CN101200435B - 他米巴罗汀ⅱ型结晶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及可用于治疗粒性白学病的他米巴罗汀II型结晶的制备方法。该方法包括将任意晶型或无定型的他米巴罗汀固体用乙酸或甲酸以及它们的水溶液结晶得到纯的他米巴罗汀II型结晶的步骤，所得到的晶型纯度高，不仅对加热和物理作用稳定，而且所用结晶溶剂低毒低残留。按本发明方法制备的他米巴罗汀II型结晶体可更好地用于临床治疗。
Description
技术领域
本发明涉及药学和有机化学，特别是他米巴罗汀特定高纯度II型结晶的制备方法
背景技术
他米巴罗汀(tamibarotene)是由东京大学首藤教授发现并首次合成出来的维甲酸类化合物(Jpn J Cancer Res 79：473-483，1988；J MedChem 31：2182-2192，1988等)。1998年11月27日该药品由于对急性早幼粒细胞性白血病(急性前骨髓球性白血病)的可以预计的效能和效果而被指定为罕见疾病用药。2005年，该药在日本被批准上市。
他米巴罗汀为白色结晶性粉末，易溶于DMF，溶于甲醇、乙醇等，稍难溶于乙醚，难溶于乙晴，不溶于水。在各种缓冲溶液(pH3～7)中难溶或者根本不溶解。在他米巴罗汀研发早期，I型、II型以及I型和II型的混合结晶(以下称III型)的晶型结构已经得到了确认。I型结晶在193℃熔化(参见JP3001632B2)，通常不稳定，在物理作用下(例如撞击或加热)或者长时间放置后，容易变成II型或III型；II型结晶，在233℃熔化(参见JP2000264733)；III型结晶从乙酸乙酯/正己烷混合溶剂中精制而得，在205.5～206.5℃熔融(参见US703110，1984)。III型中的I型和II型的含量每次都不相同，没有固定的规律。
日本专利JP3001632B1中公开的在193℃熔融的结晶可以用甲醇与水的混合物作为重结晶溶剂来制备，尽管该晶型有可以使残留甲醇降到极低这样的特征，然而，在193℃熔融的结晶容易因物理冲击而使晶形转化，有极难以制备均一结晶这样的问题，不太适合于作为大量制备均一规格医药品的原料。在205.5～206.5℃熔融的III型结晶可以用乙酸乙酯与己烷的混合物作为重结晶溶剂来制备。对于该结晶来说，进一步的研究证明它是晶型II和晶型III的混合晶型，同时结晶中乙酸乙酯和正己烷的残留率分别为1200ppm和190ppm，有难以满足药典规定的残留溶剂基准值(乙酸乙酯：5000ppm以下；己烷：290ppm)这样的问题；与之相比，在233℃熔融的II型结晶体，不仅对物理冲击具有高稳定性，而且对热、温度、光等也是具有高稳定性的。在JP20002647(CN1449376)公开的制备方法中，在233℃熔融的结晶可以用乙醇与水的混合物作为重结晶溶剂来制备，缺点是难以制备得到高纯度的II型结晶。仍然需要用高温加热转化晶型的方法来得到纯的II型结晶，该方法也存在的明显缺陷，这就是加热转化晶型的温度很高，通常转化温度在180℃以上；而高温导致了产生降解。
发明内容
本发明涉及一种在差示扫描热分析中在233℃附近有单一吸热峰的他米巴罗汀II型结晶的制备方法，该方法包括将任意晶型或无定型的他米巴罗汀固体用低级有机酸类或低级有机酸的水溶液结晶得到纯的他米巴罗汀II型结晶的步骤。
其中，所述的低级酸指的是含碳原子数小于6同时能够挥发并可用作结晶溶剂的低级有机酸类，优选为乙酸或甲酸，或它们的组合。
当选用的结晶溶剂为有机酸的水溶液时，酸与水两者的比例，可以是任意的，但一般限定在20∶80至98∶2，优选50∶50至90∶10内。
该方法进一步包括在减压下在100-140℃，优选120℃进行干燥以除去残留的低级有机酸。
另一方面，本发明涉及在差示扫描热分析中在233℃附近有单一吸热峰的他米巴罗汀II型结晶的制备方法，其特征在于不需经容易引起降解的180℃以上的高温转化过程，即可得到高纯度的II型结晶。
发明详述
本发明的内容是提供选择性制备他米巴罗汀的II型结晶体的方法，力求使用低毒性溶剂，得到含量高、溶剂残留低的在233℃熔融的II型结晶。
本发明人为了解决上述结晶课题，进行了广泛而深入的研究。发明者对常用的溶剂如乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮以及它们分别与水的混合物，按不同的设计方案，用作他米巴罗汀的结晶溶剂，进行了一系列的结晶研究工作；通过测熔点、差示扫描热分析(DSC)、以及X-衍射图谱测定，对得到的他米巴罗汀结晶体进行了晶型研究。发明者发现，以上的溶剂，不论是纯的溶剂，还是和适量比例的水组成的水溶液，用于他米巴罗汀的精制时，都很难得到纯的II型他米巴罗汀结晶；这些溶剂中，用甲醇与水的混合物选择性地得到了已知的较纯的在193℃熔融的I型结晶。而其它的溶剂，或者它们的水溶液，用作他米巴罗汀的结晶溶剂时却得不到较纯的I型结晶或II型结晶。尽管发明者也注意到专利CN1449376A中所公开的用乙醇与水的混合物进行重结晶选择性地制备在233℃熔融的II型结晶的方法，但实验结果表明，以上的这些溶剂，或者它们的水溶液，用作他米巴罗汀的结晶溶剂时很难得到纯度高的II型结晶，差示扫描热分析(DSC)图谱中，仍然或多或少地看到在193℃附近的吸收峰，这意味着这些所得到的晶型仍然是混合晶型。
综上所说，从某种意义上讲，按照专利CN1449376A中公开的方法，仅用乙醇水溶液做溶剂用作他米巴罗汀的结晶，很难得到单一的纯的II型结晶。专利CN1449376A中同时也公开了用作制备他米巴罗汀的纯的II型结晶的一种辅助方法，即可以在200℃左右的温度进行加热，使得在差示扫描热分析中在193℃附近和在233℃附近有吸热峰的他米巴罗汀的结晶能经过加热的方法，晶型发生转变，得到纯的II型结晶。这一方法是可行的，但是本发明者在研究中也发现了该方法存在的明显缺陷，这就是高温导致的降解问题；本发明者以高纯度(HPLC99.85％，单杂小于0.1％)的他米巴罗汀混合晶型样品做晶型转化试验，在200～205℃的温度条件下加热2小时后，样品的纯度降到了99.50％，一个前杂达到0.1％以上，另一前杂达到0.2％以上。
为了寻找更好的制备他米巴罗汀II型结晶的方法，本发明者对适用于他米巴罗汀II型结晶的各类溶剂进行了更加广泛而深入的研究。发明者惊喜地发现，用作结晶溶剂的低级有机酸类溶剂，用于他米巴罗汀的结晶时，有着令人满意的结果。所得到的他米巴罗汀结晶，在差示扫描热分析时，在233℃附近有着单一吸热峰；进而，本发明提供在差示扫描热分析中在233℃附近有单一吸热峰的他米巴罗汀结晶，在减压下，在120～140℃，优选120℃，进行干燥后，残留甲酸和乙酸均在500ppm以下，更满意的情况是，干燥时间如果足够长时，残留甲酸和乙酸不能检出。而且，该方法不需经容易引起降解的180℃以上的高温转化过程，即可得到高纯度的II型结晶体。
本发明提供在差示扫描热分析中在233℃附近有单一吸热峰的他米巴罗汀II型结晶的结晶体，以不含有己烷和/或乙酸乙酯或乙醇作为残留溶剂为特征，可用于医药制备。作为医药可以用于急性前骨髓球性白血病等症的治疗。
本发明方法中可作为原料使用的他米巴罗汀结晶的种类没有特别限定，可以使用任意晶型的结晶或无定型固体。
结晶形的确认，除差示扫描热分析外，还可以通过进行粉末X射线衍射测定确实地进行，毛细管法测定的熔点数据也可作为重要的参考。上述I型结晶和II型结晶的热分析结果分别记载于上述专利文献中。这里要说明的是，熔点测定或差示扫描热分析等中的实验误差是数℃左右，通常在2℃以内，较好在1℃以内。
本发明方法的特征在于用低级有机酸，优选含碳原子数小于6的、同时能够挥发并可用作结晶溶剂的有机羧酸，或它们的混合物；更优选为乙酸或甲酸或它们的混合物，或它们与水的混合物作为他米巴罗汀结晶的重结晶溶剂。析晶时可以用纯乙酸或甲酸，也可以用酸和水的混合溶剂，酸与水两者的比例比例也没有限制，可以是任意的，一般限定在20∶80至98∶2，但酸的比例如果过低，则会较大幅度地增加结晶溶剂的体积，所以更优选50∶50至90∶10。当然，也可以使用纯的有机酸。
重结晶的方法没有特别限定，可以用通常的重结晶操作方法进行。例如，可以用原料他米巴罗汀结晶在纯乙酸或乙酸和水的混合物中完全溶解后慢慢冷却析晶，然后滤取所析出的结晶；为了使目的物高效率地结晶，也可以添加晶种，晶种数量没有特别限定；所滤取的结晶体通常在减压下，在100～140℃左右，优选120℃的加热下进行干燥，就能达到去除重结晶溶剂的效果。
按照本发明的方法制备的他米巴罗汀结晶不含有或仅含有较低含量的乙酸或甲酸。乙酸和甲酸是国家药典规定的医药产品残留溶剂中的第三类低毒溶剂，因而本发明的结晶可以较好地作为医药有效成分使用。
附图说明：
图1-1：他米巴罗汀I晶型的DSC谱(甲醇-水精制)
图1-2：他米巴罗汀I晶型的X-射线粉末衍射谱(甲醇-水精制)
图2-1：他米巴罗汀III晶型的DSC谱(乙醇-水精制)
图2-2：他米巴罗汀III晶型的X-射线粉末衍射谱(乙醇-水精制)
图3-1：他米巴罗汀II晶型的DSC谱(乙醇-水精制加热转晶)
图3-2：他米巴罗汀II晶型的X-射线粉末衍射谱(乙醇-水精制加热转晶)
图4-1：他米巴罗汀II晶型的DSC谱(乙酸精制)
图4-2：他米巴罗汀II晶型的X-射线粉末衍射谱(乙酸精制)
图5-1：他米巴罗汀II晶型的DSC谱(甲酸精制)
图5-2：他米巴罗汀II晶型的X-射线粉末衍射谱(甲酸精制)
实施例
以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质。
实验所用的测试仪器
1.DSC谱
仪器型号：Perkin-Elmer Pyris 7 Series Thermal Analysis System
吹扫气：氮气
升温速率：10.0℃/min
温度范围：50-250℃
2.X-射线衍射谱
仪器型号：D/Max-RA日本RigakuX-射线粉末衍射仪
射线：单色Cu-Kα射线
扫描方式：θ/2θ，扫描范围：3-40°
电压：30KV电流：50mA
对比实施例1
将他米巴罗汀2.0g加入甲醇20ml和水20ml的混合液中，加温溶解后冷却到室温。滤取所析出的结晶，在减压下于110～120℃干燥，得到结晶1.52g。对这种结晶进行差示扫描热分析时，在193℃附近给出单一的吸热峰(见附图1-1)。进而，这种结晶的粉末X射线衍射图(见附图1-2)与日本专利JP3001632的图5所示粉末X射线衍射图一致，可以确认是I型结晶。
对比实施例2
将他米巴罗汀2.0g加入1乙醇20m和水20ml的混合液中，加温溶解后冷却到室温。滤取所析出的结晶，在减压下于110～120℃干燥，得到结晶1.6g。对这种结晶进行差示扫描热分析时，在193℃和233℃附近给出吸热峰(见附图2-1)。毛细管法测定熔点204.5-208.5℃。可以确认是混合型结晶。从差示扫描热分析图谱中还可看出在204℃附近还有一较小的吸热峰，该吸热峰所代表的晶型无法得到，目前也未见文献报到。
上述得到的混合型结晶(HPLC99.85％，单杂小于0.1％)在减压下于200～205℃加热2小时。对所得到的结晶进行差示扫描热分析时，在233℃附近给出单一的吸热峰(见附图3-1)。可以确认是II型结晶。HPLC检测样品的纯度降到了99.50％，一个前杂达到0.1％以上，另一前杂达到0.2％以上。
实施例1
将他米巴罗汀10.0g加入乙酸(130ml)中，加温溶解后缓慢冷却，滤取析出的结晶。所得到的结晶在减压下于120～130℃干燥4小时，得到结晶7.5g。对这种结晶进行差示扫描热分析时，在233℃附近给出单一的吸热峰。毛细管法测定熔点231-3℃，乙酸溶剂残留420ppm，然后将样品继续在140℃减压干燥20小时，乙酸溶剂残留未检出。该结晶的粉末X射线衍射图(见附图4-2)与比较例2中高温转化后所得到的粉末X射线衍射图(见附图3-2)一致，可以确认是II型结晶。
实施例2
将他米巴罗汀10.0g加入乙酸400ml和水200ml的混合液中，加温溶解后缓慢冷却，滤取析出的结晶。所得到的结晶在减压下于120～130℃干燥2小时，得到结晶8g。对这种结晶进行差示扫描热分析，在233℃附近给出单一的吸热峰。毛细管法测定熔点231.3℃，该结晶的粉末X射线衍射图与实施例1中所得到的粉末X射线衍射图一致，可以确认是II型结晶。
实施例3
将他米巴罗汀10.0g加入甲酸120ml中，加温溶解后缓慢冷却，滤取析出的结晶。所得到的结晶在减压下于120～130℃干燥4小时，得到结晶7g。对这种结晶进行差示扫描热分析时，在233℃附近给出单一的吸热峰(见附图5-2)。毛细管法测定熔点231-3℃，甲酸溶剂残留470ppm。该结晶的粉末X射线衍射图(见附图5-2)与实施例1中所得到的粉末X射线衍射图(见附图4-2)一致，可以确认是II型结晶。
实施例4
将他米巴罗汀10.0g加入甲酸300ml和水200ml的混合液中，加温溶解后徐徐冷却，滤取析出的结晶。所得到的湿结晶在减压下于120～130℃干燥3小时，得到结晶7.2g。对这种结晶进行差示扫描热分析时，在233℃附近给出单一的吸热峰。毛细管法测定熔点231-4℃，该结晶的粉末X射线衍射图谱与实施例3中所得到的粉末X射线衍射图一致，可以确认是II型结晶。
附表1.他米巴罗汀不同晶型的制备和相应的谱图结果
| 实验例 | 结晶制备方法 | 精制溶剂 | DSC谱吸热峰值(℃) | X-射线粉末衍射 | 晶型 |
| 参考例1 | JP3001632 | 甲醇-水 | 194.061204.607见附图1-1 | 见附图1-2 | I型 |
| 参考例2 | JP3001632CN1449376A | 乙醇-水 | 193.374，204.070，232.767见附图2-1 | 见附图2-2 | III型混合型 |
| 参考例2 | CN1449376A | 加热转晶型 | 233.144见附图3-1 | 见附图3-2 | II型 |
| 实施例1 | 乙酸 | 234.023见附图4-1 | 见附图4-2 | II型 | |
| 实施例3 | 甲酸 | 233.546见附图5-1 | 见附图5-2 | II型 |
Claims (6)
1.一种在差示扫描热分析中在233℃附近有单一吸热峰的他米巴罗汀II型结晶的制备方法，该方法包括将任意晶型或无定型的他米巴罗汀固体用低级有机酸类或低级有机酸的水溶液结晶得到纯的他米巴罗汀II型结晶的步骤，其中所述的低级有机酸指的是乙酸或甲酸，或它们的组合。
2.根据权利要求1所述的他米巴罗汀II型结晶的制备方法，其中当选用的结晶溶剂为有机酸的水溶液时，酸与水两者的比例，可以是任意的。
3.根据权利要求1所述的他米巴罗汀II型结晶的制备方法，当选用的结晶溶剂为有机酸的水溶液时，酸与水两者的比例限定在20∶80至98∶2。
4.根据权利要求1所述的他米巴罗汀II型结晶的制备方法，当选用的结晶溶剂为有机酸的水溶液时，酸与水两者的比例限定在50∶50至90∶10。
5.根据权利要求1所述的他米巴罗汀II型结晶的制备方法，该方法进一步包括在减压下在100-140℃进行干燥以除去残留的低级有机酸。
6.根据权利要求5所述的他米巴罗汀II型结晶体的制备方法，其中在减压下在120℃进行干燥以除去残留的低级有机酸。
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