(26)，2(28)，3，5，8(27)，9，11，22，24-九烯-16-酮；
14-甲基-3，5，7，14，17，20，22，27-八氮杂四环[19.3.1.1～2，6～.1～8，12～]二十七碳-1(25)，2(27)，3，5，8(26)，9，11，21，23-九烯-16-酮；
14-甲基-3，5，7，14，17，21，23，28-八氮杂四环[20.3.1.1～2，6～.1～8，12～]二十八碳-1(26)，2(28)，3，5，8(27)，9，11，22，24-九烯-16-酮；
18-乙基-3，5，7，15，18，23，28-七氮杂四环[20.3.1.1～2，6～.1～8，12～]二十八碳-1(26)，2(28)，3，5，8(27)，9，11，22，24-九烯-16-酮；
5-氯-1，8，10，12，17，22，30-七氮杂五环[22.2.2.1～3，7～.1～9，13～.1～14，18～]三十一碳-3(31)，4，6，9(30)，10，12，14(29)，15，17-九烯-23-酮；
5-氯-1，8，10，12，17，22，25，31-八氮杂五环[23.2.2.1～3，7～.1～9，13～.1～14，18～]三十二碳-3(32)，4，6，9(31)，10，12，14(30)，15，17-九烯-23-酮；
10-氯-14-甲基-3，5，7，14，17，22，27-七氮杂四环[19.3.1.1～2，6～.1～8，12～]二十七碳-1(25)，2(27)，3，5，8(26)，9，11，21，23-九烯-16-酮；
10-氯-14-乙基-3，5，7，14，17，22，27-七氮杂四环[19.3.1.1～2，6～.1～8，12～]二十七碳-1(25)，2(27)，3，5，8(26)，9，11，21，23-九烯-16-酮；和
其N-氧化物形式、可药用加成盐及立体化学活性形式。
6.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物选自下列化合物的三氟乙酸盐：
18-乙基-3，5，7，15，18，23，28-七氮杂四环[20.3.1.1～2，6～.1～8，12～]二十八碳-1(26)，2(28)，3，5，8(27)，9，11，22，24-九烯-16-酮；
14-甲基-3，5，7，14，17，21，23，28-八氮杂四环[20.3.1.1～2，6～.1～8，12～]二十八碳-1(26)，2(28)，3，5，8(27)，9，11，22，24-九烯-16-酮；
1，8，10，12，17，22，25，31-八氮杂五环[23.2.2.1～3，7～.1～9，13～.1～14，18]三十二碳-3(32)，4，6，9(31)，10，12，14(30)，15，17-九烯-23-酮；
14-甲基-3，5，7，14，17，20，22，27-八氮杂四环[19.3.1.1～2，6～.1～8，12～]二十七碳-1(25)，2(27)，3，5，8(26)，9，11，21，23-九烯-16-酮；
14-甲基-3，5，7，14，17，22，27-七氮杂四环[19.3.1.1～2，6～.1～8，12～]二十七碳-1(25)，2(27)，3，5，8(26)，9，11，21，23-九烯-16-酮；或
1，8，10，12，17，22，26，32-八氮杂五环[24.2.2.1～3，7～.1～9，13～.1～14，18]三十三碳-3(33)，4，6，9(32)，10，12，14(31)，15，17-九烯-23-酮。
7.根据权利要求1-6中任一项的化合物，其用作药物。
8.权利要求1-6中任一项的化合物在制造用于预防或治疗由GSK-3活性介导的疾病的药物中的用途。
9.一种包含根据权利要求1-7中任一项化合物的药物组合物。
10.一种式(XI)的中间体
Figure A2006800230240008C1
和其可药用加成盐及立体化学异构形式，其中
n表示1-4的整数；m表示1-4的整数；
Z表示N或C；
P1及P2各独立地表示羟基、卤素、羟基羰基-、卤素羰基-、C1-6烷氧羰基-或C1-6烷氧羰基-C1-4烷基-；
X3表示C1-6烷基或C1-6烷基-NR20；
X4表示C1-6烷基或C1-6烷基-NR21；
R1及R8各独立地表示氢、氰基、卤素、羟基、C1-6烷氧基-、C1-6烷基-、单-或二(C1-4烷基)氨基-羰基、单-或二(C1-4烷基)氨基-磺酰基、被卤素取代的C1-6烷氧基或R1表示被一个或若可能则被二个或多个选自羟基或卤素的取代基所取代的C1-6烷基；
R20及R21各独立地表示氢、C1-4烷基、Het20、Het21-C1-4烷基-、C2- 4烯基羰基-(任选被Het22-C1-4烷基氨基羰基-所取代)、C2-4烯基羰基-、C1-4烷氧基C1-4烷基-或任选被一个或若可能则被二个或多个选自氢、羟基、氨基或C1-4烷氧基-的取代基所取代的苯基；
Het20表示吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基的杂环，其中所述Het20任选被C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-所取代；
Het21表示吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基的杂环，其中所述Het21任选被C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-所取代；
Het22表示选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基的杂环，其中所述Het22任选被C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1- 4烷基或多羟基-C1-4烷基-所取代。
11.根据权利要求10的中间体，其中：
n表示1；m表示1；Z表示N或C，尤其是N；
P1及P2各独立地表示羟基、C1-6烷氧羰基-或C1-6烷氧羰基-C1-4烷基-；
X3表示-C1-4烷基-或C1-4烷基-NR20；
X4表示-C1-4烷基-或C1-4烷基-NR21；
R1表示氢或卤素；
R8表示氢；
R20及R21各独立地表示氢或C1-4烷基。
12.根据权利要求10或11的中间体，其用作药物。
13.权利要求10或11的中间体在制造用于预防或治疗由GSK-3活性介导的疾病的药剂中的用途。
14.一种包含权利要求10-11中任一项中间体的药物组合物。
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