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CN101326175A - C-met/hgfr抑制剂的多晶型物 - Google Patents

C-met/hgfr抑制剂的多晶型物 Download PDF

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CN101326175A
CN101326175A CNA2006800458831A CN200680045883A CN101326175A CN 101326175 A CN101326175 A CN 101326175A CN A2006800458831 A CNA2006800458831 A CN A2006800458831A CN 200680045883 A CN200680045883 A CN 200680045883A CN 101326175 A CN101326175 A CN 101326175A
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Abstract

本发明涉及(R)－3－[1－(2，6－二氯－3－氟－苯基)－乙氧基]－5－(1－哌啶－4－基－1H－吡唑－4－基)－吡啶－2－基胺的多晶型物，其可用于治疗哺乳动物中的异常细胞生长，诸如癌症。本发明还涉及包括此类盐和多晶型物的组合物，以及使用所述组合物治疗哺乳动物(尤其是人类)中异常细胞生长的方法。

Description

C-MET/HGFR抑制剂的多晶型物
本申请要求于2005年12月5日递交的US临时申请60/742,676的优先权，所述专利文献通过引用全文插入此处。
技术领域
本发明涉及(R)-3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺的多晶型物，其可用于治疗哺乳动物中的异常细胞生长，诸如癌症。本发明还涉及包括此类盐和多晶型物的组合物，以及使用所述组合物治疗哺乳动物(尤其是人类)中异常细胞生长的方法。
背景技术
化合物(R)-3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺(在本文中也被称为“化合物1”)由下式1表示：
Figure A20068004588300041
其为一种c-Met/HGFR(肝细胞生长因子受体)激酶和ALK(间变性淋巴瘤激酶)活性的有效小分子抑制剂。化合物1在药理学上通过介导对调节各种类型肿瘤生长和代谢过程的c-Met/HGFR和ALCL(间变性大细胞淋巴瘤)的发病机理中所暗含的ALK的抑制作用而具有抗肿瘤性质。国际专利申请PCT/IB2005/002837和美国专利申请11/212,331中公开了化合物1，上述两篇专利文献通过引用全文插入此处。另外，国际专利申请PCT/IB05/002695和美国专利申请11/213,039中公开了化合物1的外消旋物，上述两篇专利文献通过引用全文插入此处。
人类癌症包括各种各样的疾病，其在整体上构成全世界发达国家中主要的死亡原因之一(American Cancer Society，Cancer Facts and Figures 2005.Atlanta：American Cancer Society；2005)。癌症的发展由一系列复杂的多种基因和分子事件而促成，所述事件包括基因突变、染色体易位和染色体组型异常(Hanahan D，Weinberg RA.The hallmarks of cancer.Cell 2000；100：57-70)。尽管癌症的潜在遗传原因多样且复杂，但是已观察到每种类型的癌症具有共同的特征和获取能力以便于其发展。这些获取能力包括细胞生长失调、持续补充血管的能力(即，血管发生)和肿瘤细胞局部扩散以及转移到第二器官场所的能力(Hanahan D，Weinberg RA.Thehallmarks of cancer.Cell 2000；100：57-70)。因此，新型治疗试剂在如下两方面明显未达到人们所需要求：1)会抑制癌症发展过程中变化的分子目标的能力；或者2)会以各种肿瘤中癌症发展常见的多种过程为目标的能力。
美国专利申请11/212,331的实施例19描述了化合物1的制法，所述化合物1为无定型形式。然而，具有改善性质(诸如改善的结晶性、溶解性和/或低吸水性)同时保持化学和对映异构稳定性的多晶型是有利的。
发明内容
在一个实施方式中，本发明提供了一种游离碱(R)-3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺的结晶形式。在特定实施方式中，游离碱(R)-3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺的结晶形式不含水。在另一实施方式中，游离碱(R)-3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺的结晶形式是水合物。
另一方面，结晶形式为游离碱的多晶型形式1。另一方面，结晶形式具有如下粉末X射线衍射图案，所述图案包括衍射角(2θ)为19.7±0.1的峰。另一方面，结晶形式具有如下粉末X射线衍射图案，所述图案包括衍射角(2θ)为17.3±0.1和19.7±0.1的峰。另一方面，结晶形式具有如下粉末X射线衍射图案，所述图案包括衍射角(2θ)为15.7±0.1、17.3±0.1和19.7±0.1的峰。另一方面，结晶形式具有如下粉末X射线衍射图案，所述图案包括衍射角(2θ)为15.7±0.1、17.3±0.1、19.7±0.1和26.8±0.1的峰。另一方面，结晶形式具有如下粉末X射线衍射图案，所述图案包括衍射角(2θ)为15.7±0.1、17.3±0.1、19.7±0.1、21.0±0.1和26.8±0.1的峰。另一方面，结晶形式包括如下粉末X射线衍射图案，所述图案包括衍射角(2θ)为15.7±0.1、17.3±0.1、19.7±0.1、21.0±0.1、21.7±0.1和26.8±0.1的峰。另一方面，结晶形式包括如下粉末X射线衍射图案，所述图案包括衍射角(2θ)为12.8±0.1、15.7±0.1、17.3±0.1、19.7±0.1、21.0±0.1、21.7±0.1和26.8±0.1的峰。另一方面，结晶形式的粉末X射线衍射图案包括衍射角与图1所示实质上相同的峰。
本发明进一步提供了一种药物组合物，所述组合物包括化合物1的游离碱多晶型形式1。本发明进一步提供了一种胶囊，所述胶囊包括所述药物组合物。在该实施方式的特定方面中，所述胶囊包括0.1至200mg化合物1的游离碱多晶型形式1。另一方面，所述胶囊包括25至150mg化合物1的游离碱多晶型形式1。在另一实施方式中，所述胶囊包括50至100mg化合物1的游离碱多晶型形式1。
在另一实施方式中，本发明提供了一种治疗哺乳动物(包括人类)中的癌症的方法，所述方法包括，施予所述哺乳动物治疗有效量的本发明的药物组合物。
在另一实施方式中，本发明提供了一种治疗哺乳动物中的癌症的方法，所述方法包括，施予所述哺乳动物(包括人类)本发明的胶囊。
在一个实施方式中，本发明提供了一种治疗哺乳动物(包括人类)中的异常细胞生长的方法，所述哺乳动物需要上述治疗，所述方法包括，施予所述哺乳动物治疗有效量的化合物1的游离碱多晶型形式1。
在另一实施方式中，通过至少一种基因被改变的酪氨酸激酶来介导异常细胞生长。在另一实施方式中，通过肝细胞生长因子受体(c-Met/HGFR)激酶或间变性淋巴瘤激酶(ALK)来介导异常细胞生长。在另一实施方式中，通过肝细胞生长因子受体(c-Met/HGFR)激酶来介导异常细胞生长。在另一实施方式，通过间变性淋巴瘤激酶(ALK)来介导异常细胞生长。
在另一实施方式中，异常细胞生长是癌症。在另一实施方式中，所述癌症选自肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区域的癌症、胃癌、结肠癌、乳癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、Hodgkin疾病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织毒瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴瘤、膀胱癌、肾或尿道癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊索瘤(spinal axis tumor)、脑干胶质瘤、垂体腺瘤及其组合。
在另一实施方式中，所述癌症选自非小细胞肺癌(NSCLC)、扁平细胞癌、激素治性前列腺癌、肾乳头状细胞癌、结肠直肠腺癌、成神经细胞瘤、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)和胃癌。
定义
除非另有声明，本文所用术语“异常细胞生长”指细胞生长与常规调节机制(例如接触抑制的损耗)无关。
除非另有声明，本文所用术语“治疗”指逆转、缓解、抑制所述术语所应用的失调症或病症的进展，或预防所述术语所引用的失调症或病症，或所述失调症或病症的一个或多个症状。正如上述所定义的“治疗”，除非另有声明，本文所用术语“治疗”也指治疗行为。
关于X射线衍射峰位置，本文所用术语“实质上相同”指考虑到了典型峰位置和强度的变化。例如，本领域技术人员能认识到，峰位置(2θ)具有一些仪器误差，通常为0.1°。而且，本领域技术人员能认识到，相对峰强度具有仪器误差以及由于结晶度、优选方位、制备的样品表面和本领域技术人员已知的其它因素造成的变化，因而相对峰强度仅作为定性测量。
附图说明
图1表示游离碱(R)-3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺的结晶形式，多晶型形式1，的粉末X射线衍射图案。
图2表示游离碱(R)-3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺的结晶形式，多晶型形式1，的差示扫描量热(DSC)温度谱。
具体实施方式
目前已制备了具有独一无二物理形式的游离碱(R)-3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺。图1中表示游离碱多晶型形式1的粉末X射线衍射(PXRD)图案，表1中列出了相应的数据。
表1：游离碱(R)-3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺的晶型1的RXRD数据列表。
 2θ(°)   D-值   峰强度(计数)   峰强度(％)
  12.8   6.916   6.69   30.9
  15.7   5.658   12.6   58.1
  17.3   5.129   15.9   73.3
  19.7   4.511   21.6   100
  21.0   4.235   8.00   37.0
  21.7   4.102   7.03   32.5
  26.8   3.326   7.92   36.6
图2中列出了游离碱结晶形式1的DSC温度谱。
本发明还涉及一种药物组合物，所述组合物包括本文所示化合物1的游离碱多晶型形式1。本发明的药物组合物例如可以为适于口服的形式，如片剂、胶囊、丸剂、粉末、持续释放的配制品、溶液、悬浮液；为适于胃肠外注射的形式，如无菌溶液、悬浮液或乳液；为适于局部给药的形式，如软膏或乳膏；或为适于直肠给药的方式，如栓剂。药物组合物可以为适于单次服用精确剂量的单位剂型形式。药物组合物包括常规药物载剂或赋形剂，并且包括本发明的化合物作为活性成分。另外，所述组合物可以包括其它药剂或药物试剂、载剂、佐剂等。
示例性的胃肠外给药形式包括，活性化合物在无菌水溶液(例如丙二醇水溶液或葡萄糖水溶液)中的溶液或悬浮液。如果需要，上述剂型可被适当地缓冲。
合适的药物载剂包括，惰性稀释剂或填料、水和各种有机溶剂。如果需要的话，药物组合物可以包括其它成分，诸如香料、粘合剂、赋形剂等。因此，对于口服而言，片剂可以包含各种赋形剂，诸如柠檬酸，还可以包含各种崩解剂，诸如淀粉、海藻酸和某些复合硅酸盐，以及粘合剂，诸如蔗糖、明胶和阿拉伯树胶。另外，诸如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石的润滑剂常用于制片。类似类型的固体组合物还可以用在软质和硬质填充的明胶胶囊中。优选的材料包括，乳糖和高分子量聚乙二醇。当希望口服水性悬浮液或酏剂时，剂型中的活性化合物可以与各种甜味剂或调味剂、着色剂或染料、乳化剂或悬浮剂(如果需要的话)以及各种稀释剂(诸如水、乙醇、丙二醇、丙三醇或其组合)进行组合。
本领域技术人员已知制备各种具有特定量活性化合物的药物组合物的方法，或者该方法对于本领域技术人员来说是明显的。例如，参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easter，Pa.，15th Edition(1975)。
实施例
以下提供的实施例和制法进一步阐明并举例说明了本发明实施方式各个具体方面。应当理解到，以下实施例不应以任何方式构成对本发明范围的限制。
方法和原料
粉末X射线衍射(PXRD)：根据如下方案收集图1中所示的PXRD数据。将样品(2mg)置于具有零背景值的显微镜载玻片上。然后，将样品置于安装有GADDS探测仪的Discover D8(Bruker AXS Instruments)中。该系统使用被保持在40kV和40mA的铜X-射线源，从而发射1.5406埃的Cuα1射线。利用0.02°的扫描步长(step scan)以及60.1秒的扫描时间步长(step time)在4至40°的2θ之间收集数据。衍射峰的误差通常为±0.1度(2θ)。
差示扫描量热(DSC)：利用Q1000热分析仪实施DSC测量，结果如图2所示。将重1.6mg的样品置于具有小针孔的密闭铝盘中。将样品在25℃下保持平衡，然后以10℃/min的扫描速率加热至250℃。干燥氮气被用作吹扫气体。
化合物1的合成
PLE是由Roche生产且由Biocatalytics Inc.销售的酶，其为由猪肝得到的粗制酯酶制剂，通常被称为PLE-AS(购自Biocatalytics的ICR-123，以硫酸铵悬浮液的形式销售)。在CAS登记簿上，所述酶属于“carboxylic-ester hydrolase，CAS no.9016-18-6”。相应的酶分类号为EC 3.1.1.1。已知该酶对于各种酯的水解具有广泛的基质特异性。利用以在滴定仪中的丁酸乙酯的水解为基础的方法测定该脂肪酶的活性。1LU(脂肪酶单位)是，在22℃，pH8.2下每分钟释放1μmol可滴定丁酸的酶的用量。本文报道的制剂(PLE-AS，悬浮液形式)通常为号称活性＞45LU/mg的不透明棕-绿色液体(蛋白质含量约为40mg/mL)。
(1S)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙醇
以下示意图中以化合物(S-1)表示的(1S)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙醇通过如下方法制备，所述方法包括：外消旋乙酸1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙酯的酶水解、酯化以及根据倒置的示意图B的化学水解。根据示意图A制备外消旋乙酸1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙酯(化合物A2)
示意图A
Figure A20068004588300111
1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙醇(A1)：将硼氢化钠(90mg，2.4mmol)加入2’，6’-二氯-3’-氟-苯乙酮(Aldrich，分类号#52,294-5)(207mg，1mmol)在2mL无水CH3OH中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后蒸发，得到无色油状残余物。所述残余物通过闪蒸色谱(采用0→10％在己烷中的EtOAc洗脱)进行纯化，得到无色油状化合物A1(180mg，0.88mmol，产率86.5％)；MS(APCI)(M-H)-208；1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.64(d，J＝6.82Hz，3H)3.02(d，J＝9.85Hz，1H)6.97-7.07(m，1H)7.19-7.33(m，1H)。
乙酸1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙酯(A2)：将乙酸酐(1.42mL，15mmol)和吡啶(1.7mL，21mmol)顺序加入化合物A1(2.2g，10.5mmol)在20mL CH2Cl2中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌12小时，然后蒸发得到微黄色油状残余物。残余物通过闪蒸色谱(采用7→9％在己烷中的EtOAc洗脱)进行纯化，得到无色油状化合物A2(2.26g；9.0mmol；产率85.6％)；1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.88(d，J＝6.82Hz，3H)2.31(s，3H)6.62(q，J＝6.82Hz，1H)7.25(t，J＝8.46Hz，1H)7.49(dd，J＝8.84，5.05Hz，1H)。
示意图B
Figure A20068004588300121
将1.2mL 100mM的磷酸钾缓冲液(pH 7.0)和0.13mL的PLE AS悬浮液加入安装有pH电极、顶部搅拌器和碱供给线(1M NaOH)的50mL带夹套烧瓶中。然后，滴加化合物A2(0.13g，0.5mmol，1.00当量)并将反应混合物在室温下搅拌20小时，同时使用1M NaOH使反应的pH恒定保持在7.0。通过RP-HPLC监测反应的转化率和ee，并且在50％的原料被消耗掉后(在上述条件下约17小时)停止反应。然后，将混合物采用10mL乙酸乙酯萃取三次以回收R-1和S-2混合形式的酯和醇。
在氮气氛下，将甲磺酰氯(0.06mL，0.6mmol)加入R-1和S-2的混合物(0.48mmol)在4mL吡啶中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后蒸发得到油。将水(20mL)加入混合物中，然后加入EtOAc(20mL×2)以萃取水溶液。将有机层合并、干燥、过滤、蒸发，从而得到R-3和S-2混合物。将该混合物用在下一个反应步骤中，而无需进一步纯化。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.66(d，J＝7.1Hz，3H)1.84(d，J＝7.1Hz，3H)2.09(s，3H)2.92(s，3H)6.39(q，J＝7.0Hz，1H)6.46(q，J＝6.8Hz，1H)6.98-7.07(m，1H)7.07-7.17(m，1H)7.23-7.30(m，1H)7.34(dd，J＝8.8，4.80Hz，1H)。
在氮气氛下，将乙酸钾(0.027g，0.26mmol)加入在4mL DMF中的R-3和S-2混合物(0.48mmol)中。将反应混合物加热至100℃保持12小时。将水(20mL)加入反应混合物中，并加入EtOAc(20mL×2)以萃取水溶液。将有机层干燥、过滤、蒸发，从而得到S-2油(72mg，两步产率为61％)。手性ee：97.6％。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.66(d，J＝7.1Hz，3H)2.09(s，3H)6.39(q，J＝6.8Hz，1H)7.02(t，J＝8.5Hz，1H)7.22-7.30(m，1H)。
在0℃的氮气氛下，将甲氧化钠(19mmol；0.5M在甲醇中)缓缓加入化合物S-2(4.64g，18.8mmol)中。将所得混合物在室温下搅拌4小时。将溶剂蒸发并加入水(100mL)。采用乙酸钠-乙酸缓冲溶液将冷却的反应混合物中和至pH为7。加入乙酸乙酯(100mL×2)以萃取水溶液。将合并的有机层在Na2SO4上干燥、过滤并蒸发，从而得到白色固体状S-1(4.36g，产率94.9％)；SFC-MS：97％ee。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.65(d，J＝6.8Hz，3H)5.58(q，J＝6.9Hz，1H)6.96-7.10(m，1H)7.22-7.36(m，1H)。
5-溴-3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氢基]-吡啶-2-基胺(外消旋物)
Figure A20068004588300131
1.将2，6-二氯-3-氟苯乙酮(15g，0.072mol)在0℃冰浴中的THF中(150mL，0.5M)搅拌10分钟。缓缓加入氢化铝锂(2.75g，0.072mol)。将该反应在环境温度下搅拌3小时。将反应在冰浴中冷却，并滴加水(3mL)然后缓缓加入15％NaOH(3mL)。将混合物在环境温度下搅拌30分钟。加入15％NaOH(9mL)和MgSO4，并过滤混合物以除去固体。将固体采用THF(50mL)洗涤并将滤液浓缩，从而得到黄色油状1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙醇(14.8mg，产率95％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.45(d，3H)，5.42(m，2H)，7.32(m，1H)，7.42(m，1H)。
2.将1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙醇(4.55g，0.021mol)和3-羟基-硝基吡啶(3.35g，0.023mol)在THF(200mL)中的溶液加入三苯基膦(8.2g，0.03mol)和DEAD(13.65mL在甲苯中的40％溶液)在THF(200mL)中的0℃搅拌溶液中。将所得亮橙色溶液在氮气氛、环境温度下搅拌4小时，在该过程中，所有原料被消耗掉了。除去溶剂，并将粗制料加载在硅胶上干燥，并采用乙酸乙酯-己烷(20∶80)洗脱，从而得到粉色固体状3-(2，6-二氯-3-氟-苄氧基)-2-硝基-吡啶(6.21g，0.021mol，98％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)1.8-1.85(d，3H)，6.0-6.15(q，1H)，7.0-7.1(t，1H)，7.2-7.21(d，1H)，7.25-7.5(m，2H)，8.0-8.05(d，1H)。
3.将3-(2，6-二氯-3-氟-苄氧基)-2-硝基-吡啶(9.43g，0.028mol)和铁片(15.7g，0.28mol)悬浮于AcOH(650mL)和EtOH(500mL)的搅拌混合物中。将该反应缓缓加热至回流并搅拌1小时。将该反应冷却至室温，然后加入二乙醚(500mL)和水(500mL)。通过添加碳酸钠小心中和溶液。将合并的有机萃取物采用饱和的NaHCO3(2×100mL)、H2O(2×100mL)和盐水(1×100mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)、过滤并在真空下浓缩至干燥，从而得到浅粉色固体状3-(2，6-二氯-3-氟-苄氧基)-吡啶-2-基胺(9.04g，0.027mol，99％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)
Figure A20068004588300142
1.8-1.85(d，3H)，4.9-5.2(brs，2H)，6.7-6.84(q，1H)，7.0-7.1(m，1H)，7.2-7.3(m，1H)，7.6-7.7(m，1H)。
4.利用冰浴将3-(2，6-二氯-3-氟-苄氧基)-吡啶-2-基胺(9.07g，0.03mol)在乙腈中的搅动溶液冷却至0℃。将N-溴化琥珀酰亚胺(NBS)(5.33g，0.03mol)分批添加到上述溶液中。将该反应在0℃下搅拌15分钟。真空下将反应浓缩至干燥。将所得黑色油溶于EtOAc(500mL)中并通过硅胶色谱纯化。然后真空除去溶剂，从而得到白色结晶固体状5-溴-3-(2，6-二氯-3-氟-苄氧基)-吡啶-2-基胺(5.8g，0.015mol，51％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)
Figure A20068004588300143
1.85-1.95(d，3H)，4.7-5.0(brs，2H)，5.9-6.01(q，1H)，6.8-6.95(d，1H)，7.01-7.2(t，1H)，7.4-7.45(m，1H)，7.8-7.85(d，1H)。
5-溴-3-[1(R)-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺
Figure A20068004588300151
按如上所述用于外消旋物的方法制备对映异构纯的R异构体，不同之处在于，使用上述对映异构纯的原料。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.74(d，3H)，6.40(m，1H)，6.52(br s，2H)，7.30(m，1H)，7.48(m，1H)，7.56(s，1H)；MS m/z 382(M+1)。
4-甲磺酰氧基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(2)
Figure A20068004588300152
先后将NEt3(5.54mL，39.45mmol)、甲磺酰氯(3.06mL，39.45mmol)和DMAP(48mg，0.39mmol)缓缓加入4-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(7.94g，39.45mmol)在CH2Cl2(100mL)中的被冷却至0℃的搅动溶液中。将混合物在室温下搅拌整夜。将水(30mL)加入混合物中。采用CH2Cl2(3×30mL)萃取，然后干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂，得到白色固体状4-甲磺酰氧基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(11.00g，产率＞99％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ4.89(m，1H)，3.69(m，2H)，3.31(m，2H)，3.04(s，3H)，1.95(m，2H)，1.83(m，2H)，1.46(s，9H)。
叔丁基-4-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]哌 啶-1-羧酸酯
Figure A20068004588300161
4-(4-碘代-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3)
在4℃下，将NaH(1.2当量，0.68mmol)分批添加到4-碘代吡唑(0.57mmol)在DMF(2L)中的搅动溶液中。将所得混合物在4℃下搅拌1小时，然后添加4-甲磺酰氧基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物2，1.1当量，0.63mmol)。将所得混合物加热至100℃保持12小时。采用H2O使该反应淬灭，并采用EtOAc萃取数次。将合并的有机层干燥、过滤并浓缩，得到桔色油。残余物通过硅胶色谱(采用在戊烷中的5％EtOAc洗脱)进行纯化，得到白色固体状化合物3(140g，66％)。
叔丁基-4-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]哌 啶-1-羧酸酯(4)
双(频哪醇基)二硼(Bis(pinacolato)diboron，1.4当量，134g，0.52mol)和乙酸钠(4当量，145g，1.48mol)顺序添加到化合物3(140g，0.37mol)在1.5升DMSO中的溶液中。将该混合物采用氮气吹扫数次，然后添加二氯二(三苯基膦基)钯(II)(0.05当量，12.9g，0.018mol)。将所得混合物在80℃下加热2小时。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土床过滤并采用EtOAc洗涤。将滤液用饱和的NaCl(500mL×2)洗涤，在Na2SO4上干燥、过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱(采用在己烷中的5％EtOAc洗脱)进行纯化，得到白色固体状化合物4(55g，40％)。
3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-吡啶- 2-基胺(1)
Figure A20068004588300171
将Na2CO3(11.33g，10692mmol)在水(36mL)中的溶液加入3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基胺(15.22g，35.64mmol)和4-(4-溴-吡唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(14.12g，42.77mmol)在DME(143mL)中的搅动溶液中。该溶液采用氮气脱气充气三次。将Pd(PPh3)2Cl2(1.25g，1.782mmol)加入该溶液中。将反应溶液再次采用氮气脱气充气三次。将反应溶液在87℃的油浴中搅拌约16小时(或直到消耗了硼烷频哪醇酯)，冷却至环境温度，并采用EtOAc(600mL)稀释。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并采用EtOAc洗涤。将EtOAc溶液采用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并浓缩。粗产物在采用EtOAc/己烷体系(Biotage 90+柱：平衡600mL100％己烷，区段1：2250mL 50％EtOAc/己烷线性梯度，区段2：4500mL75％EtOAc/己烷线性梯度，区段3：4500mL 100％EtOAc)洗脱的硅胶上纯化，从而得到4-(4-{6-氨基-5-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(11.8g，产率60％，纯度～95％)，其Rf为0.15(50％EtOAc/己烷)。MS m/e 550(M+1)+。
将4N HCl/二氧杂环己烷(21mL)加入4-(4-{6-氨基-5-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(11.8g，21.45mmol)在CH2Cl2(59mL，0.2M)中的溶液。将该溶液搅拌过夜，形成固体。用玻璃棒将所述固体彻底碾碎，并超声，从而使固体中吸附的起始原料释放出来。加入额外的4N HCl/二氧杂环己烷(21mL)并在室温下搅拌另外2小时，在过程中，LCMS表明不存在起始原料。将悬浮液在垫有滤纸的布氏漏斗中过滤。保留母液，因为它含有＜5％的产物。将固体转移到500mL广口烧杯中，并加入HPLC水，直到固体完全溶解。通过添加固体Na2CO3将pH调节至10。将水溶液采用CH2Cl2(5×200mL)萃取或直到LCMS表明水层中没有产物。将CH2Cl2溶液在Na2SO4上干燥并浓缩。重新溶于CH2Cl2(10mL)和MeOH(1mL)中的粗产物在在采用CH2Cl2/MeoH/NEt3体系(Biotage 40+柱：平衡600mL CH2Cl2 100％给出副产物，区段1：1200mL 10％MeOH/CH2Cl2线性梯度，区段2：2400mL 10％MeOH/CH2Cl2递进梯度，区段3：2400mL 9％MeOH/1％NEt3/CH2Cl2)洗脱的硅胶上纯化。收集所需级分，得到3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺(7.19g，合并产率为75％，白色固体)。MS m/e 450(M+1)+。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.92(s，1H)，7.76(s，1H)，7.58(m，1H)，7.53(s，1H)，7.45(m，1H)，6.90(s，1H)，6.10(m，1H)，5.55(bs，2H)，4.14(m，1H)，3.05(m，2H)，2.58(m，2H)，1.94(m，2H)，1.80(d，3H)，1.76(m，2H)。
将固体产物3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺溶于二氯甲烷中，并将溶剂缓慢蒸发，从而得到细微的结晶固体。在高真空干燥后，确认该样品为多晶型形式1的单晶体，其熔点为194℃。
使用以下溶剂，对固体进行重结晶：异丙醇、异丁醇、乙醇、乙酸乙酯、甲苯、四氢呋喃和二氧杂环己烷。所有七种溶剂产生的多晶型形式1结晶固体与由二氯甲烷得到的原始结晶固体相同。

Claims (15)

1.结晶形式的(R)-3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺游离碱。
2.如权利要求1所述的游离碱，其中，所述结晶形式为所述游离碱的多晶型形式1。
3.如权利要求1或2中任意一项所述的游离碱，其中，所述结晶形式具有如下粉末X-射线衍射图案，所述图案包括衍射角(2θ)为19.7±0.1的峰。
4.如权利要求1或2中任意一项所述的游离碱，其中，所述结晶形式具有如下粉末X射线衍射图案，所述图案包括衍射角(2θ)为17.3±0.1和19.7±0.1的峰。
5.如权利要求1或2中任意一项所述的游离碱，其中，所述结晶形式具有如下粉末X射线衍射图案，所述图案包括衍射角(2θ)为15.7±0.1、17.3±0.1和19.7±0.1的峰。
6.如权利要求1或2中任意一项所述的游离碱，其中，所述结晶形式具有如下粉末X射线衍射图案，所述图案包括衍射角(2θ)为15.7±0.1、17.3±0.1、19.7±0.1和26.8±0.1的峰。
7.如权利要求1或2中任意一项所述的游离碱，其中，所述结晶形式的粉末X射线衍射图案包括衍射角(2θ)与图1所示实质上相同的峰。
8.一种药物组合物，所述组合物包括前述权利要求中任意一项所述的游离碱。
9.一种胶囊，所述胶囊包括权利要求8所述的药物组合物。
10.如权利要求9所述的胶囊，所述胶囊包括0.1至200mg的(R)-3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺的多晶型形式1。
11.如权利要求9所述的胶囊，所述胶囊包括25至150mg的(R)-3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺的多晶型形式1。
12.如权利要求9所述的胶囊，所述胶囊包括50至100mg的(R)-3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺的多晶型形式1。
13.一种用于治疗哺乳动物，包括人类，中的癌症的方法，所述方法包括，施予所述哺乳动物治疗有效量的权利要求8的药物组合物。
14.一种用于治疗哺乳动物中的癌症的方法，所述方法包括，施予所述哺乳动物权利要求9至12中任意一项所述的胶囊。
15.一种用于治疗哺乳动物中异常细胞生长的方法，所述哺乳动物需要上述治疗，所述方法包括，施予所述哺乳动物治疗有效量的(R)-3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺的游离碱多晶型形式1。
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