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CN101326167A - 用于治疗肿瘤的哒嗪酮衍生物 - Google Patents

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CN101326167A CNA2006800458935A CN200680045893A CN101326167A CN 101326167 A CN101326167 A CN 101326167A CN A2006800458935 A CNA2006800458935 A CN A2006800458935A CN 200680045893 A CN200680045893 A CN 200680045893A CN 101326167 A CN101326167 A CN 101326167A
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Abstract

其中R1、R2和R3具有权利要求1中所述含义的式(I)的化合物是酪氨酸激酶、特别是Met激酶的抑制剂，并且特别是可用于治疗肿瘤。

Description

用于治疗肿瘤的哒嗪酮衍生物
发明背景
本发明的目的是发现一些具有有价值性质的新化合物，特别是那些可用于制备药物的化合物。
本发明涉及化合物以及化合物的应用，在所述应用中，抑制、调控和/或调节激酶的信号转导，特别是酪氨酸激酶和/或丝氨酸/苏氨酸激酶的信号转导起作用，本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物及这些化合物用于治疗激酶诱导的疾病的应用。
本发明特别是涉及化合物以及化合物的应用，在所述应用中，抑制、调控和/或调节Met激酶的信号转导起作用。
实现细胞调控的主要机制之一是通过细胞外信号的跨膜传导，其在细胞内调节生化途径。蛋白磷酸化作用代表了细胞外信号从分子到分子传递并最终导致细胞响应的一个过程。正如多种蛋白激酶和磷酸酶的存在所证明的那样，这些信号转导的级联是高度受控并且经常是重叠的。蛋白的磷酸化多数发生在丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基上，因此将蛋白激酶根据其磷酸化位点的特异性进行划分，即丝氨酸/苏氨酸激酶类和酪氨酸激酶类。由于磷酸化作用是细胞内普遍存在的过程并且由于细胞表型极大地受到这类途径的活性影响，目前认为很多疾病状态和/或疾病源于激酶级联的分子成分的异常激活或功能突变。因此，这些蛋白的鉴定和能够调节其活性的化合物引起了大量的关注(参见：Weinstein-Oppenheimer等人，Pharma.&.Therap.，2000，88，229-279)。
S.Berthou等人在Oncogene，第23卷，第31期，5387-5393页(2004)中描述了受体酪氨酸激酶Met在人的肿瘤形成中的作用和抑制HGF(肝细胞生长因子)依赖的Met激活的可能性。其中所描述的抑制剂SU11274，一种吡咯-二氢吲哚化合物，有可能适于对抗癌症。J.G.Christensen等人在Cancer Res.2003，63(21)，7345-55中描述了另一种用于癌症治疗的Met激酶抑制剂。H.Hov等人在Clinical Cancer Research，第10卷，6686-6694(2004)中报道了另一种用于对抗癌症的酪氨酸激酶抑制剂。化合物PHA-665752是针对HGF受体c-Met的一种吲哚衍生物。在其中进一步报道了HGF和Met在多种类型的癌症例如多发性骨髓瘤的恶变过程中起重要作用。
因此，需要合成特异性地抑制、调控和/或调节酪氨酸激酶和/或丝氨酸/苏氨酸激酶的信号转导，特别是Met激酶信号转导的小分子化合物，并且这是本发明的目的。
已经发现本发明的化合物及其盐具有很高价值的药理学特性同时又耐受良好。
本发明特别涉及抑制、调控和/或调节Met激酶的信号转导的式I化合物，涉及包含这些化合物的组合物和它们用于治疗哺乳动物的Met激酶诱导的疾病和并发症的用途，所述疾病和并发症是例如血管生成，癌症，肿瘤的形成、生长和增殖，动脉硬化，眼部疾病如老年性黄斑变性、脉络膜新血管生成和糖尿病性视网膜病，炎性疾病，关节炎，血栓形成，纤维化，肾小球肾炎，神经变性疾病，银屑病，再狭窄，伤口愈合，移植排斥，代谢性疾病和免疫系统疾病，还有自身免疫病、肝硬化、糖尿病和血管疾病，以及不稳定性和通透性等。
实体瘤，尤其是生长快速的肿瘤，可以用Met激酶抑制剂进行治疗。这些实体瘤包括单核细胞白血病、脑部、泌尿生殖系统、淋巴系统、胃部、喉部和肺部的癌症，包括腺癌和小细胞肺癌。
本发明涉及调控、调节或抑制Met激酶来预防和/或治疗与失控或紊乱的Met激酶活性有关的疾病的方法。具体地讲，式I的化合物也可用于治疗某些类型的癌症。式I的化合物还可以用于在某些现存的癌症化学疗法中提供额外的或协同的作用，和/或可以用于恢复某些现存的癌症化学疗法和放射疗法的效力。
式I的化合物还可用于分离和研究Met激酶的活性或表达。此外，它们尤其适用于与失控或紊乱的Met激酶活性有关的疾病的诊断方法。
本发明的化合物在异种移植物肿瘤模型中可以显示具有体内的抗增殖作用。对患有过度增殖疾病的患者施用本发明的化合物例如以抑制肿瘤生长、减少与淋巴组织增生疾病有关的炎症、抑制移植排斥或由组织修复引起的神经病学上的损伤等。所述化合物适于预防性或治疗性的目的。本文所用的术语“治疗”是指疾病的预防和已有病症的治疗。预防增殖是在明显的疾病发展之前通过施用本发明的化合物来完成，例如预防肿瘤生长、预防转移性的生长、减少与心血管手术有关的再狭窄等。或者，所述化合物用于通过稳定或改善患者的临床症状来治疗正在发生的疾病。
宿主或病人可属于任何哺乳动物物种，例如灵长类，尤其是人类；啮齿类，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔；马、牛、犬、猫等。动物模型对于实验性的研究而言很有价值，提供了治疗人类疾病的模型。
特定的细胞对于用本发明化合物治疗的敏感性可通过体外试验进行测定。通常，将细胞培养物与不同浓度的本发明化合物混合一段时间，该时间段足以使活性药物诱导细胞死亡或抑制迁移，一般在1小时至一周之间。体外试验可使用来自活检样本的培养细胞来进行。接着对处理后所剩余的活细胞计数。
剂量根据所用的具体化合物、具体疾病、病人状态等变化。治疗剂量通常足以减少靶组织中不希望的细胞群体，同时又保持病人的生存力。治疗通常持续到发生大量的减少，例如细胞负荷减少至少约50％，并且可以持续到体内基本上检测不到不希望的细胞为止。
为了鉴定信号转导通路和检测不同信号转导通路之间的相互作用，许多科学家开发了合适的模型或模型系统，例如细胞培养物模型(例如Khwaja等人，EMBO，1997，16，2783-93)和转基因动物模型(例如White等人，Oncogene，2001，20，7064-7072)。为了确定信号转导级联中的某些阶段，可以使用互相作用的化合物以调节信号(例如Stephens等人，Biochemical J.，2000，351，95-105)。本发明的化合物也可以在动物和/或细胞培养物模型或本申请所述的临床疾病中用作检测激酶依赖性信号转导通路的试剂。
所述激酶活性的测定是本领域技术人员熟知的技术。使用底物例如组蛋白(例如Alessi等人，FEBS Lett.1996，399，3，333-338页)或碱性髓磷脂蛋白来测定激酶活性的通用检测体系描述于文献中(例如Campos-González，R.和Glenney，Jr.，J.R.1992，J.Biol.Chem.267，14535页)。
为了鉴定激酶抑制剂，可采用多种检测体系。在闪烁亲近测定法(Sorg等人，J.of.Biomolecular Screening，2002，7，11-19)和闪镀法(flashplateassay)中，对作为底物带有γATP的蛋白或肽的放射性磷酸化作用进行测定。在抑制性化合物的存在下，可检测到放射性信号降低或根本没有信号。此外，均相时间分辨的荧光共振能量转移技术(HTR-FRET)和荧光极化(FP)技术也适于作为检测方法(Sills等人，J.of Biomolecular Screening，2002，191-214)。
其它非放射性的ELISA检测方法使用特异性的磷酸化抗体(phospho-AB)。该磷酸化抗体仅结合已磷酸化的底物。这种结合可通过使用与过氧化物酶偶联的抗绵羊的第二抗体的化学发光进行检测(Ross等人，2002，Biochem.J.)。
有许多疾病与细胞增殖和细胞死亡(凋亡)的失控有关。这些令人关注的病症非限制性地包括以下所述。本发明的化合物适用于治疗存在平滑肌细胞和/或炎症细胞增殖和/或迁移进入血管内膜层，造成血流通过该血管受限(例如在新生内膜闭塞性损伤的情况下)的多种病症。令人关注的移植物阻塞性血管疾病包括动脉硬化、移植后的冠脉疾病、静脉移植物狭窄、吻合修复期间的再狭窄(peri-anastomotic prosthetic restenosis)、血管成形术或安放支架后的再狭窄等。
现有技术
用于对抗癌症的二氢哒嗪酮类化合物描述于WO 03/037349A1。
用于治疗免疫系统疾病、局部缺血和炎性疾病的其它哒嗪类化合物记载于EP 1 043 317 A1和EP 1 061 077 A1中。
EP 0 738 716 A2和EP 0 711 759 B1描述了作为杀真菌剂和杀虫剂的其它二氢哒嗪酮和哒嗪酮类化合物。
在US 4,397,854中描述了作为强心药的其它哒嗪酮类化合物。
JP 57-95964公开了其它哒嗪酮类化合物。
发明概述
本发明涉及式I的化合物，
Figure A20068004589300441
其中
R1表示Ar1或Het，
R2表示Ar2或Het2，
R3表示H或A，
A表示具有1-10个C原子的直链或支链烷基，其中1-7个H原子可以被F、Cl和/或Br代替，和/或其中一或两个CH2基团可被O、S、SO、SO2和/或CH＝CH基团代替，或
具有3-7个C原子的环烷基，
Ar1表示苯基、萘基或联苯基，其各自未被取代或者被Hal、A、OR3、N(R3)2、SR3、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、SO2N(R3)2、S(O)mA、CO-Het1、Het1、O[C(R3)2]nN(R3)、O[C(R3)2]nHet1、NHCOOA、NHCON(R3)2、NHCOO[C(R3)2]nN(R3)2、NHCOO[C(R3)2]pHet1、NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2、NHCONH[C(R3)2]pHet1、OCONH[C(R3)2]nN(R3)2、OCONH[C(R3)2]nHet1、CHO和/或COA单、二或三取代，
Ar2表示苯基、萘基或联苯基，其各自被Hal、A、OR3、N(R3)2、SR3、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、SO2N(R3)2、S(O)mA、CO-Het1、Het1、O[C(R3)2]nN(R3)、O[C(R3)2]nHet1、NHCOOA、NHCON(R3)2、NHCOO[C(R3)2]nN(R3)2、NHCOO[C(R3)2]pHet1、NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2、NHCONH[C(R3)2]pHet1、OCONH[C(R3)2]nN(R3)2、OCONH[C(R3)2]nHet1、CHO和/或COA单、二或三取代，
Het、Het2彼此独立地表示具有1至4个N、O和/或S原子的单、二或三环饱和、不饱和或芳族杂环，其可以是未取代的或被Hal、A、OR3、(CH2)pN(R3)2、SR3、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、O [C(R3)2]nN(R3)、O[C(R3)2]nHet1、NHCOOA、NHCON(R3)2、NHCOO[C(R3)2]nN(R3)2、NHCOO[C(R3)2]nHet1、NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2、NHCONH[C(R3)2]nHet1、OCONH[C(R3)2]nN(R3)2、OCONH[C(R3)2]nHet1、NR3COA、NR3SO2A、SO2N(R3)2、S(O)mA、CO-Het1、CHO、COA、＝S、＝NH、＝NA、氧基(-O-)和/或＝O(羰基氧)单、二或三取代，
Het1表示具有1至2个N和/或O原子的单环饱和或芳族杂环，其可被A、OA、OH、Hal和/或＝O(羰基氧)单-或二取代，
Hal表示F、Cl、Br或I，
m表示0、1或2，
n表示1、2、3或4，
p表示0、1、2、3或4，
以及其可药用的衍生物、溶剂合物、盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
本发明也涉及这些化合物的光学活性形式(立体异构体)、对映异构体、外消旋物、非对映异构体以及水合物和溶剂合物。术语“化合物的溶剂合物”指的是惰性溶剂分子在化合物上的加合物，这种形式是由于它们之间的相互吸引力而形成的。溶剂合物是例如一水合物或二水合物或醇化物。
术语“可药用的衍生物”指的是，例如本发明的化合物的盐，以及所谓的前药化合物。
术语“前药衍生物”是指被例如烷基或酰基基团、糖或寡肽所修饰的式I化合物，并且其可以在生物体内迅速裂解形成有效的本发明化合物。
这些也包括本发明化合物的生物可降解的多聚体衍生物，例如在Int.J.Pharm.115，61-67(1995)中所述。
措辞“有效量”表示可以在组织、系统、动物或人中引起例如研究人员或医师所寻找或所期望的生物学或医学反应的药物或药物活性成分的量。
另外，措辞“治疗有效量”表示与没有接受该量的相应个体相比，具有下述结果的量：
改善治疗、痊愈、预防或消除疾病、症状、状况、并发症、病症或副作用或者减缓疾病、并发症或病症的进程。
措辞“治疗有效量”还包括对于增强正常生理功能有效的量。
本发明还涉及式I化合物的混合物的用途，例如以1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶10、1∶100或1∶1000的比例混合的两种非对映异构体的混合物的用途。
特别优选立体异构的化合物的混合物。
本发明涉及式I化合物及其盐，并涉及制备权利要求1-11所述的式I化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂合物和立体异构体的方法，其特征为
a)将式II的化合物
Figure A20068004589300471
其中R1具有权利要求1中所说明的含义，
与式III的化合物反应，
R2-CHL-R3    III，
其中R2和R3具有权利要求1中所说明的含义并且
L表示Cl、Br、I或游离或被反应性官能团修饰的OH基团，
或者
b)通过将氨基酰化来将一种基团R2转化成另一种基团R2，
或者
c)通过用溶剂分解或氢解剂处理使其由其一种功能性衍生物中释放出来，
和/或
将式I的碱或酸转化为其盐的一种。
除非另外说明，上下文中的基团R1、R2和R3具有式I所说明的含义。
A表示烷基，其是具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个C原子的直链(线形)或支链的烷基。A优选表示甲基，还可以为乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，另外还可以为戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，而且优选例如三氟甲基。
A特别优选表示具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟乙基。
环烷基优选表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
Ar1表示例如苯基；邻、间或对甲苯基；邻、间或对乙基苯基；邻、间或对丙基苯基；邻、间或对异丙基苯基；邻、间或对叔丁基苯基；邻、间或对羟基苯基；邻、间或对硝基苯基；邻、间或对氨基苯基；邻、间或对(N-甲基氨基)苯基；邻、间或对(N-甲基氨基羰基)苯基；邻、间或对乙酰氨基苯基；邻、间或对甲氧基苯基；邻、间或对乙氧基苯基；邻、间或对乙氧基羰基苯基；邻、间或对(N，N-二甲基氨基)苯基；邻、间或对(N，N-二甲基氨基羰基)苯基；邻、间或对(N-乙基氨基)苯基；邻、间或对(N，N-二乙基氨基)苯基；邻、间或对氟苯基；邻、间或对溴苯基；邻、间或对氯苯基；邻、间或对(甲基磺酰氨基)苯基；邻、间或对(甲基磺酰基)苯基；邻、间或对(甲硫基)苯基；邻、间或对氰基苯基；邻、间或对羧基苯基；邻、间或对甲氧基羰基苯基；邻、间或对甲酰基苯基；邻、间或对乙酰基苯基；邻、间或对氨基磺酰基苯基；邻、间或对(吗啉-4-基羰基)苯基；邻、间或对(吗啉-4-基羰基)苯基；邻、间或对(3-氧代吗啉-4-基)苯基；邻、间或对(哌啶基羰基)苯基；邻、间或对[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基；邻、间或对[3-(N，N-二乙基氨基)丙氧基]苯基；邻、间或对[3-(3-二乙基氨基丙基)脲基]苯基；邻、间或对(3-二乙基氨基丙氧基羰基氨基)苯基；还优选2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基；2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基；2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基；2，4-或2，5-二硝基苯基；2，5-或3，4-二甲氧基苯基；3-硝基-4-氯苯基；3-氨基-4-氯-、2-氨基-3-氯-、2-氨基-4-氯-、2-氨基-5-氯-或2-氨基6-氯苯基；2-硝基-4-N，N-二甲基氨基-或3-硝基-4-N，N-二甲基氨基苯基；2，3-二氨基苯基；2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基、2，4，6-三甲氧基苯基；2-羟基-3，5-二氯苯基；对碘苯基；3，6-二氯-4-氨基苯基；4-氟-3-氯苯基；2-氟-4-溴苯基；2，5-二氟-4-溴苯基；3-溴-6-甲氧基苯基；3-氯-6-甲氧基苯基；3-氯-4-乙酰氨基苯基；3-氟-4-甲氧基苯基；3-氨基-6-甲基苯基；3-氯-4-乙酰氨基苯基或2，5-二甲基-4-氯苯基。
在另一个实施方案中，Ar1优选表示未取代的或被Hal、A、OR3、CN、CONH2、O[C(R3)2]nN(R3)2和/或O[C(R3)2]nHet1单、二或三取代的苯基。
Ar2表示例如邻、间或对甲苯基；邻、间或对乙基苯基；邻、间或对丙基苯基；邻、间或对异丙基苯基；邻、间或对叔-丁基苯基；邻、间或对羟基苯基；邻、间或对硝基苯基；邻、间或对氨基苯基；邻、间或对(N-甲基氨基)苯基；邻、间或对(N-甲基氨基羰基)苯基；邻、间或对乙酰氨基苯基；邻、间或对甲氧基苯基；邻、间或对乙氧基苯基；邻、间或对乙氧基羰基苯基；邻、间或对(N，N-二甲基氨基)苯基；邻、间或对(N，N-二甲基氨基羰基)苯基；邻、间或对(N-乙基氨基)苯基；邻、间或对(N，N-二乙基氨基)苯基；邻、间或对氟苯基；邻、间或对溴苯基；邻、间或对氯苯基；邻、间或对(甲基磺酰氨基)苯基；邻、间或对(甲基磺酰基)苯基；邻、间或对甲硫基苯基；邻、间或对氰基苯基；邻、间或对羧基苯基；邻、间或对甲氧基羰基苯基；邻、间或对甲酰基苯基；邻、间或对乙酰基苯基；邻、间或对氨基磺酰基苯基；邻、间或对(吗啉-4-基羰基)苯基；邻、间或对(吗啉-4-基羰基)苯基；邻、间或对(3-氧代吗啉-4-基)苯基；邻、间或对(哌啶基-羰基)苯基；邻、间或对[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基；邻、间或对[3-(N，N-二乙基氨基)丙氧基]苯基；邻、间或对[3-(3-二乙基氨基丙基)-脲基]苯基；邻、间或对(3-二乙基氨基丙氧基-羰基氨基)苯基；还优选2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基；2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基；2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基；2，4-或2，5-二硝基苯基、2，5-或3，4-二甲氧基苯基；3-硝基-4-氯苯基；3-氨基-4-氯-、2-氨基-3-氯-、2-氨基-4-氯-、2-氨基-5-氯-或2-氨基6-氯苯基；2-硝基-4-N，N-二甲基氨基-或3-硝基-4-N，N-二甲基氨基苯基；2，3-二氨基苯基；2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基；2，4，6-三甲氧基苯基；2-羟基-3，5-二氯苯基；对-碘苯基；3，6-二氯-4-氨基苯基；4-氟-3-氯苯基；2-氟-4-溴苯基；2，5-二氟-4-溴苯基；3-溴-6-甲氧基苯基；3-氯-6-甲氧基苯基；3-氯-4-乙酰氨基苯基；3-氟-4-甲氧基苯基；3-氨基-6-甲基苯基；3-氯-4-乙酰氨基苯基或2，5-二甲基-4-氯苯基。
在另一个实施方案中，Ar2优选地表示被N(R3)2、CN、COOA、COOH、OH、OA、NR3COA、NHCOOA、NHCON(R3)2、NHCOO[C(R3)2]nN(R3)2、OCONH[C(R3)2]nN(R3)2、NHCOO[C(R3)2]nOR3、NHCOO(CH2)nO(CH2)nOR3、NHCOO[C(R3)2]pHet1、NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2和/或NHCONH[C(R3)2]pHet1单、二或三取代的苯基。
Ar2特别优选表示苯基，其在3-位被N(R3)2、CN、COOA、COOH、OH、OA、NR3COA、NHCOOA、NHCON(R3)2、NHCOO[C(R3)2]nN(R3)2、OCONH[C(R3)2]nN(R3)2、NHCOO[C(R3)2]nOR3、NHCOO(CH2)nO(CH2)nOR3、NHCOO[C(R3)2]pHet1、NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2或NHCONH[C(R3)2]pHet1取代。
Ar2特别优选表示在3-位被NHCOO[C(R3)2]nN(R3)2或NHCOO[C(R3)2]pHet1取代的苯基，其中
R3优选地表示H或甲基，
Het1优选地表示吗啉-4-基，
n优选地表示2、3或4且
p优选地表示2或3。
不考虑进一步取代，Het和Het2彼此独立地表示例如2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-异噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基，另外优选1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-、-3-或5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-噁二唑-4-或-5-基、1，2，4-噁二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-哒嗪基、吡嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、4-或5-异吲哚基、吲唑基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并异噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并2，1，3-噁二唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、5-或6-喹喔啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1，4-噁嗪基，另外还优选1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基、1，4-苯并二噁烷-6-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基、2，1，3-苯并噁二唑-5-基或二苯并呋喃基。
所述杂环基团也可以部分地或全部被氢化。因此不考虑进一步取代的话，Het和Het2还表示例如2，3-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、2，5-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、四氢-2-或-3-呋喃基、1，3-二氧戊环-4-基、四氢-2-或-3-噻吩基、2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、2，5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、1-、-2-或-3-吡咯烷基、四氢-1-、-2-或-4-咪唑基、2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基、四氢-1-、-3-或-4-吡唑基、1，4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基、1-、2-、3-或4-哌啶基、2-、3-或4-吗啉基、四氢-2-、-3-或-4-吡喃基、1，4-二噁烷基、1，3-二噁烷-2-、-4-或-5-基、六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基、六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基、1-、2-或3-哌嗪基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-异喹啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-3，4-二氢-2H-苯并-1，4-噁嗪基，另外优选2，3-亚甲基二氧苯基、3，4-亚甲基二氧苯基、2，3-亚乙基二氧苯基、3，4-亚乙基二氧苯基、3，4-(二氟亚甲基二氧基)苯基、2，3-二氢苯并呋喃-5-或-6-基、2，3-(2-氧代亚甲基二氧基)苯基或者3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂-6-或-7-基，另外还优选2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢-2-氧代呋喃基、3，4-二氢-2-氧代-1H-喹唑啉基、2，3-二氢苯并噁唑基、2-氧代-2，3-二氢苯并噁唑基、2，3-二氢苯并咪唑基、1，3-二氢吲哚、2-氧代-1，3-二氢吲哚或2-氧代-2，3-二氢苯并咪唑基。
在另一个实施方案中，Het优选表示具有1至3个N、O和/或S原子的单或二环芳族杂环，其可以是未取代的或被Hal所单、二或三取代。
Het特别优选表示噻唑基、噻吩基、吡啶基、苯并-1，2，5-噻二唑基或苯并-1，3-间二氧杂环戊烯基。
Het1优选表示具有1至2个N和/或O原子的单环饱和或芳族杂环，其可以被A单或二取代。Het1特别优选表示哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、1，3-噁唑烷-3-基、咪唑烷基、噁唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基或吡啶基，其中所述基团也可以被A单-或二取代。
Het2优选表示具有1至4个N、O和/或S原子的单、二或三环不饱和或芳族杂环，其可以是未取代的或被OR3、(CH2)pN(R3)2、氧基(-O-)和/或＝O(羰基氧)单、二或三取代。
Het2特别优选表示苯并咪唑、苯并三唑、吡啶、苯并-1，3-间二氧杂环戊烯或苯并-2，1，3-噻二唑，其各自未被取代或者被OR3、氧基(-O-)和/或(CH2)pN(R3)2单、二或三取代，其中R3优选表示H、甲基、乙基、丙基或异丙基。
R1优选表示
Figure A20068004589300521
3，5-二氟苯基、3，4-二氟苯基、2，3-二氟苯基、3，4，5-三氟苯基、3-或4-氰基苯基、3，5-二氯苯基、吡啶基、苯并-1，2，5-噻二唑基或苯并-1，3-间二氧杂环戊烯基。
R1特别优选表示3，5-二氟苯基、3，4-二氟苯基、2，3-二氟苯基或3，4，5-三氟苯基。
R3优选表示H、甲基、乙基、丙基或异丙基。
Hal优选表示F、Cl或Br，但是也可以是I，特别优选地是F或Cl。
在本发明中，所有出现一次以上的基团可以是相同的或不同的，即为各自独立的。
式I化合物可以具有一个或多个手性中心并且因此可以以各种立体异构形式存在。式I包含所有这些形式。
因此，本发明特别涉及其中至少一个所述基团具有上述的优选含义的式I化合物。一些优选的化合物组可以通过下面的亚式Ia到Ii来表示，其符合式I并且其中没有更详细说明的基团具有如式I所说明的含义，但是其中
在Ia中，A表示具有1-10个C原子的直链或支链的烷基，其中1-7个H原子可以被F和/或Cl代替；
在Ib中，Ar1表示未取代的或被Hal、A、OR3、CN、CONH2、O[C(R3)2]n-N(R3)2和/或O[C(R3)2]nHet1单、二或三取代的苯基；
在Ic中，Het表示具有1至3个N、O和/或S原子的单或二环芳族杂环，其可以是未取代的或被Hal单、二或三取代；
在Id中，Het表示噻唑基、噻吩基、吡啶基、苯并-1，2，5-噻二唑基或苯并-1，3-间二氧杂环戊烯基；
在Ie中，Ar2表示被N(R3)2、CN、COOA、COOH、OH、OA、NR3COA、NHCOOA、NHCON(R3)2、NHCOO[C(R3)2]nN(R3)2、OCONH[C(R3)2]nN(R3)2、NHCOO[C(R3)2]nOR3、NHCOO(CH2)nO(CH2)nOR3、NHCOO[C(R3)2]pHet1、NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2和/或NHCONH[C(R3)2]pHet1单、二或三取代的苯基；
在If中，Ar2表示在3位被N(R3)2、CN、COOA、COOH、OH、OA、NR3COA、NHCOOA、NHCON(R3)2、NHCOO[C(R3)2]nN(R3)2、OCONH[C(R3)2]nN(R3)2、NHCOO[C(R3)2]nOR3、NHCOO(CH2)nO(CH2)nOR3、NHCOO[C(R3)2]pHet1、NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2或NHCONH[C(R3)2]pHet1单取代的苯基；
在Ig中，Het2表示具有1至4个N、O和/或S原子的单、二或三环不饱和或芳族杂环，其可以是未取代的或被OR3、(CH2)pN(R3)2、氧基(-O-)和/或＝O(羰基氧)单、二或三取代；
在Ih中，Het2表示苯并咪唑、苯并三唑、吡啶、苯并-1，3-间二氧杂环戊烯或苯并-2，1，3-噻二唑，它们各自可以是未取代的或被OR3、氧基(-O-)和/或(CH2)pN(R3)2单、二或三取代，其中
R3表示H、甲基、乙基、丙基或异丙基；
在Ii中，Het1表示具有1至2个N和/或O原子的单环饱和或芳族杂环，其可被A单或二取代；
在Ij中，Het1表示哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、1，3-噁唑烷-3-基、咪唑烷基、噁唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基或吡啶基，其中这些基团也可以被A单或二取代；
在Ik中，R1表示Ar或Het，
R2表示Ar2或Het2，
R3表示H或A，
A表示具有1-10个C原子的直链或支链烷基，其中1-7个H原子可以被F和/或Cl代替，
Ar1表示未被取代或被Hal、A、OR3、CN、CONH2、O[C(R3)2]nN(R3)2和/或O[C(R3)2]nHet1单、二或三取代的苯基，
Het表示具有1至3个N、O和/或S原子的单或二环芳族杂环，其可以是未取代的或被Hal单、二或三取代，
Ar2表示被N(R3)2、CN、COOA、COOH、OH、OA、NR3COA、NHCOOA、NHCON(R3)2、NHCOO[C(R3)2]nN(R3)2、OCONH[C(R3)2]nN(R3)2、NHCOO[C(R3)2]nOR3、NHCOO(CH2)nO(CH2)nOR3、NHCOO[C(R3)2]pHet1、NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2和/或NHCONH[C(R3)2]pHet1单、二或三取代的苯基，
Het2表示具有1至4个N、O和/或S原子的单、二或三环不饱和或芳族杂环，其可以是未取代的或者被OR3、(CH2)pN(R3)2、氧基(-O-)和/或＝O(羰基氧)单、二或三取代，
Het1表示具有1至2个N和/或O原子的单环饱和或芳族杂环，其可被A单或二取代，
Hal表示F、Cl、Br或I，
n表示1、2、3或4，
p表示0、1、2、3或4；
在Il中，R1表示Ar1或Het，
R2表示Ar2或Het2，
R3表示H或A，
A表示具有1-6个C原子的直链或支链烷基，其中1-7个H原子可被F和/或Cl代替，
Ar1表示未被取代或被Hal、A、OR3、CN、CONH2、O[C(R3)2]nN(R3)2和/或O[C(R3)2]nHet1单、二或三取代的苯基，
Het表示具有1至3个N、O和/或S原子的单或二环芳族杂环，其可以是未取代的或被Hal单、二或三取代，
Ar2表示在3-位上被N(R3)2、CN、COOA、COOH、OH、OA、NR3COA、NHCOOA、NHCON(R3)2、NHCOO[C(R3)2]nN(R3)2、OCONH[C(R3)2]nN(R3)2、NHCOO[C(R3)2]nOR3、NHCOO(CH2)nO(CH2)nOR3、NHCOO[C(R3)2]pHet1、NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2或NHCONH[C(R3)2]pHet1取代的苯基，
Het2表示具有1至4个N、O和/或S原子的单、二或三环不饱和或芳族杂环，其可以是未取代的或被OR3、(CH2)pN(R3)2、氧基(-O-)和/或＝O(羰基氧)单、二或三取代，
Het1表示具有1至2个N和/或O原子的单环饱和或芳族杂环，其可被A单或二取代，
Hal表示F、Cl、Br或I，
n表示1、2、3或4，
p表示0、1、2、3或4；
在Im中，R1表示Ar1或Het，
R2表示Ar2或Het2，
R3表示H或A，
A表示具有1-6个C原子的直链或支链烷基，
其中1-7个H原子可被F和/或Cl代替，
Ar1表示未被取代或被Hal、A、OR3、CN、CONH2、O[C(R3)2]nN(R3)2和/或O[C(R3)2]nHet1单、二或三取代的苯基，
Het表示噻唑基、噻吩基、吡啶基、苯并-1，2，5-噻二唑基或苯并-1，3-间二氧杂环戊烯基，
Ar2表示在3-位上被N(R3)2、CN、COOA、COOH、OH、OA、NR3COA、NHCOOA、NHCON(R3)2、NHCOO[C(R3)2]nN(R3)2、OCONH[C(R3)2]nN(R3)2、NHCOO[C(R3)2]nOR3、NHCOO(CH2)nO(CH2)nOR3、NHCOO[C(R3)2]pHet1、NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2或NHCONH[C(R3)2]pHet1取代的苯基，
Het2表示苯并咪唑、苯并三唑、吡啶、苯并-1，3-间二氧杂环戊烯或苯并-2，1，3-噻二唑，它们各自可以是未取代的或被OR3、氧基(-O-)和/或(CH2)pN(R3)2单、二或三取代，其中R3表示H、甲基、乙基、丙基或异丙基，
Het1表示哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、1，3-噁唑烷-3-基、咪唑烷基、噁唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基或吡啶基，其中这些基团也可以被A单或二取代，
Hal表示F、Cl、Br或I，
n表示1、2、3或4，
p表示0、1、2、3或4；
在In中，R1表示3，5-二氟苯基、3，4-二氟苯基、2，3-二氟苯基或3，4，5-三氟苯基，
R2表示Ar2或Het2，
R3表示H或A，
A表示具有1-6个C原子的直链或支链烷基，其中1-7个H原子可被F和/或Cl代替，
Ar2表示在3-位上被NHCOO[C(R3)2]nN(R3)2或NHCOO[C(R3)2]pHet1取代的苯基，其中
R3表示H或甲基，
Het1表示吗啉-4-基，
n表示2、3或4并且
p表示2或3，
Het2表示苯并咪唑、苯并三唑、吡啶、苯并-1，3-间二氧杂环戊烯或苯并-2，1，3-噻二唑，它们可以是未取代的或被OR3、氧基(-O-)和/或(CH2)pN(R3)2单、二或三取代，其中
R3表示H、甲基、乙基、丙基或异丙基，
Het1表示哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、1，3-噁唑烷-3-基、咪唑烷基、噁唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基或吡啶基，其中这些基团也可以被A单或二取代，
Hal表示F、Cl、Br或I，
n表示1、2、3或4，
p表示0、1、2、3或4；
及其可药用的衍生物、盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
另外，式I化合物以及用于制备它们的原料可以采用如文献中所述的本身已知的方法(例如在标准专著中所述的方法，如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)，在已知并且适于所述反应的反应条件下进行制备。也可以采用此处并未更详细说明的本身已知的变通方法进行制备。
式II和III的起始化合物通常是已知的。不过，如果它们是新的，那么它们可以通过本身已知的方法制备。所用式II的哒嗪酮如果不能商业获得，则通常可用W.J.Coates，A.McKillop，Synthesis，1993，334-342中的方法制备。
式I的化合物可通过将式II的化合物与式III的化合物反应获得。在式III的化合物中，L优选地表示Cl、Br、I或游离或反应性修饰的OH基团，例如活性酯、酰基咪唑或具有1-6个C原子的烷基磺酰氧基(优选甲基磺酰氧基或三氟甲基磺酰氧基)或具有6-10个C原子的芳基磺酰氧基(优选苯基或对-甲苯基磺酰氧基)。
该反应通常在存在酸结合剂，优选有机碱，如DIPEA、三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉的情况下进行。
还可有利地加入碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或碱金属或碱土金属的其它弱酸盐，优选钾、钠、钙或铯的盐。
根据所用的条件，反应时间为几分钟至14天，反应温度在约-30℃和140℃之间，通常在-10℃和90℃之间，特别优选在约0℃和约70℃之间。
适当的惰性溶剂为烃类，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烃类，如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚类，如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚，如乙二醇单甲醚或单乙醚、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮类，如丙酮或丁酮；酰胺类，如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类，如乙腈；亚砜类，如二甲基亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸类，如甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯类，如乙酸乙酯，或所述溶剂的混合物。
特别优选乙腈、二氯甲烷和/或DMF。
还可以通过将一种基团R2转化成另一种基团R2来将一种式I的化合物转化成其它式I的化合物，例如可以通过将硝基还原成氨基(例如通过在阮内镍或Pd/碳上在惰性溶剂如甲醇或乙醇中进行氢化)来进行。
此外，可以以常规方式，用酰氯或酸酐对游离氨基进行酰化或用未被取代或被取代的烷基卤对游离氨基进行烷基化，优选在惰性溶剂如二氯甲烷或THF中和/或在存在碱，如三乙胺或吡啶的条件下，在-60至+30℃下进行。
式I的化合物还可以通过经由溶剂分解(特别是水解)或者经由氢解从其功能衍生物中被释放出来而获得。
溶剂分解或氢解的优选起始材料为那些包含相应已保护的氨基和/或羟基而不是包含一个或多个游离氨基和/或羟基的物质，优选那些携带氨基保护基团而不是与N原子结合的H原子的物质，例如那些符合式I，但是不包含NH2基团而是包含NHR’基团(其中R′是氨基保护基团，例如BOC或CBZ)的物质。
还优选携带羟基保护基团而不是羟基的H原子的起始材料，例如那些符合式I，但是不包含羟基-苯基而是包含R”O-苯基(其中R”是羟基保护基团)的物质。
在起始材料分子中可能存在许多相同或不同的被保护的氨基和/或羟基。如果存在的保护基团彼此不同，则其在许多情况中可被选择性裂解。
术语“氨基保护基团”是已知的术语并且是指适于保护(阻断)氨基不参加化学反应、但是在已经在该分子其它地方进行所需化学反应后易于除去的基团。典型的该类基团特别是未被取代或被取代的酰基、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基。因为氨基保护基团在所需反应(或反应序列)后被除去，因此其类型和大小并不关键；但是，优选具有1-20个，特别是1-8个碳原子的基团。术语“酰基”在本发明方法中在最广义上被理解。其包括得自脂族、芳族脂族、芳族或杂环羧酸或磺酸的酰基，并且特别是烷氧基羰基、芳氧基羰基并且尤其是芳烷氧基羰基。该类酰基的实例有烷酰基如乙酰基、丙酰基和丁酰基；芳烷酰基如苯乙酰基；芳酰基如苯甲酰基和甲苯甲酰基；芳氧基烷酰基如POA；烷氧基羰基如甲氧基羰基、乙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、BOC和2-碘乙氧基羰基；芳烷氧基羰基如CBZ(“苄氧羰基”)、4-甲氧基苄氧基羰基、FMOC；芳基磺酰基如Mtr、Pbf和Pmc。优选的氨基保护基团是BOC和Mtr，此外还优选CBZ、Fmoc、苄基和乙酰基。
术语“羟基保护基团”同样是已知的术语并且是指适于保护羟基不进行化学反应，但是在已经在该分子其它地方进行所需化学反应后易于除去的基团。典型的该类基团有上述未被取代或被取代的芳基、芳烷基或酰基，此外还可以是烷基。因为其在所需化学反应或反应序列后被除去，因此其性质和大小并不关键；优选具有1-20个，特别是1-10个碳原子的基团。羟基保护基团的实例特别是叔-丁氧基羰基、苄基、对-硝基苯甲酰基、对-甲苯磺酰基、叔-丁基和乙酰基，其中特别优选苄基和叔-丁基。天门冬氨酸和谷氨酸中的COOH基团优选地以其叔-丁酯的形式被保护(例如Asp(OBut))。
根据所用的保护基团，可以用强酸，有利地用TFA或高氯酸将式I的化合物从其功能衍生物中释放出来，但是也可以使用其它强无机酸，如盐酸或硫酸，强有机羧酸，如三氯乙酸或磺酸，如苯磺酸或对-甲苯磺酸。可存在另外的惰性溶剂，但是其不总是必需的。适宜的惰性溶剂优选地是有机酸，例如羧酸，如乙酸、醚类，如四氢呋喃或二噁烷、酰胺类，如DMF、卤代烃类，如二氯甲烷，还可以是醇类，如甲醇、乙醇或异丙醇、以及水。此外，还可使用上述溶剂的混合物。TFA优选地在不加入其它溶剂的情况下过量使用，高氯酸优选地以比例为9∶1的乙酸和70％高氯酸混合物的形式使用。裂解的反应温度有利地为约0至约50℃，优选地为15至30℃(室温)。
BOC、OBut、Pbf、Pmc和Mtr基团可以例如用TFA在二氯甲烷中裂解或用大约3至5N HCl的二噁烷溶液在15-30℃下裂解，FMOC基团可以用大约5至50％二甲胺、二乙胺或哌啶在DMF中的溶液在15-30℃下裂解。
用三苯甲基来保护氨基酸组氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺和半胱氨酸。根据所需终产物对其进行裂解，使用TFA/10％苯硫酚时，三苯甲基可以从所述所有氨基酸上被裂解下来；在使用TFA/茴香醚或TFA/茴香硫醚时，仅His、Asn和Gln上的三苯甲基被裂解，而其仍然留在Cys侧链上。
用Pbf(五甲基苯并呋喃基)来保护Arg。其例如可用TFA在二氯甲烷中进行裂解。
可氢解除去的保护基团(例如CBZ或苄基)例如可以通过用氢在存在催化剂(例如贵金属催化剂，例如钯，有利地位于支撑物，如碳上)的情况下进行处理而被除去。在这里，适宜的溶剂是上面所示的溶剂，特别是例如醇类，如甲醇或乙醇，或酰胺类，如DMF。氢解通常在约0至100℃的温度和约1至200巴的压力，优选20-30℃和1-10巴下进行。CBZ基团的氢解例如可在5至10％Pd/C上在甲醇中或者用甲酸铵(代替氢)在Pd/C上在甲醇/DMF中在20-30℃下良好进行。
药用的盐和其它形式
所述本发明的化合物可以以它们最终的非盐形式应用。另一方面，本发明也包括可药用盐形式的这些化合物的用途，所述盐可以通过本领域已知的方法衍生自多种有机和无机酸和碱。大部分式I化合物的可药用盐形式可以通过常规方法制备。如果式I化合物包含羧基基团，它的适当的盐之一可以通过将该化合物与适当的碱反应得到相应的碱加成盐来形成。此类碱为例如碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物，如氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属醇盐，例如乙醇钾和丙醇钠；以及多种有机碱，如哌啶、二乙醇胺和N-甲基谷氨酰胺。也包括式I化合物的铝盐。在某些式I化合物的情况中，酸加成盐可以通过将这些化合物用可药用的有机和无机酸处理来形成，所述酸例如氢卤酸，如盐酸、氢溴酸或氢碘酸；其它无机酸和它们相应的盐，如硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等；以及烷基-和单芳基磺酸盐，如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐；以及其它有机酸和它们相应的盐，如乙酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等。因此，式I化合物的可药用酸加成盐包括下列：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、半乳糖酸盐(得自半乳糖二酸)、半乳糖醛酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯基乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐、邻苯二甲酸盐，但本发明不限于这些盐。
另外，本发明的化合物的碱盐包括铝、铵、钙、铜、铁(III)、铁(II)、锂、镁、锰(III)、锰(II)、钾、钠和锌盐，但本发明不限于这些盐。对于上文所述的盐，优选为铵盐；碱金属钠和钾的盐，以及碱土金属钙和镁的盐。衍生自可药用的有机无毒碱的式I化合物的盐包括伯胺、仲胺和叔胺的盐，被取代的胺的盐，也包括天然存在的被取代的胺，环胺和碱性的离子交换树脂的盐，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、氯普鲁卡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺(苄星)、二环己基胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、海巴明(hydrabamine)、异丙基胺、利多卡因、赖氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三(羟甲基)甲胺(氨基丁三醇)的盐，但这并不用于限制本发明。
包含碱性含氮基团的本发明的化合物可以用如下物质将其季铵化：(C1-C4)烷基卤化物，例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基氯化物、溴化物和碘化物；二(C1-C4)烷基硫酸酯，例如二甲基、二乙基和二戊基硫酸酯；(C10-C18)烷基卤化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物；以及芳基(C1-C4)烷基卤化物，例如苄基氯化物和苯乙基溴化物。水溶性和油溶性的本发明的化合物均可使用此类盐制备。
优选的上文所述的药用盐包括乙酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、羟乙基磺酸盐、扁桃酸盐、葡甲胺、硝酸盐、油酸盐、膦酸盐、新戊酸盐、磷酸钠、硬脂酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、硫代苹果酸盐、甲苯磺酸盐和氨基丁三醇，但这并不用于限制本发明。
特别优选盐酸盐、二盐酸盐、氢溴酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、硫酸盐和琥珀酸盐。
碱性的式I化合物的酸加成盐可以以常规方法，通过将游离碱形式与足量的所需酸反应来形成盐。游离碱可以以常规方法，通过将该盐形式与碱反应并且将游离碱分离而再生。游离碱形式在某些方面不同于它们相应的盐形式，如某些物理性质(例如在极性溶剂中的溶解度)；然而，就本发明的目的而言，盐与它们各自的游离碱形式是相当的。
如前文所述，可药用的式I化合物的碱加成盐可以由金属或胺形成，例如碱金属和碱土金属或有机胺。优选的金属为钠、钾、镁和钙。优选的有机胺为N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺和普鲁卡因。
酸性的本发明的化合物的碱加成盐可以以常规方法，通过将游离酸形式与足量的所需碱反应来形成盐。游离酸可以以常规方法，通过将该盐形式与酸反应并且将游离酸分离而再生。游离酸形式在某些方面不同于它们相应的盐形式，如某些物理性质(例如在极性溶剂中的溶解度)；然而，就本发明的目的而言，盐与它们各自的游离酸形式是相当的。
如果本发明的化合物包含一个以上能形成此类可药用盐的基团，那么本发明也包含多盐。典型的多盐形式包括例如二酒石酸盐、二乙酸盐、二富马酸盐、二葡甲胺、二磷酸盐、二钠盐和三盐酸盐，但这并不用于限制本发明。
如上文所述，可知本文中的术语“可药用盐”是指包含一种盐形式的式I化合物的活性成分，特别是如果这种盐形式使活性成分的药代动力学性质与之前使用的活性成分的游离形式或活性成分的任何其它盐形式相比有所改善时。活性成分的可药用盐形式可以为该活性成分首次提供之前没有的所需药代动力学性质，并且甚至可以对该活性成分关于其体内治疗效果方面的药效学具有积极的作用。
另外，本发明涉及包含至少一种式I化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，以及任选的赋形剂和/或辅剂的药物。
药物制剂可以以剂量单位的形式给药，该剂量单位包含每剂量单位预定量的活性成分。该剂量单位可以包含例如0.5mg-1g、优选1mg-700mg、特别优选5mg-100mg的本发明化合物，具体剂量取决于所治疗的疾病、给药方式和患者的年龄、体重和状况，或者药物制剂可以以剂量单位的形式给药，该剂量单位包含每剂量单位预定量的活性成分。优选的剂量单位制剂为包含上文所述日剂量或分份剂量或其相应部分的活性成分的那些制剂。另外，此类药物制剂可以应用药学领域所熟知的方法来制备。
药物制剂可以通过任何所需的适当方法给药，例如通过口服(包括口腔或舌下)、直肠、鼻、局部(包括口腔、舌下或经皮)、阴道或非胃肠(包括皮下、肌内、静脉内或真皮内)方式给药。此类制剂可以应用所有药学领域已知的方法通过例如将活性成分与赋形剂或辅剂混合来制备。
适用于口服给药的药物制剂可以以分开的单位给药，如胶囊剂或片剂；散剂或颗粒剂；在水或非水液体中的溶液剂或混悬剂；可食用的泡沫剂或泡沫食物；或者水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。
因此，例如，在以片剂或胶囊剂形式口服给药的情况下，可以将活性成分与口服、无毒并且可药用的惰性赋形剂如乙醇、甘油、水等混合。散剂可以通过将化合物粉碎成适当的细粉末并将其与以类似方法粉碎的药物赋形剂混合来制备，所述赋形剂是例如可食用的碳水化合物，如淀粉或甘露醇。也可以应用矫味剂、防腐剂、分散剂和染料等。
胶囊剂可以通过制备如上所述的粉末混合物并且将其填入成形的明胶壳中来制备。助流剂和润滑剂如高分散硅酸、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体形式的聚乙二醇，可以在填充操作前加入到粉末混合物中。同样可以加入崩解剂或增溶剂例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠，以便在服用胶囊剂后提高药物的利用度。
另外，如果需要或必须，也可以向混合物中掺入适当的粘合剂、润滑剂和崩解剂以及染料。适当的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖(如葡萄糖或β-乳糖、用玉米制备的甜味剂)、天然的和合成的橡胶(如阿拉伯胶、黄蓍胶或海藻酸钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。这些剂型中所用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。片剂通过例如制备粉末混合物、制粒或干法压制混合物、加入润滑剂和崩解剂并压制全部混合物以得到片剂来配制。粉末混合物可以通过如上文所述将以适当方法粉碎的化合物与稀释剂或基质混合，并任选地与粘合剂(例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮)、溶解阻滞剂(如石蜡)、吸收加速剂(如季盐)和/或吸附剂(如膨润土、高岭土或磷酸二钙)混合来制备。粉末混合物可以通过用粘合剂(如糖浆、淀粉浆、阿拉伯胶浆或纤维素或聚合物材料的溶液)将其润湿并且挤压过筛来制粒。作为制粒的替代方案，粉末混合物可以通过压片机操作，压制成形状不一的团块，该团块粉碎后形成颗粒。颗粒可以通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油来润滑，以避免其粘附于片剂冲模。然后压制已润滑的混合物以得到片剂。本发明的化合物也可以与自由流动的惰性赋形剂混合，然后不经制粒或干法压制步骤直接压制得到片剂。可以存在透明的或不透明的保护层，该保护层包括紫胶密封层、糖或聚合物材料层和蜡抛光层。可以向这些包衣剂中加入染料以便区分不同的剂量单位。
口服的液体例如溶液剂、糖浆剂和酏剂，可以以剂量单位形式制备，以使其包含预定量的化合物。糖浆剂可以通过将化合物溶于含有合适矫味剂的水溶液中来制备，而酏剂可以应用无毒醇介质制备。混悬剂可以通过将化合物分散于无毒介质中来制备。也可以加入增溶剂和乳化剂(如乙氧基化的异十八烷醇和聚氧乙烯山梨醇醚)、防腐剂、矫味添加剂(如薄荷油或天然的甜味剂或糖精)或者其它的人工甜味剂等。
如果需要，口服给药的剂量单位制剂可以装入微囊中。该制剂也可以以延长或延缓释放的方式制备，例如通过包衣或将微粒材料包埋于聚合物、蜡等中。
式I化合物及其盐、溶剂合物以及有生理学功能的衍生物也可以以脂质体传递系统的形式给药，例如小单室脂质体、大单室脂质体和多复层脂质体。脂质体可以由各种磷脂例如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱形成。
式I化合物及其盐、溶剂合物和有生理学功能的衍生物可以用与该化合物分子偶联的单克隆抗体作为单一载体来传递。化合物也可以与作为靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。此类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰氨基苯酚、聚羟乙基天冬氨酰氨基苯酚或聚氧乙烯聚赖氨酸，其可以被棕榈酰基取代。另外，化合物还可以与一类适合获得药物控释的可生物降解的聚合物偶联，该聚合物是例如聚乳酸、聚-ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二羟基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲的嵌段共聚物。
适于经皮给药的药物制剂可以以用于长时间紧密接触受体表皮的独立硬膏剂的形式给药。因此，例如活性成分可以从硬膏剂通过如Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)中所述的离子电渗疗法传递。
适于局部给药的药用化合物可以配制为软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、散剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。
对于眼或其它外部组织例如口腔和皮肤的治疗而言，制剂优选以局部软膏剂或乳膏剂的形式来应用。在制剂为软膏剂的情况下，活性成分可以与石蜡或易与水混溶的软膏剂基质共同应用。或者，活性成分可以用水包油型乳膏剂基质或油包水型乳膏剂基质配制成乳膏剂。
适于局部应用于眼部的药物制剂包括滴眼剂，其中活性成分溶于或混悬于合适载体中，特别是水性溶剂中。
适于局部应用于口腔的药物制剂包括锭剂、软锭剂和漱口剂。
适于直肠给药的药物制剂可以以栓剂或灌肠剂的形式给药。
适于鼻腔给药的药物制剂(其中载体物质为固体)包括具有粒径例如20-500微米范围内的粗粉剂，其以鼻吸的方式给药，即通过鼻道从接近鼻腔的装有粉末的容器内快速吸入。用液体作为载体物质的适于以鼻喷雾剂或滴鼻剂的形式给药的制剂包括活性成分的水或油溶液。
适于吸入给药的药物制剂包括细颗粒的粉末或喷雾，其可以通过多种类型的具有气雾剂、喷雾器或吹入器的加压分散器来产生。
适于阴道给药的药物制剂可以以阴道栓剂、阴道塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂给药。
适于胃肠外给药的药物制剂包括含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质的水性和非水无菌注射液，通过所述溶质使该制剂与被治疗的患者的血液等张；以及水性和非水无菌混悬液，其可以包含助悬介质和增稠剂。这些制剂可以以单剂量或多剂量的容器进行给药，例如密封的安瓿和小瓶，并存贮于冷冻干燥(冻干)状态下，从而仅需在临用之前加入无菌液体载体，例如注射用水。依照处方制备的注射溶液和混悬液可以由无菌粉末、颗粒和片剂制备。
不言而喻，除了上文所特别指出的组分外，对于特定类型的制剂而言，制剂中也可以包含本领域常用的其它物质；因此，例如适于口服给药的制剂可以包含矫味剂。
式I化合物的治疗有效量取决于多种因素，包括例如动物的年龄和体重、需要治疗的具体病症及其严重性、制剂的性质以及给药方法，并且最终由主治医生或兽医确定。然而，本发明的化合物用于治疗肿瘤生长(例如结肠或乳腺癌)的有效量，通常为每日0.1-100mg/kg受体(哺乳动物)体重，特别是每日1-10mg/kg体重。因此，对于体重为70kg的成年哺乳动物而言，每日的实际量通常为70-700mg，其中该剂量可以作为单剂量每日给药，或者通常以一系列的部分剂量(如2、3、4、5或6次)每日给药，以使总的日剂量不变。其盐或溶剂合物或有生理学功能的衍生物的有效量可以确定为本发明化合物本身的有效量的分数。可以推断适于上述其它病症的治疗的类似剂量。
本发明还涉及包含至少一种式I化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂合物和立体异构体(包括其所有比例的混合物)以及至少一种其他药物活性成分的药物。
本发明也涉及药盒，该药盒包括单独包装的
(a)有效量的式I化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，
以及
(b)有效量的其他药物活性成分。
所述药盒包括适当的容器，如盒、单独的瓶、袋或安瓿。该药盒可以包括例如单独的安瓿，每个安瓿包含有效量的式I化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，
以及有效量的溶解或冻干形式的其他药物活性成分。
用途
本发明的化合物作为药物活性成分适合用于哺乳动物尤其是人类以治疗酪氨酸激酶诱导的疾病。这些疾病包括肿瘤细胞的增殖、促进实体瘤生长的病理性新生血管形成(或血管生成)、眼部新生血管形成(糖尿病性视网膜病、老年性黄斑变性等)以及炎症(银屑病、类风湿性关节炎等)。
本发明包括式I化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂合物用于制备治疗或预防癌症的药物的应用。所治疗的癌症优选选自脑癌、泌尿生殖道癌症、淋巴系统癌、胃癌、喉癌和肺癌。另一组优选的癌症类型是单核细胞白血病、肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤和乳腺癌。
还包括根据权利要求1的化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂合物用于制备治疗或预防涉及血管生成的疾病的药物的用途。
涉及血管生成的疾病是眼部疾病，例如视网膜血管生成、糖尿病性视网膜病、老年性黄斑变性等。
式I化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂合物用于制备治疗或预防炎性疾病的药物的用途也属于本发明范围之内。这类炎性疾病的实例包括类风湿性关节炎、银屑病、接触性皮炎、迟发型超敏反应等。
还包括式I化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂合物用于制备治疗或预防哺乳动物中酪氨酸激酶诱导的疾病或酪氨酸激酶诱导的病症的药物的用途，其中所述方法包括对需要该治疗的患病哺乳动物施用治疗有效量的本发明化合物。所述治疗有效量根据具体疾病而变化，并且本领域技术人员很容易对其进行确定。
本发明还包括式I化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂合物用于制备治疗或预防视网膜血管生成的药物的用途。
治疗或预防眼部疾病，例如糖尿病性视网膜病和老年性黄斑变性疾病的方法同样是本发明的一部分。治疗或预防炎性疾病例如类风湿性关节炎、银屑病、接触性皮炎、迟发型超敏反应，以及治疗或预防选自骨肉瘤、骨关节炎和佝偻病的骨疾病的用途也涵盖于本发明范围之内。
术语“酪氨酸激酶诱导的疾病或病症”是指依赖于一种或多种酪氨酸激酶活性的病理学状况。酪氨酸激酶直接或间接地参与了多种细胞活动的信号转导通路，包括增殖、粘附和迁移以及分化。与酪氨酸激酶活性有关的疾病包括肿瘤细胞的增殖、促进实体瘤生长的病理性新生血管形成、眼部新生血管生成(糖尿病性视网膜病、老年性黄斑变性等)和炎症(银屑病、类风湿性关节炎等)。
式I的化合物可以对患者给药用于治疗癌症，特别是生长迅速的肿瘤。
因此本发明涉及式I化合物和其可药用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，用于制备治疗其中抑制、调控和/或调节激酶信号转导起作用的疾病的药物的用途。
此处优选Met激酶。
优选式I化合物和其可药用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物用于制备治疗疾病的药物的用途，其中，所述疾病受权利要求1的化合物抑制酪氨酸激酶的影响。
特别优选用于制备治疗受权利要求1的化合物抑制Met激酶的影响的疾病的药物的用途。
尤其优选用于实体瘤的治疗。
所述实体瘤优选地选自肺、鳞状上皮、膀胱、胃、肾脏、头颈部、食道、子宫颈、甲状腺、肠、肝脏、脑、前列腺、泌尿生殖道、淋巴系统、胃和/或喉的肿瘤。
所述实体瘤进一步优选地选自肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、结肠癌和乳腺癌。
还优选用于治疗血液和免疫系统的肿瘤，优选用于治疗选自急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病和/或慢性淋巴性白血病的肿瘤。
所公开的式I化合物可以与其他已知的包括抗癌药物在内的治疗药物联合给药。本文所用的术语“抗癌药物”涉及任何施用于癌症患者用于治疗癌症的药物。
本文所定义的抗癌疗法可以用作单一疗法或者除本发明化合物之外还可涉及常规手术或放疗或化疗。所述的化疗可以包括一种或多种以下类别的抗肿瘤药物：
(i)如医学肿瘤学中所用，抗增殖/抗肿瘤形成/损伤DNA的药物及其组合，例如烷化剂(如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安和亚硝基脲类)；抗代谢物(例如抗叶酸剂如氟嘧啶类的5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨喋呤、阿糖胞苷、羟基脲和吉西他滨)；抗肿瘤的抗生素(例如蒽环类抗生素，如阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素C、更生霉素和普卡霉素)；抗有丝分裂药(例如长春花生物碱类，如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞宾，以及紫杉烷类，如紫杉醇和泰索帝)；拓扑异构酶抑制剂(如表鬼臼毒素类，如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康、伊立替康和喜树碱)以及细胞分化药物(例如全反式视黄酸、13-顺式-视黄酸和芬维A胺)；
(ii)细胞生长抑制剂，例如抗雌激素药物(如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和依哚昔芬(iodoxyfene))、雌激素受体负调节物(例如氟维司群)、抗雄激素药物(如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕酮类(如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(如阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑和依西美坦)以及5α还原酶抑制剂，例如非那雄胺；
(iii)抑制癌细胞侵袭的药物(例如金属蛋白酶抑制剂，如马立马司他，和尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂受体功能的抑制剂)；
(iv)生长因子功能的抑制剂，所述抑制剂例如包括生长因子抗体、生长因子受体的抗体(如抗erbb2的抗体曲妥珠单抗[HerceptinTM]和抗erbb1的抗体西妥昔单抗[C225])、法尼基转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族的抑制剂(如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、N-(3-乙炔基-苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃罗替尼，OSI-774)和6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))，例如血小板衍生生长因子家族的抑制剂和例如肝细胞生长因子家族的抑制剂；
(v)抗血管生成的药物，例如抑制血管内皮生长因子作用的那些药物(例如抗血管内皮生长因子的抗体贝伐珠单抗[AvastinTM]、例如在已公布的国际专利申请WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中公开的那些化合物)和通过其他机制起作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白αv β3功能抑制剂和血管生成抑制因子(angiostatin))；
(vi)血管损伤药物，例如考布他汀A4和在国际专利申请WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中公开的化合物；
(vii)反义疗法，例如那些针对上述靶点的疗法，例如ISIS 2503，一种抗Ras的反义序列；
(viii)基因治疗方法，包括例如替换异常基因如异常的p53或异常的BRCA1或BACA2的方法，GDEPT(基因定向的酶的前药治疗)方法，例如那些使用胞嘧啶脱氨酶、胸腺嘧啶激酶或细菌的硝基还原酶的方法，以及用于提高病人对化疗或放疗的耐受性的方法，例如多药抗药基因疗法；以及
(ix)免疫治疗方法，包括例如用于增加病人肿瘤细胞的免疫原性的离体的和体内的方法，例如用细胞因子如白介素2、白介素4或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子进行转染，降低T细胞无反应性的方法，使用已转染的免疫细胞例如转染了细胞因子的树突细胞的方法，使用转染了细胞因子的肿瘤细胞系的方法，以及使用抗个体基因型的抗体的方法。
优选将下表1的药物与式I化合物联合用药，但并不排除其它药物与之联合。
Figure A20068004589300731
Figure A20068004589300741
Figure A20068004589300751
Figure A20068004589300761
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Figure A20068004589300791
Figure A20068004589300801
Figure A20068004589300811
Figure A20068004589300821
Figure A20068004589300831
Figure A20068004589300841
Figure A20068004589300851
Figure A20068004589300871
Figure A20068004589300891
Figure A20068004589300901
这种类型的联合治疗可以通过同时、先后或分开施用各单一治疗成分来达到。这种类型的组合产品使用了本发明的化合物。
试验
实施例中所述的式I化合物通过下文所述的试验进行了检测并发现具有激酶抑制活性。其他试验是文献中已知的并且可由本领域技术人员容易地实施(参见，例如，Dhanabal等人，Cancer Res.59：189-197；Xin等人，J.Biol.Chem.274：9116-9121；Sheu等人，Anticancer Res.18：4435-4441；Ausprunk等人，Dev.Biol.38：237-248；Gimbrone等人，J.Natl.Cancer Inst.52：413-427；Nicosia等人，In Vitro 18：538-549)。
Met激酶活性的测定
根据生产商的资料(Met，有活性的，可使用状态，商品目录号：14-526)，使Met激酶在昆虫细胞(Sf21；草地夜蛾(S.frugiperda))中表达以生产蛋白，随后作为棒状病毒表达载体中“具有N-末端的6His-tag标记”的重组人蛋白进行亲和色谱纯化。
该激酶的活性可以采用多种可利用的测量体系进行测定。在闪烁亲近分析法(Sorg等人，J.of.Biomolecular Screening，2002，7，11-19)、闪镀法或滤器结合试验中，采用放射性标记的ATP(32P-ATP，33P-ATP)测定作为底物的蛋白或肽的放射性磷酸化。在存在抑制性化合物的条件下，可以检测到放射性信号的降低或消失。另外，均相时间分辨的荧光共振能量转移技术(HTR-FRET)和荧光极化(FP)技术可以用作检测方法(Sills等人，J.ofBiomolecular Screening，2002，191-214)。
其它非放射性的ELISA检测方法使用特异性的磷酸化抗体(phospho-AB)。该磷酸化抗体仅结合已磷酸化的底物。这种结合可通过使用与过氧化物酶偶联的第二抗体的化学发光进行检测(Ross等人，2002，Biochem.J.)。
闪镀法(Met激酶)
所用的试验板是购自Perkin Elmer(商品目录号：SMP200)的96孔微孔板。将如下所述的激酶反应的组分用移液枪加入检测板中。Met激酶和底物多聚Ala-Glu-Lys-Tyr(pAGLT，6∶2∶5∶1)在室温与放射性标记的33P-ATP在存在和不存在待测物质的条件下培养3小时，总体积为100μl。将该反应用150μl的60mM EDTA溶液终止。室温下再培养30分钟后，将上清液通过抽滤滤出，并用每次200μl 0.9％的NaCl溶液清洗各孔三次。通过闪烁测定设备(Topcount NXT，Perkin-Elmer)对所结合的放射性进行测定。
所用的最大数值是没有抑制剂的激酶反应。该值大约在6000-9000cpm的范围内。所用的药理学零值是终浓度0.1mM的星形孢菌素。使用RS1_MTS程序确定抑制值(IC50)。
每孔的激酶反应条件：
30μl检测缓冲液
10μl溶在含有10％DMSO的检测缓冲液中的待测物质
10μl ATP(终浓度1μM，冷的，0.35μCi的33P-ATP)
50μl溶在检测缓冲液中的Met激酶/底物混合物(10ng酶/孔，50ngpAGLT/孔)；
所用溶液：
-检测缓冲液：
50mM HEPES
3mM氯化镁
3μM原钒酸钠
3mM氯化锰(II)
1mM二硫苏糖醇(DTT)
pH＝7.5(使用氢氧化钠进行调节)
-终止溶液：
60mM Titriplex III(EDTA)
-33P-ATP：Perkin-Elmer；
-Met激酶：可使用状态，商品目录号14-526，储备液1μg/10μl，比活性954U/mg；
-Poly-Ala-Glu-Lys-Tyr，6∶2∶5∶1：Sigma商品目录号P1152。
体内试验(图1/1)
实验操作：雌性Balb/C小鼠(饲养者：Charles River Wiga)在抵达时为5周大。使其在我们的饲养条件下适应7天。随后，用位于100μl PBS(无Ca++和Mg++)中的4百万TPR-Met/NIH3T3细胞在骨盆区域皮下注射。5天后，将动物随机分成3组，每组9只小鼠，具有110μl(范围55-165)的平均肿瘤体积。每天给对照组施用100μl载体(0.25％甲基纤维素/100mM乙酸盐缓冲液，pH 5.5)，并且每天给治疗组施用200mg/kg溶解于载体中的“A56”或“A91”(体积同样为100μl/动物)，在各种情况中通过胃管给药。9天后，对照具有1530μl的平均体积，结束实验。
肿瘤体积的测量：用游标卡尺测量长(L)和宽(B)，由公式L×B×B/2来计算肿瘤体积。
饲养条件：每笼4或5只动物，用商业鼠粮(Sniff)饲养。
化合物“A56”和“A91”具有显著的抗肿瘤作用。
在上下文中，所有温度均为℃。在下文的实施例中，“常规后处理”是指如果需要，加入水，如果需要，根据终产物的组成，将pH调节至2-10，将混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分离各相，有机相经硫酸钠干燥并蒸发，残余物经硅胶色谱和/或结晶纯化。在硅胶上测定Rf值；洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇9∶1。
质谱(MS)：EI(电子碰撞电离)M+
          FAB(快速原子轰击)(M+H)+
          ESI(电喷雾电离)(M+H)+
          APCI-MS(大气压化学电离-质谱)(M+H)+
保留时间R t [min]：通过HPLC测定
柱：Chromolith SpeedROD，50×4.6mm2(货号1.51450.0001)，购自Merck
梯度：5.0min，t＝0min，A∶B＝95∶5，t＝4.4min：A∶B＝25∶75，t＝4.5min到t＝5.0min：A∶B＝0∶100
流速：3.00ml/min
洗脱剂A：水+0.1％TFA(三氟乙酸)
洗脱剂B：乙腈+0.08％TFA
波长：220nm
实施例1
与下面流程图类似地制备N-{3-[3-(4-羟基苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}乙酰胺(“A1”)
Figure A20068004589300951
1.1向188mg(1.00mmol)6-(4-羟基苯基)-2H-哒嗪-3-酮在2ml乙腈中的混悬液中加入240mg(1.10mmol)二碳酸二叔丁酯和358mg(1.10mmol)碳酸铯，将该混合物在室温下搅拌3小时。然后，加入184mg(1.00mmol)N-(3-氯甲基-苯基)-乙酰胺并将该混悬液在70℃下搅拌3天。将该反应混合物过滤，将残余物用乙腈洗涤。将滤液用制备HPLC进行色谱纯化：N-{3-[3-(4-叔-丁氧基羰基氧基苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}乙酰胺，为淡黄色固体，ESI 436。
1.2将95mg(0.22mmol)N-{3-[3-(4-叔-丁氧基羰基氧基苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}乙酰胺溶解于3ml 4N的氯化氢二噁烷溶液中并使其在室温下放置18小时。将所得的沉淀抽滤滤出，用叔-丁基甲基醚洗涤并将其干燥：N-{3-[3-(4-羟基苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}乙酰胺(“A1”)，为淡黄色结晶固体；ESI 336；
1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝2.01(s，3H)，5.25(s，2H)，6.87(d，J＝9Hz，2H)，7.02(m，2H)，7.25(t，J＝7.5Hz，1H)，7.525(bs，1H)，7.56(d，J＝8Hz，1H)，7.72(d，J＝9Hz，2H)，7.99(d，J＝10Hz，1H)，10.0(s，1H)。
用类似的方法获得如下化合物
Figure A20068004589300961
N-{3-[3-(3-羟基苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}乙酰胺(“A2”)，ESI336；
Figure A20068004589300962
“A39”；ESI 400；
1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝1.22(t，J＝7.3Hz，3H)，4.11(q，J＝7.3Hz，2H)，5.27(s，2H)，6.97(m，2H)，7.02(d，J＝9.5Hz，1H)，7.25(t，J＝8Hz，1H)，7.32(dd，J1＝9Hz，J2＝3Hz，1H)，7.36(d，J＝10Hz，1H)，7.41(d，J＝8Hz，1H)，7.49(bs，1H)，7.54(d，J＝3Hz，1H)，7.94(d，J＝9.5Hz，1H)，9.61(s，1H)，10.5(bs，1H)。
实施例2
与下面流程图类似地制备{3-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}氨基甲酸乙酯(“A3”)
向103mg(0.50mmol)6-(4-氯苯基)-2H-哒嗪-3-酮和107mg(0.50mmol)(3-氯甲基苯基)氨基甲酸乙酯[由3-氨基苄醇通过与氯甲酸乙酯/吡啶在二氯甲烷中反应，随后将所得的(3-羟基甲基苯基)氨基甲酸乙酯与亚硫酰氯在二氯甲烷中反应制得的]在1ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入179mg(0.55mmol)碳酸铯，将该混合物在室温下搅拌18小时。向该反应混合物中加入水，将所得的沉淀抽滤滤出，用水洗涤并将其干燥。将该粗品用乙腈重结晶：{3-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}氨基甲酸乙酯(“A3”)，为无色晶体；ESI 384；
1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝1.22(t，J＝7.3Hz，3H)，4.10(q，J＝7.3Hz，2H)，5.28(s，2H)，6.97(d，J＝7.8Hz，1H)，7.10(d，J＝10Hz，1H)，7.24(t，J＝8Hz，1H)，7.39(d，J＝9Hz，1H)，7.47(bs，1H)，7.55(d，J＝8.5Hz，2H)，7.93(J＝8.5Hz，2H)，8.08(d，J＝10Hz，1H)，9.58(s，1H)。
类似地获得下面的化合物
Figure A20068004589300971
Figure A20068004589300981
Figure A20068004589300991
实施例3
与下面流程图类似地制备{3-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}氨基甲酸3-二甲基氨基丙基酯(“A15”)
Figure A20068004589301001
3.1向900mg(4.36mmol)6-(4-氯苯基)-2H-哒嗪-3-酮和747mg(4.36mmol)3-硝基苄基氯在9ml DMF中的溶液中加入1.56g(4.79mmol)碳酸铯并将所得的混悬液在室温下搅拌18小时。向该反应混合物中加入水，将其用二氯甲烷萃取三次。将所合并的有机相用硫酸钠干燥并对其进行蒸发：6-(4-氯苯基)-2-(3-硝基苄基)-2H-哒嗪-3-酮，为褐色固体；ESI 342。
3.2向1.44g(4.21mmol)6-(4-氯苯基)-2-(3-硝基苄基)-2H-哒嗪-3-酮在25ml甲醇中的溶液中加入3.00g(15.7mmol)氯化锡(II)。将该溶液在沸腾下加热3小时并将其在室温下放置18小时。用18ml 2N氢氧化钠溶液使该反应混合物呈碱性并将其用硅藻土抽滤。将残余物与二氯甲烷/甲醇/水的混合物一起煮沸并对其进行过滤。将所合并滤液的有机相减压蒸发，将所得的沉淀抽滤滤出并将其减压干燥：2-(3-氨基苄基)-6-(4-氯-苯基)-2H-哒嗪-3-酮，为淡褐色固体；ESI 312。
3.3将23.0ml(198mmol)3-(二甲基氨基)-1-丙醇溶解于4N的氯化氢二噁烷溶液中并将其减压蒸发。向残余物中加入200ml乙腈，在外部冰冷却和搅拌的情况下，向所得混悬液中滴加25.0ml(198mmol)氯甲酸三氯甲酯。将该反应混合物在室温下搅拌18小时并将其减压蒸发。将残余物吸收于乙醚中，将该溶液抽滤并将残余物减压干燥：无色固体形式的氯甲酸(3-二甲基氨基)丙基酯盐酸盐。
3.4向312mg(1.00mmol)2-(3-氨基苄基)-6-(4-氯-苯基)-2H-哒嗪-3-酮在10ml二氯甲烷中的溶液中加入0.24ml(3.0mmol)吡啶和303mg(1.50mmol)氯甲酸(3-二甲基氨基)丙基酯盐酸盐并将该混合物在室温下搅拌1小时。将该反应溶液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次并用水洗涤两次。将有机相用硫酸钠干燥，蒸发并用硅胶柱色谱进行纯化，用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂。将包含产物的级分蒸发，将残余物溶解于20ml 0.1N氯化氢的2-丙醇溶液并将其减压蒸发：{3-[3-(4-氯苯基)-6-氧代6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}氨基甲酸3-二甲基氨基丙基酯盐酸盐(“A15”)，为淡黄色固体；ESI441；
1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝2.02(m，2H)，2.75(d，J＝4.5Hz，6H)，3.12(m，2H)，4.13(t，J＝6Hz，2H)，5.26(s，2H)，7.00(d，J＝8Hz，1H)，7.11(d，J＝9.5Hz，1H)，7.26(t，J＝8Hz，1H)，7.41(d，J＝8Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.57(d，J＝8Hz，2H)，7.93(d，J＝8Hz，2H)，8.10(d，J＝9.5Hz，1H)，9.73(bs，1H)，10.22(bs，1H)。
类似地获得下面的化合物
Figure A20068004589301011
Figure A20068004589301021
Figure A20068004589301031
实施例4
与下面流程图类似地制备1-乙基-3-{3-[3-(4-氟苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}脲(“A18”)
Figure A20068004589301032
4.1与实施例3类似地获得淡褐色固体形式的6-(4-氟苯基)-2-(3-硝基苄基)-2H-哒嗪-3-酮；ESI 326。
4.2向2.48g(7.62mmol)6-(4-氟苯基)-2-(3-硝基苄基)-2H-哒嗪-3-酮在25ml THF中的溶液中加入1.2g阮内镍并将该混合物在室温和大气压下氢化。将催化剂滤出，将滤液蒸发。将固体残余物与石油醚一起搅拌，抽滤，用石油醚洗涤并将其减压干燥：2-(3-氨基苄基)-6-(4-氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮，为无色固体；ESI 296。
4.3向148mg(0.50mmol)2-(3-氨基苄基)-6-(4-氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮在1ml二氯甲烷中的溶液中加入42.6mg(0.60mmol)异氰酸乙酯并将该反应混合物在室温下搅拌42小时。将所得的沉淀抽滤滤出，用叔-丁基甲基醚洗涤并将其减压干燥：1-乙基-3-{3-[3-(4-氟苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}脲(“A18”)，为无色无光泽的针状物：ESI 367；
1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝1.03(t，J＝7.3Hz，3H)，3.08(m，2H)，5.25(s，2H)，6.02(t，J＝5.3Hz，1H)，6.88(d，J＝7.5Hz，1H)，7.09(d，J＝10Hz，1H)，7.18(t，J＝8Hz，1H)，7.33(m，3H)，7.95(dd，J1＝9Hz，J2＝6.6Hz，2H)，8.44(s，1H)。
类似地获得下面的化合物
Figure A20068004589301041
Figure A20068004589301051
实施例5
与下面流程图类似地进行“A40”的另一种制备
Figure A20068004589301052
除最后的反应步骤外，与实施例3类似地进行反应。
最后的步骤：
向156mg(0.50mmol)2-(3-氨基苄基)-6-(3-氯苯基)-2H-哒嗪-3-酮在2ml二氯甲烷中的混悬液中加入95.4mg(0.20mmol)二(三氯甲基)碳酸酯。然后，在冰冷却的情况下滴加102mg(1.00mmol)三乙胺，并将该反应混合物在室温下搅拌10分钟。然后，加入87.1mg(0.6mmol)3-吗啉-4-基-丙-1-醇，并将该混合物在室温下搅拌5小时。向该反应混合物中加入水。将有机相分离并将水相用二氯甲烷萃取多次。将所合并的有机相用硫酸钠干燥，蒸发并将其减压干燥。将残余物溶解于5ml 0.1N氯化氢的2-丙醇溶液中并将该溶液滴加到50ml叔-丁基甲基醚中。将所得的沉淀滤出，用叔-丁基甲基醚洗涤并将其干燥：{3-[3-(3-氯苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}氨基甲酸3-吗啉-4-基丙基酯盐酸盐(“A40”)，赭色-黄色固体。
实施例6
与下面流程图类似地制备1-乙基-3-(3-{3-[3-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基}苯基)脲(“A43”)，ESI 478，
和1-乙基-3-{3-[3-(3-羟基苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}脲(“A43a”)，ESI 365
Figure A20068004589301061
类似地制备“A44”
实施例7
与下面流程图类似地制备2-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-6-(3-氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮(“A45”)，ESI 321，
2-(2-氨基-1H-苯并咪唑-5-基甲基)-6-(3-氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮(“A45a”)氢溴酸盐，ESI 336，
和2-(1H-苯并三唑-5-基甲基)-6-(3-氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮(“A46”)
Figure A20068004589301071
还类似地制备“A21”
Figure A20068004589301072
和“A22”
Figure A20068004589301073
实施例8
与实施例2类似地获得下面的化合物
Figure A20068004589301081
Figure A20068004589301091
实施例9
与实施例3类似地获得下面的化合物
Figure A20068004589301092
Figure A20068004589301101
实施例10
与实施例5类似地获得下面的化合物
Figure A20068004589301111
Figure A20068004589301121
Figure A20068004589301131
Figure A20068004589301141
Figure A20068004589301161
Figure A20068004589301171
Figure A20068004589301181
Figure A20068004589301191
Figure A20068004589301211
实施例11
通过烷基化和氢化与实施例4类似地获得下面的化合物
Figure A20068004589301212
Figure A20068004589301221
实施例12
通过烷基化并随后用SnCl2还原，与实施例3类似地获得下面的化合物。
实施例13
与下面流程图类似地制备{3-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}氨基甲酸2-羟基乙基酯(“A119”)，ESI 402，
Figure A20068004589301223
用类似的方法获得{3-[3-(3，4-二氟苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}氨基甲酸2-羟基乙基酯(“A120”)，ESI 402。
实施例14
与下面流程图类似地制备3-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]苯甲酸(“A121”)，ESI 343，
Figure A20068004589301231
用类似的方法获得下面的化合物
Figure A20068004589301232
Figure A20068004589301241
实施例15
与下面流程图类似地制备下列化合物
2-苯并-1，2，5-噻二唑-5-基甲基-6-(3-氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮(“A124”)，
2-(2-氨基-1H-苯并咪唑-5-基甲基)-6-(3-氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮(“A125”)，
2-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-6-(3-氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮(“A126”)和
5-[3-(3-氟苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮(“A127”)
Figure A20068004589301242
15.1向872mg(4.58mmol)6-(3-氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮和1.05g(4.58mmol)5-(溴甲基)-2，1，3-苯并噻二唑在9ml DMF中的溶液中加入1.64g(5.04mmol)碳酸铯，并将所得的混悬液在室温下搅拌18小时。向该反应混合物中加入水，将所得沉淀滤出，用水洗涤并将其干燥：2-苯并-1，2，5-噻二唑-5-基甲基-6-(3-氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮(“A124”)，无色晶体；ESI 339。
15.2向1.30g(3.84mmol)2-苯并-1，2，5-噻二唑-5-基甲基-6-(3-氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮在100ml甲醇中的溶液中加入2.0g阮内镍并将该混合物在45℃下在2巴氢气气氛下振摇17小时。将该反应混合物过滤并将滤液蒸发：2-(3，4-二氨基苄基)-6-(3-氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮，褐色固体；ESI 311。
15.3将155mg(0.50mmol)2-(3，4-二氨基苄基)-6-(3-氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮在1ml甲酸中的溶液在80℃下加热1小时。将该反应溶液用二氯甲烷稀释并用2N NaOH洗涤三次。将有机相用硫酸钠干燥并对其进行蒸发：2-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-6-(3-氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮(“A126”)，无色泡沫；ESI 321。
15.4向155mg(0.50mmol)2-(3，4-二氨基苄基)-6-(3-氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮在1ml甲醇中的溶液中加入63.6mg(0.60mmol)溴化氰并将该混合物在室温下搅拌17小时。将该反应混合物蒸发。将固体残余物用叔-丁基甲基醚消化，过滤，将残余物减压干燥：2-(2-氨基-1H-苯并咪唑-5-基甲基)-6-(3-氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮氢溴酸盐(“A125”)，为赭色-黄色固体；ESI336。
15.5向155mg(0.50mmol)2-(3，4-二氨基苄基)-6-(3-氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮在1ml THF中的溶液中加入89.2mg(0.505mmol)1，1′-羰基二咪唑并将该混合物在室温下搅拌48小时。向该反应混合物中加入水。将所得的沉淀抽滤滤出，用水洗涤并将其减压干燥：5-[3-(3-氟苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮(“A127”)，为淡褐色固体；ESI 337；
1H-NMR(d6-DMSO)：δ[ppm]5.25(s，2H)，6.88(d，J＝7.5Hz，1H)，7.01(m，2H)，7.08(d，J＝9.5Hz，1H)，7.30(dt，J1＝9Hz，J2＝2Hz，1H)，7.55(m，1H)，7.23(m，2H)，8.08(d，J＝9.5Hz，1H)，10.52(s，1H)，10.57(s，1H)ppm。
与化合物“A125”和“A126”的制备类似地获得下面的化合物
2-(2-氨基-1H-苯并咪唑-5-基甲基)-6-(3，5-二氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮氢溴酸盐(“A125a”)，ESI 354和
2-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-6-(3，5-二氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮(“A126a”)，ESI 339。
实施例16
与下面流程图类似地制备6-(3，5-二氟苯基)-2-(3-羟基苄基)-2H-哒嗪-3-酮(“A128”)：
Figure A20068004589301261
16.1向1.04g(5.00mmol)6-(3，5-二氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮和923mg(5.00mmol)3-乙酰氧基苄基氯在10ml DMF中的溶液中加入1.63g(5.00mmol)碳酸铯并将所得的混悬液在室温下搅拌18小时。向该反应混合物中加入水，将所得沉淀滤出，用水洗涤并将其干燥：乙酸3-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基酯，淡黄色晶体；ESI 357。
16.2向1.68g(4.73mmol)乙酸3-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基酯在10ml甲醇中的溶液中加入688mg(4.98mmol)碳酸钾并将该混合物在室温下搅拌18小时。将该反应混合物在二氯甲烷和饱和硫酸氢钾水溶液之间进行分配。将有机相用硫酸钠干燥并蒸发。将结晶残余物用叔-丁基甲基醚消化并将其减压干燥：6-(3，5-二氟苯基)-2-(3-羟基苄基)-2H-哒嗪-3-酮，无色晶体；ESI 315。
实施例17
与下面流程图类似地制备1-{3-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}-3-(3-吗啉-4-基丙基)脲(“A129”)
Figure A20068004589301271
向156mg(0.50mmol)2-(3-氨基苄基)-6-(3，5-二氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮在3ml二氯甲烷中的混悬液中加入111mg(0.55mmol)氯甲酸4-硝基苯基酯和44μl(0.55mmol)吡啶并将该混合物在室温下搅拌1小时。然后，加入80.1μl(0.55mmol)3-吗啉代丙基胺并将该反应混合物在室温下搅拌18小时。将该反应混合物在二氯甲烷和2N NaOH之间进行分配。将有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。将固体残余物在叔-丁基甲基醚中煮沸，在冷却至室温后，抽滤。将残余物干燥，溶解于5ml 0.1N氯化氢的2-丙醇溶液中，将该溶液滴加到50ml叔-丁基甲基醚中。将所得的沉淀滤出，用叔-丁基甲基醚洗涤并将其干燥：1-{3-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}-3-(3-吗啉-4-基丙基)脲盐酸盐(“A129”)，无色固体；ESI484。
类似地获得下面的化合物
Figure A20068004589301281
Figure A20068004589301301
实施例18
与下面流程图类似地制备{3-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}氨基甲酸3-甲基氨基丙基酯(“A142”)
Figure A20068004589301311
向316mg(1.00mmol)2-(3-氨基苄基)-6-(3-氯苯基)-2H-哒嗪-3-酮在4ml二氯甲烷中的混悬液中加入119mg(0.40mmol)二(三氯甲基)碳酸酯。然后，在冰冷却的情况下滴加416μl(3.00mmol)三乙胺，将该反应混合物在室温下搅拌10分钟。然后，加入208mg(1.10mmol)3-(羟基丙基)甲基氨基甲酸叔丁酯并将该混合物在室温下搅拌18小时。将该反应混合物用硫酸钠过滤，然后将滤液用硅胶柱色谱进行纯化，用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂。将包含产物的级分合并，蒸发，将残余物溶解于2ml 4N氯化氢的二噁烷溶液中并将其在室温下放置过夜。将所得的混悬液用叔丁基甲基醚稀释，抽滤，将残余物减压干燥：{3-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}氨基甲酸3-甲基氨基丙基酯盐酸盐(“A142”)，无色晶体；ESI 429。
类似地获得下面的化合物
Figure A20068004589301312
Figure A20068004589301321
Figure A20068004589301331
Figure A20068004589301351
实施例19
与下面流程图类似地制备6-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]-1-(3-二甲基氨基丙基)-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮(“A158”)：
Figure A20068004589301352
19.1向2.08g(10.0mmol)6-(3，5-二氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮和2.34g(10.0mmol)3-氟-4-硝基苄基溴在20ml乙腈中的溶液中加入2.00g(0.61mmol)碳酸铯并将所得的混悬液在室温下搅拌18小时。向该反应混合物中加入水，将所得沉淀滤出，用水洗涤并将其干燥：6-(3，5-二氟苯基)-2-(3-氟-4-硝基苄基)-2H-哒嗪-3-酮，无色晶体；ESI 362。
19.2向361mg(1.00mmol)6-(3，5-二氟苯基)-2-(3-氟-4-硝基苄基)-2H-哒嗪-3-酮在2ml DMF中的溶液中加入326mg(1.00mmol)碳酸铯和143mg(1.40mmol)N，N-二甲基三亚甲基二胺并将所得的混悬液在室温下搅拌3小时。向该反应混合物中加入水。形成一种高粘度的红色沉淀。将其分离出来，用水洗涤多次并将其减压干燥。将这种物质用石油醚消化，开始结晶。将形成的固体抽滤滤出，用石油醚洗涤并将其减压干燥：6-(3，5-二氟苯基)-2-[3-(3-二甲基氨基丙基氨基)-4-硝基苄基]-2H-哒嗪-3-酮，黄色-橙色晶体；ESI 444。
19.3向360mg(0.81mmol)6-(3，5-二氟苯基)-2-[3-(3-二甲基氨基丙基氨基)-4-硝基苄基]-2H-哒嗪-3-酮在10ml THF中的溶液中加入400mg阮内镍并将该混合物氢化。将该反应混合物过滤并将滤液蒸发：2-[4-氨基3-(3-二甲基氨基丙基氨基)苄基]-6-(3，5-二氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮，高粘度黄色油状物；ESI 414。
19.4向330mg(0.80mmol)2-[4-氨基-3-(3-二甲基氨基丙基氨基)苄基]-6-(3，5-二氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮在2ml THF中的溶液中加入142mg(0.88mmol)1，1′-羰基二咪唑并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物在二氯甲烷和水之间进行分配。将有机相用硫酸钠干燥并蒸发。将残余物用制备HPLC进行纯化：6-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]-1-(3-二甲基氨基丙基)-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮甲酸盐(“A158”)，无色固体；ESI 440。
类似地获得下面的化合物
实施例20
与下面流程图类似地制备6-(3，5-二氟苯基)-2-(1H-吲唑-5-基甲基)-2H-哒嗪-3-酮(“A161”)：
20.1向104mg(0.50mmol)6-(3，5-二氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮和147mg(0.50mmol)5-溴甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-吲唑(用J.-H.Sun等人，J.Org.Chem.1997，62，5627-5629的方法制备的)在1ml DMF中的溶液中加入162mg(0.50mmol)碳酸铯并将所得的混悬液在室温下搅拌18小时。将该反应混合物在水和二氯甲烷之间进行分配。将有机相用硫酸钠干燥，蒸发，将残余物用硅胶柱色谱进行纯化，用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂：6-(3，5-二氟苯基)-2-[1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基甲基]-2H-哒嗪-2-酮，无色固体；ESI 423。
20.2向95mg 6-(3，5-二氟苯基)-2-[1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基甲基]-2H-哒嗪-2-酮在2ml二噁烷中的溶液中加入1ml 25％的盐酸水溶液并将该混合物在室温下放置一夜。将该反应混合物蒸发，将沉淀抽滤滤出，用叔-丁基甲基醚洗涤并将其减压干燥：6-(3，5-二氟苯基)-2-(1H-吲唑-5-基甲基)-2H-哒嗪-3-酮(“A161”)，无色固体；ESI 339。
类似地获得下面的化合物
实施例21
与下面流程图类似地制备
6-(3，5-二氟苯基)-2-喹啉-6-基甲基-2H-哒嗪-3-酮(“A51”)，
6-(3，5-二氟苯基)-2-(1-氧基喹啉-6-基甲基)-2H-哒嗪-3-酮(“A163”)和
6-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]-1H-喹啉-2-酮(“A164”)：
Figure A20068004589301401
21.1向208mg(1.00mmol)6-(3，5-二氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮在4mlDMF中的溶液中加入214mg(1.00mmol)氯化6-氯甲基喹啉鎓和489mg(1.50mmol)碳酸铯并将所得的混悬液在室温下搅拌18小时。向该反应混合物中加入水，将所得的沉淀抽滤滤出，用水洗涤并将其减压干燥：6-(3，5-二氟苯基)-2-喹啉-6-基甲基-2H-哒嗪-3-酮(“A51”)，无色晶体；ESI 350。
21.2向306mg(0.876mmol)6-(3，5-二氟苯基)-2-喹啉-6-基甲基-2H-哒嗪-3-酮在4ml 2-甲氧基乙醇中的溶液中加入542mg单过氧邻苯二甲酸镁六水合物并将所得的混悬液在室温下搅拌40小时。向该反应混合物中加入水，将所得的沉淀抽滤滤出，用水洗涤并将其减压干燥：6-(3，5-二氟苯基)-2-(1-氧基喹啉-6-基甲基)-2H-哒嗪-3-酮(“A163”)，无色固体形式；ESI366。
21.3向91mg(0.25mmol)6-(3，5-二氟苯基)-2-(1-氧基喹啉-6-基甲基)-2H-哒嗪-3-酮在1ml THF中的溶液中加入75mg(0.75mmol)三乙胺和521mg (2.48mmol)三氟乙酸酐并将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。将该反应混合物在5％碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间进行分配。将有机相用硫酸钠干燥，蒸发。将残余物用制备HPLC进行纯化：6-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]-1H-喹啉-2-酮(“A164”)，无色固体形式；ESI 366。
实施例22
与下面流程图类似地制备2-(3-氨基-1H-吲唑-5-基甲基)-6-(3，5-二氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮(“A165”)：
Figure A20068004589301411
22.1向208mg(1.00mmol)6-(3，5-二氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮和214mg(1.00mmol)5-溴甲基-2-氟苄腈在2ml DMF中的溶液中加入326mg(1.00mmol)碳酸铯并将所得的混悬液在室温下搅拌18小时。向该反应混合物中加入水，将所得的沉淀抽滤滤出，用水洗涤并将其减压干燥。将该粗品用硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂：5-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]-2-氟苄腈，无色固体；ESI 342。
22.2向239mg(0.7mmol)5-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]-2-氟苄腈在2.5ml丁醇中的溶液中加入0.14ml(2.8mmol)水合肼并将该混合物在100℃下搅拌18小时。将该反应混合物蒸发。在升高的温度下将残余物溶解于1ml 0.1N氯化氢的2-丙醇溶液中并将其冷却至室温。将所得的沉淀抽滤滤出，用叔-丁基甲基醚洗涤并将其减压干燥：2-(3-氨基-1H-吲唑-5-基甲基)-6-(3，5-二氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐(“A165”)，无色晶体；ESI 390。
实施例23
用2N HCl的甲醇溶液将“A107”水解，得到{3-[3-(3-氨基甲酰基苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}氨基甲酸3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基酯(“A166”)，二盐酸盐，ESI 505
Figure A20068004589301421
实施例24
与实施例10类似地获得下面的化合物
实施例25
向160mg“A43a”、116mg 2-(二甲基氨基)-乙醇和440mg三苯基磷(聚合物结合的)在4ml二氯甲烷/THF(1∶1)中的混悬液中滴加270mg偶氮基二甲酸二异丙酯并将该混合物在室温下再搅拌16小时。进行常规后处理，得到26mg 1-(3-{3-[3-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基]-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基}苯基)-3-乙基脲盐酸盐(“A43b”)，ESI 436
Figure A20068004589301431
药理学数据
Met激酶抑制(酶试验)
表1
  化合物序号   IC50
  “A2”   A
  “A3”   A
  “A4”   A
  “A5”   A
  “A6”   A
  “A7”   A
  “A9”   A
  “A10”   A
  “A12”   A
  “A14”   A
  “A15”   A
  “A16”   A
  “A17”   A
  “A18”   A
  “A19”   A
  “A20”   A
  “A38”   A
  “A56”   A
  “A61”   A
  “A67”   A
  “A71”   A
  “A74”   A
  “A75”   A
  “A78”   A
  “A81”   A
  “A88”   A
  “A91”   A
  “A92”   A
  “A95”   A
  “A101”   A
  “A103”   A
  “A105”   A
  “A106”   A
  “A107”   A
  “A109”   A
  “A110”   A
  “A127”   A
  “A142”   A
  “A143”   A
  “A145”   A
  “A155”   A
  “A156”   A
  “A161”   A
  “A169”   A
IC50：10nM-1μM＝A
      1μM-10μM＝B
      ＞10mM＝C
以下实施例涉及药剂：
实施例A：注射小瓶
用2N的盐酸将100g式I的活性成分和5g磷酸氢二钠在3L重蒸水中的溶液调节至pH 6.5，无菌过滤，转移至注射小瓶内，在无菌条件下冻干并在无菌条件下密封。每个注射小瓶含有5mg活性成分。
实施例B：栓剂
将20g式I的活性成分与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物融化，倒入模具中并使之冷却。每个栓剂含有20mg活性成分。
实施例C：溶液剂
通过将1g式I的活性成分、9.38g的NaH2PO4·2H2O、28.48g的Na2HPO4·12H2O和0.1g的苯扎氯铵溶于940ml重蒸水中来制备溶液剂。将pH调至6.8，将该溶液配制到1L并通过辐射消毒。该溶液可以用作滴眼液。
实施例D：软膏剂
在无菌条件下将500mg式I的活性成分与99.5g凡士林混合。
实施例E：片剂
将1kg式I的活性成分、4kg乳糖、1.2kg土豆淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸镁的混合物按照常规方法压制获得片剂，按此种方法制备的片剂每片包含10mg活性成分。
实施例F：糖锭剂
按照类似于实施例E的方法压制片剂并随后按照常规方法用蔗糖、土豆淀粉、滑石粉、西黄蓍胶和染色剂的包衣剂进行包衣。
实施例G：胶囊剂
将2kg式I的活性成分按照常规方法装入硬明胶胶囊中，按此种方法制备的每粒胶囊包含20mg活性成分。
实施例H：安瓿剂
将1kg式I的活性成分在60L重蒸水中的溶液进行无菌过滤，转移至安瓿中，在无菌条件下冻干并在无菌条件下密封。每个安瓿包含10mg活性成分。

Claims (28)

1.式I的化合物以及其可药用的衍生物、溶剂合物、盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物
Figure A2006800458930002C1
其中
R1表示Ar1或Het，
R2表示Ar2或Het2，
R3表示H或A，
A表示具有1-10个C原子的直链或支链烷基，其中1-7个H原子可以被F、Cl和/或Br代替，和/或其中一或两个CH2基团可以被O、S、SO、SO2和/或CH＝CH基团代替，或具有3-7个C原子的环烷基，
Ar1表示苯基、萘基或联苯基，其各自未被取代或被Hal、A、OR3、N(R3)2、SR3、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、SO2N(R3)2、S(O)mA、CO-Het1、Het1、O[C(R3)2]nN(R3)、O[C(R3)2]nHet1、NHCOOA、NHCON(R3)2、NHCOO[C(R3)2]nN(R3)2、NHCOO[C(R3)2]pHet1、NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2、NHCONH[C(R3)2]pHet1、OCONH[C(R3)2]nN(R3)2、OCONH[C(R3)2]nHet1、CHO和/或COA单、二或三取代，
Ar2表示苯基、萘基或联苯基，其各自被Hal、A、OR3、N(R3)2、SR3、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、SO2N(R3)2、S(O)mA、CO-Het1、Het1、O[C(R3)2]nN(R3)、O[C(R3)2]nHet1、NHCOOA、NHCON(R3)2、NHCOO[C(R3)2]nN(R3)2、NHCOO[C(R3)2]pHet1、NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2、NHCONH[C(R3)2]pHet1、OCONH[C(R3)2]nN(R3)2、OCONH[C(R3)2]nHet1、CHO和/或COA单、二或三取代，
Het、Het2彼此独立地表示具有1至4个N、O和/或S原子的单、二或三环饱和、不饱和或芳族杂环，其可以是未取代的或被Hal、A、OR3、(CH2)pN(R3)2、SR3、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、O[C(R3)2]nN(R3)、O[C(R3)2]nHet1、NHCOOA、NHCON(R3)2、NHCOO[C(R3)2]nN(R3)2、NHCOO[C(R3)2]nHet1、NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2、NHCONH[C(R3)2]nHet1、OCONH[C(R3)2]nN(R3)2、OCONH[C(R3)2]nHet1、NR3COA、NR3SO2A、SO2N(R3)2、S(O)mA、CO-Het1、CHO、COA、＝S、＝NH、＝NA、氧基(-O-)和/或＝O(羰基氧)单、二或三取代，
Het1表示具有1至2个N和/或O原子的单环饱和或芳族杂环，其可被A、OA、OH、Hal和/或＝O(羰基氧)单或二取代，
Hal表示F、Cl、Br或I，
m表示0、1或2，
n表示1、2、3或4，
p表示0、1、2、3或4。
2.权利要求1的所述化合物以及其可药用的衍生物、溶剂合物、盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中
A表示具有1-10个C原子的直链或支链烷基，其中1-7个H原子可被F和/或Cl代替。
3.权利要求1或2所述的化合物以及其可药用的衍生物、溶剂合物、盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中
Ar1表示未被取代或被Hal、A、OR3、CN、CONH2、
O[C(R3)2]nN(R3)2和/或O[C(R3)2]nHet1单、二或三取代的苯基。
4.权利要求1-3中一项或多项所述的化合物以及其可药用的衍生物、溶剂合物、盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中
Het表示具有1至3个N、O和/或S原子的单或二环芳族杂环，其可以是未取代的或被Hal单、二或三取代。
5.权利要求1-4中一项或多项所述的化合物以及其可药用的衍生物、溶剂合物、盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中
Het表示噻唑基、噻吩基、吡啶基、苯并-1，2，5-噻二唑基或苯并-1，3-间二氧杂环戊烯基。
6.权利要求1-5中一项或多项所述的化合物以及其可药用的衍生物、溶剂合物、盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中
Ar2表示被N(R3)2、CN、COOA、COOH、OH、OA、NR3COA、NHCOOA、NHCON(R3)2、NHCOO[C(R3)2]nN(R3)2、OCONH[C(R3)2]nN(R3)2、NHCOO[C(R3)2]nOR3、NHCOO(CH2)nO(CH2)nOR3、NHCOO[C(R3)2]pHet1、NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2和/或NHCONH[C(R3)2]pHet1单、二或三取代的苯基。
7.权利要求1-6中一项或多项所述的化合物以及其可药用的衍生物、溶剂合物、盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中
Ar2表示在3-位上被N(R3)2、CN、COOA、COOH、OH、OA、NR3COA、NHCOOA、NHCON(R3)2、NHCOO[C(R3)2]nN(R3)2、OCONH[C(R3)2]nN(R3)2、NHCOO[C(R3)2]nOR3、NHCOO(CH2)nO(CH2)nOR3、NHCOO[C(R3)2]pHet1、NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2或NHCONH[C(R3)2]pHet1取代的苯基。
8.权利要求1-7中一项或多项所述的化合物以及其可药用的衍生物、溶剂合物、盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中
Het2表示具有1至4个N、O和/或S原子的单、二或三环不饱和或芳族杂环，其可以是未取代的或被OR3、(CH2)pN(R3)2、氧基(-O-)和/或＝O(羰基氧)单、二或三取代。
9.权利要求1-8中一项或多项所述的化合物以及其可药用的衍生物、溶剂合物、盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中
Het2表示苯并咪唑、苯并三唑、吡啶、苯并-1，3-间二氧杂环戊烯或苯并-2，1，3-噻二唑，其各自未被取代或被OR3、氧基(-O-)和/或(CH2)pN(R3)2单、二或三取代，其中R3表示H、甲基、乙基、丙基或异丙基。
10.权利要求1-9中一项或多项所述的化合物以及其可药用的衍生物、溶剂合物、盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中
Het1表示具有1至2个N和/或O原子的单环饱和或芳族杂环，其可被A单或二取代。
11.权利要求1-10中一项或多项所述的化合物以及其可药用的衍生物、溶剂合物、盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中
Het1表示哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、1，3-噁唑烷-3-基、咪唑烷基、噁唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基或吡啶基，其中这些基团也可以被A单或二取代。
12.权利要求1-11中一项或多项所述的化合物以及其可药用的衍生物、溶剂合物、盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中
R1表示Ar1或Het，
R2表示Ar2或Het2，
R3表示H或A，
A表示具有1-10个C原子的直链或支链烷基，其中1-7个H原子可被F和/或Cl代替，
Ar1表示未被取代或被Hal、A、OR3、CN、CONH2、O[C(R3)2]nN(R3)2和/或O[C(R3)2]nHet1单、二或三取代的苯基，
Het表示具有1至3个N、O和/或S原子的单或二环芳族杂环，其可以是未取代的或被Hal单、二或三取代，
Ar2表示被N(R3)2、CN、COOA、COOH、OH、OA、NR3COA、NHCOOA、NHCON(R3)2、NHCOO[C(R3)2]nN(R3)2、OCONH[C(R3)2]nN(R3)2、NHCOO[C(R3)2]nOR3、NHCOO(CH2)nO(CH2)nOR3、NHCOO[C(R3)2]pHet1、NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2和/或NHCONH[C(R3)2]pHet1单、二或三取代的苯基，
Het2表示具有1至4N、O和/或S原子的单、二或三环的不饱和或芳族杂环，其可以是未取代的或被OR3、(CH2)pN(R3)2、氧基(-O-)和/或＝O(羰基氧)单、二或三取代，
Het1表示具有1至2个N和/或O原子的单环饱和或芳族杂环，其可被A单或二取代，
Hal表示F、Cl、Br或I，
n表示1、2、3或4，
p表示0、1、2、3或4。
13.权利要求1-12中一项或多项所述的化合物以及其可药用的衍生物、溶剂合物、盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中
R1表示Ar1或Het，
R2表示Ar2或Het2，
R3表示H或A，
A表示具有1-6个C原子的直链或支链烷基，其中1-7个H原子可被F和/或Cl代替，
Ar1表示未被取代或被Hal、A、OR3、CN、CONH2、O[C(R3)2]nN(R3)2和/或O[C(R3)2]nHet1单、二或三取代的苯基，
Het表示具有1至3个N、O和/或S原子的单或二环芳族杂环，其可以是未取代的或被Hal单、二或三取代，
Ar2表示在3-位上被N(R3)2、CN、COOA、COOH、OH、OA、NR3COA、NHCOOA、NHCON(R3)2、NHCOO[C(R3)2]nN(R3)2、OCONH[C(R3)2]nN(R3)2、NHCOO[C(R3)2]nOR3、NHCOO(CH2)nO(CH2)nOR3、NHCOO[C(R3)2]pHet1、NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2或NHCONH[C(R3)2]pHet1取代的苯基，
Het2表示具有1至4个N、O和/或S原子的单、二或三环不饱和或芳族杂环，其可以是未取代的或被OR3、(CH2)pN(R3)2、氧基(-O-)和/或＝O(羰基氧)单、二或三取代，
Het1表示具有1至2个N和/或O原子的单环饱和或芳族杂环，其可被A单或二取代，
Hal表示F、Cl、Br或I，
n表示1、2、3或4，
p表示0、1、2、3或4。
14.权利要求1-13中一项或多项所述的化合物以及其可药用的衍生物、溶剂合物、盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中
R1表示Ar1或Het，
R2表示Ar2或Het2，
R3表示H或A，
A表示具有1-6个C原子的直链或支链烷基，其中1-7个H原子可被F和/或Cl代替，
Ar1表示未被取代或被Hal、A、OR3、CN、CONH2、O[C(R3)2]nN(R3)2和/或O[C(R3)2]nHet1单、二或三取代的苯基，
Het  表示噻唑基、噻吩基、吡啶基、苯并-1，2，5-噻二唑基或苯并-1，3-间二氧杂环戊烯基，
Ar2表示在3-位上被N(R3)2、CN、COOA、COOH、OH、OA、NR3COA、NHCOOA、NHCON(R3)2、NHCOO[C(R3)2]nN(R3)2、OCONH[C(R3)2]nN(R3)2、NHCOO[C(R3)2]nOR3、NHCOO(CH2)nO(CH2)nOR3、NHCOO[C(R3)2]pHet1、NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2或NHCONH[C(R3)2]pHet1取代的苯基，
Het2表示苯并咪唑、苯并三唑、吡啶、苯并-1，3-间二氧杂环戊烯或苯并-2，1，3-噻二唑，其各自未被取代或被OR3、氧基(-O-)和/或(CH2)pN(R3)2单、二或三取代，其中R3表示H、甲基、乙基、丙基或异丙基，
Het1表示哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、吗啉-4-基、哌嗪1-基、1，3-噁唑烷-3-基、咪唑烷基、噁唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基或吡啶基，其中这些基团也可以被A单或二取代，
Hal表示F、Cl、Br或I，
n表示1、2、3或4，
p0、1、2、3或4。
15.权利要求1的化合物以及其可药用的衍生物、溶剂合物、盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，所述化合物选自
Figure A2006800458930009C1
Figure A2006800458930010C1
Figure A2006800458930011C1
Figure A2006800458930012C1
Figure A2006800458930013C1
Figure A2006800458930014C1
Figure A2006800458930015C1
Figure A2006800458930016C1
Figure A2006800458930017C1
Figure A2006800458930018C1
Figure A2006800458930019C1
Figure A2006800458930021C1
Figure A2006800458930022C1
Figure A2006800458930023C1
Figure A2006800458930024C1
Figure A2006800458930025C1
Figure A2006800458930026C1
Figure A2006800458930027C1
Figure A2006800458930028C1
Figure A2006800458930029C1
Figure A2006800458930030C1
Figure A2006800458930031C1
Figure A2006800458930032C1
Figure A2006800458930033C1
Figure A2006800458930034C1
Figure A2006800458930037C1
16.制备权利要求1-15所述的式I的化合物以及其可药用的衍生物、盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体的方法，其特征在于
a)将式II的化合物
Figure A2006800458930037C2
其中R1具有权利要求1中所说明的含义，
与式III的化合物反应，
R2-CHL-R3    III，
其中R2和R3具有权利要求1中所说明的含义，并且
L表示Cl、Br、I或游离或被反应性官能团修饰的OH基团，
或者
b)通过将氨基酰化来将基团R2转化成另一种基团R2，
或者
c)通过用溶剂分解或氢解剂处理使其由其一种功能性衍生物中释放出来，
和/或
将式I的碱或酸转化为其盐的一种。
17.包含至少一种权利要求1-15所述的式I的化合物和/或其可药用的衍生物、盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物和任选的赋形剂和/或辅剂的药物。
18.权利要求1-15所述的化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物用于制备治疗其中抑制、调控和/或调节激酶信号转导起作用的疾病的药物的用途。
19.权利要求1-15所述的化合物及其可药用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物的如权利要求18所述的用途，用于制备治疗受权利要求1-15所述的化合物抑制酪氨酸激酶的影响的疾病的药物。
20.权利要求18所述的用途，用于制备治疗受权利要求1-15所述的化合物抑制Met激酶的影响的疾病的药物。
21.权利要求19或20所述的用途，其中所治疗的疾病是实体瘤。
22.权利要求21所述的用途，其中所述实体瘤选自扁平上皮、膀胱、胃、肾脏、头颈部、食道、子宫颈、甲状腺、肠、肝脏、脑、前列腺、泌尿生殖道、淋巴系统、胃、喉和/或肺的肿瘤。
23.权利要求21所述的用途，其中所述实体瘤选自单核细胞性白血病、肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤和乳腺癌。
24.权利要求22所述的用途，其中所述实体瘤选自肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、结肠癌和乳腺癌。
25.权利要求19或20所述的用途，其中所治疗的疾病是血液和免疫系统的肿瘤。
26.权利要求25所述的用途，其中所述肿瘤选自急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病和/或慢性淋巴性白血病。
27.包含至少一种权利要求1-15一项或多项所述的式I的化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物和至少一种其它药物活性成分的药物。
28.药盒，该药盒包括单独包装的
(a)有效量的权利要求1至15中一项或多项所述的式I化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂合物、盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物，
以及
(b)有效量的其它药物活性成分。
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