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CN101180056A - 运动障碍治疗剂 - Google Patents

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CN101180056A CNA2006800166477A CN200680016647A CN101180056A CN 101180056 A CN101180056 A CN 101180056A CN A2006800166477 A CNA2006800166477 A CN A2006800166477A CN 200680016647 A CN200680016647 A CN 200680016647A CN 101180056 A CN101180056 A CN 101180056A
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Abstract

本发明涉及一种用于治疗除了震颤以外的其他运动障碍的治疗剂，该治疗剂含有1，2－二氢吡啶化合物或其盐或者它们的溶剂合物，该化合物显示AMPA受体拮抗作用、且作为药物也非常有用。

Description

运动障碍治疗剂
技术领域
本领域涉及一种运动障碍治疗剂，其含有具有AMPA受体拮抗作用的1，2-二氢吡啶化合物或其盐或者它们的溶剂合物。
背景技术
运动障碍[运动障碍(dyskinesia)]是指不随意志或者不能控制的身体的运动性异常，可以列举例如震颤、舞蹈病、颤搐、张力障碍、手足徐动症、肌阵挛、抽动等。对于这些症状中的震颤，认为较多的是通常与帕金森病治疗剂、β阻断剂等起反应，降低多巴胺能神经的活动。
已知该运动障碍随神经变性疾病、代谢性疾病和免疫疾病而出现，或者随这些疾病的进行而出现。例如，已知在神经变性疾病中，脑缺血、头部外伤、脑血管障碍、图雷特综合症、帕金森病、亨顿廷舞蹈病、脊髓小脑变性症(橄榄核·桥·小脑萎缩症、齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩症等)、AIDS性神经疾病、癫痫以及缺氧状态后观察到的神经变性等引起运动障碍。另外，已知在代谢性疾病中，棘红细胞增加症、威尔逊病、戊二酸中毒以及利氏病引起运动障碍。同时，已知在免疫功能紊乱中，在系统性红斑狼疮、西德纳姆舞蹈病以及妊娠舞蹈病中伴随有运动障碍。这些疾病的发病机制等未阐明的因素多，也还没发现治疗上有效的药物，因而成了危险的疾病，由于伴随这些疾病出现的运动障碍也没有发现有效的处理方法，因此希望进行开发。
另外，已知该运动障碍还由于在各种疾病的治疗中所使用的药物而被诱发，例如，已知由于精神治疗药物(例如综合失调症治疗剂、选择的5-羟色胺摄取抑制剂、三环抗抑郁剂、锂、抗癫痫病药等)、帕金森病治疗药、可卡因、茶碱、乙醇或β肾上腺素激动剂等的给药而产生运动障碍。例如，在精神疾病的治疗中，使用具有多巴胺D2(D2)受体拮抗作用的药剂，但是，由于经过长时间的精神治疗药物给药，主要引起口周围的异常运动。
另外，已知虽然没有精神治疗药物那么高频率，但由于止吐药、胃肠功能调节剂、脑循环代谢改善剂、降压剂等的给药，也会引起前述的由药物诱发的运动障碍。
另外，作为由前述的药物诱发的运动障碍的例子，已知更多的是如果对帕金森病或帕金森综合症的患者长时间地给予多巴胺受体激动剂或多巴胺代谢抑制剂，会引起新的运动异常(1、2)。已知帕金森病或帕金森综合症是由于黑质腺条体的多巴胺神经元的变性而引起的。对于这些治疗，可以临床应用或在临床中使用作为多巴胺受体激动剂的溴隐亭、麦角乙脲、培高利特、卡麦角林、罗匹尼罗、普拉克索、L-多巴(DOPA)、或者作为多巴胺代谢抑制剂的单胺氧化酶(MAO)抑制剂、儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂等药物。
通常，对除了震颤以外的其他运动障碍的治疗，由于使用代表综合失调症治疗剂的多巴胺受体拮抗剂或者利血平、丁苯喹啉等单胺耗竭药物(3-6)，对于除了震颤以外的其他运动障碍出现的背景，可以假设为多巴胺能神经的异常的活动亢进。但是，这些治疗剂的副作用有帕金森综合症引起的、过镇静等的副作用，因此需要慎重使用，希望开发一种这些副作用少的新颖的疗法。
另外，对于伴随多巴胺受体激动剂给药或多巴胺代谢抑制剂给药诱发的运动障碍，报道了作为帕金森病治疗药的金刚烷是有效的，但另一方面，也报道了可能使其他的帕金森病治疗剂的效力减弱，因而使用时需要注意(7)。
另外，报道N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)型谷氨酸受体拮抗剂显示了改善运动障碍症状的效果(8)。但是，已知很多的NMDA型受体拮抗剂在人体中，发现对精神系具有危险的副作用(9)。
同时，报道了α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸(AMPA)受体拮抗剂具有增强帕金森病治疗药的作用效果。即，AMPA受体拮抗剂对于帕金森病，可以在多巴胺补充治疗中作为辅助药使用。但是，AMPA受体拮抗剂带来的效果在帕金森病的主症状中，具有少动、震颤、肌强直的改善等限定的症状改善效果，但没有发现具有改善基于多巴胺能神经的异常活动的亢进的运动障碍例如舞蹈病、张力障碍、抽动、颤搐、手足徐动症、肌阵挛等的效果(10-12、20)。
另外，有报道说对于帕金森病患者的治疗药L-多巴的反应性的变化，与谷氨酸受体的发现量的变化等有关(13)。实际上，报道了相对于多巴胺受体激动剂的有效时间随着L-多巴的长期给药而缩短，作为谷氨酸受体的AMPA受体的拮抗剂显示恢复作用。但是，由AMPA受体拮抗剂所产生的多巴胺受体激动剂的有效时间的恢复作用，没有对由多巴胺受体激动剂所产生的运动障碍产生抑制作用，仅仅显示了多巴胺受体激动剂的有效增强的作用(14、15)。
如前述报告所述，并不认为在运动障碍的治疗中总需使用AMPA受体拮抗剂。但是，近年，对于AMPA受体拮抗剂在运动障碍治疗的应用进行了如下所述的研究。作为由于MPTP(1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶)给药，选择猴子作为选择性地损害含黑质的三聚氰胺的神经细胞的实验动物，每隔4，5周给予作为多巴胺受体激动剂的L-多巴，重新发现运动障碍与L-多巴给药后的抗帕金森作用一致。对于该症状，在给予已知作为AMPA受体拮抗剂的LY-300164他仑帕奈(Talampanel)时，发现可以改善运动障碍(16)。另外，通过使用恒河猴的模型，暗示了对具有喹唑啉结构的AMPA受体拮抗剂的运动障碍有效(21)。另外，报道了在使用恒河猴的模型中，3-(2-氯苯基)-2-[2-(6-二乙基氨基甲基吡啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮对运动障碍有效(22)。另外，具有AMPA受体拮抗作用的抗癫痫药托吡酯(Topiramate)在狨的模型中具有运动障碍抑制作用(17)。另外，报道AMPA受体拮抗剂对张力障碍有效(18)。而且，报道了在具有迟发性运动障碍的患者中，由于谷氨酸的刺激神经传达的标志在脑脊髓液中上升(19)。由前述的报告可以认为：对于基于自然发生的运动障碍和伴随含多巴胺受体激动剂的药物给药所产生的多巴胺能神经的异常的活动亢进的运动障碍，可以期待AMPA受体拮抗剂的治疗效果。
如前述那样，除了震颤以外的其他运动障碍的治疗，需要回避使用目前的治疗药而引起帕金森综合症、过镇静等的副作用。然而，在前述AMPA受体拮抗剂作为运动障碍治疗剂的研究报告中，既没有记载也没有暗示作为临床症状副作用的帕金森综合症的症状。即，LY-300164在猴子试验结果中，对于帕金森症状，不认为明确的改善，即不认为在症状记录中具有改善效果(16)。另外，记载了具有喹唑啉结构的AMPA受体拮抗剂(21)和3-(2-氯苯基)-2-[2-(6-二乙基氨基甲基吡啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮(22)对运动障碍的效果，但没有对作为副作用的帕金森症状进行记载。而且，虽然托吡酯不显著，但显示了对帕金森症状恶化倾向，具有与现在的治疗药相同的忧虑(17)。同时，由于发现了肾毒性，因此放弃了在人类中使用。
作为具有AMPA受体拮抗作用的化合物，例如报道了具有喹喔啉二酮结构的竞争性的AMPA受体拮抗化合物(23～25)、非竞争性的AMPA受体拮抗化合物(26～33)等。
另一方面，作为1，2-二氢吡啶化合物，报道了GABAA受体α亚单元的配体(34)、癫痫的治疗(35)、各种神经疾病的治疗(36)等一直以来的若干化合物。
如此，AMPA受体拮抗剂有许多报道，研究了部分拮抗剂对运动障碍的治疗，具有运动障碍治疗效果，并且，当使用于震颤以外的其他运动障碍的治疗时，不显示前述副作用的化合物还没发现。因此，作为不产生前述这样的副作用的处理震颤以外的其他运动障碍的方法，希望研制临床上有效的化合物。
参考文献
(1)Jenner，P.，Neurology，2002，58(Suppl 1)：S1-8
(2)Jankovic，J.，Neurology，2002，58(Suppl 1)：S19-32
(3)O′Brien CF.Chorea.In：Jankovic J and Tolosa E eds.Parkinson′s Disease andMovement Disorders.Baltimore：Lippincot Williams&Wilkins.1998，pp357-364
(4)Shannon KM.Ballism.In：Jankovic J and Tolosa E eds.Parkinson′s Diseaseand Movement Disorders.Baltimore：Lippincot Williams&Wilkins.1998，pp365-375
(5)Tolosa E and Jankovic J.Tics and Tourette′s Syndrome.In：Jankovic J andTolosa E eds.Parkinson′s Disease and Movement Disorders.Baltimore：Lippincot Williams&Wilkins.1998，491-512
(6)Brin MF.Treatment of Dystonia.In：Jankovic J and Tolosa E eds.Parkinson′sDisease and Movement Disorders.Baltimore：Lippincot Williams&Wilkins.1998，pp553-578
(7)P.J.Blanchet Mov Disord.1998；13(5)：798-802
(8)S.M.Papa Ann Neurol 1996；39：574-578
(9)Olney等、J Psychiatr Res 1999；33：523-533
(10)P.A.Loschmann等、J Neural Trnasm 1991；3：203-213
(11)J Neural Trnasm 1992；Suppl38：55-64
(12)T.Klockgether等、Ann Neurol 1991；30：717-723
(13)Calom，F.等、Neurobiol Dis 2003，14；404-416
(14)C.Marin等、Synapse.2000 15；36(4)：267-74
(15)Synapse.2001；42(1)：40-7
(16)T.N.Chase等、Neurology 2000；54：1589-1595
(17)A.Monty等、Mov Disord.2005，20(4)；403-409
(18)Richter A.等、Eur.J.Pharmacol.1993，231；287-291
(19)G.Tsai者们、Am J Psychiatry.1998，155；1207-1213
(20)美国专利第6191132号说明书
(21)美国专利第6136812号说明书
(22)美国专利申请公开第2001/0034345号说明书
(23)国际公开第94/25469号小册子
(24)国际公开第96/10023号小册子
(25)美国专利第5356902号说明书
(26)国际公开第95/01357号小册子
(27)国际公开第97/28135号小册子
(28)国际公开第97/28163号小册子
(29)国际公开第97/43276号小册子
(30)国际公开第97/34878号小册子
(31)国际公开第98/38173号小册子
(32)欧洲专利第802195号说明书
(33)美国专利第6277872号说明书
(34)国际公开第98/55480号小册子
(35)国际公开第00/07988号小册子
(36)国际公开第01/96308号小册子
发明内容
本发明提供一种显示优异的AMPA受体拮抗作用、且具有不同于以往的新的特性的优异的运动障碍(震颤除外)的治疗剂。
本发明者们进行了深入研究，构建了具有优异的AMPA受体拮抗作用的1，2-二氢吡啶化合物作为处理运动障碍的手段的有用的运动障碍治疗剂的假设。
其结果，意外地发现了1，2-二氢吡啶化合物、优选3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1，2-二氢吡啶-2-酮(国际公开第01/96308号小册子的实施例7)具有运动障碍抑制作用，没有在以往的除了震颤以外的其他的运动障碍的治疗中存在的副作用，尤其是多巴胺神经系的活动抑制而产生的帕金森症状，具有这些在以外的化合物中没有的特性。因此，明确了该化合物基于新的特性，用作处理除了震颤以外的其他运动障碍的手段的运动障碍治疗剂、优选作为基于多巴胺能神经的异常活动亢进的运动障碍治疗剂的有效成分，有效地发挥其功能，从而完成了本发明。
即，本发明如下所示。
(1)一种运动障碍(震颤除外)治疗剂，其含有下述通式(I)表示的化合物或其盐、或者所述化合物或其盐的溶剂合物
Figure S2006800166477D00061
[式中，Q为＝NH、＝O或＝S；
R1、R2、R3、R4和R5相同或不同，表示氢原子、卤素原子、C1～C6烷基或式-X-A表示的基团，
其中，X表示单键、任选具有取代基的C1～C6亚烷基、任选具有取代基的C2～C6亚烯基、任选具有取代基的C2～C6亚炔基、-O-、-S-、-CO-、-SO-、-SO2-、-N(R6)-、-N(R7)-CO-、-CO-N(R8)-、-N(R9)-CH2-、-CH2-N(R10)-、-CH2-CO-、-CO-CH2-、-N(R11)-S(O)m-、-S(O)n-N(R12)-、-CH2-S(O)p-、-S(O)q-CH2-、-CH2-O-、-O-CH2-、-N(R13)-CO-N(R14)-或-N(R15)-CS-N(R16)-。
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15和R16相同或不同，表示氢原子、C1～C6烷基或C1～C6烷氧基；
m、n、p和q分别独立地表示整数0、1或2；
A分别表示任选具有取代基的C3～C8环烷基、C3～C8环烯基、5～14元非芳香族杂环基、C6～C14芳香族环烃基或者5～14元芳香族杂环基，
其中，R1、R2、R3、R4和R5中有3个基团通常是相同或不同，表示-X-A所表示的基团，剩余的2个基团通常是氢原子、卤素原子或C1～C6烷基。]
(2)上述(1)所述的治疗剂，其中运动障碍是基于多巴胺能神经的异常的活动亢进的运动障碍。
(3)上述(1)所述的治疗剂，其中运动障碍是选自舞蹈病、张力障碍、抽动、颤搐、手足徐动症和肌阵挛中的至少一种。
(4)上述(1)所述的治疗剂，其中运动障碍是选自伴随神经变性疾病、代谢性疾病或免疫疾病的运动障碍(震颤除外)、和药物诱发的运动障碍(震颤除外)中的至少一种。
(5)上述(4)所述的治疗剂，其中伴随神经变性疾病的运动障碍(震颤除外)是伴随选自图雷特综合症、脊髓小脑变性症、脑血管障碍和头部外伤中的至少一种疾病的运动障碍(震颤除外)。
(6)上述(4)所述的治疗剂，其中伴随代谢性疾病的运动障碍(震颤除外)是伴随选自棘红细胞增加症、威尔逊病、戊二酸中毒和利氏病中的至少一种疾病的运动障碍(震颤除外)。
(7)上述(4)所述的治疗剂，其中伴随免疫疾病的运动障碍(震颤除外)是伴随选自系统性红斑狼疮、西德纳姆舞蹈病和妊娠舞蹈病中的至少一种疾病的运动障碍(震颤除外)。
(8)上述(4)所述的治疗剂，其中药物诱发运动障碍(震颤除外)是伴随精神治疗药物和/或多巴胺受体激动剂的给药的运动障碍(震颤除外)。
(9)上述(4)所述的治疗剂，其中药物诱发运动障碍(震颤除外)是伴随多巴胺受体激动剂的给药的运动障碍(震颤除外)。
(10)上述(4)所述的治疗剂，其中药物诱发运动障碍(震颤除外)是伴随L-多巴或其药物前体和末梢多巴脱羧酶抑制剂的联合使用的运动障碍(震颤除外)。
(11)上述(1)所述的治疗剂，化合物是选自以下的至少一种：
3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1，2-二氢吡啶-2-酮、
3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1，2-二氢吡啶-2-酮、
3-(2-氟吡啶-3-基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1，2-二氢吡啶-2-酮、
3-(2-氟吡啶-3-基)-5-(2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1，2-二氢吡啶-2-酮、
3-(2-氰基苯基)-1-苯基-5-(2-嘧啶基)-1，2-二氢吡啶-2-酮、
3-(2-氰基苯基)-1-(3-吡啶基)-5-(2-嘧啶基)-1，2-二氢吡啶-2-酮、
3-(2-氟吡啶-3-基)-1-苯基-5-(2-嘧啶基)-1，2-二氢吡啶-2-酮、和
3-(2-氰基苯基-3-基)-1-苯基-5-(2-嘧啶基)-1，2-二氢吡啶-2-酮。
(12)上述(1)所述的治疗剂，其中化合物为3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1，2-二氢吡啶-2-酮。
(13)上述(1)所述的治疗剂，其中化合物是3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1，2-二氢吡啶-2-酮水合物。
根据本发明，提供一种优异的运动障碍(震颤除外)治疗剂。
更加具体地，提供一种含有1，2-二氢吡啶化合物，即通式(I)所表示的化合物，优选3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1，2-二氢吡啶-2-酮或其盐、或它们的溶剂合物并具有优异的效果的运动障碍(震颤除外)治疗剂，可以用于除了震颤以外的其他的运动障碍的治疗。
根据本发明，可以进行不会引起在除了震颤以外的其他运动障碍的治疗中成为问题的因多巴胺神经系的活动抑制而引起的帕金森症状，优选明确改善帕金森症状并进行运动障碍的治疗。
附图说明
图1表示被检验的物质对于运动障碍的效果。纵轴为严重程度、横轴表示L-多巴甲酯和苄丝肼给药后的时间。“#”表示对于溶剂的统计上明显的差别(P＜0.01)。
图2表示被检验的物质对于帕金森症状的效果。纵轴表示严重程度、横轴表示L-多巴甲酯和苄丝肼给药后的时间。“*”、“#”表示对于溶剂的统计上有意义的差别(分别为P＜0.05、P＜0.01)。
具体实施方式
以下对本发明的实施方式进行说明。以下的实施方式为用于说明本发明的示例，但不是限定本发明仅为该实施方式的含意。本发明在没有脱离其主旨下，可以以各种各样的方式实施。
另外，在说明书中引用的所有的现有技术文献和公开公报、专利公报以外的其他专利文献，作为参考，也包含在本说明书中。
1.1，2-二氢吡啶化合物
本发明的治疗剂含有1，2-二氢吡啶化合物。
在本发明中，1，2-二氢吡啶化合物包括下述通式(I)所示的化合物、其盐或它们的溶剂合物。
通式(I)中，Q为＝NH、＝O或＝S，优选＝O。
通式(I)中，R1、R2、R3、R4和R5相同或不同，表示氢原子、卤素原子、C1～C6烷基或式-X-A表示的基团。
作为在本说明书中使用的“卤素原子”，例如可以列举氟、氯、溴、碘等原子。
作为在本说明书中使用的“C1～C6烷基”，表示碳原子数为1～6的直链或支链烷基，例如可以列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基(1-甲基丙基)、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基(1，1-二甲基丙基)、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基(新戊基)、1-乙基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、正己基、异己基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1，2-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基等。
其中，式-X-A中，前述X所示基团表示单键、任选具有取代基的C1～C6亚烷基、任选具有取代基的C2～C6亚烯基、任选具有取代基的C2～C6亚炔基、-O-、-S-、-CO-、-SO-、-SO2-、-N(R6)-、-N(R7)-CO-、-CO-N(R8)-、-N(R9)-CH2-、-CH2-N(R10)-、-CH2-CO-、-CO-CH2-、-N(R11)-S(O)m-、-S(O)n-N(R12)-、-CH2-S(O)p-、-S(O)q-CH2-、-CH2-O-、-O-CH2-、-N(R13)-CO-N(R14)-或-N(R15)-CS-N(R16)-，
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15和R16相同或不同，表示氢原子、C1～C6烷基或C1～C6烷氧基；
m、n、p和q分别独立地表示整数0、1或2；
本说明书中使用的“任选具有取代基”是指“在可以取代的位置，可以任意组合地含有1或多个取代基”。
本说明书中使用的“C1～C6亚烷基”表示碳原子数1～6的亚烷基。前述X中特别优选的“C1～C6亚烷基”是碳原子1～3的亚烷基，例如-CH2-、-(CH2)2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-(CH2)3-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH(CH3)-等。
本说明书中使用的“C2～C6亚烯基”表示碳原子数2～6的亚烯基。前述X中特别优选“C2～C6亚烯基”是碳原子数2或3的亚烯基，例如-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-、C(CH3)＝CH-、-CH＝C(CH3)-等。
本说明书中使用“C2～C6亚炔基”表示碳原子数2～6的亚炔基。前述X中特别优选的“C2～C6亚炔基”是碳原子数2或3的亚炔基，例如-C≡C-、-C≡C-CH2-、-CH2-C≡C-等。
另外，作为X所示的“任选具有取代基的C1～C6亚烷基”、“任选具有取代基的C2～C6亚烯基”或“任选具有取代基的C2～C6亚炔基”中的“取代基”优选的例子，可以列举卤素原子(例如氟、氯、溴、碘等)、羟基、腈基、硝基等。
本说明书中使用的“C1～C6烷氧基”表示碳原子数1～6的烷氧基，是指与上述C1～C6烷基对应的C1～C6烷氧基。本说明书中使用“C1～C6烷氧基”例如可以列举甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基、1，2-二甲基丙氧基、新戊氧基、1-乙基丙氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、正己氧基、异己氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，2，2-三甲基丙氧基、1，2-二甲基丁氧基、1，1-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基、3，3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基等。
作为前述R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15和R16所表示的基团中优选的“C1～C6烷基”，可以列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等，作为优选的“C1～C6烷氧基”，可以列举甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基等。
作为本说明书使用的X中优选的基团，可以列举单键、-CH2-、-CH(OH)-、-CH(CN)-、-CH2-CH2-、-CH(OH)-CH2-、-CH(CN)-CH2-、-CH2-CH(OH)-、-CH2-CH(CN)-、-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-CH＝CH-CH(OH)-、-CH＝CH-CH(CN)-、-CH(OH)-CH＝CH-、-CH(CN)-CH＝CH-、-C≡C-、-O-、-S-、-SO-、SO2-、-CO-、-NH-CO-NH-、-NH-CS-NH-等，作为更优选的基团，可以列举单键、-CH2-、-CH(OH)-、-CH(CN)-、-CH2-CH2-、-CH(OH)-CH2-、-CH(CN)-CH2-、-CH2-CH(OH)-、-CH2-CH(CN)-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CO-等，更优选单键、-CH2-、-CH(OH)-、-CO-，最优选单键。
其中，在式-X-A中，A所示的基团表示任选具有取代基的C3～C8环烷基、任选具有取代基的C3～C8环烯基、任选具有取代基的5～14元非芳香族杂环基、任选具有取代基的C6～C14芳香族环烃基、或任选具有取代基的5～14元芳香族杂环基。
本发明书中使用的“C3～C8环烷基”，是表示由3～8个碳原子构成的环烷基，例如可以列举环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
本发明书中使用的“C3～C8环烯基”，是表示由3～8个碳原子构成的环烯基，例如可以列举环丙烯-1-基、2-环丙烯-1-基、环丁烯-1-基、2-环丁烯-1-基、1，3-环丁二烯-1-基、环戊烯-1-基、2-环戊烯-1-基、3-环戊烯-1-基、1，3-环戊二烯-1-基、1，4-环戊二烯-1-基、2，4-环戊二烯-1-基、环己烯-1-基、2-环己烯-1-基、3-环己烯-1-基、1，3-环己二烯-1-基、1，4-环己二烯-1-基、1，5-环己二烯-1-基、2，4-环己二烯-1-基、2，5-环己二烯-1-基、环庚烯-1-基、2-环庚烯-1-基、3-环庚烯-1-基、4-环庚烯-1-基、1，3-环庚二烯-1-基、1，4-环庚二烯-1-基、1，5-环庚二烯-1-基、1，6-环庚二烯-1-基、2，4-环庚二烯-1-基、2，5-环庚二烯-1-基、2，6-环庚二烯-1-基、3，5-环庚二烯-1-基、1，3，5-环庚三烯-1-基、1，3，6-环庚三烯-1-基、1，4，6-环庚三烯-1-基、2，4，6-环庚三烯-1-基、环辛烯-1-基、2-环辛烯-1-基、3-环辛烯-1-基、4-环辛烯-1-基、1，3-环辛二烯-1-基、1，4-环辛二烯-1-基、1，5-环辛二烯-1-基、1，6-环辛二烯-1-基、1，7-环辛二烯-1-基、2，4-环辛二烯-1-基、2，5-环辛二烯-1-基、2，6-环辛二烯-1-基、2，7-环辛二烯-1-基、3，5-环辛二烯-1-基、3，6-环辛二烯-1-基、1，3，5-环辛三烯-1-基、1，3，6-环辛三烯-1-基、1，3，7-环辛三烯-1-基、1，4，6-环辛三烯-1-基、1，4，7-环辛三烯-1-基、1，5，7-环辛三烯-1-基、2，4，6-环辛三烯-1-基、2，4，7-环辛三烯-1-基等。
本说明书中使用的“5～14元非芳香族杂环”，是指含有一个以上选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的单环和双环或三环等多环式的5～14元非芳香族杂环基。如果列举该基团的具体的例子，例如可以列举吡咯烷基、吡咯啉基、哌啶基(piperidyl)、哌嗪基、哌啶基(piperidinyl)、咪唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、咪唑啉基、唑啉基等。另外，在该非芳香族杂环基中，也包含由吡啶酮环衍生的基团或非芳香族的稠环(例如由酞酰亚胺环、琥珀酰亚胺环等衍生的基团)。
本说明书中使用的“C6～C14芳香族环烃基”和“芳基”，是指由6～14个碳原子构成的芳香族环烃基，也包括单环基和双环基、三环基等多环基、以及它们的稠环。如果列举该基团中的具体例子，可以列举苯基、茚基、1-萘基、2-萘基、薁基、庚搭烯基、联苯基、苯并二茚基、苊烯基、芴基、1，8-苯嵌萘基、菲基、蒽基、环戊基环辛烯基、苯并环辛烯基等。
本说明书中使用的“5～14元芳香族杂环基”和“杂芳基”，是指含有一个以上选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5～14元芳香族杂环基，也包含单环基和双环基、三环基等多环基、以及它们的稠环。列举该基团中的具体例子如下，
1)作为含氮芳香族杂环基，可以列举吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三唑基、四唑基、苯并三唑基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、嘌呤基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、喹嗪基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咪唑并三嗪基、吡嗪基并哒嗪基、吖啶基、啡啶基、咔唑基、咔啉基、萘嵌间二氮(杂)苯基、菲酚基、吩嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、吡唑并吡啶基等；
2)作为含硫芳香族杂环基，可以列举噻吩基、苯并噻吩基等；
3)作为含氧芳香族杂环基，可以列举呋喃基、吡喃基、环戊吡喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、二烯基(dioxinyl)等；
4)作为含两个以上的不同杂原子的芳香族杂环基，可以列举噻唑基、异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、吩噻嗪基、异唑啉基、呋咱基、吩嗪基、唑基、苯并唑基、二唑基、吡唑并唑基、咪唑并噻唑基、噻吩并呋喃基、phlopyrrolyl、吡啶并嗪基等。
前述A中优选的基团没有特别的限制，如果列举更佳的基团，可以列举分别任选具有取代基的苯基、吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、萘基(1-萘基、2-萘基)、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并唑基、咪唑并吡啶基、咔唑基、环戊基、环己基、环己烯基(环己烯-1-基、2-环己烯-1-基、3-环己烯-1-基)、二烯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基等。
作为更优选的基团，为分别任选具有取代基的式
Figure S2006800166477D00131
Figure S2006800166477D00132
或
Figure S2006800166477D00133
所表示的基团，作为最优选的基团，为分别任选具有取代基的式
Figure S2006800166477D00134
或
Figure S2006800166477D00135
所表示的基团。
在本说明书中，作为用A表示的基团的“取代基”的优选的基团，例如，可以列举
羟基、卤素原子、腈基、硝基；
分别任选具有取代基的C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基；
分别任选具有取代基的C1～C6烷氧基、C2～C6烯氧基、C2～C6炔氧基；
分别任选具有取代基的C1～C6烷硫基、C2～C6烯硫基、C2～C6炔硫基；
任选具有取代基的氨基；
取代的羰基；
分别任选具有取代基的C1～C6烷基磺酰基、C2～C6烯基磺酰基、C2～C6炔基磺酰基、C1～C6烷基亚磺酰基、C2～C6烯基亚磺酰基、C2～C6炔基亚磺酰基；
甲酰基；
分别任选具有取代基的芳烷基、杂芳基烷基、芳烷氧基、杂芳基烷氧基；
分别任选具有取代基的C3～C6环烷基、C3～C6环烯基；
分别任选具有取代基的5～14元非芳香族杂环基、C6～C14芳香族环烃基、5～14元芳香族杂环基等。
在本说明书中使用的“C2～C6烯基”，是表示碳原子数2～6个的烯基，作为优选的基团，例如乙烯基、1-乙基乙烯基(1-丁烯-2-基)、烯丙基(2-丙烯基)、1-丙烯基、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-1-丙烯基(2-丁烯-2-基)、2-甲基-2-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基(1-丁烯-3-基)、1-丁烯基(1-丁烯-1-基)、2-丁烯基(2-丁烯-1-基)、3-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基、1，3-己二烯基、1，6-己二烯基、异戊烯基等。
在本说明书中使用的“C2～C6炔基”，表示碳原子数2～6个的炔基，作为优选的基团，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、1-乙炔基-2-丙炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-戊炔基、1-己炔基、1，3-己二炔基、1，6-己二炔基等。
在本说明书中使用的“C2～C6烯氧基”，表示碳原子数2～6个的链烯氧基，作为优选的基团，例如乙烯氧基(乙烯氧基)、1-乙基乙烯氧基(1-丁烯-2-基氧基)、烯丙氧基(烯丙氧基)(2-丙烯氧基)、1-丙烯氧基、异丙烯氧基、2-甲基-1-丙烯氧基、1-甲基-1-丙烯氧基(2-丁烯-2-基氧基)、2-甲基-2-丙烯氧基、1-甲基-2-丙烯氧基(1-丁烯-3-基氧基)、1-丁烯氧基(1-丁烯-1-基氧基)、2-丁烯氧基(2-丁烯-1-基氧基)、3-丁烯氧基、1-戊烯氧基、异戊烯氧基、1-己烯氧基、1，3-己二烯氧基、1，6-己二烯氧基等。
在本说明书中使用的“C2～C6炔氧基”，表示碳原子数2～6个的炔氧基，作为优选的基团，例如乙炔氧基、1-丙炔氧基、2-丙炔氧基、1-丁炔氧基、2-丁炔氧基、3-丁炔氧基、1-甲基-2-丙炔氧基、1-乙基-2-丙炔氧基、1-乙炔基-2-丙炔氧基、1-戊炔氧基、1-己炔氧基、1，3-己烷二炔基氧基、1，6-己烷二炔基氧基等。
在前述A所示的基团的“取代基”中，作为前述“卤素原子”中的优选例子，可以列举氟、氯、溴、碘等，作为更优选的例子，可以列举氟、氯、溴。
在前述A所示的基团的“取代基”中，作为前述“任选具有取代基的C1～C6烷基”中优选的基团，可以列举例如分别任选具有取代基的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、1-甲基丙基、叔丁基、正戊基、异戊基、1，2-二甲基丙基、新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基等。
在前述A所示的基团的“取代基”中，作为前述“任选具有取代基的C2～C6烯基”中优选的基团，例如，可以列举分别任选具有取代基的乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯-1-基、1-丁烯-2-基、1-丁烯-3-基、2-丁烯-1-基、2-丁烯-2-基、异戊烯基等。
在前述A所示的基团的“取代基”中，作为前述“任选具有取代基的C2～C6炔基”中优选的基团，例如，可以列举分别任选具有取代基的乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。
另外，在前述A所示的基团的“取代基”中，作为前述“任选具有取代基的C1～C6烷基”、“任选具有取代基的C2～C6烯基”、和“任选具有取代基的C2～C6炔基”中的“取代基”优选的基团，可以列举选自以下的A组取代基中的一个以上的基团。
<A组取代基>
羟基、腈基、卤素原子、N-C1～C6烷基氨基、N，N-二C1～C6烷基氨基、N-C2～C6烯基氨基、N，N-二C2～C6烯基氨基、N-C2～C6炔基氨基、N，N-二C2～C6炔基氨基、C6～C14芳香族环烃基(例如苯基等)、5～14元芳香族杂环基(例如，噻吩基、呋喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基等)、芳烷氧基、杂芳氧基、TBDMS氧基、C1～C6烷基磺酰氨基、C2～C6烯基磺酰氨基、C2～C6炔基磺酰氨基、C1～C6烷基羰基氧基、C2～C6烯基羰基氧基、C2～C6炔基羰基氧基、C1～C6烷基氨基甲酰基、C2～C6烯基氨基甲酰基、C2～C6炔基氨基甲酰基等。
在前述A所示的基团的“取代基”中，作为前述“任选具有取代基的C1～C6烷氧基”中优选的基团，可以列举例如分别任选具有取代基的甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、仲丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基、1，2-二甲基丙氧基、新戊氧基、2-甲基丁氧基、正己氧基、异己氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，2，2-三甲基丙氧基、1，2-二甲基丁氧基、1，1-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2-乙基丁氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基等。
在前述A所示的基团的“取代基”中，作为前述“任选具有取代基的C2～C6烯氧基”中优选的基团，可以列举例如分别任选具有取代基的乙烯氧基、烯丙氧基、1-丙烯氧基、异丙烯氧基、1-丁烯-1-基氧基、1-丁烯-2-基氧基、1-丁烯-3-基氧基、2-丁烯-1-基氧基、2-丁烯-2-基氧基等。
在前述A所示的基团的“取代基”中，作为前述“任选具有取代基的C2～C6炔氧基”中优选的基团，可以列举例如分别任选具有取代基的乙炔氧基、1-丙炔氧基、2-丙炔氧基、丁炔氧基、戊炔氧基、己炔氧基等。
另外，作为前述“任选具有取代基的C1～C6烷氧基”、“任选具有取代基的C2～C6烯氧基”、和“任选具有取代基的C2～C6炔氧基”中该“取代基”优选的例子，可以列举选自C1～C6烷基氨基、芳烷氧基和羟基等一个以上的基团。
如果列举在前述A所示的基团的“取代基”中，作为前述“任选具有取代基的C1～C6烷基硫基”、“任选具有取代基的C2～C6烯基硫基”、和“任选具有取代基的C2～C6炔基硫基”中分别优选的例子，可以列举分别任选被选自羟基、卤素原子、腈基和硝基中的一个以上的基团取代的C1～C6烷硫基(例如，甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、异戊硫基、新戊硫基、正己硫基等)、C2～C6烯硫基(例如乙烯硫基、烯丙硫基、1-丙烯硫基、异丙烯硫基、1-丁烯-1-基硫基、1-丁烯-2-基硫基、1-丁烯-3-基硫基、2-丁烯-1-基硫基、2-丁烯-2-基硫基等)、和C2～C6炔基硫基(例如乙炔硫基、1-丙炔硫基、2-丙炔硫基、丁炔硫基、戊炔硫基、己炔硫基等)。
在前述A所示的基团的“取代基”中，作为前述“任选具有取代基的氨基”中的取代基例子，可以列举例如选自分别任选具有取代基的C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷基磺酰基、C2～C6烯基磺酰基、C2～C6炔基磺酰基、C1～C6烷基羰基、C2～C6烯基羰基、C2～C6炔基羰基等的一个或两个以上的基团。作为该C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷基磺酰基、C2～C6烯基磺酰基、C2～C6炔基磺酰基、C1～C6烷基羰基、C2～C6烯基羰基和C2～C6炔基羰基的“取代基”的优选例子，可以列举羟基、卤素原子、腈基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷基硫基等。
如果具体地列举前述“任选具有取代基的氨基”中特别优选的例子，可以列举甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、异丁基氨基、1-甲基丙基氨基、叔丁基氨基、正戊基氨基、异戊基氨基、1，2-二甲基丙基氨基、新戊基氨基、1-甲基丁基氨基、2-甲基丁基氨基、正己基氨基、1-乙基-2-甲基丙基氨基、1，1，2-三甲基丙基氨基、1，2-二甲基丁基氨基、1，1-二甲基丁基氨基、2，2-二甲基丁基氨基、1，3-二甲基丁基氨基、2-乙基丁基氨基、2-甲基戊基氨基、3-甲基戊基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N，N-二(正丙基)氨基、N，N-二(异丙基)氨基、N，N-二(正丁基)氨基、N，N-二(异丁基)氨基、N，N-二(正丁基)氨基、N，N-二(异丁基)氨基、N，N-二(叔丁基)氨基、N，N-二(正戊基)氨基、N，N-二(异戊基)氨基、N，N-二(新戊基)氨基、N，N-二(正己基)氨基、N，N-二(1-甲基丙基)氨基、N，N-二(1，2-二甲基丙基)氨基、N-甲基-N-乙基氨基、N-乙基-N-(正丙基)氨基、N-甲基-N-(异丙基)氨基，
乙烯基氨基、烯丙基氨基、(1-丙烯基)氨基、异丙烯基氨基、(1-丁烯-1-基)氨基、(1-丁烯-2-基)氨基、(1-丁烯-3-基)氨基、(2-丁烯-1-基)氨基、(2-丁烯-2-基)氨基、N，N-二乙烯基氨基、N，N-二烯丙基氨基、N，N-二(1-戊烯基)氨基、N，N-二异戊烯氨基、N-乙烯基-N-烯丙基氨基，
乙炔基氨基、1-丙炔基氨基、2-丙炔基氨基、丁炔基氨基、戊炔基氨基、己炔基氨基、N，N-二乙炔基氨基、N，N-(1-丙炔基)氨基、N，N-(2-丙炔基)氨基、N，N-二丁炔基氨基、N，N-二戊炔基氨基、N，N-二己炔己氨基，
羟甲基氨基、1-羟乙基氨基、2-羟乙基氨基、3-羟基-正丙氨基，
甲磺酰基氨基、乙磺酰基氨基、正丙磺酰基氨基、异丙磺酰基氨基、正丁磺酰基氨基、叔丁磺酰基氨基、乙烯磺酰基氨基、烯丙基磺酰基氨基、异丙烯基磺酰基氨基、异戊烯基磺酰基氨基，
乙炔磺酰基氨基，
甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、正丙基羰基氨基、异丙基羰基氨基、正丁基羰基氨基、叔丁基羰基氨基、
乙烯基羰基氨基、烯丙基羰基氨基、异丙烯基羰基氨基、异戊烯基羰基氨基，
乙炔基羰基氨基等。
如果列举在前述A中所示的基团的“取代基”中，前述“被取代的羰基”中优选的例子，可以列举式-CO-W[作为式中W的例子，可以列举C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、氨基、N-C1～C6烷基氨基、N，N-二(C1～C6烷基)氨基、N-C2～C6烯基氨基、N，N-二(C2～C6烯基)氨基、N-C2～C6炔基氨基、N，N-二(C2～C6炔基)氨基、N-C1～C6烷基-N-C2～C6烯基氨基、N-C1～C6烷基-N-C2～C6炔基氨基、N-C2～C6烯基-N-C2～C6炔基氨基等。]所表示的基团。
在前述A所示的基团的“取代基”中，作为前述“任选具有取代基的C1～C6烷基磺酰基”、“任选具有取代基的C2～C6烯基磺酰基”、“任选具有取代基的C2～C6炔基磺酰基”、“任选具有取代基的C1～C6烷基亚磺酰基”、“任选具有取代基的C2～C6烯基亚磺酰基”、和“任选具有取代基的C2～C6炔基亚磺酰基”中分别优选的例子，可以列举分别任选具有取代基的甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、叔丁基磺酰基，
乙烯基磺酰基、烯丙基磺酰基、异丙烯基磺酰基、异戊烯基磺酰基，
乙炔基磺酰基，
甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、正丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、正丁基亚磺酰基、叔丁基亚磺酰基，
乙烯基亚磺酰基、烯丙基亚磺酰基、异丙烯基亚磺酰基、异戊烯基亚磺酰基，
乙炔基亚磺酰基等。
其中，C1～C6烷基磺酰基、C2～C6烯基磺酰基、C2～C6炔基磺酰基、C1～C6烷基亚磺酰基、C2～C6烯基亚磺酰基和C2～C6炔基亚磺酰基，可以具有选自前述A组取代基的一个以上的基团作为取代基。
在前述A所示的基团的“取代基”中，如果列举前述“任选具有取代基的芳烷基”和“任选具有取代基的杂芳基烷基”中的优选例子，可以列举分别任选具有取代基的苄基、苯乙基、萘甲基、萘乙基、吡啶甲基、吡啶乙基、噻吩甲基、噻吩乙基等。
在前述A所示的基团的“取代基”中，作为前述“任选具有取代基的芳烷氧基”中的优选例子，可以列举分别任选具有取代基的苄氧基、苯乙基氧基、苯丙基氧基、萘甲基氧基、萘乙基氧基、萘丙基氧基等。
在前述A所示的基团的“取代基”中，作为前述“任选具有取代基的杂芳烷基氧基”中的优选例子，可以列举分别任选具有取代基的吡啶甲氧基、吡嗪基甲氧基、嘧啶基甲氧基、吡咯基甲氧基、咪唑基甲氧基、吡唑基甲氧基、喹啉基甲氧基、异喹啉基甲氧基、糠基氧基、噻吩基甲氧基、噻唑基甲氧基等。
其中，芳烷基、杂芳基烷基、芳烷基氧基和杂芳基烷基氧基，可以具有选自前述的A组取代基的一个以上的基团作为取代基。
在前述A所示的基团的“取代基”中，如果列举前述“任选具有取代基的C3～C8环烷基”和“任选具有取代基的C3～C8环烯基”中的优选例子，可以列举分别任选具有取代基的
环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，和
环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基等。这些基团也可以分别被选自B组取代基的一个以上的基团取代。
<B组取代基>
羟基、卤素原子、腈基、C1～C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基等)、C1～C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、仲丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、仲戊氧基、叔戊氧基、正己氧基等)、C1～C6烷氧基C1～C6烷基(例如甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基等)、芳烷基(例如苄基、苯乙基、萘甲基、萘乙基等)等。
在前述A所示的基团的“取代基”中，前述“任选具有取代基的5～14元非芳香族杂环基”、“任选具有取代基的C6～C14芳香族环烃基”和“任选具有取代基的5～14元芳香族杂环基”中的“5～14元非芳香族杂环基”、“C6～C14芳香族环烃基”和“5～14元芳香族杂环基”的优选例子没有特别的限制，
但作为更优选的“5～14元非芳香族杂环基”，可以列举分别任选具有取代基的吡咯烷基、吡咯啉基、哌啶基、哌嗪基、咪唑啉基、吡唑烷基、咪唑烷基、吗啉基、酞酰亚胺基、琥珀酰亚胺基等，
作为更优选的“C6～C14芳香族环烃基”，可以列举分别任选具有取代基的苯基、茚基、萘基、薁基、庚搭烯基、联苯基等，
作为更优选的“5～14元芳香族杂环基”，可以列举分别任选具有取代基的吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并唑基、咪唑并吡啶基、咔唑基、二烯基等。另外，作为“任选具有取代基”中的“取代基”的优选例子，可以列举选自前述B组取代基中的一个以上的基团。另外，任选具有取代基的氨基、环状氨基、烷氧基氨基也优选作为前述取代基。
通式(I)中，R1、R2、R3、R4和R5中的三个基团通常是相同或不同的，表示-X-A所示的基团，剩余的两个基团通常为氢原子、卤素原子或C1～C6烷基。
在本发明中，1，2-二氢吡啶化合物即通式(I)
Figure S2006800166477D00201
[式中，Q、R1、R2、R3、R4和R5分别具有与前述定义相同的定义。]
所表示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物的优选方式没有特别的限制，例如可以是在R1为式-X-A[X和A与前述定义相同]所示的基团，剩余的R2、R3、R4和R5中的两个基团为式-X-A[X和A与前述定义相同]所示的基团，并且其余两个为氢原子、卤素原子或C1～C6烷基的化合物或其盐或者它们的溶剂合物，即式(II)
Figure S2006800166477D00202
[式中，Q具有与前述通式(I)中的Q相同的含义；X1、X2和X3分别独立地具有与前述通式(I)中的X相同的含义；A1、A2和A3分别独立地具有与前述通式(I)中的A相同的含义；R17和R18相同或不同，表示氢原子、卤素原子或C1～C6烷基]所表示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物。
如果列举在本发明中的1，2-二氢吡啶化合物的更优选方式，可以是在前述式(II)中，Q为氧原子、R17和R18为吡啶酮环的4位或6位的化合物或其盐或者它们的溶剂合物，即式(III)
Figure S2006800166477D00203
[式中，X1、X2、X3、A1、A2、A3、R17和R18分别具有与前述的定义相同的含义]所表示的吡啶酮化合物或其盐或者它们的溶剂合物。
如果列举本发明中1，2-二氢吡啶酮化合物更优选的方式，可以是前述式(III)中R17和R18为氢的化合物，即式(IV)
Figure S2006800166477D00211
[式中，X1、X2、X3、A1、A2和A3分别具有与前述的定义相同的含义]所表示的1，3，5-取代的吡啶酮化合物或其盐或者它们的溶剂合物。
如果列举本发明中1，2-二氢吡啶化合物的最优选方式，可以是在前述式(IV)中，X1、X2和X3为单键的化合物，即式(V)
Figure S2006800166477D00212
[式中，A1、A2和A3分别具有与前述的定义相同的含义]所表示的1，3，5-取代的吡啶酮化合物或其盐或者它们的溶剂合物。A1、A2和A3中优选的基团为前述A中优选的基团的例子。
在本发明中，作为通式(I)所表示的化合物的优选例子，可以列举以下的化合物。
3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1，2-二氢吡啶-2-酮
Figure S2006800166477D00213
3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1，2-二氢吡啶-2-酮
Figure S2006800166477D00214
3-(2-氟吡啶-3-基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1，2-二氢吡啶-2-酮
Figure S2006800166477D00221
3-(2-氟吡啶-3-基)-5-(2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1，2-二氢吡啶-2-酮
Figure S2006800166477D00222
3-(2-氰基苯基)-1-苯基-5-(2-嘧啶基)-1，2-二氢吡啶-2-酮
Figure S2006800166477D00223
3-(2-氰基苯基)-1-(3-吡啶基)-5-(2-嘧啶基)-1，2-二氢吡啶-2-酮
Figure S2006800166477D00224
3-(2-氟吡啶-3-基)-1-苯基-5-(2-嘧啶基)-1，2-二氢吡啶-2-酮
Figure S2006800166477D00225
3-(2-氰基吡啶-3-基)-1-苯基-5-(2-嘧啶基)-1，2-二氢吡啶-2-酮
Figure S2006800166477D00226
在本发明中，通式(I)所表示的化合物的更优选的例子是3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1，2-二氢吡啶-2-酮(参考国际公开第01/96308号小册子的实施例7)。3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1，2-二氢吡啶-2-酮优选为水合物。
在本说明书中，为说明方便，化合物的结构式同时也表示一定的异构体，在本发明中，包含化合物结构上产生的所有的几何异构体、基于不对称碳原子的光学异构体、旋转异构体、立体异构体、互变异构体等异构体和异构体混合物，同时并不限定为式中记载的，任一种异构体或混合物都可以。因此，在本发明中，在通式(I)所表示的1，2-二氢吡啶化合物中，可能存在分子内不对称碳原子，的光学活性体和消旋体，在本发明中，没有限定，可包含任一种。另外，如果存在同质多晶形，同样没有限定，任一种晶形既可以是单一的，也可以是晶体混合物。
在本发明中，前述通式(I)所表示的化合物或其盐可以是无水物，当存在溶剂合物时，可以是它们的溶剂合物，任一种都包含在本发明的1，2-二氢吡啶化合物中。作为溶剂合物，可以是水合物、非水合物的任一种，其中优选水合物。作为非水合物，例如可以使用醇(例如甲醇、乙醇、正丙醇)、和二甲基甲酰胺等而得到。
在本发明中，1，2-二氢吡啶化合物包括在生物体内进行氧化、还原、水解、结合等代谢的前述通式(I)所表示的化合物和在生物体内进行代谢所产生的代谢物。另外，在本发明中，1，2-二氢吡啶化合物也包括在生物体内进行氧化、还原、水解、结合等代谢而生成前述通式(I)所表示的化合物(也包含其盐、溶剂合物)的化合物(药物前体)。
本说明书中的“盐”，只要是与前述通式(I)所表示的化合物形成盐，且药学上可接受的盐，就没有特别的限制，优选可以列举氢卤酸盐(例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等)、无机酸盐(例如硫酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐等)、有机羧酸盐(例如乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐等)、有机磺酸盐(例如甲基磺酸盐、三氟甲基磺酸盐、乙基磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐等)、氨基酸盐(例如天冬氨酸酸盐、谷氨酸盐等)、季铵盐、碱金属盐(例如钠盐、钾盐等)、碱土金属盐(镁盐、钙盐等)等。在本发明中，作为该“药学上可接受的盐”，更优选盐酸盐。
在本发明中，可以通过公知的方法制备前述通式(I)所表示的1，2-二氢吡啶化合物或其盐或者它们的溶剂合物。前述通式(I)所表示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物作为其代表的例子，可以通过国际公开第01/96308号小册子公开的方法或基于该方法的方法容易地制备。例如，在本发明中，前述通式(I)所表示的化合物中的
3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1，2-二氢吡啶-2-酮
3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1，2-二氢吡啶-2-酮
3-(2-氟吡啶-3-基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1，2-二氢吡啶-2-酮
3-(2-氟吡啶-3-基)-5-(2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1，2-二氢吡啶-2-酮
3-(2-氰基苯基)-1-苯基-5-(2-嘧啶基)-1，2-二氢吡啶-2-酮
3-(2-氰基苯基)-1-(3-吡啶基)-5-(2-嘧啶基)-1，2-二氢吡啶-2-酮
3-(2-氟吡啶-3-基)-1-苯基-5-(2-嘧啶基)-1，2-二氢吡啶-2-酮、和
3-(2-氰基吡啶-3-基)-1-苯基-5-(2-嘧啶基)-1，2-二氢吡啶-2-酮
可以通过公知的方法制备，作为其代表的例子，可以通过国际公开第01/96308号小册子公开的方法或基于该方法的方法容易地制备。3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1，2-二氢吡啶-2-酮可以通过国际公开第01/96308号小册子的实施例7中公开的方法或基于该方法的方法容易制备。
2、医药组合物
本发明的医药组合物含有通式(I)所表示的1，2-二氢吡啶化合物或其盐或者它们的溶剂合物作为有效成分。
该1，2二氢吡啶化合物或其盐或者它们的溶剂合物如“1、1，2-二氢吡啶化合物”所示。
本发明的医药组合物中含有的通式(I)所表示的1，2-二氢吡啶化合物优选为选自3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1，2-二氢吡啶-2-酮、3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1，2-二氢吡啶-2-酮、3-(2-氟吡啶-3-基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1，2-二氢吡啶-2-酮、3-(2-氟吡啶-3-基)-5-(2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1，2-二氢吡啶-2-酮、3-(2-氰基苯基)-1-苯基-5-(2-嘧啶基)-1，2-二氢吡啶-2-酮、3-(2-氰基苯基)-1-(3-吡啶基)-5-(2-嘧啶基)-1，2-二氢吡啶-2-酮、3-(2-氟吡啶-3-基)-1-苯基-5-(2-嘧啶基)-1，2-二氢吡啶-2-酮和3-(2-氰基吡啶-3-基)-1-苯基-5-(2-嘧啶基)-1，2-二氢吡啶-2-酮的至少一种化合物，或其盐或者它们的溶剂合物，更优选3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1，2-二氢吡啶-2-酮或其盐或者它们的溶剂合物，进一步优选3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1，2-二氢吡啶-2-酮的水合物。
前述通式(I)所表示的1，2-二氢吡啶化合物或其盐或者它们的溶剂合物显示优异的AMPA受体拮抗作用，且作为医药组合物，有用性很高(国际公开第01/96380号小册子)。因此，本发明的医药组合物可以用作医药组合物，特别是作为运动障碍(震颤除外)的治疗中使用的医药组合物。
在本发明中，前述通式(I)所表示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物可以通过常用的方法进行制剂化。作为剂型，例如片剂、散剂、细粒剂、颗粒剂、包衣片剂、胶囊剂、糖浆、锭剂、吸入剂、栓剂、注射用制剂、软膏剂、眼膏剂、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、涂剂、洗剂等。制剂化时可以使用通常使用的赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味矫臭剂等，和根据需要使用的稳定剂、乳化剂、吸收促进剂、表面活性剂、pH调整剂、防腐剂、抗氧化剂等，通常混合使用作为医药制剂的原料成分，通过常规方法可以制剂化。
作为这些成分，例如可以列举(1)大豆油、牛脂、合成甘油酯等动植物油；(2)液体石蜡、角鲨烯、固体石蜡等烃；(3)肉豆蔻酸辛基月桂基酯、肉豆蔻酸异丙酯等酯油；(4)十六烷基硬脂醇、二十二烷醇等高级醇；(5)有机硅树脂；(6)硅油；(7)聚氧化乙烯脂肪酸酯、脱水山梨醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚氧化乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧化乙烯硬化蓖麻子油、聚氧化乙烯聚氧化丙烯嵌段共聚物等表面活性剂；(8)羟乙基纤维素、聚丙烯酸、羧基乙烯基聚合物、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素等水溶性高分子；(9)乙醇、异丙醇等低级醇；(10)甘油、丙二醇、一缩二丙二醇、山梨糖醇等多元醇；(11)葡萄糖、蔗糖等糖；(12)硅酸酐、硅酸铝镁、硅酸铝等无机粉体；(13)纯化水等。
1)作为赋形剂，可以使用例如乳糖、玉米淀粉、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇、结晶纤维素、二氧化硅等；
2)作为粘合剂，可以使用例如聚乙烯醇、聚乙烯醚、甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯树胶、黄芪树胶、明胶、虫胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙二醇·聚氧化乙烯嵌段聚合物、柠檬酸钙、葡甲胺、糊精、果胶等；
3)作为崩解剂，可以使用例如淀粉、琼脂、明胶粉、结晶纤维素、碳酸钙、碳酸氢钠、柠檬酸钙、果胶、糊精、羧甲基纤维素·钙等；
4)作为润滑剂，可以使用例如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇、二氧化硅、硬化植物油等；
5)作为着色剂，只要是在药物中允许添加的物质，不论哪种都可以；
6)作为矫味矫臭剂，可以使用可可粉、薄荷醇、芳香粉末、薄荷油、冰片、桂皮粉等；
7)作为抗氧化剂，可以使用抗坏血酸、α-生育酚等在药物中允许添加的物质。
口服制剂可以是在1，2-二氢吡啶化合物、即前述通式(I)所表示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物中添加赋形剂，根据需要还添加粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味矫臭剂等，然后根据常规方法制备成散剂、细粒剂、颗粒剂、片剂、包衣片剂、胶囊剂、锭剂等。
在片剂·颗粒剂中，糖衣、明胶衣、根据其他需要进行适当包衣当然也是无妨的。
在糖浆、吸入剂、注射用制剂、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、洗剂等液剂中，可以加入pH调节剂、溶解剂等等张剂等，和根据需要加入溶解助剂、稳定化剂、缓冲剂、悬浮剂、抗氧化剂等，通过常规方法制成制剂。该液剂可以形成冷冻干燥物，另外，注射用制剂可以静脉(包含静脉点滴)、皮下、肌肉内给药。作为悬浮剂的优选例子，可以列举甲基纤维素、吐温80、羟乙基纤维素、阿拉伯树胶、黄芪树胶粉、羧甲基纤维素钠、聚氧乙烯基脱水山梨糖醇单月桂酸酯等；作为溶解助剂的优选例子，可以列举聚氧乙烯基硬化蓖麻油、吐温80、烟酰胺、聚氧乙烯基脱水山梨糖醇单月桂酸酯等；作为稳定剂的优选例子，可以列举亚硫酸钠、偏亚硫酸钠、醚等；作为防腐剂的优选例子，可以列举对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、山梨酸、苯酚、甲氧甲酚、氯甲酚等。
另外，栓剂、软膏剂、眼膏剂、涂剂等外用制剂的制备方法没有特别限制，可以通过常规方法制备。作为使用的基质原料，可以使用在药物、类似药物、化妆品等通常使用的各种原料。作为基础材料，可以列举例如动植物油、矿油、酯油、蜡类、高级醇类、脂肪酸类、硅油、表面活性剂、磷脂质类、醇类、多元醇类、水溶性高分子类、粘土矿物类、纯化水等，根据需要，还可以添加pH调节剂、抗氧化剂、螯合剂、防腐防霉剂、着色剂、香料等。另外，根据需要，可以混合具有分化诱导作用的成分、血流促进剂、杀菌剂、消炎剂、细胞活化剂、维生素类、氨基酸类、保湿剂、角质溶解剂等成分。
本发明的医药组合物的给药量根据症状的程度、年龄、性别、体重、给药形式·盐的种类、对药剂的敏感性差异、疾病的具体种类等不同而不同，通常，成人(体重60kg)时，每天口服给药约30μg～10g、优选100μg～5g、进一步优选100μg～100mg、特别优选1mg～100mg，注射给药约30μg～1g、优选100μg～500mg、进一步优选100μg～30mg、特别优选1mg～30mg，分一次或几次给药。如果考虑给药途径的效率不同，预测所需的给药量可以在大的范围内变化，例如，考虑到口服给药比静脉注射等非口服给药时需要更高的给药量。小儿给药时，用量可以比成人给药的量少。实质上使用的给药量可以大幅地变动，偏离本说明书中记载的优选给药方法也可以。这种给药量水平的变动可以使用本领域完全可以理解的这种标准且熟练的最佳化步骤进行适当的调整。
在本发明中，前述通式(I)所表示的1，2-二氢吡啶化合物可以作为医药组合物发挥优异的运动障碍抑制作用。因此，在本发明中，前述通式(I)所表示化合物或其盐或者它们的溶剂合物可以用作除了震颤以外的其他运动障碍的治疗剂。
其中，运动障碍的症状中的“震颤”被认为与帕金森病治疗剂、β阻断剂反应(G.Deuschel、P.Krack、Tremors：Diffrential diagnosis，neurophysiology，and pharmacology.In：Jankovic J and Tolosa E eds.Parkinson′s Disease andMovement Disorders.Baltimore：Lippincot Williams等Wilkins，1998，pp 419-452)起作用，伴有多巴胺能神经的活动降低。在本发明中，前述通式(I)所表示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物对基于多巴胺能神经的异常活动亢进的运动障碍的治疗剂是有利的。即，运动障碍的症状中，“震颤”不包含在本发明的运动障碍中。
其中的“基于多巴胺能神经的异常活动亢进的运动障碍”是指通过多巴胺受体拮抗剂或单胺衰竭药可以改善的运动障碍、或者因多巴胺受体激动剂或多巴胺代谢抑制剂而产生的运动障碍。
因此，在本发明中，前述通式(I)所表示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物可以用作作为运动障碍的舞蹈病、张力障碍、抽动、颤搐、手足徐动症、肌阵挛的各症状的治疗剂，还用作并发各种症状时的治疗剂。
另外，作为本发明优选的方式，本发明的医药组合物不会引起因多巴胺能神经的活动抑制作用的帕金森症状，可以抑制运动障碍。
另外，作为本发明更优选的方式，本发明的医药组合物可以改善因多巴胺能神经的活动抑制作用的帕金森症状并抑制运动障碍。
另外，在本发明中，前述通式(I)所表示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物可以用于伴随神经变性疾病、代谢性疾病或免疫疾病产生的运动障碍(震颤除外)、药物诱发的运动障碍(震颤除外)、或者并发运动障碍时的治疗。
其中，“伴随”神经变性疾病等的运动障碍，是指起源于神经变性疾病等的期间的运动障碍(震颤除外)、或者作为神经变性疾病等的一种症状产生的运动障碍(震颤除外)。
前述神经变性疾病可以列举例如图雷特综合症、脊髓小脑变性症、脑血管障碍和头部外伤等。
前述代谢性疾病可以列举例如棘红细胞增加症、威尔逊病、戊二酸中毒、利氏病等。
前述免疫疾病可以列举例如系统性红斑狼疮、西德纳姆舞蹈病、妊娠舞蹈病等。
前述药物诱发的运动障碍，是指伴随药物给药产生的运动障碍(震颤除外)，例如包含药物给药期间或者给药期间以后诱发的运动障碍(震颤除外)或作为给药的一种药物作用而被诱发的运动障碍(震颤除外)。药物诱发的运动障碍(震颤除外)可以列举例如精神治疗药物(例如氟哌啶醇等)、和伴随多巴胺受体激动剂(例如L-多巴、普拉克索、溴隐亭、麦角乙脲、培高利特、卡麦角林、罗匹尼罗、他克利索等)的任一种或两者给药而诱发的运动障碍(震颤除外)，或者多巴胺代谢抑制剂(例如MAO抑制剂、COMT抑制剂)的给药诱发的运动障碍(震颤除外)等。另外，药物诱发的运动障碍(震颤除外)可以列举例如伴随前述多巴胺受体激动剂和末梢多巴脱羧酶抑制剂(末梢左旋多巴脱羧酶)(例如卡比多巴、苄丝肼等)联合治疗诱发的运动障碍(震颤除外)等。另外，在前述药物诱发的运动障碍(震颤除外)中，也包含伴随前述药物的前体的给药而诱发的运动障碍(震颤除外)，例如可以列举伴随L-多巴或其前体药物和末梢多巴脱羧酶抑制剂的联合使用的运动障碍(震颤除外)。在本发明中，前述通式(I)所表示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物也可以用于这些运动障碍(震颤除外)的治疗中。
在本说明书中，“联合使用”包括同时或分别给予其他化合物的形式，和作为混合物同时或分别给药的形式两种。“同时”，是指在一种给药计划中同一时间给药，给药时刻不需要完全相同。“分别”是指在一种给药计划中不同时间地给药。
其中，作为前述药物的前体，可以列举前述药物的氨基、羟基、羧基等进行酰基化、烷基化、磷酸化、硼酸化、碳酸化、酯化、酰胺化或尿烷化的化合物等各种前体药物。其中，示例的仅是典型的前体，不是全部。本领域的技术人员也可以通过公知的方法由前述药物制备其他已知的各种前体药物。例如，作为多巴胺受体激动剂的前药的一例，可以列举L-多巴的C1～C6烷基酯、优选L-多巴的甲酯或乙酯。
在本说明书中，“治疗”，通常是指获得所期望的药理学效果和/或生理学效果。效果是在完全或部分地防止疾病和/或症状方面的预防，在起源于疾病和/或症状的坏影响的部分或完全治愈方面的治疗。在本说明书中，“治疗”包含哺乳动物、特别是人的疾病的任意治疗，例如包含以下的(a)～(c)事项：
(a)在可能具有疾病或症状的因素，但还没有患有和被诊断出来的患者中，预防疾病或症状发生；
(b)阻止疾病症状，即阻止或延迟其发展；
(c)缓解疾病症状，即引起疾病或症状的消退或症状进展的逆转。
另外，在本发明中，也包括1，2-二氢吡啶化合物用于制备除了震颤以外的其他运动障碍的治疗剂的用途。在本发明的用途中，1，2-二氢吡啶化合物为通式(I)所表示的化合物，优选是选自3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1，2-二氢吡啶-2-酮、3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1，2-二氢吡啶-2-酮、3-(2-氟吡啶-3-基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1，2-二氢吡啶-2-酮、3-(2-氟吡啶-3-基)-5-(2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1，2-二氢吡啶-2-酮、3-(2-氰基苯基)-1-苯基-5-(2-嘧啶基)-1，2-二氢吡啶-2-酮、3-(2-氰基苯基)-1-(3-吡啶基)-5-(2-嘧啶基)-1，2-二氢吡啶-2-酮、3-(2-氟吡啶-3-基)-1-苯基-5-(2-嘧啶基)-1，2-二氢吡啶-2-酮和3-(2-氰基吡啶-3-基)-1-苯基-5-(2-嘧啶基)-1，2-二氢吡啶-2-酮至少一种化合物、或其盐或者它们的溶剂合物，更优选是3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1，2-二氢吡啶-2-酮或其盐、或者它们的溶剂合物。3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1，2-二氢吡啶-2-酮优选是水合物。
另外，本发明也包含将1，2-二氢吡啶化合物给予给患者用于治疗除了震颤以外的其他运动障碍的治疗方法。在本发明的方法中，1，2-二氢吡啶化合物为通式(I)所表示的化合物，优选是选自3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1，2-二氢吡啶-2-酮、3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1，2-二氢吡啶-2-酮、3-(2-氟吡啶-3-基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1，2-二氢吡啶-2-酮、3-(2-氟吡啶-3-基)-5-(2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1，2-二氢吡啶-2-酮、3-(2-氰基苯基)-1-苯基-5-(2-嘧啶基)-1，2-二氢吡啶-2-酮、3-(2-氰基苯基)-1-(3-吡啶基)-5-(2-嘧啶基)-1，2-二氢吡啶-2-酮、3-(2-氟吡啶-3-基)-1-苯基-5-(2-嘧啶基)-1，2-二氢吡啶-2-酮和3-(2-氰基吡啶-3-基)-1-苯基-5-(2-嘧啶基)-1，2-二氢吡啶-2-酮至少一种化合物、或其盐或者它们的溶剂合物，更优选是3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1，2-二氢吡啶-2-酮或其盐、或者它们的溶剂合物。3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1，2-二氢吡啶-2-酮优选是水合物。在本发明的运动障碍(震颤除外)的治疗方法中，1，2-二氢吡啶化合物、即通式(I)所表示的化合物的给药途径和给药方法没有特别的限制，可以参照上述医药组合物的记载。
以下，进一步通过实施例、制备例来进一步详细地说明本发明，但本发明并不限制为这些例子，只是表示用于本领域技术人员提供完整的内容。另外，所记载的这些实验并不意味或暗示全部或唯一进行的实验。其中，对于所使用的数值(例如量、浓度等)，尽管付出了用于保证其正确的努力，但考虑到实验误差和偏差、可以在没有脱离本发明的范围的范围内变化。
实施例  使用L-多巴诱发的运动障碍模型的评价
(1)猴L-多巴诱发运动障碍模型的制作
以0.2～1mg/kg的用量，多次对雄性猕猴静脉或皮下注射MPTP(1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶)，以引发帕金森症状。对该猴连续给予L-3，4-二羟苯基丙氨酸甲酯(L-多巴甲酯)和脱羧酶抑制剂的苄丝肼，对每个猴个体连续给药发现帕金森症状改善的用量，直至发现运动障碍，使基于多巴胺能神经的异常活动亢进的运动障碍被激发。
(2)评价方法
为了确认被检验物质、3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1，2-二氢吡啶-2-酮的效果，调节L-多巴甲酯的给药量，控制运动障碍的严重程度在一定的状态。
在记录药物(L-多巴甲酯和苄丝肼)给药前的活动后，给予被检物质，20分钟后，给予L-多巴甲酯和苄丝肼。
另外，帕金森症状的严重程度通过在盲试验下评价表1所示的项目，以总分数表示。
表1  帕金森症状的指标
运动范围   没有   头部   头部和上肢 四肢、躯体 步行、站立
分数   4   3   2 1 0
运动频率   没有   偶尔   时常 断断续续 持续
定义   0次   几次/5分钟   明显地显示运动的频率高 运动时间多 没有明确的静止、持续运动
分数   4   3   2 1 0
运动速度   不动   非常慢   慢 比较慢 正常
定义   没有运动   躯体各部分运动非常慢   运动明显慢 与正常相比，运动较慢 正常的运动速度
分数   4   3   2 1 0
畏缩   强烈   轻微   没有
定义   没有运动   在运动途中做姿势   没有发现
分数   2   1   0
姿势   弯曲   轻微弯曲   站立
定义   背部明显弯曲、面朝下   面朝上、背部弯曲   发现伸展背部的状态
分数 2 1 0
震颤   强烈   轻微   没有
定义   涉及躯体   仅见于手足   没有发现
分数   2   1   0
另外，通过表2所示的指标，在盲试验下评价因L-多巴甲酯和苄丝肼的给药的副作用而诱发的运动障碍，其严重程度为各身体部分中的运动障碍严重程度的分数及其频率分数的相加，其总和作为运动障碍得分。
表2  运动障碍的指标
表2-1  运动障碍频率
频率 0％ 几次/5分钟 运动障碍＜正常 运动障碍>正常 没有停止明显的运动障碍
分数 0 1 2 3 4
表2-2  运动障碍严重程度定义
    头部   痕迹   明显
    定义   仅是口运动   舌突出
    分数   1   2
    躯体   痕迹   明显
    定义   视线不一致的躯体运动   明显的躯体异常运动
    分数   1   2
    前肢   轻微   轻微-中度   中度 中度-严重   严重
    定义   仅手指(手先)   手指-肘主体   至肩的明显活动 因活动而给其他运动带来影响   没有看见运动障碍
    分数   1   2   3 4   5
    后腿   轻微   轻微-中度   中度 中度-严重   严重
    定义   仅脚趾(足先)   膝关节主体   以髋为运动中心延伸的运动 有因运动障碍而打破平衡的情况   倒下
    分数   1   2   3 4   5
症状评价在药物给予前和药物给予后每30分钟进行、进行5小时。前述被检验物质的效果通过分别对药物的给药组和非给药组的运动障碍和帕金森症状的严重程度打分，经时方式方差分析因药物的有无而带来的差别后，在每个时段进行t检测并进行判断。在相同实验中的实验结果中，关于对运动障碍的效果如图1所示，对于对帕金森症状的效果如图2所示。
(3)结果
该药理试验的结果显示3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1，2-二氢吡啶-2-酮不引起作为在迄今的运动障碍治疗中出现的问题的因多巴胺神经类的活动抑制而引起帕金森症状，具体地，可改善明显的帕金森症状(图2)、并具有运动障碍抑制作用(图1)，显示这种现有的化合物所没有的效果。
工业实用性
根据本发明，可以提供一种优异的运动障碍(震颤除外)治疗剂。更具体地，提供一种包含1，2-二氢吡啶化合物、即通式(I)所表示的化合物，优选3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1，2-二氢吡啶-2-酮或其盐、或者它们的溶剂合物的优异的运动障碍(震颤除外)治疗剂，可以用于除了震颤以外的运动障碍的治疗。
根据本发明，不会引起在除了震颤以外的运动障碍治疗成为问题的因多巴胺神经类的活动抑制而引起帕金森症状，可以明显改善帕金森症状并进行运动障碍的治疗。

Claims (13)

1.一种运动障碍(震颤除外)治疗剂，其含有下述通式(I)表示的化合物或其盐、或者它们的溶剂合物
Figure S2006800166477C00011
式中，Q为＝NH、＝O或＝S；
R1、R2、R3、R4和R5相同或不同，表示氢原子、卤素原子、C1～C6烷基或式-X-A表示的基团，
其中，X表示单键、任选具有取代基的C1～C6亚烷基、任选具有取代基的C2～C6亚烯基、任选具有取代基的C2～C6亚炔基、-O-、-S-、-CO-、-SO-、-SO2-、-N(R6)-、-N(R7)-CO-、-CO-N(R8)-、-N(R9)-CH2-、-CH2-N(R10)-、-CH2-CO-、-CO-CH2-、-N(R11)-S(O)m-、-S(O)n-N(R12)-、-CH2-S(O)p-、-S(O)q-CH2-、-CH2-O-、-O-CH2-、-N(R13)-CO-N(R14)-或-N(R15)-CS-N(R16)-，
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15和R16相同或不同，表示氢原子、C1～C6烷基或C1～C6烷氧基；
m、n、p和q分别独立地表示整数0、1或2；
A分别表示任选具有取代基的C3～C8环烷基、C3～C8环烯基、5～14元非芳香族杂环基、C6～C14芳香族环烃基或者5～14元芳香族杂环基，
其中，R1、R2、R3、R4和R5中有3个基团通常相同或不同，表示-X-A所表示的基团，剩余的2个基团通常为氢原子、卤素原子或C1～C6烷基。
2.权利要求1所述的治疗剂，其中运动障碍是基于多巴胺能神经的异常的活动亢进的运动障碍。
3.权利要求1所述的治疗剂，其中运动障碍是选自舞蹈病、张力障碍、抽动、颤搐、手足徐动症和肌阵挛中的至少一种。
4.权利要求1所述的治疗剂，其中运动障碍是选自伴随神经变性疾病、代谢性疾病或免疫疾病的运动障碍(震颤除外)、和药物诱发的运动障碍(震颤除外)中的至少一种。
5.权利要求4所述的治疗剂，其中伴随神经变性疾病的运动障碍(震颤除外)是伴随选自图雷特综合症、脊髓小脑变性症、脑血管障碍和头部外伤中的至少一种疾病的运动障碍(震颤除外)。
6.权利要求4所述的治疗剂，其中伴随代谢性疾病的运动障碍(震颤除外)是伴随选自棘红细胞增加症、威尔逊病、戊二酸中毒和利氏病中的至少一种疾病的运动障碍(震颤除外)。
7.权利要求4所述的治疗剂，其中伴随免疫疾病的运动障碍(震颤除外)是伴随选自系统性红斑狼疮、西德纳姆舞蹈病和妊娠舞蹈病中的至少一种疾病的运动障碍(震颤除外)。
8.权利要求4所述的治疗剂，其中药物诱发运动障碍(震颤除外)是伴随精神治疗药物和/或多巴胺受体激动剂的给药的运动障碍(震颤除外)。
9.权利要求4所述的治疗剂，其中药物诱发运动障碍(震颤除外)是伴随多巴胺受体激动剂的给药的运动障碍(震颤除外)。
10.权利要求4所述的治疗剂，其中药物诱发运动障碍(震颤除外)是伴随L-多巴或其药物前体和末梢多巴脱羧酶抑制剂的联合使用的运动障碍(震颤除外)。
11.权利要求1所述的治疗剂，其中化合物是选自以下的至少一种
3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1，2-二氢吡啶-2-酮、
3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1，2-二氢吡啶-2-酮、
3-(2-氟吡啶-3-基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1，2-二氢吡啶-2-酮、
3-(2-氟吡啶-3-基)-5-(2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1，2-二氢吡啶-2-酮、
3-(2-氰基苯基)-1-苯基-5-(2-嘧啶基)-1，2-二氢吡啶-2-酮、
3-(2-氰基苯基)-1-(3-吡啶基)-5-(2-嘧啶基)-1，2-二氢吡啶-2-酮、
3-(2-氟吡啶-3-基)-1-苯基-5-(2-嘧啶基)-1，2-二氢吡啶-2-酮、和
3-(2-氰基苯基-3-基)-1-苯基-5-(2-嘧啶基)-1，2-二氢吡啶-2-酮。
12.权利要求1所述的治疗剂，其中化合物为3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1，2-二氢吡啶-2-酮。
13.权利要求1所述的治疗剂，其中化合物是3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1，2-二氢吡啶-2-酮水合物。
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WO (1) WO2006109876A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102414209A (zh) * 2009-04-28 2012-04-11 协和发酵麒麟株式会社 运动障碍治疗剂

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003284808B2 (en) 2003-11-14 2009-01-22 Catalyst Biosciences, Inc. The derivatives of pyridone and the use of them
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
US7718807B2 (en) 2006-04-28 2010-05-18 Eisai R&D Management Co., Ltd. Salt of 1,2-dihydropyridine compound
JP2010518014A (ja) 2007-01-31 2010-05-27 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤として有用な２−アミノピリジン誘導体
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
MX2010002536A (es) 2007-09-14 2010-08-10 Ortho Mcneil Janssen Pharm 4-fenil-3,4,5,6-tetrahidro-2h, 1'h-[1,4]bipiridinil-2'-onas 1',3'-disubstituidas.
WO2009054544A1 (en) * 2007-10-26 2009-04-30 Eisai R & D Management Co., Ltd. Ampa receptor antagonists for parkinson's disease and movement disorders
JP2011507800A (ja) * 2007-12-26 2011-03-10 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 癲癇、精神障害、または感覚器官の障害のためのａｍｐａ受容体アンタゴニスト
US8304413B2 (en) 2008-06-03 2012-11-06 Intermune, Inc. Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders
AU2009274023A1 (en) 2008-07-23 2010-01-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tri-cyclic pyrazolopyridine kinase inhibitors
US8569337B2 (en) 2008-07-23 2013-10-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tri-cyclic pyrazolopyridine kinase inhibitors
KR20110039563A (ko) 2008-07-23 2011-04-19 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 피라졸로피리딘 키나제 억제제
JP2011530527A (ja) 2008-08-06 2011-12-22 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド アミノピリジンキナーゼ阻害剤
BRPI0924059A2 (pt) 2008-12-23 2015-07-07 Hoffmann La Roche Didro piridona amidas como moduladores de p2x7
US8153808B2 (en) 2008-12-23 2012-04-10 Roche Palo Alto Llc Dihydropyridone amides as P2X7 modulators
MX2011006245A (es) 2008-12-23 2011-07-13 Hoffmann La Roche Dihidropiridona-amidas como moduladores de p2x7.
KR101381074B1 (ko) 2008-12-23 2014-04-11 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｐ2ｘ7 조절제로서의 디히드로피리돈 아미드
JP2012513435A (ja) 2008-12-23 2012-06-14 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｐ２ｘ７調節薬としてのジヒドロピリドンアミド
EP2427464A1 (en) 2009-05-06 2012-03-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyridines
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
SG176018A1 (en) 2009-05-12 2011-12-29 Janssen Pharmaceuticals Inc 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
EA020672B1 (ru) 2009-05-12 2014-12-30 Янссен Фармасьютикалс, Инк. Производные 1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридина и их применение для лечения или предупреждения неврологических и психиатрических расстройств
MX2012008641A (es) 2010-01-27 2012-11-23 Vertex Pharma Inhibidores de cinasas de pirazolopirazinas.
JP5769733B2 (ja) 2010-01-27 2015-08-26 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ピラゾロピリジンキナーゼ阻害剤
WO2011094290A1 (en) 2010-01-27 2011-08-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyrimidine kinase inhibitors
US9012448B2 (en) 2010-11-08 2015-04-21 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors
CA2815002C (en) 2010-11-08 2019-10-22 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
ES2552455T3 (es) 2010-11-08 2015-11-30 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
US9359300B2 (en) 2010-12-06 2016-06-07 Confluence Life Sciences, Inc. Methyl/difluorophenyl-methoxy substituted pyridinone-pyridinyl compounds, methyl-pyridinyl-methoxy substituted pyridinone-pyridinyl compounds, and methyl-pyrimidinyl-methoxy substituted pyridinone-pyridinyl compounds
EP3469907B1 (en) 2010-12-06 2021-03-03 Aclaris Therapeutics, Inc. Substituted pyridinone-pyridinyl compounds
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
TW201441193A (zh) 2012-12-06 2014-11-01 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd 吡啶酮化合物
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
US9115089B2 (en) 2013-06-07 2015-08-25 Confluence Life Sciences, Inc. Methyl/fluoro-pyridinyl-methoxy substituted pyridinone-pyridinyl compounds and fluoro-pyrimidinyl-methoxy substituted pyridinone-pyridinyl compounds
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
UA121965C2 (uk) 2014-01-21 2020-08-25 Янссен Фармацевтика Нв Комбінації, які містять позитивні алостеричні модулятори або ортостеричні агоністи метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу, та їх застосування
KR102502485B1 (ko) 2014-01-21 2023-02-21 얀센 파마슈티카 엔.브이. 대사 조절형 글루탐산 작동성 수용체 제2아형의 양성 알로스테릭 조절제 또는 오르토스테릭 작동제를 포함하는 조합 및 그 용도
RU2692485C2 (ru) 2014-04-02 2019-06-25 Интермьюн, Инк. Противофиброзные пиридиноны
JP6134954B1 (ja) * 2016-01-14 2017-05-31 株式会社Pfu ネットワークセキュリティ装置、ネットワーク管理方法、及びプログラム
PL3971177T3 (pl) 2016-07-20 2024-10-28 Novartis Ag Pochodne aminopirydyny i ich zastosowanie jako selektywne inhibitory alk-2
US11178870B2 (en) * 2017-04-11 2021-11-23 Mitsui Chemicals Agro, Inc. Pyridone compounds and agricultural and horticultural fungicides containing the same as active ingredients
CA3160312A1 (en) 2019-11-22 2021-05-27 Incyte Corporation Combination therapy comprising an alk2 inhibitor and a jak2 inhibitor
CN115666566A (zh) 2020-03-27 2023-01-31 阿克拉瑞斯治疗股份有限公司 用于免疫病况的治疗的mk2途径抑制剂的口服组合物
MX2022015900A (es) 2020-06-16 2023-01-24 Incyte Corp Inhibidores de alk2 para el tratamiento de la anemia.
TW202404581A (zh) 2022-05-25 2024-02-01 美商醫肯納腫瘤學公司 Ｍｅｋ抑制劑及其用途

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT99864B (pt) * 1990-12-21 1999-06-30 Schering Ag Processo para a preparacao de novas composicoes farmaceuticas contendo antagonistas de receptor de quisqualato
US5356902A (en) * 1992-11-06 1994-10-18 Eli Lilly And Company Decahydroisoquinoline compounds as excitatory amino acid receptor antagonists
DE19643037A1 (de) * 1996-10-18 1998-04-23 Boehringer Ingelheim Kg Neue Oxadiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
IL125950A0 (en) * 1997-09-05 1999-04-11 Pfizer Prod Inc Methods of administering ampa receptor antagonists to treat dyskinesias associated with dopamine agonist therapy
EP0900567A3 (en) * 1997-09-05 2001-05-02 Pfizer Products Inc. Quinazoline-4-one AMPA antagonists for the treatment of dyskinesias associated with dopamine agonist therapy
KR100850728B1 (ko) * 2000-06-12 2008-08-06 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 1,2-디하이드로피리딘 화합물, 그의 제조 방법 및 그의 용도
GB0129260D0 (en) * 2001-12-06 2002-01-23 Eisai London Res Lab Ltd Pharmaceutical compositions and their uses
PL1871368T3 (pl) * 2005-04-04 2011-12-30 Eisai R&D Man Co Ltd Związki dihydropirydynowe do zastosowania w chorobach neurodegeneracyjnych i demencji
EP1970370A4 (en) * 2005-12-21 2010-11-10 Eisai R&D Man Co Ltd AMORPHOUS FORM OF 1,2-DIHYDROPYRIDINE COMPOUND
US7718807B2 (en) * 2006-04-28 2010-05-18 Eisai R&D Management Co., Ltd. Salt of 1,2-dihydropyridine compound

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102414209A (zh) * 2009-04-28 2012-04-11 协和发酵麒麟株式会社 运动障碍治疗剂
CN102414209B (zh) * 2009-04-28 2015-01-28 协和发酵麒麟株式会社 运动障碍治疗剂

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