CN101267813A

CN101267813A - 取代丙酰胺衍生物和含有其的药物组合物

Info

Publication number: CN101267813A
Application number: CNA2006800343749A
Authority: CN
Inventors: 青木一真; 须田幸治; 五反田建德; 木村富美夫
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 2005-07-19
Filing date: 2006-07-18
Publication date: 2008-09-17
Also published as: NO20080860L; JP5311822B2; EP1908466A1; CA2615991C; KR20080027850A; IL188839A; JPWO2007010885A1; TWI371272B; NZ565141A; RU2394560C2; CA2615991A1; WO2007010885A1; IL188839A0; BRPI0613423A2; US20090292024A1; AU2006270914A1; TW200740428A; AU2006270914B2; US8344029B2; MX2008000971A

Abstract

本发明的课题在于提供作为骨代谢疾病的预防剂或治疗剂有用的取代丙酰胺衍生物或其可药用盐。本发明为含有具有通式(I)的化合物或其可药用盐作为有效成分的药物组合物。

Description

取代丙酰胺衍生物和含有其的药物组合物

技术领域

本发明涉及骨代谢疾病、例如骨质疏松、高钙血症、癌的骨转移、牙周病、畸形性骨炎，或骨性关节病等的预防或治疗有用的取代丙酰胺衍生物或其可药用盐。

背景技术

通常正常的骨代谢中，破骨细胞的骨吸收和骨母细胞的骨形成处于平衡状态以维持稳态。一般认为骨吸收和骨形成的失衡引起骨代谢疾病。骨保持活体内钙的约99％并且通过骨形成和骨吸收对维持恒定的血钙浓度扮演者着重要的角色。如果主要负责骨吸收的骨吸收异常形成或活化，则促进骨吸收以增加血钙浓度，并且引起高钙血症等骨代谢疾病。

现在，对于骨代谢疾病，使用雌激素或其类似物的技术补充疗法已经被实施或抑制破骨细胞活动的例如二膦酸盐或降钙素等治疗剂已经被使用(参考非专利文献1)。然而，这些现有药剂均不能满足根本性治疗高钙血症或骨代谢疾病，因此希望开发具有高治疗效果的药剂。

至今已知下述取代丙酰胺衍生物。

(1)专利文献1公开了表1表示的具有镇痛作用和血管扩张作用并且期待具有脑瘫综合症等治疗效果的药剂。然而，该文献根本没有提及骨吸收抑制活性。(参考专利文献1)。

表1

(2)专利文献2公开了表2表示的具有组织蛋白酶B抑制活性的苯基丙氨酸衍生物，但根本没有提及骨吸收抑制活性。

表2

(3)专利文献3公开了表3表示的具有组织蛋白酶S抑制活性的苯基丙氨酸衍生物，但根本没有提及骨吸收抑制活性。(参考专利文献3)

表3

专利文献1：美国专利No.4004008

专利文献2：国际公开No.WO2004/026851

专利文献3：国际公开No.WO2004/084842

非专利文献1：Mohammad M.Iqbal，et al.，Missouri Medicine，2002，vol.99，p.19.

发明内容

本发明的目的在于，提供骨代谢疾病、例如骨质疏松症、高钙血症、癌的骨转移、牙周病、畸形性骨炎，或骨性关节病等的预防或治疗有用的取代丙酰胺衍生物或其可药用盐。

本发明人对于具有优异血钙浓度降低活性和骨量减少抑制活性的化合物进行了大量研究，结果发现具有通式(I)的取代丙酰胺衍生物(下面简称为本发明的化合物)具有低毒性，显示良好的药代动力学，具有优异的骨吸收抑制活性、其引起的血钙浓度降低活性和骨量抑制活性，对于骨代谢疾病、例如骨质疏松症、高钙血症、癌的骨转移、牙周病、畸形性骨炎，或骨性关节病等的预防或治疗有用。因而，完成了本发明。下面对本发明进行说明。

本发明提供(1)含有具有通式(I)的化合物或其可药用盐作为有效成分，用作骨吸收抑制剂的药物组合物，

上述式中，R¹表示可被选自取代基组α的基团取代的C₆～C₁₀芳基或可被选自取代基组α的基团取代的5～10元环杂芳基；

R²表示可被选自取代基组α的基团取代的C₆～C₁₀芳基、可被选自取代基组α的基团取代的5～10元环杂芳基或可被选自取代基组α的基团取代的3～6元杂环基；

X表示羟基、C₁～C₆烷氧基、被羟基取代的C₁～C₆烷氧基或具有式N(R³)R⁴的基团，(式中，R³和R⁴相同或不同，各自独立表示氢原子、可被选自取代基组β的基团取代的C₁～C₆烷基、C₁～C₆卤代烷基、可被羟基保护基保护的C₁～C₆羟烷基、可被羟基取代的C₁～C₆烷氧基、可被选自取代基组α的基团取代的C₃～C₆环烷基、可被选自取代基组α的基团取代的C₂～C₆烯基、可被选自取代基组α的基团取代的C₆～C₁₀芳基或可被选自取代基组α的基团取代的5～10元杂芳基，或者，R³和R⁴与R³和R⁴键合的氮原子一起形成可被选自取代基组β的基团取代的3～6元杂环基)；

取代基组α包括：羟基、硝基、氰基、氨基、C₁～C₆烷氨基、C₁～C₆二烷氨基、C₃～C₆环烷氨基、乙酰氨基、卤原子、可被选自取代基组β的基团取代的C₁～C₆烷基、C₁～C₆卤代烷基、C₃～C₆环烷基、3～6元杂环基、C₃～C₆环烯基、可被选自取代基组γ的基团取代的C₆～C₁₀芳基、可被选自取代基组γ的基团取代的5～10元杂芳基、可被选自取代基组β的基团取代的C₁～C₆烷氧基、C₁～C₆卤代烷氧基、可被选自取代基组β的基团取代的C₁～C₆烷氧基-C₁～C₆烷氧基、可被选自取代基组β的基团取代的C₂～C₆烯氧基、可被选自取代基组β的基团取代的C₂～C₆炔氧基、C₃～C₆环烷氧基、3～6元杂环氧基、可被选自取代基组γ的基团取代的C₆～C₁₀芳氧基、C₁～C₆亚烷氧基、C₁～C₆亚烷二氧基、可被选自取代基组β的基团取代的C₁～C₆烷硫基、C₁～C₆卤代烷硫基、C₁～C₆卤代烷硫基、可被选自取代基组β的基团取代的C₁～C₆烷基磺酰基、C₁～C₆卤代烷基磺酰基、可被选自取代基组β的基团取代的C₁～C₆烷基羰基、C₁～C₆卤代烷基羰基和可被选自取代基组γ的基团取代的C₆～C₁₀芳羰基；

取代基组β包括：羧基、C₁～C₆烷氧羰基、氨基甲酰基、氰基、氨基、巯基、C₁～C₆烷硫基、C₂～C₆酰基、乙酰氨基、N-C₆～C₁₀芳基乙酰氨基、C₁～C₆烷氧碳酰氨基、脲基、可被选自取代基组γ的基团取代的C₃～C₆环烷基、C₃～C₆环烯基、3～6元杂环基、可被选自取代基组γ的基团取代的C₂～C₆烯基、可被选自取代基组γ的基团取代的C₂～C₆炔基、可被选自取代基组γ的基团取代的C₆～C₁₀芳基、可被选自取代基组γ的基团取代的5～10元杂芳基、C₁～C₆烷氧基、可被选自取代基组γ的基团取代的C₆～C₁₀芳氧基、C₃～C₆环烷氧基和可被选自取代基组γ的基团取代的肟基；

取代基组γ包括：氢原子、羟基、氰基、氨基、C₁～C₆烷氨基、C₁～C₆二烷氨基、C₂～C₆环氨基、卤原子、C₁～C₆烷基、C₃～C₆环烷基、C₁～C₆卤代烷基、C₁～C₆烷氧基、C₂～C₆酰氧基、C₁～C₆卤代烷氧基、C₃～C₆环烷氧基、C₁～C₆亚烷二氧基和苯基。

上述组合物的优选例子可列举出：

(2)如上述(1)所述的组合物，其中，R¹为可被选自取代基组α的基团取代的苯基或可被选自取代基组α的基团取代的吡啶基；

(3)如上述(1)所述的组合物，其中，R¹为可被选自取代基组α的基团取代的苯基；

(4)如上述(1)所述的组合物，其中，R¹为可被选自下列基团的基团取代的苯基，所述基团包括：可被选自取代基组β的基团取代的C₁～C₆烷氧基、C₁～C₆卤代烷氧基、C₂～C₆烯氧基和可被选自取代基组γ的基团取代的C₆～C₁₀芳氧基；

(5)如上述(1)所述的组合物，其中，R¹为4-(丙氧基)苯基、4-(异丁氧基)苯基、4-[(环丙基)甲氧基]苯基、4-[2-(环丙基)乙氧基]苯基、4-[3-(环丙基)丙氧基]苯基、4-[(环丁基)甲氧基]苯基、4-[(环戊基)甲氧基]苯基、4-[2-(环戊基)乙氧基]苯基、4-[2-(苯基)乙氧基]苯基、4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯基、4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]苯基、4-[(2，2-二氟环丙烷-1-基)甲氧基]苯基、4-(2，2-二氟乙氧基)苯基、4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基、4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯基、4-(4，4，4-三氟丁氧基)苯基、4-[((E)-丁烯-2-基)氧基]苯基、4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基、4-(4-甲氧基苯氧基)苯基、4-(4-氯苯氧基)苯基或4-(4-氟苯氧基)苯基；

(6)如上述(1)～(5)中任一项所述的组合物，其中，R²为可被选自取代基组α的基团取代的C₆～C₁₀芳基；

(7)如上述(1)～(5)中任一项所述的组合物，其中，R²为可被选自取代基组α的基团取代的苯基；

(8)如上述(1)～(5)中任一项所述的组合物，其中，R²为可被选自下列基团的基团取代的苯基，所述基团包括：卤原子、C₁～C₆烷基、C₁～C₆卤代烷基、C₃～C₆环烷基、C₁～C₆烷氧基、C₃～C₆环烷氧基、C₁～C₆卤代烷氧基、C₁～C₆烷硫基、C₁～C₆卤代烷硫基和5～10元杂芳基；

(9)如上述(1)～(5)中任一项所述的组合物，其中，R²为4-氟苯基、4-氯苯基、4-(乙基)苯基、4-(丙基)苯基、4-(异丙基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-(环丙基)苯基、4-甲氧基苯基、4-(乙氧基)苯基、4-(异丙氧基)苯基、4-(环丙氧基)苯基、4-(二氟甲氧基)苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、4-(2，2-二氟乙氧基)苯基、4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基、4-甲硫基苯基、4-三氟甲硫基苯基或4-(1-吡咯基)苯基；

(10)如上述(1)～(5)中任一项所述的组合物，其中，R²为4-(乙基)苯基、4-(丙基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-(环丙基)苯基、4-(乙氧基)苯基、4-(异丙氧基)苯基、4-(环丙氧基)苯基、4-(二氟甲氧基)苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、4-(2，2-二氟乙氧基)苯基、4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基、4-甲硫基苯基或4-(1-吡咯基)苯基；

(11)如上述(1)～(10)中任一项所述的组合物，其中，X为具有式N(R³)R⁴的基团(式中，R³表示C₁～C₆卤代烷基、可被选自取代基组β的基团取代的C₁～C₆烷基或可被羟基保护基保护的C₁～C₆羟烷基，R⁴表示氢原子)；

(12)如上述(11)所述的药物组合物，其中，R³为C₁～C₆卤代烷基、可被羟基保护基保护的C₁～C₆羟烷基、可被选自取代基组β的基团取代的C₁～C₅烷基-甲基、可被选自取代基组β的基团取代的C₆～C₁₀芳基-甲基或可被选自取代基组β的基团取代的C₃～C₆环烷基-甲基；

(13)如上述(11)所述的药物组合物，其中，R³为可被羟基保护基保护的C₁～C₆羟烷基或可被羟基取代的C₃～C₆环烷基-C₁～C₆烷基；

(14)如上述(11)所述的药物组合物，其中，R³为可被羟基保护基保护的C₂～C₄羟烷基或可被羟基取代的C₃～C₆环烷基-C₂～C₄烷基；

(15)如上述(11)所述的药物组合物，其中，R³为(1-羟基环丙基)甲基、2-羟乙基、3-羟丙基、2-乙酰氧基乙基、2-(吗啉-4-基乙酰氧基)乙基或2-(3-羧基丙酰氧基)乙基；

(16)如上述(1)～(15)中任一项所述的药物组合物，其中，通式(I)为通式(I-a)。

本发明还提供：

(17)具有通式(I’)的化合物或其可药用盐，

上述式中，R⁵和R⁶相同或不同，各自独立表示选自下列基团的基团：硝基、氰基、氨基、C₁～C₆烷氨基、C₁～C₆二烷氨基、C₃～C₆环烷氨基、乙酰氨基、卤原子、可被选自取代基组β的基团取代的C₁～C₆烷基、C₁～C₆卤代烷基、C₃～C₆环烷基、3～6元杂环基、C₃～C₆环烯基、可被选自取代基组γ的基团取代的C₆～C₁₀芳基、可被选自取代基组γ的基团取代的5～10元杂芳基、可被选自取代基组β的基团取代的C₁～C₆烷氧基、C₁～C₆卤代烷氧基、可被选自取代基组β的基团取代的C₁～C₆烷氧基-C₁～C₆烷氧基、可被选自取代基组β的基团取代的C₂～C₆烯氧基、可被选自取代基组β的基团取代的C₂～C₆炔氧基、C₃～C₆环烷氧基、3～6元杂环氧基、可被选自取代基组γ的基团取代的C₆～C₁₀芳氧基、C₁～C₆亚烷氧基、C₁～C₆亚烷二氧基、可被选自取代基组β的基团取代的C₁～C₆烷硫基、可被选自取代基组β的基团取代的C₁～C₆烷基磺酰基、C₁～C₆卤代烷基磺酰基、可被选自取代基组β的基团取代的C₁～C₆烷羰基、C₁～C₆卤代烷羰基和可被选自取代基组γ的基团取代的C₆～C₁₀芳羰基；

R⁷表示氢原子、C₁～C₆烷基、C₁～C₆烷氧基-C₁～C₆烷基、C₁～C₆卤代烷基、可被羟基保护基保护的C₁～C₆羟烷基或可被羟基取代的C₃～C₆环烷基-C₁～C₆烷基；

R⁸和R⁹相同或不同，各自独立表示选自卤原子、C₁～C₃烷基、C₁～C₃卤代烷基和C₁～C₃烷氧基的基团；

m表示0～4的整数；

n表示0～4的整数；

取代基组γ包括：氢原子、羟基、氰基、氨基、C₁～C₆烷氨基、C₁～C₆二烷氨基、C₂～C₆环氨基、卤原子、C₁～C₆烷基、C₁～C₆卤代烷基、C₃～C₆环烷基、C₁～C₆烷氧基、C₂～C₆酰氧基、C₁～C₆卤代烷氧基、C₃～C₆环烷氧基、C₁～C₆亚烷二氧基和苯基。

上述化合物或其可药用盐的优选例子有：

(18)如上述(17)所述的化合物或其可药用盐，其中，R⁵表示卤原子、可被选自取代基组β的基团取代的C₁～C₆烷基、C₁～C₆卤代烷基、C₃～C₆环烷基、可被选自取代基组β的基团取代的C₁～C₆烷氧基、C₁～C₆卤代烷氧基、C₃～C₆环烷氧基、C₂～C₆烯氧基或可被选自取代基组γ的基团取代的C₆～C₁₀芳氧基；

(19)如上述(17)所述的化合物或其可药用盐，其中，R⁵表示可被选自取代基组β的基团取代的C₁～C₆烷氧基、C₁～C₆卤代烷氧基、C₂～C₆烯氧基或可被选自取代基组γ的基团取代的C₆～C₁₀芳氧基；

(20)如上述(17)所述的化合物或其可药用盐，其中，R⁵表示丙氧基、异丁氧基、(环丙基)甲氧基、2-(环丙基)乙氧基、3-(环丙基)丙氧基、(环丁基)甲氧基、(环戊基)甲氧基、2-(环戊基)乙氧基、2-(苯基)乙氧基、2-(4-甲氧基苯基)乙氧基、2-(4-氯苯基)乙氧基、(2，2-二氟环丙烷-1-基)甲氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、3，3，3-三氟丙氧基、4，4，4-三氟丁氧基、((E)-丁烯-2-基)氧基、4-(三氟甲基)苯氧基、4-甲氧基苯氧基、4-氯苯氧基或4-氟苯氧基；

(21)如上述(17)～(20)中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中，R⁶表示选自卤原子、C₁～C₆烷基、C₁～C₆卤代烷基、C₃～C₆环烷基、C₁～C₆烷氧基、C₃～C₆环烷氧基、C₁～C₆卤代烷氧基、C₁～C₆烷硫基、C₁～C₆卤代烷硫基和5～10元环杂芳基中的基团；

(22)如上述(17)～(20)中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中，R⁶表示氟原子或氯原子、或乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、环丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、甲硫基、三氟甲硫基或吡咯基；

(23)如上述(17)～(20)中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中，R⁶表示乙基、丙基、三氟甲基、环丙基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基；

(24)如上述(17)～(23)中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中，R⁷表示C₁～C₃烷基、C₁～C₃烷氧基-C₂～C₄烷基、C₂～C₄卤代烷基、可被羟基保护基保护的C₂～C₄羟烷基或可被羟基取代的C₃～C₆环烷基-C₂～C₄烷基；

(25)如上述(17)～(23)中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中，R⁷表示可被羟基保护基保护的C₂～C₄羟烷基或可被羟基取代的C₃～C₆环烷基-C₂～C₄烷基；

(26)如上述(17)～(23)中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中，R⁷表示(1-羟基环丙基)甲基、2-羟乙基、3-羟丙基、2-乙酰氧基乙基、2-(吗啉-4-基乙酰氧基)乙基或2-(3-羧基丙酰氧基)乙基；

(27)如上述(17)～(26)中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中，R⁸表示氯原子、氟原子或甲基；

(28)如上述(17)～(26)中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中，R⁸表示氟原子；

(29)如上述(17)～(28)中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中，R⁹表示氯原子、氟原子或甲基；

(30)如上述(17)～(26)中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中，R⁹表示氟原子；

(31)如上述(17)～(30)中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中，m为0或1；

(32)如上述(17)～(31)中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中，n为0或1；

(33)如上述(17)～(32)中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中，通式(I’)为通式(I’-a)；

(34)如上述(17)所述的化合物或其可药用盐，其中，具有通式(I’)的化合物为下述化合物中任一种：

4-(环丙基甲氧基)-N-{1-[4-(环丙氧基)苄基]-2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代乙基}苯甲酰胺、

N-{1-(4-环丙基苄基)-2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代乙基}-4-(环丙基甲氧基)苯甲酰胺、

4-(环丙基甲氧基)-N-{1-[4-(二氟甲氧基)苄基]-2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代乙基}苯甲酰胺、

4-(环丙基甲氧基)-N-{2-[2-(羟乙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}苯甲酰胺、

4-(环丙基甲氧基)-N-{2-[2-(羟乙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)苄基]乙基}苯甲酰胺、

4-(2-环丙基乙氧基)-N-{1-[4-(二氟甲氧基)苄基]-2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代乙基}苯甲酰胺、

4-(2-环丙基乙氧基)-N-{2-[2-(羟乙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}苯甲酰胺、

4-(2-环丙基乙氧基)-N-{2-[2-(羟乙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)苄基]乙基}苯甲酰胺、

4-(3-环丙基丙氧基)-N-{2-[2-(羟乙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}苯甲酰胺、

N-{1-[4-(二氟甲氧基)苄基]-2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代乙基}-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺、

N-{2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-乙基}-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺、

N-{2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)苄基]-乙基}-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺、

4-(2，2-二氟乙氧基)-N-{2-[2-(羟乙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}苯甲酰胺、

4-[(2，2-二氟环丙基)甲氧基]-N-{2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}苯甲酰胺、

N-{1-[4-(二氟甲氧基)苄基]-2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代乙基}-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰胺、

N-{2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰胺、

N-{2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)苄基]乙基}-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰胺、

N-{2-(甲氨基)-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺、

N-{2-{[(2R)-2-羟丙基]氨基}-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺、

N-{2-[(2-氟乙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺、

N-{2-氨基-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺、

N-{2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}-4-(4，4，4-三氟丁氧基)苯甲酰胺、和

N-{2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；

(35)如上述(34)所述的化合物或其可药用盐，其中，绝对构型为S；

(36)含有上述(17)～(35)中任一项所述的化合物或其可药用盐作为有效成分的药物组合物；

(37)如上述(36)所述的药物组合物，其用作骨吸收抑制剂；

(38)如上述(1)～(16)和(36)～(37)中任一项所述的药物组合物，其用于降低血钙浓度；

(39)如上述(1)～(16)和(36)～(37)中任一项所述的药物组合物，其用于抑制骨量减少；

(40)如上述(1)～(16)和(36)～(37)中任一项所述的药物组合物，其用于改善骨代谢。

本发明还提供：

(41)如上述(1)～(16)和(36)～(37)中任一项所述的药物组合物，其用于预防或治疗骨代谢疾病；

(42)如上述(41)所述的药物组合物，其中，骨代谢疾病为骨质疏松；

(43)如上述(41)所述的药物组合物，其中，骨代谢疾病为高钙血症；和

(44)如上述(1)～(16)和(36)～(37)中任一项所述的药物组合物，其用于抑制癌的骨转移。

本发明还提供：

(45)骨代谢的改善方法，其特征在于，给予哺乳动物有效量的上述(1)～(16)和(36)～(37)中任一项所述的药物组合物；

(46)骨代谢疾病的预防方法或治疗方法，其特征在于，给予哺乳动物有效量的上述(1)～(16)和(36)～(37)中任一项所述的药物组合物；

(47)骨质疏松的预防方法或治疗方法，其特征在于，给予哺乳动物有效量的上述(1)～(16)和(36)～(37)中任一项所述的药物组合物；

(48)如上述(17)～(35)中任一项所述的化合物或其可药用盐的应用，其用于制备抑制骨吸收的药物组合物。

(定义、优选基团等)

上述取代基组α中，优选包括：卤原子、可被选自取代基组β的基团取代的C₁～C₆烷基、C₁～C₆卤代烷基、C₃～C₆环烷基、可被选自取代基组γ的基团取代的C₆～C₁₀芳基、可被选自取代基组β的基团取代的C₁～C₆烷氧基、C₁～C₆卤代烷氧基、可被选自取代基组β的基团取代的C₂～C₆烯氧基、C₃～C₆环烷氧基、可被选自取代基组γ的基团取代的C₆～C₁₀芳氧基、可被选自取代基组β的基团取代的C₁～C₆烷硫基和C₁～C₆卤代烷硫基。

上述取代基组β中，优选包括：可被选自取代基组γ的基团取代的C₃～C₆环烷基、C₃～C₆环烯基、可被选自取代基组γ的基团取代的C₆～C₁₀芳基、C₁～C₆烷氧基、可被选自取代基组γ的基团取代的C₆～C₁₀芳氧基和C₃～C₆环烷氧基。

上述取代基组γ中，优选包括：卤原子、C₁～C₆烷基、C₁～C₆卤代烷基、C₃～C₆环烷基、C₁～C₆烷氧基、C₁～C₆卤代烷氧基和C₃～C₆环烷氧基。

上述R¹优选为可被选自取代基组α的基团取代的苯基；更优选为可被选自下列基团的基团取代的苯基，所述基团包括：可被选自取代基组β的基团取代的C₁～C₆烷氧基、C₁～C₆卤代烷氧基、C₂～C₆烯氧基和可被选自取代基组γ的基团取代的C₆～C₁₀芳氧基；

进一步优选为4-(丙氧基)苯基、4-(异丁氧基)苯基、4-[(环丙基)甲氧基]苯基、4-[2-(环丙基)乙氧基]苯基、4-[3-(环丙基)丙氧基]苯基、4-[(环丁基)甲氧基]苯基、4-[(环戊基)甲氧基]苯基、4-[2-(环戊基)乙氧基]苯基、4-[2-(苯基)乙氧基]苯基、4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯基、4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]苯基、4-[(2，2-二氟环丙烷-1-基)甲氧基]苯基、4-(2，2-二氟乙氧基)苯基、4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基、4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯基、4-(4，4，4-三氟丁氧基)苯基、4-[((E)-丁烯-2-基)氧基]苯基、4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基、4-(4-甲氧基苯氧基)苯基、4-(4-氯苯氧基)苯基或4-(4-氟苯氧基)苯基。

上述R²优选为可被选自取代基组α的基团取代的苯基；更优选为可被选自下列基团的基团取代的苯基，所述基团包括：卤原子、C₁～C₆烷基、C₁～C₆卤代烷基、C₃～C₆环烷基、C₁～C₆烷氧基、C₃～C₆环烷氧基、C₁～C₆卤代烷氧基、C₁～C₆烷硫基、C₁～C₆卤代烷硫基和5～10元杂芳基；进一步优选为4-氟苯基、4-氯苯基、4-(乙基)苯基、4-(丙基)苯基、4-(异丙基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-(环丙基)苯基、4-甲氧基苯基、4-(乙氧基)苯基、4-(异丙氧基)苯基、4-(环丙氧基)苯基、4-(二氟甲氧基)苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、4-(2，2-二氟乙氧基)苯基、4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基、4-甲硫基苯基、4-三氟甲硫基苯基或4-(1-吡咯基)苯基；特别优选为4-(乙基)苯基、4-(丙基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-(环丙基)苯基、4-(乙氧基)苯基、4-(异丙氧基)苯基、4-(环丙氧基)苯基、4-(二氟甲氧基)苯基、4-(三氟甲氧基)苯基或4-(2，2-二氟乙氧基)苯基。

上述R³优选为C₁～C₆卤代烷基、可被选自取代基组β的基团取代的C₁～C₆烷基或可被羟基保护基保护的C₁～C₆羟烷基；更优选为C₁～C₆卤代烷基、可被羟基保护基保护的C₁～C₆羟烷基、可被选自取代基组β的基团取代的C₁～C₅烷基-甲基、可被选自取代基组β的基团取代的C₆～C₁₀芳基-甲基或可被选自取代基组β的基团取代的C₃～C₆环烷基-甲基；进一步优选为可被羟基保护基保护的C₁～C₆羟烷基或可被羟基取代的C₃～C₆环烷基-C₁～C₆烷基；特别优选为可被羟基保护基保护的C₂～C₄羟烷基或可被羟基取代的C₃～C₆环烷基-C₂～C₄烷基；最优选为(1-羟基环丙基)甲基、2-羟乙基、3-羟丙基、2-乙酰氧基乙基、2-(吗啉-4-基乙酰氧基)乙基或2-(3-羧基丙酰氧基)乙基。

R⁴优选为氢原子。

上述R⁵和R⁶各自优选选自下列基团：卤原子、可被选自取代基组β的基团取代的C₁～C₆烷基、C₁～C₆卤代烷基、C₃～C₆环烷基、可被选自取代基组γ的基团取代的C₆～C₁₀芳基、可被选自取代基组β的基团取代的C₁～C₆烷氧基、C₁～C₆卤代烷氧基、可被选自取代基组β的基团取代的C₂～C₆烯氧基、C₃～C₆环烷氧基、可被选自取代基组γ的基团取代的C₆～C₁₀芳氧基、可被选自取代基组β的基团取代的C₁～C₆烷硫基、和C₁～C₆卤代烷硫基。

R⁵优选为卤原子、可被选自取代基组β的基团取代的C₁～C₆烷基、C₁～C₆卤代烷基、C₃～C₆环烷基、可被选自取代基组β的基团取代的C₁～C₆烷氧基、C₁～C₆卤代烷氧基、C₃～C₆环烷氧基、C₂～C₆烯氧基或可被选自取代基组γ的基团取代的C₆～C₁₀芳氧基；更优选为可被选自取代基组β的基团取代的C₁～C₆烷氧基、C₁～C₆卤代烷氧基、C₂～C₆烯氧基或可被选自取代基组γ的基团取代的C₆～C₁₀芳氧基；进一步优选丙氧基、异丁氧基、(环丙基)甲氧基、2-(环丙基)乙氧基、3-(环丙基)丙氧基、(环丁基)甲氧基、(环戊基)甲氧基、2-(环戊基)乙氧基、2-(苯基)乙氧基、2-(4-甲氧基苯基)乙氧基、2-(4-氯苯基)乙氧基、(2，2-二氟环丙烷-1-基)甲氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、3，3，3-三氟丙氧基、4，4，4-三氟丁氧基、((E)-丁烯-2-基)氧基、4-(三氟甲基)苯氧基、4-甲氧基苯氧基、4-氯苯氧基或4-氟苯氧基。

上述R⁶优选选自卤原子、C₁～C₆烷基、C₁～C₆卤代烷基、C₃～C₆环烷基、C₁～C₆烷氧基、C₃～C₆环烷氧基、C₁～C₆卤代烷氧基、C₁～C₆烷硫基、C₁～C₆卤代烷硫基和5～10元环杂芳基中的基团；更优选氟原子或氯原子、或乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、环丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、甲硫基、三氟甲硫基或吡咯基；进一步优选为乙基、丙基、三氟甲基、环丙基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基。

上述R⁷优选为C₁～C₃烷基、C₁～C₃烷氧基-C₂～C₄烷基、C₂～C₄卤代烷基、可被羟基保护基保护的C₂～C₄羟烷基或可被羟基取代的C₃～C₆环烷基-C₂～C₄烷基；更优选为可被羟基保护基保护的C₂～C₄羟烷基或可被羟基取代的环丙基-C₂～C₄烷基；进一步优选为(1-羟基环丙基)甲基、2-羟乙基、3-羟丙基、2-乙酰氧基乙基、2-(吗啉-4-基乙酰氧基)乙基或2-(3-羧基丙酰氧基)乙基。

上述R⁸优选为氟或氯原子、或甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、或乙氧基；更优选为氟原子、氯原子、或甲基；进一步优选为氟原子。

上述R⁹优选为氟或氯原子、或甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、或乙氧基；更优选为氟原子、氯原子、或甲基；进一步优选为氟原子。

上述m优选为0～1。

上述n优选为0～1。

具有通式(I)的化合物中，优选的取代基的组合为：

R¹为可被选自取代基组α的基团取代的苯基；

R²为可被选自取代基组α的基团取代的苯基；

X为具有式N(R³)R⁴的基团；

R³为C₁～C₆卤代烷基、可被选自取代基组β的基团取代的C₁～C₆烷基或可被羟基保护基保护的C₁～C₆羟烷基；R⁴为氢原子。

更优选的取代基的组合为：

R¹为可以被可被选自取代基组β的基团取代的C₁～C₆烷氧基取代的苯基、可被C₁～C₆卤代烷氧基取代的苯基、可被C₂～C₆烯氧基取代的苯基、或可以被可被选自取代基组γ的基团取代的C₆～C₁₀芳氧基取代的苯基；

R²为选自下列基团的基团取代的苯基，所述基团包括：可被卤原子取代的苯基、可被C₁～C₆烷基取代的苯基、可被C₁～C₆卤代烷基取代的苯基、可被C₃～C₆环烷基取代的苯基、可被C₁～C₆烷氧基取代的苯基、可被C₃～C₆环烷氧基取代的苯基、可被C₁～C₆卤代烷氧基取代的苯基、可被C₁～C₆烷硫基取代的苯基、可被C₁～C₆卤代烷硫基取代的苯基和5～10元杂芳基取代的苯基；

X为具有式N(R³)R⁴的基团；

R³为C₁～C₆卤代烷基、可被羟基保护基保护的C₁～C₆羟烷基、可被选自取代基组β的基团取代的C₁～C₅烷基-甲基、可被选自取代基组β的基团取代的C₆～C₁₀芳基-甲基或可被选自取代基组β的基团取代的C₃～C₆环烷基-甲基；

R⁴为氢原子。

更优选的取代基的组合为：

R¹为4-(丙氧基)苯基、4-(异丁氧基)苯基、4-[(环丙基)甲氧基]苯基、4-[2-(环丙基)乙氧基]苯基、4-[3-(环丙基)丙氧基]苯基、4-[(环丁基)甲氧基]苯基、4-[(环戊基)甲氧基]苯基、4-[2-(环戊基)乙氧基]苯基、4-[2-(苯基)乙氧基]苯基、4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯基、4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]苯基、4-[(2，2-二氟环丙烷-1-基)甲氧基]苯基、4-(2，2-二氟乙氧基)苯基、4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基、4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯基、4-(4，4，4-三氟丁氧基)苯基、4-[((E)-丁烯-2-基)氧基]苯基、4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基、4-(4-甲氧基苯氧基)苯基、4-(4-氯苯氧基)苯基或4-(4-氟苯氧基)苯基；

R²为4-(乙基)苯基、4-(丙基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-(环丙基)苯基、4-(乙氧基)苯基、4-(异丙氧基)苯基、4-(环丙氧基)苯基、4-(二氟甲氧基)苯基、4-(三氟甲氧基)苯基或4-(2，2-二氟乙氧基)苯基；

X为具有式N(R³)R⁴的基团；

R³为(1-羟基环丙基)甲基、2-羟乙基、3-羟丙基、2-乙酰氧基乙基、2-(吗啉-4-基乙酰氧基)乙基或2-(3-羧基丙酰氧基)乙基；

R⁴为氢原子。

具有通式(I)的化合物优选为具有通式(I’)的化合物。具有通式(I’)的化合物的优选取代基的组合为：

R⁵为卤原子、可被选自取代基组β的基团取代的C₁～C₆烷基、C₁～C₆卤代烷基、C₃～C₆环烷基、可被选自取代基组β的基团取代的C₁～C₆烷氧基、C₁～C₆卤代烷氧基、C₃～C₆环烷氧基、C₂～C₆烯氧基或可被选自取代基组γ的基团取代的C₆～C₁₀芳氧基；

R⁶为卤原子、C₁～C₆烷基、C₁～C₆卤代烷基、C₃～C₆环烷基、C₁～C₆烷氧基、C₃～C₆环烷氧基、C₁～C₆卤代烷氧基、C₁～C₆烷硫基、C₁～C₆卤代烷硫基或5～10元环杂芳基；

R⁷为C₁～C₃烷基、C₁～C₃烷氧基-C₂～C₄烷基、C₂～C₄卤代烷基、可被羟基保护基保护的C₂～C₄羟烷基或可被羟基取代的C₃～C₆环烷基-C₂～C₄烷基；R⁸为氯原子、氟原子或甲基；R⁹为氯原子、氟原子或甲基；m为0或1；n为0或1。

更优选：

R⁵为可被选自取代基组β的基团取代的C₁～C₆烷氧基、C₁～C₆卤代烷氧基、C₂～C₆烯氧基或可被选自取代基组γ的基团取代的C₆～C₁₀芳氧基；

R⁶为氟原子、氯原子、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、环丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、甲硫基、三氟甲硫基或吡咯基；

R⁷表示可被羟基保护基保护的C₂～C₄羟烷基或可被羟基取代的C₃～C₆环烷基-C₂～C₄烷基；R⁸为氟原子；R⁹为氟原子；m为0或1；n为0或1。

更优选：

R⁵为丙氧基、异丁氧基、(环丙基)甲氧基、2-(环丙基)乙氧基、3-(环丙基)丙氧基、(环丁基)甲氧基、(环戊基)甲氧基、2-(环戊基)乙氧基、2-(苯基)乙氧基、2-(4-甲氧基苯基)乙氧基、2-(4-氯苯基)乙氧基、(2，2-二氟环丙烷-1-基)甲氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、3，3，3-三氟丙氧基、4，4，4-三氟丁氧基、((E)-丁烯-2-基)氧基、4-(三氟甲基)苯氧基、4-甲氧基苯氧基、4-氯苯氧基或4-氟苯氧基；

R⁶为乙基、丙基、三氟甲基、环丙基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基；

R⁷为(1-羟基环丙基)甲基、2-羟乙基、3-羟丙基、2-乙酰氧基乙基、2-(吗啉-4-基乙酰氧基)乙基或2-(3-羧基丙酰氧基)乙基；

m为0，n为0。

具有通式(I’)的化合物的优选例子如下：

N-{2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰胺。

上述“可被选自取代基组α的基团取代的C₆～C₁₀芳基”、“可被选自取代基组γ的基团取代的C₆～C₁₀芳基”的C₆～C₁₀芳基，例如为苯基、茚基或萘基，优选为苯基。

上述“可被选自取代基组α的基团取代的C₆～C₁₀芳基”中的术语“可被取代”优选表示单或二取代；“可被选自取代基组γ的基团取代的C₆～C₁₀芳基”中的术语“可被取代”优选表示无取代或单取代。

上述“可被选自取代基组α的基团取代的5～10元杂芳基”、“可被选自取代基组γ的基团取代的5～10元杂芳基”的5～10元杂芳基为包括3～6个碳原子和氮、氧和/或硫原子的环状基团，其例子包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基。其中，优选5或6元杂环。上述“5～10元杂芳基”可以与其他环状基团稠合，这些基团例如有吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、四氢喹啉基、十氢异喹啉基。R¹优选吡啶基；R²优选吡啶基、三唑基、和吡咯基；R³和R⁴优选吡啶基；取代基组β优选苯并噻唑基、吡啶基、和吡咯基。

上述“可被选自取代基组α的基团取代的5～10元杂芳基”中的术语“可被取代”优选表示单或二取代；“可被选自取代基组γ的基团取代的5～10元杂芳基”中的术语“可被取代”优选表示无取代或单取代。

上述“可被选自取代基组α的基团取代的3～6元杂环基”、“可被选自取代基组β的基团取代的3～6元杂环基”、“可被选自取代基组γ的基团取代的3～6元杂环基”的3～6元杂环基可以为，例如为氮杂环丁基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、噁唑烷基、噁唑啉基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌啶基、四氢呋喃基、或四氢吡喃基。取代基组β优选吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和四氢呋喃基。

上述“C₁～C₆烷氧基”、“被羟基取代的C₁～C₆烷氧基”、“可被羟基取代的C₁～C₆烷氧基”和“可被选自取代基组β的基团取代的C₁～C₆烷氧基”的C₁～C₆烷氧基”例如为，具有1～6个碳原子的直链或支链烷氧基，优选为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、或异丁氧基。

上述“可被羟基取代的C₁～C₆烷氧基”中的术语“取代”指单～三取代，优选单或二取代。

上述“C₁～C₆烷基”和“可被选自取代基组β的基团取代的C₁～C₆烷基”中的C₁～C₆烷基可以是，例如具有1～6个谈原子的直链或支链烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基。

“可被选自取代基组β取代的C₁～C₆烷基”的术语“可被取代”优选指单或二取代。

上述“羟基保护基”可以是，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、特戊酰基、戊酰基、异戊酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基、3-甲基壬酰基、8-甲基壬酰基、3-乙基辛酰基、3，7-二甲基辛酰基、十一烷酰基、十二烷酰基、十三烷酰基、十四烷酰基、十五烷酰基、十六烷酰基、1-甲基十五烷酰基、14-甲基十五烷酰基、13，13-二甲基十四烷酰基、十七烷酰基、15-甲基十六烷酰基、十八烷酰基、1-甲基十七烷酰基、十九烷酰基、二十烷酰基和二十一烷酰基之类的烷酰基，不饱和烷羰基，上述烷羰基被取代氨基取代的、吗啉-4-基乙酰基、哌啶-1-基乙酰基、吡咯烷-1-基乙酰基之类的酰化烷羰基，氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基之类的卤代C₁～C₆烷羰基，甲氧基乙酰基之类的C₁～C₆烷氧基C₁～C₆烷羰基，(E)-2-甲基-2-丁酰基之类的不饱和烷羰基等“脂肪族酰基”；苯甲酰基、α-萘甲酰基、β-萘甲酰基之类的芳羰基，2-溴苯甲酰基、4-氯苯甲酰基之类的卤代芳羰基，2，4，6-三甲基苯甲酰基、4-甲苯酰基之类的低级烷基化芳羰基，4-茴香酰基之类的低级烷氧基化芳羰基，2-羧基苯甲酰基、3-羧基苯甲酰基、4-羧基苯甲酰基之类的羧基化芳羰基，4-硝基苯甲酰基、2-硝基苯甲酰基之类的硝化芳羰基，2-(甲氧羰基)苯甲酰基之类的低级烷氧羰基化芳羰基，4-苯基苯甲酰基之类的芳化芳羰基等“芳香族酰基”；四氢吡喃-2-基、3-溴四氢吡喃-2-基、4-甲氧基四氢吡喃-4-基、四氢硫代吡喃-2-基、4-甲氧基十氢硫代吡喃-4-基之类的“四氢吡喃基或四氢硫代吡喃基”；四氢呋喃-2-基、四氢硫代呋喃-2-基之类的“四氢呋喃基或四氢硫代呋喃基：三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲基二异丙基甲硅烷基、甲基二叔丁基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基之类的低级烷基甲硅烷基，二苯基甲基甲硅烷基、二苯基丁基甲硅烷基、二苯基异丙基甲硅烷基、苯基异丙基甲硅烷基之类的被1～2个芳基取代的三低级烷基甲硅烷基等“甲硅烷基”；甲氧基甲基、1，1-二甲基-1-甲氧基甲基、乙氧基乙基、丙氧基甲基、异丙氧基甲基、丁氧基甲基、叔丁氧基甲基之类的低级烷氧基甲基，2，2，2-三氯乙氧基甲基、双(2-氯乙氧基)甲基之类的卤代低级烷氧基甲基等低级烷氧基化乙基，2，2，2-三氯乙基之类的卤代乙基等“取代乙基”；苄基、α-萘甲基、β-萘甲基、二苯甲基、三苯甲基、α-萘甲基、β-萘甲基、二苯甲基、三苯甲基、α-萘二苯甲基、9-蒽甲基之类的被1～3个芳基取代的低级烷基，4-甲基苄基、2，4，6-三甲基苄基、3，4，5-三甲基苄基、4-甲氧基苄基、4-甲氧基苯基二苯甲基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、4-氯苄基、4-溴苄基、4-氰基苄基、甲基、胡椒基等被芳环被低级烷基、低级烷氧基、卤素、氰基等取代的1～3个芳基取代的低级烷基等“芳烷基”；甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、异丁氧羰基之类的低级烷氧羰基，2，2，2-三氯乙氧羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基之类的被卤素或三低级烷基甲硅烷基取代的低级烷氧羰基等“烷氧羰基”；乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基之类的“烯氧基羰基”；苄氧羰基、4-甲氧基苄氧羰基、3，4-二甲氧基苄氧羰基、2-硝基苄氧羰基、4-硝基苄氧羰基之类的“芳环可被1～2个低级烷氧基或硝基取代的芳烷氧基羰基”，优选为脂肪族酰基，更优选为烷羰基、酰化烷羰基或羧化烷羰基，进一步优选为乙酰基、吗啉-4-基乙酰基或琥珀酰基。

上述“可被羟基保护基保护的C₁～C₆羟烷基”的C₁～C₆羟烷基为在上述C₁～C₆烷基上取代被羟基保护基保护的羟基或未保护的羟基的基团可以为，例如羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、3-羟丙基、2-羟丙基、1-羟丙基、1-羟基-1-甲基乙基、4-羟丁基、3-羟丁基、2-羟丁基、1-羟丁基、1-羟基1-丁基丙基、2-羟基-2-甲基丙基、4-羟丁基、5-羟戊基、6-羟己基、5-羟己基，优选为羟甲基、2-羟乙基、3-羟丙基或4-羟丁基。

上述“可被羟基取代的C₃～C₆环烷基-C₁～C₆烷基”的C₃～C₆环烷基-C₁～C₆烷基为，例如环丙甲基、2-环丙乙基、3-环丙丁基、4-环丙丁基、5-环丙戊基、6-环丙己基、环丁甲基、2-环丁乙基、3-环丁丙基、环戊甲基、2-环戊乙基、环己甲基、2-环己乙基之类的被C₃～C₆环烷基取代的C₁～C₆烷基，或(1-甲基环丙基)甲基、(1-甲基环丙基)乙基、(1-乙基环丙基)甲基、(1-乙基环丙基)乙基、(1-甲基环己基)甲基、(1-甲基环己基)乙基之类的在C₁～C₆烷基中含有C₃～C₆环烷基的基团，优选为环丙甲基或2-环丙乙基。上述“可被羟基取代的C₃～C₆环烷基-C₁～C₆烷基”优选为(环丙基)甲基、(1-羟基环丙基)甲基或2-(1-羟基环丙基)乙基。

上述“可被选自取代基组α的基团取代的C₃～C₆环烷基”、“C₃～C₆环烷基”、“可被选自取代基组γ的基团取代的C₃～C₆环烷基”的C₃～C₆环烷基为，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。

上述“可被选自取代基组α的基团取代的C₃～C₆环烷基”、“可被选自取代基组γ的基团取代的C₃～C₆环烷基”中的术语“可被取代”指无取代或1～3取代。

上述“C₁～C₆烷氨基”为被上述C₁～C₆烷基单取代的氨基，例如可以为被具有1～6个碳原子的直链或支链烷基单取代的氨基，优选为甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基或丁氨基，更优选为甲氨基、异氨基或丙氨基。

上述“C₁～C₆二烷氨基”为被上述C₁～C₆烷基二取代的氨基，例如可以为被具有1～6个碳原子的直链或支链烷基二取代的氨基，优选为二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基，二异丙氨基或二丁氨基，更优选为二丁氨基或二乙氨基。

上述“C₃～C₆环烷氨基”可以为，例如环丙氨基、环丁氨基、环戊氨基、环己氨基，优选为环丁氨基或环己氨基。

上述“C₁～C₆卤代烷基”为上述上述C₁～C₆烷基被卤原子取代的基团，例如可以为氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、氟丙基、二氟丙基、三氟丙基、氟丁基、二氟丁基、三氟丁基、氟戊基、二氟戊基、三氟戊基、氟己基、二氟己基、三氟己基、五氟乙基、六氟丙基、九氟丁基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氯乙基、二氯乙基、三氯乙基、氯丙基、二氯丙基、三氯丙基、氯丁基、二氯丁基、三氯丁基、氯戊基、二氯戊基、三氯戊基、氯己基、二氯己基、三氯己基、五氯乙基、六氯丙基、九氯丁基，优选为氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、氟丙基、二氟丙基或三氟丙基，更优选为氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基或三氟乙基。

上述“C₃～C₆环烯基”可以为，例如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯己、环己烯基，优选为环戊烯基或环己烯基。

上述“C₁～C₆卤代烷氧基”为上述C₁～C₆卤代烷基的烷基末端被氧原子取代的基团，可以为，例如氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟乙氧基、二氟乙氧基、三氟乙氧基、氟丙氧基、二氟丙氧基、三氟丙氧基、氟丁氧基、二氟丁氧基、三氟丁氧基、氟戊氧基、二氟戊氧基、三氟戊氧基、氟己氧基、二氟己氧基、三氟己氧基、五氟乙氧基、六氟丙氧基、九氟丁氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、氯乙氧基、二氯乙氧基、三氯乙氧基、氯丙氧基、二氯丙氧基、三氯丙氧基、氯丁氧基、二氯丁氧基、三氯丁氧基、氯戊氧基、二氯戊氧基、三氯戊氧基、氯己氧基、二氯己氧基、三氯己氧基、五氯乙氧基、六氯丙氧基、九氯丁氧基，优选为氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟乙氧基、二氟乙氧基、三氟乙氧基、氟丙氧基、二氟丙氧基或三氟丙氧基，更优选为氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟乙氧基、二氟乙氧基或三氟乙氧基。

上述“可被选自取代基组β的基团取代的C₁～C₆烷氧基-C₂～C₆烷氧基”的定义中的C₁～C₆烷氧基-C₂～C₆烷氧基是上述C₁～C₆烷氧基被上述C₂～C₆烷氧基单取代的基团，可以为，例如甲氧基甲氧基、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、4-甲氧基丁氧基、5-甲氧基戊氧基、6-甲氧基己氧基、乙氧基甲氧基、2-乙氧基乙氧基、3-乙氧基丙氧基、4-乙氧基丁氧基、5-乙氧基戊氧基、6-乙氧基己氧基，优选为2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、4-甲氧基丁氧基、5-甲氧基戊氧基。

上述“C₁～C₆烷氧基-C₂～C₆烷基”是上述C₁～C₆烷基被上述C₁～C₆烷氧基单取代的基团，可以为，例如甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、4-甲氧基丁基、5-甲氧基戊基、6-甲氧基己基、乙氧基甲基、2-乙氧基乙基、3-乙氧基丙基、4-乙氧基丁基、5-乙氧基戊基、6-乙氧基戊基，优选为2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、4-甲氧基丁基、5-甲氧基戊基。

上述“可被选自取代基组α的基团取代的C₂～C₆烯基”、“可被选自取代基组γ的基团取代的C₂～C₆烯基”的定义中的C₂～C₆烯基可以为，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基，优选为1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基或3-丁烯基。

上述“C₂～C₆烯氧基”、“可被选自取代基组β的基团取代的C₂～C₆烯氧基”的定义中的C₂～C₆烯氧基”可以为，例如乙烯氧基、1-丙烯氧基、2-丙烯氧基、1-丁烯氧基、2-丁烯氧基、3-丁烯氧基、4-戊烯氧基、1-己烯氧基、2-己烯氧基、3-己烯氧基、4-己烯氧基、5-己烯氧基，优选为1-戊烯氧基、2-丙烯氧基、1-丁烯氧基、2-丁烯氧基或3-丁烯氧基。

上述“可被选自取代基组γ的基团取代的C₂～C₆炔基”的定义中的C₂～C₆炔基可以为，乙炔、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基，优选为1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基或3-丁炔基。

上述“可被选自取代基组β的基团取代的C₂～C₆炔氧基”的定义中的C₂～C₆炔氧基”可以为，例如1-丙炔氧基、2-丙炔氧基、1-丁炔氧基、2-丁炔氧基、3-丁炔氧基、1-戊炔氧基、2-戊炔氧基、3-戊炔氧基、4-戊炔氧基、1-己炔氧基、2-己炔氧基、3-己炔氧基、4-己炔氧基、5-己炔氧基，优选为1-丙炔氧基、2-丙炔氧基、1-丁炔氧基、2-丁炔氧基或3-丁炔氧基。

上述“可被选自取代基组β的基团取代的C₁～C₆烷氧基-C₁～C₆烷氧基”、“可被选自取代基组β的基团取代的C₂～C₆烯氧基”和“可被选自取代基组β的基团取代的C₂～C₆炔氧基”中的“可被取代”为无取代或1～3取代。

上述“C₃～C₆环烷氧基”为氧原子键合于上述C₃～C₆环烷基”的基团，可以是环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基或环己氧基，优选为环丙氧基、环丁氧基或环戊氧基。

上述“卤原子”可以为，例如氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，优选为氟原子或氯原子。

上述“C₁～C₃烷基”可以为，例如甲基、乙基或丙基，优选为甲基。

上述“C₁～C₃卤代烷基”可以为，例如氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，优选为三氟甲基。

上述“C₁～C₃烷氧基”可以为，例如甲氧基、乙氧基或丙氧基，优选为丁氧基。

上述“3～6元杂环氧基”氧原子键合于含有氮原子、氧原子和/或硫原子的由3～6个碳原子构成的环状基团而形成的基团，可以为，例如吖啶氧基、氮杂环丁氧基、乙酰苯肼氧基(pyrrodinyloxy)、吡啶氧基、thiranyloxy、噻吩氧基、四氢噻吩氧基、四氢硫代吡喃氧基、环氧乙氧基、氧环丁氧基、四氢呋喃氧基、四氢吡喃氧基，优选为四氢呋喃氧基或四氢吡喃氧基。

上述“可被选自取代基组γ的基团取代的C₆～C₁₀芳氧基中的“可被取代”指无取代或1～3取代。

上述“C₁～C₆亚烷氧基”可以为，例如亚乙氧基、三亚甲氧基、四亚甲氧基、五亚甲氧基、六亚甲氧基，优选为亚乙氧基或三亚甲氧基。

上述“C₁～C₆亚烷二氧基”可以为，例如亚甲二氧基、亚乙二氧基、三亚甲二氧基、四亚甲二氧基、五亚甲二氧基、六亚甲二氧基，优选为亚甲二氧基或亚乙二氧基。

上述“C₁～C₆烷硫基”、“可被选自取代基组β的基团取代的C₁～C₆烷硫基”的定义中的C₁～C₆烷硫基为硫原子键合于上述C₁～C₆烷基的基团，优选为甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基，更优选为甲硫基、乙硫基。

上述“可被选自取代基组β的基团取代的C₁～C₆烷硫基”中的“可被取代”指无取代或1～3取代。

上述“C₁～C₆卤代烷硫基”是上述卤原子取代于C₁～C₆烷硫基的基团，可以为，例如氟甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、氟乙硫基、二氟乙硫基、三氟乙硫基、氟丙硫基、二氟丙硫基、三氟丙硫基、氟丁硫基、二氟丁硫基、三氟丁硫基、氟戊硫基、二氟戊硫基、三氟戊硫基、氟己硫基、二氟己硫基、三氟己硫基、五氟乙硫基、六氟丙硫基、九氟丁硫基、氯甲硫基、二氯甲硫基、三氯甲硫基、氯乙硫基、二氯乙硫基、三氯乙硫基、氯丙硫基、二氯丙硫基、三氯丙硫基、氯丁硫基、二氯丁硫基、三氯丁硫基、氯戊硫基、二氯戊硫基、三氯戊硫基、氯己硫基、二氯己硫基、三氯己硫基、五氯乙硫基、六氯丙硫基、九氯丁硫基，优选为氟甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、氟乙硫基、二氟乙硫基、三氟乙硫基、氟丙硫基、二氟丙硫基或三氟丙硫基。

上述“可被选自取代基组β的基团取代的C₁～C₆烷磺酰基”的定义中的C₁～C₆烷磺酰基为磺酰基键合于上述C₁～C₆烷基的解团，优选为甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基或丁磺酰基，更优选为甲磺酰基或乙磺酰基。

上述“可被选自取代基组β的基团取代的C₁～C₆烷磺酰基”中的“可被取代”指无取代或1～3的取代。

上述“C₁～C₆卤代烷磺酰基”为卤原子取代于上述C₁～C₆卤代磺酰基的基团，可以为，例如氟甲磺酰基、二氟甲磺酰基、三氟甲磺酰基、氟乙磺酰基、二氟乙磺酰基、三氟乙磺酰基、氟丙磺酰基、二氟丙磺酰基、三氟丙磺酰基、氟丁磺酰基、二氟丁磺酰基、三氟丁磺酰基、氟戊磺酰基、二氟戊磺酰基、三氟戊磺酰基、氟己磺酰基、二氟己磺酰基、三氟己磺酰基、五氟乙磺酰基、六氟丙磺酰基、九氟丁磺酰基、氯甲磺酰基、二氯甲磺酰基、三氯甲磺酰基、氯乙磺酰基、二氯乙磺酰基、三氯乙磺酰基、氯丙磺酰基、二氯丙磺酰基、三氯丙磺酰基、氯丁磺酰基、二氯丁磺酰基、三氯丁磺酰基、氯戊磺酰基、二氯戊磺酰基、三氯戊磺酰基、氯己磺酰基、二氯己磺酰基、三氯己磺酰基、五氯乙磺酰基、六氯丙磺酰基、九氯丁磺酰基，优选为氟甲磺酰基、二氟甲磺酰基、三氟甲磺酰基、氟乙磺酰基、二氟乙磺酰基、三氟乙磺酰基、氟丙磺酰基、二氟丙磺酰基或三氟丙磺酰基。

上述“可被选自取代基组β的基团取代的C₁～C₆烷羰基”的定义中的C₁～C₆烷羰基为羰基键合于上述C₁～C₆烷基的基团，例如可以为乙酰基、乙羰基、丙羰基、丁羰基、戊羰基、己羰基，优选为乙酰基、乙羰基、丙羰基。

上述“可被选自取代基组β的基团取代的C₁～C₆烷羰基”中的“可被取代”指无取代或1～3取代。

上述“C₁～C₆卤代烷羰基”为羰基键合于上述C₁～C₆卤代烷基的基团，例如可以为氟甲羰基、二氟甲羰基、三氟甲羰基、氟乙羰基、二氟乙羰基、三氟乙羰基、氟丙羰基、二氟丙羰基、三氟丙羰基、氟丁羰基、二氟丁羰基、三氟丁羰基、氟戊羰基、二氟戊羰基、三氟戊羰基、氟己羰基、二氟己羰基、三氟己羰基、五氟乙羰基、六氟丙羰基、九氟丁羰基、氯甲羰基、二氯甲羰基、三氯甲羰基、氯乙羰基、二氯乙羰基、三氯乙羰基、氯丙羰基、二氯丙羰基、三氯丙羰基、氯丁羰基、二氯丁羰基、三氯丁羰基、氯戊羰基、二氯戊羰基、三氯戊羰基、氯己羰基、二氯己羰基、三氯己羰基、五氯乙羰基、六氯丙羰基、九氯丁羰基，优选为氟甲羰基、二氟甲羰基、三氟甲羰基、氟乙羰基、二氟乙羰基、三氟乙羰基、氟丙羰基、二氟丙羰基或三氟丙羰基。

上述“可被选自取代基组γ的基团取代的C₆～C₁₀芳羰基”的C₆～C₁₀芳羰基为羰基键合于上述C₆～C₁₀芳基的基团，例如可以为苯甲酰基、茚羰基、萘羰基，优选为苯甲酰基。

上述“可被选自取代基组γ的基团取代的C₆～C₁₀芳羰基”中的“可被取代”指无取代或1～3取代。

上述“C₁～C₆烷氧羰基”为羰基键合于上述C₁～C₆烷氧基的基团，例如可以为1～6个碳原子的直链或支链烷氧羰基，优选为甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基，更优选为甲氧羰基或乙氧羰基。

上述“C₂～C₆烯基”可以为，例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基，优选为乙酰基。

上述“N-C₆～C₁₀芳基乙酰氨基”为上述C₆～C₁₀芳基取代于氮原子上的乙酰氨基，例如可以为N-苯基乙酰氨基、N-茚基乙酰氨基、N-萘基乙酰氨基，优选为N-苯基乙酰氨基。

上述“C₁～C₆烷氧碳酰氨基”为氨基键合于上述C₁～C₆烷氧羰基的羰基的基团，例如可以为，1～6个碳原子的直链或支链烷氧碳酰氨基，优选为甲氧碳酰氨基、乙氧碳酰氨基、丙氧碳酰氨基、异丙氧碳酰氨基或丁氧碳酰氨基，更优选为甲氧碳酰氨基或乙氧碳酰氨基。

上述“C₂～C₆环氨基”可以为，例如吖啶基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌嗪基，优选为吡咯烷基或哌嗪基。

上述“可被选自取代基组γ的基团取代的肟基”的肟基为用氧亚氨基(＝NO^-)取代醛或酮羰基氧原子的基团。

上述“C₂～C₆酰氧基”可以为，例如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基、己酰氧基，优选为乙酰氧基。

上述“骨代谢疾病”指特征为实质性骨量减少或血钙浓度上升的疾病，或者需要抑制骨吸收或骨吸收速度以预防或治疗其的疾病。

这种骨代谢疾病的例子包括骨质疏松、高钙血症、癌的骨转移、牙周病、畸形性骨炎和骨性关节病。

上述“骨质疏松”例如有绝经后骨质疏松、老年性骨质疏松、甾体或免疫抑制剂的使用引起的继发性骨质疏松、类风湿性关节炎中的骨破折或骨量减少、或人造关节置换引起的骨量减少。

上述术语“治疗”指治疗或改善疾病或症状或抑制症状。

上述“其可药用盐”指本发明具有通式(I)的化合物具有酸性基团或碱性基团时，通过与碱或酸反应，制成的碱式盐或酸式盐。

本发明具有通式(I)的化合物的可药用的“碱式盐”优选为钠盐、钾盐、锂盐之类的碱金属盐；镁盐、钙盐之类的碱土类金属盐；N-甲基吗啉盐、三乙胺盐、三丁胺盐、二异丙基乙胺盐、二环己胺盐、N-甲基哌啶盐、吡啶盐、4-吡咯烷基吡啶盐、甲基吡啶盐之类的有机碱式盐或甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐或天冬氨酸盐之类的氨基酸盐，优选为碱金属盐。

本发明具有通式(I)的化合物的可药用的“酸式盐”优选为氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐之类的氢卤酸盐，硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐；甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐之类的低级烷烃磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐之类的芳基磺酸盐，乙酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、酒石酸盐、草酸盐、马来酸盐等有机酸盐；以及甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐之类的氨基酸盐，最优选为氢卤酸盐。

本发明具有通式(I)的化合物或其可药用盐，当放置在空气中或重结晶时可通过吸收水分或吸附水分变为水合物，这种水合物也包括在本发明中。

本发明具有通式(I)的化合物或其可药用盐由于在其分子内的中心结构具有基于α取代的α-氨基酸的手性碳原子，因此存在光学异构体。本发明的化合物中，光学异构体和光学异构体的混合物均以单一式子、即通式(I)表示。因此，本发明还包括光学异构体和以任意比例含有光学异构体的混合物，但优选其手性碳的绝对构型为S构型的光学异构体。这些异构体的混合物可通过公知分离方法来分离。

本发明还包括具有通式(I)并用同位素(例如³H、¹⁴C、³⁵S等)标记的化合物。

本发明具有通式(I)的化合物的优选例子有，例如下述表4中记载的具有通式(I-1)的化合物，但本发明并不陷于这些化合物。

表中，取代基使用下述缩写。一些取代基通过缩写和元素符号的组合来表示。例如，(1-Me-cPr)CH2O表示[1-甲基(环丙基)]甲氧基。另外，(R)表示具有取代基的手性碳的绝对构型为R，(S)表示具有取代基的手性碳的绝对构型为S。

di 二

c 环

i 异

Me 甲基

Et 乙基

Pr 丙基

Bu 丁基

Pn 戊基

Ph 苯基

Ac 乙酰基

HO 羟基

1-pyrr 吡咯-1-基

CH2 亚甲基

CHCH 亚乙烯基

CHF2 二氟甲基

CF3 三氟甲基

(表4)例示化合物表1

35 (1-Me-cPr)CH2O CF3 CH2CH2OH

36 cPrCH2CH2O cPrO CH2CH2OH

37 cPrCH2CH2O cPr CH2CH2OH

38 cPrCH2CH2O CHF2O CH2CH2OH

39 cPrCH2CH2O CF3O CH2CH2OH

40 cPrCH2CH2O CF3 CH2CH2OH

41 cPrCH2CH2O iPrO CH2CH2OH

42 cPrCH2CH2O iPr CH2CH2OH

43 cPrCH2CH2O CHF2CH2O CH2CH2OH

44 cPrCH2CH2O CF3CH2O CH2CH2OH

45 cPrCH2CH2O EtO CH2CH2OH

46 cPrCH2CH2O Et CH2CH2OH

47 cPrCH2CH2O Pr CH2CH2OH

48 cPrCH2CH2O MeS CH2CH2OH

49 cPrCH2CH2O CF3S CH2CH2OH

50 cPrCH2CH2O 1-pyrr CH2CH2OH

51 cPrCH2CH2CH2O cPrO CH2CH2OH

52 cPrCH2CH2CH2O cPr CH2CH2OH

53 cPrCH2CH2CH2O CHF2O CH2CH2OH

54 cPrCH2CH2CH2O CF3O CH2CH2OH

55 cPrCH2CH2CH2O CF3 CH2CH2OH

56 cPrCH2CH2CH2O iPrO CH2CH2OH

57 cPrCH2CH2CH2O iPr CH2CH2OH

58 cPrCH2CH2CH2O CHF2CH2O CH2CH2OH

59 cPrCH2CH2CH2O CF3CH2O CH2CH2OH

60 cPrCH2CH2CH2O EtO CH2CH2OH

61 cPrCH2CH2CH2O Et CH2CH2OH

62 cPrCH2CH2CH2O Pr CH2CH2OH

63 cPrCH2CH2CH2O MeS CH2CH2OH

64 cPrCH2CH2CH2O CF3S CH2CH2OH

65 cPrCH2CH2CH2O 1-pyrr CH2CH2OH

66 cPnCH2O cPrO CH2CH2OH

67 cPnCH2O cPr CH2CH2OH

68 cPnCH2O CHF2O CH2CH2OH

69 cPnCH2O CF3O CH2CH2OH

70 cPnCH2O CF3 CH2CH2OH

71 cPnCH2CH2O cPrO CH2CH2OH

72 cPnCH2CH2O cPr CH2CH2OH

73 cPnCH2CH2O CHF2O CH2CH2OH

74 cPnCH2CH2O CF3O CH2CH2OH

75 cPnCH2CH2O CF3 CH2CH2OH

76 PhCH2CH2O cPrO CH2CH2OH

77 PhCH2CH2O cPr CH2CH2OH

78 PhCH2CH2O CHF2O CH2CH2OH

79 PhCH2CH2O CF3O CH2CH2OH

80 PhCH2CH2O CF3 CH2CH2OH

81 4-MeO-PhCH2CH2O cPrO CH2CH2OH

82 4-MeO-PhCH2CH2O CHF2CH2O CH2CH2OH

83 4-MeO-PhCH2CH2O CHF2O CH2CH2OH

84 4-MeO-PhCH2CH2O CF3O CH2CH2OH

85 4-MeO-PhCH2CH2O CF3 CH2CH2OH

86 4-Cl-PhCH2CH2O cPrO CH2CH2OH

87 4-Cl-PhCH2CH2O cPr CH2CH2OH

88 4-Cl-PhCH2CH2O CHF2O CH2CH2OH

89 4-Cl-PhCH2CH2O CF3O CH2CH2OH

90 4-Cl-PhCH2CH2O CF3 CH2CH2OH

91 CF3CH2CH2O cPrO CH2CH2OH

92 CF3CH2CH2O cPr CH2CH2OH

93 CF3CH2CH2O CHF2O CH2CH2OH

94 CF3CH2CH2O CF3O CH2CH2OH

95 CF3CH2CH2O CF3 CH2CH2OH

96 CF3CH2CH2O iPrO CH2CH2OH

97 CF3CH2CH2O iPr CH2CH2OH

98 CF3CH2CH2O CHF2CH2O CH2CH2OH

99 CF3CH2CH2O CF3CH2O CH2CH2OH

100 CF3CH2CH2O EtO CH2CH2OH

101 CF3CH2CH2O Et CH2CH2OH

102 CF3CH2CH2O Pr CH2CH2OH

103 CF3CH2CH2O MeS CH2CH2OH

104 CF3CH2CH2O CF3S CH2CH2OH

105 CF3CH2CH2O 1-pyrr CH2CH2OH

106 CHF2CH2O cPrO CH2CH2OH

107 CHF2CH2O cPr CH2CH2OH

108 CHF2CH2O CHF2O CH2CH2OH

109 CHF2CH2O CF3O CH2CH2OH

110 CHF2CH2O CF3 CH2CH2OH

111 CHF2CH2O iPrO CH2CH2OH

112 CHF2CH2O iPr CH2CH2OH

113 CHF2CH2O CHF2CH2O CH2CH2OH

114 CHF2CH2O CF3CH2O CH2CH2OH

115 CHF2CH2O EtO CH2CH2OH

116 CHF2CH2O Et CH2CH2OH

117 CHF2CH2O Pr CH2CH2OH

118 CHF2CH2O MeS CH2CH2OH

119 CHF2CH2O CF3S CH2CH2OH

120 CHF2CH2O 1-pyrr CH2CH2OH

121 (E)-MeCHCHCH2O cPrO CH2CH2OH

122 (E)-MeCHCHCH2O cPr CH2CH2OH

123 (E)-MeCHCHCH2O CHF2O CH2CH2OH

124 (E)-MeCHCHCH2O CF3O CH2CH2OH

125 (E)-MeCHCHCH2O CF3 CH2CH2OH

126 (2，2-diF-cPr)CH2O cPrO CH2CH2OH

127 (2，2-diF-cPr)CH2O cPr CH2CH2OH

128 (2，2-diF-cPr)CH2O CHF2O CH2CH2OH

129 (2，2-diF-cPr)CH2O CF3O CH2CH2OH

130 (2，2-diF-cPr)CH2O CF3 CH2CH2OH

131 (2，2-diF-cPr)CH2O iPrO CH2CH2OH

132 (2，2-diF-cPr)CH2O iPr CH2CH2OH

133 (2，2-diF-cPr)CH2O CHF2CH2O CH2CH2OH

134 (2，2-diF-cPr)CH2O CF3CH2O CH2CH2OH

135 (2，2-diF-cPr)CH2O EtO CH2CH2OH

136 (2，2-diF-cPr)CH2O Et CH2CH2OH

137 (2，2-diF-cPr)CH2O Pr CH2CH2OH

138 (2，2-diF-cPr)CH2O MeS CH2CH2OH

139 (2，2-diF-cPr)CH2O CF3S CH2CH2OH

140 (2，2-diF-cPr)CH2O 1-pyrr CH2CH2OH

141 PrO cPrO CH2CH2OH

142 PrO cPr CH2CH2OH

143 PrO CHF2O CH2CH2OH

144 PrO CF3O CH2CH2OH

145 PrO CF3 CH2CH2OH

146 4-CF3PhO cPrO CH2CH2OH

147 4-CF3PhO cPr CH2CH2OH

148 4-CF3PhO CHF2O CH2CH2OH

149 4-CF3PhO CF3O CH2CH2OH

150 4-CF3PhO CF3 CH2CH2OH

151 4-CF3PhO iPrO CH2CH2OH

152 4-CF3PhO iPr CH2CH2OH

153 4-CF3PhO CHF2CH2O CH2CH2OH

154 4-CF3PhO CF3CH2O CH2CH2OH

155 4-CF3PhO EtO CH2CH2OH

156 4-CF3PhO Et CH2CH2OH

157 4-CF3PhO Pr CH2CH2OH

158 4-CF3PhO MeS CH2CH2OH

159 4-CF3PhO CF3S CH2CH2OH

160 4-CF3PhO 1-pyrr CH2CH2OH

161 4-ClPhO cPrO CH2CH2OH

162 4-ClPhO cPr CH2CH2OH

163 4-ClPhO CHF2O CH2CH2OH

164 4-ClPhO CF3O CH2CH2OH

165 4-ClPhO CF3 CH2CH2OH

166 3-ClPhO cPrO CH2CH2OH

167 3-ClPhO cPr CH2CH2OH

168 3-ClPhO CHF2O CH2CH2OH

169 3-ClPhO CF3O CH2CH2OH

170 3-ClPhO CF3 CH2CH2OH

171 4-FPhO cPrO CH2CH2OH

172 4-FPhO cPr CH2CH2OH

173 4-FPhO CHF2O CH2CH2OH

174 4-FPhO CF3O CH2CH2OH

175 4-FPhO CF3 CH2CH2OH

176 4-MeOPhO cPrO CH2CH2OH

177 4-MeOPhO cPr CH2CH2OH

178 4-MeOPhO CHF2O CH2CH2OH

179 4-MeOPhO CF3O CH2CH2OH

180 4-MeOPhO CF3 CH2CH2OH

181 cPnO cPrO CH2CH2CH2OH

182 cPnO cPr CH2CH2CH2OH

183 cPnO CHF2O CH2CH2CH2OH

184 cPnO CF3O CH2CH2CH2OH

185 cPnO CF3 CH2CH2CH2OH

186 iBuO cPrO CH2CH2CH2OH

187 iBuO cPr CH2CH2CH2OH

188 iBuO CHF2O CH2CH2CH2OH

189 iBuO CF3O CH2CH2CH2OH

190 iBuO CF3 CH2CH2CH2OH

191 cBuCH2O cPrO CH2CH2CH2OH

192 cBuCH2O cPr CH2CH2CH2OH

193 cBuCH2O CHF2O CH2CH2CH2OH

194 cBuCH2O CF3O CH2CH2CH2OH

195 cBuCH2O CF3 CH2CH2CH2OH

196 cPrCH2O cPrO CH2CH2CH2OH

197 cPrCH2O cPr CH2CH2CH2OH

198 cPrCH2O CHF2O CH2CH2CH2OH

199 cPrCH2O CF3O CH2CH2CH2OH

200 cPrCH2O CF3 CH2CH2CH2OH

201 cPrCH2O iPrO CH2CH2CH2OH

202 cPrCH2O iPr CH2CH2CH2OH

203 cPrCH2O CHF2CH2O CH2CH2CH2OH

204 cPrCH2O CF3CH2O CH2CH2CH2OH

205 cPrCH2O EtO CH2CH2CH2OH

206 cPrCH2O Et CH2CH2CH2OH

207 cPrCH2O Pr CH2CH2CH2OH

208 cPrCH2O MeS CH2CH2CH2OH

209 cPrCH2O CF3S CH2CH2CH2OH

210 cPrCH2O 1-pyrr CH2CH2CH2OH

211 (1-Me-cPr)CH2O cPrO CH2CH2CH2OH

212 (1-Me-cPr)CH2O cPr CH2CH2CH2OH

213 (1-Me-cPr)CH2O CHF2O CH2CH2CH2OH

214 (1-Me-cPr)CH2O CF3O CH2CH2CH2OH

215 (1-Me-cPr)CH2O CF3 CH2CH2CH2OH

216 cPrCH2CH2O cPrO CH2CH2CH2OH

217 cPrCH2CH2O cPr CH2CH2CH2OH

218 cPrCH2CH2O CHF2O CH2CH2CH2OH

219 cPrCH2CH2O CF3O CH2CH2CH2OH

220 cPrCH2CH2O CF3 CH2CH2CH2OH

221 cPrCH2CH2O iPrO CH2CH2CH2OH

222 cPrCH2CH2O iPr CH2CH2CH2OH

223 cPrCH2CH2O CHF2CH2O CH2CH2CH2OH

224 cPrCH2CH2O CF3CH2O CH2CH2CH2OH

225 cPrCH2CH2O EtO CH2CH2CH2OH

226 cPrCH2CH2O Et CH2CH2CH2OH

227 cPrCH2CH2O Pr CH2CH2CH2OH

228 cPrCH2CH2O MeS CH2CH2CH2OH

229 cPrCH2CH2O CF3S CH2CH2CH2OH

230 cPrCH2CH2O 1-pyrr CH2CH2CH2OH

231 cPrCH2CH2CH2O cPrO CH2CH2CH2OH

232 cPrCH2CH2CH2O cPr CH2CH2CH2OH

233 cPrCH2CH2CH2O CHF2O CH2CH2CH2OH

234 cPrCH2CH2CH2O CF3O CH2CH2CH2OH

235 cPrCH2CH2CH2O CF3 CH2CH2CH2OH

236 cPrCH2CH2CH2O iPrO CH2CH2CH2OH

237 cPrCH2CH2CH2O iPr CH2CH2CH2OH

238 cPrCH2CH2CH2O CHF2CH2O CH2CH2CH2OH

239 cPrCH2CH2CH2O CF3CH2O CH2CH2CH2OH

240 cPrCH2CH2CH2O EtO CH2CH2CH2OH

241 cPrCH2CH2CH2O Et CH2CH2CH2OH

242 cPrCH2CH2CH2O Pr CH2CH2CH2OH

243 cPrCH2CH2CH2O MeS CH2CH2CH2OH

244 cPrCH2CH2CH2O CF3S CH2CH2CH2OH

245 cPrCH2CH2CH2O 1-pyrr CH2CH2CH2OH

246 cPnCH2O cPrO CH2CH2CH2OH

247 cPnCH2O cPr CH2CH2CH2OH

248 cPnCH2O CHF2O CH2CH2CH2OH

249 cPnCH2O CF3O CH2CH2CH2OH

250 cPnCH2O CF3 CH2CH2CH2OH

251 cPnCH2CH2O cPrO CH2CH2CH2OH

252 cPnCH2CH2O cPr CH2CH2CH2OH

253 cPnCH2CH2O CHF2O CH2CH2CH2OH

254 cPnCH2CH2O CF3O CH2CH2CH2OH

255 cPnCH2CH2O CF3 CH2CH2CH2OH

256 PhCH2CH2O cPrO CH2CH2CH2OH

257 PhCH2CH2O cPr CH2CH2CH2OH

258 PhCH2CH2O CHF2O CH2CH2CH2OH

259 PhCH2CH2O CF3O CH2CH2CH2OH

260 PhCH2CH2O CF3 CH2CH2CH2OH

261 4-MeO-PhCH2CH2O cPrO CH2CH2CH2OH

262 4-MeO-PhCH2CH2O cPr CH2CH2CH2OH

263 4-MeO-PhCH2CH2O CHF2O CH2CH2CH2OH

264 4-MeO-PhCH2CH2O CF3O CH2CH2CH2OH

265 4-MeO-PhCH2CH2O CF3 CH2CH2CH2OH

266 4-Cl-PhCH2CH2O cPrO CH2CH2CH2OH

267 4-Cl-PhCH2CH2O cPr CH2CH2CH2OH

268 4-Cl-PhCH2CH2O CHF2O CH2CH2CH2OH

269 4-Cl-PhCH2CH2O CF3O CH2CH2CH2OH

270 4-Cl-PhCH2CH2O CF3 CH2CH2CH2OH

271 CF3CH2CH2O cPrO CH2CH2CH2OH

272 CF3CH2CH2O cPr CH2CH2CH2OH

273 CF3CH2CH2O CHF2O CH2CH2CH2OH

274 CF3CH2CH2O CF3O CH2CH2CH2OH

275 CF3CH2CH2O CF3 CH2CH2CH2OH

276 CF3CH2CH2O iPrO CH2CH2CH2OH

277 CF3CH2CH2O iPr CH2CH2CH2OH

278 CF3CH2CH2O CHF2CH2O CH2CH2CH2OH

279 CF3CH2CH2O CF3CH2O CH2CH2CH2OH

280 CF3CH2CH2O EtO CH2CH2CH2OH

281 CF3CH2CH2O Et CH2CH2CH2OH

282 CF3CH2CH2O Pr CH2CH2CH2OH

283 CF3CH2CH2O MeS CH2CH2CH2OH

284 CF3CH2CH2O CF3S CH2CH2CH2OH

285 CF3CH2CH2O 1-pyrr CH2CH2CH2OH

286 CHF2CH2O cPrO CH2CH2CH2OH

287 CHF2CH2O cPr CH2CH2CH2OH

288 CHF2CH2O CHF2O CH2CH2CH2OH

289 CHF2CH2O CF3O CH2CH2CH2OH

290 CHF2CH2O CF3 CH2CH2CH2OH

291 CHF2CH2O iPrO CH2CH2CH2OH

292 CHF2CH2O iPr CH2CH2CH2OH

293 CHF2CH2O CHF2CH2O CH2CH2CH2OH

294 CHF2CH2O CF3CH2O CH2CH2CH2OH

295 CHF2CH2O EtO CH2CH2CH2OH

296 CHF2CH2O Et CH2CH2CH2OH

297 CHF2CH2O Pr CH2CH2CH2OH

298 CHF2CH2O MeS CH2CH2CH2OH

299 CHF2CH2O CF3S CH2CH2CH2OH

300 CHF2CH2O 1-pyrr CH2CH2CH2OH

301 (E)-MeCHCHCH2O cPrO CH2CH2CH2OH

302 (E)-MeCHCHCH2O cPr CH2CH2CH2OH

303 (E)-MeCHCHCH2O CHF2O CH2CH2CH2OH

304 (E)-MeCHCHCH2O CF3O CH2CH2CH2OH

305 (E)-MeCHCHCH2O CF3 CH2CH2CH2OH

306 (2，2-diF-cPr)CH2O cPrO CH2CH2CH2OH

307 (2，2-diF-cPr)CH2O cPr CH2CH2CH2OH

308 (2，2-d iF-cPr)CH2O CHF2O CH2CH2CH2OH

309 (2，2-d iF-cPr)CH2O CF3O CH2CH2CH2OH

310 (2，2-diF-cPr)CH2O CF3 CH2CH2CH2OH

311 (2，2-diF-cPr)CH2O iPrO CH2CH2CH2OH

312 (2，2-diF-cPr)CH2O iPr CH2CH2CH2OH

313 (2，2-diF-cPr)CH2O CHF2CH2O CH2CH2CH2OH

314 (2，2-d iF-cPr)CH2O CF3CH2O CH2CH2CH2OH

315 (2，2-diF-cPr)CH2O EtO CH2CH2CH2OH

316 (2，2-diF-cPr)CH2O Et CH2CH2CH2OH

317 (2，2-diF-cPr)CH2O Pr CH2CH2CH2OH

318 (2，2-d iF-cPr)CH2O MeS CH2CH2CH2OH

319 (2，2-diF-cPr)CH2O CF3S CH2CH2CH2OH

320 (2，2-d iF-cPr)CH2O 1-pyrr CH2CH2CH2OH

321 PrO cPrO CH2CH2CH2OH

322 PrO cPr CH2CH2CH2OH

323 PrO CF2O CH2CH2CH2OH

324 PrO CF3O CH2CH2CH2OH

325 PrO CF3 CH2CH2CH2OH

326 4-CF3PhO cPrO CH2CH2CH2OH

327 4-CF3PhO cPr CH2CH2CH2OH

328 4-CF3PhO CHF2O CH2CH2CH2OH

329 4-CF3PhO CF3O CH2CH2CH2OH

330 4-CF3PhO CF3 CH2CH2CH2OH

331 4-CF3PhO iPrO CH2CH2CH2OH

332 4-CF3PhO iPr CH2CH2CH2OH

333 4-CF3PhO CHF2CH2O CH2CH2CH2OH

334 4-CF3PhO CF3CH2O CH2CH2CH2OH

335 4-CF3PhO EtO CH2CH2CH2OH

336 4-CF3PhO Et CH2CH2CH2OH

337 4-CF3PhO Pr CH2CH2CH2OH

338 4-CF3PhO MeS CH2CH2CH2OH

339 4-CF3PhO CF3S CH2CH2CH2OH

340 4-CF3PhO 1-pyrr CH2CH2CH2OH

341 4-ClPhO cPrO CH2CH2CH2OH

342 4-ClPhO cPr CH2CH2CH2OH

343 4-ClPhO CHF2O CH2CH2CH2OH

344 4-ClPhO CF3O CH2CH2CH2OH

345 4-ClPhO CF3 CH2CH2CH2OH

346 3-ClPhO cPrO CH2CH2CH2OH

347 3-ClPhO cPr CH2CH2CH2OH

348 3-ClPhO CHF2O CH2CH2CH2OH

349 3-ClPhO CF3O CH2CH2CH2OH

350 3-ClPhO CF3 CH2CH2CH2OH

351 4-FPhO cPrO CH2CH2CH2OH

352 4-FPhO cPr CH2CH2CH2OH

353 4-FPhO CHF2O CH2CH2CH2OH

354 4-FPhO CF3O CH2CH2CH2OH

355 4-FPhO CF3 CH2CH2CH2OH

356 4-MeOPhO cPrO CH2CH2CH2OH

357 4-MeOPhO cPr CH2CH2CH2OH

358 4-MeOPhO CHF2O CH2CH2CH2OH

359 4-MeOPhO CF3O CH2CH2CH2OH

360 4-MeOPhO CF3 CH2CH2CH2OH

361 cPnO cPrO CH2-(1-HO-cPr)

362 cPnO cPr CH2-(1-HO-cPr)

363 cPnO CHF2O CH2-(1-HO-cPr)

364 cPnO CF3O CH2-(1-HO-cPr)

365 cPnO CF3 CH2-(1-HO-cPr)

366 iBuO cPrO CH2-(1-HO-cPr)

367 iBuO cPr CH2-(1-HO-cPr)

368 iBuO CHF2O CH2-(1-HO-cPr)

369 iBuO CF3O CH2-(1-HO-cPr)

370 iBuO CF3 CH2-(1-HO-cPr)

371 cBuCH2O cPrO CH2-(1-HO-cPr)

372 cBuCH2O cPr CH2-(1-HO-cPr)

373 cBuCH2O CHF2O CH2-(1-HO-cPr)

374 cBuCH2O CF3O CH2-(1-HO-cPr)

375 cBuCH2O CF3 CH2-(1-HO-cPr)

376 cPrCH2O cPrO CH2-(1-HO-cPr)

377 cPrCH2O cPr CH2-(1-HO-cPr)

378 cPrCH2O CHF2O CH2-(1-HO-cPr)

379 cPrCH2O CF3O CH2-(1-HO-cPr)

380 cPrCH2O CF3 CH2-(1-HO-cPr)

381 cPrCH2O iPrO CH2-(1-HO-cPr)

382 cPrCH2O iPr CH2-(1-HO-cPr)

383 cPrCH2O CHF2CH2O CH2-(1-HO-cPr)

384 cPrCH2O CF3CH2O CH2-(1-HO-cPr)

385 cPrCH2O EtO CH2-(1-HO-cPr)

386 cPrCH2O Et CH2-(1-HO-cPr)

387 cPrCH2O Pr CH2-(1-HO-cPr)

388 cPrCH2O MeS CH2-(1-HO-cPr)

389 cPrCH2O CF3S CH2-(1-HO-cPr)

390 cPrCH2O 1-pyrr CH2-(1-HO-cPr)

391 (1-Me-cPr)CH2O cPrO CH2-(1-HO-cPr)

392 (1-Me-cPr)CH2O cPr CH2-(1-HO-cPr)

393 (1-Me-cPr)CH2O CHF2O CH2-(1-HO-cPr)

394 (1-Me-cPr)CH2O CF3O CH2-(1-HO-cPr)

395 (1-Me-cPr)CH2O CF3 CH2-(1-HO-cPr)

396 cPrCH2CH2O cPrO CH2-(1-HO-cPr)

397 cPrCH2CH2O cPr CH2-(1-HO-cPr)

398 cPrCH2CH2O CHF2O CH2-(1-HO-cPr)

399 cPrCH2CH2O CF3O CH2-(1-HO-cPr)

400 cPrCH2CH2O CF3 CH2-(1-HO-cPr)

401 cPrCH2CH2O iPrO CH2-(1-HO-cPr)

402 cPrCH2CH2O iPr CH2-(1-HO-cPr)

403 cPrCH2CH2O CHF2CH2O CH2-(1-HO-cPr)

404 cPrCH2CH2O CF3CH2O CH2-(1-HO-cPr)

405 cPrCH2CH2O EtO CH2-(1-HO-cPr)

406 cPrCH2CH2O Et CH2-(1-HO-cPr)

407 cPrCH2CH2O Pr CH2-(1-HO-cPr)

408 cPrCH2CH2O MeS CH2-(1-HO-cPr)

409 cPrCH2CH2O CF3S CH2-(1-HO-cPr)

410 cPrCH2CH2O 1-pyrr CH2-(1-HO-cPr)

411 cPrCH2CH2CH2O cPrO CH2-(1-HO-cPr)

412 cPrCH2CH2CH2O cPr CH2-(1-HO-cPr)

413 cPrCH2CH2CH2O CHF2O CH2-(1-HO-cPr)

414 cPrCH2CH2CH2O CF3O CH2-(1-HO-cPr)

415 cPrCH2CH2CH2O CF3 CH2-(1-HO-cPr)

416 cPrCH2CH2CH2O iPrO CH2-(1-HO-cPr)

417 cPrCH2CH2CH2O iPr CH2-(1-HO-cPr)

418 cPrCH2CH2CH2O CHF2CH2O CH2-(1-HO-cPr)

419 cPrCH2CH2CH2O CF3CH2O CH2-(1-HO-cPr)

420 cPrCH2CH2CH2O EtO CH2-(1-HO-cPr)

421 cPrCH2CH2CH2O Et CH2-(1-HO-cPr)

422 cPrCH2CH2CH2O Pr CH2-(1-HO-cPr)

423 cPrCH2CH2CH2O MeS CH2-(1-HO-cPr)

424 cPrCH2CH2CH2O CF3S CH2-(1-HO-cPr)

425 cPrCH2CH2CH2O 1-pyrr CH2-(1-HO-cPr)

426 cPnCH2O cPrO CH2-(1-HO-cPr)

427 cPnCH2O cPr CH2-(1-HO-cPr)

428 cPnCH2O CHF2O CH2-(1-HO-cPr)

429 cPnCH2O CF3O CH2-(1-HO-cPr)

430 cPnCH2O CF3 CH2-(1-HO-cPr)

431 cPnCH2CH2O cPrO CH2-(1-HO-cPr)

432 cPnCH2CH2O cPr CH2-(1-HO-cPr)

433 cPnCH2CH2O CHF2O CH2-(1-HO-cPr)

434 cPnCH2CH2O CF3O CH2-(1-HO-cPr)

435 cPnCH2CH2O CF3 CH2-(1-HO-cPr)

436 PhCH2CH2O cPrO CH2-(1-HO-cPr)

437 PhCH2CH2O cPr CH2-(1-HO-cPr)

438 PhCH2CH2O CHF2O CH2-(1-HO-cPr)

439 PhCH2CH2O CF3O CH2-(1-HO-cPr)

440 PhCH2CH2O CF3 CH2-(1-HO-cPr)

441 4-MeO-PhCH2CH2O cPrO CH2-(1-HO-cPr)

442 4-MeO-PhCH2CH2O cPr CH2-(1-HO-cPr)

443 4-MeO-PhCH2CH2O CHF2O CH2-(1-HO-cPr)

444 4-MeO-PhCH2CH2O CF3O CH2-(1-HO-cPr)

445 4-MeO-PhCH2CH2O CF3 CH2-(1-HO-cPr)

446 4-Cl-PhCH2CH2O cPrO CH2-(1-HO-cPr)

447 4-Cl-PhCH2CH2O cPr CH2-(1-HO-cPr)

448 4-Cl-PhCH2CH2O CHF2O CH2-(1-HO-cPr)

449 4-Cl-PhCH2CH2O CF3O CH2-(1-HO-cPr)

450 4-Cl-PhCH2CH2O CF3 CH2-(1-HO-cPr)

451 CF3CH2CH2O cPrO CH2-(1-HO-cPr)

452 CF3CH2CH2O cPr CH2-(1-HO-cPr)

453 CF3CH2CH2O CHF2O CH2-(1-HO-cPr)

454 CF3CH2CH2O CF3O CH2-(1-HO-cPr)

455 CF3CH2CH2O CF3 CH2-(1-HO-cPr)

456 CF3CH2CH2O iPrO CH2-(1-HO-cPr)

457 CF3CH2CH2O iPr CH2-(1-HO-cPr)

458 CF3CH2CH2O CHF2CH2O CH2-(1-HO-cPr)

459 CF3CH2CH2O CF3CH2O CH2-(1-HO-cPr)

460 CF3CH2CH2O EtO CH2-(1-HO-cPr)

461 CF3CH2CH2O Et CH2-(1-HO-cPr)

462 CF3CH2CH2O Pr CH2-(1-HO-cPr)

463 CF3CH2CH2O MeS CH2-(1-HO-cPr)

464 CF3CH2CH2O CF3S CH2-(1-HO-cPr)

465 CF3CH2CH2O 1-pyrr CH2-(1-HO-cPr)

466 CHF2CH2O cPrO CH2-(1-HO-cPr)

467 CHF2CH2O cPr CH2-(1-HO-cPr)

468 CHF2CH2O CHF2O CH2-(1-HO-cPr)

469 CHF2CH2O CF3O CH2-(1-HO-cPr)

470 CHF2CH2O CF3 CH2-(1-HO-cPr)

471 CHF2CH2O iPrO CH2-(1-HO-cPr)

472 CHF2CH2O iPr CH2-(1-HO-cPr)

473 CHF2CH2O CHF2CH2O CH2-(1-HO-cPr)

474 CHF2CH2O CF3CH2O CH2-(1-HO-cPr)

475 CHF2CH2O EtO CH2-(1-HO-cPr)

476 CHF2CH2O Et CH2-(1-HO-cPr)

477 CHF2CH2O Pr CH2-(1-HO-cPr)

478 CHF2CH2O MeS CH2-(1-HO-cPr)

479 CHF2CH2O CF3S CH2-(1-HO-cPr)

480 CHF2CH2O 1-pyrr CH2-(1-HO-cPr)

481 (E)-MeCHCHCH2O cPrO CH2-(1-HO-cPr)

482 (E)-MeCHCHCH2O cPr CH2-(1-HO-cPr)

483 (E)-MeCHCHCH2O CHF2O CH2-(1-HO-cPr)

484 (E)-MeCHCHCH2O CF3O CH2-(1-HO-cPr)

485 (E)-MeCHCHCH2O CF3 CH2-(1-HO-cPr)

486 (2，2-diF-cPr)CH2O cPrO CH2-(1-HO-cPr)

487 (2，2-diF-cPr)CH2O cPr CH2-(1-HO-cPr)

488 (2，2-diF-cPr)CH2O CHF2O CH2-(1-HO-cPr)

489 (2，2-diF-cPr)CH2O CF3O CH2-(1-HO-cPr)

490 (2，2-diF-cPr)CH2O CF3 CH2-(1-HO-cPr)

491 (2，2-diF-cPr)CH2O iPrO CH2-(1-HO-cPr)

492 (2，2-diF-cPr)CH2O iPr CH2-(1-HO-cPr)

493 (2，2-diF-cPr)CH2O CHF2CH2O CH2-(1-HO-cPr)

494 (2，2-diF-cPr)CH2O CF3CH2O CH2-(1-HO-cPr)

495 (2，2-diF-cPr)CH2O EtO CH2-(1-HO-cPr)

496 (2，2-diF-cPr)CH2O Et CH2-(1-HO-cPr)

497 (2，2-diF-cPr)CH2O Pr CH2-(1-HO-cPr)

498 (2，2-diF-cPr)CH2O MeS CH2-(1-HO-cPr)

499 (2，2-diF-cPr)CH2O CF3S CH2-(1-HO-cPr)

500 (2，2-diF-cPr)CH2O 1-pyrr CH2-(1-HO-cPr)

501 PrO cPrO CH2-(1-HO-cPr)

502 PrO cPr CH2-(1-HO-cPr)

503 PrO CHF2O CH2-(1-HO-cPr)

504 PrO CF3O CH2-(1-HO-cPr)

505 PrO CF3 CH2-(1-HO-cPr)

506 4-CF3PhO cPrO CH2-(1-HO-cPr)

507 4-CF3PhO cPr CH2-(1-HO-cPr)

508 4-CF3PhO CHF2O CH2-(1-HO-cPr)

509 4-CF3PhO CF3O CH2-(1-HO-cPr)

510 4-CF3PhO CF3 CH2-(1-HO-cPr)

511 4-CF3PhO iPrO CH2-(1-HO-cPr)

512 4-CF3PhO iPr CH2-(1-HO-cPr)

513 4-CF3PhO CHF2CH2O CH2-(1-HO-cPr)

514 4-CF3PhO CF3CH2O CH2-(1-HO-cPr)

515 4-CF3PhO EtO CH2-(1-HO-cPr)

516 4-CF3PhO Et CH2-(1-HO-cPr)

517 4-CF3PhO Pr CH2-(1-HO-cPr)

518 4-CF3PhO MeS CH2-(1-HO-cPr)

519 4-CF3PhO CF3S CH2-(1-HO-cPr)

520 4-CF3PhO 1-pyrr CH2-(1-HO-cPr)

521 4-ClPhO cPrO CH2-(1-HO-cPr)

522 4-ClPhO cPr CH2-(1-HO-cPr)

523 4-C lPhO CHF2O CH2-(1-HO-cPr)

524 4-ClPhO CF3O CH2-(1-HO-cPr)

525 4-ClPhO CF3 CH2-(1-HO-cPr)

526 3-ClPhO cPrO CH2-(1-HO-cPr)

527 3-ClPhO cPr CH2-(1-HO-cPr)

528 3-ClPhO CHF2O CH2-(1-HO-cPr)

529 3-ClPhO CF3O CH2-(1-HO-cPr)

530 3-ClPhO CF3 CH2-(1-HO-cPr)

531 4-FPhO cPrO CH2-(1-HO-cPr)

532 4-FPhO cPr CH2-(1-HO-cPr)

533 4-FPhO CHF2O CH2-(1-HO-cPr)

534 4-FPhO CF3O CH2-(1-HO-cPr)

535 4-FPhO CF3 CH2-(1-HO-cPr)

536 4-MeOPhO cPrO CH2-(1-HO-cPr)

537 4-MeOPhO cPr CH2-(1-HO-cPr)

538 4-MeOPhO CHF2O CH2-(1-HO-cPr)

539 4-MeOPhO CF3O CH2-(1-HO-cPr)

540 4-MeOPhO CF3 CH2-(1-HO-cPr)

541 cPrCH2O cPrO CH2CH2OAc

542 cPrCH2O cPr CH2CH2OAc

543 cPrCH2O CHF2O CH2CH2OAc

544 cPrCH2O CF3O CH2CH2OAc

545 cPrCH2O CF3 CH2CH2OAc

546 CPrCH2O iPrO CH2CH2OAc

547 cPrCH2O iPr CH2CH2OAc

548 cPrCH2O CHF2CH2O CH2CH2OAc

549 cPrCH2O CF3CH2O CH2CH2OAc

550 cPrCH2O EtO CH2CH2OAc

551 cPrCH2O Et CH2CH2OAc

552 cPrCH2O Pr CH2CH2OAc

553 cPrCH2O MeS CH2CH2OAc

554 cPrCH2O CF3S CH2CH2OAc

555 cPrCH2O 1-pyrr CH2CH2OAc

556 cPrCH2CH2O cPrO CH2CH2OAc

557 cPrCH2CH2O cPr CH2CH2OAc

558 cPrCH2CH2O CHF2O CH2CH2OAc

559 cPrCH2CH2O CF3O CH2CH2OAc

560 cPrCH2CH2O CF3 CH2CH2OAc

561 cPrCH2CH2O iPrO CH2CH2OAc

562 cPrCH2CH2O iPr CH2CH2OAc

563 cPrCH2CH2O CHF2CH2O CH2CH2OAc

564 cPrCH2CH2O CF3CH2O CH2CH2OAc

565 cPrCH2CH2O EtO CH2CH2OAc

566 cPrCH2CH2O Et CH2CH2OAc

567 cPrCH2CH2O Pr CH2CH2OAc

568 cPrCH2CH2O MeS CH2CH2OAc

569 cPrCH2CH2O CF3S CH2CH2OAc

570 cPrCH2CH2O 1-pyrr CH2CH2OAc

571 cPrCH2CH2CH2O cPrO CH2CH2OAc

572 cPrCH2CH2CH2O cPr CH2CH2OAc

573 cPrCH2CH2CH2O CHF2O CH2CH2OAc

574 cPrCH2CH2CH2O CF3O CH2CH2OAc

575 cPrCH2CH2CH2O CF3 CH2CH2OAc

576 cPrCH2CH2CH2O iPrO CH2CH2OAc

577 cPrCH2CH2CH2O iPr CH2CH2OAc

578 cPrCH2CH2CH2O CHF2CH2O CH2CH2OAc

579 cPrCH2CH2CH2O CF3CH2O CH2CH2OAc

580 cPrCH2CH2CH2O EtO CH2CH2OAc

581 cPrCH2CH2CH2O Et CH2CH2OAc

582 cPrCH2CH2CH2O Pr CH2CH2OAc

583 cPrCH2CH2CH2O MeS CH2CH2OAc

584 cPrCH2CH2CH2O CF3S CH2CH2OAc

585 cPrCH2CH2CH2O 1-pyrr CH2CH2OAc

586 CF3CH2CH2O cPrO CH2CH2OAc

587 CF3CH2CH2O cPr CH2CH2OAc

588 CF3CH2CH2O CHF2O CH2CH2OAc

589 CF3CH2CH2O CF3O CH2CH2OAc

590 CF3CH2CH2O CF3 CH2CH2OAc

591 CF3CH2CH2O iPrO CH2CH2OAc

592 CF3CH2CH2O iPr CH2CH2OAc

593 CF3CH2CH2O CHF2CH2O CH2CH2OAc

594 CF3CH2CH2O CF3CH2O CH2CH2OAc

595 CF3CH2CH2O EtO CH2CH2OAc

596 CF3CH2CH2O Et CH2CH2OAc

597 CF3CH2CH2O Pr CH2CH2OAc

598 CF3CH2CH2O MeS CH2CH2OAc

599 CF3CH2CH2O CF3S CH2CH2OAc

600 CF3CH2CH2O 1-pyrr CH2CH2OAc

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602 CHF2CH2O cPr CH2CH2OAc

603 CHF2CH2O CHF2O CH2CH2OAc

604 CHF2CH2O CF3O CH2CH2OAc

605 CHF2CH2O CF3 CH2CH2OAc

606 CHF2CH2O iPrO CH2CH2OAc

607 CHF2CH2O iPr CH2CH2OAc

608 CHF2CH2O CHF2CH2O CH2CH2OAc

609 CHF2CH2O CF3CH2O CH2CH2OAc

610 CHF2CH2O EtO CH2CH2OAc

611 CHF2CH2O Et CH2CH2OAc

612 CHF2CH2O Pr CH2CH2OAc

613 CHF2CH2O MeS CH2CH2OAc

614 CHF2CH2O CF3S CH2CH2OAc

615 CHF2CH2O 1-pyrr CH2CH2OAc

616 (2，2-diF-cPr)CH2O cPrO CH2CH2OAc

617 (2，2-diF-cPr)CH2O cPr CH2CH2OAc

618 (2，2-diF-cPr)CH2O CHF2O CH2CH2OAc

619 (2，2-diF-cPr)CH2O CF3O CH2CH2OAc

620 (2，2-diF-cPr)CH2O CF3 CH2CH2OAc

621 (2，2-diF-cPr)CH2O iPrO CH2CH2OAc

622 (2，2-diF-cPr)CH2O iPr CH2CH2OAc

623 (2，2-diF-cPr)CH2O CHF2CH2O CH2CH2OAc

624 (2，2-diF-cPr)CH2O CF3CH2O CH2CH2OAc

625 (2，2-diF-cPr)CH2O EtO CH2CH2OAc

626 (2，2-diF-cPr)CH2O Et CH2CH2OAc

627 (2，2-diF-cPr)CH2O Pr CH2CH2OAc

628 (2，2-diF-cPr)CH2O MeS CH2CH2OAc

629 (2，2-diF-cPr)CH2O CF3S CH2CH2OAc

630 (2，2-diF-cPr)CH2O 1-pyrr CH2CH2OAc

631 4-CF3PhO cPrO CH2CH2OAc

632 4-CF3PhO cPr CH2CH2OAc

633 4-CF3PhO CHF2O CH2CH2OAc

634 4-CF3PhO CF3O CH2CH2OAc

635 4-CF3PhO CF3 CH2CH2OAc

636 4-CF3PhO iPrO CH2CH2OAc

637 4-CF3PhO iPr CH2CH2OAc

638 4-CF3PhO CHF2CH2O CH2CH2OAc

639 4-CF3PhO CF3CH2O CH2CH2OAc

640 4-CF3PhO EtO CH2CH2OAc

641 4-CF3PhO Et CH2CH2OAc

642 4-CF3PhO Pr CH2CH2OAc

643 4-CF3PhO MeS CH2CH2OAc

644 4-CF3PhO CF3S CH2CH2OAc

645 4-CF3PhO 1-pyrr CH2CH2OAc

646 cPrCH2O cPrO CH2CH2OOCCH2CH2COOH

647 cPrCH2O cPr CH2CH2OOCCH2CH2COOH

648 cPrCH2O CHF2O CH2CH2OOCCH2CH2COOH

649 cPrCH2O CF3O CH2CH2OOCCH2CH2COOH

650 cPrCH2O CF3 CH2CH2OOCCH2CH2COOH

651 cPrCH2O iPrO CH2CH2OOCCH2CH2COOH

652 cPrCH2O iPr CH2CH2OOCCH2CH2COOH

653 cPrCH2O CHF2CH2O CH2CH2OOCCH2CH2COOH

654 CPrCH2O CF3CH2O CH2CH2OOCCH2CH2COOH

655 cPrCH2O EtO CH2CH2OOCCH2CH2COOH

656 cPrCH2O Et CH2CH2OOCCH2CH2COOH

657 cPrCH2O Pr CH2CH2OOCCH2CH2COOH

658 cPrCH2O MeS CH2CH2OOCCH2CH2COOH

659 cPrCH2O CF3S CH2CH2OOCCH2CH2COOH

660 cPrCH2O 1-pyrr CH2CH2OOCCH2CH2COOH

661 cPrCH2CH2O cPrO CH2CH2OOCCH2CH2COOH

662 cPrCH2CH2O cPr CH2CH2OOCCH2CH2COOH

663 cPrCH2CH2O CHF2O CH2CH2OOCCH2CH2COOH

664 cPrCH2CH2O CF3O CH2CH2OOCCH2CH2COOH

665 cPrCH2CH2O CF3 CH2CH2OOCCH2CH2COOH

666 cPrCH2CH2O iPrO CH2CH2OOCCH2CH2COOH

667 cPrCH2CH2O iPr CH2CH2OOCCH2CH2COOH

668 cPrCH2CH2O CHF2CH2O CH2CH2OOCCH2CH2COOH

669 cPrCH2CH2O CF3CH2O CH2CH2OOCCH2CH2COOH

670 cPrCH2CH2O EtO CH2CH2OOCCH2CH2COOH

671 cPrCH2CH2O Et CH2CH2OOCCH2CH2COOH

672 cPrCH2CH2O Pr CH2CH2OOCCH2CH2COOH

673 cPrCH2CH2O MeS CH2CH2OOCCH2CH2COOH

674 cPrCH2CH2O CF3S CH2CH2OOCCH2CH2COOH

675 cPrCH2CH2O 1-pyrr CH2CH2OOCCH2CH2COOH

676 cPrCH2CH2CH2O cPrO CH2CH2OOCCH2CH2COOH

677 cPrCH2CH2CH2O cPr CH2CH2OOCCH2CH2COOH

678 cPrCH2CH2CH2O CHF2O CH2CH2OOCCH2CH2COOH

679 cPrCH2CH2CH2O CF3O CH2CH2OOCCH2CH2COOH

680 cPrCH2CH2CH2O CF3 CH2CH2OOCCH2CH2COOH

681 cPrCH2CH2CH2O iPrO CH2CH2OOCCH2CH2COOH

682 cPrCH2CH2CH2O iPr CH2CH2OOCCH2CH2COOH

683 cPrCH2CH2CH2O CHF2CH2O CH2CH2OOCCH2CH2COOH

684 cPrCH2CH2CH2O CF3CH2O CH2CH2OOCCH2CH2COOH

685 cPrCH2CH2CH2O EtO CH2CH2OOCCH2CH2COOH

686 cPrCH2CH2CH2O Et CH2CH2OOCCH2CH2COOH

687 cPrCH2CH2CH2O Pr CH2CH2OOCCH2CH2COOH

688 cPrCH2CH2CH2O MeS CH2CH2OOCCH2CH2COOH

689 cPrCH2CH2CH2O CF3S CH2CH2OOCCH2CH2COOH

690 cPrCH2CH2CH2O 1-pyrr CH2CH2OOCCH2CH2COOH

691 CF3CH2CH2O cPrO CH2CH2OOCCH2CH2COOH

692 CF3CH2CH2O cPr CH2CH2OOCCH2CH2COOH

693 CF3CH2CH2O CHF2O CH2CH2OOCCH2CH2COOH

694 CF3CH2CH2O CF3O CH2CH2OOCCH2CH2COOH

695 CF3CH2CH2O CF3 CH2CH2OOCCH2CH2COOH

696 CF3CH2CH2O iPrO CH2CH2OOCCH2CH2COOH

697 CF3CH2CH2O iPr CH2CH2OOCCH2CH2COOH

698 CF3CH2CH2O CHF2CH2O CH2CH2OOCCH2CH2COOH

699 CF3CH2CH2O CF3CH2O CH2CH2OOCCH2CH2COOH

700 CF3CH2CH2O EtO CH2CH2OOCCH2CH2COOH

701 CF3CH2CH2O Et CH2CH2OOCCH2CH2COOH

702 CF3CH2CH2O Pr CH2CH2OOCCH2CH2COOH

703 CF3CH2CH2O MeS CH2CH2OOCCH2CH2COOH

704 CF3CH2CH2O CF3S CH2CH2OOCCH2CH2COOH

705 CF3CH2CH2O 1-pyrr CH2CH2OOCCH2CH2COOH

706 CHF2CH2O cPrO CH2CH2OOCCH2CH2COOH

707 CHF2CH2O cPr CH2CH2OOCCH2CH2COOH

708 CHF2CH2O CHF2O CH2CH2OOCCH2CH2COOH

709 CHF2CH2O CF3O CH2CH2OOCCH2CH2COOH

710 CHF2CH2O CF3 CH2CH2OOCCH2CH2COOH

711 CHF2CH2O iPrO CH2CH2OOCCH2CH2COOH

712 CHF2CH2O iPr CH2CH2OOCCH2CH2COOH

713 CHF2CH2O CHF2CH2O CH2CH2OOCCH2CH2COOH

714 CHF2CH2O CF3CH2O CH2CH2OOCCH2CH2COOH

715 CHF2CH2O EtO CH2CH2OOCCH2CH2COOH

716 CHF2CH2O Et CH2CH2OOCCH2CH2COOH

717 CHF2CH2O Pr CH2CH2OOCCH2CH2COOH

718 CHF2CH2O MeS CH2CH2OOCCH2CH2COOH

719 CHF2CH2O CF3S CH2CH2OOCCH2CH2COOH

72O CHF2CH2O 1-pyrr CH2CH2OOCCH2CH2COOH

721 (2，2-diF-cPr)CH2O cPrO CH2CH2OOCCH2CH2COOH

722 (2，2-diF-cPr)CH2O cPr CH2CH2OOCCH2CH2COOH

723 (2，2-diF-cPr)CH2O CHF2O CH2CH2OOCCH2CH2COOH

724 (2，2-diF-cPr)CH2O CF3O CH2CH2OOCCH2CH2COOH

725 (2，2-diF-cPr)CH2O CF3 CH2CH2OOCCH2CH2COOH

726 (2，2-diF-cPr)CH2O iPrO CH2CH2OOCCH2CH2COOH

727 (2，2-diF-cPr)CH2O iPr CH2CH2OOCCH2CH2COOH

728 (2，2-diF-cPr)CH2O CHF2CH2O CH2CH2OOCCH2CH2COOH

729 (2，2-diF-cPr)CH2O CF3CH2O CH2CH2OOCCH2CH2COOH

730 (2，2-diF-cPr)CH2O EtO CH2CH2OOCCH2CH2COOH

731 (2，2-diF-cPr)CH2O Et CH2CH2OOCCH2CH2COOH

732 (2，2-diF-cPr)CH2O Pr CH2CH2OOCCH2CH2COOH

733 (2，2-diF-cPr)CH2O MeS CH2CH2OOCCH2CH2COOH

734 (2，2-diF-cPr)CH2O CF3S CH2CH2OOCCH2CH2COOH

735 (2，2-diF-cPr)CH2O 1-pyrr CH2CH2OOCCH2CH2COOH

736 4-CF3PhO cPrO CH2CH2OOCCH2CH2COOH

737 4-CF3PhO cPr CH2CH2OOCCH2CH2COOH

738 4-CF3PhO CHF2O CH2CH2OOCCH2CH2COOH

739 4-CF3PhO CF3O CH2CH2OOCCH2CH2COOH

740 4-CF3PhO CF3 CH2CH2OOCCH2CH2COOH

741 4-CF3PhO iPrO CH2CH2OOCCH2CH2COOH

742 4-CF3PhO iPr CH2CH2OOCCH2CH2COOH

743 4-CF3PhO CHF2CH2O CH2CH2OOCCH2CH2COOH

744 4-CF3PhO CF3CH2O CH2CH2OOCCH2CH2COOH

745 4-CF3PhO EtO CH2CH2OOCCH2CH2COOH

746 4-CF3PhO Et CH2CH2OOCCH2CH2COOH

747 4-CF3PhO Pr CH2CH2OOCCH2CH2COOH

748 4-CF3PhO MeS CH2CH2OOCCH2CH2COOH

749 4-CF3PhO CF3S CH2CH2OOCCH2CH2COOH

750 4-CF3PhO 1-pyrr CH2CH2OOCCH2CH2COOH

751 CF3CH2O cPrO CH2CH2OH

752 CF3CH2O cPr CH2CH2OH

753 CF3CH2O CHF2O CH2CH2OH

754 CF3CH2O CF3O CH2CH2OH

755 CF3CH2O CF3 CH2CH2OH

756 CF3CH2O cPrO CH2CH2CH2OH

757 CF3CH2O cPr CH2CH2CH2OH

758 CF3CH2O CHF2O CH2CH2CH2OH

759 CF3CH2O CF3O CH2CH2CH2OH

760 CF3CH2O CF3 CH2CH2CH2OH

761 CF3CH2O cPrO CH2-(1-HO-cPr)

762 CF3CH2O cPr CH2-(1-HO-cPr)

763 CF3CH2O CHF2O CH2-(1-HO-cPr)

764 CF3CH2O CF3O CH2-(1-HO-cPr)

765 CF3CH2O CF3 CH2-(1-HO-cPr)

766 CF3CH2CH2CH2O cPrO CH2CH2OH

767 CF3CH2CH2CH2O cPr CH2CH2OH

768 CF3CH2CH2CH2O CHF2O CH2CH2OH

769 CF3CH2CH2CH2O CF3O CH2CH2OH

770 CF3CH2CH2CH2O CF3 CH2CH2OH

771 CF3CH2CH2CH2O iPrO CH2CH2OH

772 CF3CH2CH2CH2O iPr CH2CH2OH

773 CF3CH2CH2CH2O CHF2CH2O CH2CH2OH

774 CF3CH2CH2CH2O CF3CH2O CH2CH2OH

775 CF3CH2CH2CH2O EtO CH2CH2OH

776 CF3CH2CH2CH2O Et CH2CH2OH

777 CF3CH2CH2CH2O Pr CH2CH2OH

778 CF3CH2CH2CH2O MeS CH2CH2OH

779 CF3CH2CH2CH2O CF3S CH2CH2OH

780 CF3CH2CH2CH2O 1-pyrr CH2CH2OH

781 CF3CH2CH2CH2O cPrO CH2CH2CH2OH

782 CF3CH2CH2CH2O cPr CH2CH2CH2OH

783 CF3CH2CH2CH2O CHF2O CH2CH2CH2OH

784 CF3CH2CH2CH2O CF3O CH2CH2CH2OH

785 CF3CH2CH2CH2O CF3 CH2CH2CH2OH

786 CF3CH2CH2CH2O iPrO CH2CH2CH2OH

787 CF3CH2CH2CH2O iPr CH2CH2CH2OH

788 CF3CH2CH2CH2O CHF2CH2O CH2CH2CH2OH

789 CF3CH2CH2CH2O CF3CH2O CH2CH2CH2OH

790 CF3CH2CH2CH2O EtO CH2CH2CH2OH

791 CF3CH2CH2CH2O Et CH2CH2CH2OH

792 CF3CH2CH2CH2O Pr CH2CH2CH2OH

793 CF3CH2CH2CH2O MeS CH2CH2CH2OH

794 CF3CH2CH2CH2O CF3S CH2CH2CH2OH

795 CF3CH2CH2CH2O 1-pyrr CH2CH2CH2OH

796 CF3CH2CH2CH2O cPrO CH2-(1-HO-cPr)

797 CF3CH2CH2CH2O cPr CH2-(1-HO-cPr)

798 CF3CH2CH2CH2O CHF2O CH2-(1-HO-cPr)

799 CF3CH2CH2CH2O CF3O CH2-(1-HO-cPr)

800 CF3CH2CH2CH2O CF3 CH2-(1-HO-cPr)

801 CF3CH2CH2CH2O iPrO CH2-(1-HO-cPr)

802 CF3CH2CH2CH2O iPr CH2-(1-HO-cPr)

803 CF3CH2CH2CH2O CHF2CH2O CH2-(1-HO-cPr)

804 CF3CH2CH2CH2O CF3CH2O CH2-(1-HO-cPr)

805 CF3CH2CH2CH2O EtO CH2-(1-HO-cPr)

806 CF3CH2CH2CH2O Et CH2-(1-HO-cPr)

807 CF3CH2CH2CH2O Pr CH2-(1-HO-cPr)

808 CF3CH2CH2CH2O MeS CH2-(1-HO-cPr)

809 CF3CH2CH2CH2O CF3S CH2-(1-HO-cPr)

810 CF3CH2CH2CH2O 1-pyrr CH2-(1-HO-cPr)

811 CF3CH2CH2CH2O cPrO CH2CH2OAc

812 CF3CH2CH2CH2O cPr CH2CH2OAc

813 CF3CH2CH2CH2O CHF2O CH2CH2OAc

814 CF3CH2CH2CH2O CF3O CH2CH2OAc

815 CF3CH2CH2CH2O CF3 CH2CH2OAc

816 CF3CH2CH2CH2O iPrO CH2CH2OAc

817 CF3CH2CH2CH2O iPr CH2CH2OAc

818 CF3CH2CH2CH2O CHF2CH2O CH2CH2OAc

819 CF3CH2CH2CH2O CF3CH2O CH2CH2OAc

820 CF3CH2CH2CH2O EtO CH2CH2OAc

821 CF3CH2CH2CH2O Et CH2CH2OAc

822 CF3CH2CH2CH2O Pr CH2CH2OAc

823 CF3CH2CH2CH2O MeS CH2CH2OAc

824 CF3CH2CH2CH2O CF3S CH2CH2OAc

825 CF3CH2CH2CH2O 1-pyrr CH2CH2OAc

826 CF3CH2CH2CH2O cPrO CH2CH2OOCCH2CH2COOH

827 CF3CH2CH2CH2O cPr CH2CH2OOCCH2CH2COOH

828 CF3CH2CH2CH2O CHF2O CH2CH2OOCCH2CH2COOH

829 CF3CH2CH2CH2O CF3O CH2CH2OOCCH2CH2COOH

830 CF3CH2CH2CH2O CF3 CH2CH2OOCCH2CH2COOH

831 CF3CH2CH2CH2O iPrO CH2CH2OOCCH2CH2COOH

832 CF3CH2CH2CH2O iPr CH2CH2OOCCH2CH2COOH

833 CF3CH2CH2CH2O CHF2CH2O CH2CH2OOCCH2CH2COOH

834 CF3CH2CH2CH2O CF3CH2O CH2CH2OOCCH2CH2COOH

835 CF3CH2CH2CH2O EtO CH2CH2OOCCH2CH2COOH

836 CF3CH2CH2CH2O Et CH2CH2OOCCH2CH2COOH

837 CF3CH2CH2CH2O Pr CH2CH2OOCCH2CH2COOH

838 CF3CH2CH2CH2O MeS CH2CH2OOCCH2CH2COOH

839 CF3CH2CH2CH2O CF3S CH2CH2OOCCH2CH2COOH

840 CF3CH2CH2CH2O 1-pyrr CH2CH2OOCCH2CH2COOH

841 cPrCH2O cPrO H

842 cPrCH2O cPr H

843 cPrCH2O CHF2O H

844 cPrCH2O CF3O H

845 cP rCH2O CF3 H

846 cPrCH2O cPrO Me

847 cPrCH2O cPr Me

848 cPrCH2O CHF2O Me

849 cPrCH2O CF3O Me

850 cPrCH2O CF3 Me

851 cPrCH2O cPrO Et

852 cPrCH2O cPr Et

853 cPrCH2O CHF2O Et

854 cPrCH2O CF3O Et

855 cPrCH2O CF3 Et

856 cPrCH2O cPrO CH2CH2OMe

857 cPrCH2O cPr CH2CH2OMe

858 cPrCH2O CHF2O CH2CH2OMe

859 cPrCH2O CF3O CH2CH2OMe

860 cPrCH2O CF3 CH2CH2OMe

861 cPrCH2O cPrO CH2CCH

862 cPrCH2O cPr CH2CCH

863 cPrCH2O CHF2O CH2CCH

864 cPrCH2O CF3O CH2CCH

865 cPrCH2O CF3 CH2CCH

866 cPrCH2O cPrO (R)-CH2CH(OH)Me

867 cPrCH2O cPr (R)-CH2CH(OH)Me

868 cPrCH2O CHF2O (R)-CH2CH(OH)Me

869 cPrCH2O CF3O (R)-CH2CH(OH)Me

870 cPrCH2O CF3 (R)-CH2CH(OH)Me

871 cPrCH2O cPrO (S)-CH2CH(OH)Me

872 cPrCH2O cPr (S)-CH2CH(OH)Me

873 cPrCH2O CHF2O (S)-CH2CH(OH)Me

874 cPrCH2O CF3O (S)-CH2CH(OH)Me

875 cPrCH2O CF3 (S)-CH2CH(OH)Me

876 cPrCH2O cPrO CH2C(＝O)Me

877 cPrCH2O cPr CH2C(＝O)Me

878 cPrCH2O CHF2O CH2C(＝O)Me

879 cPrCH2O CF3O CH2C(＝O)Me

880 cPrCH2O CF3 CH2C(＝O)Me

881 cPrCH2O cPrO CH2C(＝NOH)Me

882 cPrCH2O cPr CH2C(＝NOH)Me

883 cPrCH2O CHF2O CH2C(＝NOH)Me

884 cPrCH2O CF3O CH2C(＝NOH)Me

885 cPrCH2O CF3 CH2C(＝NOH)Me

886 cPrCH2O cPrO CH2CH2F

887 cPrCH2O cPr CH2CH2F

888 cPrCH2O CHF2O CH2CH2F

889 cPrCH2O CF3O CH2CH2F

89O cPrCH2O CF3 CH2CH2F

891 cPrCH2O cPrO CH2CHF2

892 cPrCH2O cPr CH2CHF2

893 cPrCH2O CHF2O CH2CHF2

894 cPrCH2O CF3O CH2CHF2

895 cPrCH2O CF3 CH2CHF2

896 cPrCH2CH2O cPrO H

897 cPrCH2CH2O cPr H

898 cPrCH2CH2O CHF2O H

899 cPrCH2CH2O CF3O H

900 cPrCH2CH2O CF3 H

901 cPrCH2CH2O cPrO Me

902 cPrCH2CH2O cPr Me

903 cPrCH2CH2O CHF2O Me

904 cPrCH2CH2O CF3O Me

905 cPrCH2CH2O CF3 Me

906 cPrCH2CH2O cPrO Et

9O7 cPrCH2CH2O cPr Et

908 cPrCH2CH2O CHF2O Et

909 cPrCH2CH2O CF3O Et

910 cPrCH2CH2O CF3 Et

911 cPrCH2CH2O cPrO CH2CH2OMe

912 cPrCH2CH2O cPr CH2CH2OMe

913 cPrCH2CH2O CHF2O CH2CH2OMe

914 cPrCH2CH2O CF3O CH2CH2OMe

915 cPrCH2CH2O CF3 CH2CH2OMe

916 cPrCH2CH2O cPrO CH2CCH

917 cPrCH2CH2O cPr CH2CCH

918 cPrCH2CH2O CHF2O CH2CCH

919 cPrCH2CH2O CF3O CH2CCH

920 cPrCH2CH2O CF3 CH2CCH

921 cPrCH2CH2O cPrO (R)-CH2CH(OH)Me

922 cPrCH2CH2O cPr (R)-CH2CH(OH)Me

923 cPrCH2CH2O CHF2O (R)-CH2CH(OH)Me

924 cPrCH2CH2O CF3O (R)-CH2CH(OH)Me

925 cPrCH2CH2O CF3 (R)-CH2CH(OH)Me

926 cPrCH2CH2O cPrO (S)-CH2CH(OH)Me

927 cPrCH2CH2O cPr (S)-CH2CH(OH)Me

928 cPrCH2CH2O CHF2O (S)-CH2CH(OH)Me

929 cPrCH2CH2O CF3O (S)-CH2CH(OH)Me

930 cPrCH2CH2O CF3 (S)-CH2CH(OH)Me

931 cPrCH2CH2O cPrO CH2C(＝O)Me

932 cPrCH2CH2O cPr CH2C(＝O)Me

933 cPrCH2CH2O CHF2O CH2C(＝O)Me

934 cPrCH2CH2O CF3O CH2C(＝O)Me

935 cPrCH2CH2O CF3 CH2C(＝O)Me

936 cPrCH2CH2O cPrO CH2C(＝NOH)Me

937 cPrCH2CH2O cPr CH2C(＝NOH)Me

938 cPrCH2CH2O CHF2O CH2C(＝NOH)Me

939 cPrCH2CH2O CF3O CH2C(＝NOH)Me

940 cPrCH2CH2O CF3 CH2C(＝NOH)Me

941 cPrCH2CH2O cPrO CH2CH2F

942 cPrCH2CH2O cPr CH2CH2F

943 cPrCH2CH2O CHF2O CH2CH2F

944 cPrCH2CH2O CF3O CH2CH2F

945 cPrCH2CH2O CF3 CH2CH2F

946 cPrCH2CH2O cPrO CH2CHF2

947 cPrCH2CH2O cPr CH2CHF2

948 cPrCH2CH2O CHF2O CH2CHF2

949 cPrCH2CH2O CF3O CH2CHF2

950 cPrCH2CH2O CF3 CH2CHF2

951 CF3CH2CH2O cPrO H

952 CF3CH2CH2O cPr H

953 CF3CH2CH2O CHF2O H

954 CF3CH2CH2O CF3O H

955 CF3CH2CH2O CF3 H

956 CF3CH2CH2O cPrO Me

957 CF3CH2CH2O cPr Me

958 CF3CH2CH2O CHF2O Me

959 CF3CH2CH2O CF3O Me

960 CF3CH2CH2O CF3 Me

961 CF3CH2CH2O cPrO Et

962 CF3CH2CH2O cPr Et

963 CF3CH2CH2O CHF2O Et

964 CF3CH2CH2O CF3O Et

965 CF3CH2CH2O CF3 Et

966 CF3CH2CH2O cPrO CH2CH2OMe

967 CF3CH2CH2O cPr CH2CH2OMe

968 CF3CH2CH2O CHF2O CH2CH2OMe

969 CF3CH2CH2O CF3O CH2CH2OMe

970 CF3CH2CH2O CF3 CH2CH2OMe

971 CF3CH2CH2O cPrO CH2CCH

972 CF3CH2CH2O cPr CH2CCH

973 CF3CH2CH2O CHF2O CH2CCH

974 CF3CH2CH2O CF3O CH2CCH

975 CF3CH2CH2O CF3 CH2CCH

976 CF3CH2CH2O cPrO (R)-CH2CH(OH)Me

977 CF3CH2CH2O cPr (R)-CH2CH(OH)Me

978 CF3CH2CH2O CHF2O (R)-CH2CH(OH)Me

979 CF3CH2CH2O CF3O (R)-CH2CH(OH)Me

980 CF3CH2CH2O CF3 (R)-CH2CH(OH)Me

981 CF3CH2CH2O cPrO (S)-CH2CH(OH)Me

982 CF3CH2CH2O cPr (S)-CH2CH(OH)Me

983 CF3CH2CH2O CHF2O (S)-CH2CH(OH)Me

984 CF3CH2CH2O CF3O (S)-CH2CH(OH)Me

985 CF3CH2CH2O CF3 (S)-CH2CH(OH)Me

986 CF3CH2CH2O cPrO CH2C(＝O)Me

987 CF3CH2CH2O cPr CH2C(＝O)Me

988 CF3CH2CH2O CHF2O CH2C(＝O)Me

989 CF3CH2CH2O CF3O CH2C(＝O)Me

990 CF3CH2CH2O CF3 CH2C(＝O)Me

991 CF3CH2CH2O cPrO CH2C(＝NOH)Me

992 CF3CH2CH2O cPr CH2C(＝NOH)Me

993 CF3CH2CH2O CHF2O CH2C(＝NOH)Me

994 CF3CH2CH2O CF3O CH2C(＝NOH)Me

995 CF3CH2CH2O CF3 CH2C(＝NOH)Me

996 CF3CH2CH2O cPrO CH2CH2F

997 CF3CH2CH2O cPr CH2CH2F

998 CF3CH2CH2O CHF2O CH2CH2F

999 CF3CH2CH2O CF3O CH2CH2F

1000 CF3CH2CH2O CF3 CH2CH2F

1001 CF3CH2CH2O cPrO CH2CHF2

1002 CF3CH2CH2O cPr CH2CHF2

1003 CF3CH2CH2O CHF2O CH2CHF2

1004 CF3CH2CH2O CF3O CH2CHF2

1005 CF3CH2CH2O CF3 CH2CHF2

1006 CF3CH2CH2CH2O cPrO H

1007 CF3CH2CH2CH2O cPr H

1008 CF3CH2CH2CH2O CHF2O H

1009 CF3CH2CH2CH2O CF3O H

1010 CF3CH2CH2CH2O CF3 H

1011 CF3CH2CH2CH2O cPrO Me

1012 CF3CH2CH2CH2O cPr Me

1013 CF3CH2CH2CH2O CHF2O Me

1014 CF3CH2CH2CH2O CF3O Me

1015 CF3CH2CH2CH2O CF3 Me

1016 CF3CH2CH2CH2O cPrO Et

1017 CF3CH2CH2CH2O cPr Et

1018 CF3CH2CH2CH2O CHF2O Et

1019 CF3CH2CH2CH2O CF3O Et

1020 CF3CH2CH2CH2O CF3 Et

1021 CF3CH2CH2CH2O cPrO CH2CH2OMe

1022 CF3CH2CH2CH2O cPr CH2CH2OMe

1023 CF3CH2CH2CH2O CHF2O CH2CH2OMe

1024 CF3CH2CH2CH2O CF3O CH2CH2OMe

1025 CF3CH2CH2CH2O CF3 CH2CH2OMe

1026 CF3CH2CH2CH2O cPrO CH2CCH

1027 CF3CH2CH2CH2O cPr CH2CCH

1028 CF3CH2CH2CH2O CHF2O CH2CCH

1029 CF3CH2CH2CH2O CF3O CH2CCH

1030 CF3CH2CH2CH2O CF3 CH2CCH

1031 CF3CH2CH2CH2O cPrO (R)-CH2CH(OH)Me

1032 CF3CH2CH2CH2O cPr (R)-CH2CH(OH)Me

1033 CF3CH2CH2CH2O CHF2O (R)-CH2CH(OH)Me

1034 CF3CH2CH2CH2O CF3O (R)-CH2CH(OH)Me

1035 CF3CH2CH2CH2O CF3 (R)-CH2CH(OH)Me

1036 CF3CH2CH2CH2O cPrO (S)-CH2CH(OH)Me

1037 CF3CH2CH2CH2O cPr (S)-CH2CH(OH)Me

1038 CF3CH2CH2CH2O CHF2O (S)-CH2CH(OH)Me

1039 CF3CH2CH2CH2O CF3O (S)-CH2CH(OH)Me

1040 CF3CH2CH2CH2O CF3 (S)-CH2CH(OH)Me

1041 CF3CH2CH2CH2O cPrO CH2C(＝O)Me

1042 CF3CH2CH2CH2O cPr CH2C(＝O)Me

1043 CF3CH2CH2CH2O CHF2O CH2C(＝O)Me

1044 CF3CH2CH2CH2O CF3O CH2C(＝O)Me

1045 CF3CH2CH2CH2O CF3 CH2C(＝O)Me

1046 CF3CH2CH2CH2O cPrO CH2C(＝NOH)Me

1047 CF3CH2CH2CH2O cPr CH2C(＝NOH)Me

1048 CF3CH2CH2CH2O CHF2O CH2C(＝NOH)Me

1049 CF3CH2CH2CH2O CF3O CH2C(＝NOH)Me

1050 CF3CH2CH2CH2O CF3 CH2C(＝NOH)Me

1051 CF3CH2CH2CH2O cPrO CH2CH2F

1052 CF3CH2CH2CH2O cPr CH2CH2F

1053 CF3CH2CH2CH2O CHF2O CH2CH2F

1054 CF3CH2CH2CH2O CF3O CH2CH2F

1055 CF3CH2CH2CH2O CF3 CH2CH2F

1056 CF3CH2CH2CH2O cPrO CH2CHF2

1057 CF3CH2CH2CH2O cPr CH2CHF2

1058 CF3CH2CH2CH2O CHF2O CH2CHF2

1059 CF3CH2CH2CH2O CF3O CH2CHF2

1060 CF3CH2CH2CH2O CF3 CH2CHF2

1061 4-CF3PhO cPrO H

1062 4-CF3PhO cPr H

1063 4-CF3PhO CHF2O H

1064 4-CF3PhO CF3O H

1065 4-CF3PhO CF3 H

1066 4-CF3PhO cPrO Me

1067 4-CF3PhO cPr Me

1068 4-CF3PhO CHF2O Me

1069 4-CF3PhO CF3O Me

1070 4-CF3PhO CF3 Me

1071 4-CF3PhO cPrO Et

1072 4-CF3PhO cPr Et

1073 4-CF3PhO CHF2O Et

1074 4-CF3PhO CF3O Et

1075 4-CF3PhO CF3 Et

1076 4-CF3PhO cPrO CH2CH2OMe

1077 4-CF3PhO cPr CH2CH2OMe

1078 4-CF3PhO CHF2O CH2CH2OMe

上述表4中本发明的具有通式(I-1)的化合物优选例示化合物编号1～180、196～210、216～245、271～300、306～320、326～340、376～390、396～425、451～480、486～500、506～520、541～645、751～825和841～1115，

进一步优选例示化合物编号1～180、751～755、766～780、841～850、866～905、921～930、941～960、976～985、996～1015、1031～1040、1051～1070、1086～1095和1106～1115，

特别优选：

例示化合物编号16：(实施例20)4-(环丙基甲氧基)-N-{1-[4-(环丙氧基)苄基]-2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代乙基}苯甲酰胺、

例示化合物编号17：(实施例23)N-{1-(4-环丙基苄基)-2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代乙基}-4-(环丙基甲氧基)苯甲酰胺、

例示化合物编号18：(实施例18)4-(环丙基甲氧基)-N-{1-[4-(二氟甲氧基)苄基]-2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代乙基}苯甲酰胺、

例示化合物编号19：(实施例19)4-(环丙基甲氧基)-N-{2-[2-(羟乙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}苯甲酰胺、

例示化合物编号20：(实施例22)4-(环丙基甲氧基)-N-{2-[2-(羟乙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)苄基]乙基}苯甲酰胺、

例示化合物编号38：(实施例3)4-(2-环丙基乙氧基)-N-{1-[4-(二氟甲氧基)苄基]-2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代乙基}苯甲酰胺、

例示化合物编号39：(实施例4)4-(2-环丙基乙氧基)-N-{2-[2-(羟乙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}苯甲酰胺、

例示化合物编号40：(实施例7)4-(2-环丙基乙氧基)-N-{2-[2-(羟乙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)苄基]乙基}苯甲酰胺、

例示化合物编号54：(实施例25)4-(3-环丙基丙氧基)-N-{2-[2-(羟乙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}苯甲酰胺、

例示化合物编号93：(实施例33)N-{1-[4-(二氟甲氧基)苄基]-2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代乙基}-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺、

例示化合物编号94：(实施例34)N-{2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-乙基}-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺、

例示化合物编号95：(实施例37)N-{2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)苄基]-乙基}-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺、

例示化合物编号109：(实施例31)4-(2，2-二氟乙氧基)-N-{2-[2-(羟乙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}苯甲酰胺、

例示化合物编号129：(实施例40)4-[(2，2-二氟环丙基)甲氧基]-N-{2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}苯甲酰胺、

例示化合物编号148：(实施例41)N-{1-[4-(二氟甲氧基)苄基]-2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代乙基}-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰胺、

例示化合物编号149：(实施例42)N-{2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰胺、

例示化合物编号150：(实施例45)N-{2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)苄基]乙基}-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰胺、

例示化合物编号754：(实施例85)N-{2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰胺、

例示化合物编号769：(实施例81)N-{2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}-4-(4，4，4-三氟丁氧基)苯甲酰胺、

例示化合物编号954：(实施例80)N-{2-氨基-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺、

例示化合物编号959：(实施例69)N-{2-(甲氨基)-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺、

例示化合物编号979：(实施例74)N-{2-{[(2R)-2-羟丙基]氨基}-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺、和

例示化合物编号999：(实施例78)N-{2-[(2-氟乙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺。

(一般制法)

本发明的具有通式(I)的化合物可根据下述方法制备。

下述制备方法通常根据公知的方法进行。公知的方法有，例如“ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS”，2^nd edition，ACADEMIC PRESS，INC.，(1989)和“Comprehensive OrganicTransformations”，VCH Publishers Inc.，(1989)。

由于生产原因，一些官能团在原料或中间体阶段被适当的保护基保护。保护基为可以容易地转化程官能团的基团，这种情况下，可根据需要除去保护基来得到所需化合物。

这种官能团的例子有羟基、羧基、羟基、羰基、氨基，这些官能团的保护基有，例如Greene和Wuts编著的“Protective Groups in OrganicSynthesis”，3^rd edition，JOHN WILEY&SONS，INC.，(1999)中记载的。这些保护基可以根据反应条件任选使用。

羧基的保护基例如可使用C₁～C₆烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等)、C₇～C₁₁芳烷基(例如苄基等)、苯基、甲苯基、甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二乙基甲硅烷基等)、C₂～C₆烯基(例如1-烯丙基等)。这些基团可被1～3个卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)、C₁～C₆烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基等)或硝基等取代。

羟基保护基例如可使用，C₁～C₆烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等)、苯基、甲苯基、C₇～C₁₁芳烷基(例如苄基等)、甲酰基、C₁～C₆烷羰基(例如乙酰基、丙酰基等)、苯甲酰基、C₇～C₁₁芳烷羰基(例如苄羰基等)、2-四氢吡喃基、2-四氢呋喃基、甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二乙基甲硅烷基等)、C₂～C₆烯基(例如1-烯丙基等)。这些基团可被1～3个卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)、C₁～C₆烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基等)或硝基等取代。

羰基的保护基例如可使用环状缩醛(例如1，3-二噁烷等)、非环状缩醛(例如二C₁～C₆烷基缩醛等)等。

氨基的保护基例如可使用甲酰基、C₁～C₆烷羰基(例如乙酰基、丙酰基等)、C₁～C₆烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基等)、苯甲酰基、C₇～C₁₁芳烷羰基(例如苄羰基等)、C₇～C₁₄芳烷氧羰基(例如苄氧羰基、9-芴甲氧羰基等)、三苯甲基、邻苯二甲酰基、N，N-二甲氨基亚甲基、甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二乙基甲硅烷基等)、C₂～C₆烯基(例如1-烯丙基等)。这些基团可被1～3个卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)、C₁～C₆烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基等)或硝基等取代。

上述保护基通过公知的方法被除去，例如，使用酸、碱、紫外线、肼、苯肼、N-甲基二硫氨基甲酸钠、四丁基溴化铵、乙酸钯、三烷基卤代甲硅烷(例如，三甲基碘甲硅烷、三甲基溴甲硅烷等)等的方法、还原法等。

A法为制备具有通式(I)的化合物的方法。

A法

上述式中，R¹、R²和X的定义同上，A表示羧基的保护基。

第A1工序为制备具有通式(II’)的化合物的工序，通过使具有通式(II)的化合物进行水解反应来进行。

使用碱进行上述反应时，使用的碱例如有，碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾之类的碱金属碳酸盐类；碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾之类的碱金属重碳酸盐类；氢化锂、氢化钠、氢化钾之类的碱金属氢化物类；氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾之类的碱金属氢氧化物类；或甲醇锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾之类的碱金属烷醇类，优选为碱金属氢氧化物类或碱金属烷醇类，更优选为碱金属氢氧化物类，特别优选为氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾。

上述反应使用的溶剂有，例如，乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲醚之类的醚类；乙腈、丙腈之类的低级烷基腈类；甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰三胺之类的酰胺类；甲醇、乙醇、丙醇、丁醇之类的低级烷醇类；或水，优选为醇类、醚类或水，更优选为醇类，特别优选为甲醇或乙醇。

反应温度根据原料化合物、使用的试剂、溶剂的种类等而不同，通常在0～100℃下进行，优选25～80℃。

反应时间根据反应温度、原料化合物、反应试剂或使用的溶剂的种类等而不同，通常为10分钟～12小时，优选2～3小时。

使用酸进行上述反应时，使用的酸的例子有，盐酸、氢溴酸、硫酸、高氯酸、磷酸之类的无机酸或乙酸、甲酸、草酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸之类的有机酸等布仑斯惕酸或氯化锌、四氯化锡、三氯化硼、三氟化硼、三溴化硼之类的路易斯酸或酸性离子交换树脂，优选为无机酸或有机酸，更优选为三氟乙酸。

上述反应使用的溶剂的例子有，己烷、庚烷、石油英、石油醚之类的脂肪烃类；甲苯、苯、二甲苯之类的芳香烃类；二氯甲烷、1，2-二氯乙烷之类的卤代烃类；乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲醚之类的醚类；乙腈、丙腈之类的低级烷基腈类；甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰三胺之类的酰胺类；优选为卤代烃类，更优选为二氯甲烷。

反应温度根据原料化合物、使用的试剂、溶剂的种类等而不同，通常在0～100℃下进行，优选0～50℃。

反应时间根据反应温度、原料化合物、反应试剂或使用的溶剂的种类等而不同，通常为10分钟～6小时，优选1～3小时。

反应结束后，本工序的目标化合物根据常法由反应混合物收集。例如，适当中和反应混合物，或者存在不溶物时，通过过滤除去不溶物后，用甲苯之类的不与水混合的有机溶剂萃取反应液，用水等洗涤后，减压下浓缩含有目标化合物的有机层，蒸馏除去溶剂，由此得到目标化合物。

根据需要，可以利用常法、例如重结晶、再沉淀或通常的有机化合物的分离纯化所惯用的方法(例如使用硅胶、氧化铝、镁-硅胶类的硅酸镁之类载体的吸附柱色谱，使用Sephadex LH-20(Pharmacia公司生产)、Amberlite XAD-11(Rohm and Haas公司生产)、Diaion HP-20(三菱化学公司生产)之类载体的分配柱色谱，离子交换色谱或硅胶或烷基化硅胶的正相、逆相柱色谱，优选硅胶柱色谱。)来分离、纯化。

需要分离异构体时，在上述各工序的反应结束后或所需工序结束后的适当的时期，可通过上述分离纯化方法来分离。

化合物(I)作为位置异构体、旋转异构体、非对映异构体存在时，可根据需要利用上述分离、纯化方法各自分离。化合物(I)为外消旋体时，可通过通常的光学拆分方法分离为S异构体或R异构体。

第A2工序为制备具有通式(III)的化合物的工序，通过使具有通式(II’)的化合物和甘氨酸进行酰胺化反应来进行。

如下所示，本工序使具有通式(II’)的化合物的羧基活化(第A2-1工序)后，与甘氨酸反应(第A2-2工序)。

上述式中，R1的定义同上，Y表示卤原子或通式-O-S(O)₂R^c表示的基团(R^c表示可被1～3个卤原子取代的C₁～C₆烷基、甲氧基或可被选自可被1～3个卤原子取代的C₁～C₆烷基和卤原子中的1～3个基团取代的苯基。)

第A2-1工序为具有通式(II”)的化合物的制备方法。

在碱存在或不存在下，在溶剂中使具有通式(II”)的化合物与卤化剂或磺酰化剂反应来进行。

上述反应所使用的卤化剂只要是通常在一元醇的卤化反应中使用者既无特别限定，例如有草酰氯；亚硫酰氯、亚硫酰溴之类的亚硫酰卤类；三氯化磷、三溴化磷之类的三卤化磷类；五氯化磷、五溴化磷之类的五卤化磷类；氧氯化磷、氧溴化磷之类的氧卤化磷类；氯化N，N-二甲基氯化forminium或N，N-二甲基溴化forminium之类的Vilsmeier试剂；三苯基膦之类的膦类与卤素或四卤化甲烷类的组合；三苯基膦、偶氮二甲酸二乙酯、溴化锂的组合之类的膦类、偶氮二甲酸酯类、金属卤化物的组合，优选草酰氯或亚硫酰氯。更优选催化剂量的N，N-二甲基甲酰胺与草酰氯的组合。N，N-二甲基甲酰胺的添加具有加速反应速度的效果。

上述反应所使用的磺酰化剂只要是通常磺酰化使用的试剂既无特别限定，例如可以是甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯之类的磺酰卤或磺酸酐，优选甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯。

上述反应所使用的碱根据使用的试剂等而不同，无特别限定，例如，可以是咪唑、吡啶、三乙胺、N-甲基咪唑之类的有机碱，优选咪唑、吡啶、三乙胺。

上述反应使用的溶剂可以是，例如己烷、庚烷之类的脂肪烃类；甲苯、二甲苯之类的芳香烃类；二氯甲烷、1，2-二氯乙烷之类的卤代烃类；乙酸乙酯、乙酸丁酯之类的酯类；四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚之类的醚类；1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺之类的酰胺类，优选芳香烃类或卤代烃类，更优选卤代烃类，特别优选二氯甲烷。

反应温度，根据原料化合物、使用的试剂、溶剂的种类等而不同，通常在-20～100℃下进行，优选0～25℃。

第A2-2工序为具有通式(III)的化合物的方法。

通过在碱存在下，在溶剂中使具有通式(II”)的化合物与甘氨酸反应来进行。本反应有(1)在有机溶剂中使用有机碱来进行的情况、和(2)利用Schotten-Baumann法来进行的情况。

(1)在有机溶剂中使用有机碱来进行的情况

上述反应所使用的碱，例如是咪唑、吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基咪唑、二异丙基乙胺之类的有机碱，优选二异丙基乙胺。

上述反应使用的溶剂，例如是己烷、庚烷之类的脂肪烃类；甲苯、二甲苯之类的芳香烃类；二氯甲烷、1，2-二氯乙烷之类的卤代烃类；四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚之类的醚类，优选二氯甲烷。

(2)利用Schotten-Baumann法来进行的情况

上述反应所使用的碱，例如有碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾之类的碱金属碳酸盐类；碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾之类的碱金属重碳酸盐类；氢化锂、氢化钠、氢化钾之类的碱金属氢化物类；氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾之类的碱金属氢氧化物类；或甲醇锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾之类的碱金属烷醇类；咪唑、吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基咪唑、二异丙基乙胺之类的有机碱，优选为碱金属氢氧化物类，更优选为氢氧化钠。

上述反应使用的溶剂有，例如，甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、二乙二醇、甘油、辛醇、环己醇、甲基溶纤剂之类的醇类；乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲醚之类的醚类；水；或水与上述有机溶剂的混合溶剂，更优选为醚类与水的混合溶剂，进一步优选为四氢呋喃与水的混合溶剂。

反应温度根据原料化合物、使用的试剂、溶剂的种类等而不同，通常在-20～100℃下进行，优选0～25℃。

反应时间根据反应温度、原料化合物、反应试剂或使用的溶剂的种类等而不同，通常为10分钟～24小时，优选1～12小时。

反应结束后，本工序的目标化合物根据与A法第A1工序同样的方法由反应混合物收集。

第A2工序的其他方法有下述第A2’工序。通过酰胺化反应使具有通式(II’)的化合物和具有通式(L)的化合物稠合(第A2’-1工序)后，使保护基A脱保护(第A2’-2工序)来进行本工序。

第A2’工序

上述式中，R¹和A的定义同上。

第A2’-1工序为制备通式(III’)的方法，在稠合剂的存在下、碱的存在或不存在下，在溶剂中使具有通式(II’)的化合物与具有通式(L)的化合物反应来进行。

上述反应使用的稠合剂，例如有偶氮二甲酸二乙酯-三苯基膦之类的偶氮二甲酸二低级烷基酯-三苯基膦类；N，N-二环己基碳化二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(EDCI)之类的碳化二亚胺衍生物；2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物之类的2-卤代-1-低级烷基吡啶鎓卤化物类；叠氮磷酸二苯酯(DPPA)之类的叠氮磷酸二芳基酯类；氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯之类的氯甲酸酯类；二乙基磷酰氯之类的磷酰卤类；N，N’-羰基二咪唑(CDI)之类的咪唑衍生物；O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、六氟磷酸(1H-苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻(PyBOP)之类的苯并三唑衍生物或4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐(DMT-MM)，优选DMT-MM。

上述反应所使用的碱，根据使用的试剂等而不同，无特别限定，例如是咪唑、吡啶、三乙胺、N-甲基咪唑、二异丙基乙胺之类的有机碱，优选三乙胺。

上述反应使用的溶剂的例子有，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷之类的卤代烃类；甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、二乙二醇、甘油、辛醇、环己醇、甲基溶纤剂之类的醇类；乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲醚之类的醚类；N，N-二甲基甲酰胺之类的酰胺类；水，优选为甲醇、N，N-二甲基甲酰胺。

反应温度根据原料化合物、使用的试剂、溶剂的种类等而不同，通常在-20～100℃下进行，优选0～50℃。

反应结束后，本工序的目标化合物根据与A法第A1工序同样的方法，由反应混合物收集。

第A2’-2工序为制备具有通式(III)的化合物的工序，在溶剂中，通过水解具有通式(III’)的化合物来进行。

与第A1工序的水解反应同样地使用碱或酸进行本工序。

第A3工序为制备具有通式(V)的化合物的工序，在碱的存在下，通过使具有通式(III)的化合物与具有通式(IV)的化合物反应来进行。

基于Erlenmeyer法或吖内酯法的公知方法进行本工序(参考第4版实验化学讲座，第22卷，日本化学会编，丸善版，202页)。

上述反应所使用的碱，例如可以是乙酸锂、乙酸钠、乙酸钾之类的有机酸碱金属盐类或咪唑、吡啶、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙胺、N-甲基咪唑之类的有机碱，优选有机碱金属盐类，更优选乙酸钠。

上述反应所使用的溶剂，例如为己烷、庚烷、石油英、石油醚之类的脂肪烃类；甲苯、苯、二甲苯之类的芳香烃类；乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲醚之类的醚类；N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰三胺之类的酰胺类；乙酸酐之类的酸酐类，优选为酸酐类，更优选为乙酸酐。

反应温度根据原料化合物、溶剂、碱的种类等而不同，通常在25～200℃下进行，优选80～120℃。

反应时间根据原料化合物、溶剂、碱、反应温度等而不同，通常为1分钟～10小时，优选10分钟～6小时。

第A4工序为制备具有通式(VII)的化合物的工序，通过使具有通式(V)的化合物与具有通式(VI)的化合物反应来进行。

上述反应所使用的具有通式(VI)的化合物，例如为甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、丁胺、异丁胺、2-氟乙胺、2-甲氧基乙胺、乙醇胺、乙氧基胺、氨基乙腈、1-氨基-2-丙醇、2-氨基-2-甲基-1-丙醇、2-氨基-1-丙醇、3-氨基-1-丙醇、N-乙酰基乙二胺、苯甲胺、呋喃胺、噻吩-2-甲胺、2-(氨基甲基)吡啶、1-苯基乙胺、2-苯基乙胺、二甲胺、二乙胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、2-(甲氨基)乙醇之类的可被取代的直链或支链的1元或2元脂肪胺类或苯胺、2-氨基苯酚、3-氨基苯酚、4-氨基苯酚、4-氟苯胺、4-氯苯胺、4-甲氧基苯胺之类的芳香胺类，优选可被取代的直链或支链的1元胺类，更优选可被取代的乙醇胺。

上述反应所使用的溶剂，例如为己烷、庚烷、石油英、石油醚之类的脂肪烃类；甲苯、苯、二甲苯之类的芳香烃类；乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲醚之类的醚类；N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰三胺之类的酰胺类；甲醇、乙醇、丙醇、丁醇之类的低级烷醇类，优选醇类或醚类，更优选醇类，最优选乙醇。

反应温度根据原料化合物、试剂、碱的种类等而不同，通常在0～200℃下进行，优选25～80℃。

反应时间根据原料化合物、溶剂、碱、反应温度等而不同，通常为1分钟～24小时，优选10分钟～6小时。

第A5工序为制备具有通式(I)的化合物的工序，通过还原具有通式(VII)的化合物来进行，优选在氢气氛下通过被金属催化剂还原来进行。

上述反应所使用的金属催化剂，只要是通常接触还原反应中使用的催化剂既无特别限定，例如可以是，钯-碳、氢氧化钯、钯-氧化铝、钯-沸石之类的钯催化剂；拉尼镍之类的镍催化剂；氧化铂、铂-碳之类的铂催化剂；铑-氧化铝、铑-碳、三(三苯基膦)-氯化铑之类的铑催化剂；或者铑-碳等上述以外贵金属催化剂，优选钯催化剂或铑催化剂。

上述反应的氢压通常为0.1～50大气压，优选为1～10大气压。

上述反应所使用的溶剂，例如为己烷、庚烷之类的脂肪烃类；甲苯、苯、二甲苯之类的芳香烃类；二氯甲烷、1，2-二氯乙烷之类的卤代烃类；乙酸乙酯、乙酸丁酯之类的酯类；四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲醚之类的醚类；1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺之类的酰胺类；甲醇、乙醇、正丙醇之类的醇类；甲醇或乙酸之类的有机酸类；盐酸水、硫酸水之类的无机酸水溶液类；或者水或上述溶剂与水的混合溶剂。使用的金属催化剂为钯催化剂时，优选为酯类、醇类、醚类，更优选为甲醇或甲醇与四氢呋喃的混合溶剂。使用的金属催化剂为铑催化剂时，优选为芳香烃类、醇类、醚类，更优选为甲醇、乙醇或乙醇与四氢呋喃的混合溶剂。

上述反应温度根据原料化合物、使用的试剂、溶剂的种类等而不同，通常在-20～100℃下进行，优选0～70℃。

上述反应时间根据反应温度、原料化合物、反应试剂或使用的溶剂的种类等而不同，通常为5分钟～48小时，优选30分钟～10小时。

B法为制备具有通式(I)的化合物的A法之外的方法。

B法

上述式中，R¹、R²和X的定义同上。A表示羧基的保护基，优选为C₁～C₆烷基，更优选为叔丁基。具有通式(III)的化合物通常是市售的化合物或公知的化合物，或者可由市售的化合物或公知的化合物根据上述公知的方法容易地合成的化合物。

第B1工序为制备具有通式(IX)的化合物的工序，通过稠合使具有通式(II’)的化合物和具有通式(VIII)的化合物酰胺化来进行。

本工序的稠合反应通过与上述A法第A2工序同样的方法来进行。

第B2工序为制备具有通式(X)的化合物的工序，通过水解具有通式(IX)的化合物来进行。

本工序的水解反应通过与上述A法第A1工序同样的方法来进行。

第B3工序为制备具有通式(I)的化合物的工序，通过稠合使具有通式(X)的化合物和具有通式(VI)的化合物酰胺化来进行。

本工序的酰胺化反应通过与上述A法第A2工序同样的方法来进行。

C法为制备具有通式(I)的化合物的A法之外的方法，特别是制备光学活性的具有通式(I’)的化合物时使用的方法。下面，作为光学活性异构体仅示出作为S异构体的具有通式(I’-s)的化合物，对应的R异构体也可以通过选择适当的起始原料由同样的方法制备。

C法

上述式中，R⁵、R⁶和R⁷的定义同上，A表示氢原子，B表示氨基的保护基。

第C1工序为制备具有通式(XI)的化合物的工序，为通过保护基保护具有通式(VIII’)的化合物的氨基的工序。氨基的保护方法记载于Greene和Wuts编著的″Protective Groups in Organic Synthesis″，第三版，JOHN WILEY & SONS，INC.，(1999)，pp.494-653。本工序时，优选的保护基为苄氧羰基。

本工序的反应条件优选A法第A2-2工序记载的Schotten-Baumann法。

本工序使用的试剂优选苄氧基碳酰氯或二甲酸二苄酯，更优选苄氧基碳酰氯。

本工序使用的碱，例如有碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾之类的碱金属碳酸盐类；碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾之类的碱金属重碳酸盐类；氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾之类的碱金属氢氧化物类；或甲醇锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾之类的碱金属烷醇类；咪唑、吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基咪唑、二异丙基乙胺之类的有机碱，优选为碱金属氢氧化物类，更优选为氢氧化钠。

上述反应使用的溶剂有，例如，甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、二乙二醇、甘油、辛醇、环己醇、甲基溶纤剂之类的醇类；乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲醚之类的醚类；水；或水与上述有机溶剂的混合溶剂，更优选为醚类与水的混合溶剂，进一步优选为水。

第C2工序为制备具有通式(XIII)的化合物的工序，为通过与A法第A2’-1工序同样的方法、利用稠合反应将具有通式(XI)的化合物和具有通式(XII)的化合物酰胺化的工序。

上述反应使用的稠合剂，例如有偶氮二甲酸二乙酯-三苯基膦之类的偶氮二甲酸二低级烷基酯-三苯基膦类；N，N-二环己基碳化二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(EDCI)之类的碳化二亚胺衍生物；2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物之类的2-卤代-1-低级烷基吡啶鎓卤化物类；叠氮磷酸二苯酯(DPPA)之类的叠氮磷酸二芳基酯类；氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯之类的氯甲酸酯类；二乙基磷酰氯之类的磷酰卤类；N，N’-羰基二咪唑(CDI)之类的咪唑衍生物；O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、六氟磷酸(1H-苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻(PyBOP)之类的苯并三唑衍生物或4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐(DMT-MM)，优选DEPC。

上述反应所使用的碱，例如是咪唑、吡啶、三乙胺、N-甲基咪唑、二异丙基乙胺之类的有机碱，优选三乙胺。

上述反应使用的溶剂的例子有，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷之类的卤代烃类；乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲醚之类的醚类；N，N-二甲基甲酰胺之类的酰胺类；优选为醚类或酰胺类，更优选为N，N-二甲基甲酰胺。

第C3工序为制备具有通式(XIV)的化合物的工序，为脱保护具有通式(XIII)的化合物的氨基的脱保护基的工序。氨基的脱保护方法记载于Greene和Wuts编著的″Protective Groups in Organic Synthesis″，第三版，JOHN WILEY & SONS，INC.，(1999)，pp.494-653。本工序时，优选的脱保护基方法有在氢气氛下，利用金属催化剂进行的方法或通过使用酸进行的方法，更优选通过使用酸进行的方法。

(1)氢气氛下，利用金属催化剂进行的方法

上述反应所使用的金属催化剂，例如可以是，钯-碳、钯-氧化铝、钯-沸石之类的担载的钯催化剂；拉尼镍之类的镍催化剂；氧化铂、铂-碳之类的铂催化剂；铑-氧化铝、铑-碳、三苯基膦-氯化铑之类的铑催化剂；或者铑-碳等上述以外贵金属催化剂，优选钯-碳。

上述反应的氢压通常为0.1～50大气压，优选为1～10大气压。

上述反应所使用的溶剂，例如为己烷、庚烷之类的脂肪烃类；甲苯、苯、二甲苯之类的芳香烃类；乙酸乙酯、乙酸丁酯之类的酯类；四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲醚之类的醚类；甲醇、乙醇、正丙醇之类的醇类；甲醇或乙酸之类的有机酸类；优选为醇类或醚类。

上述反应温度根据原料化合物、使用的试剂、溶剂的种类等而不同，通常在-20～100℃下进行，优选0～80℃。

(2)通过使用酸进行的方法

上述反应所使用的酸的例子有，氢氟酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、高氯酸、磷酸之类的无机酸或乙酸、甲酸、草酸、柠檬酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸之类的有机酸，优选为氢溴酸的乙酸溶液。

上述反应使用的溶剂的例子有，己烷、庚烷之类的脂肪烃类；甲苯、二甲苯之类的芳香烃类；二氯甲烷、1，2-二氯乙烷之类的卤代烃类或乙酸之类的有机酸类，优选为乙酸。

上述反应温度根据原料化合物、使用的试剂、溶剂的种类等而不同，通常在-20～100℃下进行，优选0～50℃。

上述反应时间根据反应温度、原料化合物、反应试剂或使用的溶剂的种类等而不同，通常为5分钟～2周，优选1～10小时。

反应结束后，依照与A法第A1工序同样的方法，由反应混合物收集本工序的目标化合物。

第C4工序为制备具有通式(I’-s)的化合物的工序，为通过稠合反应、利用与本法第C2工序同样的方法使具有通式(XIV)的化合物和具有通式(II’-c)的化合物酰胺化的工序。

D法为制备B法第B1工序使用的具有通式(VIII)的化合物的方法。

D法

上述式中，R²、Y的定义同上。A表示C₁～C₆烷基，优选叔丁基。

本方法基于The Jounal of Organic Chemistry，47卷，2663-2666页，1982年记载的方法进行。

第D1工序为制备具有通式(XVII)的化合物的工序，碱存在下通过使具有通式(XV)的化合物和具有通式(XVI)的化合物反应来进行。为了促进反应，有时添加相转移催化剂。另外，本方法可基于The Jounalof Organic Chemistry，60卷，601页，1995年记载的方法进行。

上述反应使用的碱例如有，碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾之类的碱金属碳酸盐类；碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾之类的碱金属重碳酸盐类；氢化锂、氢化钠、氢化钾之类的碱金属氢化物类；氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾之类的碱金属氢氧化物类；或甲醇锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾之类的碱金属烷醇类，优选为碱金属氢氧化物类，更优选为氢氧化钠或氢氧化钾，作为水溶液使用。

上述反应使用的相转移催化剂(Phase Transfer Catalyst，下面简称PTC)，例如为野依良治等编著的“大学院讲义有机化学”东京化学同人、1998年刊记载的PTC，氯化四丁基铵、硫酸四丁基铵之类的叔烷基铵类，鏻盐类、冠醚类、吡啶鎓盐类、紫精等，优选为卤代叔烷基铵类，更优选为硫酸四丁基铵。

上述反应使用的溶剂的例子有，己烷、庚烷之类的脂肪烃类；甲苯、二甲苯之类的芳香烃类；二氯甲烷、1，2-二氯乙烷之类的卤代烃类；或四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲醚之类的醚类；优选为芳香烃类、醚类或卤代烃类，更优选为芳香烃类或卤代烃类，特别优选为甲苯或二氯甲烷。

上述反应温度根据原料化合物、使用的试剂、溶剂的种类等而不同，通常在-100～100℃下进行，优选0～40℃。

上述反应时间根据反应温度、原料化合物、反应试剂或使用的溶剂的种类等而不同，通常为5分钟～2天，优选30分钟～5小时。

上述反应中，如果使用光学活性PTC作为PTC，则可选择性地制备具有光学活性的具有通式(XVII-s)的化合物或具有通式(XVII-r)的化合物。该使用光学活性PTC的工序基于Chemical Reviews，103卷，3013-3028页，2003年记载的方法进行。

上述反应使用的光学活性PTC例如有，以上述文献记载的辛可尼丁为手性源的季铵盐衍生物、以辛可宁为手性源的季铵盐衍生物、以联萘为手性源的季铵盐衍生物、具有C2-对称面的手性环状胍衍生物、以酒石酸为手性源的季铵盐衍生物、以salen骨架为手性源的季铵盐衍生物之类的手性季铵盐，或者以辛可尼丁为手性源的季铵盐衍生物和钯催化剂的组合，优选下述光学活性PTC，即，N-苄基溴化辛可宁、N-苄基溴化辛可尼丁、N-(4-三氟甲基苄基)-溴化辛可宁、N-(4-三氟甲基苄基)-溴化辛可尼丁、N-(9-蒽甲基)-氯化辛可宁、N-(9-蒽甲基)-氯化辛可尼丁、(+)-O-(9)-烯丙基-N-(9-蒽甲基)-溴化辛可宁、(-)-O-(9)-烯丙基-N-(9-蒽甲基)-溴化辛可宁、化合物(i-a)、(i-b)、(ii-a)、(ii-b)、或丸冈催化剂((S，S)-(iii-a)、(S，S)-(iii-b)、(S，S)-(iii-c)、(R，R)-(iii-a)、(R，R)-(iii-b)和(R，R)-(iii-c)等)。选择性制备S异构体时，优选N-苄基溴化辛可尼丁、N-(4-三氟甲基苄基)-溴化辛可尼丁、N-(9-蒽甲基)-氯化辛可尼丁、(-)-O-(9)-烯丙基-N-(9-蒽甲基)-溴化辛可尼丁、化合物(ii-a)、(ii-b)、(R，R)-(iii-a)、(R，R)-(iii-b)或(R，R)-(iii-c)。

N-苄基溴化辛可宁 N-苄基溴化辛可尼丁

N-(4-三氟甲基苄基)- N-(4-三氟甲基苄基)-

溴化辛可宁溴化辛可尼丁

N-(9-蒽甲基)-氯化辛可宁 N-(9-蒽甲基)-氯化辛可尼丁

(-)-O-(9)-烯丙基-N- (-)-O-(9)-烯丙基-N-

(9-蒽甲基)-溴化辛可宁 (9-蒽甲基)-溴化辛可宁

(i-a)R＝H，X＝Cl (ii-a)R＝H，X＝Cl

(i-b)R＝烯丙基 X＝Br (ii-b)R＝烯丙基 X＝Br

(S，S)-(iii-a)Ar＝3，4，5-三氟苯基

(S，S)-(iii-b)Ar＝3，5-双(三氟甲基)苯基

(S，S)-(iii-c)Ar＝β-萘基

(R，R)-(iii-a)Ar＝3，4，5-三氟苯基

(R，R)-(iii-b)Ar＝3，5-双(三氟甲基)苯基

(R，R)-(iii-c)Ar＝β-萘基

上述反应使用的具有通式(XVI)的化合物优选具有通式(XVI)的化合物的Y为溴或碘。

上述反应所使用的碱，例如有碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾之类的碱金属碳酸盐类；碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾之类的碱金属重碳酸盐类；氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铈之类的碱金属氢氧化物类；碱金属碳酸盐类和碱金属氢氧化物类的组合或膦腈碱(phosphazenebase)，优选为氢氧化钠、氢氧化铈、碳酸钾和氢氧化铈的组合或膦腈碱。

上述反应使用的溶剂有，例如，甲苯、二甲苯之类的芳香烃类；或二氯甲烷、1，2-二氯乙烷之类的卤代烃类，优选为甲苯、二氯甲烷或氯仿。

上述反应温度根据原料化合物、使用的试剂、溶剂的种类等而不同，通常在-100～50℃下进行，优选-78～40℃。

上述反应时间根据反应温度、原料化合物、反应试剂或使用的溶剂的种类等而不同，通常为5分钟～5天，优选30分钟～2天。

第D2工序为制备具有通式(VIII)的化合物的工序，在酸的存在下，通过处理通式(XVII)的化合物来进行。

本工序可基于Journal of the American Chemical Society，125卷，5139页，2003年记载的方法进行。

上述反应所使用的酸的例子有，盐酸、氢溴酸、硫酸、高氯酸、磷酸之类的无机酸或乙酸、甲酸、草酸、柠檬酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸之类的有机酸等布仑斯惕酸或氯化锌、四氯化锡、三氯化硼、三氟化硼、三溴化硼之类的路易斯酸或酸性离子交换树脂，优选为无机酸或有机酸，更优选为盐酸或柠檬酸，作为水溶液使用。

上述反应使用的溶剂的例子有，己烷、庚烷之类的脂肪烃类；甲苯、二甲苯之类的芳香烃类；或者四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲醚之类的醚类，优选为醚类，更优选为四氢呋喃。

上述反应温度根据原料化合物、使用的试剂、溶剂的种类等而不同，通常在-20～100℃下进行，优选0～40℃。

上述反应时间根据反应温度、原料化合物、反应试剂或使用的溶剂的种类等而不同，通常为5分钟～24小时，优选1～10小时。

E法为制备C法第C1工序中使用的具有通式(VIII’-s)的化合物的方法。

E法

R¹和R⁶的定义同上，优选R¹为C₁～C₆烷基。R表示C₁～C₆烷基，优选为甲基或乙基。具有通式(V’)的化合物基于A法第A3工序的方法制备。

第E1工序为制备具有通式(XIX)的化合物的工序，在碱存在下，通过处理具有通式(V’)的化合物和具有通式(XVIII)的化合物来进行。

上述反应所使用的碱，例如是咪唑、吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基咪唑、二异丙基乙胺之类的有机碱，优选叔胺，更优选三乙胺。

上述反应使用的溶剂，例如是四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚之类的醚类或甲醇、乙醇之类的醇类，优选为甲醇。

反应温度根据原料化合物、使用的试剂、溶剂的种类等而不同，通常在-20～80℃下进行，优选0～50℃。

反应时间根据反应温度、原料化合物、反应试剂或使用的溶剂的种类等而不同，通常为10分钟～12小时，优选1～3小时。

第E2工序为制备具有通式(XX)的化合物的工序，对具有通式(XIX)的化合物进行还原反应。

本工序通过与A法第A5工序同样的方法进行。

第E3工序为通过手性柱法可将具有通式(XX)的化合物拆分为具有通式(XX-s)的化合物和具有通式(XX-r)的化合物的工序。

手性柱法是指用光学异构体分离用柱(手性柱)分离外消旋体或其盐的方法。例如，液相色谱时，在ENANTIO-OVM(东曹公司生产)或Daicel公司生产的CHIRAL系列等手性柱中添加光学异构体的混合物，将水、各种缓冲液(例如磷酸缓冲液)、有机溶剂(例如乙醇、甲醇、异丙醇、乙腈、三氟乙酸、二乙基胺等)作为单独或混合的溶液展开，由此分离光学异构体。

第E4工序为通过分别水解具有通式(XX-s)的化合物和具有通式(XX-r)的化合物，来转化为具有通式(VIII’-s)的化合物和具有通式(VIII-S)的化合物的工序。

F法为在A法或B法中制备可作为具有通式(II’)的化合物使用的具有通式(II’-f)的化合物的方法。

F法

上述式中，A表示羧基的保护基，R^x表示选自上述取代基组α的基团中，选自可被选自取代基组β的基团取代的C₁～C₆烷基、C₁～C₆卤代烷基和C₃～C₆环烷基中的基团。

第F1工序为制备具有通式(XXIII)的化合物的方法，通过使用光延试剂等，在溶剂中使具有通式(XXI)的化合物和具有通式(XXII)的化合物反应来进行。

上述反应所使用的光延试剂等优选为偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯等重氮二甲酸低级烷基酯类或1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶之类的偶氮二羰基类等的偶氮化合物和三苯基膦之类的三芳基膦类或三丁基膦之类的低级烷基膦类等膦类的组合，或者三丁基亚正膦基乙腈。更优选为重氮二甲酸低级烷基酯类和三芳基膦类的组合或三丁基膦亚正膦基乙腈，特别优选为偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦的组合或三丁基亚正膦基乙腈。

(1)使用的光延试剂等为三丁基亚正膦基乙腈时

使用的溶剂例如有，己烷、庚烷、石油英、石油醚之类的脂肪烃类；甲苯、苯、二甲苯之类的芳香烃类；二氯甲烷、1，2-二氯乙烷之类的卤代烃类；乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲醚之类的醚类；优选为芳香烃类，更优选为甲苯。

反应温度根据原料化合物、使用的试剂、溶剂的种类等而不同，通常在0～150℃下进行，优选50～120℃。

反应时间根据反应温度、原料化合物、反应试剂或使用的溶剂的种类等而不同，通常为30分钟～12小时，优选2～5小时。

(2)使用的光延试剂等为偶氮化合物和膦类的组合时

使用的溶剂例如有，己烷、庚烷、石油英、石油醚之类的脂肪烃类；甲苯、苯、二甲苯之类的芳香烃类；二氯甲烷、1，2-二氯乙烷之类的卤代烃类；乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲醚之类的醚类；优选为醚类，更优选为四氢呋喃。

反应时间根据反应温度、原料化合物、反应试剂或使用的溶剂的种类等而不同，通常为30分钟～24小时，优选1～3小时。

反应结束后，本工序的目标化合物依照与A法第A1工序同样的方法由反应混合物收集。

第F2工序为制备通式(II’-f)的方法，在溶剂中、碱或酸的存在下，用与A法第A1工序同样的方法水解具有通式(XXIII)的化合物来进行。

G法为制备F中具有通式(XXIII)的化合物的其他的方法。

G法

上述式中，A表示羧基的保护基，R^x和Y的定义同上。

第G1工序为制备通式(XXIII)的方法，碱存在下通过使具有通式(XXI)的化合物和具有通式(XXIV)的化合物在溶剂中反应来进行。为了促进反应，根据需要有时加入催化剂。

上述反应使用的碱例如有，碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯之类的碱金属碳酸盐类；碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾之类的碱金属重碳酸盐类；氢化锂、氢化钠、氢化钾之类的碱金属氢化物类；氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯之类的碱金属氢氧化物类；或甲醇锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾之类的碱金属烷醇类，Y表示卤原子时，优选碱金属碳酸盐类，Y为通式-O-S(O)₂R^c表示的基团(R^c表示可被1～3个卤原子取代的C₁～C₆烷基、甲氧基或可被选自可被1～3个卤原子取代的C₁～C₆烷基和卤原子中的1～3个基团取代的苯基。)时，优选碱金属碳酸盐类、碱金属氢氧化物类、碱金属重碳酸盐或碱金属烷醇类，为二者时，更优选碱金属碳酸盐类，特别优选碳酸钾。

上述反应所使用的催化剂，例如有碘化钾、四丁基碘化铵等含有卤离子的盐。

上述反应所使用的溶剂，例如有丙酮、丁酮之类的酮类；乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲醚之类的醚类；乙腈、丙腈之类的低级烷基腈类；或甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰三胺之类的酰胺类；二甲基亚砜之类的亚砜类，优选酮类或酰胺类，更优选丙酮、2-丁酮或N，N-二甲基乙酰胺。

反应时间根据反应温度、原料化合物、反应试剂或使用的溶剂的种类等而不同，通常为10分钟～7天，优选1小时～2天。

反应结束后，本工序的目标化合物依照与A法第A1工序同样的方法，由反应混合物收集。

H法为在A法或B法中制备可作为具有通式(II’)的化合物使用的具有通式(II’-h)的化合物的方法。

H法

上述式中，R^y表示选自下列基团的基团：选自上述取代基组α的基团中，可被选自取代基组β取代的C₁～C₆烷基、C₁～C₆卤代烷基和C₃～C₆环烷基、可被选自取代基组γ的基团取代的C₆～C₁₀芳基和可被选自取代基组γ的基团取代的5～10元杂芳基。

第H1工序为制备通式(XXVII)的方法，碱存在下通过使具有通式(XXV)的化合物和具有通式(XXVI)的化合物在溶剂中反应来进行。

本工序基于Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2003，13，1801-1804或Journal ofMedicinal Chemistry，1994，37，3977-3985记载的方法进行。

上述反应所使用的碱，例如是碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯之类的碱金属碳酸盐类；碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾之类的碱金属重碳酸盐类；氢化锂、氢化钠、氢化钾之类的碱金属氢化物类；氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾之类的碱金属氢氧化物类；或甲醇锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾之类的碱金属烷醇类，优选碱金属氢氧化物类，更优选氢氧化钠。

上述反应所使用的溶剂，例如有乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲醚之类的醚类；或甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰三胺之类的酰胺类；二甲基亚砜之类的亚砜类，优选酰胺类，更优选N，N-二甲基乙酰胺。

反应温度根据原料化合物、使用的试剂、溶剂的种类等而不同，通常在0～150℃下进行，优选0～50℃。

本工序所使用的氧化剂通常使用上述″Comprehensive OrganicTransformations″，VCH Publishers Inc.，(1989)记载的氧化剂，例如有与锰盐类等金属催化剂一起使用的酶；高锰酸钾、高锰酸钠之类的高锰酸盐类；钼酸盐等与金属催化剂一起使用的过氧化叔丁基等过氧化物类；与钌盐类等一起使用的高碘酸钠等过氧化物类；重铬酸钾等铬酸盐类；氧化银等银盐类；N-溴琥珀酰亚胺；亚氯酸钠之类的亚氯酸类盐类；次氯酸钙之类的次氯酸盐类；镍过氧化物类等，优选亚氯酸类盐类，更优选亚氯酸钠，若同时使用2-甲基-2丁烯之类的自由基捕获剂和磷酸二氢钠水溶液之类的缓冲液，则可抑制副反应，收率良好地进行反应。

上述反应所使用的溶剂，例如为己烷、庚烷、石油英、石油醚之类的脂肪烃类；甲苯、苯、二甲苯之类的芳香烃类；二氯甲烷、1，2-二氯甲烷之类的卤代烃类；乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲醚之类的醚类；优选为醚类，更优选为乙醚。

反应温度根据原料化合物、使用的试剂、溶剂的种类等而不同，通常在0～50℃下进行，优选0～40℃。

反应时间根据反应温度、原料化合物、反应试剂或使用的溶剂的种类而不同，通常为10分钟～10小时，优选30分钟～5小时。

I法为具有二氟环丙基烷基作为制备F法中的具有通式(XXIII)的化合物中取代基R^x的通式(XXIII-i)的其他方法。

I法

上述式中，n表示1～3的整数，A的定义同上。

第I1工序为制备通式(XXIII-I)的方法，在溶剂的存在或不存在下，在反应液中利用生成二氟卡宾的试剂将具有通式(XXIII’)的化合物二氟环丙烷化来进行。基于Journal of Fluorine Chemistry，112卷，63-68页，2001年记载的方法进行本工序。

本反应中，生成二氟卡宾的试剂例如有，苯基(三氟甲基)汞和碘化钠的组合；三甲基(三氟甲基)锡和碘化钠的组合；一氯二氟乙酸钠；六氟环氧丙烷；氟磺酰基二氟乙酸三甲基甲硅烷基酯(TFDA)和(催化剂量的)氟化碱金属的组合，优选氟磺酰基二氟乙酸三甲基甲硅烷基酯(TFDA)和(催化剂量的)氟化碱金属的组合，更优选氟磺酰基二氟乙酸三甲基甲硅烷基酯(TFDA)和(催化剂量的)氟化钠的组合。

上述反应所使用的溶剂，例如为甲苯、苯、二甲苯之类的芳香烃类；乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲醚之类的醚类；优选为芳香烃类，更优选为甲苯。作为优选的条件，有时也在不存在溶剂的条件下进行反应。

反应温度根据原料化合物、使用的试剂、溶剂的种类等而不同，通常在50～300℃下进行，优选70～150℃。

反应时间根据反应温度、原料化合物、反应试剂或使用的溶剂的种类而不同，通常为30分钟～2天，优选1～24小时。

(给予方式、剂量)

将本发明的具有通式(I)的化合物或其可药用盐用于上述预防或治疗(特别是治疗)时，通过其本身或与适当的可药用的赋形剂、稀释剂等混合，通过例如片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂或糖浆剂等经口或者通过注射剂或栓剂等非经口地给予。

上述制剂可以使用下列添加剂用周知的方法来制备：赋形剂(例如有乳糖、白糖、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇之类的糖衍生物；玉米淀粉、马铃薯淀粉、α淀粉、糊精之类的淀粉衍生物；结晶纤维素之类的纤维素衍生物；阿拉伯胶；葡聚糖；普鲁兰多糖之类的有机类赋形剂；和轻质无水硅酸、合成硅酸铝、硅酸钙、偏硅酸铝镁之类的硅酸盐衍生物；磷酸氢钙之类的磷酸盐；碳酸钙之类的碳酸盐；硫酸钙之类的硫酸盐等无机类赋形剂。)、润滑剂(例如有硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁之类的硬脂酸金属盐；滑石；胶体二氧化硅；蜂胶、鲸蜡之类的蜡类；硼酸；己二酸；硫酸钠之类的硫酸盐；甘油；富马酸；安息香酸钠；DL亮氨酸；脂肪酸钠盐；月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁之类的月桂基硫酸盐；无水硅酸、硅酸水合物之类的硅酸类；和上述淀粉衍生物。)、粘合剂(例如有羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、和与上述赋形剂同样的化合物。)、崩解剂(例如有低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、内部交联羧甲基纤维素钠之类的纤维素衍生物；羧甲基淀粉、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮之类的经化学修饰的淀粉/纤维素类。)、稳定剂(尼泊金甲酯、尼泊丁丙酯之类的对羟基苯甲酸酯类；氯丁醇、苄醇、苯乙醇之类的醇类；苯扎氯铵；苯酚、二甲酚之类的酚类；硫柳汞、脱氢乙酸；和山梨酸。)、矫味剂(例如有通常使用的甜味料、酸味料、香料等。)、稀释剂等。

其剂量和给予方法根据症状、年龄等而不同，如下进行。

经口给予时，每次的剂量为0.001～100mg/kg，优选0.01～10mg/kg。

静脉内给予时，每次的剂量为0.0001～10mg/kg，优选0.001～1mg/kg。

给予次数和给予间隔根据应处置的疾病的种类和轻重或者是用于治疗还是用于预防而不同，通常设定为1天1～3次，1周1～6次，或者1个月1～4次。

上述制剂用作用于预防或治疗(特别是治疗)的药物组合物，其特征在于，给予哺乳动物(例如人、猴、狗、猫、马、猪等，特别是人)。

本发明的化合物的毒性低，显示良好的药代动力学，具有优异的骨吸收抑制活性、其引起的血钙浓度降低活性和骨量减少抑制活性，因此可用于上述骨代谢疾病的预防或治疗(特别是治疗)，因而有用。

实施例

(实施例1)4-(2-环丙基乙氧基)-N-[2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代-1-(4-丙基苄基)乙基]苯甲酰胺(例示化合物编号47)

(1a)4-(2-环丙基乙氧基)安息香酸

在四氢呋喃(THF，250mL)中溶解4-羟基安息香酸甲酯(8.83g，58.0mmol)和2-环丙基乙醇(5.13g，59.6mmol)和三苯基膦(15.7g，59.9mmol)，一边在冰冷却下搅拌一边加入偶氮二甲酸二乙酯(29.8mL，40％甲苯溶液，59.6mmol)。室温下搅拌2天后，在反应液中加入水(200mL)，用乙酸乙酯萃取2次。合并有机层，将其用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂。用乙醚溶解得到的残渣，滤出生成的沉淀，蒸馏除去乙醚。重复2次该过滤操作，用硅胶柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯，20∶1，V/V)纯化残渣，得到油状物质(13.2g)。将其全部溶解于乙醇(200mL)，加入2M氢氧化锂水溶液(60mL，120mmol)，60℃下搅拌50分钟后，冰冷却下加入10％盐酸(40mL)，用乙酸乙酯萃取2次。收集有机层，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂。将得到的残渣混悬于二异丙醚，滤出沉淀，减压干燥，得到9.28g的标题化合物(粉末，收率：78％)。

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

12.6(1H，s)，7.88(2H，d，J＝9Hz)，7.02(2H，d，J＝9Hz)，4.10(2H，t，J＝7Hz)，1.64(2H，q，J＝7Hz)，0.88-0.79(1H，m)，0.46-0.42(2H，m)，0.15-0.11(2H，m).

(1b)N-[4-(2-环丙基乙氧基)苯甲酰基]甘氨酸

冰冷却下，在实施例1(a)制备的4-(2-环丙基乙氧基)安息香酸(9.28g，45.0mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中滴加草酰氯(8.64mL，99.0mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(DM)1滴，室温下搅拌1.75小时后，蒸馏除去溶剂。接着，在THF(3mL)中混悬得到的残渣，冰冷却下，在其中滴加甘氨酸(4.41g，58.7mmol)和三乙胺(15.7mL，112mmol)的50％THF水溶液(120mL)。室温下搅拌1.5小时后，蒸馏除去溶剂(主要是THF)后，冰冷却下加入10％盐酸(40mL)，滤出生成的沉淀，用水洗涤，减压加热干燥得到11.4g的标题化合物(粉末，收率：97％)。

MS(FAB)m/z：264[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

12.5(1H，brs)，8.64(1H，brt，J＝6Hz)，7.81(2H，d，J＝9Hz)，6.98(2H，d，J＝9Hz)，4.07(2H，t，J＝7Hz)，3.88(2H，d，J＝6Hz)，1.63(2H，q，J＝7Hz)，0.88-0.78(1H，m)，0.46-0.42(2H，m)，0.15-0.11(2H，m).

(1c)(4Z)-4-(4-环丙基亚苄基)-2-[4-(2-环丙基乙氧基)苯基]-1，3-噁唑-5(4H)-酮

120℃下搅拌实施例1(1b)中制备的N-[4-(2-环丙基乙氧基)苯甲酰基]甘氨酸(184mg，0.699mmol)、4-环丙基苯甲醛(TetrahedronLett.，(2002)，43，6987-6990中记载的化合物，113mg，0.773mmol)、乙酸钠(75mg，0.914mmol)、乙酸酐(660μL，6.99mmol)的混合物30分钟后，放置冷却至室温。在固化的产物中加入正己烷(2mL)和水(4mL)，通过超声波振动洗涤后，滤出沉淀，用水和正己烷洗涤后，减压加热干燥，得到196mg的标题化合物(黄色粉末，74％)。下面，.将本环化反应得到的化合物称为噁唑酮。

¹H-核磁共振光谱(400MHz，CDCl₃)δppm：

8.12(2H，d，J＝9Hz)，8.10(2H，d，J＝8Hz)，7.16(1H，s)，7.15(2H，d，J＝8Hz)，7.03(2H，d，J＝9Hz)，4.14(2H，t，J＝7Hz)，1.99-1.93(1H，m)，1.73(2H，q，J＝6Hz)，1.10-1.05(2H，m)，0.93-0.83(1H，m)，0.83-0.79(2H，m)，0.55-0.50(2H，m)，0.17-0.14(2H，m).

(1d)4-(2-环丙基乙氧基)-N-((Z)-2-(4-环丙基苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)苯甲酰胺

在实施例1(1c)制备的(4Z)-4-(4-环丙基亚苄基)-2-[4-(2-环丙基乙氧基)苯基]-1，3-噁唑-5(4H)-酮(95mg，0.25mmol)的乙醇(1.6mL)溶液中加入2-氨基乙醇(20μL，0.33mmol)，60℃下搅拌1小时。蒸馏除去溶剂，用正己烷∶乙酸乙酯(3∶1，V/V)洗涤残渣后，滤出沉淀，减压干燥得到95mg的标题化合物(白色粉末，收率：86％)。

MS(FAB)m/z：435[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

9.67(1H，brs)，7.95-7.91(3H，m)，7.39(2H，d，J＝8Hz)，7.15(1H，brs)，7.02(2H，d，J＝9Hz)，7.00(2H，d，J＝9Hz)，4.62(1H，t，J＝5Hz)，4.10(2H，t，J＝7Hz)，3.43(2H，q，J＝6Hz)，3.22(2H，q，J＝6Hz)，1.90-1.83(1H，m)，1.65(2H，q，J＝7Hz)，0.95-0.91(2H，m)，0.89-0.80(1H，m)，0.68-0.64(2H，m)，0.47-0.43(2H，m)，0.16-0.12(2H，m).

(1e)4-(2-环丙基乙氧基)-N-[2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代-1-(4-丙基苯基)乙基]苯甲酰胺

在实施例1(1d)制备的4-(2-环丙基乙氧基)-N-((Z)-2-(4-环丙基苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)苯甲酰胺(215mg，0.495mmol)的甲醇∶THF(2∶1，V/V，6mL)溶液中加入10％钯碳(湿，100mg)，氢气氛下(橡皮气囊)室温下搅拌2小时。在反应液中加入乙酸乙酯(10mL)，蒸馏除去溶剂。用制备用薄层色谱(乙酸乙酯，展开1次)纯化得到白色固体，将其混悬于乙腈∶水(1∶1，V/V，4mL)，滤出不溶物，水洗，减压干燥，得到104mg的标题化合物(白色粉末，收率：48％)。

MS(FAB)m/z：439[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(500MHz，CDCl₃)δppm：

7.69(2H，d，J＝9Hz)，7.18(2H，d，J＝8Hz)，7.13(2H，d，J＝8Hz)，6.91(2H，d，J＝9Hz)，6.78(1H，d，J＝7Hz)，6.28(1H，t，J＝6Hz)，4.76(1H，td，J＝8Hz，6Hz)，4.07(2H，t，J＝6Hz)，3.62-3.52(2H，m)，3.41-3.35(1H，m)，3.30-3.25(1H，m)，3.22(1H，dd，J＝14Hz，6Hz)，3.05(1H，dd，J＝14Hz，8Hz)，2.54(2H，t，J＝8Hz)，2.33(1H，t，J＝6Hz)，1.70(2H，q，J＝7Hz)，1.64-1.56(2H，m)，0.92(3H，t，J＝7Hz)，0.89-0.79(1H，m)，0.52-0.48(2H，m)，0.14-0.11(2H，m).

(实施例2)N-{1-(4-环丙基苄基)-2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代乙基}-4-(2-环丙基乙氧基)苯甲酰胺(例示化合物编号37)

在实施例1(1d)制备的4-(2-环丙基乙氧基)-N-((Z)-2-(4-环丙基苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)苯甲酰胺(165mg，0.380mmol)的乙醇∶THF(4∶1，V/V，7.5mL)溶液中加入三(三苯基膦)铑(I)氯化物(71mg，0.076mmol)，氢气氛下(橡皮气囊)60℃下搅拌5小时。将反应液冷却至室温，蒸馏除去溶剂。用氧化铝柱色谱(乙酸乙酯至乙酸乙酯∶甲醇，10∶1，V/V)纯化残渣，得到89mg的标题化合物(白色粉末，收率：54％)。

MS(FAB)m/z：437[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(500MHz，DMSO-d₆)δppm：

8.34(1H，d，J＝8Hz)，8.02(1H，t，J＝6Hz)，7.78(2H，d，J＝8Hz)，7.19(2H，d，J＝8Hz)，6.97(2H，d，J＝8Hz)，6.93(2H，d，J＝8Hz)，4.67(1H，t，J＝5Hz)，4.62-4.58(1H，m)，4.07(2H，t，J＝7Hz)，3.39(2H，q，J＝6Hz)，3.16-3.12(2H，m)，3.00(1H，dd，J＝14Hz，4Hz)，2.92(1H，dd，J＝14Hz，11Hz)，1.84-1.79(1H，m)，1.63(2H，q，J＝7Hz)，0.89-0.85(2H，m)，0.86-0.80(1H，m)，0.60-0.57(2H，m)，0.45-0.42(2H，m)，0.14-0.11(2H，m).

(实施例3)4-(2-环丙基乙氧基)-N-{1-[4-(二氟甲氧基)苄基]-2-[(2羟乙基)氨基]-2-氧代乙基}苯甲酰胺(例示化合物编号38)

使用实施例1(1b)制备的N-[4-(2-环丙基乙氧基)苯甲酰基]甘氨酸(150mg)、和4-(二氟甲氧基)苯甲醛(83μL)，与实施例1(1c)记载的方法同样地进行反应，得到对应的噁唑酮(188mg)。其中，使用90mg，与实施例1(1d)记载的方法同样地进行反应，得到76mg的4-(2-环丙基乙氧基)-N-((Z)-2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-{[(2羟乙基)氨基]-羰基}乙烯基)苯甲酰胺(白色粉末)。

MS(FAB)m/z：461[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

9.72(1H，brs)，8.00(1H，brt，J＝6Hz)，7.93(2H，d，J＝9Hz)，7.56(2H，d，J＝9Hz)，7.23(1H，t，J＝74Hz)，7.16(1H，s)，7.12(2H，d，J＝9Hz)，7.02(2H，d，J＝9Hz)，4.62(1H，t，J＝5Hz)，4.10(2H，t，J＝7Hz)，3.43(2H，q，J＝6Hz)，3.22(2H，q，J＝6Hz)，1.64(2H，q，J＝7Hz)，0.88-0.81(1H，m)，0.47-0.43(2H，m)，0.16-0.12(2H，m).

使用4-(2-环丙基乙氧基)-N-((Z)-2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-{[(2羟乙基)氨基]-羰基}乙烯基)苯甲酰胺(196mg)，与实施例1(1e)记载的方法同样地进行反应，得到147mg标题化合物(白色粉末)。

MS(FAB)m/z：463[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(500MHz，CDCl₃)δppm：

7.68(2H，d，J＝9Hz)，7.26(2H，d，J＝9Hz)，7.06(2H，d，J＝8Hz)，6.92(2H，d，J＝9Hz)，6.74(1H，d，J＝7Hz)，6.48(1H，t，J＝74Hz)，6.36(1H，t，J＝5Hz)，4.78(1H，dt，J＝8Hz，6Hz)，4.07(2H，t，J＝7Hz)，3.66-3.56(2H，m)，3.40-3.30(2H，m)，3.20(1H，dd，J＝14Hz，6Hz)，3.12(1H，dd，J＝14Hz，8Hz)，2.33(1H，t，J＝5Hz)，1.69(2H，q，J＝7Hz)，0.89-0.81(1H，m)，0.52-0.48(2H，m)，0.14-0.11(2H，m).

(实施例4)4-(2-环丙基乙氧基)-N-{2-[2-(羟乙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}苯甲酰胺(例示化合物编号39)

使用实施例1(1b)制备的N-[4-(2-环丙基乙氧基)苯甲酰基]甘氨酸(150mg)、和4-(三氟甲氧基)苯甲醛(90μL)，与实施例1(1c)记载的方法同样地进行反应，得到(4Z)-2-[4-(2-环丙基乙氧基)苯基]-4-[4-(三氟甲氧基)亚苄基]-1，3-噁唑-5(4H)-酮(176mg)。其中，使用80mg，与实施例1(1d)记载的方法同样地进行反应，得到74mg的4-(2-环丙基乙氧基)-N-{(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}苯甲酰胺(白色粉末)。

MS(FAB)m/z：479[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

9.75(1H，brs)，8.04(1H，t，J＝6Hz)，7.93(2H，d，J＝9Hz)，7.62(2H，d，J＝9Hz)，7.32(2H，d，J＝8Hz)，7.14(1H，brs)，7.02(2H，d，J＝9Hz)，4.62(1H，t，J＝5Hz)，4.10(2H，t，J＝7Hz)，3.43(2H，q，J＝6Hz)，3.22(2H，q，J＝6Hz)，1.64(2H，q，J＝7Hz)，0.89-0.79(1H，m)，0.47-0.42(2H，m)，0.16-0.12(2H，m).

使用4-(2-环丙基乙氧基)-N-{(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}苯甲酰胺(110mg)，与实施例1(1e)记载的方法同样地进行反应，得到82mg标题化合物(白色粉末)。

MS(FAB)m/z：481[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

8.42(1H，d，J＝9Hz)，8.09(1H，t，J＝5Hz)，7.77(2H，d，J＝9Hz)，7.44(2H，d，J＝8Hz)，7.24(2H，d，J＝8Hz)，6.97(2H，d，J＝8Hz)，4.71-4.64(2H，m)，4.07(2H，t，J＝7Hz)，3.38(2H，q，J＝6Hz)，3.17-2.97(4H，m)，1.62(2H，q，J＝7Hz)，0.88-0.77(1H，m)，0.46-0.41(2H，m)，0.14-0.11(2H，m).

(实施例5)4-(2-环丙基乙氧基)-N-{1-[4-(环丙氧基)苄基]-2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代乙基}苯甲酰胺(例示化合物编号36)

(5a)1-溴-4-(2-氯乙氧基)苯

参考文献(J.Org.Chem.，(2002)，67，1093-1101)来进行制备。室温下，在4-溴苯酚(50.4g，291mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(DMF，500mL)溶液中，加入碳酸钾(83.0g，600mmol)，同温度下搅拌30分钟后，加入对甲苯磺酸2-氯乙酯(70.2g，299mmol)，50℃下搅拌24小时。将反应液冷却至10℃，加水(500mL)，滤出析出的白色固体，水洗(500mL)。通过减压干燥，得到58.6mg的标题化合物(白色粉末，收率：86％)。

¹H-核磁共振光谱(400MHz，CDCl₃)δppm：

7.39(2H，d，J＝9Hz)，6.81(2H，d，J＝9Hz)，4.20(2H，t，J＝6Hz)，3.80(2H，t，J＝6Hz).

(5b)1-溴-4-(乙烯氧基)苯

-10℃下在实施例5(5a)制备的1-溴-4-(2-氯乙氧基)苯(58.6g，249mmol)的THF(250mL)溶液中，经10分钟加入叔丁醇钾(33.7g，300mmol)后，室温下搅拌21小时。加入(500mL)，用甲基叔丁基醚(200mL，150mL)萃取2次。收集有机层，用饱和食盐水(100mL)洗涤2次，用无水硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂。在正己烷(100mL)中溶解得到的残渣，滤出析出的不溶物，用正己烷(5mL)洗涤该不溶物5次。收集并浓缩这些滤液，用硅胶柱色谱(正己烷)纯化，得到39.0g的标题化合物(无色油状，收率：79％)。

¹H-核磁共振光谱(400MHz，CDCl₃)δppm：

7.43(2H，d，J＝9Hz)，6.89(2H，d，J＝9Hz)，6.59(1H，dd，J＝14Hz，6Hz)，4.78(1H，dd，J＝14Hz，2Hz)，4.47(1H，dd，J＝6Hz，2Hz).

(5c)4-(环丙氧基)苯甲醛

参考文献(Tetrahedron Lett.，(1998)，39，8621-8624)进行下面的环丙烷化。在二氯甲烷(250mL)中加入二乙基锌(1.0M正己烷溶液，250mL，250mmol)，冰冷却下经100分钟加入三氟乙酸(19.2mL，249mmol)的二氯甲烷(120mL)溶液，再搅拌1小时。接着，冰冷却下经40分钟加入氯碘甲烷(20.1mL，250mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液。该温度下，经20分钟加入实施例5(5b)制备的1-溴-4-(乙烯氧基)苯(32.8g，165mmol)的二氯甲烷(120mL)溶液后，室温下搅拌1.5小时。在反应液中加入0.1N盐酸(400mL)，搅拌30分钟后，用硅藻土过滤，再用正己烷(200mL)洗涤。合并滤液和正己烷洗液，用0.1N盐酸(100mL)洗涤有机层，用含有约1g亚硫酸钠的饱和食盐水(100mL)洗涤2次。用无水硫酸镁干燥该有机层，蒸馏除去溶剂，得到36.0g的1-溴-4-(环丙氧基)苯(黄色油状)。

¹H-核磁共振光谱(400MHz，CDCl₃)δppm：

7.37(2H，d，J＝9Hz)，6.93(2H，d，J＝9Hz)，3.72-3.68(1H，m)，0.79-0.73(4H，m).

在该粗产物(36.0g，165mmol)的THF(350mL)溶液中，氮气氛下，于-66℃经40分钟加入正丁基锂(116mL，1.56M正己烷溶液，181mmol)，该温度下再搅拌1小时。接着，在反应液中经12分钟滴加DMF(23.6g，323mmol)，该温度下搅拌30分钟。室温下静置一晚后，经5分钟滴加饱和氯化铵水溶液(150mL)。分离有机层，用饱和氯化铵水溶液(100mL)、饱和食盐水(110mL)洗涤该有机层。收集洗液，用正己烷(200mL)萃取，收集所有的有机层，用无水硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯，9∶1，V/V)纯化得到的残渣，得到23.3g标题化合物(浅黄色油状，收率：87％)。

MS(EI)m/z：162[M]⁺；

¹H-核磁共振光谱(400MHz，CDCl₃)δppm：

9.87(1H，s)，7.82(2H，d，J＝9Hz)，7.14(2H，d，J＝9Hz)，3.83-3.79(1H，m)，

0.87-0.81(4H，m).

(5d)4-(2-环丙基乙氧基)-N-{1-[4-(环丙氧基)苄基]-2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代乙基}苯甲酰胺

使用实施例1(1b)制备的N-[4-(2-环丙基乙氧基)苯甲酰基]甘氨酸(263mg)、和实施例5(5c)制备的4-(环丙氧基)苯甲醛(170mg)，与实施例1(1c)记载的方法同样地进行反应，得到对应的噁唑酮(235mg)。其中，使用156mg，与实施例1(1d)记载的方法同样地进行反应，得到157mg的4-(2-环丙基乙氧基)-N-((Z)-2-[4-(环丙氧基)苯基]-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)苯甲酰胺(白色粉末)。

MS(FAB)m/z：451[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(500MHz，CDCl₃)δppm：

7.88(1H，brs)，7.82(2H，d，J＝9Hz)，7.34(2H，d，J＝8Hz)，7.06(1H，s)，6.98(2H，d，J＝9Hz)，6.93(2H，d，J＝8Hz)，6.79(1H，brt，J＝6Hz)，4.08(2H，t，J＝6Hz)，3.75(2H，t，J＝5Hz)，3.70(1H，sept，J＝3Hz)，3.47(2H，q，J＝5Hz)，1.71(2H，q，J＝6Hz)，0.89-0.82(1H，m)，0.78-0.73(4H，m)，0.52-0.49(2H，m)，0.15-0.12(2H，m).

使用4-(2-环丙基乙氧基)-N-((Z)-2-[4-(环丙氧基)苯基]-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)苯甲酰胺(193mg)，与实施例1(1e)记载的方法同样地进行反应，得到117mg标题化合物(白色粉末)。

MS(FAB)m/z：453[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(500MHz，DMSO-d₆)δppm：

8.35(1H，d，J＝8Hz)，8.02(1H，t，J＝6Hz)，7.79(2H，d，J＝9Hz)，7.23(2H，d，J＝8Hz)，6.97(2H，d，J＝9Hz)，6.91(2H，d，J＝8Hz)，4.67(1H，t，J＝5Hz)，4.61-4.57(1H，m)，4.07(2H，t，J＝6Hz)，3.76-3.72(1H，m)，3.39(2H，q，J＝6Hz)，3.18-3.11(2H，m)，3.00(1H，dd，J＝14Hz，4Hz)，2.91(1H，dd，J＝14Hz，10Hz)，1.63(2H，q，J＝6Hz)，0.87-0.79(1H，m)，0.74-0.70(2H，m)，0.60-0.57(2H，m)，0.45-0.42(2H，m)，0.14-0.11(2H，m).

(实施例6)4-(2-环丙基乙氧基)-N-{1-(4-乙氧基苄基)-2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代乙基}苯甲酰胺(例示化合物编号45)

使用实施例1(1b)制备的N-[4-(2-环丙基乙氧基)苯甲酰基]甘氨酸(210mg)、和4-乙氧基苯甲醛(122μL)，与实施例1(1c)的方法同样地进行反应，得到对应的噁唑酮(180mg)。使用其全部，与实施例1(1d)记载的方法同样地进行反应，得到154mg对应的4-(2-环丙基乙氧基)-N-((Z)-2-(4-乙氧基苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)苯甲酰胺(白色无定形固体)。

MS(FAB)m/z：439[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

9.64(1H，s)，7.95(2H，d，J＝9Hz)，7.87(1H，brt，J＝5Hz)，7.46(2H，d，J＝9Hz)，7.17(1H，s)，7.02(2H，d，J＝9Hz)，6.85(2H，d，J＝9Hz)，4.61(1H，t，J＝6Hz)，4.10(2H，t，J＝7Hz)，3.99(2H，q，J＝7Hz)，3.42(2H，q，J＝6Hz)，3.21(2H，q，J＝6Hz)，1.65(2H，q，J＝7Hz)，1.29(3H，t，J＝7Hz)，0.88-0.81(1H，m)，0.47-0.43(2H，m)，0.16-0.12(2H，m).

使用4-(2-环丙基乙氧基)-N-((Z)-2-(4-乙氧基苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)苯甲酰胺(197mg)，与实施例1(1e)记载的方法同样地进行反应，得到58mg标题化合物(白色粉末)。

MS(FAB)m/z：441[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

8.30(1H，d，J＝9Hz)，7.99(1H，t，J＝6Hz)，7.75(2H，d，J＝9Hz)，7.19(2H，d，J＝9Hz)，6.94(2H，d，J＝9Hz)，6.76(2H，d，J＝9Hz)，4.86(1H，t，J＝5Hz)，4.60-4.55(1H，m)，4.05(2H，t，J＝7Hz)，3.92(2H，q，J＝7Hz)，3.37(2H，q，J＝6Hz)，3.16-3.11(2H，m)，2.98(1H，dd，J＝14Hz，4Hz)，2.88(1H，dd，J＝14Hz，11Hz)，1.62(2H，q，J＝7Hz)，1.27(3H，t，J＝7Hz)，0.86-0.79(1H，m)，0.46-0.41(2H，m)，0.14-0.11(2H，m).

(实施例7)4-(2-环丙基乙氧基)-N-{2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)苄基]乙基}苯甲酰胺(例示化合物编号40)

使用实施例1(1b)制备的N-[4-(2-环丙基乙氧基)苯甲酰基]甘氨酸(212mg)、和4-(三氟甲基)苯甲醛(122μL)，与实施例1(1c)记载的方法同样地进行反应，得到对应的噁唑酮(235mg)。使用所有该噁唑酮，与实施例1(1d)记载的方法同样地进行反应，得到163mg对应的4-(2-环丙基乙氧基)-N-{(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}苯甲酰胺(白色粉末)。

MS(FAB)m/z：463[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

9.80(1H，s)，8.13(1H，brt，J＝6Hz)，7.92(2H，d，J＝9Hz)，7.69(2H，d，J＝9Hz)，7.64(2H，d，J＝9Hz)，7.14(1H，s)，7.02(2H，d，J＝9Hz)，4.63(1H，t，J＝5Hz)，4.10(2H，t，J＝7Hz)，3.45(2H，q，J＝6Hz)，3.23(2H，q，J＝6Hz)，1.64(2H，q，J＝7Hz)，0.87-0.81(1H，m)，0.47-0.42(2H，m)，0.16-0.12(2H，m).

使用4-(2-环丙基乙氧基)-N-{(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}苯甲酰胺(212mg)，与实施例1(1e)记载的方法同样地进行反应，得到185mg标题化合物(白色粉末)。

MS(FAB)m/z：465[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(500MHz，DMSO-d₆)δppm：

8.44(1H，d，J＝8Hz)，8.11(1H，t，J＝5Hz)，7.77(2H，d，J＝9Hz)，7.62(2H，d，J＝8Hz)，7.55(2H，d，J＝8Hz)，6.97(2H，d，J＝9Hz)，4.74-4.69(2H，m)，4.06(2H，t，J＝6Hz)，3.41-3.38(2H，m)，3.18-3.14(3H，m)，3.07(1H，dd，J＝13Hz，11Hz)，1.63(2H，q，J＝6Hz)，0.86-0.79(1H，m)，0.45-0.42(2H，m)，0.14-0.11(2H，m).

(实施例8)乙酸2-({2-{[4-(2-环丙基乙氧基)苯甲酰基]氨基}-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酰基}氨基)乙酯(例示化合物编号559)

在实施例4制备的4-(2-环丙基乙氧基)-N-{2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}苯甲酰胺(116mg，0.239mmol)的二氯甲烷∶THF(1∶1，V/V，4mL)溶液中加入乙酸酐(50μL，0.526mmol)和N-乙基-N，N-二异丙胺(84μL，0.479mmol)，室温下搅拌65小时。蒸馏除去反应液后，用制备用薄层色谱(乙酸乙酯，展开1次)纯化残渣，得到65mg标题化合物(白色粉末，收率：52％)。

MS(FAB)m/z：523[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(500MHz，CDCl₃)δppm：

7.69(2H，d，J＝9Hz)，7.29(2H，d，J＝9Hz)，7.15(2H，d，J＝8Hz)，6.93(2H，d，J＝9Hz)，6.66(1H，d，J＝7Hz)，6.23(1H，t，J＝5Hz)，4.79(1H，td，J＝8Hz，6Hz)，4.13-4.08(1H，m)，4.08(2H，t，J＝7Hz)，4.00(1H，ddd，J＝11Hz，6Hz，4Hz)，3.51-3.42(2H，m)，3.20(1H，dd，J＝14Hz，6Hz)，3.16(1H，dd，J＝14Hz，8Hz)，1.99(3H，s)，1.69(2H，q，J＝7Hz)，0.87-0.82(1H，m)，0.52-0.48(2H，m)，0.14-0.11(2H，m).

(实施例9)4-(2-环丙基乙氧基)-N-{2-{[(1-羟基环丙基)甲基]氨基}-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}苯甲酰胺(例示化合物编号399)

使用实施例4的制备过程中得到的(4Z)-2-[4-(2-环丙基乙氧基)苯基]-4-[4-(三氟甲氧基)亚苄基]-1，3-噁唑-5(4H)-酮(417mg)、和1-(氨基甲基)环丙醇(Russ.J.Org.Chem.，(2001)，37，1238-1243中记载的化合物，131mg)，与实施例1(1d)记载的方法同样地进行反应，得到434mg的4-(2-环丙基乙氧基)-N-{(Z)-1-({[(1-羟基环丙基)甲基]氨基}羰基)-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}苯甲酰胺(白色粉末)。

MS(FAB)m/z：505[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(500MHz，DMSO-d₆)δppm：

9.83(1H，s)，8.04(1H，t，J＝6Hz)，7.97(2H，d，J＝8Hz)，7.67(2H，d，J＝9Hz)，7.35(2H，d，J＝8Hz)，7.16(1H，s)，7.05(2H，d，J＝9Hz)，5.34(1H，s)，4.11(2H，t，J＝6Hz)，3.37(2H，d，J＝6Hz)，1.65(2H，q，J＝7Hz)，0.89-0.81(1H，m)，0.56-0.49(4H，m)，0.47-0.43(2H，m)，0.15-0.13(2H，m).

与实施例1(1e)记载的方法同样地进行反应，使用4-(2-环丙基乙氧基)-N-{(Z)-1-({[(1-羟基环丙基)甲基]氨基}羰基)-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}苯甲酰胺(202mg)得到98mg标题化合物(白色粉末)。

MS(FAB)m/z：507[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(500MHz，DMSO-d₆)δppm：

8.43(1H，d，J＝8Hz)，8.12(1H，t，J＝6Hz)，7.77(2H，d，J＝9Hz)，7.46(2H，d，J＝9Hz)，7.24(2H，d，J＝9Hz)，6.96(2H，d，J＝9Hz)，5.35(1H，s)，4.74-4.69(1H，m)，4.06(2H，t，J＝6Hz)，3.26-3.25(2H，m)，3.10(1H，dd，J＝14Hz，4Hz)，3.01(1H，dd，J＝14Hz，11Hz)，1.63(2H，q，J＝7Hz)，0.86-0.80(1H，m)，0.51-0.49(2H，m)，0.45-0.42(4H，m)，0.14-0.11(2H，m).

(实施例10)4-(2-环丙基乙氧基)-N-{(1S)-2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}苯甲酰胺(例示化合物编号39)

使用下述拆分条件，拆分实施例4制备的4-(2-环丙基乙氧基)-N-{2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}苯甲酰胺，得到标题化合物。

[拆分条件]柱：CHIRALPAK AD-H(Daicel Chemical Industries，Ltd.生产，内径：2cm，长：25cm)，流动相：甲醇，流速：5.0mL/min，温度：室温，检测：254nm(UV)，保留时间：S异构体30min，R异构体21min。

在下述条件下经HPLC分析本化合物，未发现R异构体的存在，确认光学纯度为99％以上。

[分析条件]柱：CHIRALCEL OD-H(Daicel ChemicalIndustries，Ltd.生产，内径：0.46cm，长：25cm)，流动相：正己烷/异丙醇＝9/1，流速：1.0mL/min，温度：40℃，检测：254nm(UV)，保留时间：S异构体7.9min，R异构体12.4min。

(实施例11)4-(2-环丙基乙氧基)-N-{2-[(3-羟丙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}苯甲酰胺(例示化合物编号219)

使用实施例4制备过程中得到的(4Z)-2-[4-(2-环丙基乙氧基)苯基]-4-[4-(三氟甲氧基)亚苄基]-1，3-噁唑-5(4H)-酮(417mg)、和3-氨基-1-丙醇(115μL)，与实施例1(1d)记载的方法同样地进行反应，得到169mg的4-(2-环丙基乙氧基)-N-{(Z)-1-{[(3-羟丙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}苯甲酰胺(白色粉末)。

MS(FAB)m/z：493[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(500MHz，DMSO-d₆)δppm：

9.78(1H，s)，8.14(1H，t，J＝6Hz)，7.96(2H，d，J＝9Hz)，7.65(2H，d，J＝9Hz)，7.34(2H，d，J＝9Hz)，7.14(1H，s)，7.04(2H，d，J＝9Hz)，4.43(1H，t，J＝5Hz)，4.11(2H，t，J＝6Hz)，3.44(2H，q，J＝6Hz)，3.22(2H，q，J＝6Hz)，1.67-1.59(4H，m)，0.89-0.81(1H，m)，0.47-0.43(2H，m)，0.15-0.12(2H，m).

使用4-(2-环丙基乙氧基)-N-{(Z)-1-{[(3-羟丙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}苯甲酰胺(197mg)，与实施例1(1e)记载的方法同样地进行反应，得到169mg标题化合物(白色粉末)。

MS(FAB)m/z：495[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(500MHz，DMSO-d₆)δppm：

8.42(1H，d，J＝8Hz)，8.05(1H，t，J＝5Hz)，7.78(2H，d，J＝9Hz)，7.43(2H，d，J＝8Hz)，7.25(2H，d，J＝8Hz)，6.96(2H，d，J＝9Hz)，4.66-4.61(1H，m)，4.42(1H，t，J＝5Hz)，4.07(2H，t，J＝6Hz)，3.38(2H，q，J＝6Hz)，3.16-3.06(2H，m)，3.08(1H，dd，J＝14Hz，4Hz)，3.01(1H，dd，J＝14Hz，11Hz)，1.63(2H，q，J＝7Hz)，1.56-1.50(2H，m)，0.86-0.79(1H，m)，0.45-0.42(2H，m)，0.14-0.11(2H，m).

(实施例12)N-{2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}-4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯甲酰胺(例示化合物编号84)

(12a)N-{4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯甲酰基}甘氨酸

使用4-羟基安息香酸甲酯(4.56g，30.0mmol)和2-(4-甲氧基苯基)乙醇(5.03g，33.0mmol)，与实施例1(1a)and(1b)记载的方法同样地进行反应，得到7.80g标题化合物(白色粉末，收率：79％)。

MS(FAB)m/z：330[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

12.50(1H，brs)，8.67(1H，t，J＝5Hz)，7.83(2H，d，J＝8Hz)，7.24(2H，d，J＝8Hz)，7.00(2H，d，J＝8Hz)，6.87(2H，d，J＝8Hz)，4.20(2H，t，J＝6Hz)，3.89(2H，d，J＝5Hz)，3.72(3H，s)，2.98(2H，t，J＝6Hz).

(12b)N-{2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}-4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯甲酰胺

使用实施例12(12a)制备的N-[4-(甲氧基苯基乙氧基苯甲酰基)]甘氨酸(329mg)、和4-(三氟甲氧基)苯甲醛(150μL)，与实施例1(1c)记载的方法同样地进行反应，得到对应的噁唑酮(366mg)。使用160mg的这种噁唑酮，与实施例1(1d)记载的方法同样地进行反应，得到126mg的N-{(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯甲酰胺(白色粉末)。

MS(FAB)m/z：545[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

9.80(1H，brs)，8.08(1H，t，J＝5Hz)，7.95(2H，d，J＝8Hz)，7.64(2H，d，J＝7Hz)，7.33(2H，d，J＝8Hz)，7.25(2H，d，J＝7Hz)，7.17(1H，s)，7.04(2H，d，J＝8Hz)，6.88(2H，d，J＝8Hz)，4.64(1H，t，J＝5Hz)，4.23(2H，t，J＝6Hz)，3.73(3H，s)，3.46(2H，q，J＝6Hz)，3.24(2H，q，J＝6Hz)，3.00(2H，t，J＝6Hz).

使用N-{(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯甲酰胺(162mg)，与实施例1(1e)记载的方法同样地进行反应，得到98mg标题化合物(白色粉末)。

MS(FAB)m/z：547[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(500MHz，CDCl₃)δppm：

7.67(2H，d，J＝8Hz)，7.29(2H，d，J＝9Hz)，7.20(2H，d，J＝9Hz)，7.16(2H，d，J＝8Hz)，6.90(2H，d，J＝9Hz)，6.87(2H，d，J＝8Hz)，6.72(1H，d，J＝7Hz)，6.33(1H，t，J＝6Hz)，4.77(1H，td，J＝8Hz，6Hz)，4.17(2H，t，J＝7Hz)，3.80(3H，s)，3.66-3.55(2H，m)，3.39-3.31(2H，m)，3.21(1H，dd，J＝14Hz，6Hz)，3.14(1H，dd，J＝14Hz，8Hz)，3.05(2H，t，J＝7Hz)，2.29(1H，t，J＝5).

(实施例13)N-{1-[4-(2，2-二氟乙氧基)苄基]-2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代乙基}-4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯甲酰胺(例示化合物编号82)

(13a)4-(2，2-二氟乙氧基)苯甲醛

参考文献(J.Med.Chem.，(1994)，37，3977-3985)进行制备。氮气流下，冰冷却下，经5分钟在2，2-二氟乙醇(5.75g，70.0mmol)的DMF(100mL)溶液中加入氢化钠(3.36g，55％，77.0mmol)。该温度下搅拌10分钟后，经5分钟在反应液中滴加4-氟苯甲醛(9.56g，77.0mmol)的DMF(40mL)溶液。室温下搅拌4小时后，在冰水(500mL)中注入反应液，将其用乙醚∶正己烷(300mL，1∶1，V/V)萃取3次。用水(300mL)洗涤萃取的有机层3次，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂，得到粗产物。在其中加入乙醚∶正己烷混合物(20mL，1∶10，V/V)，去除上清液。重复该操作共4次，洗涤结晶，得到10.1g标题化合物(无色结晶，收率：77％)。

MS(FAB)m/z：187[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(500MHz，CDCl₃)δppm：

9.92(1H，s)，7.87(2H，d，J＝8Hz)，7.04(2H，d，J＝8Hz)，6.13(1H，tt，J＝55Hz，4Hz)，4.27(2H，td，J＝13Hz，4Hz).

(13b)N-{1-[4-(2，2-二氟乙氧基)苄基]-2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代乙基}-4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯甲酰胺

使用实施例12(12a)制备的N-[4-(甲氧基苯基乙氧基苯甲酰基)]甘氨酸(329mg)、和实施例13(13a)制备的4-(2，2-二氟乙氧基)苯甲醛(196mg)，与实施例1(1c)记载的方法同样地进行反应，得到对应的噁唑酮(306mg)。使用138mg的这种噁唑酮，与实施例1(1d)记载的方法同样地进行反应，得到145mg的N-((Z)-2-[4-(2，2-二氟乙氧基)苯基]-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)-4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯甲酰胺(白色粉末)。

MS(FAB)m/z：541[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

9.69(1H，brs)，7.96(2H，d，J＝8Hz)，7.93(1H，t，J＝5Hz)，7.51(2H，d，J＝8Hz)，7.25(2H，d，J＝7Hz)，7.20(1H，s)，7.04(2H，d，J＝8Hz)，6.97(2H，d，J＝8Hz)，6.88(2H，d，J＝7Hz)，6.36(1H，tt，J＝55Hz，3Hz)，4.63(1H，t，J＝7Hz)，4.30(2H，td，J＝14Hz，3Hz)，4.23(2H，t，J＝7Hz)，3.73(3H，s)，3.43(2H，q，J＝6Hz)，3.22(2H，q，J＝6Hz)，3.00(2H，t，J＝7Hz).

使用N-((Z)-2-[4-(2，2-二氟乙氧基)苯基]-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)-4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯甲酰胺(200mg)，与实施例1(1e)记载的方法同样地进行反应，得到146mg标题化合物(白色粉末)。

MS(FAB)m/z：543[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(500MHz，DMSO-d₆)δppm：

8.35(1H，d，J＝8Hz)，8.03(1H，t，J＝5Hz)，7.78(2H，d，J＝8Hz)，7.26(2H，d，J＝8Hz)，7.24(2H，d，J＝8Hz)，6.96(2H，d，J＝8Hz)，6.87(2×2H，d，J＝8Hz)，6.33(1H，tt，J＝54Hz，3Hz)，4.67(1H，t，J＝5Hz)，4.63-4.58(1H，m)，4.26-4.17(4H，m)，3.40(2H，q，J＝6Hz)，3.33(3H，s)，3.17-3.13(2H，m)，3.03-2.96(3H，m)，2.91(1H，dd，J＝14Hz，11Hz).

(实施例14)N-{1-[4-(环丙氧基)苄基]-2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代乙基}-4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯甲酰胺(例示化合物编号81)

使用实施例12(12a)制备的N-{4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯甲酰基}甘氨酸(329mg)、和实施例5(5c)制备的4-(环丙氧基)苯甲醛(170mg)，与实施例1(1c)记载的方法同样地进行反应，得到对应的噁唑酮(304mg)。使用140mg的这种噁唑酮，与实施例1(1d)记载的方法同样地进行反应，得到144mg的N-((Z)-2-[4-(环丙氧基)苯基]-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)-4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯甲酰胺(白色无定形固体)。

MS(FAB)m/z：517[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(400MHz，CDCl₃)δppm：

7.81(2H，d，J＝9Hz)，7.68(1H，brs)，7.35(2H，d，J＝9Hz)，7.21(2H，d，J＝8Hz)，7.10(1H，s)，7.00(2H，d，J＝9Hz)，6.94(2H，d，J＝9Hz)，6.87(2H，d，J＝8Hz)，6.64(1H，t，J＝6Hz)，4.19(2H，t，J＝7Hz)，3.80(3H，s)，3.78(2H，t，J＝5Hz)，3.71(1H，sept，J＝3Hz)，3.51(2H，q，J＝5Hz)，3.06(2H，t，J＝7Hz)，0.78-0.75(4H，m).

使用N-((Z)-2-[4-(环丙氧基)苯基]-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)-4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯甲酰胺(207mg)，与实施例1(1e)记载的方法同样地进行反应，得到134mg标题化合物(白色无定形固体)。

MS(ESI)m/z：519[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(500MHz，DMSO-d₆)δppm：

8.34(1H，d，J＝8Hz)，8.02(1H，t，J＝6Hz)，7.78(2H，d，J＝9Hz)，7.23(2×2H，d，J＝8Hz)，6.97(2H，d，J＝9Hz)，6.91(2H，d，J＝8Hz)，6.87(2H，d，J＝9Hz)，4.67(1H，t，J＝5Hz)，4.62-4.57(1H，m)，4.19(2H，t，J＝7Hz)，3.76-3.72(1H，m)，3.39(2H，q，J＝6Hz)，3.33(3H，s)，3.19-3.11(2H，m)，3.02-2.96(3H，m)，2.91(1H，dd，J＝14Hz，10Hz)，0.74-0.70(2H，m)，0.60-0.57(2H，m).

(实施例15)4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]-N-{2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}苯甲酰胺(例示化合物编号89)

(15a)4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]安息香酸

室温下在4-羟基安息香酸甲酯(25.2g，165mmol)、和对甲苯磺酸[2-(4-氯苯基)乙基]酯(J.Am.Chem.Soc.，(1978)，100，228-246中记载的化合物，61.7g，199mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(330mL)溶液中加入碳酸钾(54.9g，397mmol)，120℃下搅拌1.5小时。将反应液降至室温，在反应液中加入水(1L)，用乙酸乙酯萃取3次。合并有机层，水洗(3次)，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯，10∶1，V/V)纯化残渣，得到43.2g的4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]安息香酸甲酯(白色固体)。将其全部溶解于乙醇(430mL)，加入2M氢氧化锂水溶液(148mL，297mmol)，60℃下搅拌2小时后，蒸馏除去溶剂(主要是乙醇)。将残渣混悬于水(300mL)，冰冷却搅拌下，加入2N盐酸(160mL)，滤出析出的白色固体，水洗，正己烷洗涤，减压干燥，得到41.0g标题化合物(白色固体，收率：90％)。

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

12.67(1H，brs)，7.87(2H，d，J＝9Hz)，7.38(2H，d，J＝9Hz)，7.36(2H，d，J＝9Hz)，7.01(2H，d，J＝9Hz)，4.26(2H，t，J＝7Hz)，3.05(2H，t，J＝7Hz).

(15b)N-{4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]苯甲酰基}甘氨酸

使用实施例15(15a)制备的4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]安息香酸(40.9g，148mmol)，与实施例(1b)记载的方法同样地进行反应，得到48.3g标题化合物(浅黄色粉末，收率：98％)。

¹H-核磁共振光谱(500MHz，DMSO-d₆)δppm：

12.54(1H，brs)，8.66(1H，t，J＝6Hz)，7.82(2H，d，J＝9Hz)，7.38(2H，d，J＝9Hz)，7.36(2H，d，J＝9Hz)，7.01(2H，d，J＝9Hz)，4.25(2H，t，J＝7Hz)，3.88(2H，d，J＝6Hz)，3.05(2H，t，J＝7Hz).

(15c)4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]-N-{2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}苯甲酰胺

使用实施例15(15b)制备的N-{4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]苯甲酰基}甘氨酸(234mg)、和4-(三氟甲氧基)苯甲醛(110μL)，与实施例1(1c)记载的方法同样地进行反应，得到对应的噁唑酮(208mg)。使用所有该噁唑酮，与实施例1(1d)记载的方法同样地进行反应，得到160mg的4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]-N-{(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}苯甲酰胺(白色粉末)。

MS(FAB)m/z：549[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

9.76(1H，s)，8.04(1H，brt，J＝5Hz)，7.92(2H，d，J＝9Hz)，7.61(2H，d，J＝9Hz)，7.35(4H，s)，7.31(2H，d，J＝9Hz)，7.14(1H，s)，7.02(2H，d，J＝9Hz)，4.62(1H，t，J＝5Hz)，4.26(2H，t，J＝7Hz)，3.43(2H，q，J＝6Hz)，3.22(2H，q，J＝6Hz)，3.06(2H，t，J＝7Hz).

使用4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]-N-{(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}苯甲酰胺(110mg)，与实施例2记载的方法相同地进行反应，得到55mg标题化合物(白色粉末)。

MS(ESI)m/z：551[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(500MHz，DMSO-d₆)δppm：

8.41(1H，d，J＝9Hz)，8.07(1H，t，J＝6Hz)，7.76(2H，d，J＝9Hz)，7.43(2H，d，J＝8Hz)，7.37(2H，d，J＝9Hz)，7.35(2H，d，J＝9Hz)，7.23(2H，d，J＝8Hz)，6.96(2H，d，J＝9Hz)，4.69-4.64(2H，m)，4.23(2H，t，J＝6Hz)，3.40-3.37(2H，m)，3.17-3.12(2H，m)，3.08(1H，dd，J＝14Hz，4Hz)，3.04(2H，t，J＝7Hz)，3.00(1H，dd，J＝14Hz，11Hz).

(实施例16)N-[2-[(2-羟乙基)氨基]-1-(4-异丙氧基苄基)-2-氧代乙基]-4-异丁氧基苯甲酰胺(例示化合物编号7)

使用4-异丁氧基安息香酸(J.Am.Chem.Soc.，(1939)，61，3050，中记载的化合物，55.0g)，与实施例1(1b)记载的方法相同地进行反应，得到50.2g的N-(4-异丁氧基苯甲酰基)甘氨酸(无色结晶)。使用该N-(4-异丁氧基苯甲酰基)甘氨酸(5.00g)、和4-异丙氧基苯甲醛(3.59g)，与实施例1(1c)记载的方法同样地进行反应，得到对应的噁唑酮(3.86g)。使用2.70g的这种噁唑酮，与实施例1(1d)记载的方法同样地进行反应，得到1.60g的N-[(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-(4-异丙氧基苯基)乙烯基]-4-异丁氧基苯甲酰胺(白色粉末)。使用46mg的这种白色粉末，与实施例1(1e)记载的方法同样地进行反应，得到35mg标题化合物(白色粉末)。

MS(FAB)m/z：443[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(500MHz，CDCl₃)δppm：

7.68(2H，d，J＝9Hz)，7.17(2H，d，J＝9Hz)，6.90(2H，d，J＝9Hz)，6.84(2H，d，J＝8Hz)，6.70(1H，d，J＝7Hz)，6.17(1H，brs)，4.71(1H，td，J＝8Hz，6Hz)，4.51(1H，sept，J＝6Hz)，3.76(2H，d，J＝6Hz)，3.63-3.41(3H，m)，3.40-3.34(1H，m)，3.33-3.27(1H，m)，3.20(1H，dd，J＝14Hz，6Hz)，3.02(1H，dd，J＝14Hz，8Hz)，2.13-2.06(1H，m)，1.32(6H，d，J＝6Hz)，1.03(6H，d，J＝7Hz).

(实施例17)4-(环丁基甲氧基)-N-{2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}苯甲酰胺(例示化合物编号14)

(17a)N-[4-(环丁基甲氧基)苯甲酰基]甘氨酸

使用4-羟基安息香酸甲酯(3.81g，25.0mmol)和环丁基甲醇(2.36mL，25.0mmol)，与实施例1(1a)和(1b)记载的方法相同地进行反应，得到6.41g标题化合物(白色粉末，收率：97％)。

MS(EI)m/z：263[M]⁺；

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

12.50(1H，brs)，8.65(1H，t，J＝6Hz)，7.81(2H，d，J＝9Hz)，6.98(2H，d，J＝9Hz)，3.99(2H，t，J＝6Hz)，3.89(2H，d，J＝6Hz)，2.72(1H，sept，J＝7Hz)，2.11-2.03(2H，m)，1.94-1.78(4H，m).

(17b)4-(环丁基甲氧基)-N-{2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}苯甲酰胺

使用实施例17(17a)制备的N-[4-(环丁基甲氧基)苯甲酰基]甘氨酸(263mg)、和4-(三氟甲氧基)苯甲醛(150μL)，与实施例1(1c)记载的方法同样地进行反应，得到对应的噁唑酮(238mg)。使用所有该噁唑酮，与实施例1(1d)记载的方法同样地进行反应，得到219mg的4-(环丁基甲氧基)-N-{(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}苯甲酰胺(白色粉末)。

MS(FAB)m/z：479[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

9.75(1H，brs)，8.04(1H，t，J＝6Hz)，7.92(2H，d，J＝9Hz)，7.62(2H，d，J＝9H)，7.32(2H，d，J＝8Hz)，7.14(1H，brs)，7.02(2H，d，J＝9Hz)，4.62(1H，brt，J＝6Hz)，4.02(2H，d，J＝7Hz)，3.43(2H，q，J＝6Hz)，3.22(2H，q，J＝6Hz)，2.73(1H，sept，J＝7Hz)，2.12-2.04(2H，m)，1.96-1.79(4H，m).

使用所有该4-(环丁基甲氧基)-N-{(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}苯甲酰胺，与实施例1(1e)记载的方法同样地进行反应，得到187mg标题化合物(白色粉末)。

MS(FAB)m/z：481[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(500MHz，DMSO-d₆)δppm：

8.41(1H，d，J＝8Hz)，8.08(1H，t，J＝5Hz)，7.77(2H，d，J＝9Hz)，7.44(2H，d，J＝8Hz)，7.24(2H，d，J＝8Hz)，6.96(2H，d，J＝9Hz)，4.69-4.65(2H，m)，3.99(2H，d，J＝7Hz)，3.39(2H，q，J＝6Hz)，3.19-3.13(2H，m)，3.10(1H，dd，J＝13Hz，4Hz)，3.00(1H，dd，J＝13Hz，11Hz)，2.71(1H，sept，J＝7Hz)，2.10-2.04(2H，m)，1.94-1.87(2H，m)，1.86-1.78(2H，m).

(实施例18)4-(环丙基甲氧基)-N-{1-[4-(二氟甲氧基)苄基]-2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代乙基}苯甲酰胺(例示化合物编号18)

(18a)4-(环丙基甲氧基)安息香酸

室温下在4-羟基安息香酸甲酯(52.4g，345mmol)、溴甲基环丙烷(72.7g，517mmol)的2-丁酮(535mL)溶液中加入碳酸钾(114g，827mmol)和碘化钾(0.5g)，75℃下搅拌4小时。将反应液降至室温，滤出不溶物，用2-丁酮洗涤不溶物后，浓缩滤液。将该残渣溶解于乙酸乙酯(1L)，水洗，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂。减压干燥得到的残渣，得到71.6g的4-(环丙基甲氧基)安息香酸甲酯(无色结晶)。将所有该结晶溶解于甲醇(715mL)，加入2N氢氧化钠水溶液(345mL，690mmol)，60℃下搅拌3小时，蒸馏除去溶剂(主要是甲醇)。将残渣混悬于水(500mL)，冰冷却搅拌下，加入2N盐酸(360mL)，滤出析出的白色固体，水洗，正己烷洗涤，减压干燥，得到64.6g标题化合物(白色粉末，收率：97％)。

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

12.60(1H，brs)，7.87(2H，d，J＝9Hz)，7.00(2H，d，J＝9Hz)，3.89(2H，d，J＝7Hz)，1.27-1.19(1H，m)，0.60-0.56(2H，m)，0.36-0.32(2H，m).

(18b)N-[4-(环丙基甲氧基)苯甲酰基]甘氨酸

使用实施例18(18a)制备的4-(环丙基甲氧基)安息香酸(23.0g，120mmol)，与实施例1(1b)记载的方法相同地进行反应，得到22.8g标题化合物(无色结晶，收率：76％)。

MS(FAB)m/z：250[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

12.55(1H，brs)，8.66(1H，t，J＝6Hz)，7.82(2H，d，J＝9Hz)，6.99(2H，d，J＝9Hz)，3.99-3.87(4H，m)，1.29-1.18(1H，m)，0.60-0.56(2H，m)，0.35-0.32(2H，m).

(18c)4-(环丙基甲氧基)-N-{1-[4-(二氟甲氧基)苄基]-2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代乙基}苯甲酰胺

使用实施例18(18b)制备的N-[4-(环丙基甲氧基)苯甲酰基]甘氨酸(300mg)、和4-(二氟甲氧基)苯甲醛(167μL)，与实施例1(1c)记载的方法同样地进行反应，得到对应的噁唑酮(305mg)。使用300mg的这种噁唑酮，与实施例1(1d)记载的方法同样地进行反应，得到341mg的4-(环丙基甲氧基)-N-((Z)-2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)苯甲酰胺(白色无定形固体)。

MS(FAB)m/z：447[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

9.71(1H，s)，8.00(1H，t，J＝6Hz)，7.92(2H，d，J＝9Hz)，7.56(2H，d，J＝9Hz)，7.23(1H，t，J＝74Hz)，7.16(1H，s)，7.11(2H，d，J＝9Hz)，7.01(2H，d，J＝9Hz)，4.62(1H，t，J＝5Hz)，3.89(2H，d，J＝7Hz)，3.43(2H，q，J＝6Hz)，3.22(2H，q，J＝6Hz)，1.29-1.21(1H，m)，0.61-0.57(2H，m)，0.36-0.33(2H，m).

使用4-(环丙基甲氧基)-N-((Z)-2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)苯甲酰胺(279mg)，与实施例1(1e)记载的方法同样地进行反应，得到227mg标题化合物(白色粉末)。

MS(FAB)m/z：449[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

8.42(1H，d，J＝8Hz)，8.11(1H，t，J＝5Hz)，7.81(2H，d，J＝9Hz)，7.40(2H，d，J＝9Hz)，7.19(1H，t，J＝74Hz)，7.09(2H，d，J＝8Hz)，6.99(2H，d，J＝9Hz)，4.73(1H，t，J＝5Hz)，4.72-4.65(1H，m)，3.90(2H，d，J＝7Hz)，3.44(2H，q，J＝6Hz)，3.21(2H，q，J＝5Hz)，3.11(1H，dd，J＝10Hz，4Hz)，3.02(1H，dd，J＝13Hz，11Hz)，1.32-1.21(1H，m)，0.65-0.60(2H，m)，0.40-0.36(2H，m).

(实施例19)4-(环丙基甲氧基)-N-{2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}苯甲酰胺(例示化合物编号19)

使用实施例18(18b)制备的N-[4-(环丙基甲氧基)苯甲酰基]甘氨酸(499mg)、和4-(三氟甲氧基)苯甲醛(300μL)，与实施例1(1c)记载的方法同样地进行反应，得到对应的噁唑酮(668mg)。使用所有该噁唑酮，与实施例1(1d)记载的方法同样地进行反应，得到698mg的4-(环丙基甲氧基)-N-{(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}苯甲酰胺(白色固体)。

MS(FAB)m/z：465[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

9.80(1H，brs)，8.08(1H，t，J＝5Hz)，7.94(2H，d，J＝8Hz)，7.64(2H，d，J＝8Hz)，7.34(2H，d，J＝8Hz)，7.16(1H，s)，7.02(2H，d，J＝8Hz)，4.64(1H，brs)，3.90(2H，d，J＝7Hz)，3.44(2H，brs)，3.23(2H，q，J＝6Hz)，1.29-1.19(1H，m)，0.61-0.57(2H，m)，0.36-0.32(2H，m).

使用4-(环丙基甲氧基)-N-{(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}苯甲酰胺(232mg)，与实施例1(1e)记载的方法同样地进行反应，得到153mg标题化合物(白色粉末)。

MS(ESI)m/z：467[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

8.38(1H，d，J＝8Hz)，8.05(1H，t，J＝6Hz)，7.74(2H，d，J＝9Hz)，7.41(2H，d，J＝9Hz)，7.21(2H，d，J＝9Hz)，6.93(2H，d，J＝9Hz)，4.68-4.62(2H，m)，3.85(2H，d，J＝7Hz)，3.37(2H，q，J＝6Hz)，3.16-3.11(2H，m)，3.06(1H，dd，J＝14Hz，4Hz)，2.98(1H，dd，J＝14Hz，11Hz)，1.26-1.17(1H，m)，0.59-0.55(2H，m)，0.34-0.30(2H，m).

(实施例20)4-(环丙基甲氧基)-N-{1-[4-(环丙氧基)苄基]-2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代乙基}苯甲酰胺(例示化合物编号16)

使用实施例18(18b)制备的N-[4-(环丙基甲氧基)苯甲酰基]甘氨酸(249mg)、和实施例5(5c)制备的4-(环丙氧基)苯甲醛(170mg)，与实施例1(1c)记载的方法同样地进行反应，得到对应的噁唑酮(291mg)。使用所有该噁唑酮，与实施例1(1d)记载的方法同样地进行反应，得到313mg的4-(环丙基甲氧基)-N-((Z)-2-[4-(环丙氧基)苯基]-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)苯甲酰胺(浅黄色无定形固体)。

MS(FAB)m/z：437[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(500MHz，DMSO-d₆)δppm：

9.67(1H，s)，7.97(2H，d，J＝9Hz)，7.90(1H，t，J＝5Hz)，7.50(2H，d，J＝9Hz)，7.20(1H，s)，7.03(2H，d，J＝9Hz)，7.00(2H，d，J＝9Hz)，4.63(1H，t，J＝5Hz)，3.90(2H，d，J＝7Hz)，3.84-3.81(1H，m)，3.44(2H，q，J＝6Hz)，3.23(2H，q，J＝6Hz)，1.29-1.19(1H，m)，0.78-0.74(2H，m)，0.63-0.57(4H，m)，0.36-0.33(2H，m).

使用4-(环丙基甲氧基)-N-((Z)-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)苯甲酰胺(257mg)，与实施例1(1e)记载的方法同样地进行反应，得到176mg标题化合物(白色粉末)。

MS(FAB)m/z：439[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(500MHz，DMSO-d₆)δppm：

8.34(1H，d，J＝8Hz)，8.02(1H，t，J＝6Hz)，7.78(2H，d，J＝8Hz)，7.24(2H，d，J＝8Hz)，6.95(2H，d，J＝8Hz)，6.91(2H，d，J＝8Hz)，4.67(1H，t，J＝5Hz)，4.62-4.57(1H，m)，3.86(2H，d，J＝7Hz)，3.74(1H，brs)，3.39(2H，q，J＝6Hz)，3.19-3.12(2H，m)，3.00(1H，dd，J＝14Hz，4Hz)，2.91(1H，dd，J＝14Hz，11Hz)，1.25-1.17(1H，m)，0.74-0.70(2H，m)，0.60-0.55(4H，m)，0.33-0.31(2H，m).

(实施例21)4-(环丙基甲氧基)-N-{1-(4-乙氧基苄基)-2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代乙基}苯甲酰胺(例示化合物编号25)

使用实施例18(18b)制备的N-[4-(环丙基甲氧基)苯甲酰基]甘氨酸(300mg)、和4-乙氧基苯甲醛(190mg)，与实施例1(1c)记载的方法同样地进行反应，得到对应的噁唑酮(293mg)。使用290mg的这种噁唑酮，与实施例1(1d)记载的方法同样地进行反应，得到315mg的4-(环丙基甲氧基)-N-((Z)-2-(4-乙氧基苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)苯甲酰胺(白色无定形固体)。

MS(FAB)m/z：425[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

9.66(1H，s)，7.97(2H，d，J＝9Hz)，7.89(1H，t，J＝5Hz)，7.48(2H，d，J＝9Hz)，7.19(1H，s)，7.03(2H，d，J＝9Hz)，6.87(2H，d，J＝9Hz)，4.63(1H，t，J＝6Hz)，4.01(2H，q，J＝7Hz)，3.91(2H，d，J＝7Hz)，3.43(2H，q，J＝6Hz)，3.22(2H，q，J＝6Hz)，1.29(3H，t，J＝7Hz)，1.29-1.21(1H，m)，0.61-0.57(2H，m)，0.37-0.33(2H，m).

使用4-(环丙基甲氧基)-N-((Z)-2-(4-乙氧基苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)苯甲酰胺(255mg)，与实施例1(1e)记载的方法同样地进行反应，得到41mg标题化合物(白色粉末)。

MS(FAB)m/z：427[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

8.29(1H，d，J＝8Hz)，7.99(1H，t，J＝5Hz)，7.74(2H，d，J＝9Hz)，7.19(2H，d，J＝9Hz)，6.93(2H，d，J＝9Hz)，6.76(2H，d，J＝9Hz)，4.65(1H，t，J＝5Hz)，4.60-4.54(1H，m)，3.92(2H，q，J＝7Hz)，3.85(2H，d，J＝7Hz)，3.37(2H，q，J＝6Hz)，3.15-3.11(2H，m)，2.98(1H，dd，J＝14Hz，4Hz)，2.88(1H，dd，J＝14Hz，11Hz)，1.27(3H，t，J＝7Hz)，1,30-1.15(1H，m)，0.59-0.55(2H，m)，0.34-0.31(2H，m).

(实施例22)4-(环丙基甲氧基)-N-{2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)苄基]乙基}苯甲酰胺(例示化合物编号20)

使用实施例18(18b)制备的N-[4-(环丙基甲氧基)苯甲酰基]甘氨酸(300mg)、和4-三氟甲基苯甲醛(169mg)，与实施例1(1c)记载的方法同样地进行反应，得到对应的噁唑酮(242mg)。使用240mg的这种噁唑酮，与实施例1(1d)记载的方法同样地进行反应，得到267mg的4-(环丙基甲氧基)-N-{(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}苯甲酰胺(白色粉末)。

MS(FAB)m/z：449[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

9.82(1H，s)，8.15(1H，t，J＝5Hz)，7.93(2H，d，J＝9Hz)，7.70(4H，s)，7.16(1H，s)，7.03(2H，d，J＝9Hz)，4.64(1H，t，J＝6Hz)，3.90(2H，d，J＝7Hz)，3.45(2H，q，J＝6Hz)，3.23(2H，q，J＝6Hz)，1.28-1.19(1H，m)，0.61-0.57(2H，m)，0.36-0.32(2H，m).

使用4-(环丙基甲氧基)-N-{(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}苯甲酰胺(200mg)，与实施例1(1e)记载的方法同样地进行反应，得到150mg标题化合物(白色粉末)。

MS(FAB)m/z：451[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

8.45(1H，d，J＝9Hz)，8.12(1H，t，J＝5Hz)，7.77(2H，d，J＝9Hz)，7.62(2H，d，J＝8Hz)，7.55(2H，d，J＝8Hz)，6.95(2H，d，J＝9Hz)，4.74-4.86(2H，m)，3.86(2H，d，J＝7Hz)，3.39(2H，q，J＝5Hz)，3.18-3.03(4H，m)，1.27-1.17(1H，m)，0.59-0.54(2H，m)，0.34-0.30(2H，m).

(实施例23)N-{1-(4-环丙基苄基)-2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代乙基}-4-(环丙基甲氧基)苯甲酰胺(例示化合物编号17)

使用实施例18(18b)制备的N-[4-(环丙基甲氧基)苯甲酰基]甘氨酸(299mg)、和4-环丙基苯甲醛(184mg)，与实施例1(1c)记载的方法同样地进行反应，得到对应的噁唑酮(366mg)。使用所有该噁唑酮，与实施例1(1d)记载的方法同样地进行反应，得到385mg的4-(环丙基甲氧基)-N-((Z)-2-(4-环丙基苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)苯甲酰胺(白色粉末)。

MS(FAB)m/z：421[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(500MHz，DMSO-d₆)δppm：

9.71(1H，s)，7.97-7.95(3H，m)，7.41(2H，d，J＝9Hz)，7.17(1H，s)，7.03(2H，d，J＝9Hz)，7.02(2H，d，J＝9Hz)，4.65(1H，brs)，3.91(2H，d，J＝7Hz)，3.42(2H，q，J＝6Hz)，3.22(2H，q，J＝6Hz)，1.90-1.85(1H，m)，1.28-1.22(1H，m)，0.95-0.91(2H，m)，0.67-0.64(2H，m)，0.61-0.57(2H，m)，0.36-0.33(2H，m).

使用4-(环丙基甲氧基)-N-((Z)-2-(4-环丙基苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)苯甲酰胺(296mg)，与实施例2记载的方法相同地进行反应，得到172mg标题化合物(白色粉末)。

MS(FAB)m/z：423[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

8.31(1H，d，J＝9Hz)，7.99(1H，t，J＝6Hz)，7.74(2H，d，J＝8Hz)，7.16(2H，d，J＝8Hz)，6.93(2H，d，J＝7Hz)，6.91(2H，d，J＝7Hz)，4.65(1H，brs)，4.61-4.55(1H，m)，3.85(2H，d，J＝7Hz)，3.37(2H，q，J＝6Hz)，3.16-3.10(2H，m)，2.98(1H，dd，J＝13Hz，4Hz)，2.90(1H，dd，J＝13Hz，10Hz)，1.84-1.78(1H，m)，1.25-1.18(1H，m)，0.89-0.84(2H，m)，0.60-0.55(4H，m)，0.34-0.30(2H，m).

(实施例24)4-(环丙基甲氧基)-N-{1-(4-乙基苄基)-2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代乙基}苯甲酰胺(例示化合物编号26)

使用实施例18(18b)制备的N-[4-(环丙基甲氧基)苯甲酰基]甘氨酸(200mg)、和4-乙基苯甲醛(121μL)，与实施例1(1c)记载的方法同样地进行反应，得到对应的噁唑酮(226mg)。使用222mg的这种噁唑酮，实施例1(1d)记载的方法同样地进行反应，得到177mg的4-(环丙基甲氧基)-N-((Z)-2-(4-乙基苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)苯甲酰胺(白色粉末)。

MS(FAB)m/z：409[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(500MHz，DMSO-d₆)δppm：

9.70(1H，s)，7.97-7.94(3H，m)，7.45(2H，d，J＝8Hz)，7.18(1H，s)，7.17(2H，d，J＝8Hz)，7.03(2H，d，J＝9Hz)，4.63(1H，t，J＝6Hz)，3.91(2H，d，J＝7Hz)，3.43(2H，q，J＝6Hz)，3.23(2H，q，J＝6Hz)，2.56(2H，q，J＝7Hz)，1.29-1.21(1H，m)，1.14(3H，t，J＝7Hz)，0.61-0.57(2H，m)，0.36-0.33(2H，m).

使用4-(环丙基甲氧基)-N-((Z)-2-(4-乙基苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)苯甲酰胺(146mg)，实施例1(1e)记载的方法同样地进行反应，得到148mg标题化合物(无色结晶).

MS(FAB)m/z：411[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

8.35(1H，d，J＝9Hz)，8.03(1H，t，J＝5Hz)，7.77(2H，d，J＝9Hz)，7.22(2H，d，J＝8Hz)，7.07(2H，d，J＝8Hz)，6.95(2H，d，J＝9Hz)，4.67(1H，t，J＝5Hz)，4.64-4.58(1H，m)，3.86(2H，d，J＝7Hz)，3.38(2H，q，J＝5Hz)，3.17-3.12(2H，m)，3.02(1H，dd，J＝14Hz，4Hz)，2.93(1H，dd，J＝14Hz，10Hz)，2.52(2H，q，J＝7Hz)，1.26-1.16(1H，m)，1.12(3H，t，J＝7Hz)，0.59-0.55(2H，m)，0.34-0.31(2H，m).

(实施例25)4-(3-环丙基丙氧基)-N-{2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}苯甲酰胺(例示化合物编号54)

(25a)N-[4-(3-环丙基丙氧基)苯甲酰基]甘氨酸

使用4-羟基安息香酸甲酯(6.09g，40.0mmol)、和环丙基-1-丙醇(Helv.Chim.Acta，(2003)，86，865-893，4.41g，44.0mmol中记载的化合物，与实施例1(1a)和(1b)记载的方法相同地进行反应，得到5.74g标题化合物(白色粉末，收率：51％)。

MS(FAB)m/z：278[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

12.55(1H，brs)，8.66(1H，t，J＝6Hz)，7.83(2H，d，J＝9Hz)，7.00(2H，d，J＝9Hz)，4.06(2H，t，J＝6Hz)，3.89(2H，d，J＝6Hz)，1.85-1.78(2H，m)，1.33(2H，q，J＝7Hz)，0.77-0.68(1H，m)，0.42-0.38(2H，m)，0.05-0.01(2H，m).

(25b)4-(3-环丙基丙氧基)-N-{2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}苯甲酰胺

使用实施例25(25a)制备的N-[4-(3-环丙基丙氧基)苯甲酰基]甘氨酸(277mg)、4-(三氟甲氧基)苯甲醛(150μL)，与实施例1(1c)记载的方法同样地进行反应，得到对应的噁唑酮(287mg)。使用所有该噁唑酮，与实施例1(1d)记载的方法同样地进行反应，得到261mg的4-(3-环丙基丙氧基)-N-{(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}苯甲酰胺(白色固体)。

MS(FAB)m/z：493[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(500MHz，CDCl₃)δppm：

7.91(1H，brs)，7.78(2H，d，J＝9Hz)，7.40(2H，d，J＝9Hz)，7.16(2H，d，J＝8Hz)，7.01(1H，s)，6.92(2H，d，J＝9Hz)，6.78(1H，t，J＝5Hz)，4.05(2H，t，J＝6Hz)，3.78(2H，brq，J＝4Hz)，3.49(2H，q，J＝4Hz)，3.05(1H，brt，J＝6Hz)，1.92(2H，quint，J＝7Hz)，1.39(2H，q，J＝7Hz)，0.74-0.67(1H，m)，0.47-0.43(2H，m)，0.07-0.04(2H，m).

使用4-(3-环丙基丙氧基)-N-{(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}苯甲酰胺(261mg)，与实施例1(1e)记载的方法同样地进行反应，得到215mg标题化合物(白色粉末)。

MS(FAB)m/z：495[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(500MHz，DMSO-d₆)δppm：

8.41(1H，d，J＝8Hz)，8.08(1H，t，J＝6Hz)，7.77(2H，d，J＝9Hz)，7.44(2H，d，J＝9Hz)，7.24(2H，d，J＝8Hz)，6.96(2H，d，J＝8Hz)，4.70-4.65(2H，m)，4.04(2H，t，J＝6Hz)，3.39(2H，q，J＝6Hz)，3.18-3.13(2H，m)，3.11(1H，dd，J＝13Hz，4Hz)，3.01(1H，dd，J＝13Hz，10Hz)，1.84-1.78(2H，m)，1.35-1.31(2H，m)，0.76-0.68(1H，m)，0.42-0.38(2H，m)，0.04-0.01(2H，m).

(实施例26)4-(3-环丙基丙氧基)-N-{1-[4-(2，2-二氟乙氧基)苄基]-2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代乙基}苯甲酰胺(例示化合物编号58)

使用实施例25(25a)制备的N-[4-(3-环丙基丙氧基)苯甲酰基]甘氨酸(277mg)、和实施例13(13a)制备的4-(2，2-二氟乙氧基)苯甲醛(196mg)，与实施例1(1c)记载的方法同样地进行反应，得到对应的噁唑酮(298mg)。与实施例1(1d)记载的方法同样地进行反应，使用所有该噁唑酮得到268mg的4-(3-环丙基丙氧基)-N-((Z)-2-[4-(2，2-二氟乙氧基)苯基]-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)苯甲酰胺(浅黄色粉末)。

MS(FAB)m/z：489[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(500MHz，CDCl₃)δppm：

7.81-7.79(3H，m)，7.36(2H，d，J＝9Hz)，7.06(1H，s)，6.93(2H，d，J＝9Hz)，6.86(2H，d，J＝8Hz)，6.74(1H，t，J＝6Hz)，6.07(1H，tt，J＝55Hz，4Hz)，4.16(2H，td，J＝13Hz，4Hz)，4.05(2H，t，J＝7Hz)，3.77(2H，t，J＝5Hz)，3.50(2H，q，J＝5Hz)，1.92(2H，quint，J＝7Hz)，1.39(2H，q，J＝7Hz)，0.76-0.68(1H，m)，0.47-0.44(2H，m)，0.07-0.04(2H，m).

使用4-(3-环丙基丙氧基)-N-((Z)-2-[4-(2，2-二氟乙氧基)苯基]-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)苯甲酰胺(268mg)，与实施例1(1e)记载的方法同样地进行反应，得到207mg标题化合物(白色粉末)。

MS(FAB)m/z：491[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

8.32(1H，d，J＝9Hz)，8.01(1H，t，J＝6Hz)，7.75(2H，d，J＝9Hz)，7.24(2H，d，J＝9Hz)，6.93(2H，d，J＝9Hz)，6.85(2H，d，J＝9Hz)，6.31(1H，tt，J＝54Hz，4Hz)，4.67(1H，t，J＝5Hz)，4.62-4.56(1H，m)，4.22(2H，td，J＝14Hz，4Hz)，4.03(2H，t，J＝7Hz)，3.38(2H，q，J＝6Hz)，3.14(2H，q，J＝6Hz)，3.00(1H，dd，J＝14Hz，4Hz)，2.90(1H，dd，J＝14Hz，11Hz)，1.84-1.77(2H，m)，1.32(2H，q，J＝7Hz)，0.76-0.67(1H，m)，0.42-0.38(2H，m)，0.04-0.01(2H，m).

(实施例27)N-{1-[4-(环丙氧基)苄基]-2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代乙基}-4-(3-环丙基丙氧基)苯甲酰胺(例示化合物编号51)

使用实施例25(25a)制备的N-[4-(3-环丙基丙氧基)苯甲酰基]甘氨酸(277mg)、和实施例5(5c)制备的4-(环丙氧基)苯甲醛(170mg)，与实施例1(1c)记载的方法同样地进行反应，得到对应的噁唑酮(271mg)。使用所有该噁唑酮，与实施例1(1d)记载的方法同样地进行反应，得到278mg的N-((Z)-2-[4-(环丙氧基)苯基]-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)-4-(3-环丙基丙氧基)苯甲酰胺(浅黄色无定形固体)。

MS(FAB)m/z：465[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(400MHz，CDCl₃)δppm：

7.82(2H，d，J＝9Hz)，7.71(1H，brs)，7.35(2H，d，J＝9Hz)，7.10(1H，s)，7.00(2H，d，J＝9Hz)，6.94(2H，d，J＝9Hz)，6.67(1H，brt，J＝6Hz)，4.06(2H，t，J＝6Hz)，3.78(2H，t，J＝5Hz)，3.74-3.69(1H，m)，3.50(2H，q，J＝5Hz)，1.92(2H，quint，J＝5Hz)，1.39(2H，q，J＝8Hz)，0.79-0.68(5H，m)，0.47-0.43(2H，m)，0.08-0.04(2H，m).

使用N-((Z)-2-[4-(环丙氧基)苯基]-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)-4-(3-环丙基丙氧基)苯甲酰胺(278mg)，与实施例1(1e)记载的方法同样地进行反应，得到96mg标题化合物(白色粉末)。

MS(FAB)m/z：467[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(500MHz，DMSO-d₆)δppm：

8.34(1H，d，J＝9Hz)，8.02(1H，t，J＝6Hz)，7.78(2H，d，J＝9Hz)，7.23(2H，d，J＝9Hz)，6.96(2H，d，J＝9Hz)，6.91(2H，d，J＝9Hz)，4.67(1H，t，J＝5Hz)，4.61-4.57(1H，m)，4.04(2H，t，J＝6Hz)，3.74(1H，sept，J＝3Hz)，3.39(2H，q，J＝6Hz)，3.18-3.11(2H，m)，3.00(1H，dd，J＝14Hz，4Hz)，2.91(1H，dd，J＝14Hz，11Hz)，1.84-1.78(2H，m)，1.83(2H，q，J＝7Hz)，0.74-0.70(3H，m)，0.60-0.57(2H，m)，0.42-0.38(2H，m)，0.04-0.01(2H，m).

(实施例28)4-(2-环戊基乙氧基)-N-{2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}苯甲酰胺(例示化合物编号74)

(28a)N-[4-(2-环戊基乙氧基)苯甲酰基]甘氨酸

使用4-羟基安息香酸甲酯(6.09g，40.0mmol)和2-环戊基乙醇(4.57g，40.0mmol)，与实施例1(1a)和(1b)记载的方法相同地进行反应，得到9.20g标题化合物(白色固体，收率：79％)。

MS(FAB)m/z：292[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(500MHz，DMSO-d₆)δppm：

12.55(1H，s)，8.66(1H，t，J＝6Hz)，7.83(2H，d，J＝9Hz)，7.00(2H，d，J＝9Hz)，4.04(2H，t，J＝6Hz)，3.89(2H，d，J＝6Hz)，1.94(1H，sept，J＝8Hz)，1.81-1.73(4H，m)，1.64-1.55(2H，m)，1.53-1.45(2H，m)，1.19-1.12(2H，m).

(28b)4-(2-环戊基乙氧基)-N-{2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}苯甲酰胺

使用实施例28(28a)制备的N-[4-(2-环戊基乙氧基)苯甲酰基]甘氨酸(291mg)、和4-(三氟甲氧基)苯甲醛(150μL)，与实施例1(1c)记载的方法同样地进行反应，得到对应的噁唑酮(377mg)。使用所有该噁唑酮，与实施例1(1d)记载的方法同样地进行反应，得到360mg的4-(2-环戊基乙氧基)-N-{(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}苯甲酰胺(白色粉末)。

MS(FAB)m/z：507[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(500MHz，DMSO-d₆)δppm：

9.78(1H，s)，8.06(1H，t，J＝6Hz)，7.95(2H，d，J＝9Hz)，7.64(2H，d，J＝9Hz)，7.34(2H，d，J＝9Hz)，7.16(1H，s)，7.03(2H，d，J＝9Hz)，4.63(1H，t，J＝5Hz)，4.07(2H，t，J＝6Hz)，3.45(2H，q，J＝6Hz)，3.23(2H，q，J＝6Hz)，1.95(1H，sept，J＝7Hz)，1.81-1.74(4H，m)，1.64-1.56(2H，m)，1.54-1.48(2H，m)，1.20-1.12(2H，m).

使用4-(2-环戊基乙氧基)-N-{(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}苯甲酰胺(360mg)，与实施例1(1e)记载的方法同样地进行反应，得到252mg标题化合物(白色粉末)。

MS(FAB)m/z：509[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(500MHz，DMSO-d₆)δppm：

8.40(1H，d，J＝9Hz)，8.08(1H，t，J＝6Hz)，7.77(2H，d，J＝9Hz)，7.44(2H，d，J＝8Hz)，7.24(2H，d，J＝8Hz)，6.95(2H，d，J＝8Hz)，4.69-4.65(2H，m)，4.02(2H，t，J＝7Hz)，3.39(2H，q，J＝6Hz)，3.17-3.13(2H，m)，3.10(1H，dd，J＝13Hz，4Hz)，3.00(1H，dd，J＝13Hz，10Hz)，1.93(1H，sept，J＝7Hz)，1.80-1.71(4H，m)，1.62-1.56(2H，m)，1.53-1.46(2H，m)，1.18-1.11(2H，m).

(实施例29)4-(环戊基甲氧基)-N-{2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}苯甲酰胺(例示化合物编号69)

(29a)N-[4-(环戊基甲氧基)苯甲酰基]甘氨酸

使用4-羟基安息香酸甲酯(22.8g，150mmol)和环戊基甲醇(10.0g，100mmol)，与实施例1(1a)和(1b)记载的方法相同地进行反应，得到9.3g标题化合物(无色结晶，收率：35％)。

MS(EI)m/z：277[M]⁺；

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

12.55(1H，brs)，8.67(1H，t，J＝6Hz)，7.82(2H，d，J＝9Hz)，7.00(2H，d，J＝9Hz)，3.90(2H，d，J＝7Hz)，3.89(2H，d，J＝6Hz)，2.31(1H，sept，J＝7Hz)，1.81-1.73(2H，m)，1.65-1.50(4H，m)，1.37-1.29(2H，m).

(29b)4-(环戊基甲氧基)-N-{2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}苯甲酰胺

使用实施例29(29a)制备的N-[4-(环戊基甲氧基)苯甲酰基]甘氨酸(277mg)、和4-(三氟甲氧基)苯甲醛(150μL)，与实施例1(1c)记载的方法同样地进行反应，得到对应的噁唑酮(377mg)。使用所有该噁唑酮，与实施例1(1d)记载的方法同样地进行反应，得到327mg的4-(环戊基甲氧基)-N-{(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}苯甲酰胺(白色粉末)。

MS(FAB)m/z：493[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(500MHz，DMSO-d₆)δppm：

9.78(1H，s)，8.06(1H，t，J＝6Hz)，7.95(2H，d，J＝9Hz)，7.64(2H，d，J＝9Hz)，7.34(2H，d，J＝9Hz)，7.16(1H，s)，7.03(2H，d，J＝9Hz)，4.64(1H，t，J＝5Hz)，3.93(2H，d，J＝7Hz)，3.45(2H，q，J＝6Hz)，3.23(2H，q，J＝6Hz)，2.33(1H，sept，J＝7Hz)，1.82-1.75(2H，m)，1.66-1.51(4H，m)，1.37-1.31(2H，m).

使用4-(环戊基甲氧基)-N-{(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}苯甲酰胺(258mg)，与实施例1(1e)记载的方法同样地进行反应，得到180mg标题化合物(白色粉末)。

MS(FAB)m/z：495[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(500MHz，DMSO-d₆)δppm：

8.41(1H，d，J＝8Hz)，8.08(1H，t，J＝6Hz)，7.77(2H，d，J＝9Hz)，7.44(2H，d，J＝8Hz)，7.24(2H，d，J＝8Hz)，6.96(2H，d，J＝9Hz)，4.69-4.65(2H，m)，3.88(2H，d，J＝7Hz)，3.39(2H，q，J＝6Hz)，3.17-3.13(2H，m)，3.10(1H，dd，J＝14Hz，4Hz)，3.00(1H，dd，J＝14Hz，11Hz)，2.30(1H，sept，J＝7Hz)，1.80-1.74(2H，m)，1.64-1.50(4H，m)，1.35-1.29(2H，m).

(实施例30)N-{2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}-4-丙氧基苯甲酰胺(例示化合物编号144)

使用N-(4-丙氧基苯甲酰基)甘氨酸(Arm.Khim.Zh.，(1973)，26，676-677中记载的化合物，300mg)和4-(三氟甲氧基)苯甲醛(264mg)，与实施例1(1c)记载的方法同样地进行反应，得到对应的噁唑酮(260mg)。使用257mg的这种噁唑酮，与实施例1(1d)记载的方法同样地进行反应，得到257mg的N-{(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-4-丙氧基苯甲酰胺(白色无定形固体)。

MS(FAB)m/z：453[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

9.76(1H，s)，8.05(1H，t，J＝6Hz)，7.92(2H，d，J＝9Hz)，7.62(2H，d，J＝9Hz)，7.32(2H，d，J＝8Hz)，7.14(1H，s)，7.01(2H，d，J＝9Hz)，4.63(1H，t，J＝5Hz)，4.00(2H，t，J＝7Hz)，3.43(2H，q，J＝6Hz)，3.22(2H，q，J＝6Hz)，1.79-1.71(2H，m)，0.99(3H，t，J＝7Hz).

使用N-{(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-4-丙氧基苯甲酰胺(198mg)，与实施例1(1e)记载的方法同样地进行反应，得到162mg标题化合物(白色粉末)。

MS(FAB)m/z：455[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

8.39(1H，d，J＝7Hz)，8.07(1H，brs)，7.75(2H，d，J＝8Hz)，7.42(2H，d，J＝8Hz)，7.21(2H，d，J＝7Hz)，6.93(2H，d，J＝8Hz)，4.69(2H，brs)，3.95(2H，brt，J＝5Hz)，3.42-3.36(2H，brs)，3.18-2.97(4H，m)，1.72(2H，brq，J＝7Hz)，0.96(3H，t，J＝7Hz).

(实施例31)4-(2，2-二氟乙氧基)-N-{2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}苯甲酰胺(例示化合物编号109)

(31a)4-(2，2-二氟乙氧基)安息香酸

在叔丁醇∶水(28mL，22∶6，V/V)的混合液中溶解实施例13(13a)制备的4-(2，2-二氟乙氧基)苯甲醛(2.50g，13.4mmol)，接着加入磷酸二氢钠二水合物(2.10g，13.4mmol)、2-甲基-2-丁烯(6.26mL，59.1mmol)、亚氯酸钠(4.25g，37.6mmol)，室温下搅拌4小时。再加入2-甲基-2-丁烯(2.85mL，26.9mmol)和亚氯酸钠(1.52g，13.4mmol)，室温下搅拌20小时。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，终止反应，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，得到2.71g标题化合物(白色固体，收率：定量)。.

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

12.93(1H，brs)，7.90(2H，d，J＝9Hz)，7.08(2H，d，J＝9Hz)，6.41(1H，tt，J＝54Hz，4Hz)，4.40(2H，td，J＝15Hz，4Hz).

(31b)N-[4-(2，2-二氟乙氧基)苯甲酰基]甘氨酸

使用实施例31(31a)制备的4-(2，2-二氟乙氧基)安息香酸(2.71g，13.4mmol)，与实施例1(1b)记载的方法相同地进行反应，得到1.67g标题化合物(黄色粉末，收率：48％)。

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

12.57(1H，brs)，8.74(1H，brt，J＝5Hz)，7.86(2H，d，J＝9Hz)，7.10(2H，d，J＝9Hz)，6.42(1H，tt，J＝54Hz，4Hz)，4.39(2H，t，J＝15Hz)，3.90(2H，d，J＝6Hz).

(31c)4-(2，2-二氟乙氧基)-N-{2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}苯甲酰胺

使用实施例31(31b)制备的N-[4-(2，2-二氟乙氧基)苯甲酰基]甘氨酸(300mg)、和4-(三氟甲氧基)苯甲醛(231mg)，与实施例1(1c)记载的方法同样地进行反应，得到对应的噁唑酮(241mg)。使用238mg的这种噁唑酮，与实施例1(1d)记载的方法同样地进行反应，得到252mg的4-(2，2-二氟乙氧基)-N-{(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}苯甲酰胺(白色无定形固体)。

MS(FAB)m/z：475[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

9.81(1H，s)，8.07(1H，t，J＝6Hz)，7.95(2H，d，J＝9Hz)，7.62(2H，d，J＝9Hz)，7.32(2H，d，J＝8Hz)，7.15(1H，s)，7.11(2H，d，J＝9Hz)，6.41(1H，tt，J＝54Hz，3Hz)，4.63(1H，t，J＝6Hz)，4.41(2H，td，J＝15Hz，4Hz)，3.43(2H，q，J＝6Hz)，3.22(2H，q，J＝6Hz).

使用4-(2，2-二氟乙氧基)-N-{(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}苯甲酰胺(190mg)，与实施例1(1e)记载的方法同样地进行反应，得到140mg标题化合物(白色粉末)。

MS(FAB)m/z：477[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

8.45(1H，d，J＝9Hz)，8.07(1H，t，J＝5Hz)，7.77(2H，d，J＝9Hz)，7.42(2H，d，J＝9Hz)，7.22(2H，d，J＝9Hz)，7.03(2H，d，J＝9Hz)，6.38(1H，tt，J＝54Hz，4Hz)，4.69-4.63(2H，m)，4.36(2H，td，J＝15Hz，4Hz)，3.37(2H，q，J＝6Hz)，3.17-3.07(3H，m)，2.99(1H，dd，J＝13Hz，11Hz).

(实施例32)4-[(2E)-丁-2-烯-1-基氧基]-N-{2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}苯甲酰胺(例示化合物编号124)

(32a)4-[(2E)-丁-2-烯-1-基氧基]安息香酸

使用4-羟基安息香酸甲酯(5.00g，32.9mmol)和反式巴豆醇(Fluka生产，2.37g，32.9mmol)与实施例1(1a)记载的方法同样地进行反应，得到5.78g标题化合物(白色粉末，收率：91％)。

MS(EI)m/z：192[M]⁺；

¹H-核磁共振光谱(400MHz，CDCl₃)δppm：

8.02(2H，d，J＝9Hz)，6.93(2H，d，J＝9Hz)，5.91-5.84(1H，m)，5.75-5.68(1H，m)，4.52(2H，d，J＝6Hz)，1.77(3H，dd，J＝6Hz，1Hz).

(32b)2-({4-[(2E)-丁-2-烯-1-基氧基]苯甲酰基}氨基)-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酸

在2-氨基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酸叔丁酯(305mg，1.00mmol)、和实施例32(32a)制备的4-[(2E)-丁烯-2-基氧基]安息香酸(192mg，1.00mmol)的甲醇(6mL)溶液中，加入4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三唑-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐(DMT-MM，332mg，1.20mmol)，室温下搅拌4小时50分钟。蒸馏除去溶剂后，用硅胶柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯，19∶1-4∶1，V/V)纯化残渣，得到421mg的2-({4-[(2E)-丁-2-烯-1-基氧基]苯甲酰基}氨基)-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酸叔丁酯(无色油状)。使用该油状化合物492mg(1.03mmol)，溶解于二氯甲烷(20mL)中，室温下加入三氟乙酸(4mL)，该温度下搅拌4.5小时。蒸馏除去溶剂后，将残渣混悬于二异丙醚，滤出不溶物，用二异丙醚洗涤后，干燥，得到284mg标题化合物(白色粉末，收率：57％)。

MS(FAB)m/z：424[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

12.72(1H，brs)，8.54(1H，d，J＝8Hz)，7.73(2H，d，J＝9Hz)，7.40(2H，d，J＝9Hz)，7.24(2H，d，J＝9Hz)，6.95(2H，d，J＝9Hz)，5.88-5.80(1H，m)，5.70-5.63(1H，m)，4.61-4.55(1H，m)，4.52(2H，brd，J＝6Hz)，3.20(1H，dd，J＝14Hz，5Hz)，3.08(1H，dd，J＝14Hz，11Hz)，1.70(3H，dd，J＝7Hz，2Hz).

(32c)4-[(2E)-丁烯-2-基氧基]-N-{2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}苯甲酰胺

室温下在实施例32(32b)制备的2-({4-[(2E)-丁烯-2-基氧基]苯甲酰基}氨基)-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酸(284mg，0.67mmol)、和2-氨基乙醇(49μL，0.80mmol)的甲醇(4mL)溶液中中加入DMT-MM(278mg，1.01mmol)。在该温度下搅拌混合物20小时。蒸馏除去溶剂后，用硅胶柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯，1∶1至乙酸乙酯，V/V)纯化残渣，得到白色粉末。水洗该粉末，干燥后，得到114mg标题化合物(白色粉末，收率：36％)。

MS(FAB)m/z：467[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

8.38(1H，d，J＝8Hz)，8.05(1H，t，J＝6Hz)，7.73(2H，d，J＝9Hz)，7.41(2H，d，J＝9Hz)，7.22(2H，d，J＝9Hz)，6.93(2H，d，J＝9Hz)，5.87-5.81(1H，m)，5.70-5.63(1H，m)，4.68-4.62(2H，m)，4.51(2H，d，J＝6Hz)，3.37(2H，q，J＝5Hz)，3.16-3.12(2H，m)，3.09(1H，dd，J＝14Hz，4Hz)，2.99(1H，dd，J＝14Hz，11Hz)，1.70(3H，dd，J＝7Hz，1Hz).

(实施例33)N-{1-[4-(二氟甲氧基)苄基]-2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代乙基}-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺(例示化合物编号93)

(33a)N-[4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰基]甘氨酸

使用4-羟基安息香酸甲酯(1.52g，10.0mmol)、和3，3，3-三氟丙烷-1-醇(1.14g，10.0mmol)，与实施例1(1a)和(1b)记载的方法相同地进行反应，得到385mg标题化合物(白色粉末，收率：14％)。

MS(FAB)m/z：292[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

12.52(1H，brs)，8.68(1H，t，J＝6Hz)，7.83(2H，d，J＝9Hz)，7.02(2H，d，J＝9Hz)，4.26(2H，t，J＝6Hz)，3.88(2H，d，J＝6Hz)，2.86-2.75(2H，m).

(33b)N-{1-[4-(二氟甲氧基)苄基]-2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代乙基}-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺

使用实施例33(33a)制备的N-[4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰基]甘氨酸(350mg)、和4-(二氟甲氧基)苯甲醛(167μL)，与实施例1(1c)记载的方法同样地进行反应，得到对应的噁唑酮(304mg)。使用300mg的这种噁唑酮，与实施例1(1d)记载的方法同样地进行反应，得到284mg的N-((Z)-2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺(白色粉末)。

MS(FAB)m/z：489[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

9.77(1H，s)，8.03(1H，t，J＝5Hz)，7.98(2H，d，J＝9Hz)，7.59(2H，d，J＝9Hz)，7.25(1H，t，J＝74Hz)，7.19(1H，s)，7.13(2H，d，J＝9Hz)，7.08(2H，d，J＝9Hz)，4.63(1H，t，J＝5Hz)，4.30(2H，t，J＝6Hz)，3.44(2H，q，J＝6Hz)，3.23(2H，q，J＝6Hz)，2.88-2.77(2H，m).

使用N-((Z)-2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺(204mg)，与实施例1(1e)记载的方法同样地进行反应，得到140mg标题化合物(白色粉末)。

MS(FAB)m/z：491[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

8.43(1H，d，J＝8Hz)，8.08(1H，t，J＝6Hz)，7.80(2H，d，J＝9Hz)，7.37(2H，d，J＝9Hz)，7.16(1H，t，J＝74Hz)，7.05(2H，d，J＝9Hz)，7.01(2H，d，J＝9Hz)，4.69(1H，t，J＝5Hz)，4.68-4.62(1H，m)，4.26(2H，t，J＝6Hz)，3.39(2H，q，J＝6Hz)，3.18-3.13(2H，m)，3.06(1H，dd，J＝14Hz，4Hz)，2.97(1H，dd，J＝14Hz，11Hz)，2.86-2.75(2H，m).

(实施例34)N-{2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺(例示化合物编号94)

使用实施例33(33a)制备的N-[4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰基]甘氨酸(291mg)、和4-(三氟甲氧基)苯甲醛(150μL)，与实施例1(1c)记载的方法同样地进行反应，得到对应的噁唑酮(390mg)。使用所有该噁唑酮，与实施例1(1d)记载的方法同样地进行反应，得到349mg的N-{(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺(白色粉末)。

MS(FAB)m/z：507[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(500MHz，DMSO-d₆)δppm：

9.82(1H，s)，8.08(1H，t，J＝6Hz)，7.97(2H，d，J＝9Hz)，7.64(2H，d，J＝9Hz)，7.34(2H，d，J＝9Hz)，7.17(1H，s)，7.08(2H，d，J＝9Hz)，4.64(1H，t，J＝5Hz)，4.30(2H，t，J＝6Hz)，3.45(2H，q，J＝6Hz)，3.23(2H，q，J＝6Hz)，2.87-2.78(2H，m).

使用N-{(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺(273mg)，与实施例1(1e)记载的方法同样地进行反应，得到210mg标题化合物(白色粉末)。

MS(FAB)m/z：509[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

8.43(1H，d，J＝9Hz)，8.07(1H，t，J＝6Hz)，7.77(2H，d，J＝9Hz)，7.41(2H，d，J＝9Hz)，7.21(2H，d，J＝9Hz)，6.98(2H，d，J＝9Hz)，4.69-4.63(2H，m)，4.24(2H，t，J＝6Hz)，3.38(2H，q，J＝6Hz)，3.16-3.12(2H，m)，3.09(1H，dd，J＝14Hz，4Hz)，2.99(1H，dd，J＝14Hz，11Hz)，2.86-2.73(2H，m).

(实施例35)N-{1-[4-(环丙氧基)苄基]-2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代乙基}-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺(例示化合物编号91)

使用实施例33(33a)制备的N-[4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰基]甘氨酸(291mg)、和实施例5(5c)制备的4-(环丙氧基)苯甲醛(170mg)，与实施例1(1c)记载的方法同样地进行反应，得到对应的噁唑酮(384mg)。使用所有该噁唑酮，与实施例1(1d)记载的方法同样地进行反应，得到374mg的N-((Z)-2-[4-(环丙氧基)苯基]-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺(黄色固体)。

MS(FAB)m/z：479[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

9.71(1H，s)，8.00(2H，d，J＝9Hz)，7.92(1H，t，J＝6Hz)，7.50(2H，d，J＝9Hz)，7.20(1H，s)，7.09(2H，d，J＝9Hz)，7.00(2H，d，J＝9Hz)，4.63(1H，t，J＝5Hz)，4.31(2H，t，J＝6Hz)，3.85-3.81(1H，m)，3.44(2H，q，J＝6Hz)，3.22(2H，q，J＝6Hz)，2.89-2.77(2H，m)，0.78-0.74(2H，m)，0.64-0.60(2H，m).

使用所有该N-((Z)-2-[4-(环丙氧基)苯基]-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺，与实施例1(1e)记载的方法同样地进行反应，得到176mg标题化合物(白色粉末)。

MS(FAB)m/z：481[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(500MHz，DMSO-d₆)δppm：

8.38(1H，d，J＝8Hz)，8.03(1H，t，J＝5Hz)，7.80(2H，d，J＝9Hz)，7.23(2H，d，J＝9Hz)，7.01(2H，d，J＝9Hz)，6.91(2H，d，J＝9Hz)，4.67(1H，t，J＝5Hz)，4.62-4.57(1H，m)，4.26(2H，t，J＝6Hz)，3.76-3.72(1H，m)，3.38(2H，q，J＝6Hz)，3.17-3.12(2H，m)，3.00(1H，dd，J＝14Hz，4Hz)，2.91(1H，dd，J＝14Hz，11Hz)，2.85-2.76(2H，m)，0.74-0.71(2H，m)，0.60-0.57(2H，m).

(实施例36)N-{1-(4-乙氧基苄基)-2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代乙基}-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺(例示化合物编号100)

使用实施例33(33a)制备的N-[4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰基]甘氨酸(350mg)、和4-乙氧基苯甲醛(190mg)，与实施例1(1c)记载的方法同样地进行反应，得到对应的噁唑酮(285mg)。使用282mg的这种噁唑酮，与实施例1(1d)记载的方法同样地进行反应，得到324mg的N-((Z)-2-(4-乙氧基苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺(浅黄色无定形固体)。

MS(FAB)m/z：467[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

9.70(1H，s)，7.99(2H，d，J＝9Hz)，7.91(1H，t，J＝5Hz)，7.48(2H，d，J＝9Hz)，7.20(1H，s)，7.09(2H，d，J＝9Hz)，6.88(2H，d，J＝9Hz)，4.62(1H，t，J＝5Hz)，4.31(2H，t，J＝6Hz)，4.01(2H，q，J＝7Hz)，3.43(2H，q，J＝6Hz)，3.22(2H，q，J＝6Hz)，2.89-2.78(2H，m)，1.29(3H，t，J＝7Hz).

使用N-((Z)-2-(4-乙氧基苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺(244mg)，与实施例1(1e)记载的方法同样地进行反应，得到182mg标题化合物(白色粉末)。

MS(FAB)m/z：469[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

8.37(1H，d，J＝7Hz)，8.03(1H，t，J＝6Hz)，7.80(2H，d，J＝9Hz)，7.21(2H，d，J＝9Hz)，7.01(2H，d，J＝9Hz)，6.78(2H，d，J＝9Hz)，4.67(1H，t，J＝5Hz)，4.62-4.57(1H，m)，4.26(2H，t，J＝6Hz)，3.92(2H，q，J＝7Hz)，3.39(2H，q，J＝9Hz)，3.17-3.12(2H，m)，2.99(1H，dd，J＝14Hz，4Hz)，2.89(1H，dd，J＝13Hz，11Hz)，2.85-2.75(2H，m)，1.27(3H，t，J＝7Hz).

(实施例37)N-{2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)苄基]乙基}-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺(例示化合物编号95)

使用实施例33(33a)制备的N-[4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰基]甘氨酸(291mg)、和4-(三氟甲基)苯甲醛(183mg)，与实施例1(1c)记载的方法同样地进行反应，得到对应的噁唑酮(378mg)。使用所有该噁唑酮，与实施例1(1d)记载的方法同样地进行反应，得到357mg的N-{(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺(白色粉末)。

MS(FAB)m/z：491[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

9.86(1H，s)，8.16(1H，t，J＝5Hz)，7.96(2H，d，J＝9Hz)，7.70(4H，s)，7.17(1H，s)，7.08(2H，d，J＝9Hz)，4.64(1H，t，J＝5Hz)，4.30(2H，t，J＝6Hz)，3.46(2H，q，J＝6Hz)，3.24(2H，q，J＝6Hz)，2.88-2.77(2H，m).

使用N-{(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺(256mg)，与实施例1(1e)记载的方法同样地进行反应，得到163mg标题化合物(白色粉末)。

MS(FAB)m/z：493[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(500MHz，DMSO-d₆)δppm：

8.48(1H，d，J＝8Hz)，8.12(1H，t，J＝6Hz)，7.79(2H，d，J＝9Hz)，7.62(2H，d，J＝8Hz)，7.55(2H，d，J＝8Hz)，7.00(2H，d，J＝9Hz)，4.75-4.69(2H，m)，4.26(2H，t，J＝6Hz)，3.43-3.38(2H，m)，3.19-3.14(3H，m)，3.07(1H，dd，J＝14Hz，11Hz)，2.85-2.76(2H，m).

(实施例38)N-{1-(4-环丙基苄基)-2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代乙基}-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺(例示化合物编号92)

使用实施例33(33a)制备的N-[4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰基]甘氨酸(1.46g)、和4-环丙基苯甲醛(768mg)，与实施例1(1c)记载的方法同样地进行反应，得到对应的噁唑酮(1.72g)。使用所有该噁唑酮，与实施例1(1d)记载的方法同样地进行反应，得到1.22g的N-((Z)-2-(4-环丙基苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺(白色粉末)。

MS(FAB)m/z：463[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

9.69(1H，brs)，7.96(2H，d，J＝9Hz)，7.93(1H，brt，J＝5Hz)，7.39(2H，d，J＝8Hz)，7.15(1H，s)，7.06(2H，d，J＝9Hz)，7.00(2H，d，J＝8Hz)，4.61(1H，t，J＝5Hz)，4.29(2H，t，J＝6Hz)，3.43(2H，q，J＝6Hz)，3.22(2H，q，J＝6Hz)，2.88-2.77(2H，m)，1.90-1.83(1H，m)，0.95-0.91(2H，m)，0.67-0.64(2H，m).

使用N-((Z)-2-(4-环丙基苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺(185mg)，与实施例2记载的方法相同地进行反应，得到109mg标题化合物(白色粉末)。

MS(FAB)m/z：465[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

8.38(1H，d，J＝8Hz)，8.03(1H，t，J＝6Hz)，7.80(2H，d，J＝9Hz)，7.18(2H，d，J＝8Hz)，7.01(2H，d，J＝9Hz)，6.93(2H，d，J＝8Hz)，4.66(1H，t，J＝6Hz)，4.63-4.57(1H，m)，4.26(2H，t，J＝6Hz)，3.39(2H，q，J＝6Hz)，3.17-3.12(2H，m)，3.00(1H，dd，J＝14Hz，4Hz)，2.91(1H，dd，J＝14Hz，11Hz)，2.85-2.76(2H，m)，1.85-1.78(1H，m)，0.89-0.85(2H，m)，0.60-0.56(2H，m).

(实施例39)N-{1-(4-乙基苄基)-2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代乙基}-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺(例示化合物编号101)

使用实施例33(33a)制备的N-[4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰基]甘氨酸(350mg)、和4-乙基苯甲醛(173μL)，与实施例1(1c)记载的方法同样地进行反应，得到对应的噁唑酮(281mg)。使用278mg的这种噁唑酮，与实施例1(1d)记载的方法同样地进行反应，得到257mg的N-((Z)-2-(4-乙基苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺(白色粉末)。

MS(FAB)m/z：451[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

9.74(1H，s)，7.99(2H，d，J＝9Hz)，7.97(1H，t，J＝5Hz)，7.46(2H，d，J＝8Hz)，7.19(1H，s)，7.17(2H，d，J＝8Hz)，7.09(2H，d，J＝9Hz)，4.63(1H，t，J＝5Hz)，4.31(2H，t，J＝6Hz)，4.01(2H，q，J＝7Hz)，3.43(2H，q，J＝6Hz)，3.22(2H，q，J＝6Hz)，2.89-2.78(2H，m)，1.29(3H，t，J＝7Hz).

使用N-((Z)-2-(4-乙基苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺(177mg)，与实施例1(1e)记载的方法同样地进行反应，得到67mg标题化合物(白色粉末)。

MS(FAB)m/z：453[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

8.40(1H，d，J＝9Hz)，8.03(1H，t，J＝5Hz)，7.80(2H，d，J＝9Hz)，7.22(2H，d，J＝8Hz)，7.07(2H，d，J＝8Hz)，7.01(2H，d，J＝9Hz)，4.67(1H，t，J＝5Hz)，4.64-4.58(1H，m)，4,26(2H，t，J＝6Hz)，3.38(2H，q，J＝6Hz)，3.17-3.12(2H，m)，3.02(1H，dd，J＝14Hz，4Hz)，2.94(1H，dd，J＝13Hz，11Hz)，2.86-2.76(2H，m)，2.53(2H，q，J＝8)，1.12(3H，t，J＝7Hz).

(实施例40)4-[(2，2-二氟环丙基)甲氧基]-N-{2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}苯甲酰胺(例示化合物编号129)

(40a)4-[(2，2-二氟环丙基)甲氧基]安息香酸甲酯

依照文献(J.Fluorine Che m.，(2001)，112，63-68)中记载的方法，在4-(烯丙氧基)安息香酸甲酯(J.Org.Chem.，(2004)，69，4482-4486中记载的化合物，3.69g，19.0mmol)和氟化钠(7.9mg，0.19mmol)的混合物中，100℃下经4小时缓慢加入氟磺酰基二氟乙酸三甲基甲硅烷基酯(9.46mL，48.0mmol)。该温度下搅拌4.5小时后，将反应液冷却至室温，用硅胶柱色谱(正己烷至正己烷∶乙酸乙酯，97∶3-95∶5-90∶10-85∶15，V/V)纯化，得到3.80g的标题化合物(白色固体，收率：83％)。

MS(FAB)m/z243[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(400MHz，CDCl₃)δppm：

7.97(2H，d，J＝9Hz)，6.90(2H，d，J＝9Hz)，4.14-4.09(1H，m)，4.07-4.02(1H，m)，3.88(3H，s)，2.12-2.02(1H，m)，1.66-1.57(1H，m)，1.34-1.26(1H，m).

(40b)4-[(2，2-二氟环丙基)甲氧基]安息香酸

在乙醇(24mL)中溶解实施例40(40a)制备的4-[(2，2-二氟环丙基)甲氧基]安息香酸甲酯(1.94g，8.01mmol)，室温下加入2M氢氧化锂水溶液(8mL，16mmol)，该温度下搅拌18小时。蒸馏除去溶剂(主要是乙醇)，在得到的残渣中加入水，接着在冰冷却下加入2N盐酸，调为弱酸性。滤出析出的不溶物，水洗，正己烷洗涤，减压干燥，得到1.73g标题化合物(白色粉末，收率：95％)。

MS(EI)m/z：228[M]⁺；

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

12.62(1H，brs)，7.86(2H，d，J＝9Hz)，7.02(2H，d，J＝9Hz)，4.24-4.19(1H，m)，4.07-4.02(1H，m)，2.31-2.19(1H，m)，1.78-1.69(1H，m)，1.54-1.46(1H，m).

(40c)2-({4-[(2，2-二氟环丙基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酸

使用2-氨基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酸叔丁酯(366mg，1.20mmol)、和实施例40(40b)制备的4-[(2，2-二氟环丙基)甲氧基]安息香酸(274mg，1.20mmol)，与实施例32(32b)记载的方法同样地进行反应，得到360mg标题化合物(白色粉末，收率：66％)。

MS(FAB)m/z：460[M+H]；

¹H-核磁共振光谱(500MHz，DMSO-d₆)δppm：

12.76(1H，brs)，8.59(1H，d，J＝8Hz)，7.78(2H，d，J＝9Hz)，7.42(2H，d，J＝9Hz)，7.26(2H，d，J＝9Hz)，7.01(2H，d，J＝9Hz)，4.63-4.58(1H，m)，4.23-4.19(1H，m)，4.03(1H，t，J＝10Hz)，3.21(1H，dd，J＝14Hz，4Hz)，3.10(1H，dd，J＝14Hz，11Hz)，2.29-2.19(1H，m)，1.77-1.70(1H，m)，1.52-1.46(1H，m).

(40d)4-[(2，2-二氟环丙基)甲氧基]-N-{2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}苯甲酰胺

使用实施例40(40c)制备的2-({4-[(2，2-二氟环丙基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酸(352mg，0.766mmol)、和2-氨基乙醇(55μL，0.919mmol)，与实施例32(32c)记载的方法同样地进行反应，得到243mg标题化合物(白色粉末，收率：63％)。

MS(FAB)m/z：503[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(500MHz，DMSO-d₆)δppm：

8.42(1H，d，J＝8Hz)，8.07(1H，t，J＝5Hz)，7.78(2H，d，J＝9Hz)，7.43(2H，d，J＝9Hz)，7.23(2H，d，J＝8Hz)，7.00(2H，d，J＝8Hz)，4.70-4.65(2H，m)，4.22-4.18(1H，m)，4.03(1H，t，J＝9Hz)，3.38(2H，q，J＝6Hz)，3.17-3.13(2H，m)，3.10(1H，dd，J＝14Hz，4Hz)，3.00(1H，dd，J＝14Hz，11Hz)，2.28-2.19(1H，m)，1.77-1.69(1H，m)，1.52-1.45(1H，m).

(实施例41)N-{1-[4-(二氟甲氧基)苄基]-2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代乙基}-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰胺(例示化合物编号148)

(41a)N-{4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰基}甘氨酸

使用4-[4-(三氟甲基)苯氧基]安息香酸(国际公开No.WO04/14844，7.06g，25.0mmol)、和甘氨酸(1.88g，25.0mmol)，与实施例1(1b)记载的方法相同地进行反应，得到8.38g标题化合物(白色粉末，收率：99％)。

MS(FAB)m/z：340[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

12.53(1H，brs)，8.82(1H，t，J＝6Hz)，7.93(2H，d，J＝9Hz)，7.76(2H，d，J＝9Hz)，7.21(2H，d，J＝9Hz)，7.18(2H，d，J＝9Hz)，3.91(2H，d，J＝6Hz).

(41b)N-{1-[4-(二氟甲氧基)苄基]-2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代乙基}-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰胺

使用实施例41(41a)制备的N-{4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰基}甘氨酸(350mg)、和4-(二氟甲氧基)苯甲醛(151μL)，与实施例1(1c)记载的方法同样地进行反应，得到对应的噁唑酮(218mg)。使用215mg的这种噁唑酮，与实施例1(1d)记载的方法同样地进行反应，得到222mg的N-((Z)-2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰胺(白色无定形固体)。

MS(FAB)m/z：537[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

9.92(1H，s)，8.10-8.07(3H，m)，7.81(2H，d，J＝9Hz)，7.62(2H，d，J＝9Hz)，7.27(1H，t，J＝74Hz)，7.25(1H，s)，7.24(2H，d，J＝9Hz)，7.23(2H，d，J＝9Hz)，7.16(2H，d，J＝9Hz)，4.65(1H，t，J＝5Hz)，3.46(2H，q，J＝6Hz)，3.25(2H，q，J＝6Hz).

使用N-((Z)-2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰胺(148mg)，与实施例1(1e)记载的方法同样地进行反应，得到138mg标题化合物(白色粉末)。

MS(FAB)m/z：539[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

8.59(1H，d，J＝8Hz)，8.11(1H，t，J＝5Hz)，7.90(2H，d，J＝9Hz)，7.77(2H，d，J＝9Hz)，7.38(2H，d，J＝8Hz)，7.21(2H，d，J＝9Hz)，7.17(2H，d，J＝9Hz)，7.17(1H，t，J＝75Hz)，7.07(2H，d，J＝9Hz)，4.71-4.65(2H，m)，3.40(2H，q，J＝6Hz)，3.16(2H，q，J＝6Hz)，3.08(1H，dd，J＝13Hz，4Hz)，2.97(1H，dd，J＝13Hz，11Hz).

(实施例42)N-{2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰胺(例示化合物编号149)

使用实施例41(41a)制备的N-{4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰基}甘氨酸(382mg)、和4-(三氟甲氧基)苯甲醛(225mg)，与实施例1(1c)记载的方法同样地进行反应，得到对应的噁唑酮(256mg)。使用所有该噁唑酮，与实施例1(1d)记载的方法同样地进行反应，得到256mg的N-{(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰胺(白色粉末)。

MS(FAB)m/z：555[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

9.93(1H，s)，8.10(1H，t，J＝6Hz)，8.04(2H，d，J＝9Hz)，7.78(2H，d，J＝8Hz)，7.64(2H，d，J＝9Hz)，7.34(2H，d，J＝8Hz)，7.23(2H，d，J＝8Hz)，7.21(2H，d，J＝9Hz)，7.17(1H，s)，4.63(1H，t，J＝5Hz)，3.44(2H，q，J＝6Hz)，3.23(2H，q，J＝6Hz).

使用N-{(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰胺(190mg)，与实施例1(1e)记载的方法同样地进行反应，得到155mg标题化合物(白色粉末)。

MS(FAB)m/z：557[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

8.58(1H，d，J＝8Hz)，8.10(1H，t，J＝5Hz)，7.87(2H，d，J＝9Hz)，7.75(2H，d，J＝9Hz)，7.43(2H，d，J＝9Hz)，7.23(2H，d，J＝8Hz)，7.19(2H，d，J＝8Hz)，7.14(2H，d，J＝9Hz)，4.73-4.67(2H，m)，3.38(2H，q，J＝6Hz)，3.18-3.09(3H，m)，3.00(1H，dd，J＝13Hz，11Hz).

(实施例43)N-{1-[4-(环丙氧基)苄基]-2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代乙基}-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰胺(例示化合物编号146)

使用实施例41(41a)制备的N-{4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰基}甘氨酸(339mg)、和实施例5(5c)制备的4-(环丙氧基)苯甲醛(170mg)，与实施例1(1c)记载的方法同样地进行反应，得到对应的噁唑酮，直接与实施例1(1d)记载的方法同样地进行反应，得到217mg的N-((Z)-2-[4-(环丙氧基)苯基]-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰胺(白色粉末)。

MS(ESI)m/z：527[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(500MHz，DMSO-d₆)δppm：

9.85(1H，s)，8.09(2H，d，J＝8Hz)，7.96(1H，t，J＝6Hz)，7.80(2H，d，J＝9Hz)，7.52(2H，d，J＝9Hz)，7.26-7.22(5H，m)，7.02(2H，d，J＝9H)，4.63(1H，t，J＝6Hz)，3.86-3.82(1H，m)，3.44(2H，q，J＝6Hz)，3.23(2H，q，J＝6Hz)，0.79-0.75(2H，m)，0.64-0.61(2H，m).

使用N-((Z)-2-[4-(环丙氧基)苯基]-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰胺(193mg)，与实施例1(1e)记载的方法同样地进行反应，得到64mg标题化合物(白色粉末)。

MS(FAB)m/z：529[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(500MHz，DMSO-d₆)δppm：

8.54(1H，d，J＝8Hz)，8.07(1H，t，J＝5Hz)，7.91(2H，d，J＝9Hz)，7.77(2H，d，J＝8Hz)，7.26(2H，d，J＝8Hz)，7.21(2H，d，J＝8Hz)，7.17(2H，d，J＝9Hz)，6.93(2H，d，J＝8Hz)，4.68(1H，t，J＝5Hz)，4.67-4.62(1H，m)，3.76-3.74(1H，m)，3.41(2H，q，J＝6Hz)，3.19-3.15(2H，m)，3.03(1H，dd，J＝14Hz，4Hz)，2.93(1H，dd，J＝14Hz，11Hz)，0.75-0.71(2H，m)，0.61-0.58(2H，m).

(实施例44)N-{1-(4-乙氧基苄基)-2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代乙基}-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰胺(例示化合物编号155)

使用实施例41(41a)制备的N-{4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰基}甘氨酸(350mg)、和4-乙氧基苯甲醛(151μL)，与实施例1(1c)记载的方法同样地进行反应，得到对应的噁唑酮(281mg)。使用278mg的这种噁唑酮，与实施例1(1d)记载的方法同样地进行反应，得到204mg的N-((Z)-2-(4-乙氧基苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰胺(白色无定形固体)。

MS(FAB)m/z：515[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

9.85(1H，s)，8.10(2H，d，J＝9Hz)，7.96(1H，t，J＝5Hz)，7.81(2H，d，J＝9Hz)，7.51(2H，d，J＝9Hz)，7.27-7.22(5H，m)，6.90(2H，d，J＝9Hz)，4.63(1H，t，J＝5Hz)，4.02(2H，q，J＝7Hz)，3.44(2H，q，J＝6Hz)，3.23(2H，q，J＝6Hz)，1.30(3H，t，J＝7Hz).

使用N-((Z)-2-(4-乙氧基苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰胺(134mg)，与实施例1(1e)记载的方法同样地进行反应，得到135mg标题化合物(白色粉末)。

MS(FAB)m/z：517[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

8.49(1H，d，J＝8Hz)，8.03(1H，t，J＝5Hz)，7.87(2H，d，J＝9Hz)，7.74(2H，d，J＝9Hz)，7.20(2H，d，J＝9Hz)，7.18(2H，d，J＝9Hz)，7.14(2H，d，J＝9Hz)，6.77(2H，d，J＝9Hz)，4.66(1H，t，J＝5Hz)，4.65-4.59(1H，m)，3.93(2H，q，J＝7Hz)，3.38(2H，q，J＝5Hz)，3.15(2H，q，J＝5Hz)，3.00(1H，dd，J＝13Hz，5Hz)，2.89(1H，dd，J＝13Hz，11Hz)，1.27(3H，t，J＝7Hz).

(实施例45)N-{2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)苄基]乙基}-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰胺(例示化合物编号150)

使用实施例41(41a)制备的N-{4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰基}甘氨酸(339mg)、和4-(三氟甲基)苯甲醛(141μL)，与实施例1(1c)记载的方法同样地进行反应，得到对应的噁唑酮(274mg)。使用所有该噁唑酮，与实施例1(1d)记载的方法同样地进行反应，得到196mg的N-{(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰胺(白色无定形固体)。

MS(FAB)m/z：539[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(500MHz，DMSO-d₆)δppm：

10.00(1H，s)，8.20(1H，t，J＝6Hz)，8.05(2H，d，J＝9Hz)，7.81(2H，d，J＝9Hz)，7.73(2H，d，J＝9Hz)，7.71(2H，d，J＝9Hz)，7.25(2H，d，J＝9Hz)，7.24(1H，s)，7.21(2H，d，J＝9Hz)，4.64(1H，brs)，3.46(2H，t，J＝6Hz)，3.25(2H，q，J＝6Hz).

使用N-{(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰胺(172mg)，与实施例1(1e)记载的方法同样地进行反应，得到154mg标题化合物(白色粉末)。

MS(FAB)m/z：541[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(500MHz，DMSO-d₆)δppm：

8.63(1H，d，J＝9Hz)，8.14(1H，t，J＝5Hz)，7.89(2H，d，J＝9Hz)，7.77(2H，d，J＝9Hz)，7.63(2H，d，J＝8Hz)，7.56(2H，d，J＝8Hz)，7.21(2H，d，J＝9Hz)，7.16(2H，d，J＝9Hz)，4.77-4.73(1H，m)，4.69(1H，t，J＝5Hz)，3.41(2H，q，J＝6Hz)，3.20-3.15(3H，m)，3.08(1H，dd，J＝14Hz，11Hz).

(实施例46)N-{1-(4-乙基苄基)-2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代乙基}-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰胺(例示化合物编号156)

使用实施例41(41a)制备的N-{4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰基}甘氨酸(339mg)、和4-乙基苯甲醛(144μL)，与实施例1(1c)记载的方法同样地进行反应，得到对应的噁唑酮(235mg)。使用所有该噁唑酮，与实施例1(1d)记载的方法同样地进行反应，得到238mg的N-((Z)-2-(4-乙基苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰胺(白色无定形固体)。

MS(ESI)m/z：499[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(500MHz，DMSO-d₆)δppm：

9.88(1H，s)，8.08(2H，d，J＝9Hz)，8.01(1H，t，J＝6Hz)，7.80(2H，d，J＝9Hz)，7.48(2H，d，J＝9Hz)，7.26(2H，d，J＝9Hz)，7.25(1H，s)，7.22(2H，d，J＝9Hz)，7.19(2H，d，J＝9Hz)，4.63(1H，t，J＝5Hz)，3.45(2H，q，J＝6Hz)，3.23(2H，q，J＝6Hz)，2.58(2H，q，J＝7Hz)，1.15(3H，t，J＝7Hz).

使用N-((Z)-2-(4-乙基苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰胺(213mg)，与实施例1(1e)记载的方法同样地进行反应，得到189mg标题化合物(白色粉末)。

MS(FAB)m/z：501[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(500MHz，DMSO-d₆)δppm：

8.54(1H，d，J＝8Hz)，8.05(1H，t，J＝5Hz)，7.90(2H，d，J＝9Hz)，7.77(2H，d，J＝9Hz)，7.24(2H，d，J＝8Hz)，7.20(2H，d，J＝9Hz)，7.16(2H，d，J＝9Hz)，7.09(2H，d，J＝8Hz)，4.68-4.63(2H，m)，3.40(2H，q，J＝6Hz)，3.19-3.12(2H，m)，3.05(1H，dd，J＝14Hz，4Hz)，2.95(1H，dd，J＝14Hz，11Hz)，2.53(2H，q，J＝8Hz)，1.13(3H，t，J＝8Hz).

(实施例47)4-(4-氟苯氧基)-N-{2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}苯甲酰胺(例示化合物编号174)

(47a)2-{[4-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酸

冰冷却下，在4-(4-氟苯氧基)安息香酸(Pharmazie，(1999)，54，260-262中记载的化合物，244mg，1.05mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中，加入草酰氯(192μL，2.21mmol)和1滴DMF，室温下搅拌1小时后，蒸馏除去溶剂，得到对应的酰基氯。另一方面，冰冷却下，在2-氨基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酸盐酸盐(286mg，1.00mmol)的水∶THF(2∶1，V/V，1.5mL)溶液中，加入1N氢氧化钠(2mL)，向其中同时滴加刚得到的酰基氯的THF(1mL)溶液、和1N氢氧化钠(1mL)。室温下，搅拌3.75小时后，蒸馏除去溶剂(主要是THF)，冰冷却下加入2N盐酸，将溶液性质调为酸性。用乙酸乙酯萃取后，收集有机层，用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂，得到444mg标题化合物(白色粉末，收率：96％)。

MS(FAB)m/z：464[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

12.77(1H，brs)，8.68(1H，d，J＝8Hz)，7.82(2H，d，J＝8Hz)，7.43(2H，d，J＝8Hz)，7.30-7.25(4H，m)，7.16-7.13(2H，m)，7.00(2H，d，J＝9Hz)，4.65-4.58(1H，m)，3.22(1H，dd，J＝14Hz，5Hz)，3.10(1H，dd，J＝14Hz，11Hz).

(47b)4-(4-氟苯氧基)-N-{2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}苯甲酰胺

使用实施例47(47a)制备的2-{[4-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酸(438mg，0.945mmol)、和2-氨基乙醇(103μL，1.70mmol)，与实施例32(32c)记载的方法同样地进行反应，得到396mg标题化合物(白色粉末，收率：82％)。

MS(FAB)m/z：507[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

8.50(1H，d，J＝8Hz)，8.07(1H，t，J＝5Hz)，7.80(2H，d，J＝9Hz)，7.41(2H，d，J＝9Hz)，7.27-7.21(4H，m)，7.13-7.09(2H，m)，6.96(2H，d，J＝9Hz)，4.70-4.64(2H，m)，3.38(2H，q，J＝6Hz)，3.17-3.11(2H，m)，3.10(1H，dd，J＝14Hz，4Hz)，2.99(1H，dd，J＝14Hz，11Hz).

(实施例48)4-(4-氯苯氧基)-N-{2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}苯甲酰胺(例示化合物编号164)

(48a)2-{[4-(4-氯苯氧基)苯甲酰基]氨基}-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酸

使用4-(4-氯苯氧基)安息香酸(Eur.J.Med.Chem.，(1984)，19，205-214中记载的化合物，261mg，1.05mmol)，与实施例47(47a)记载的方法同样地进行反应，得到480mg标题化合物(白色粉末，收率：定量).

MS(FAB)m/z：480[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(500MHz，DMSO-d₆)δppm：

12.85(1H，brs)，8.63(1H，brd，J＝8Hz)，7.83(2H，d，J＝9Hz)，7.47(2H，d，J＝9Hz)，7.41(2H，d，J＝9Hz)，7.25(2H，d，J＝9Hz)，7.10(2H，d，J＝9Hz)，7.05(2H，d，J＝9Hz)，4.62-4.56(1H，m)，3.22(1H，dd，J＝14Hz，4Hz)，3.09(1H，dd，J＝14Hz，10Hz).

(48b)4-(4-氯苯氧基)-N-{2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}苯甲酰胺

使用实施例48(48a)制备的2-{[4-(4-氯苯氧基)苯甲酰基]氨基}-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酸(467mg，0.973mmol)、和2-氨基乙醇(106μL，1.75mmol)，与实施例32(32c)记载的方法同样地进行反应，得到420mg标题化合物(白色粉末，收率：83％)。

MS(FAB)m/z：523[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

8.53(1H，d，J＝9Hz)，8.08(1H，t，J＝5Hz)，7.82(2H，d，J＝9Hz)，7.45(2H，d，J＝9Hz)，7.42(2H，d，J＝9Hz)，7.22(2H，d，J＝8Hz)，7.08(2H，d，J＝9Hz)，7.02(2H，d，J＝9Hz)，4.71-4.65(2H，m)，3.38(2H，q，J＝6Hz)，3.17-3.08(3H，m)，2.98(1H，dd，J＝14Hz，11Hz).

(实施例49)N-{2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}-4-(4-甲氧基苯氧基)苯甲酰胺(例示化合物编号179)

(49a)2-{[4-(4-甲氧基苯氧基)苯甲酰基]氨基}-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酸

使用4-(4-甲氧基苯氧基)安息香酸(J.Am.Chem.Soc.，(1941)，63，545-549中记载的化合物，300mg，1.23mmol)，与实施例47(47a)记载的方法同样地进行反应，得到493mg标题化合物(白色无定形固体，收率：84％)。

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

12.7(1H，brs)，8.61(1H，d，J＝8Hz)，7.77(2H，d，J＝9Hz)，7.40(2H，d，J＝9Hz)，7.24(2H，d，J＝9Hz)，7.03(2H，d，J＝9Hz)，6.97(2H，d，J＝9Hz)，6.91(2H，d，J＝9Hz)，4.62-4.56(1H，m)，3.75(3H，s)，3.20(1H，dd，J＝14Hz，4Hz)，3.08(1H，dd，J＝14Hz，10Hz).

(49b)N-{2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}-4-(4-甲氧基苯氧基)苯甲酰胺

使用实施例49(49a)记载的2-{[4-(4-甲氧基苯氧基)苯甲酰基]氨基}-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酸(490mg，1.03mmol)、和2-氨基乙醇(112μL，1.86mmol)，与实施例32(32c)记载的方法同样地进行反应，得到477mg标题化合物(白色粉末，收率：89％)。

MS(FAB)m/z：519[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

8.47(1H，d，J＝9Hz)，8.07(1H，t，J＝5Hz)，7.77(2H，d，J＝9Hz)，7.41(2H，d，J＝9Hz)，7.22(2H，d，J＝8Hz)，7.02(2H，d，J＝9Hz)，6.97(2H，d，J＝9Hz)，6.90(2H，d，J＝9Hz)，4.70-4.64(2H，m)，3.75(3H，s)，3.37(2H，t，J＝6Hz)，3.16-3.07(3H，m)，2.99(1H，dd，J＝13Hz，10Hz).

(实施例50)乙酸2-({(2S)-2-{[4-(环丙基甲氧基)苯甲酰基]氨基}-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酰基}氨基)乙酯(例示化合物编号544)

在乙酸2-({(2S)-2-氨基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酰基}氨基)乙酯(2.64g，7.90mmol)的DMF(53mL)溶液中，加入实施例18(18a)制备的4-(环丙基甲氧基)安息香酸(1.52g，7.90mmol)。冰冷却搅拌下，加入氰基磷酸二乙酯(1.54mL，9.78mmol)后，经5分钟滴加三乙胺(1.32mL，9.78mmol)。室温下，搅拌2.5小时后，在反应液中加入乙酸乙酯(380mL)，水洗(380mL，3次)，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，用乙酸乙酯洗涤得到的残渣，干燥后，得到1.47g标题化合物。用甲醇洗涤浓缩乙酸乙酯洗液得到的残渣，得到0.82g的标题化合物。将它们合并，得到2.29g标题化合物(白色粉末，收率：57％)。

MS(FAB)m/z：509[M+H]⁺

¹H-核磁共振光谱(500MHz，DMSO-d₆)δppm：

8.44(1H，d，J＝8Hz)，8.23(1H，t，J＝6Hz)，7.77(2H，d，J＝9Hz)，7.43(2H，d，J＝9Hz)，7.25(2H，d，J＝9Hz)，6.95(2H，d，J＝9Hz)，4.67-4.62(1H，m)，4.04-3.95(2H，m)，3.86(2H，d，J＝7Hz)，3.39-3.25(2H，m)，3.08(1H，dd，J＝14Hz，4Hz)，3.01(1H，dd，J＝14Hz，10Hz)，1.99(3H，s)，1.25-1.20(1H，m)，0.59-0.55(2H，m)，0.34-0.31(2H，m).

(实施例51)4-(环丙基甲氧基)-N-{(1S)-2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}苯甲酰胺(例示化合物编号19)

(51a)在实施例50制备的2-({(2S)-2-{[4-(环丙基甲氧基)苯甲酰基]氨基}-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酰基}氨基)乙酸乙酯(1.17g，2.30mmol)的甲醇(230mL)混悬液中，室温下加入碳酸钾(32mg，0.23mmol)，搅拌1.5小时。蒸馏除去反应液，在得到的残渣中加入乙酸乙酯(200mL)，洗涤饱和氯化铵水溶液(200mL)，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。通过乙酸乙酯(20mL)将蒸馏除去溶剂得到的粗结晶重结晶，得到582mg标题化合物(白色粉末，收率：54％)。

在与实施例10同样的HPLC分析条件下，确认本化合物为光学纯度为97％的S异构体。

保留时间：S异构体8.9min，R异构体13.2min。

[下面实施例53、实施例55、实施例57(57a)、实施例59(59a)、实施例61(61a)、实施例64(64a)、实施例66(66a)、和实施例68(68a)制备的化合物，与实施例51(51a)同样地确认为具有97％以上光学纯度的S异构体。]

(51b)标题化合物也可通过下面的HPLC拆分制备

使用实施例19制备的4-(环丙基甲氧基)-N-{2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}苯甲酰胺，用与实施例10同样的HPLC拆分条件拆分，得到标题化合物。

保留时间：S异构体38min，R异构体24min。

本化合物在与实施例10同样的HPLC分析条件下，未发现存在R异构体，确认光学纯度为99％以上。

(实施例52)乙酸2-({(2S)-2-{[4-(环丙基甲氧基)苯甲酰基]氨基}-3-[4-(二氟甲氧基)苯基]丙酰基}氨基)乙酯(例示化合物编号543)

使用乙酸2-({(2S)-2-氨基-3-[4-(二氟甲氧基)苯基]丙酰基}氨基)乙酯、和实施例18(18a)制备的4-(环丙基甲氧基)安息香酸，与实施例50记载的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

MS(FAB)m/z：491[M+H]⁺

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

8.42(1H，d，J＝8Hz)，8.22(1H，t，J＝6Hz)，7.78(2H，d，J＝9Hz)，7.37(2H，d，J＝9Hz)，7.16(1H，t，J＝74Hz)，7.05(2H，d，J＝9Hz)，6.95(2H，d，J＝9Hz)，4.64-4.59(1H，m)，4.05-3.90(2H，m)，3.86(2H，d，J＝7Hz)，3.38-3.25(2H，m)，3.04(1H，dd，J＝14Hz，5Hz)，2.98(1H，dd，J＝14Hz，10Hz)，1.99(3H，s)，1.26-1.18(1H，m)，0.59-0.55(2H，m)，0.34-0.31(2H，m).

(实施例53)4-(环丙基甲氧基)-N-{(1S)-1-[4-(二氟甲氧基)苄基]-2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代乙基}苯甲酰胺(例示化合物编号18)

使用实施例52制备的乙酸2-({(2S)-2-{[4-(环丙基甲氧基)苯甲酰基]氨基}-3-[4-(二氟甲氧基)苯基]丙酰基}氨基)乙酯，与实施例51(51a)记载的方法相同地进行反应，得到标题化合物。

与实施例10同样的HPLC分析条件下的保留时间：S异构体16.4min，R异构体24.1min。

(实施例54)乙酸2-({(2S)-2-{[4-(环丙基甲氧基)苯甲酰基]氨基}-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酰基}氨基)乙酯(例示化合物编号545)

使用乙酸2-({(2S)-2-氨基-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酰基}氨基)乙酯、和实施例18(18a)制备的4-(环丙基甲氧基)安息香酸，与实施例50记载的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

MS(FAB)m/z：493[M+H]⁺

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

8.48(1H，d，J＝9Hz)，8.26(1H，t，J＝5Hz)，7.77(2H，d，J＝9Hz)，7.62(2H，d，J＝8Hz)，7.55(2H，d，J＝8Hz)，6.95(2H，d，J＝9Hz)，4.72-4.66(1H，m)，4.05-3.95(2H，m)，3.86(2H，d，J＝7Hz)，3.39-3.25(2H，m)，3.15(1H，dd，J＝14Hz，5Hz)，3.08(1H，dd，J＝14Hz，11Hz)，1.99(3H，s)，1.26-1.16(1H，m)，0.60-0.55(2H，m)，0.35-0.31(2H，m).

(实施例55)4-(环丙基甲氧基)-N-{(1S)-2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)苄基]乙基}苯甲酰胺(例示化合物编号20)

使用实施例54制备的乙酸2-({(2S)-2-{[4-(环丙基甲氧基)苯甲酰基]氨基}-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酰基}氨基)乙酯，与实施例51(51a)记载的方法相同地进行反应，得到标题化合物。

与实施例10同样的HPLC分析条件下的保留时间：S异构体11.8min，R异构体18.2min。

(实施例56)乙酸2-[((2S)-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-{[4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰基]氨基}丙酰基)氨基]乙酯(例示化合物编号589)

使用乙酸2-({(2S)-2-氨基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酰基}氨基)乙酯、和实施例33(33a)的制备过程中得到的4-(3，3，3-三氟丙氧基)安息香酸，与实施例50记载的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

MS(FAB)m/z：551[M+H]⁺

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

8.46(1H，d，J＝8Hz)，8.22(1H，t，J＝5Hz)，7.77(2H，d，J＝9Hz)，7.41(2H，d，J＝9Hz)，7.22(2H，d，J＝9Hz)，6.98(2H，d，J＝9Hz)，4.67-4.61(1H，m)，4.02-3.94(2H，m)，3.37-3.25(4H，m)，3.08(1H，dd，J＝14Hz，5Hz)，3.00(1H，dd，J＝14Hz，10Hz)，2.88-2.74(2H，m)，1.98(3H，s).

(实施例57)N-{(1S)-2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺(例示化合物编号94)

(57a)使用实施例56制备的乙酸2-[((2S)-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-{[4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰基]氨基}丙酰基)氨基]乙酯，与实施例51(51a)记载的方法相同地进行反应，得到标题化合物。

与实施例10同样的HPLC分析条件下的保留时间：S异构体15.2min，R异构体26.0min。

(57b)标题化合物也通过下面的HPLC拆分制备。

使用实施例34制备的N-{2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺，用与实施例10同样的HPLC拆分条件拆分，得到标题化合物。

保留时间：S异构体25min，R异构体15min。

(实施例58)乙酸2-[((2S)-3-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-{[4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰基]氨基}丙酰基)氨基]乙酯(例示化合物编号588)

使用乙酸2-({(2S)-2-氨基-3-[4-(二氟甲氧基)苯基]丙酰基}氨基)乙酯、和实施例33(33a)的制备过程中得到的4-(3，3，3-三氟丙氧基)安息香酸，与实施例50记载的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

MS(ESI)m/z：533[M+H]⁺，531[M-H]⁺

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

8.43(1H，d，J＝8Hz)，8.20(1H，t，J＝6Hz)，7.78(2H，d，J＝9Hz)，7.34(2H，d，J＝9Hz)，7.13(1H，t，J＝74Hz)，7.03(2H，d，J＝9Hz)，6.99(2H，d，J＝9Hz)，4.64-4.58(1H，m)，4.25(2H，t，J＝6Hz)，4.03-3.93(2H，m)，3.37-3.26(2H，m)，3.04(1H，dd，J＝14Hz，5Hz)，2.96(1H，dd，J＝14Hz，10Hz)，2.85-2.74(2H，m)，1.98(3H，s).

(实施例59)N-{(1S)-1-[4-(二氟甲氧基)苄基]-2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代乙基}-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺(例示化合物编号93)

(59a)使用实施例58制备的乙酸2-[((2S)-3-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-{[4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰基]氨基}丙酰基)氨基]乙酯，与实施例51(51a)记载的方法相同地进行反应，得到标题化合物。

与实施例10同样的HPLC分析条件下的保留时间：S异构体26.6min，R异构体42.6min。

(59b)标题化合物也通过下面的HPLC拆分制备。

使用实施例33制备的N-{1-[4-(二氟甲氧基)苄基]-2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代乙基}-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺，用与实施例10同样的HPLC拆分条件拆分，得到标题化合物。

保留时间：S异构体26min，R异构体17min。

(实施例60)乙酸2-[((2S)-3-[4-(三氟甲基)苯基]-2-{[4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰基]氨基}丙酰基)氨基]乙酯(例示化合物编号590)

使用乙酸2-({(2S)-2-氨基-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酰基}氨基)乙酯、和实施例33(33a)制备过程中得到的4-(3，3，3-三氟丙氧基)安息香酸与实施例50记载的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

MS(FAB)m/z：535[M+H]⁺

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

8.52(1H，d，J＝9Hz)，8.27(1H，t，J＝6Hz)，7.80(2H，d，J＝9Hz)，7.63(2H，d，J＝8Hz)，7.55(2H，d，J＝8Hz)，7.01(2H，d，J＝9Hz)，4.73-4.67(1H，m)，4.26(2H，t，J＝6Hz)，4.06-3.95(2H，m)，3.39-3.27(2H，m)，3.15(1H，dd，J＝14Hz，5Hz)，3.08(1H，dd，J＝14Hz，10Hz)，2.87-2.75(2H，m)，1.99(3H，s).

(实施例61)N-{(1S)-2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)苄基]乙基}-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺(例示化合物编号95)

(61a)使用实施例60制备的乙酸2-[((2S)-3-[4-(三氟甲基)苯基]-2-{[4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰基]氨基}丙酰基)氨基]乙酯，与实施例51(51a)记载的方法相同地进行反应，得到标题化合物。

与实施例10同样的HPLC分析条件下的保留时间：S异构体18.7min，R异构体30.1min。

(61b)标题化合物也通过下面的HPLC拆分制备。

使用实施例37制备的N-{2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)苄基]乙基}-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺，用与实施例10同样的HPLC拆分条件拆分，得到标题化合物。

保留时间：S异构体26min，R异构体16min。

(实施例62)4-[(2，2-二氟环丙基)甲氧基]-N-{(1S)-2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}苯甲酰胺(例示化合物编号129)

使用实施例40制备的4-[(2，2-二氟环丙基)甲氧基]-N-{2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}苯甲酰胺，采用与实施例10同样的HPLC拆分条件，拆分3种立体异构体A、B、C，得到标题化合物(称作异构体A)。推测异构体A为4-{[(1R)-2，2-二氟环丙基]甲氧基}-N-{(1S)-2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}苯甲酰胺和4-{[(1S)-2，2-二氟环丙基]甲氧基}-N-{(1S)-2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}苯甲酰胺的混合物。推测异构体B为4-{[(1R或S)-2，2-二氟环丙基]甲氧基}-N-{(1R)-2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}苯甲酰胺，异构体C为4-{[(1S或R)-2，2-二氟环丙基]甲氧基}-N-{(1R)-2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}苯甲酰胺。

拆分条件保留时间：异构体A：25min，异构体B：16min，异构体C：18min。

与实施例10同样的HPLC分析条件下，拆分得到的异构体A中未发现异构体B和C的存在。

保留时间：异构体A：12.8min和13.5min，异构体B：18.9min，异构体C：22.4min。

(实施例63)乙酸2-{[(2S)-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-({4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰基}氨基)丙酰基]氨基}乙酯(例示化合物编号634)

使用乙酸2-({(2S)-2-氨基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酰基}氨基)乙酯、和实施例41(41a)中使用的4-[4-(三氟甲基)苯氧基]安息香酸，与实施例50记载的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

MS(ESI)m/z：599[M+H]⁺，597[M-H]⁺

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

8.61(1H，d，J＝8Hz)，8.24(1H，t，J＝6Hz)，7.87(2H，d，J＝9Hz)，7.75(2H，d，J＝9Hz)，7.43(2H，d，J＝9Hz)，7.24(2H，d，J＝9Hz)，7.18(2H，d，J＝9Hz)，7.14(2H，d，J＝9Hz)，4.70-4.64(1H，m)，4.04-3.94(2H，m)，3.38-3.26(2H，m)，3.10(1H，dd，J＝14Hz，4Hz)，3.01(1H，dd，J＝14Hz，11Hz)，1.99(3H，s).

(实施例64)N-{(1S)-2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰胺(例示化合物编号149)

(64a)使用实施例63制备的乙酸2-{[(2S)-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-({4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰基}氨基)丙酰基]氨基}乙酯，与实施例51(51a)记载的方法相同地进行反应，得到标题化合物。

与实施例10同样的HPLC分析条件下的保留时间：S异构体10.1min，R异构体11.7min。

(64b)标题化合物也通过下面的HPLC拆分制备。

使用实施例42制备的N-{2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰胺，用下述拆分条件拆分，得到标题化合物。

[拆分条件]柱：CHIRALPAK AD-H(Daicel ChemicalIndustries，Ltd.生产，内径：2cm，长：25cm)，流动相：乙醇/正己烷＝1/4，流速：5.0mL/min，温度：室温，检测：254nm(UV)，保留时间：S异构体31min，R异构体80min。

(实施例65)乙酸2-{[(2S)-3-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-({4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰基}氨基)丙酰基]氨基}乙酯(例示化合物编号633)

使用乙酸2-({(2S)-2-氨基-3-[4-(二氟甲氧基)苯基]丙酰基}氨基)乙酯、和实施例41(41a)中使用的4-[4-(三氟甲基)苯氧基]安息香酸，与实施例50记载的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

MS(FAB)m/z：581[M+H]⁺

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

8.63(1H，d，J＝9Hz)，8.27(1H，t，J＝6Hz)，7.91(2H，d，J＝9Hz)，7.78(2H，d，J＝9Hz)，7.38(2H，d，J＝9Hz)，7.21(2H，d，J＝9Hz)，7.17(2H，d，J＝9Hz)，7.17(1H，t，J＝74Hz)，7.07(2H，d，J＝9Hz)，4.68-4.63(1H，m)，4.06-3.95(2H，m)，3.41-3.26(2H，m)，3.07(1H，dd，J＝14Hz，5Hz)，2.99(1H，dd，J＝14Hz，11Hz)，2.00(3H，s).

(实施例66)N-{(1S)-1-[4-(二氟甲氧基)苄基]-2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代乙基}-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰胺(例示化合物编号148)

(66a)使用实施例65制备的乙酸2-{[(2S)-3-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-({4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰基}氨基)丙酰基]氨基}乙酯，与实施例51(51a)记载的方法相同地进行反应，得到标题化合物。

与实施例10同样的HPLC分析条件下的保留时间：S异构体19.0min，R异构体23.5min。

(66b)标题化合物也通过下面的HPLC拆分制备。

使用实施例41制备的N-{1-[4-(二氟甲氧基)苄基]-2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代乙基}-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰胺，用下述拆分条件拆分，得到标题化合物。

[拆分条件]柱：CHIRALPAK AD-H(Daicel Chemical Industries，Ltd.生产，内径：2cm，长：25cm)，流动相：乙醇/正己烷＝1/4，流速：15.0mL/min，温度：室温，检测：254nm(UV)，保留时间：S异构体15min，R异构体23min。

(实施例67)乙酸2-({(2S)-2-({4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰基}氨基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酰基}氨基)乙酯(例示化合物编号635)

使用乙酸2-({(2S)-2-氨基-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酰基}氨基)乙酯、和实施例41(41a)中使用的4-[4-(三氟甲基)苯氧基]安息香酸，与实施例50记载的方法同样地进行反应，得到标题化合物。

MS(FAB)m/z：583[M+H]⁺

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

8.65(1H，d，J＝9Hz)，8.28(1H，t，J＝6Hz)，7.88(2H，d，J＝9Hz)，7.75(2H，d，J＝9Hz)，7.62(2H，d，J＝8Hz)，7.54(2H，d，J＝8Hz)，7.19(2H，d，J＝9Hz)，7.15(2H，d，J＝9Hz)，4.74-4.68(1H，m)，4.05-3.95(2H，m)，3.40-3.27(2H，m)，3.16(1H，dd，J＝13Hz，5Hz)，3.08(1H，dd，J＝13Hz，11Hz)，1.99(3H，s).

(实施例68)N-{(1S)-2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)苄基]乙基}-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰胺(例示化合物编号150)

(68a)使用实施例67制备的乙酸2-({(2S)-2-({4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰基}氨基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酰基}氨基)乙酯，与实施例51(51a)记载的方法相同地进行反应，得到标题化合物。

与实施例10同样的HPLC分析条件下的保留时间：S异构体14.8min，R异构体18.0min。

(68b)标题化合物也通过下面的HPLC拆分制备。

使用实施例45制备的N-{2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)苄基]乙基}-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰胺，用与实施例66同样的HPLC拆分条件拆分，得到标题化合物。

保留时间：S异构体14min，R异构体20min。

(实施例69)N-{2-(甲基氨基)-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺(例示化合物编号959)

使用实施例34制备过程中得到的噁唑酮(223mg)、和甲胺(0.3mL，2M甲醇溶液)，与实施例1(1d)记载的方法同样地进行反应，得到193mg的N-{(Z)-1-[(甲基氨基)羰基]-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺(白色粉末)。

MS(ESI)m/z：477[M+H]⁺，475[M-H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(500MHz，DMSO-d₆)δppm：

9.81(1H，s)，8.09(1H，q，J＝4Hz)，7.97(2H，d，J＝9Hz)，7.64(2H，d，J＝9Hz)，7.33(2H，d，J＝9Hz)，7.17(1H，s)，7.08(2H，d，J＝9Hz)，4.30(2H，t，J＝6Hz)，2.87-2.78(2H，m)，2.68(3H，d，J＝4Hz).

使用N-{(Z)-1-[(甲基氨基)羰基]-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺(159mg)，与实施例1(1e)记载的方法同样地进行反应，得到146mg标题化合物(白色粉末)。

MS(ESI)m/z：479[M+H]⁺，477[M-H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

8.48(1H，d，J＝8Hz)，8.00(1H，q，J＝4Hz)，7.80(2H，d，J＝9Hz)，7.42(2H，d，J＝9Hz)，7.24(2H，d，J＝9Hz)，7.00(2H，d，J＝9Hz)，4.65-4.59(1H，m)，4.26(2H，t，J＝6Hz)，3.11(1H，dd，J＝14Hz，5Hz)，3.00(1H，dd，J＝14Hz，10Hz)，2.86-2.74(2H，m)，2.61(3H，d，J＝4Hz).

(实施例70)N-{2-(乙基氨基)-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺(例示化合物编号964)

(70a)3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-{[4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰基]氨基}丙酸

在实施例33(33a)的制备过程中得到的4-(3，3，3-三氟丙氧基)安息香酸(4.68g，20.0mmol)的二氯甲烷(35mL)溶液中，冰冷却下一边搅拌一边加入DMF(3滴)和草酰氯(3.50mL，40.0mmol)，室温下搅拌3.5小时后，蒸馏除去溶剂。接着，在THF(20mL)中溶解得到的残渣，冰冷却下将其与1M氢氧化钠水溶液(20mL)一边搅拌一边滴加于参考例2制备的2-氨基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酸盐酸盐(5.71g，20.0mmol)的1M氢氧化钠水溶液(40mL)、水(20mL)和THF(15mL)的混合溶液。冰冷却下，搅拌70分钟后，蒸馏除去溶剂(主要是THF)，加水后，加入2M盐酸，调为酸性。滤出析出的结晶，用水和正己烷洗涤后，减压干燥，得到8.75g标题化合物(白色粉末，收率：94％)。

MS(ESI)m/z：466[M+H]⁺，464[M-H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(500MHz，DMSO-d₆)δppm：

12.87(1H，brs)，8.51(1H，d，J＝8Hz)，7.77(2H，d，J＝9Hz)，7.40(2H，d，J＝8Hz)，7.24(2H，d，J＝8Hz)，7.01(2H，d，J＝9Hz)，4.58-4.53(1H，m)，4.26(2H，t，J＝6Hz)，3.21(1H，dd，J＝14Hz，4Hz)，3.09(1H，dd，J＝14Hz，11Hz)，2.85-2.76(2H，m).

(70b)N-{2-(乙基氨基)-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺

使用实施例70(70a)制备的3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-{[4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰基]氨基}丙酸(139mg)、和乙胺(30μL，70％水溶液)，与实施例32(32c)记载的方法同样地进行反应，得到106mg标题化合物(白色粉末)。

(此时，使用DMF代替甲醇。)

MS(ESI)m/z：493[M+H]⁺，491[M-H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

8.43(1H，d，J＝9Hz)，8.04(1H，t，J＝5Hz)，7.80(2H，d，J＝9Hz)，7.42(2H，d，J＝9Hz)，7.23(2H，d，J＝9Hz)，7.00(2H，d，J＝9Hz)，4.65-4.59(1H，m)，4.26(2H，t，J＝6Hz)，3.14-2.97(4H，m)，2.86-2.74(2H，m)，0.98(3H，t，J＝7Hz).

(实施例71)N-{2-[(3-羟丙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺(例示化合物编号274)

使用实施例34的制备过程中得到的噁唑酮(223mg)、和3-氨基丙醇(46μL)，与实施例1(1d)记载的方法同样地进行反应，得到221mg的N-{(Z)-1-{[(3-羟丙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺(白色粉末)。

MS(ESI)m/z：521[M+H]⁺，519[M-H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(500MHz，DMSO-d₆)δppm：

9.80(1H，s)，8.14(1H，t，J＝5Hz)，7.97(2H，d，J＝8Hz)，7.64(2H，d，J＝9Hz)，7.34(2H，d，J＝8Hz)，7.15(1H，s)，7.08(2H，d，J＝9Hz)，4.41(1H，brs)，4.30(2H，t，J＝6Hz)，3.43(2H，brs)，3.21(2H，q，J＝6Hz)，2.87-2.78(2H，m)，1.61(2H，quint，J＝6Hz).

使用N-{(Z)-1-{[(3-羟丙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺(177mg)，与实施例1(1e)记载的方法同样地进行反应，得到160mg标题化合物(白色粉末)。

MS(ESI)m/z：523[M+H]⁺，521[M-H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

8.45(1H，d，J＝8Hz)，8.05(1H，t，J＝5Hz)，7.80(2H，d，J＝8Hz)，7.43(2H，d，J＝9Hz)，7.24(2H，d，J＝8Hz)，7.00(2H，d，J＝9Hz)，4.67-4.61(1H，m)，4.41(1H，t，J＝5Hz)，4.26(2H，t，J＝6Hz)，3.39(2H，q，J＝6Hz)，3.17-3.06(3H，m)，3.01(1H，dd，J＝13Hz，11Hz)，2.86-2.75(2H，m)，1.53(2H，quint，J＝7Hz).

(实施例72)N-{2-[(2-甲氧基乙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺(例示化合物编号969)

使用实施例34制备过程中得到的噁唑酮(223mg)、和2-甲氧基乙胺(52μL)，与实施例1(1d)记载的方法同样地进行反应，得到227mg的N-{(Z)-1-{[(2-甲氧基乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺(白色粉末)。

MS(ESI)m/z：521[M+H]⁺，519[M-H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

9.78(1H，s)，8.13(1H，t，J＝5Hz)，7.95(2H，d，J＝9Hz)，7.62(2H，d，J＝9Hz)，7.32(2H，d，J＝9Hz)，7.14(1H，s)，7.06(2H，d，J＝9Hz)，4.29(2H，t，J＝6Hz)，3.38(2H，t，J＝6Hz)，3.34-3.30(2H，m)，3.23(3H，s)，2.88-2.76(2H，m).

与实施例1(1e)记载的方法同样地进行反应，使用N-{(Z)-1-{[(2-甲氧基乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺(190mg)得到167mg标题化合物(白色粉末)。

MS(ESI)m/z：523[M+H]⁺，521[M-H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

8.42(1H，d，J＝8Hz)，8.13(1H，t，J＝5Hz)，7.77(2H，d，J＝9Hz)，7.42(2H，d，J＝9Hz)，7.22(2H，d，J＝9Hz)，6.98(2H，d，J＝9Hz)，4.69-4.63(1H，m)，4.24(2H，t，J＝6Hz)，3.30-3.29(2H，m)，3.26-3.20(2H，m)，3.23(3H，s)，3.07(1H，dd，J＝14Hz，5Hz)，2.99(1H，dd，J＝14Hz，10Hz)，2.85-2.74(2H，m).

(实施例73)N-{2-(乙炔氨基)-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺(例示化合物编号974)

使用实施例70(70a)制备过程中得到的3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-{[4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰基]氨基}丙酸(140mg)、和丙炔胺(25μL)，与实施例32(32c)记载的方法同样地进行反应，得到142mg标题化合物(白色粉末)。

(此时，使用DMF代替甲醇。)

MS(ESI)m/z：503[M+H]⁺，501[M-H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

8.58(1H，t，J＝5Hz)，8.52(1H，d，J＝9Hz)，7.79(2H，d，J＝9Hz)，7.45(2H，d，J＝9Hz)，7.24(2H，d，J＝9Hz)，7.01(2H，d，J＝9Hz)，4.70-4.64(1H，m)，4.26(2H，t，J＝6Hz)，3.90-3.89(2H，m)，3.14(1H，t，J＝2Hz)，3.09(1H，dd，J＝14Hz，4Hz)，3.00(1H，dd，J＝14Hz，11Hz)，2.86-2.75(2H，m).

(实施例74)N-{2-{[(2R)-2-羟丙基]氨基}-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺(例示化合物编号979)

使用实施例34的制备过程中得到的噁唑酮(500mg)、和(R)-(-)-1-氨基-2-丙醇(106μL)，与实施例1(1d)记载的方法同样地进行反应，得到540mg的N-{(Z)-1-({[(2R)-2-羟丙基]氨基}羰基)-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺(白色无定形固体)。

MS(FAB)m/z：521[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

9.84(1H，s)，8.01(1H，t，J＝6Hz)，7.97(2H，d，J＝9Hz)，7.65(2H，d，J＝9Hz)，7.35(2H，d，J＝9Hz)，7.16(1H，s)，7.09(2H，d，J＝9Hz)，4.62(1H，d，J＝4Hz)，4.30(2H，t，J＝6Hz)，3.75-3.70(1H，m)，3.11(2H，t，J＝6Hz)，2.89-2.77(2H，m)，1.04(3H，d，J＝6Hz).

使用N-{(Z)-1-({[(2R)-2-羟丙基]氨基}羰基)-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺(490mg)，与实施例1(1e)记载的方法同样地进行反应，得到470mg标题化合物(白色粉末)。

MS(FAB)m/z：523[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

8.46(1/2H，d，J＝9Hz)，8.45(1/2H，d，J＝9Hz)，8.03(1/2H，t，J＝6Hz)，8.00(1/2H，t，J＝6Hz)，7.80(1H，d，J＝9Hz)，7.79(1H，d，J＝9Hz)，7.44(2H，d，J＝8Hz)，7.24(2H，d，J＝8Hz)，7.00(2H，d，J＝9Hz)，4.72-4.67(1H，m)，4.66(1H，d，J＝5Hz)，4.26(2H，t，J＝6Hz)，3.66-3.58(1H，m)，3.12-2.97(4H，m)，2.86-2.74(2H，m)，0.99(3/2H，d，J＝6Hz)，0.96(3/2H，d，J＝6Hz).

(实施例75)N-{2-{[(2S)-2-羟丙基]氨基}-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺(例示化合物编号984)

使用实施例34制备过程中得到的噁唑酮(300mg)、和(S)-(+)-1-氨基-2-丙醇(63μL)，与实施例1(1d)记载的方法同样地进行反应，得到319mg的N-{(Z)-1-({[(2S)-2-羟丙基]氨基}羰基)-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺(白色无定形固体)。

MS(FAB)m/z：521[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

9.83(1H，s)，8.01(1H，t，J＝6Hz)，7.97(2H，d，J＝9Hz)，7.65(2H，d，J＝9Hz)，7.34(2H，d，J＝9Hz)，7.16(1H，s)，7.08(2H，d，J＝9Hz)，4.62(1H，d，J＝4Hz)，4.30(2H，t，J＝6Hz)，3.75-3.69(1H，m)，3.11(2H，t，J＝6Hz)，2.88-2.77(2H，m)，1.04(3H，d，J＝6Hz).

使用N-{(Z)-1-({[(2S)-2-羟丙基]氨基}羰基)-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺(270mg)，与实施例1(1e)记载的方法同样地进行反应，得到251mg标题化合物(白色粉末)。

MS(FAB)m/z：523[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

8.46(1/2H，d，J＝9Hz)，8.45(1/2H，d，J＝9Hz)，8.03(1/2H，t，J＝6Hz)，8.01(1/2H，t，J＝6Hz)，7.80(1H，d，J＝9Hz)，7.79(1H，d，J＝9Hz)，7.45(2H，d，J＝8Hz)，7.24(2H，d，J＝8Hz)，7.01(2H，d，J＝9Hz)，4.73-4.67(1H，m)，4.66(1H，d，J＝5Hz)，4.26(2H，t，J＝6Hz)，3.67-3.59(1H，m)，3.13-2.96(4H，m)，2.86-2.75(2H，m)，0.99(3/2H，d，J＝6Hz)，0.97(3/2H，d，J＝6Hz).

(实施例76)N-{2-氧代-2-[(2-氧代-丙基)氨基]-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺(例示化合物编号989)

使用实施例74制备的N-{2-{[(2R)-2-羟丙基]氨基}-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺(322mg，0.616mmol)的二氯甲烷(24mL)溶液中加入氯铬酸吡啶鎓盐(266mg，1.23mmol)和乙酸钠(20mg，0.247mmol)，室温下搅拌8小时后，加入水(60mL)，用二氯甲烷萃取(50mL×3次)。用无水硫酸钠干燥有机层后，浓缩，用氧化铝柱色谱(乙酸乙酯∶甲醇，9∶1，V/V)纯化，得到299mg标题化合物(白色粉末，收率：93％)。

MS(ESI)m/z：521[M+H]⁺，519[M-H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

8.55(1H，d，J＝9Hz)，8.39(1H，t，J＝6Hz)，7.79(2H，d，J＝9Hz)，7.47(2H，d，J＝9Hz)，7.25(2H，d，J＝9Hz)，7.01(2H，d，J＝9Hz)，4.78-4.72(1H，m)，4.26(2H，t，J＝6Hz)，3.97(1H，dd，J，＝18Hz，6Hz)，3.93(1H，dd，J＝18Hz，6Hz)，3.16(1H，dd，J＝14Hz，4Hz)，3.04(1H，dd，J＝14Hz，11Hz)，2.86-2.75(2H，m)，2.06(3H，s).

(实施例77)N-{2-{[2-(羟亚氨基)丙基]氨基}-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺(例示化合物编号994)

在实施例76制备的N-{2-氧代-2-[(2-氧代丙基)氨基]-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺(100mg，0.192mmol)的乙醇∶THF(2∶1，V/V，7.5mL)混合溶液中加入羟胺盐酸盐(20mg，0.288mmol)，室温下搅拌6小时，蒸馏除去溶剂，用制备用薄层色谱(乙酸乙酯∶正己烷，2∶1，V/V，展开1次)纯化，得到49mg标题化合物(白色粉末，收率：48％)。

MS(FAB)m/z：536[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

10.58(5/6H，s)，10.48(1/6H，s)，8.58(1/6H，d，J＝9Hz)，8.52(5/6H，d，J＝9Hz)，8.39-8.34(1H，m)，7.82-7.78(2H，m)，7.47-7.43(2H，m)，7.25(2H，d，J＝9Hz)，7.01(2H，d，J＝9Hz)，4.70-4.64(1H，m)，4.26(2H，t，J＝6Hz)，3.96(1/3H，d，J＝6Hz)，3.82(5/6H，dd，J＝15Hz，6Hz)，3.76(5/6H，dd，J＝15Hz，6Hz)，3.16-3.00(2H，m)，2.86-2.75(2H，m)，1.65(5/2H，s)，1.62(1/2H，s).

(实施例78)N-{2-[(2-氟乙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺(例示化合物编号999)

使用实施例70(70a)制备的3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-{[4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰基]氨基}丙酸(6.00g)、和2-氟乙胺盐酸盐(1.71g)，与实施例32(32c)记载的方法同样地进行反应，得到7.67g标题化合物(白色粉末)。

MS(FAB)m/z：511[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

8.47(1H，d，J＝8Hz)，8.35(1H，t，J＝6Hz)，7.80(2H，d，J＝9Hz)，7.44(2H，d，J＝9Hz)，7.24(2H，d，J＝9Hz)，7.01(2H，d，J＝9Hz)，4.72-4.66(1H，m)，4.47(1H，t，J＝5Hz)，4.35(1H，t，J＝5Hz)，4.26(2H，t，J＝6Hz)，3.44-3.40(1H，m)，3.38-3.34(1H，m)，3.10(1H，dd，J＝14Hz，5Hz)，3.02(1H，dd，J＝14Hz，11Hz)，2.86-2.75(2H，m).

(实施例79)N-{2-[(2，2-二氟乙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺(例示化合物编号1004)

使用实施例70(70a)制备的3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-{[4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰基]氨基}丙酸(233mg)、和2，2-二氟乙胺(49mg)，与实施例32(32c)记载的方法同样地进行反应，得到214mg标题化合物(白色粉末)。

(此时，用DMF代替甲醇。)

MS(FAB)m/z：529[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

8.52(1H，d，J＝9Hz)，8.49(1H，t，J＝6Hz)，7.80(2H，d，J＝9Hz)，7.45(2H，d，J＝9Hz)，7.25(2H，d，J＝9Hz)，7.01(2H，d，J＝9Hz)，5.98(1H，tt，J＝56Hz，4Hz)，4.75-4.69(1H，m)，4.26(2H，t，J＝6Hz)，3.58-3.46(2H，m)，3.10(1H，dd，J＝14Hz，5Hz)，3.03(1H，dd，J＝14Hz，11Hz)，2.86-2.74(2H，m).

(实施例80)N-{2-氨基-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺(例示化合物编号954)

使用实施例70(70a)制备的3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-{[4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰基]氨基}丙酸(5.00g)、和氨(16.1mL，2M乙醇溶液)，与实施例32(32c)记载的方法同样地进行反应，得到4.51g标题化合物(白色粉末)。

MS(FAB)m/z：465[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

8.39(1H，d，J＝9Hz)，7.78(2H，d，J＝9Hz)，7.55(1H，brs)，7.44(2H，d，J＝9Hz)，7.24(2H，d，J＝9Hz)，7.11(1H，brs)，7.00(2H，d，J＝9Hz)，4.65-4.59(1H，m)，4.26(2H，t，J＝6Hz)，3.12(1H，dd，J＝14Hz，4Hz)，3.01(1H，dd，J＝14Hz，11Hz)，2.86-2.73(2H，m).

(实施例81)N-{2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}-4-(4，4，4-三氟丁氧基)苯甲酰胺(例示化合物编号769)

(81a)4-(4，4，4-三氟丁氧基)安息香酸

使用4-羟基安息香酸甲酯(1.19g)和4，4，4-三氟丁烷-1-醇(1.00g)，与实施例1(1a)记载的方法同样地进行反应，得到1.29g标题化合物(白色粉末)。

MS(ESI)m/z：249[M+H]⁺，247[M-H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

12.62(1H，brs)，7.89(2H，d，J＝9Hz)，7.03(2H，d，J＝9Hz)，4.12(2H，t，J＝6Hz)，2.50-2.37(2H，m)，1.99-1.92(2H，m).

(81b)N-[4-(4，4，4-三氟丁氧基)苯甲酰基]甘氨酸

使用实施例81(81a)制备的4-(4，4，4-三氟丁氧基)安息香酸(1.00g)，与实施例1(1b)记载的方法相同地进行反应，得到849mg标题化合物(白色粉末)。

MS(ESI)m/z：306[M+H]⁺，304[M-H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

12.54(1H，brs)，8.68(1H，t，J＝6Hz)，7.84(2H，d，J＝9Hz)，7.02(2H，d，J＝9Hz)，4.11(2H，t，J＝6Hz)，3.89(2H，d，J＝9Hz)，2.50-2.37(2H，m)，1.99-1.92(2H，m).

(81c)N-{2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}-4-(4，4，4-三氟丁氧基)苯甲酰胺

使用实施例81(81b)制备的N-[4-(4，4，4-三氟丁氧基)苯甲酰基]甘氨酸(350mg)、和4-(三氟甲氧基)苯甲醛(172μL)，与实施例1(1c)记载的方法同样地进行反应，得到对应的噁唑酮(341mg)。使用337mg的这种噁唑酮，与实施例1(1d)记载的方法同样地进行反应，得到297mg的N-{(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-4-(4，4，4-三氟丁氧基)苯甲酰胺(白色无定形固体)。

MS(FAB)m/z：521[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

9.79(1H，s)，8.06(1H，t，J＝5Hz)，7.95(2H，d，J＝9Hz)，7.64(2H，d，J＝9Hz)，7.34(2H，d，J＝9Hz)，7.16(1H，s)，7.06(2H，d，J＝9Hz)，4.63(1H，t，J＝5Hz)，4.13(2H，t，J＝6Hz)，3.44(2H，q，J＝6Hz)，3.23(2H，t，J＝6Hz)，2.51-2.38(2H，m)，2.00-1.93(2H，m).

使用N-{(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-4-(4，4，4-三氟丁氧基)苯甲酰胺(230mg)，与实施例1(1e)记载的方法同样地进行反应，得到194mg标题化合物(白色粉末)。

MS(FAB)m/z：523[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

8.42(1H，d，J＝8Hz)，8.07(1H，t，J＝5Hz)，7.78(2H，d，J＝9Hz)，7.43(2H，d，J＝9Hz)，7.23(2H，d，J＝9Hz)，6.98(2H，d，J＝9Hz)，4.70-4.64(2H，m)，4.09(2H，t，J＝6Hz)，3.38(2H，q，J＝6Hz)，3.18-3.08(3H，m)，3.00(1H，dd，J＝14Hz，11Hz)，2.47-2.36(2H，m)，1.99-1.91(2H，m).

(实施例82)N-{2-氨基-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}-4-(4，4，4-三氟丁氧基)苯甲酰胺(例示化合物编号1009)

(82a)2-{[4-(4，4，4-三氟丁氧基)苯甲酰基]氨基}-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酸

使用实施例81(81a)制备的4-(4，4，4-三氟丁氧基)安息香酸(6.21g)、和参考例2制备的2-氨基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酸盐酸盐(7.20g)，与实施例70(70a)记载的方法同样地进行反应，得到11.4g标题化合物(白色粉末)。

MS(ESI)m/z：480[M+H]⁺，478[M-H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

12.79(1H，brs)，8.54(1H，d，J＝8Hz)，7.77(2H，d，J＝9Hz)，7.41(2H，d，J＝9Hz)，7.25(2H，d，J＝9Hz)，6.99(2H，d，J＝9Hz)，4.61-4.56(1H，m)，4.09(2H，t，J＝6Hz)，3.21(1H，dd，J＝14Hz，4Hz)，3.09(1H，dd，J＝14Hz，11Hz)，2.49-2.36(2H，m)，1.98-1.91(2H，m).

(82b)N-{2-氨基-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}-4-(4，4，4-三氟丁氧基)苯甲酰胺

使用实施例82(82a)制备的2-{[4-(4，4，4-三氟丁氧基)苯甲酰基]氨基}-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酸(360mg)、和氨(600μL，2M甲醇溶液)，与实施例32(32c)记载的方法同样地进行反应，得到122mg标题化合物(白色粉末)。

(此时，用DMF代替甲醇。)

MS(ESI)m/z：479[M+H]⁺，477[M-H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

8.37(1H，d，J＝8Hz)，7.77(2H，d，J＝9Hz)，7.54(1H，brs)，7.44(2H，d，J＝9Hz)，7.24(2H，d，J＝9Hz)，7.09(1H，brs)，6.97(2H，d，J＝9Hz)，4.65-4.59(1H，m)，4.08(2H，t，J＝6Hz)，3.12(1H，dd，J＝14Hz，4Hz)，3.01(1H，dd，J＝14Hz，11Hz)，2.47-2.36(2H，m)，1.98-1.91(2H，m).

(实施例83)N-{2-(甲基氨基)-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}-4-(4，4，4-三氟丁氧基)苯甲酰胺(例示化合物编号1014)

使用实施例82(82a)制备的2-{[4-(4，4，4-三氟丁氧基)苯甲酰基]氨基}-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酸(360mg)、和甲胺(450μL，2M甲醇溶液)，与实施例32(32c)记载的方法同样地进行反应，得到270mg标题化合物(白色粉末)。

(此时，用DMF代替甲醇。)

MS(ESI)m/z：493[M+H]⁺，491[M-H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

8.45(1H，d，J＝8Hz)，8.00(1H，q，J＝4Hz)，7.79(2H，d，J＝9Hz)，7.42(2H，d，J＝9Hz)，7.24(2H，d，J＝9Hz)，6.98(2H，d，J＝9Hz)，4.65-4.59(1H，m)，4.09(2H，t，J＝6Hz)，3.11(1H，dd，J＝14Hz，4Hz)，3.00(1H，dd，J＝14Hz，11Hz)，2.61(3H，d，J＝5Hz)，2.48-2.36(2H，m)，1.98-1.91(2H，m).

(实施例84)2-氟-N-{2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺

(84a)2-氟-4-(3，3，3-三氟丙氧基)安息香酸

在2-氟-4羟基安息香酸甲酯(US 5990142A1中记载的化合物，340mg)和三氟甲烷磺酸3，3，3-三氟丙酯(Tetrahedron，(1988)，44，5375-5388中记载的化合物，590mg)的2-丁酮(6mL)溶液中，加入碳酸钾(663mg)，75℃下搅拌1.5小时后，蒸馏除去溶剂。在得到的残渣中加入甲醇(8mL)和2M氢氧化钠水溶液(2mL)，60℃下搅拌1.5小时后，蒸馏除去溶剂(主要是甲醇)。加入水(15mL)，一边搅拌一边加入1M盐酸，调成酸性后，滤出析出的结晶，用水洗涤后，减压干燥，得到203mg标题化合物(白色结晶，收率：40％)。

MS(ESI)m/z：251[M-H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

12.91(1H，brs)，7.83(1H，t，J＝9Hz)，6.96(1H，dd，J＝13Hz，2Hz)，6.89(1H，dd，J＝9Hz，2Hz)，4.30(2H，t，J＝6Hz)，2.88-2.76(2H，m).

(84b)2-{[2-氟-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰基]氨基}-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酸

使用实施例84(84a)制备的2-氟-4-(3，3，3-三氟丙氧基)安息香酸(177mg)、和参考例2制备的2-氨基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酸盐酸盐(200mg)，与实施例70(70a)记载的方法同样地进行反应，得到317mg标题化合物(白色粉末)。

MS(ESI)m/z：484[M+H]⁺，482[M-H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

12.85(1H，brs)，8.24(1H，dd，J＝8Hz，4Hz)，7.49(1H，t，J＝9Hz)，7.37(2H，d，J＝9Hz)，7.24(2H，d，J＝8Hz)，6.92(1H，dd，J＝13Hz，2Hz)，6.84(1H，dd，J＝9Hz，2Hz)，4.62-4.56(1H，m)，4.26(2H，t，J＝6Hz)，3.20(1H，dd，J＝14Hz，5Hz)，3.07(1H，dd，J＝14Hz，10Hz)，2.85-2.74(2H，m).

(84c)2-氟-N-{2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺

使用实施例84(84b)制备的2-{[2-氟-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰基]氨基}-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酸(145mg)、和2-氨基乙醇(22μL)，与实施例32(32c)记载的方法同样地进行反应，得到128mg标题化合物(白色粉末)。

(此时，用DMF代替甲醇。)

MS(ESI)m/z：527[M+H]⁺，525[M-H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

8.12(1H，t，J＝5Hz)，8.02(1H，dd，J＝8Hz，6Hz)，7.53(1H，t，J＝9Hz)，7.35(2H，d，J＝9Hz)，7.22(2H，d，J＝8Hz)，6.92(1H，dd，J＝13Hz，2Hz)，6.84(1H，dd，J＝9Hz，3Hz)，4.72-4.66(2H，m)，4.26(2H，t，J＝6Hz)，3.38(2H，q，J＝6Hz)，3.17-3.07(3H，m)，2.96(1H，dd，J＝13Hz，9Hz)，2.86-2.74(2H，m).

(实施例85)N-{2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰胺(例示化合物编号754)

(85a)N-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰基]甘氨酸

使用4-(2，2，2-三氟乙氧基)安息香酸(Chem.Pharm.Bull.，(1996)，44，314-327中记载的化合物，2.00g)，与实施例1(1b)记载的方法相同地进行反应，得到849mg标题化合物(白色粉末)。

MS(ESI)m/z：278[M+H]⁺，276[M-H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

12.56(1H，brs)，8.75(1H，t，J＝5Hz)，7.87(2H，d，J＝9Hz)，7.14(2H，d，J＝9Hz)，4.85(2H，q，J＝9Hz)，3.90(2H，d，J＝6Hz).

(85b)N-{2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰胺

使用实施例85(85a)制备的N-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰基]甘氨酸(300mg)、和4-(三氟甲氧基)苯甲醛(162μL)，与实施例1(1c)记载的方法同样地进行反应，得到对应的噁唑酮(270mg)。使用265mg的这种噁唑酮，与实施例1(1d)记载的方法同样地进行反应，得到303mg的N-{(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰胺(白色无定形固体)。

MS(FAB)m/z：493[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

9.86(1H，brs)，8.10(1H，t，J＝6Hz)，7.99(2H，d，J＝9Hz)，7.64(2H，d，J＝9Hz)，7.34(2H，d，J＝9Hz)，7.18(2H，d，J＝9Hz)，7.18(1H，s)，4.90(1H，d，J＝9Hz)，4.86(1H，d，J＝9Hz)，4.63(1H，t，J＝5Hz)，3.44(2H，q，J＝6Hz)，3.23(2H，q，J＝6Hz).

使用N-{(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰胺(360mg)，与实施例1(1e)记载的方法同样地进行反应，得到220mg标题化合物(白色粉末)。

MS(FAB)m/z：495[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

8.49(1H，d，J＝9Hz)，8.09(1H，t，J＝5Hz)，7.81(2H，d，J＝9Hz)，7.44(2H，d，J＝9Hz)，7.24(2H，d，J＝9Hz)，7.10(2H，d，J＝9Hz)，4.81(2H，q，J＝9Hz)，4.71-4.62(2H，m)，3.41-3.35(2H，m)，3.18-3.08(3H，m)，3.00(1H，dd，J＝14Hz，11Hz).

(实施例86)N-{1-[3-氟-4-(三氟甲基)苄基]-2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代乙基}-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺

使用实施例33(33a)制备的N-[4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰基]甘氨酸(300mg)、和3-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛(208mg)，与实施例1(1c)记载的方法同样地进行反应，得到对应的噁唑酮(274mg)。使用所有该噁唑酮，与实施例1(1d)记载的方法同样地进行反应，得到281mg的N-((Z)-2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺(黄色粉末)。

MS(FAB)m/z：509[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(500MHz，DMSO-d₆)δppm：

9.90(1H，s)，8.23(1H，t，J＝6Hz)，7.96(2H，d，J＝9Hz)，7.76(1H，t，J＝8Hz)，7.58(1H，d，J＝13Hz)，7.52(1H，d，J＝8Hz)，7.14(1H，s)，7.09(2H，d，J＝9Hz)，4.65(1H，t，J＝6Hz)，4.30(2H，t，J＝6Hz)，3.45(2H，q，J＝6Hz)，3.24(2H，q，J＝6H)，2.89-2.77(2H，m).

使用N-((Z)-2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺(195mg)，与实施例1(1e)记载的方法同样地进行反应，得到156mg标题化合物(白色粉末)。

MS(FAB)m/z：511[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(500MHz，DMSO-d₆)δppm：

8.48(1H，d，J＝9Hz)，8.11(1H，t，J＝6Hz)，7.79(2H，d，J＝9Hz)，7.67(1H，t，J＝8Hz)，7.46(1H，d，J＝12Hz)，7.36(1H，d，J＝8Hz)，7.01(2H，d，J＝9Hz)，4.76-4.72(1H，m)，4.69(1H，t，J＝5Hz)，4.26(2H，t，J＝6Hz)，3.39(2H，d，J＝6Hz)，3.21-3.13(3H，m)，3.07(1H，dd，J＝14Hz，11Hz)，2.85-2.76(2H，m).

(实施例87)N-{2-氨基-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰胺(例示化合物编号1064)

使用实施例42制备过程中得到的噁唑酮(502mg)、和氨(1.53mL，2M乙醇溶液)，与实施例1(1d)记载的方法同样地进行反应，得到286mg的N-{(Z)-1-(氨基羰基)-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰胺(白色无定形固体)。

MS(FAB)m/z：511[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

9.92(1H，s)，8.06(2H，d，J＝9Hz)，7.79(2H，d，J＝9Hz)，7.68-7.64(3H，m)，7.36(2H，d，J＝9Hz)，7.26-7.19(6H，m).

使用N-{(Z)-1-(氨基羰基)-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰胺(172mg)，与实施例1(1e)记载的方法同样地进行反应，得到159mg标题化合物(白色粉末)。

MS(FAB)m/z：513[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

8.56(1H，d，J＝9Hz)，7.89(2H，d，J＝9Hz)，7.77(2H，d，J＝9Hz)，7.58(1H，brs)，7.45(2H，d，J＝9Hz)，7.26(2H，d，J＝9Hz)，7.21(2H，d，J＝9Hz)，7.16(2H，d，J＝9Hz)，7.13(1H，brs)，4.69-4.63(1H，m)，3.14(1H，dd，J＝14Hz，4Hz)，3.02(1H，dd，J＝14Hz，11Hz).

(实施例88)N-{2-(甲基氨基)-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰胺(例示化合物编号1069)

(88a)3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-({4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰基}氨基)丙酸

使用4-[4-(三氟甲基)苯氧基]安息香酸(国际公开WO 04/14844中记载的化合物，446mg)，与实施例70(70a)记载的方法同样地进行反应，得到724mg标题化合物(白色粉末)。

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

12.81(1H，brs)，8.76(1H，d，J＝8Hz)，7.88(2H，d，J＝9Hz)，7.77(2H，d，J＝9Hz)，7.44(2H，d，J＝9Hz)，7.27(2H，d，J＝9Hz)，7.22(2H，d，J＝9Hz)，7.18(2H，d，J＝9Hz)，4.67-4.61(1H，m)，3.23(1H，dd，J＝14Hz，4Hz)，3.11(1H，dd，J＝14Hz，11Hz).

(88b)N-{2-(甲基氨基)-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰胺

使用实施例88(88a)制备的3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-({4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰基}氨基)丙酸(720mg)、和甲胺(798μL，2M甲醇溶液)，与实施例32(32c)记载的方法同样地进行反应，得到330mg标题化合物(白色粉末)。

(此时，用DMF代替甲醇。)

MS(FAB)m/z：527[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

8.63(1H，d，J＝9Hz)，8.03(1H，q，J＝4Hz)，7.89(2H，d，J＝9Hz)，7.77(2H，d，J＝9Hz)，7.43(2H，d，J＝9Hz)，7.25(2H，d，J＝9Hz)，7.20(2H，d，J＝9Hz)，7.16(2H，d，J＝9Hz)，4.68-4.62(1H，m)，3.12(1H，dd，J＝14Hz，5Hz)，3.01(1H，dd，J＝14Hz，11Hz)，2.61(3H，d，J＝5Hz).

(实施例89)N-{(1S)-2-(甲基氨基)-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺(例示化合物编号959)

使用实施例69制备的N-{2-(甲基氨基)-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺，用与实施例10同样的HPLC拆分条件拆分，得到标题化合物。

保留时间：S异构体17min，R异构体64min。

[分析条件]柱：CHIRALPAK AD-H(Daicel Chemical Industries，Ltd.生产，内径：0.46cm，长：25cm)，流动相：甲醇，流速：1.0mL/min，温度：25℃，检测：254nm(UV)，保留时间：R异构体4.8min，S异构体31.4min。

(实施例90)N-{(1S)-2-氨基-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺(例示化合物编号954)

使用实施例80制备的N-{2-氨基-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺，用与实施例10同样的HPLC拆分条件拆分，得到标题化合物。

保留时间：S异构体22min，R异构体147min。

保留时间：S异构体17.9min，R异构体29.7min。

(实施例91)N-{(1S)-2-[(2-氟乙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺(例示化合物编号999)

使用实施例78制备的N-{2-[(2-氟乙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基}-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺，用与实施例10同样的HPLC拆分条件拆分，得到标题化合物。

保留时间：S异构体26min，R异构体165min。

保留时间：S异构体13.5min，R异构体15.9min。

(参考例1)2-氨基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酸叔丁酯

(1a)2-[(二苯基亚甲基)氨基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酸叔丁酯

依照文献(J.Org.Chem.，(1995)，60，601-607)记载的方法，在[(二苯基亚甲基)氨基]乙酸叔丁酯(J.Org.Chem.，(1982)，47，2663-2666中记载的化合物，2.07g，7.0mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中，室温下加入1-(溴甲基)-4-(三氟甲氧基)苯(1.23mL，7.7mmol)和硫酸四丁基氢铵(2.85g，8.4mmol)，接着加入10％氢氧化钠水溶液(21mL)。剧烈搅拌1.5小时后，在反应液中加入水，用二氯甲烷萃取。收集有机层，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱(正己烷至正己烷∶乙酸乙酯，19∶1-9∶1，V/V)纯化得到的残渣2次，得到2.55g标题化合物(白色粉末，收率：78％)。

MS(FAB)m/z：470[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(400MHz，CDCl₃)δppm：

7.67(2H，d，J＝8Hz)，7.40-7.27(6H，m)，7.07(2H，d，J＝9Hz)，7.04(2H，d，J＝9Hz)，6.61(2H，brd，J＝6Hz)，4.08(1H，dd，J＝9Hz，4Hz)，3.22(1H，dd，J＝14Hz，4Hz)，3.16(1H，dd，J＝14Hz，9Hz)，1.44(9H，s)

(1b)2-氨基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酸叔丁酯

依照文献(J.Am.Chem.Soc.，(2003)，125，5139-5151)中记载的方法，在参考例1(1a)制备的2-[(二苯基亚甲基)氨基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酸叔丁酯(2.44g，5.21mmol)的THF(52mL)溶液中加入1M柠檬酸水溶液(52mL)，室温下搅拌4小时。蒸馏除去反应液(主要是THF)，用碳酸氢钠水溶液中和后，用二氯甲烷萃取。用无水硫酸钠干燥有机层后，蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯，94∶6-3∶7-1∶9，V/V)纯化得到的残渣，得到1.5g标题化合物(无色油状，收率：95％)。

MS(FAB)m/z：306[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(500MHz，CDCl₃)δppm：

7.25(2H，d，J＝8Hz)，7.15(2H，d，J＝8Hz)，3.59(1H，dd，J＝7Hz，6Hz)，3.01(1H，dd，J＝14Hz，6Hz)，2.87(1H，dd，J＝14Hz，7Hz)，1.41(9H，s).

(参考例2)2-氨基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酸盐酸盐

加热回流参考例1(1a)制备的2-[(二苯基亚甲基)氨基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酸叔丁酯(64mg，0.136mmol)的6N盐酸(1mL)溶液6小时后，冷却至室温。减压浓缩反应液，用乙醚洗涤残渣，得到35mg的标题化合物(白色粉末，收率：91％)。

(参考例3)(2S)-2-氨基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酸盐酸盐

本化合物依照下述2种方法、(3a)～(3c)或(3d)～(3g)来制备。

(3a)(2S)-2-[(二苯基亚甲基)氨基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酸叔丁酯

在[(二苯基亚甲基)氨基]乙酸叔丁酯(29.5g，0.10mol)和N-(9-蒽甲基)氯化辛可尼丁(5.79g，0.01mol)的甲苯(1L)混悬液中，冰冷却下加入1-(溴甲基)-4-(三氟甲氧基)苯(28.1g，0.110mol)和50％氢氧化钾(225mL，2.00mol)。该温度下，剧烈搅拌3.25小时后，分为有机层和水城，用乙酸乙酯(200mL)萃取水层。收集有机层，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯，20∶1-15∶1-10∶1，V/V)纯化得到的残渣，得到41.2g标题化合物(黄色油状和黄色固体的混合物，收率：88％，光学纯度：88％)。

[分析条件]柱：CHIRALCEL OD-H(Daicel Chemical Industries，Ltd.生产，内径：0.46cm，长：25cm)，流动相：正己烷/异丙醇＝99/1，流速：1.0mL/min，温度：40℃，检测：254nm(UV)，保留时间：S异构体4.2min，R异构体5.8min。

(3b)(2S)-2-[(二苯基亚甲基)氨基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酸叔丁酯

加热回流参考例3(3a)制备的(2S)-2-[(二苯基亚甲基)氨基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酸叔丁酯(41.2g，87.7mmol)的6N盐酸(400mL)溶液3小时后，冷却至室温。减压浓缩反应液，用乙醚洗涤残渣，得到23.8g的粗结晶(白色粉末，收率：95％)，光学纯度：84％)。使用其中200mg，通过1N盐酸(1.5mL)进行重结晶，得到120mg标题化合物(无色结晶，收率：60％)。本化合物依照参考例3(3c)记载的方法进行HPLC分析，未发现存在R异构体，确认光学纯度为99％以上。

(3c)(2S)-2-氨基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酸盐酸盐的光学纯度的确定

在0.5N氢氧化钠(100μL)中溶解参考例3(3b)制备的(2S)-2-氨基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酸丙酸盐(3mg)后，加入(苄氧基)酰氯(ZCl，5μL)，搅拌。加入水(100μL)，用1N盐酸(50μL)将溶液性质调为酸性后，加入乙酸乙酯(300μL)进行萃取，获得对应的(2S)-2-{[(苄氧基)羰基]氨基}-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酸，在下述HPLC条件下，确定光学纯度。

[分析条件]柱：CHIRALPAK AD-H(Daicel ChemicalIndustries，Ltd.生产，内径：0.46cm，长：25cm)，流动相：正己烷/异丙醇/三氟乙酸＝90/10/0.1，流速：0.5mL/min，温度：25℃，检测：254nm(UV)，保留时间：S异构体28.9min，R异构体31.9min。

(3d)2-甲基-4-[4-(三氟甲氧基)亚苄基]-1，3-噁唑-5(4H)-酮

120℃下搅拌N-乙酰基甘氨酸(5.00g，42.7mmol)、4-三氟甲氧基苯甲醛(9.30g，47.0mmol)、乙酸钠(4.55g，55.5mmol)、乙酸酐(20mL，213mmol)的混合物1小时后，放置冷却至室温。进一步冰冷却后，析出的黄色固体中加入水制成混悬液，滤出不溶物，水洗，减压加热干燥，得到10.7g标题化合物(黄褐色结晶，收率：92％)。

MS(EI)m/z：271[M]⁺；

¹H-核磁共振光谱(500MHz，CDCl₃)δppm：

8.13(2H，d，J＝9Hz)，7.28(2H，d，J＝9Hz)，7.11(1H，s)，2.42(3H，s).

(3e)2-(乙酰氨基)-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酸甲酯

室温下，在参考例3(3d)制备的2-甲基-4-[4-(三氟甲氧基)亚苄基]-1，3-噁唑-5(4H)-酮(5.00g，18.4mmol)的甲醇(50mL)溶液中，加入N-乙基-N，N-二异丙胺(2.50g，19.4mmol)。冷却反应液至室温后，向其中加入10％钯碳(湿，2.2g)，氢气氛下(橡皮气囊)室温搅拌2小时。过滤反应液，蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯，1∶1-4∶5，V/V)纯化得到的残渣，得到4.56g标题化合物(浅黄色结晶，收率：81％)。

MS(FAB)m/z：306[M+H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

8.33(1H，d，J＝7Hz)，7.32(2H，d，J＝9Hz)，7.25(2H，d，J＝9Hz)，4.48-4.42(1H，m)，3.59(3H，s)，3.04(1H，dd，J＝14Hz，5Hz)，2.90(1H，dd，J＝14Hz，9Hz)，1.78(3H，s).

(3f)(2S)-2-(乙酰氨基)-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酸甲酯

用下述HPLC拆分条件拆分参考例3(3e)制备的2-(乙酰氨基)-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酸甲酯(160mg)，得到74.5mg的标题化合物。

[拆分条件]柱：CHIRALPAK AD-H(Daicel ChemicalIndustries，Ltd.生产，内径：2cm，长：25cm)，流动相：乙醇/正己烷＝1/4，流速：5.0mL/min，温度：室温，检测：210nm(UV)，保留时间：S异构体50min，R异构体19min。

本化合物在下述条件的HPLC测定中，未发现存在R异构体，确认光学纯度为99％以上。

[分析条件]柱：CHIRALCEL OD-H(Daicel Chemical Industries，Ltd.生产，内径：0.46cm，长：25cm)，流动相：正己烷/异丙醇＝9/1，流速：1.0mL/min，温度：40℃，检测：210nm(UV)，保留时间：S异构体9.5min，R异构体7.6min。

(3g)(2S)-2-氨基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酸盐酸盐

100℃下搅拌参考例3(3f)制备的(2S)-2-(乙酰氨基)-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酸甲酯(29.9mg，0.098mmol)的6N盐酸(330μL)溶液4小时。将反应液冷却至室温后，减压浓缩，将得到的残渣与甲苯共沸，用乙醚洗涤后，减压干燥，得到26mg标题化合物(白色粉末，收率：93％)。

(参考例4)(2S)-2-氨基-3-[4-(二氟甲氧基)苯基]丙酸盐酸盐

与参考例3(3a)～(3c).记载的方法同样地进行制备。

(4a)(2S)-3-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-[(二苯基亚甲基)氨基丙酸叔丁酯

MS(ESI)m/z：452[M+H]⁺，450[M-H]⁺；

¹H-核磁共振光谱(400MHz，CDCl₃)δppm：

7.68-7.66(2H，m)，7.40-7.27(6H，m)，7.05(2H，d，J＝9Hz)，6.95(2H，d，J＝9Hz)，6.65(2H，brd，J＝8Hz)，6.46(1H，t，J＝74Hz)，4.09(1H，dd，J＝9Hz，4Hz)，3.21(1H，dd，J＝13Hz，4Hz)，3.14(1H，dd，J＝13Hz，9Hz)，1.44(9H，s).

[分析条件]柱：CHIRALCEL OD-H(Daicel ChemicalIndustries，Ltd.生产，内径：0.46cm，长：25cm)，流动相：正己烷/异丙醇＝99/1，流速：0.5mL/min，温度：40℃，检测：254nm(UV)，保留时间：S异构体28min，R异构体43min。

(4b)(2S)-2-氨基-3-[4-(二氟甲氧基)苯基]丙酸盐酸盐

衍生为对应的N-苄氧基羰基衍生物，确定其光学纯度。

[分析条件]柱：CHIRALPAK AD-H(Daicel ChemicalIndustries，Ltd.生产，内径：0.46cm，长：25cm)，流动相：正己烷/异丙醇/三氟乙酸＝90/10/0.1，流速：0.5mL/min，温度：25℃，检测：210nm(UV)，保留时间：S异构体63min，R异构体59min。

(参考例5)(2S)-2-氨基-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酸盐酸盐

与参考例3(3a)～(3c).记载的方法同样地进行制备。

(5a)(2S)-2-[(二苯基亚甲基)氨基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酸叔丁酯

[分析条件]与参考例4(4a)同样的条件，保留时间：S异构体15min，R异构体23min。

(5b)(2S)-2-氨基-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酸盐酸盐

衍生为对应的N-苄氧基羰基衍生物，确定其光学纯度。

[分析条件]与参考例4(4b)同样的条件，保留时间：S异构体35min，R异构体39min。

(参考例6)乙酸2-({(2S)-2-氨基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酰基}氨基)乙酯

(6a)(2S)-2-{[(苄氧基)羰基]氨基}-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酸

在(2S)-2-氨基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酸盐酸盐(18.5g，64.8mmol)的1N氢氧化钠水溶液(135mL，135mmol)中，冰冷却搅拌下经10分钟同时滴加ZCl(10.2mL，71.2mmol)和1N氢氧化钠(71.2mL，71.2mmol)。室温下搅拌1小时，用乙醚(100mL)洗涤反应液，在水层中加入1N盐酸(56mL)，滤出析出的白色沉淀，水洗，加热干燥，得到24.4g标题化合物(白色粉末，收率：98％)。

MS(FAB)m/z：384[M+H]⁺

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

7.34-7.22(10H，m)，4.97(2H，s)，4.09-4.04(1H，m)，3.11(1H，dd，J＝13Hz，4Hz)，2.90(1H，dd，J＝13Hz，10Hz).

(6b)苄基(1S)-2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基氨基甲酸苄酯

在参考例6(6a)制备的(2S)-2-{[(苄氧基)羰基]氨基}-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酸(9.37g，24.4mmol)的DMF(82mL)溶液中，室温下加入2-氨基乙醇(1.62mL，26.9mmol)、和氰基磷酸二乙酯(4.37mL，26.9mmol)。接着，冰冷却搅拌下，经45分钟滴加三乙胺(3.75mL，26.9mmol)的DMF(10mL)溶液后，室温下搅拌3小时。在反应液中加入乙酸乙酯(480mL)，用水(480mL×4次)、1N氢氧化钠、水、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，蒸馏除去溶剂后，减压干燥，得到9.36g标题化合物(白色粉末，收率：90％)。

MS(FAB)m/z：427[M+H]⁺

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

8.02(1H，t，J＝6Hz)，7.50(1H，d，J＝9Hz)，7.36(2H，d，J＝9Hz)，7.30-7.20(7H，m)，4.93(1H，d，J＝13Hz)，4.90(1H，d，J＝13Hz)，4.68(1H，t，J＝5Hz)，4.24-4.18(1H，m)，3.36(2H，q，J＝6Hz)，3.15-3.09(2H，m)，2.98(1H，dd，J＝13Hz，4Hz)，2.76(1H，dd，J＝13Hz，10Hz).

(6c)乙酸2-({(2S)-2-氨基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酰基}氨基)乙酯

在参考例6(6b)制备的(1S)-2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙基氨基甲酸苄酯(9.36g，22.0mmol)的乙酸(4.4mL)溶液中，加入30％溴化氢乙酸溶液(13.1mL，65.9mmol)。室温下，搅拌4小时后，加入冰水(300mL)，乙醚洗涤(50mL×3次)反应液，接着用碳酸氢钠(约40g)干燥有机层，蒸馏除去溶剂后，减压干燥，得到5.89g标题化合物(黄色固体，收率：80％)。

MS(FAB)m/z：335[M+H]⁺

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

7.99(1H，t，J＝6Hz)，7.30(2H，d，J＝9Hz)，7.22(2H，d，J＝9Hz)，4.03-3.92(3H，m)，3.38-3.25(4H，m)，2.91(1H，dd，J＝13Hz，5Hz)，2.65(1H，dd，J＝13Hz，8Hz)，1.98(3H，s).

(参考例7)乙酸2-({(2S)-2-氨基-3-[4-(二氟甲氧基)苯基]丙酰基}氨基)乙酯

与参考例6记载的方法同样地进行制备。

(7a)(2S)-2-{[(苄氧基)羰基]氨基}-3-[4-(二氟甲氧基)苯基]丙酸

MS(ESI)m/z：366[M+H]⁺

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

7.51(1H，d，J＝8Hz)，7.34-7.24(7H，m)，7.17(1H，t，J＝74Hz)，7.04(2H，d，J＝9Hz)，4.95(2H，s)，4.13-4.08(1H，m)，3.05(1H，dd，J＝14Hz，4Hz)，2.83(1H，dd，J＝14Hz，10Hz).

(7b)(1S)-1-[4-(二氟甲氧基)苄基]-2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代乙基氨基甲酸苄酯

MS(ESI)m/z：409[M+H]⁺

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

8.02(1H，t，J＝6Hz)，7.48(1H，d，J＝9Hz)，7.35-7.29(5H，m)，7.24(2H，d，J＝9Hz)，7.18(1H，t，J＝74Hz)，7.07(2H，d，J＝9Hz)，4.96(1H，d，J＝13Hz)，4.92(1H，d，J＝13Hz)，4.69(1H，t，J＝5Hz)，4.23-4.17(1H，m)，3.38(2H，q，J＝6Hz)，3.18-3.09(2H，m)，2.96(1H，dd，J＝13Hz，4Hz)，2.73(1H，dd，J＝13Hz，11Hz).

(7c)乙酸2-({(2S)-2-氨基-3-[4-(二氟甲氧基)苯基]丙酰基}氨基)乙酯

MS(ESI)m/z：317[M+H]⁺

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

8.04(1H，t，J＝5Hz)，7.22(2H，d，J＝9Hz)，7.16(1H，t，J＝74Hz)，7.05(2H，d，J＝9Hz)，4.04-3.98(1H，m)，3.39-3.35(2H，m)，3.30-3.27(2H，m)，2.89(1H，dd，J＝14Hz，6Hz)，2.63(1H，dd，J＝14Hz，8Hz)，1.99(3H，s).

(参考例8)乙酸2-({(2S)-2-氨基-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酰基}氨基)乙酯

与参考例6记载的方法同样地进行制备。

(8a)(2S)-2-{[(苄氧基)羰基]氨基}-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酸

MS(FAB)m/z：368[M+H]⁺

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

7.59(2H，d，J＝8Hz)，7.42(2H，d，J＝8Hz)，7.33-7.25(6H，m)，4.98(1H，d，J＝13Hz)，4.95(1H，d，J＝13Hz)，4.11-4.05(1H，m)，3.17(1H，dd，J＝14Hz，5Hz)，2.96(1H，dd，J＝14Hz，9Hz).

(8b)(1S)-2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)苄基]乙基氨基甲酸苄酯

MS(FAB)m/z：411[M+H]⁺

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

8.07(1H，t，J＝6Hz)，7.63(2H，d，J＝8Hz)，7.55(1H，d，J＝9Hz)，7.50(2H，d，J＝8Hz)，7.34-7.26(3H，m)，7.22(2H，d，J＝8Hz)，4.95(1H，d，J＝13Hz)，4.91(1H，d，J＝13Hz)，4.30-4.24(1H，m)，4.06-3.96(1H，m)，3.40-3.35(2H，m)，3.17-3.12(2H，m)，3.06(1H，dd，J＝13Hz，4Hz)，2.83(1H，dd，J＝13Hz，11Hz).

(8c)乙酸2-({(2S)-2-氨基-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酰基}氨基)乙酯

MS(FAB)m/z：319[M+H]⁺

¹H-核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：

8.00(1H，t，J＝6Hz)，7.60(2H，d，J＝8Hz)，7.41(2H，d，J＝8Hz)，3.40(1H，dd，J＝8Hz，5Hz)，3.31-3.22(4H，m)，2.97(1H，dd，J＝13Hz，5Hz)，2.72(1H，dd，J＝13Hz，8Hz)，1.97(3H，s).

(试验例1)培养破骨细胞的骨吸收抑制活性的评价

以骨组织样的象牙切片上培养的小鼠破骨细胞的吸收陷窝形成抑制活性为指标，评价本发明的化合物的骨吸收抑制活性。

从含有5～7周龄雄性dd小鼠的大腿骨和胫骨采集含有破骨细胞前体细胞的骨髓细胞。摘取产后1天ddY小鼠的头盖骨，使用通过胶原蛋白酶和分散酶的消化而游离出来的细胞作为骨母细胞样细胞。在活性维生素D或前列腺素E2存在下，将骨髓细胞和骨母细胞样细胞共培养7天。在涂有胶原凝胶的培养皿上，37℃、5％CO₂下，在含有10％胎牛血清的最小必要培养基中培养细胞，第2天和第4天更换培养基。培养后，由于胶原蛋白酶和前列腺素的消化，使多核破骨细胞(包括破骨细胞和骨母细胞)游离，在象牙切片上再播种。加入供试化合物使其浓度达到10～1000ng/mL，培养2天。除去象牙切片上的细胞后，用苏木素溶液染色切片20分钟，洗涤，干燥。显微镜下计数通过染色可视化的象牙切片上的吸收陷窝的数量。进行与对照例的比较试验，算出50％抑制浓度(IC₅₀)，进行评价。

实施例记载的化合物的IC₅₀为100ng/mL以下，确认具有强骨吸收抑制活性。

(试验例2)血钙浓度降低活性的评价

生物体的血钙浓度通过从肠道吸收和向尿中排泄以及骨组织的溶出(骨吸收)和吸附(骨形成)被严密地控制，从而保持恒定。对于骨吸收和骨形成旺盛的年幼小鼠来说，如果强烈抑制骨吸收，则可见显著的血钙浓度的降低。以给予本发明化合物的年幼小鼠血钙浓度的降低为指标进行骨吸收的抑制活性评价。

试验中使用绝食12～24小时的4周龄雄性Wistar大鼠。将各供试化合物混悬于0.5％甲基纤维素(MC)，经口给予大鼠该混悬液5ml/kg。对正常对照组同样仅给予0.5％MC。给予各供试化合物和仅给予0.5％MC 6小时后，乙醚麻醉下从大鼠颈静脉采血。室温下立刻离心(10000转，5分钟)血液，分离血清。用自动分析装置(日本电子株式会社，JCA-BM2250)测定血清中钙浓度。每试验组使用5只大鼠。

进行与正常对照组的比较试验，通过下式算出血清中的钙浓度降低率(％)，进行评价。

血清中的钙浓度降低率(％)＝([正常对照组的血清中的钙浓度]-[供试化合物给予组的血清中钙浓度]/[正常对照组的血清中的钙浓度])×100.

通常，血钙浓度被严格保持为恒定，但实施例3、4、7、18、19、20、22、23、25、31、34、34、40、42中记载的化合物在经口给予6小时的剂量10mg/kg后的血清中钙浓度降低率为10％以上，显示出显著的药效。结果，可知本发明的化合物具有很强的血钙浓度降低活性和骨吸收抑制活性。

(试验例3)骨密度减少的抑制活性

风湿性关节炎中，不仅可见关节炎引起的肿胀或疼痛，还可见显著的骨吸收亢进引起的全身性骨量减少或关节破坏。使用患有类似于人的风湿性关节炎的佐剂性关节炎模型大鼠，评价本发明化合物对于关节炎引起的骨密度减少的效果。

试验中使用8周龄雌性Lewis大鼠。用玛瑙研钵研磨乳酪分支杆菌加热死亡菌体后，以2mg/mL的浓度混悬于经干燥灭菌的液体石蜡，超声波处理，制成佐剂。乙醚麻醉下，在不包括正常对照组的对照组和供试化合物给予组的大鼠尾根部的皮内2处，分别(共计1.0Ml/大鼠)注射0.05mL佐剂。从注射佐剂14天后7天内1天1次经口给予混悬于0.5％MC的供试化合物5ml/kg。对照组中同样给予0.5％MC。注射佐剂21天后，采集大腿骨。大腿骨经剔除软组织后，用乙醇充分固定、脱水、干燥。大腿骨的骨密度通过骨密度测定装置(Aloka，DOS-600EX-IIIR)测定，每个试验组使用5只大鼠。

试验结果示于下述表5。进行与正常对照组和对照组的比较试验，用下式算出骨密度减少抑制率(％)，进行评价。

骨密度减少抑制率(％)＝(1-([正常对照组的大腿骨骨密度]-[供试化合物给予组的大腿骨骨密度])/([正常对照组的大腿骨骨密度]-[对照组的大腿骨骨密度]))×100

(表5)

通过给予本发明的化合物，观察到对骨密度降低的显著抑制效果，显示本发明化合物用于预防或治疗骨代谢疾病和炎症疾病的有效性。

产业实用性

本发明的化合物的毒性低，显示良好的药代动力学，具有优异的骨吸收抑制活性、其引起的血钙浓度降低活性和骨量减少抑制活性，因此可用于骨代谢疾病、例如骨质疏松、高钙血症、癌的骨转移、牙周病、畸形性骨炎、骨性关节病的预防或治疗(特别是治疗)，因而有用。

Claims

1.含有具有通式(I)的化合物或其可药用盐作为有效成分，用作骨吸收抑制剂的药物组合物，

X表示羟基、C₁～C₆烷氧基、被羟基取代的C₁～C₆烷氧基或具有式N(R³)R⁴的基团，式中，R³和R⁴相同或不同，各自独立表示氢原子、可被选自取代基组β的基团取代的C₁～C₆烷基、C₁～C₆卤代烷基、可被羟基保护基保护的C₁～C₆羟烷基、可被羟基取代的C₁～C₆烷氧基、可被选自取代基组α的基团取代的C₃～C₆环烷基、可被选自取代基组α的基团取代的C₂～C₆烯基、可被选自取代基组α的基团取代的C₆～C₁₀芳基或可被选自取代基组α的基团取代的5～10元杂芳基；或者，R³和R⁴与键合于R³和R⁴的氮原子一起形成可被选自取代基组β的基团取代的3～6元杂环基；

取代基组α包括：羟基、硝基、氰基、氨基、C₁～C₆烷氨基、C₁～C₆二烷氨基、C₃～C₆环烷氨基、乙酰氨基、卤原子、可被选自取代基组β的基团取代的C₁～C₆烷基、C₁～C₆卤代烷基、C₃～C₆环烷基、3～6元杂环基、C₃～C₆环烯基、可被选自取代基组γ的基团取代的C₆～C₁₀芳基、可被选自取代基组γ的基团取代的5～10元杂芳基、可被选自取代基组β的基团取代的C₁～C₆烷氧基、C₁～C₆卤代烷氧基、可被选自取代基组β的基团取代的C₁～C₆烷氧基-C₁～C₆烷氧基、可被选自取代基组β的基团取代的C₂～C₆烯氧基、可被选自取代基组β的基团取代的C₂～C₆炔氧基、C₃～C₆环烷氧基、3～6元杂环氧基、可被选自取代基组γ的基团取代的C₆～C₁₀芳氧基、C₁～C₆亚烷氧基、C₁～C₆亚烷二氧基、可被选自取代基组β的基团取代的C₁～C₆烷硫基、C₁～C₆卤代烷硫基、可被选自取代基组β的基团取代的C₁～C₆烷基磺酰基、C₁～C₆卤代烷基磺酰基、可被选自取代基组β的基团取代的C₁～C₆烷基羰基、C₁～C₆卤代烷基羰基和可被选自取代基组γ的基团取代的C₆～C₁₀芳羰基；

2.如权利要求1所述的药物组合物，其中，R¹为可被选自取代基组α的基团取代的苯基或可被选自取代基组α的基团取代的吡啶基。

3.如权利要求1所述的药物组合物，其中，R¹为可被选自取代基组α的基团取代的苯基。

4.如权利要求1所述的药物组合物，其中，R¹为可被选自下列基团的基团取代的苯基，所述基团包括：可被选自取代基组β的基团取代的C₁～C₆烷氧基、C₁～C₆卤代烷氧基、C₂～C₆烯氧基和可被选自取代基组γ的基团取代的C₆～C₁₀芳氧基。

5.如权利要求1所述的药物组合物，其中，R¹为4-(丙氧基)苯基、4-(异丁氧基)苯基、4-[(环丙基)甲氧基]苯基、4-[2-(环丙基)乙氧基]苯基、4-[3-(环丙基)丙氧基]苯基、4-[(环丁基)甲氧基]苯基、4-[(环戊基)甲氧基]苯基、4-[2-(环戊基)乙氧基]苯基、4-[2-(苯基)乙氧基]苯基、4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯基、4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]苯基、4-[(2，2-二氟环丙烷-1-基)甲氧基]苯基、4-(2，2-二氟乙氧基)苯基、4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基、4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯基、4-(4，4，4-三氟丁氧基)苯基、4-[((E)-丁烯-2-基)氧基]苯基、4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基、4-(4-甲氧基苯氧基)苯基、4-(4-氯苯氧基)苯基或4-(4-氟苯氧基)苯基。

6.如权利要求1～5中任一项所述的药物组合物，其中，R²为可被选自取代基组α的基团取代的C₆～C₁₀芳基。

7.如权利要求1～5中任一项所述的药物组合物，其中，R²为可被选自取代基组α的基团取代的苯基。

8.如权利要求1～5中任一项所述的药物组合物，其中，R²为可被选自下列基团的基团取代的苯基，所述基团包括：卤原子、C₁～C₆烷基、C₁～C₆卤代烷基、C₃～C₆环烷基、C₁～C₆烷氧基、C₃～C₆环烷氧基、C₁～C₆卤代烷氧基、C₁～C₆烷硫基、C₁～C₆卤代烷硫基和5～10元杂芳基。

9.如权利要求1～5中任一项所述的药物组合物，其中，R²为4-氟苯基、4-氯苯基、4-(乙基)苯基、4-(丙基)苯基、4-(异丙基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-(环丙基)苯基、4-甲氧基苯基、4-(乙氧基)苯基、4-(异丙氧基)苯基、4-(环丙氧基)苯基、4-(二氟甲氧基)苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、4-(2，2-二氟乙氧基)苯基、4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基、4-甲硫基苯基、4-三氟甲硫基苯基或4-(1-吡咯基)苯基。

10.如权利要求1～5中任一项所述的药物组合物，其中，R²为4-(乙基)苯基、4-(丙基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-(环丙基)苯基、4-(乙氧基)苯基、4-(异丙氧基)苯基、4-(环丙氧基)苯基、4-(二氟甲氧基)苯基、4-(三氟甲氧基)苯基或4-(2，2-二氟乙氧基)苯基。

11.如权利要求1～10中任一项所述的药物组合物，其中，X为具有式N(R³)R⁴的基团，式中，R³表示C₁～C₆卤代烷基、可被选自取代基组β的基团取代的C₁～C₆烷基或可被羟基保护基保护的C₁～C₆羟烷基，R⁴表示氢原子。

12.如权利要求11所述的药物组合物，其中，R³为C₁～C₆卤代烷基、可被羟基保护基保护的C₁～C₆羟烷基、可被选自取代基组β的基团取代的C₁～C₅烷基-甲基、可被选自取代基组β的基团取代的C₆～C₁₀芳基-甲基或可被选自取代基组β的基团取代的C₃～C₆环烷基-甲基。

13.如权利要求11所述的药物组合物，其中，R³为可被羟基保护基保护的C₁～C₆羟烷基或可被羟基取代的C₃～C₆环烷基-C₁～C₆烷基。

14.如权利要求11所述的药物组合物，其中，R³为可被羟基保护基保护的C₂～C₄羟烷基或可被羟基取代的C₃～C₆环烷基-C₂～C₄烷基。

15.如权利要求11所述的药物组合物，其中，R³为(1-羟基环丙基)甲基、2-羟乙基、3-羟丙基、2-乙酰氧基乙基、2-(吗啉-4-基乙酰氧基)乙基或2-(3-羧基丙酰氧基)乙基。

16.如权利要求1～15中任一项所述的药物组合物，其中，通式(I)为通式(I-a)。

17.具有通式(I’)的化合物或其可药用盐，

上述式中，R⁵和R⁶相同或不同，各自独立表示选自下列基团的基团：硝基、氰基、氨基、C₁～C₆烷氨基、C₁～C₆二烷氨基、C₃～C₆环烷氨基、乙酰氨基、卤原子、可被选自取代基组β的基团取代的C₁～C₆烷基、C₁～C₆卤代烷基、C₃～C₆环烷基、3～6元杂环基、C₃～C₆环烯基、可被选自取代基组γ的基团取代的C₆～C₁₀芳基、可被选自取代基组γ的基团取代的5～10元杂芳基、可被选自取代基组β的基团取代的C₁～C₆烷氧基、C₁～C₆卤代烷氧基、可被选自取代基组β的基团取代的C₁～C₆烷氧基-C₁～C₆烷氧基、可被选自取代基组β的基团取代的C₂～C₆烯氧基、可被选自取代基组β的基团取代的C₂～C₆炔氧基、C₃～C₆环烷氧基、3～6元杂环氧基、可被选自取代基组γ的基团取代的C₆～C₁₀芳氧基、C₁～C₆亚烷氧基、C₁～C₆亚烷二氧基、可被选自取代基组β的基团取代的C₁～C₆烷硫基、C₁～C₆卤代烷硫基、可被选自取代基组β的基团取代的C₁～C₆烷基磺酰基、C₁～C₆卤代烷基磺酰基、可被选自取代基组β的基团取代的C₁～C₆烷羰基、C₁～C₆卤代烷羰基和可被选自取代基组γ的基团取代的C₆～C₁₀芳羰基；

m表示0～4的整数；

n表示0～4的整数；

18.如权利要求17所述的化合物或其可药用盐，其中，R⁵表示卤原子、可被选自取代基组β的基团取代的C₁～C₆烷基、C₁～C₆卤代烷基、C₃～C₆环烷基、可被选自取代基组β的基团取代的C₁～C₆烷氧基、C₁～C₆卤代烷氧基、C₃～C₆环烷氧基、C₂～C₆烯氧基或可被选自取代基组γ的基团取代的C₆～C₁₀芳氧基。

19.如权利要求17所述的化合物或其可药用盐，其中，R⁵表示可被选自取代基组β的基团取代的C₁～C₆烷氧基、C₁～C₆卤代烷氧基、C₂～C₆烯氧基或可被选自取代基组γ的基团取代的C₆～C₁₀芳氧基；

20.如权利要求17所述的化合物或其可药用盐，其中，R⁵表示丙氧基、异丁氧基、(环丙基)甲氧基、2-(环丙基)乙氧基、3-(环丙基)丙氧基、(环丁基)甲氧基、(环戊基)甲氧基、2-(环戊基)乙氧基、2-(苯基)乙氧基、2-(4-甲氧基苯基)乙氧基、2-(4-氯苯基)乙氧基、(2，2-二氟环丙烷-1-基)甲氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、3，3，3-三氟丙氧基、4，4，4-三氟丁氧基、((E)-丁烯-2-基)氧基、4-(三氟甲基)苯氧基、4-甲氧基苯氧基、4-氯苯氧基或4-氟苯氧基。

21.如权利要求17～20中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中，R⁶表示选自卤原子、C₁～C₆烷基、C₁～C₆卤代烷基、C₃～C₆环烷基、C₁～C₆烷氧基、C₃～C₆环烷氧基、C₁～C₆卤代烷氧基、C₁～C₆烷硫基、C₁～C₆卤代烷硫基和5～10元环杂芳基中的基团。

22.如权利要求17～20中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中，R⁶表示氟原子或氯原子、或乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、环丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、甲硫基、三氟甲硫基或吡咯基。

23.如权利要求17～20中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中，R⁶表示乙基、丙基、三氟甲基、环丙基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基。

24.如权利要求17～23中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中，R⁷表示C₁～C₃烷基、C₁～C₃烷氧基-C₂～C₄烷基、C₂～C₄卤代烷基、可被羟基保护基保护的C₂～C₄羟烷基或可被羟基取代的C₃～C₆环烷基-C₂～C₄烷基。

25.如权利要求17～23中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中，R⁷表示可被羟基保护基保护的C₂～C₄羟烷基或可被羟基取代的C₃～C₆环烷基-C₂～C₄烷基。

26.如权利要求17～23中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中，R⁷表示(1-羟基环丙基)甲基、2-羟乙基、3-羟丙基、2-乙酰氧基乙基、2-(吗啉-4-基乙酰氧基)乙基或2-(3-羧基丙酰氧基)乙基。

27.如权利要求17～26中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中，R⁸表示氯原子、氟原子或甲基。

28.如权利要求17～26中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中，R⁸表示氟原子。

29.如权利要求17～28中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中，R⁹表示氯原子、氟原子或甲基。

30.如权利要求17～28中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中，R⁹表示氟原子。

31.如权利要求17～30中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中，m为0或1。

32.如权利要求17～31中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中，n为0或1。

33.如权利要求17～32中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中，通式(I’)为通式(I’-a)。

34.如权利要求17所述的化合物或其可药用盐，其中，具有通式(I’)的化合物为下述化合物中任一种：

35.如权利要求34所述的化合物或其可药用盐，其中，绝对构型为S。

36.含有权利要求17～35中任一项所述的化合物或其可药用盐作为有效成分的药物组合物。

37.如权利要求36所述的药物组合物，其用作骨吸收抑制剂。

38.如权利要求1～16和36～37中任一项所述的药物组合物，其用于降低血钙浓度。

39.如权利要求1～16和36～37中任一项所述的药物组合物，其用于抑制骨量减少。

40.如权利要求1～16和36～37中任一项所述的药物组合物，其用于改善骨代谢。

41.如权利要求1～16和36～37中任一项所述的药物组合物，其用于预防或治疗骨代谢疾病。

42.如权利要求41所述的药物组合物，其中，骨代谢疾病为骨质疏松。

43.如权利要求41所述的药物组合物，其中，骨代谢疾病为高钙血症。

44.如权利要求1～16和36～37中任一项所述的药物组合物，其用于抑制癌的骨转移。

45.骨代谢的改善方法，其特征在于，给予哺乳动物有效量的权利要求1～16和36～37中任一项所述的药物组合物。

46.骨代谢疾病的预防方法或治疗方法，其特征在于，给予哺乳动物有效量的权利要求1～16和36～37中任一项所述的药物组合物。

47.骨质疏松的预防方法或治疗方法，其特征在于，给予哺乳动物有效量的权利要求1～16和36～37中任一项所述的药物组合物。

48.如权利要求17～35中任一项所述的化合物或其可药用盐的应用，其用于制造抑制骨吸收的药物组合物。