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CN101160294A - 抗癌和抗微生物的噁唑烷酮以及类似物 - Google Patents

抗癌和抗微生物的噁唑烷酮以及类似物 Download PDF

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CN101160294A
CN101160294A CNA2006800120083A CN200680012008A CN101160294A CN 101160294 A CN101160294 A CN 101160294A CN A2006800120083 A CNA2006800120083 A CN A2006800120083A CN 200680012008 A CN200680012008 A CN 200680012008A CN 101160294 A CN101160294 A CN 101160294A
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CN
China
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compound
alkyl
substituted
aryl
cycloalkyl
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CNA2006800120083A
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English (en)
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文卡塔·拉米·雷迪·马歇尔拉
本杰明·尼尔科森
林剑声
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Nereus Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Nereus Pharmaceuticals Inc
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Publication date
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Abstract

本发明公开了多种新颖的噁唑烷酮、咪唑啉酮和噻唑烷酮类似物以及使用这些类似物治疗癌症和/或微生物感染的方法。具体的4－噁唑烷酮化合物显示出具有抗癌和抗微生物活性。

Description

抗癌和抗微生物的噁唑烷酮以及类似物
背景
发明领域
本发明涉及化学和医学领域。更特别地，本发明涉及某些噁唑烷酮、咪唑啉酮和噻唑烷酮(thiazolidonone)类似物以及这些类似物在抗癌和抗微生物药物中的用途。
相关技术描述
在美国，癌症是引起死亡的主要原因。尽管人们为寻找治疗癌症的新方法付出了相当的努力，但是主要的治疗选择仍然是单独或联合使用的外科手术、化学治疗以及放射治疗。然而，外科手术和放射治疗通常仅对相当有限类型的癌症有用，对于患有播散性疾病的患者作用有限。化学治疗是一般用于治疗患有转移癌或诸如白血病等弥散性癌症的患者的方法。虽然化学治疗能够提供治疗益处，但是由于患者的癌细胞对化学治疗剂产生耐药性，致使它通常不能治愈所述疾病。部分由于癌细胞可能对化学治疗剂产生耐药性，所以通常联合使用该药剂来治疗患者。
类似地，如由细菌引起的传染病的治疗和痊愈变得越来越困难。例如，越来越多的诸如真菌的微生物对现有的抗生素和化学治疗剂产生耐药性。这样的细菌的实例包括革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌，其包括葡萄球菌(Staphylococcus)、链球菌(Streptococcus)、分支杆菌(Mycobacterium)、肠球菌(Enterococcus)、棒状杆菌(Corynebacterium)、包柔氏螺旋体菌(Borrelia)、杆菌(Bacillus)、衣原体(Chlamidia)、支原菌(Mycoplasma)等。真菌(Fungi)的实例包括曲霉菌(Aspergillus)、念珠菌(Candida)、木霉菌(Trichoderma)等。原生动物(protozoa)的实例包括疟原虫(Plasmodium)和棘阿米巴(Acanthamoeba)。
因此，存在对新的化学治疗剂和抗微生物剂来治疗癌症和传染病。个体研究人员、学术团体以及公司对于鉴定新的、潜在有用的化学治疗剂和抗微生物剂做出了持续不懈的努力。
海洋天然产物是潜在的新型抗癌剂和抗微生物剂的丰富资源。海洋巨大复杂并蕴藏了不同的微生物群，这些微生物群产生于压力、盐度和温度极度变化的环境中。因此，海洋微生物产生了独特的代谢能力和生理特性，这不仅确保它们能在极端且多变的环境中生存，而且还使它们具有能产生从陆地微生物所无法观察到的代谢物的潜力(Okami，Y.1993 JMar Biotechnol 1：59)。这些代谢物的有代表性的结构类型包括萜、肽、聚酮(polyketides)和混合生物合成来源的化合物。这些分子中的许多都显示出抗癌活性、抗菌活性、抗真菌活性、抗炎活性或免疫抑制活性(Bull，A.T.等2000 Microbiol Mol Biol Rev 64：573；Cragg，G.M.和D.J.Newman 2002 Trends Pharmacol Sci 23：404；Kerr，R.G.和S.S.Kerr 1999 Exp Opin Ther Patents 9：1207；Frenz，J.L.，Kohl，A.C.和R.G. Kerr 2004 Exp Opin Ther Patents 14：17；Moore，B.S 1999Nat Prod Rep 16：653；Faulkner，D.J.2001 Nat Prod Rep 18：1；Mayer，A.M.和V.K.Lehmann 2001 Anticancer Res 21：2489)，这证明了利用这种资源的实用性：可从中分离出价值无法衡量的治疗剂。此外，与市售的药物的作用机理不同的新颖抗癌剂和抗微生物剂的出现有助于解决耐药性问题，其中包括任何基于药物作用机理的耐药性，该耐药性已被工程化为用于生物恐怖用途的病原体。
某些实施方案的概述
本发明的一方面是具有通式I或Ia结构的化合物及其药物可接受的盐或其前药：
Figure S2006800120083D00021
Figure S2006800120083D00031
其中：
分别选择R1和R2，其中R1和R2之一是具有通式(II)结构的分子片断，
Figure S2006800120083D00032
Z选自O、S和NR5；
R6和R7分别选自氢；卤素；下列残基的单取代、多取代或者未取代的直链或支链变体：C1-C24烷基、C2-C24烯基或C2-C24炔基；酰基；酰氧基；烃氧基羰基氧基；芳氧基羰基氧基；环烷基；环烯基；烃氧基；环烃氧基；芳基；杂芳基；杂环烃基；酯；芳基烃氧基羰基；烃氧基羰基酰基；氨基；氨基羰基；酰胺；氨基羰基氧基；硝基；叠氮基；苯基；羟基；烷硫基；芳硫基；氧基磺酰基；羰基；氰基；以及包括多卤代烷基在内的卤代烷基；
R8、R9、R10和R11分别选自氢；卤素；下列残基的单取代、多取代或者未取代的直链或支链变体：C1-C24烷基、C2-C24烯基或C2-C24炔基；酰基；酰氧基；烃氧基羰基氧基；芳氧基羰基氧基；环烷基；环烯基；烃氧基；环烃氧基；芳基；杂芳基；杂环烃基；酯；芳基烃氧基羰基；烃氧基羰基酰基；氨基；氨基羰基；酰胺；氨基羰基氧基；硝基；叠氮基；苯基；羟基；烷硫基；芳硫基；氧基磺酰基；羰基；氰基以及包括多卤代烷基在内的卤代烷基；或R8、R9、R10和R11分别不存在；
以及R1和R2中的另一个选自氢；卤素；下列残基的单取代、多取代或者未取代的直链或支链变体：C1-C24烷基、C2-C24烯基或C2-C24炔基；酰基；酰氧基；烃氧基羰基氧基；芳氧基羰基氧基；环烷基；环烯基；烃氧基；环烃氧基；芳基；杂芳基；杂环烃基；酯；芳基烃氧基羰基；烃氧基羰基酰基；氨基；氨基羰基；酰胺；氨基羰基氧基；硝基；叠氮基；苯基；羟基；烷硫基；芳硫基；氧基磺酰基；羰基；氰基以及包括多卤代烷基在内的卤代烷基；
R3是＝O；
R1’和R2’分别选自氢；卤素；下列残基的单取代、多取代或者未取代的直链或支链变体：C1-C24烷基、C2-C24烯基或C2-C24炔基；酰基；酰氧基；烃氧基羰基氧基；芳氧基羰基氧基；环烷基；环烯基；烃氧基；环烃氧基；芳基；杂芳基；杂环烃基；酯；芳基烃氧基羰基；烃氧基羰基酰基；氨基；氨基羰基；酰胺；氨基羰基氧基；硝基；叠氮基；苯基；羟基；烷硫基；芳硫基；氧基磺酰基；羰基；氰基以及包括多卤代烷基在内的卤代烷基；或R1’和R2’分别不存在；
Y选自O、S和NR5；
R4和每一R5分别选自氢；下列残基的单取代、多取代或者未取代的直链或支链变体：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6杂烷基、C2-6氨烷基、C2-6卤代烷基、C1-6烃氧基羰基和C2-6羟烷基；C3-8环烃基；被C1-3烷基或卤素取代的-C(O)-C5-6芳基；C5-6芳基；C5-6杂芳基；C5-6环烃基和C5-6杂环烃基，或者R4和每一R5分别不存在，条件是R4存在于通式Ia的化合物中；
任何由虚线和实线所表示的键代表选自单键和双键的键；
任何由单独的虚线所表示的键是单键或者不存在；以及
任意碳碳双键具有选自顺式和反式的构型。
本发明的另一方面是具有通式III或IIIa结构的化合物及其药物可接受的盐或其前药：
Figure S2006800120083D00052
其中：
Y选自O、S和NR5；
R2、R6和R7分别选自氢；卤素；下列残基的单取代、多取代或者未取代的直链或支链变体：C1-C24烷基、C2-C24烯基或C2-C24炔基；酰基；酰氧基；烃氧基羰基氧基；芳氧基羰基氧基；环烷基；环烯基；烃氧基；环烃氧基；芳基；杂芳基；杂环烃基；酯；芳基烃氧基羰基；烃氧基羰基酰基；氨基；氨基羰基；酰胺；氨基羰基氧基；硝基；叠氮基；苯基；羟基；烷硫基；芳硫基；氧基磺酰基；羰基；氰基以及包括多卤代烷基在内的卤代烷基；
R2’选自氢；卤素；下列残基的单取代、多取代或者未取代的直链或支链变体：C1-C24烷基、C2-C24烯基或C2-C24炔基；酰基；酰氧基；烃氧基羰基氧基；芳氧基羰基氧基；环烷基；环烯基；烃氧基；环烃氧基；芳基；杂芳基；杂环烃基；酯；芳基烃氧基羰基；烃氧基羰基酰基；氨基；氨基羰基；酰胺；氨基羰基氧基；硝基；叠氮基；苯基；羟基；烷硫基；芳硫基；氧基磺酰基；羰基；氰基以及包括多卤代烷基在内的卤代烷基；或R2’不存在；
R4和R5分别选自氢；下列残基的单取代、多取代或者未取代的直链或支链变体：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6杂烷基、C2-6氨烷基、C2-6卤代烷基、C1-6烃氧基羰基和C2-6羟烷基；C3-8环烃基；被C1-3烷基或卤素取代的-C(O)-C5-6芳基；C5-6芳基；C5-6杂芳基；C5-6环烃基和C5-6杂环烃基，或者R4和R5分别不存在，条件是R4存在于通式IIIa的化合物中；
R8、R9、R10和R11分别选自氢；卤素；下列残基的单取代、多取代或者未取代的直链或支链变体：C1-C24烷基、C2-C24烯基或C2-C24炔基；酰基；酰氧基；烃氧基羰基氧基；芳氧基羰基氧基；环烷基；环烯基；烃氧基；环烃氧基；芳基；杂芳基；杂环烃基；酯；芳基烃氧基羰基；烃氧基羰基酰基；氨基；氨基羰基；酰胺；氨基羰基氧基；硝基；叠氮基；苯基；羟基；烷硫基；芳硫基；氧基磺酰基；羰基；氰基以及包括多卤代烷基在内的卤代烷基；或R8、R9、R10和R11分别不存在；
任何由虚线和实线所表示的键代表选自单键和双键的键；
任何由单独的虚线所表示的键是单键或者不存在；以及
任意碳碳双键具有选自顺式和反式的构型。
本发明的另一方面是具有通式IV或IVa结构的化合物及其药物可接受的盐或其前药：
Figure S2006800120083D00061
Figure S2006800120083D00062
其中：
R2、R6和R7分别选自下列残基的单取代、多取代或者未取代的直链或支链变体：C1-C24烷基、C2-C24烯基或C2-C24炔基；
R2’选自氢和下列残基的单取代、多取代或者未取代的直链或支链变体：C1-C24烷基、C2-C24烯基或C2-C24炔基；
R4选自氢、直链或支链的C1-6烷基、直链或支链的C2-6烯基以及直链或支链的C2-6炔基，或者R4不存在，条件是R4存在于通式IVa的化合物中；
任何由虚线和实线所表示的键代表选自单键和双键的键，前提是通式IV的化合物中这样的键不都是双键；以及
任意碳碳双键具有选自顺式和反式的构型。
本发明的另一方面是具有通式V或Va结构的化合物及其药物可接受的盐或其前药：
Figure S2006800120083D00071
Figure S2006800120083D00072
其中：
Y选自O和NR5；
Z选自O、S和NR5；
R2、R6和R7分别选自氢；卤素；下列残基的单取代、多取代或者未取代的直链或支链变体：C1-C24烷基、C2-C24烯基或C2-C24炔基；酰基；酰氧基；烃氧基羰基氧基；芳氧基羰基氧基；环烷基；环烯基；烃氧基；环烃氧基；芳基；杂芳基；杂环烃基；酯；芳基烃氧基羰基；氨基；氨基羰基；酰胺；氨基羰基氧基；硝基；叠氮基；苯基；羟基；烷硫基；芳硫基；氧基磺酰基；羰基；氰基以及包括多卤代烷基在内的卤代烷基；
R2’选自氢；卤素；下列残基的单取代、多取代或者未取代的直链或支链变体：C1-C24烷基、C2-C24烯基或C2-C24炔基；酰基；酰氧基；烃氧基羰基氧基；芳氧基羰基氧基；环烷基；环烯基；烃氧基；环烃氧基；芳基；杂芳基；杂环烃基；酯；芳基烃氧基羰基；氨基；氨基羰基；酰胺；氨基羰基氧基；硝基；叠氮基；基；羟基；烷硫基；芳硫基；氧基磺酰基；羰基；氰基以及包括多卤代烷基在内的卤代烷基；或R2’不存在；
R4和每一R5分别选自氢；下列残基的单取代、多取代或者未取代的直链或支链变体：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6杂烷基、C2-6氨烷基、C2-6卤代烷基、C1-6烃氧基羰基和C2-6羟烷基；C3-8环烃基；被C1-3烷基或卤素取代的-C(O)-C5-6芳基；C5-6芳基；C5-6杂芳基；C5-6环烃基和C5-6杂环烃基，或者R4和每一R5分别不存在，条件是R4存在于通式Va的化合物中；
R8、R9、R10和R11分别选自氢；卤素；下列残基的单取代、多取代或者未取代的直链或支链变体：C1-C24烷基、C2-C24烯基或C2-C24炔基；酰基；酰氧基；烃氧基羰基氧基；芳氧基羰基氧基；环烷基；环烯基；烃氧基；环烃氧基；芳基；杂芳基；杂环烃基；酯；芳基烃氧基羰基；氨基；氨基羰基；酰胺；氨基羰基氧基；硝基；叠氮基；苯基；羟基；烷硫基；芳硫基；氧基磺酰基；羰基；氰基以及包括多卤代烷基在内的卤代烷基；或者R8、R9、R10和R11分别不存在；
R6和R8任意地键合在一起形成任意取代的环；
任何由虚线和实线所表示的键代表选自单键和双键的键；
任何由单独的虚线所表示的键是单键或者不存在；以及
任意碳碳双键具有选自顺式和反式的构型。
本发明的另一方面是具有通式V或Va结构的化合物及其药物可接受的盐或其前药：
Figure S2006800120083D00092
其中：
Y选自O、S和NR5；
Z选自O、S和NR5；
R2、R6和R7分别选自氢；卤素；下列残基的单取代、多取代或者未取代的直链或支链变体：C1-C24烷基、C2-C24烯基或C2-C24炔基；酰基；酰氧基；烃氧基羰基氧基；芳氧基羰基氧基；环烷基；环烯基；烃氧基；环烃氧基；芳基；杂芳基；杂环烃基；酯；芳基烃氧基羰基；氨基；氨基羰基；酰胺；氨基羰基氧基；硝基；叠氮基；苯基；羟基；烷硫基；芳硫基；氧基磺酰基；羰基；氰基以及包括多卤代烷基在内的卤代烷基；
R2’选自氢；卤素；下列残基的单取代、多取代或者未取代的直链或支链变体：C1-C24烷基、C2-C24烯基或C2-C24炔基；酰基；酰氧基；烃氧基羰基氧基；芳氧基羰基氧基；环烷基；环烯基；烃氧基；环烃氧基；芳基；杂芳基；杂环烃基；酯；芳基烃氧基羰基；氨基；氨基羰基；酰胺；氨基羰基氧基；硝基；叠氮基；苯基；羟基；烷硫基；芳硫基；氧基磺酰基；羰基；氰基以及包括多卤代烷基在内的卤代烷基；或R2’不存在；
R4和每一R5分别选自氢；直链或支链的下列残基的单取代、多取代或者未取代的变体：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6杂烷基、C2-6氨烷基、C2-6卤代烷基、C1-6烃氧基羰基和C2-6羟烷基；C3-8环烃基；被C1-3烷基或卤素取代的-C(O)-C5-6芳基；C5-6芳基；C5-6杂芳基；C5-6环烃基和C5-6杂环烃基，或者R4和每一R5分别不存在，条件是R4存在于通式Va的化合物中；
R8、R9、R10和R11分别选自氢；卤素；下列残基的单取代、多取代或者未取代的直链或支链变体：C1-C24烷基、C2-C24烯基或C2-C24炔基；酰基；酰氧基；烃氧基羰基氧基；芳氧基羰基氧基；环烷基；环烯基；烃氧基；环烃氧基；芳基；杂芳基；杂环烃基；酯；芳基烃氧基羰基；氨基；氨基羰基；酰胺；氨基羰基氧基；硝基；叠氮基；苯基；羟基；烷硫基；芳硫基；氧基磺酰基；羰基；氰基以及包括多卤代烷基在内的卤代烷基；或者R8、R9、R10和R11分别不存在；
R6和R8任意地键合在一起形成任意取代的环，假如R6和R8在一起形成芳基，那么R2、R4和R11中至少一个不是氢；
任何由虚线和实线所表示的键代表选自单键和双键的键；
任何由单独的虚线所表示的键是单键或者不存在；以及
任意碳碳双键具有选自顺式和反式的构型。
本发明的另一方面是治疗被细菌感染的个体的方法，其包括：向所述个体给予选自通式I、Ia、III、IIIa、IV、IVa、V和Va的化合物。
本发明的另一方面是治疗患有癌症的个体的方法，其包括：向所述个体给予选自通式I、Ia、III、IIIa、IV、IVa、V和Va的化合物。
本发明的另一方面是治疗癌症的方法，其包括将癌细胞与选自通式I、Ia、III、IIIa、IV、IVa、V和Va的化合物接触的步骤。
某些实施方案的详细描述
在一实施方案中，提供了具有通式I结构的化合物：
Figure S2006800120083D00101
其中分别选择R1和R2，并且其中R1和R2之一是具有通式(II)结构的分子片断，
Figure S2006800120083D00111
Z选自O、S和NR5；
R6和R7分别选自氢；卤素；下列残基的单取代、多取代或者未取代的直链或支链变体：C1-C24烷基、C2-C24烯基或C2-C24炔基；酰基；酰氧基；烃氧基羰基氧基；芳氧基羰基氧基；环烷基；环烯基；烃氧基；环烃氧基；芳基；杂芳基；芳基烃氧基羰基；烃氧基羰基酰基；酯；氨基；氨基羰基；酰胺；氨基羰基氧基；硝基；叠氮基；苯基；羟基；烷硫基；芳硫基；氧基磺酰基；羰基；氰基；以及包括多卤代烷基在内的卤代烷基；
R8、R9、R10和R11分别选自氢；卤素；下列残基的单取代、多取代或者未取代的直链或支链变体：C1-C24烷基、C2-C24烯基或C2-C24炔基；酰基；酰氧基；烃氧基羰基氧基；芳氧基羰基氧基；环烷基；环烯基；烃氧基；环烃氧基；芳基；杂芳基；芳基烃氧基羰基；烃氧基羰基酰基；酯；氨基；氨基羰基；酰胺；氨基羰基氧基；硝基；叠氮基；苯基；羟基；烷硫基；芳硫基；氧基磺酰基；羰基；氰基以及包括多卤代烷基在内的卤代烷基；或R8、R9、R10和R11分别不存在；任何由虚线和实线所表示的键代表选自单键和双键的键；
以及R1和R2中的另一个选自氢；卤素；下列残基的单取代、多取代或者未取代的直链或支链变体：C1-C24烷基、C2-C24烯基或C2-C24炔基；酰基；酰氧基；烃氧基羰基氧基；芳氧基羰基氧基；环烷基；环烯基；烃氧基；环烃氧基；芳基；杂芳基；杂环烃基；酯；芳基烃氧基羰基；烃氧基羰基酰基；氨基；氨基羰基；酰胺；氨基羰基氧基；硝基；叠氮基；苯基；羟基；烷硫基；芳硫基；氧基磺酰基；羰基；氰基以及包括多卤代烷基在内的卤代烷基；
R3是＝O；
R1’和R2’分别选自氢；卤素；下列残基的单取代、多取代或者未取代的直链或支链变体：C1-C24烷基、C2-C24烯基或C2-C24炔基；酰基；酰氧基；烃氧基羰基氧基；芳氧基羰基氧基；环烷基；环烯基；烃氧基；环烃氧基；芳基；杂芳基；杂环烃基；酯；芳基烃氧基羰基；烃氧基羰基酰基；氨基；氨基羰基；酰胺；氨基羰基氧基；硝基；叠氮基；苯基；羟基；烷硫基；芳硫基；氧基磺酰基；羰基；氰基以及包括多卤代烷基在内的卤代烷基；或R1’和R2’分别不存在；
Y选自O、S和NR5；
R4和每一R5分别选自氢；下列残基的单取代、多取代或者未取代的直链或支链变体：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6杂烷基、C2-6氨烷基、C2-6卤代烷基、C1-6烃氧基羰基和C2-6羟烷基；C3-8环烃基；被C1-3烷基或卤素取代的-C(O)-C5-6芳基；C5-6芳基；C5-6杂芳基；C5-6环烃基和C5-6杂环烃基，或者R4和每一R5分别不存在；
任何由单独的虚线所表示的键是单键或者不存在；以及
任意碳碳双键具有选自顺式和反式的构型。
可以理解，当通式I化合物中的虚线和实线所表示的键是双键时，该双键所涉及的原子上的某些取代基将不存在和/或与该原子相连的其它键将是单键，从而不违反该原子正确的化合价。因此，例如，当R1相连的虚线和实线是双键时，R1’不存在并且氮原子和与R1以双键连接的碳原子之间的键是单键。
在一实施方案中，通式I化合物中的Y和/或Z是O。在一实施方案中，通式I化合物中的R4是H。在另一实施方案中，通式I化合物中的R4不存在，以便适应氮原子的双键。在某些实施方案中，当需要适应双键时，R8、R9、R10和R11分别是氢或者分别不存在。在某些实施方案中，R2是C1-C24烷基的单取代、多取代或未取代的变体。在某些实施方案中，R6和R7分别是C1-C24烷基的单取代、多取代或未取代的变体。
在一实施方案中，通式I的化合物经开环反应产生通式Ia的化合物：
Figure S2006800120083D00131
其中所述取代基如上述通式I所定义，前提是存在R4。
在另一实施方案中，提供了具有通式III结构的化合物：
Figure S2006800120083D00132
其中Y选自O、S和NR5；
R2、R6和R7分别选自氢；卤素；下列残基的单取代、多取代或者未取代的直链或支链变体：C1-C24烷基、C2-C24烯基或C2-C24炔基；酰基；酰氧基；烃氧基羰基氧基；芳氧基羰基氧基；环烷基；环烯基；烃氧基；环烃氧基；芳基；杂芳基；杂环烃基；芳基烃氧基羰基；烃氧基羰基酰基；酯；氨基；氨基羰基；酰胺；氨基羰基氧基；硝基；叠氮基；苯基；羟基；烷硫基；芳硫基；氧基磺酰基；羰基；氰基以及包括多卤代烷基在内的卤代烷基；
R2’选自氢；卤素；下列残基的单取代、多取代或者未取代的直链或支链变体：C1-C24烷基、C2-C24烯基或C2-C24炔基；酰基；酰氧基；烃氧基羰基氧基；芳氧基羰基氧基；环烷基；环烯基；烃氧基；环烃氧基；芳基；杂芳基；芳基烃氧基羰基；烃氧基羰基酰基；酯；氨基；氨基羰基；酰胺；氨基羰基氧基；硝基；叠氮基；苯基；羟基；烷硫基；芳硫基；氧基磺酰基；羰基；氰基以及包括多卤代烷基在内的卤代烷基；或R2’不存在；
R4和R5分别选自氢；下列残基的单取代、多取代或者未取代的直链或支链变体：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6杂烷基、C2-6氨烷基、C2-6卤代烷基、C1-6烃氧基羰基和C2-6羟烷基；C3-8环烃基；被C1-3烷基或卤素取代的-C(O)-C5-6芳基；C5-6芳基；C5-6杂芳基；C5-6环烃基和C5-6杂环烃基，或者R4和R5分别不存在；
R8、R9、R10和R11分别选自氢；卤素；下列残基的单取代、多取代或者未取代的直链或支链变体：C1-C24烷基、C2-C24烯基或C2-C24炔基；酰基；酰氧基；烃氧基羰基氧基；芳氧基羰基氧基；环烷基；环烯基；烃氧基；环烃氧基；芳基；杂芳基；芳基烃氧基羰基；烃氧基羰基酰基；酯；氨基；氨基羰基；酰胺；氨基羰基氧基；硝基；叠氮基；苯基；羟基；烷硫基；芳硫基；氧基磺酰基；羰基；氰基以及包括多卤代烷基在内的卤代烷基；或R8、R9、R10和R11分别不存在；
任何由虚线和实线所表示的键代表选自单键和双键的键；
任何由单独的虚线所表示的键是单键或者不存在；以及
任意碳碳双键具有选自顺式和反式的构型。
可以理解，当通式III化合物中的虚线和实线所表示的键是双键时，该双键所涉及的原子上的某些取代基将不存在和/或与该原子相连的其它键将是单键，从而不违反该原子正确的化合价。因此，例如，当R2所连的虚线和实线是双键时，R2’不存在。
在一实施方案中，通式III化合物中的Y是O。在一实施方案中，通式III化合物中的R2是C1-C24烷基的单取代、多取代或未取代的变体。在一实施方案中，通式III化合物中的R6和R7分别是直链C1-C24烷基的单取代、多取代或未取代的变体。在一实施方案中，通式III化合物中的R4是H。在另一实施方案中，通式III化合物中的R4不存在，以便适应氮原子的双键。在一实施方案中，通式III化合物中的R2’是H。在另一实施方案中，通式III化合物中的R2’不存在，以便适应双键。在某些实施方案中，当需要适应双键时，R8、R9、R10和R11分别是氢或分别不存在。
在一实施方案中，通式III的化合物经开环反应可产生通式IIIa的化合物：
其中所述取代基如上述通式III所定义，前提是存在R4。
在另一实施方案中，提供了具有通式IV结构的4-噁唑烷酮化合物：
Figure S2006800120083D00152
其中R2、R6和R7分别选自下列残基的单取代、多取代或者未取代的直链或支链变体：C1-C24烷基、C2-C24烯基或C2-C24炔基；
R2’选自氢和下列残基的单取代、多取代或者未取代的直链或支链变体：C1-C24烷基、C2-C24烯基或C2-C24炔基；
R4选自氢、直链或支链的C1-6烷基、直链或支链的C2-6烯基以及直链或支链的C2-6炔基，或者R4不存在；
任何由虚线和实线所表示的键代表选自单键和双键的键，前提是通式IV的化合物中这样的键不都是双键；以及
任意碳碳双键具有选自顺式和反式的构型。
可以理解，当通式IV化合物中的虚线和实线所表示的键是双键时，该双键所涉及的原子上的某些取代基将不存在和/或与该原子相连的其它键将是单键，从而不违反该原子正确的化合价。
在一实施方案中，通式IV的化合物经开环反应可产生通式IVa的化合物：
Figure S2006800120083D00161
其中所述取代基如上述通式IV所定义，前提是存在R4。在一实施方案中，通式IV化合物中的R2是C1-C24烷基的单取代、多取代或未取代的变体。在一实施方案中，通式IV化合物中的R6和R7分别是直链C1-C24烷基的单取代、多取代或未取代的变体。在一实施方案中，通式IV化合物中的R4是H。在另一实施方案中，通式IV化合物中的R4不存在，以便适合氮原子的双键。在一实施方案中，通式IV化合物中的R2’是H。在另一实施方案中，通式IV化合物中的R2’不存在，以便适合双键。
在另一实施方案中，提供了具有通式V结构的化合物：
Figure S2006800120083D00162
其中Y选自O、S和NR5；
Z选自O、S和NR5；
R2、R6和R7分别选自氢；卤素；下列残基的单取代、多取代或者未取代的直链或支链变体：C1-C24烷基、C2-C24烯基或C2-C24炔基；酰基；酰氧基；烃氧基羰基氧基；芳氧基羰基氧基；环烷基；环烯基；烃氧基；环烃氧基；芳基；杂芳基；酯；芳基烃氧基羰基；氨基；氨基羰基；酰胺；氨基羰基氧基；硝基；叠氮基；苯基；羟基；烷硫基；芳硫基；氧基磺酰基；羰基；氰基以及包括多卤代烷基在内的卤代烷基；
R2’选自氢；卤素；下列残基的单取代、多取代或者未取代的直链或支链变体：C1-C24烷基、C2-C24烯基或C2-C24炔基；酰基；酰氧基；烃氧基羰基氧基；芳氧基羰基氧基；环烷基；环烯基；烃氧基；环烃氧基；芳基；杂芳基；酯；芳基烃氧基羰基；氨基；氨基羰基；酰胺；氨基羰基氧基；硝基；叠氮基；苯基；羟基；烷硫基；芳硫基；氧基磺酰基；羰基；氰基以及包括多卤代烷基在内的卤代烷基；或R2’不存在；
R4和每一R5分别选自氢；下列残基的单取代、多取代或者未取代的直链或支链变体：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6杂烷基、C2-6氨烷基、C2-6卤代烷基、C1-6烃氧基羰基和C2-6羟烷基；C3-8环烃基；被C1-3烷基或卤素取代的-C(O)-C5-6芳基；C5-6芳基；C5-6杂芳基；C5-6环烃基和C5-6杂环烃基，或者R4和每一R5分别不存在；
R8、R9、R10和R11分别选自氢；卤素；下列残基的单取代、多取代或者未取代的直链或支链变体：C1-C24烷基、C2-C24烯基或C2-C24炔基；酰基；酰氧基；烃氧基羰基氧基；芳氧基羰基氧基；环烷基；环烯基；烃氧基；环烃氧基；芳基；杂芳基；酯；芳基烃氧基羰基；氨基；氨基羰基；酰胺；氨基羰基氧基；硝基；叠氮基；苯基；羟基；烷硫基；芳硫基；氧基磺酰基；羰基；氰基以及包括多卤代烷基在内的卤代烷基；或者R8、R9、R10和R11分别不存在；
R6和R8任意地键合在一起形成任意取代的环；
任何由虚线和实线所表示的键代表选自单键和双键的键；
任何由单独的虚线所表示的键是单键或者不存在；以及
任意碳碳双键具有选自顺式和反式的构型。
在某些通式V化合物的实施方案中，Y不是S。在其它的通式V化合物的实施方案中，当R6和R8在一起形成芳基时，R2、R4和R11中至少一个不是氢。
可以理解，当通式V化合物中的虚线和实线所表示的键是双键时，该双键所涉及的原子上的某些取代基将不存在和/或与该原子相连的其它键将是单键，从而不违反该原子正确的化合价。因此，例如，当R2所连的虚线和实线是双键时，R2’不存在。
在一实施方案中，通式V化合物中的Y是O。在一实施方案中，通式V化合物中的Z是O。在一实施方案中，通式V化合物中的R2是C1-C24烷基的单取代、多取代或未取代的变体。在一实施方案中，通式V化合物中的R6和R7分别是直链C1-C24烷基的单取代、多取代或未取代的变体。在一实施方案中，通式V化合物中的R4是H。在另一实施方案中，通式V化合物中的R4不存在，以便适应氮原子的双键。在一实施方案中，通式V化合物中的R2’是H。在另一实施方案中，通式V化合物中的R2’不存在，以便适应双键。在某些实施方案中，当需要适应双键时，R8、R9、R10和R11分别是氢或分别不存在。
在一实施方案中，通式V化合物中的R6和R8键合在一起形成任意取代的芳基。在一这样的实施方案中，通式V的化合物具有以下结构：
Figure S2006800120083D00181
其中R2、R2’、R4、R7、R10和R11如上述所定义。
在一实施方案中，通式V的化合物经开环反应可产生通式Va的化合物：
Figure S2006800120083D00182
其中所述取代基如上述通式V所定义，前提是存在R4。在一实施方案中，通式I、III、IV或V的化合物具有通式VI的结构：
Figure S2006800120083D00191
其中交叉的双键表明该双键可以是反式几何结构或顺式几何结构。
在另一实施方案中，通式I、III、IV或V的化合物具有通式VII的结构：
其中交叉的双键表明该双键可以是反式几何结构或顺式几何结构。
在另一实施方案中，通式I、III、IV或V的化合物具有通式VIII的结构：
Figure S2006800120083D00193
其中交叉的双键表明该双键可以是反式几何结构或顺式几何结构。
在某些实施方案中，提供了通式VI、VII或VIII化合物的互变异构体。例如，提供了具有以下结构的通式VI化合物的互变异构体：
Figure S2006800120083D00201
在一实施方案中，通式Ia、IIIa、IVa或Va的化合物具有通式IX的结构：
Figure S2006800120083D00202
在某些实施方案中，提供了本发明所公开化合物的前药、代谢物、立体异构体和药物可接受的盐。
“前药”指在体内可转化为母药的试剂。前药通常是有益的，这是因为在某些情形下，它们与母药相比更容易进行给药。例如，通过口服给药，前药可以是生物可利用的，而母药则不然。在药物组合物中，前药还具有改善的、优于母药的溶解性。前药的非限制性实例是以酯的形式(“前药”)进行给药的化合物以辅助跨细胞膜传送，其中水溶性不利于迁移。然而随后化合物代谢水解为活性体羧酸，当在细胞内时水溶性是有利的。前药的另一实例是与酸基团结合的短肽(多聚氨基酸)，其中使该肽代谢以显露活性部分。例如，在Design of Progrugs(前药的设计)，(ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985)中描述了用于合适前药衍生物的选择和制备的常规方法，本文将其全部内容引入作为参考。
术语“酯类前药”指本发明所公开化合物的衍生物，该衍生物是通过加入多种在生理条件下可水解的成酯的基团中的任意一种而形成的。酯类前药基团的实例包括pivoyloxymethyl、乙酸基甲基、2-苯并[c]呋喃酮亚基、2，3-二氢化茚基和甲氧基甲基以及其它本领域已知的这类基团，包括(5-R-2-氧-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基基团。酯类前药基团的其它实例可以在下列文献中找到：例如，T.Higuchi和V.Stella，在“Pro-drugas Novel Delivery Systems”，Vol.14，A.C.S.Symposium Series，AmericanChemistry Society(1975)(“作为新颖的递药系统的前药”，第14卷，A.C.S.学术讨论会丛刊，美国化学会(1975))；以及“Bioreversible Carriers in DrugDesign：Theory and Application”，edited by E.B.Roche，Pergamon Press：New York，14-21(1987)(由E.B.Roche编辑，Pergamon出版的“药物设计中生物可逆性载体：原理和应用”：纽约，14-21(1987))(提供了用作包含羧基的化合物前药的酯类的实例)。本文将上述的每一参考资料的全部内容引入作为参考。
本发明所公开化合物的代谢物包括当将化合物引入到生物环境中时所产生的活性种。
当本发明公开的化合物具有至少一个手性中心时，它们可以以外消旋化合物或对映体的方式存在。应当指出，所有这些异构体及其混合物被包括在本发明的范围中。此外，本发明公开的某些化合物的晶形可以以多晶形物的方式存在。这些多晶形物被包括在本发明的一实施方案中。另外，本发明的某些化合物可以与水形成溶剂合物(即水合物)或常见的有机溶剂形成溶剂合物。这些溶剂合物被包括在本发明的一实施方案中。
术语“药物可接受的盐”指将其进行给药，不会对生物体产生明显的刺激作用并且不会消除该化合物的生物活性和特性的化合物的盐。在某些实施方案中，所述盐是化合物的酸加成盐类。可以通过化合物与诸如氢卤酸(例如，盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸的反应得到药物可接受的盐。还可以通过化合物与下列诸如脂肪族或芳香族羧酸或磺酸等有机酸反应得到药物可接受的盐：例如醋酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、烟酸、甲磺酸、乙磺酸、对苯磺酸、水杨酸或萘磺酸。还可以通过化合物与碱反应形成诸如铵盐等盐，诸如钠盐或钾盐等碱金属盐，诸如钙盐或镁盐等碱土金属盐，诸如二环己基胺、N-甲基-D-葡糖胺、三羟甲基氨基甲烷、C1-C7烷基胺、环己胺、三乙醇胺、1，2-乙二胺等有机碱盐、以及诸如精氨酸、赖氨酸等氨基酸形成的盐。
如果药物制剂的生产涉及将药物赋形剂和盐形式的活性成分直接混合时，那么使用非碱性的药物赋形剂，即酸性或中性药物赋形剂可能是理想的。
在不同的实施方案中，本发明公开的化合物可以单独使用、与本发明公开的其它化合物联合使用、或与一种或多种在本发明所述的治疗领域中具有活性的其它药物联合使用。
本发明所使用的术语“卤素原子”是指任意一个元素周期表第7栏的非放射性原子，例如氟、氯、溴或碘，氟和氯是优选的。
术语“酯”指具有式-(R)n-COOR’的化学部分，其中R和R’独立地选自烷基、环烃基、芳基、杂芳基(通过环碳键合的)和杂脂环基(通过环碳键合的)，以及其中n为0或1。
“酰胺”  是具有式-(R)n-C(O)NHR’、  -(R)n-NHC(O)R’、-(R)n-C(O)NR’R”或-(R)n-R’NC(O)R”的化学部分，其中R、R’和R”独立地选自烷基、环烃基、芳基、杂芳基(通过环碳键合的)和杂脂环基(通过环碳键合的)，以及其中n为0或1。酰胺可以是连接在本发明的分子上的氨基酸或肽分子，从而形成前药。
在本发明化合物上的任何胺、羟基或羧基侧链可以被酯化或酰胺化。获得这种末端所使用的方法和具体基团是本领域技术人员公知的，并且其可以很容易地在参考资料中找到，例如Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(在有机合成中的保护基)，3rdEd.，John Wiley&Sons，New York，NY，1999，本文将其全部内容引入。
术语“芳族基(aromatic)”指含有至少一个具有共轭π电子体系的环的芳族基，该芳族基包括碳环芳基(例如苯基)和杂环芳基(例如吡啶)。该术语包括单环或稠环的多环基(例如共享相邻一对碳原子的环)。术语“碳环(carbocyclic)”指包含一个或多个共价闭环结构的化合物，并且形成该环骨架的原子均为碳原子。因此该术语区别于由杂环形成的碳环，其中所述环的环骨架包含至少一个不是碳原子的原子。术语“杂芳族基(heteroaromatic)”指包含至少一个杂环的芳族基。
本发明所使用的术语“烷基”指任意直链或支链的、取代或未取代的饱和烃。烷基部分可以是支链、直链或环状的。烷基基团可含有1至20个碳原子(虽然当前的定义还包括出现无数字标号范围的术语“烷基”，但是在本发明中，其无论什么时候出现，诸如“1至20”的数字范围指该给定范围中的每一整数；例如，“1至20个碳原子”表示可包含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，直至并包含20个碳原子的烷基基团)。烷基基团也可以是具有1至10个碳原子的中等大小的烷基。烷基基团还可以是具有1至5个碳原子的较级烷基。可将烷基基团标号为“C1-C4烷基”或进行类似的标号。仅通过实例“C1-C4烷基”说明烷基链中含有1至4个碳原子，即烷基链选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
烷基基团可以是取代的或未取代的。当取代时，取代基是一个或多个个自且独立地选自如下基团的基团：取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳氧基、杂环基、杂环基氧基(heterocyclooxy)、杂脂环基、羟基、取代或未取代的烃氧基、取代或未取代的芳氧基、酰基、硫醇、取代或未取代的硫代烃氧基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、酰基烷基、酰基氨基、酰氧基、氨酰基、氨基酰氧基、氧基酰基氨基、酮基、硫代酮基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、S-磺酰胺基、N-磺酰胺基、C-羧基、O-羧基、异氰酸基、氰硫基(thiocyanat)、异氰硫基(isothiocyanato)、硝基、甲硅烷基、三卤代甲烷磺酰基、以及包括单取代和二取代的氨基基团氨基以及被保护的氨基基团的衍生物在内的、羟氨基、烃氧基氨基(alkoxyamino)、硝基、-SO-烷基、-SO-取代烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代烷基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基中的一个或多个基团。典型的烃基基团包括但决不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。无论何时将取代基描述为“任意取代的”，即表示可被上述取代基中的一个取代的取代基。
在本文中，术语“环烃基”旨在包括3元、4元、5元、6元、7元和8元或更多元仅包含碳原子的环。然而，环烃基能够任选地包含一个或多个未出现芳族π电子体系的不饱和键。“环烃基”的某些实例是碳环环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环戊二烯、环己烷、环己烯、1，3-环己二烯、1，4-环己二烯、环庚烷或环庚烯。
“烯基”部分指包含至少两个碳原子和至少一个碳碳双键的基团。烯基可以是直链或支链的、取代或未取代的包括多不饱和烃在内的不饱和烃。在某些实施方案中，烯基是C1-C6直链的、单不饱和或二不饱和的、未取代的烃类。术语“环烯基”指任何非芳族烃环、优选含有5至12个成环原子。
“炔基”部分指包含至少两个碳原子和至少一个碳碳叁键的基团。
单独出现的、没有数字标号的取代基“R”、“R’”或“R””指选自氢、烷基、环烃基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)和杂脂环基(通过环碳键合)的取代基。
术语“烃氧基”指任何直链或支链、取代或未取代、饱和或不饱和的醚类，优选C1-C6直链、饱和、未取代的醚类，更优选甲氧基，同样优选二甲醚、二乙醚、甲基异丁基醚及甲基叔丁基醚。术语“环烃氧基”指任何非芳香烃环，优选由5至12个成环原子。
“O-羧基”基团指RC(＝O)O-基团，其中R如本发明所定义。
“C-羧基”基团指-C(＝O)OR基团，其中R如本发明所定义。
“乙酰基”基团指-C(＝O)CH3基团。
“三卤代甲烷磺酰基”基团指X3CS(＝O)2-基团，其中X为卤素。
“氰基”基团指-CN基团。
“异氰酸基”基团指-NCO基团。
“氰硫酸基”基团指-SCN基团。
“异氰硫酸基”基团指-NCS基团。
“磺酰基”基团指-S(＝O)-R基团，R如本发明所定义。
“S-磺酰胺基”基团指-S(＝O)2NR基团，R如本发明所定义。
“N-磺酰胺基”基团指RS(＝O)2NH-基团，R如本发明所定义。
“三卤代甲烷磺酰胺基”基团指X3CS(＝O)2NR-基团，X和R如本发明所定义。
“O-氨基甲酰基”基团指-OC(＝O)-NR基团，R如本发明所定义。
“N-氨基甲酰基”基团指ROC(＝O)NH-基团，R如本发明所定义。
“O-硫代氨基甲酰基”基团指-OC(＝S)-NR基团，R如本发明所定义。
“N-硫代氨基甲酰基”基团指ROC(＝S)NH-基团，R如本发明所定义。
“C-酰胺基”基团指-C(＝O)-NR2基团，R如本发明所定义。
“N-酰胺基”基团指RC(＝O)NR’-基团，R和R’如本发明所定义。
术语“全卤代烷基”指所有的氢原子均被卤原子取代的烷基基团。
术语“酰基烷基”指RC(＝O)R’-基团，R如本文所定义且R’是双基亚烷基基团。酰基烷基的实例可包括但不限于CH3C(＝O)CH2-、CH3C(＝O)CH2CH2-、CH3CH2C(＝O)CH2CH2-、CH3C(＝O)CH2CH2CH2-等。
术语“酰氧基”指RC(＝O)O-基团，R如本发明所定义。
术语“烃氧基羰基氧基”指烃基-O-C(＝O)O-基团。
术语“芳氧基羰基氧基”指芳基-O-C(＝O)O-基团。
术语“芳基烃氧基羰基”指芳基-烃氧基(C＝O)-基团。
术语“氨基羰基”指氨基(C＝O)-基团。
术语“氨基羰基氧基”指氨基(C＝O)O-基团。
除非另有说明，当取代基被视为“任意取代的”，则意思是指所述取代基是可被一个或多个个自且独立选自下列基团的基团所取代的基团：环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烃氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、S-磺酰胺基、N-磺酰胺基、C-羧基、O-羧基、异氰酸基、氰硫酸基、异氰硫酸基、硝基、甲硅烷基、三卤代甲烷磺酰基以及包括单取代和二取代的氨基基团在内的氨基和被保护的氨基基团的衍生物。本领域技术人员已知这种可以形成上述取代基的保护衍生物的保护基并且可以从诸如上述的Greene and Wuts的参考文献中找到。
术语“杂环基”是指三元环、四元环、五元环、六元环、七元环和八元环或更多元环，其中碳原子与1至3个杂原子共同构成所述环。杂环基能够任选地包含一个或多个不出现芳香π电子体系的不饱和键。所述杂原子独立地选自氧、硫和氮。
杂环基还能够包含一个或多个羰基或硫代羰基官能团，以便使定义包括诸如内酰胺、内酯、环状亚胺、环状硫代亚胺、环状氨基甲酸酯等的含氧体系和含硫体系。
杂环还能够任选地与芳环稠合，使得所述定义包括双环结构。代表性的这种稠合杂环基团与任意取代的苯环共享一个键。苯稠合杂环基团的实例包括但不限于苯并咪唑啉酮、四氢喹啉和亚甲基二氧苯环结构。
“杂环基”的某些实例包括但不限于四氢噻喃、4H-吡喃、四氢吡喃、哌啶、1，3-二氧芑、1，3-二噁烷、1，4-二氧芑、1，4-二噁烷、哌嗪、1，3-氧硫杂环己烷、1，4-氧硫杂环己二烯＝、1，4-氧硫杂环己烷、四氢-1，4-噻嗪、2H-1，2-噁嗪、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二噁哌嗪、乙内酰脲、二氢尿嘧啶、吗啉、三噁烷、六氢-1，3，5-三嗪、四氢噻吩、四氢呋喃、吡咯啉、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯烷二酮、吡唑啉、吡唑烷、咪唑啉、咪唑烷、1，3-间二氧杂环戊烯、1，3-二氧戊环、1，3-二硫杂环戊二烯、1，3-二硫戊环、异噁唑啉、异噁唑烷、噁唑啉、噁唑烷、噁唑烷酮、噻唑啉、噻唑烷以及1，3-氧硫杂戊环。与杂环的键合能够在杂原子处或通过杂环中的碳原子发生，或者通过苯型环的碳用于苯并稠合衍生物。
在本文中，术语“芳基”是指芳香碳环或芳香碳环体系。然而，术语“芳基”包括稠环体系，其中至少两个芳基环，或者至少一个芳基和至少一个C3-8-环烃基共享至少一个化学键。“芳基”环的某些实例包括任意取代的苯基、萘基、菲基、蒽基、芴基、茚基和2，3-二氢化茚基。术语“芳基”涉及芳族基，包括例如通过一个成环碳原子连接的苯型基团，并且任选带有一个或多个选自下列基团的取代基：杂环基、杂芳基、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、烷基酰胺基、酰基、C1-6烃氧基、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷基氨基、烷基亚氧硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨磺酰基或三氟甲基。芳基基团能够在对位上和/或间位上被取代。在其它实施方案中，芳基基团能够在邻位上被取代。芳基基团的典型实例包括但不限于苯基、3-卤代苯基、4-卤代苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、二甲苯基、萘基、羟基萘基、羟甲基苯基、三氟甲基苯基、烃氧基苯基、4-吗啉-4-基苯基、4-吡咯烷-1-基苯基、4-吡唑基苯基、4-三唑基苯基和4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基。
在本文中，术语“杂芳基”是指杂环芳族基团，其中芳香环中一个或多个碳原子被一个或多个杂原子取代，所述杂原子选自氮、硫、磷和氧。
此外，在本文中，术语“杂芳基”包括稠环体系，其中至少一个芳环和至少一个杂芳环、至少两个杂芳环、至少一个杂芳环和至少一个杂环或至少一个杂芳环和至少一个环烃基共享至少一个化学键。
可以理解，术语“杂芳基”涉及还包含1个氧或硫原子或多达4个氮原子、或1个氧或硫原子和多达2个氮原子的组合的芳香C3-8杂环基团，以及例如通过一个成环碳原子连接的其取代的以及苯并和吡啶并稠合衍生物。杂芳基基团能够带有一个或多个选自下列基团的取代基：卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、烷基酰胺基、酰基、C1-6烃氧基、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷基氨基、烷基亚氧硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨磺酰基或三氟甲基。在某些实施方案中，杂芳基基团能够是带有0、1或2个取代基的五元和六元芳香杂环体系，所述取代基能够与选自上列中的另一个取代基相同或不同。杂芳基基团的典型实例包括但不限于下列物质的未取代的和一取代的或二取代衍生物：呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、吲哚、噁唑、苯并噁唑、异噁唑、苯并异噁唑、噻唑、苯并噻唑、异噻唑、咪唑、苯并咪唑、吡唑、吲唑、四唑、喹啉、异喹啉、哒嗪、嘧啶、嘌呤和吡嗪、呋咱、1，2，3-噁二唑、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、三唑、苯并三唑、蝶啶、吩噁唑、噁二唑、苯并吡唑、喹嗪、噌啉、酞嗪、喹唑啉和喹喔啉。在某些实施方案中，取代基为卤素、羟基、氰基、O-C1-6-烷基、C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基和氨基-C1-6-烷基。
本文所使用的术语“纯的”、“基本上纯的”和“分离的”指本文公开的化合物不含与自然状态的本发明化合物正常缔合的其它不同的化合物。因此本发明化合物包含至少0.5％、1％、5％、10％、或20％重量比的给定样品，且最优选包含至少50％或75％重量比的给定样品。
制备方法
本发明公开的化合物可通过对海洋放线菌(marine actinomycete)菌株的发酵来获得，该菌株可从Cocos Lagoon，Guam所收集的海洋沉积物样品中分离，该培养物(又称为“NPS008920”)于2005年1月19日被保藏在Rockville，MD的美国典型菌种收藏所(ATCC)并给定ATCC专利保藏号为PTA-6527。该ATCC保藏满足布达佩斯条约的所有要求。所述培养物也存放在10480 Wateridge Circle，San Diego，CA92121的Nereus药物菌种库(Nereus Pharmaceutical Culture Collection)并且可从该处获得。除了本发明描述的特定微生物外，应当理解也可以通过培养突变体和生物体来产生本发明所描述的化合物，所述突变体如那些通过化学或包括X-射线在内的物理诱变剂所产生的突变体，以及所述生物体的基因结构可通过分子生物学技术进行修饰。然后可对通过本菌株产生的化合物进行纯化。
本发明所公开的化合物的产生可通过下述方法实现：在本发明所描述的条件下，优选在浸没的好氧条件下，在适宜的营养培养基中培养上述菌株，直到在发酵物中检测到大量的化合物；通过用合适的溶剂从菌丝体生长中提取活性成分进行收集；浓缩含有所需成分的溶液；然后将浓缩后的物质经色谱分离，从也存在于培养基中的其它代谢产物中分离出所述化合物。
在有益于所生产的生物体满意生长的温度下可完成化合物的产生，例如16℃至40℃，但是优选在22℃至32℃下进行发酵。在需要完成化合物的产生的一段时间内孵育水性培养基，这由高压液相色谱(HPLC)监测，例如，优选的时间段为约2天至10天，在旋转振荡器上以约50rpm至300rpm运转，优选为150rpm至250rpm。
本领域的普通技术人员可通过是用合适的培养基来完成所述微生物的生长。概括地说，碳的来源包括葡萄糖、果糖、甘露糖、麦芽糖、半乳糖、甘露醇和甘油、其它的糖和糖醇、淀粉和其它碳水化合物、或者诸如葡萄糖、工业葡萄糖等的碳水化合物衍生物、以及复杂的营养素例如燕麦粉、玉米粉、小米、玉米等。在所述培养基中使用的碳源的确切量部分取决于该培养基中的其它成分，但是，例如可满意地使用0.5％至25％的培养基重量比的碳水化合物的量。例如，可单独使用这些碳源或在同一培养基中可联合使用多个这样的碳源。优选使用下文给出的某些碳源。
氮的来源包括诸如甘氨酸、精氨酸、苏氨酸、蛋氨酸等的氨基酸，铵盐以及诸如酵母提取物、玉米浆、可溶的蒸馏液、大豆粉、棉籽粉、鱼粉、蛋白胨等的复杂来源。例如，可以以0.5％至25％的培养基重量比的量单独使用或联合使用氮的多种来源。
在可加入到培养基中的营养无机盐中，常用的盐是能够产生钠离子、钾离子、镁离子、钙离子、磷酸根离子、硫酸根离子、氯离子、碳酸根离子等的盐。也包括痕量金属，例如钴、锰、铁、钼、锌、镉等。
本领域技术人员认可许多适于生产本发明所公开的化合物的发酵和纯化技术。还可以通过半合成路线对以这种方法获得的化合物进一步地修饰以产生本发明所公开的化合物。例如，在某些实施方案中，通式I、III、IV或V的化合物经由适宜的开环反应，例如通过将pH调解至适宜的水平(例如约7.4)，产生通式Ia、IIIa、IVa或Va的化合物。
本发明公开的化合物还可以通过下述方法或通过对这些方法的改进来进行合成。改进所述方法的途径还包括温度、溶剂、反应物等，并且对于本领域技术人员而言，所述途径是显而易见的。通常，在任何本发明所公开化合物的制备过程中，对任何相关分子上的敏感或活性基团的保护是必要的和/或期望的。这可以通过常规的保护基团来实现，如Protective Groups in Organic Chemistry(有机化学中的保护基)(ed.J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973)；以及Greene & Wuts，ProtectiveGroups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)，John Wiley和Sons，1991中所描述的，本文将其全部内容引入作为参考。使用本领域公知的方法可以将保护基团在方便的后续阶段除去。在用于合成适用的化合物中的合成化学转化是本领域公知的，其包括在R.Larock，Comprehensive Organic Transformations(有机转化综述)，VCHPublishers，1989或L.Paquette，ed.，Encyclopedia of Reagents forOrganic Synthesis(有机合成反应物百科全书)，John Wiley和Sons，1995中所描述的那些合成化学转化，本文将其全部内容引入作为参考。
本发明所述的化合物能够通过合成方案A来合成：
Figure S2006800120083D00301
方案A
方案A中，R2、R2’、R6、R7、Y和Z如上述通式I、III和IV所述。R可以是氢或直链或支链的C1-6烷基。
当本发明所公开化合物的制备方法产生立体异构体的混合物时，这样的异构体可通过诸如制备型手性色谱法等常规技术分离。通过立体有择合成或通过拆分可制备外消旋形式的化合物或制备单独的对映异构体。所述化合物可通过常规技术拆分为其成分对映异构体，例如通过成盐与诸如(-)-二-对甲苯酰-d-酒石酸和/或(+)-二-对甲苯酰-1-酒石酸等任选的活性酸反应，然后由游离碱的分步结晶和再生形成非对映异构体对(diastereomeric pairs)。也可以使用手性助剂，通过形成诸如酯、酰胺或酮缩醇等非对映异构体衍生物将所述化合物拆分，然后色谱分离并除去手性助剂。
使用方法
在某些实施方案中，本发明所描述的化合物能够用于治疗癌症和/或微生物感染。因此，例如，本发明所描述的化合物能够用于治疗、阻止癌细胞的形成、减缓癌细胞的生长或杀死癌细胞。在某些实施方案中，向患有癌症的个体给予本发明所描述的化合物。在一实施方案中，所述个体是人。在某些实施方案中，将癌细胞与一种或多种本发明所述的化合物接触。在一实施方案中，所述癌症是黑素瘤。
在某些实施方案中，本发明所描述的化合物能够用于治疗细菌感染。在某些实施方案中，所述化合物阻止细菌的形成、减缓细菌的生长或杀死细菌。在某些实施方案中，向患有细菌感染的个体给予本发明所述的化合物。在一实施方案中，所述个体是人。在某些实施方案中，将细菌与一种或多种本发明所描述的化合物接触。在某些实施方案中，所述细菌是革兰氏阳性细菌。在一实施方案中，所述细菌是金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(对甲氧西林敏感的)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(耐甲氧西林的)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumonia)(对青霉素敏感的)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumonia)(耐青霉素的)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermis)(耐多种药物的)、粪肠球菌(Enterococcusfaecalis)(对万古霉素敏感的)或屎肠球菌(Enterococcus faecium)(耐万古霉素的)。在某些实施方案中，所述革兰氏阳性细菌是流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)。
药物组合物
另一方面，本公开涉及药物组合物，其包括生理可接受的表面活性剂、载体、稀释剂、赋形剂、光滑剂、混悬剂、成膜物质以及包衣助剂或其组合，以及本发明公开的化合物。用于治疗用途的可接受载体或稀释剂在药物领域是公知的，并且例如在Remington’sPharmaceutical Sciences(雷明顿制药学)，18th Ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA(1990))中有描述，本文将其全部内容引入作为参考。在药物组合物中可以提供防腐剂、稳定剂、染料、甜味剂、芳香剂、香料等。例如，可加入作为防腐剂的苯甲酸钠、抗坏血酸以及对羟基苯甲酸的酯。另外，可以使用抗氧化剂和混悬剂。在不同的实施方案中，醇、酯、硫酸化脂族醇等可用作表面活性剂；蔗糖、葡萄糖、乳糖、淀粉、结晶纤维素、甘露醇、轻质无水硅酸盐、铝酸镁、铝酸甲基硅酸镁、合成硅酸铝、碳酸钙、碳酸氢钙、磷酸氢钙、羟甲基纤维素钙等可用作赋形剂；硬脂酸镁、滑石、硬化油等可用作光滑剂；椰子油、橄榄油、麻油、花生油、大豆可用作混悬剂或润滑剂；作为诸如纤维素或糖等糖类的衍生物的醋酞纤维素、或作为聚乙烯的衍生物的乙酸甲酯-异丁烯酸酯共聚物可用作混悬剂；以及诸如酞酸酯等的增塑剂可用作混悬剂。
术语“药物组合物”指本发明所公开化合物与其它诸如稀释剂或载体等化学成分的混合物。药物组合物有利于化合物向生物体的给药。在本领域中存在多种方法对化合物进行给药，其包括但不限于口服给药、注射给药、气雾剂给药、肠胃外给药以及局部给药。通过化合物与诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等无机酸或有机酸反应也可以得到药物组合物。
术语“载体”定义为有利于将化合物并入细胞或组织的化合物。例如二甲亚砜(DMSO)通常用作载体，这是因为它易于将某些有机化合物引入生物体的细胞或组织中。
术语“稀释剂”定义为稀释在水中的化合物，所述的水将溶解目标化合物并稳定该化合物的生物活性形式。在本领域中，溶解在缓冲溶液中的盐被用作稀释剂。一种通常使用的缓冲溶液是磷酸盐缓冲盐水，因为它摹拟了人血的盐的状态。由于缓冲盐在低浓度时能够控制溶液的pH值，所以缓冲的稀释剂很少改变化合物的生物活性。
术语“生理可接受的”定义为不消除化合物的生物活性和性质的载体或稀释剂。
本发明所描述的药物组合物本身能够对人类患者进行给药，或在药物组合物中混有其它活性成分或合适的载体或赋形剂，以联合治疗的方式来对患者进行给药。在“Remington’s Pharmaceutical Sciences”(雷明顿制药学)，Mack Publishing Co.Easton，PA，18th edition，1990中可找到本申请化合物的制剂和给药技术。
合适的给药途径可以例如包括口服给药、直肠给药、透膜给药、局部给药或肠内给药；肠胃外输送包括肌内注射、皮下注射、静脉注射、髓内注射以及鞘内注射、直接心室内注射、腹膜内注射、鼻内注射或眼内注射。化合物也能够在包括储库型注射(depot injections)、渗透泵、丸剂、透皮(包括电迁移)贴片等在内的缓释或控释的剂型中以预先确定的速率进行延长和/或定时、脉冲给药。
本发明的药物组合物可按已知的方法进行生产，例如，通过常规的混合、溶解、粒化、制造锭剂、研磨、乳化、包囊、截留或压片等操作方法进行生产。
因此根据本发明，所使用的药物组合物可使用一种或多种包含赋形剂和辅助剂的生理可接受的载体以常规方法组方，该赋形剂和辅助剂有利于将活性化合物处理成为药学可用的制剂。合适的制剂取决于所选的给药途径。可以如本领域中适合的并理解的那样使用任何公知的技术、载体和赋形剂；例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences(雷明顿制药学)，同上。
能够将注射剂制备成下列常规形式：作为溶液或混悬液，在注射前适合制成溶液或混悬液的固体剂型，或作为乳剂。合适的赋形剂是，例如水、盐水、葡萄糖、甘露醇、乳糖、卵磷脂、白蛋白、谷氨酸钠、盐酸半胱氨酸等。另外，如果需要，注射剂药物组合物可以含有少量无毒的辅助物，例如湿润剂、pH缓冲剂等。生理适合的缓冲剂包括但不限于Hank溶液、Ringer溶液或生理盐水缓冲液。如果需要，可使用吸收增强制剂(例如脂质体)。
对于透膜给药，在所述制剂中可使用适于通透屏障的渗透剂。
肠胃外给药的药物制剂，例如，通过推注或连续输注，包括以水溶形式存在的活性化合物的水溶液。另外，可将活性化合物的混悬剂制备为合适的油状注射混悬剂。适宜的亲脂溶剂或载体包括诸如麻油等的脂肪油，或诸如豆油、葡萄柚油或扁桃仁油等的其它有机油，或诸如油酸乙酯或甘油三酯等合成脂肪酸酯，或脂质体。水性注射混悬液可包含增加该混悬液粘度的物质，例如羟甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。任选地，该混悬液还可以包含合适的稳定剂或增强该化合物溶解性以制备高浓度制剂的试剂。注射制剂与附加的防腐剂可以以单位剂型存在，例如在于安瓿或多剂量容器中。所述组合物可在油性或水性载体中采用诸如混悬剂、溶液或乳剂这样的剂型，并且该组合物可以包含诸如混悬剂、稳定剂和/或分散剂等组方试剂。或者，在使用前为了与合适的诸如灭菌无热原水等载体复溶，所述活性成分可以是粉末形式。
对于口服给药，通过组合所述活性化合物与本领域公知的药物可接受的载体，能够容易地组方所述化合物。为了使待治疗患者口服摄取，这样的载体能使本发明化合物被组方为片剂、丸剂、锭剂、胶囊、液体、凝胶、糖浆、膏剂、混悬液等。能够通过下述方法获得用于口服的药物制剂：将活性化合物与固体赋形剂混合，任意研磨所得混合物并且将加工颗粒混合物，如果需要，在加入合适的辅助剂后进行加工以获得片剂或锭剂核。合适的赋形剂特别是诸如糖等的填充剂，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制剂，例如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯酮(PVP)。如果需要可加入崩解剂，例如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或诸如海藻酸钠的海藻酸盐。对锭剂核进行合适的包被。出于该目的，可使用浓缩的糖溶液，该糖溶液可任选地包含阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶(carbopol gel)、聚乙二醇和/或二氧化钛、紫胶漆溶液以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。为了识别或表征活性化合物剂量的不同组合，可向片剂或锭剂包衣中加入染料或色素。出于该目的，可使用浓缩的糖溶液，该糖溶液可任选地包含阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、紫胶漆溶液、以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。为了识别或表征活性化合物剂量的不同组合，可向片剂或锭剂包衣中加入染料或色素。
能够用于口服的药物制剂包括明胶制成的推入配合胶囊，以及诸如甘油或山梨醇的明胶和增塑剂制成的软的、密封的胶囊。推入配合胶囊能够包含与诸如乳糖的填充剂、诸如淀粉的粘合剂和/或诸如滑石或硬脂酸镁的润滑剂以及任选的稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性成分可溶解或悬浮在合适的液体中，例如脂肪油、液状石蜡或液状聚乙二醇。另外，可加入稳定剂。所有口服给药的制剂应该达到适于这种给药的剂量。
对于口腔给药，所述组合物可以按常规方法组方成片剂或锭剂的形式。
对于吸入给药，用于本发明的化合物通过使用合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适气体，从增压包或喷雾器中以喷雾的形式方便地输送。在加压气溶胶的情况下，可通过提供输送计量量的阀来确定剂量单位。在吸入器或吹入器中使用的诸如明胶的胶囊和药筒可被组方为包含化合物和诸如乳糖或淀粉等合适粉末基质的粉末混合物。
本发明还公开了制药领域公知的用于包括眼内、鼻内以及耳内输送在内的多种药物组合物。适于这些用途的渗透剂通常是本领域所公知的。用于眼内输送的药物组合物包括水溶形式的活性化合物的眼用水溶液，例如眼滴剂、或以结冷胶形式(shedden等人，Clin，Ther.，23(3)：440-50(2001))或水凝胶形式(Mayer等人，Ophthalmologica，210(2)：101-3(1996))；眼用软膏；眼用混悬液，例如微粒、悬浮在液体载体介质中的包含小的聚合物颗粒(Joshi，A.，J.Ocul.Pharmacol.，10(1)：29-45(1994))、脂溶性制剂(Alm等人，Prog.Clin.Biol.Res.，312：447-58(1989))以及微球(Mordenti，Toxicol.Sci.，52(1)：101-6(1999))；以及眼用嵌入剂。在此将所有上述文献的全部内容引入作为参考。为了稳定性和舒适性，这些适宜的药物制剂最经常且优选地被组方为无菌的、等渗的和缓冲的药物制剂。用于鼻内输送的药物组合物也可以包括滴剂和喷雾剂，通常将其制备成在许多方面模拟鼻分泌物以确保维持正常的纤毛作用。正如在Remington’s Pharmaceutical Sciences(雷明顿制药学)，18th Ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA(1990)中所公开的(本文将其全部内容引入作为参考)以及本领域技术人员所公知的，适宜的制剂最经常且优选为等渗的，轻度缓冲以将pH维持在5.5至6.5，以及其最经常且优选地包括抗微生物防腐剂和适宜的药物稳定剂。用于耳内输送的药物制剂包括在耳内局部应用的混悬剂和软膏剂。用于这类耳用制剂的常用溶剂包括甘油和水。
化合物也可以被组方成诸如栓剂或保留灌肠剂的直肠组合物，例如包含常规的诸如可可脂或其它甘油脂的栓剂基质。
除了前述的制剂，化合物还可以被组方为储库型制剂。这种长效制剂可通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射进行给药。从而，例如可使用合适的聚合物或疏水材料(例如可接受油中的乳剂)或离子交换树脂来组方所述化合物，或将其组方为诸如微溶盐等微溶的衍生物。
对于疏水化合物，适宜的药物载体可以为包含苯甲醇、非极性表面活性剂、可与水混溶的有机聚合物以及水相的共溶剂体系。所用的普通共溶剂体系为VPD共溶体系，其为3％w/v的苯甲醇、8％w/v的非极性表面活性剂聚山梨醇(POLYSORBATE)80TM以及65％w/v的聚乙二醇300并由无水乙醇补足体积的溶液。当然，可相当大地改变共溶剂系统的比例而不破坏其溶解度和毒性特征。此外，可以改变共溶剂组分：例如可使用其它低毒性的非极性表面活性剂来代替聚山梨醇80TM；可改变聚乙二醇的片断大小；诸如聚乙烯吡咯烷酮等的其它生物相容性聚合物可代替聚乙二醇；以及其它糖或多糖可代替葡萄糖。
或者，可采用疏水性药物化合物的其它输送系统。疏水药物的输送介质或载体的公知实例为脂质体和乳剂。虽然通常要以较高的毒性为代价，但也可以采用某些有机溶剂，例如二甲亚砜。另外，使用缓释系统可以输送化合物，例如包含治疗药物的固体疏水性聚合物的半透性基质。本领域技术人员已知并确立了许多缓释材料。根据其化学性质，缓释胶囊可在数周至100天内释放所述化合物。根据治疗剂的化学性质和生物稳定性，可采用使蛋白质稳定的其它方案。
使用本领域普通技术人员公知的技术给予用于细胞内给药的试剂。例如，这类试剂可以被包囊进脂质体。在形成脂质体时，在水溶液中存在的所有分子都被并入到水性内部。所述脂质体的内含物不仅不受外部微小环境的影响，而且由于脂质体与细胞膜相融合，该内含物被有效输送至细胞质。可以使用组织特异性抗体对脂质体进行包被。脂质体将被靶向期望的器官并且被选择性吸收。或者，可以直接细胞内给予小的疏水性有机分子。
可将其它的治疗剂或诊断剂并入药物组合物。或者或此外，药物组合物可与包含其它治疗剂或诊断剂的其它组合物组合。
给药方法
可将化合物或药物组合物以任何适宜的方法对患者进行给药。给药方法的非限制性实例包括(a)通过口服途径给药，该给药包括以胶囊、片剂、颗粒剂、喷雾剂、糖浆剂或其它这类形式进行给药；(b)通过非口服途径给药，例如直肠、阴道、尿道内、眼内、鼻内或耳内，所述给药包括以水性悬浮液、油性制剂等或以滴剂、喷雾剂、栓剂、药膏、软膏等方式进行给药；(c)经皮下注射、腹膜内注射、静脉内注射、肌内注射、皮内注射、眶内注射、囊内注射、脊柱内注射、胸骨内注射等进行给药，包括输液泵输送；(d)诸如直接在肾脏区域或心脏区域中进行注射的局部(locally)给药，例如通过储库型植入；以及(e)局部(topically)给药；如本领域中技术人员所认为的适当的给药方式是本发明的化合物与活组织接触。
适于给药的药物组合物包括其中含有有效量的活性成分以达到其预期效果的组合物。本发明公开的药物组合物的治疗有效量所需的剂量取决于给药途径、包括人在内的被治疗动物的类型以及所考虑的特定动物的身体特征。可以调整剂量以达到期望的效果，但是这将取决于下列因素：体重、饮食、同时的药物治疗以及其它医学领域的技术人员公认的其它因素。更具体地，治疗有效量指有效阻止、减轻或改善疾病症状，或延长接受治疗个体寿命的化合物的量。本领域技术人员的实际能力可很好地确定治疗有效量，特别是按照本发明所提供的详细公开。
正如本领域技术人员所显而易见的，用于体内给药的剂量和具体的给药方式的变化将取决于年龄、体重和所治疗的哺乳动物的种类、所使用的具体化合物以及所使用的这些化合物的具体用途。本领域技术人员使用常规的药理学方法可达到确定有效剂量水平的目的，即达到确定预期效果所必需的剂量水平的目的。通常，以较低剂量水平开始进行产物的人体临床应用，随着剂量水平的增加直至达到所期望的效果。或者，采用已确立的药理学方法，能够使用可接受的体外研究来建立本方法鉴定的组合物的有效剂量和给药途径。
在非人动物研究中，潜在产物的应用以较高剂量水平开始，随着剂量的减少直至不再实现所期望的效果或者不良副作用消失。取决于预期效果和治疗适应症，剂量范围可较宽泛。通常，剂量可为约10μg/kg体重至100mg/kg体重，优选为约100μg/kg体重至10mg/kg体重。或者，正如本领域技术人员所理解的，剂量可基于患者的表面积并且按照其计算。
各医师能够根据患者的状况来选择本发明药物组合物的确切制剂、给药途径和剂量。(参见例如，Fingl等人的“The PharmacologicalBasis of Therapetutics”(治疗学的药理学基础)，1975，本文将其全部内容引入作为参考，特别参考Ch.1，p.1)。通常，向患者给药的组合物的剂量范围可以为约0.5mg/kg至1000mg/kg患者体重。根据患者需要，剂量可在一天或数天期间单独一次给予或两次或多次给予。在化合物的人用剂量因至少某些条件已确立的情况下，本发明将使用那些相同的剂量，或剂量范围为约0.1％至500％的确定的人用剂量，更优选的剂量范围为25％至250％已确定的人用剂量。在没有确定的人用剂量的情况下，如新发现的药物化合物的情况，适宜的人用剂量能够从ED50或ID50值，或来自体外或体内研究的其它合适的值进行推断，正如在动物中的毒性研究和效能研究所定量化的。
应当指出，由于毒性和器官功能障碍，主治医师将知道如何且何时终止、中断或调整给药。相反，如果临床反应不充分(排除毒性)，则主治医生也将知道将治疗调整至较高水平。在所关注病症的治疗中给药剂量的大小将随着待治疗疾病状态的严重性和给药途径的变化而变化。例如部分通过标准的预后评价方法可评价所述疾病状态的严重性。此外，所述剂量和可能的剂量频率也将根据个体患者的年龄、体重、以及反应的变化而变化。与上述讨论方案相当的方案可用于兽医学中。
虽然可基于逐一的药物分析(drug-by-drug)可决定确切的剂量，但是在大多数情况下，能够就药剂进行某些概括。成人患者的日给药方案为，例如口服剂量为0.1mg至2000mg各活性成分，优选为1mg至500mg各活性成分，例如5至200mg各活性成分。在其它实施方案中，所使用的各活性成分的静脉内、皮下或肌内剂量为0.01mg至100mg，优选为0.1mg至60mg，例如1至40mg。在给予药物可接受盐的情况下，可按照游离碱来计算剂量。在某些实施方案中，每日1至4次将所述组合物进行给药。或者，本发明的组合物可通过连续的静脉输注进行给药，优选以每日高达1000mg的各活性成分的剂量进行给药。正如本领域技术人员所理解的，在某些情形中，为了有效且迅速地治疗迅速发展的疾病或感染，以超过或远远超过上述优选的剂量范围的量给予本发明所公开的化合物是必要的。在某些实施方案中，将所述化合物在连续治疗期间进行给药，例如一周或数周、或数月或数年。
可以个别地调整剂量和用药间隔以提供足以维持调整效果或最低有效浓度(MEC)的活性部分的血浆水平。每种化合物的MEC不同，但是能够从体外数据评估MEC。达到MEC的所需剂量取决于个体特征和给药途径。然而，能够使用HPLC测定或生物测定来确定血浆浓度。
使用MEC值还能够测定用药间隔。应使用在10-90％的时间内、优选在30-90％的时间内、以及更优选在50-90％的时间内将血浆水平维持在MEC以上的治疗方案对组合物进行给药。
在局部给药或选择性吸收的情况下，药物的有效局部浓度与血浆浓度无关。
当然，被给药的组合物的量取决于待治疗的个体，取决于所述个体的体重、痛苦的严重性、给药方式以及开处方医师的判断。
使用已知的方法能够对本发明公开的化合物的效能和毒性进行评估。例如，通过在体外测定细胞系的毒性可建立特定化合物或共享某些化学部分的该化合物子集的毒理学，所述细胞系例如哺乳动物细胞系并且优选人的细胞系。这类研究的结果通常可预测诸如哺乳动物等的动物体内的毒性，或更具体地，可预测人体内的毒性。或者，使用已知方法可测定特定化合物在诸如小鼠、大鼠、家兔或猴等动物模型中的毒性。使用若干公认的方法，例如体外方法、动物模型或人体临床试验，可确定特定化合物的效能。几乎对每类疾病状态都存在着公认的体外模型，该疾病状态包括但不限于癌症、心血管疾病和多种免疫机能障碍。类似地，可接受的动物模型可用于确定治疗这些疾病状态的化学药物的效能。当选择模型测定效能时，技术人员能够在本领域现有技术的指导下选择合适的模型、剂量和给药途径以及治疗方案。当然，人体临床试验还能够用于测定化合物在人体内的效能。
如果需要，可将所述组合物置于包装或分配装置中，该包装或分配装置可以包含一种或多种含有活性成分的单位剂型。所述包装可以例如包括金属或塑料箔，例如泡罩包装。所述包装或分配装置可带有给药说明书。所述包装或分配装置还可以带有与所述容器相关的注意事项，该注意事项是由管理药物生产、使用或销售的政府机构规定的，该注意事项反映了所述药物形式已经由该机构批准用于人类或兽类给药。这类注意事项，例如，可以是由美国食品和药物管理局(U.S.Food and DrugAdministration)批准的用于处方药的标签，或者是批准的产品说明书。还可以在合适的容器中制备、放置在相容的药物载体中组方的包含本发明化合物在内的组合物，并对其标记以用于指定的疾病状态的治疗。
实施例
实施例1-NPS-008920的发酵
将菌株NPS008920培养在含有10ml种子培养基的40ml试管中，该种子培养基由每升海水中的以下成分组成：淀粉，10g；酵母提取物，4g；以及蛋白胨，2g。在28℃下，将培养物在以250rpm运转的旋转振荡器中孵育3天。使营养期培养物(vegetative culture)与2ml的防冻液混合，该防冻液由每升去离子水中含500g甘油组成。将1.5ml的部分该混合物移至无菌低温学试管(1.8ml容量)中。将如此获得的营养期培养物冷冻并贮存于-80℃下。
通过将两个1.5ml的防冻培养物移至含有100ml无菌种子培养基的100ml烧瓶中，该种子培养基具有如上所述的相同成分。在28℃下，将种子培养物在以250rpm运转的旋转振荡器中孵育4天。将5ml该种子培养物接种到9个500ml的烧瓶中，每个烧瓶含有100ml的种子培养基。在28℃下，将第二种子培养物在以250rpm运转的旋转振荡器中孵育2天。将5ml至6ml的每一第二种子培养物接种在含有相同成分种子培养基的生产培养基中。在28 ℃下，将生产培养物(production culture)在以250rpm运转的旋转振荡器中孵育5天。用5L乙酸乙酯提取所述培养发酵液(culture broth)(5L)。将提取物真空干燥。
实施例2-纯化获得通式VI和VII的化合物
将根据实施例1所述获得的NPS008920的粗提取物(0.38g)溶于MeOH(19ml)中，并使用以下条件，将该溶液以950μl部分(各19mg)注入制备型反相HPLC中：
色谱柱：    Ace 5μm C18-HL
尺寸：      15cm×21mm ID
流速：      14.5ml/min
检测器：    UV DAD
            在12min内从20％ACN/H2O到80％
溶剂：      ACN/H2O；在1min内从80％ACN/H2O到
            100％ACN，然后100％ACN，持续9min
使用上述条件将两种化合物较好地分离。一化合物(如通式VI的化合物所确定的)在第21分钟被洗脱。第二化合物(如通式VI的化合物所确定的)在第23分钟被洗脱。使用以下条件，通过反相半制备型HPLC对这些化合物进一步纯化：
色谱柱：Hamilton 10μm PRP-I(聚合物反相)
尺寸：  25cm×10mm ID
流速：  3ml/min
检测器：  UV DAD
          梯度为在8min内从40％ACN/H2O到80％
溶剂：    ACN/H2O；在1min内从80％ACN/H2O到
          100％ACN，然后100％ACN，持续15min
实施例3-NPS-008920的发酵
将菌株NPS008920培养在含有100ml种子培养基的100ml烧瓶中，该种子培养基由每升海水中的以下成分组成：淀粉，10g；酵母提取物，4g；以及蛋白胨，2g。在28℃下，将培养物在以250rpm运转的旋转振荡器中孵育6天。使营养期培养物与低温防护液混合得到终浓度为10％的甘油，该低温防护液由每升去离子水中的500g甘油组成。将1.5ml的部分该混合物移至无菌低温菌管(1.8ml容量)中。将如此获得的营养期培养物冷冻并贮存于-80℃下。
通过将两个1.5ml的低温防护培养物移至包含100ml的无菌种子培养基的100ml烧瓶中，该种子培养基含有如上所述的相同成分。在28℃下，将种子培养物在以250rpm运转的旋转振荡器中孵育3天。将每5ml该种子培养物接种到9个500ml的烧瓶中，每烧瓶包含100ml的种子培养基。在28℃下，将第二种子培养物在以250rpm运转的旋转振荡器中孵育2天。将每5ml至6ml的第二种子培养物接种在含有相同成分种子培养基的生产培养基中。在28℃下，将生产培养物在以250rpm运转的旋转振荡器中孵育5天。用10L乙酸乙酯提取所述培养发酵液(5L)。将提取物真空干燥。
实施例4-纯化以获得通式VIII化合物
将如实施例3中所述获得的NPS008920的粗提取物(1.2g)溶于水(19ml)中并用己烷(3×100mL)提取。浓缩合并的有机层，得到约570mg的富含通式VI的物质，使用以下条件(每次注入约50mg)，通过制备型反相HPLC对其进行纯化。
色谱柱：  Ace 5μm C18-HL
尺寸：    15cm×21mm ID
流速：      14.5ml/min
检测器：    UV DAD
溶剂：     在12min内从50％ACN/H2O到100％ACN；
           然后100％ACN，持续13min
通式VIII的化合物在约第18分钟作为次要化合物被洗脱。使用以下不同溶剂体系的条件，通过反相制备型HPLC进一步纯化本化合物：
色谱柱：    Ace 5μm C18-HL
尺寸：      15cm×21mm ID
流速：      14.5ml/min
检测器：    UV DAD
            在12min内从20％MeOH/H2O到80％
溶剂：      MeOH/H2O；在1min内从80％MeOH/H2O
            到100％MeOH/H2O，然后100％MeOH，持
            续9min
通式VIII的纯化合物在约第18.5分钟被洗脱。
实施例5-通式IX化合物的制备
通过向通式XIII(4.2mg)的乙腈溶液中加入pH 7.4的缓冲液(2mL)并使其在室温下静置约4天来得到通式IX的化合物。通过旋转蒸发仪除去乙腈，并用二氯甲烷(3×20mL)萃取剩余的水层。浓缩合并的有机层，得到通式IX的化合物(3.2mg)。
实施例6-结构表征
通式VI、VII、VIII和IX的特征如下所示：
通式VI：[α]21.2 D-30.99(c0.0002，MeOH)；UV(MeOH)λmax 310(∈22，700)，253(9,100)nm；UV(乙腈/H2O)λmax 310，255nm。HRESIMSm/z 322.2372[M+H]ΔcalcC19H32NO3(322.2382)＝3.3ppm。
通式VII：UV(乙腈/H2O)λmax 310，255nm。HRESIMSm/z336.2527[M+H]ΔcalcC20H34NO3(336.2539)＝3.5ppm。
通式VIII：UV(乙腈/H2O)λmax 310，255nm。HRESIMSm/z308.2234[M+H]Δcalc C18H30NO3(308.2226)＝2.8ppm。
通式IX：UV(乙腈/H2O)λmax 245nm。LRESIMSm/z340[M+H]。
为了说明这四种化合物的结构，进行1H-NMR和13C-NMR。结果如表1-4所示，并得到如下结构：
Figure S2006800120083D00441
对于通式VI、VII和VIII，没有确定C-1’至C-2的双键几何结构。
表1.1H NMR的全归属
                        通式VI     通式VII
Pos DMSO-d6   CDCl3   CDCl3
*δH内标，峰数，J(Hz)   **δH内标，峰数，J(Hz)   **δH内标，峰数，J(Hz)
51’3’5’6’7’8’9’10’11’12’1”2”3”4”5” 4.88 1H，dd，4.7，6.65.28 1H，s5.98 1H，brs2.08 2H，brt，7.51.43 2H，m1.25 2H，ca1.25 2H，ca1.25 2H，ca1.28 2H，ca0.86 3H，t，6.62.11 3H，brs1.71 1H，m1.84 1H，m1.31 2H，ca1.30 2H，ca0.87 3H，t，6.6------   4.59 1H，dd，4.4，7.05.18 1H，s5.87 1H，brs2.10 3H，brt，7.61.44 2H，m1.26 2H，m1.26 2H，m1.23 2H，m1.26 2H，m0.87 3H，t，7.02.15 3H，brs1.79 1H，m1.96 1H，m1.40 2H，m1.36 2H，m0.90 3H，t，7.0------   4.58 1H，dd，4.4，7.05.17 1H，s5.86 1H，brs2.09 2H，brt，7.61.44 2H，m1.26 2H，m1.26 2H，m1.23 2H，m1.26 2H，m0.85 3H，t，7.02.14 3H，brs1.77 1H，m1.94 1H，m1.42 2H，m1.28 2H，m1.28 2H，m0.86 3H，t，7.0
相对2.50ppm处内标溶剂DMSO-d6的*δH值
相对7.24ppm处内标溶剂CDCl3的**δH值
表2.1H NMR的全归属
              通式VIII     通式IX
Pos     CDCl3     CDCl3
  *δH内标，峰数，J(Hz)     *δH内标，峰数，J(Hz)
51’3’5’6’7’8’9’10’11’12’1”2”3”4”   4.59 1H，dd，4.4，7.05.18 1H，s5.87 1H，brs2.10 3H，brt，7.61.44 2H，m1.28 2H，m1.24 2H，m1.27 2H，m0.86 3H，t，7.0-----------2.15 3H，brs1.79 1H，m1.96 1H，m1.41 2H，m1.35 2H，m0.90 3H，t，7.0     5.24 1H，dd，3.8，8.53.56 1H，d，16.43.67 1H，d，16.46.02 1H，brs2.15 2H，brt,7.61.46 2H，m1.26 2H，m1.26 2H，m1.23 2H，m1.26 2H，m0.87 3H，t，7.02.15 3H，brs1.82 1H，m1.96 1H，m1.34 2H，m1.31 2H，m0.88 3H，t，7.0
相对7.24 ppm处内标溶剂CDCl3的*δH值
表3.13C NMR的全归属
             通式VI   通式VII
Pos DMSO中δC *峰数 CDCl3中δC **峰数 CDCl3中δC **峰数
2451’2’3’4’5’6’7’8’9’10’11’12’1”2”3”4”5” 165.3s173.8s77.6d83.6d187.9s124.6d155.4s40.4t27.0t28.4t28.6t31.1t22.0t13.9q18.4q29.9t25.6t21.6t13.6q------ 166.7s173.7s78.6d84.0d189.4s124.3d157.7s41.5t27.6t29.1te29.2te31.8t22.6t14.1q19.2q30.8t26.2t22.2t13.7t------ 166.5s173.6s78.6d84.0d189.4s124.3d157.7s41.4t27.6t29.1td29.7td31.7t22.6t14.0q19.1q31.0t23.7t31.2t22.3t13.9q
相对39.50ppm处内标溶剂DMSO-d6的*δC值
相对77.00ppm处内标溶剂CDCl3的**δC值(通过HMBC和HMQC获得的某些值)
d，e可以互换
表4.13C NMR的全归属
    通式VIII     通式IX
Pos  CDCl3中δC **峰数 CDCl3中δC **峰数
242’3’4’5’6’7’8’9’10’11’12’1”2”3”4”     166.6s173.7s189.4s124.3d157.7s41.5t27.6t28.9t31.7t22.5t14.0q------19.1q30.8t26.1t22.2t13.7q     166.6s172.8s193.5s121.5d164.9s41.5t27.5t29.0ta29.2ta31.7t22.6t14.0qb20.0q31.2t27.2t22.3t13.9qb
相对77.00ppm处内标溶剂CDCl3的**δc值
a，b可以互换
实施例7-鼠科黑素瘤B16-F10细胞的生长抑制
将鼠科黑素瘤细胞系B16-F10(ATCC；CRL-6475)维持在完全DMEM培养基中(DMEM补充有10％(v/v)胎牛血清、2mM谷氨酰胺、10mM HEPES和分别为100IU/ml和100μg/ml的青霉素/链霉素)。在37℃下，在含有5％CO2和95％潮湿空气的培养箱中培养所述细胞。
为了进行细胞生长抑制测定，将B16-F10细胞以1.25×103细胞/孔接种在Corning 3904黑色壁透光底的组织培养板内的90μl完全培养基中，并且孵育该培养板一夜以使得细胞建立并进入对数生长期。在100％DMSO中制备20mM通式VI的贮液。在完全培养基中制备通式VI的10倍浓缩的连续稀释液。将10μl体积的连续稀释液加入到该测试孔中，一式三份，使最终浓度为20μM至6.32nM。将所述培养板放回到培养箱中培养48小时。在所有的样品中DMSO的终浓度为0.25％。
药物暴露48小时后，在每孔中加入10μl含0.2mg/ml刃天青(从Sigma-Aldrich化学公司获得)的无Mg2+、Ca2+的磷酸盐缓冲盐水，并将所述培养板放回到该培养箱中培养3至6个小时。因为活细胞代谢刃天青，采用Fusion微量培养板荧光计(Packard Bioscience)，使用λex＝535nm和λem＝590nm的滤光器测定刃天青的还原产物的荧光。不含细胞的培养基中的刃天青染料用于确定背景，将其从所有实验孔的数据中扣除。将该数据标准化为用培养基+0.25％DMSO处理的细胞(100％细胞生长)的平均荧光度，并且用标准的S形剂量效应曲线拟合法则(XLfit 3.0，ID Business Solutions Ltd)确定EC50值(观察到50％的最大生长抑制的药物浓度)。
表5中的数据概括了通式VI的化合物对鼠科黑素瘤B16-F10细胞系的平均生长抑制效果。
表5.通式VI对B16-F10细胞的EC50值
    通式VIEC50(μM)     B16-F10
    6.0±2.6*
*数据表示为三组独立试验的平均值±标准偏差
EC50值表明通式VI的化合物抑制B16-F10肿瘤细胞的生长。
实施例8-抗微生物测定
根据美国临床实验室标准委员会(NCCLS)的敏感性测测试指南M7-A5测定最低抑制浓度(MIC)(Ferraro，M.2001 Methods for DilutionAntimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically(用于好氧生长的细菌进行稀释抗微生物敏感性测试的方法)；已批准的标准(NCCLS)。美国临床实验室标准委员会(NCCLS)，Villanova，本文将其全部内容引入作为参考)。通式VI的化合物在DMSO中测定，同时通式VII的化合物在含水MeOH中测定。通式VI和VII化合物的抗微生物数据如表6所示。通式VII和IX的化合物在DMSO中测定。
通式VII和IX化合物的抗微生物数据如表7所示。
表6.抗微生物数据
有机体     MIC(μg/ml)
    通式VI     通式VII
金黄色葡萄球菌-MSSA     0.88     6
金黄色葡萄球菌-MRSA     1.04     1.5
S.epi.700578     0.54     1.25
S.epi.700582     0.54     0.75
PSSP     2.58     8
PRSP     4.67     6
VSE     3.67     3
VRE     1.83     1.5
E.c.imp     ＞32     ＞32
E.c.MCR106     ＞32     ＞32
E.c.25922     ＞32     ＞32
H.inf.49247     12     12
H.inf.49766     12     16
白色念珠菌(Candida albicans)     ＞32     ＞32
表7.抗微生物数据
有机体     MIC(μg/ml)
    通式VIII     通式IX
金黄色葡萄球菌-MSSA     4     24
金黄色葡萄球菌-MRSA     3     ＞32
PSSP     10     ＞32
H.inf.49247     16     ＞32
H.inf.49766     5     ＞32
通式VI、VII和VIII的化合物显示出对所测的革兰氏阳性微生物具有抗菌活性，并且对革兰氏阴性微生物-流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)也具有弱活性。

Claims (28)

1.具有通式I或Ia结构的化合物及其药物可接受的盐或其前药：
Figure S2006800120083C00011
Figure S2006800120083C00012
其中：
分别选择R1和R2，其中R1和R2之一是具有通式(II)结构的分子片段，
Figure S2006800120083C00013
Z选自O、S和NR5；
R6和R7分别选自氢；卤素；下列残基的单取代、多取代或者未取代的直链或支链变体：C1-C24烷基、C2-C24烯基或C2-C24炔基；酰基；酰氧基；烃氧基羰基氧基；芳氧基羰基氧基；环烷基；环烯基；烃氧基；环烃氧基；芳基；杂芳基；杂环烃基；酯；芳基烃氧基羰基；烃氧基羰基酰基；氨基；氨基羰基；酰胺；氨基羰基氧基；硝基；叠氮基；苯基；羟基；烷硫基；芳硫基；氧基磺酰基；羧基；氰基以及包括多卤代烷基在内的卤代烷基；
R8、R9、R10和R11分别选自氢；卤素；下列残基的单取代、多取代或者未取代的直链或支链变体：C1-C24烷基、C2-C24烯基或C2-C24炔基；酰基；酰氧基；烃氧基羰基氧基；芳氧基羰基氧基；环烷基；环烯基；烃氧基；环烃氧基；芳基；杂芳基；杂环烃基；酯；芳基烃氧基羰基；烃氧基羰基酰基；氨基；氨基羰基；酰胺；氨基羰基氧基；硝基；叠氮基；苯基；羟基；烷硫基；芳硫基；氧基磺酰基；羧基；氰基以及包括多卤代烷基在内的卤代烷基；或R8、R9、R10和R11分别不存在；
以及R1和R2中的另一个选自氢；卤素；下列残基的单取代、多取代或者未取代的直链或支链变体：C1-C24烷基、C2-C24烯基或C2-C24炔基；酰基；酰氧基；烃氧基羰基氧基；芳氧基羰基氧基；环烷基；环烯基；烃氧基；环烃氧基；芳基；杂芳基；杂环烃基；酯；芳基烃氧基羰基；烃氧基羰基酰基；氨基；氨基羰基；酰胺；氨基羰基氧基；硝基；叠氮基；苯基；羟基；烷硫基；芳硫基；氧基磺酰基；羧基；氰基以及包括多卤代烷基在内的卤代烷基；
R3是＝O；
R1’和R2’分别选自氢；卤素；下列残基的单取代、多取代或者未取代的直链或支链变体：C1-C24烷基、C2-C24烯基或C2-C24炔基；酰基；酰氧基；烃氧基羰基氧基；芳氧基羰基氧基；环烷基；环烯基；烃氧基；环烃氧基；芳基；杂芳基；杂环烃基；酯；芳基烃氧基羰基；烃氧基羰基酰基；氨基；氨基羰基；酰胺；氨基羰基氧基；硝基；叠氮基；苯基；羟基；烷硫基；芳硫基；氧基磺酰基；羧基；氰基以及包括多卤代烷基在内的卤代烷基；或R1’和R2’分别不存在；
Y选自O、S和NR5；
R4和每一R5分别选自氢；下列残基的单取代、多取代或者未取代的直链或支链变体：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6杂烷基、C2-6氨烷基、C2-6卤代烷基、C1-6烃氧基羰基和C2-6羟烷基；C3-8环烃基；被C1-3烷基或卤素取代的-C(O)-C5-6芳基；C5-6芳基；C5-6杂芳基；C5-6环烃基和C5-6杂环烃基，或者R4和每一R5分别不存在，条件是R4存在于通式Ia的化合物中；
任何由虚线和实线所表示的键代表选自单键和双键的键；
任何由单独的虚线所表示的键是单键或者不存在；以及
任意碳碳双键具有选自顺式和反式的构型。
2.具有通式III或IIIa结构的化合物及其药物可接受的盐或其前药：
Figure S2006800120083C00031
Figure S2006800120083C00032
其中：
Y选自O、S和NR5；
R2、R6和R7分别选自氢；卤素；下列残基的单取代、多取代或者未取代的直链或支链变体：C1-C24烷基、C2-C24烯基或C2-C24炔基；酰基；酰氧基；烃氧基羰基氧基；芳氧基羰基氧基；环烷基；环烯基；烃氧基；环烃氧基；芳基；杂芳基；杂环烃基；酯；芳基烃氧基羰基；烃氧基羰基酰基；氨基；氨基羰基；酰胺；氨基羰基氧基；硝基；叠氮基；苯基；羟基；烷硫基；芳硫基；氧基磺酰基；羧基；氰基以及包括多卤代烷基在内的卤代烷基；
R2’选自氢；卤素；下列残基的单取代、多取代或者未取代的直链或支链变体：C1-C24烷基、C2-C24烯基或C2-C24炔基；酰基；酰氧基；烃氧基羰基氧基；芳氧基羰基氧基；环烷基；环烯基；烃氧基；环烃氧基；芳基；杂芳基；杂环烃基；酯；芳基烃氧基羰基；烃氧基羰基酰基；氨基；氨基羰基；酰胺；氨基羰基氧基；硝基；叠氮基；苯基；羟基；烷硫基；芳硫基；氧基磺酰基；羧基；氰基以及包括多卤代烷基在内的卤代烷基；或R2’不存在；
R4和R5分别选自氢；下列残基的单取代、多取代或者未取代的直链或支链变体：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6杂烷基、C2-6氨烷基、C2-6卤代烷基、C1-6烃氧基羰基和C2-6羟烷基；C3-8环烃基；被C1-3烷基或卤素取代的-C(O)-C5-6芳基；C5-6芳基；C5-6杂芳基；C5-6环烃基和C5-6杂环烃基，或者R4和R5分别不存在，条件是R4存在于通式IIIa的化合物中；
R8、R9、R10和R11分别选自氢；卤素；下列残基的单取代、多取代或者未取代的直链或支链变体：C1-C24烷基、C2-C24烯基或C2-C24炔基；酰基；酰氧基；烃氧基羰基氧基；芳氧基羰基氧基；环烷基；环烯基；烃氧基；环烃氧基；芳基；杂芳基；杂环烃基；酯；芳基烃氧基羰基；烃氧基羰基酰基；氨基；氨基羰基；酰胺；氨基羰基氧基；硝基；叠氮基；苯基；羟基；烷硫基；芳硫基；氧基磺酰基；羧基；氰基以及包括多卤代烷基在内的卤代烷基；或R8、R9、R10和R11分别不存在；
任何由虚线和实线所表示的键代表选自单键和双键的键；
任何由单独的虚线所表示的键是单键或者不存在；以及
任意碳碳双键具有选自顺式和反式的构型。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中Y是O。
4.如权利要求1或2所述的化合物，其中Z是O。
5.如权利要求1或2所述的化合物，其中R4是H。
6.如权利要求1或2所述的化合物，其中R4不存在。
7.如权利要求1或2所述的化合物，其中R8、R9、R10和R11分别是氢或不存在。
8.如权利要求1或2所述的化合物，其中R2是C1-C24烷基的单取代、多取代或者未取代的变体。
9.如权利要求1或2所述的化合物，其中R6和R7分别是C1-C24烷基的单取代、多取代或者未取代的变体。
10.具有通式IV或IVa结构的化合物及其药物可接受的盐或其前药：
Figure S2006800120083C00051
Figure S2006800120083C00052
其中：
R2、R6和R7分别选自下列残基的单取代、多取代或者未取代的直链或支链变体：C1-C24烷基、C2-C24烯基或C2-C24炔基；
R2’选自氢和下列残基的单取代、多取代或者未取代的直链或支链变体：C1-C24烷基、C2-C24烯基或C2-C24炔基；
R4选自氢、直链或支链的C1-6烷基、直链或支链的C2-6烯基以及直链或支链的C2-6炔基，或者R4不存在，条件是R4存在于通式IVa的化合物中；
任何由虚线和实线所表示的键代表选自单键和双键的键，前提是通式IV化合物中这样的键可以不都是双键；以及
任意碳碳双键具有选自顺式和反式的构型。
11.通式V或Va结构的化合物及其药物可接受的盐或其前药：
Figure S2006800120083C00061
Figure S2006800120083C00062
其中：
Y选自O和NR5；
Z选自O、S和NR5；
R2、R6和R7分别选自氢；卤素；下列残基的单取代、多取代或者未取代的直链或支链变体：C1-C24烷基、C2-C24烯基或C2-C24炔基；酰基；酰氧基；烃氧基羰基氧基；芳氧基羰基氧基；环烷基；环烯基；烃氧基；环烃氧基；芳基；杂芳基；杂环烃基；酯；芳基烃氧基羰基；氨基；氨基羰基；酰胺；氨基羰基氧基；硝基；叠氮基；苯基；羟基；烷硫基；芳硫基；氧基磺酰基；羧基；氰基以及包括多卤代烷基在内的卤代烷基；
R2’选自氢；卤素；下列残基的单取代、多取代或者未取代的直链或支链变体：C1-C24烷基、C2-C24烯基或C2-C24炔基；酰基；酰氧基；烃氧基羰基氧基；芳氧基羰基氧基；环烷基；环烯基；烃氧基；环烃氧基；芳基；杂芳基；杂环烃基；酯；芳基烃氧基羰基；氨基；氨基羰基；酰胺；氨基羰基氧基；硝基；叠氮基；苯基；羟基；烷硫基；芳硫基；氧基磺酰基；羧基；氰基以及包括多卤代烷基在内的卤代烷基；或R2’不存在；
R4和每一R5分别选自氢；下列残基的单取代、多取代或者未取代的直链或支链变体：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6杂烷基、C2-6氨烷基、C2-6卤代烷基、C1-6烃氧基羰基和C2-6羟烷基；C3-8环烃基；被C1-3烷基或卤素取代的-C(O)-C5-6芳基；C5-6芳基；C5-6杂芳基；C5-6环烃基和C5-6杂环烃基，或者R4和每一R5分别不存在，条件是R4存在于通式Va的化合物中；
R8、R9、R10和R11分别选自氢；卤素；下列残基的单取代、多取代或者未取代的直链或支链变体：C1-C24烷基、C2-C24烯基或C2-C24炔基；酰基；酰氧基；烃氧基羰基氧基；芳氧基羰基氧基；环烷基；环烯基；烃氧基；环烃氧基；芳基；杂芳基；杂环烃基；酯；芳基烃氧基羰基；氨基；氨基羰基；酰胺；氨基羰基氧基；硝基；叠氮基；苯基；羟基；烷硫基；芳硫基；氧基磺酰基；羧基；氰基以及包括多卤代烷基在内的卤代烷基；或者R8、R9、R10和R11分别不存在；
R6和R8任意地键合在一起形成任意取代的环；
任何由虚线和实线所表示的键代表选自单键和双键的键；
任何由单独的虚线所表示的键是单键或者不存在；以及
任意碳碳双键具有选自顺式和反式的构型。
12.具有通式V或Va结构的化合物及其药物可接受的盐或其前药：
Figure S2006800120083C00081
Figure S2006800120083C00082
其中：
Y选自O、S和NR5；
Z选自O、S和NR5；
R2、R6和R7分别选自氢；卤素；下列残基的单取代、多取代或者未取代的直链或支链变体：C1-C24烷基、C2-C24烯基或C2-C24炔基；酰基；酰氧基；烃氧基羰基氧基；芳氧基羰基氧基；环烷基；环烯基；烃氧基；环烃氧基；芳基；杂芳基；杂环烃基；酯；芳基烃氧基羰基；氨基；氨基羰基；酰胺；氨基羰基氧基；硝基；叠氮基；苯基；羟基；烷硫基；芳硫基；氧基磺酰基；羧基；氰基以及包括多卤代烷基在内的卤代烷基；
R2’选自氢；卤素；下列残基的单取代、多取代或者未取代的直链或支链变体：C1-C24烷基、C2-C24烯基或C2-C24炔基；酰基；酰氧基；烃氧基羰基氧基；芳氧基羰基氧基；环烷基；环烯基；烃氧基；环烃氧基；芳基；杂芳基；杂环烃基；酯；芳基烃氧基羰基；氨基；氨基羰基；酰胺；氨基羰基氧基；硝基；叠氮基；苯基；羟基；烷硫基；芳硫基；氧基磺酰基；羧基；氰基以及包括多卤代烷基在内的卤代烷基；或R2’不存在；
R4和每一R5分别选自氢；下列残基的单取代、多取代或者未取代的直链或支链变体：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6杂烷基、C2-6氨烷基、C2-6卤代烷基、C1-6烃氧基羰基和C2-6羟烷基；C3-8环烃基；被C1-3烷基或卤素取代的-C(O)-C5-6芳基；C5-6芳基；C5-6杂芳基；C5-6环烃基和C5-6杂环烃基，或者R4和每一R5分别不存在，条件是R4存在于通式Va的化合物中；
R8、R9、R10和R11分别选自氢；卤素；下列残基的单取代、多取代或者未取代的直链或支链变体：C1-C24烷基、C2-C24烯基或C2-C24炔基；酰基；酰氧基；烃氧基羰基氧基；芳氧基羰基氧基；环烷基；环烯基；烃氧基；环烃氧基；芳基；杂芳基；杂环烃基；酯；芳基烃氧基羰基；氨基；氨基羰基；酰胺；氨基羰基氧基；硝基；叠氮基；苯基；羟基；烷硫基；芳硫基；氧基磺酰基；羧基；氰基以及包括多卤代烷基在内的卤代烷基；或者R8、R9、R10和R11分别不存在；
R6和R8任意地键合在一起形成任意取代的环，条件是假如R6和R8在一起形成芳基，那么R2、R4和R11中至少一个不是氢；
任何由虚线和实线所表示的键代表选自单键和双键的键；
任何由单独的虚线所表示的键是单键或者不存在；以及
任意碳碳双键具有选自顺式和反式的构型。
13.如权利要求11或12所述的化合物，其具有以下结构：
14.如权利要求1、2、10、11或12所述的化合物，其具有通式VI的结构，其中所述的交叉双键表明所述双键可以具有反式几何结构或顺式几何结构：
Figure S2006800120083C00101
15.如权利要求1、2、10、11或12所述的化合物，其具有通式VII的结构，其中所述的交叉双键表明所述双键可以具有反式几何结构或顺式几何结构：
Figure S2006800120083C00102
16.如权利要求1、2、10、11或12所述的化合物，其具有通式VIII的结构，其中所述的交叉双键表明所述双键可以具有反式几何结构或顺式几何结构：
Figure S2006800120083C00103
17.如权利要求1、2、10、11或12所述的化合物，其具有通式IX的结构：
Figure S2006800120083C00111
18.治疗被细菌感染的个体的方法，其包括：向所述个体给予选自权利要求1、2、10、11和12所述的化合物。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述细菌是革兰氏阳性细菌。
20.如权利要求18所述的方法，其中所述细菌选自金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(对甲氧西林敏感的)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(耐甲氧西林的)、肺炎链球菌(Streptococcuspneumonia)(对青霉素敏感的)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumonia)(耐青霉素的)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermis)(耐多种药物的)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)(对万古霉素敏感的)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)(耐万古霉素的)和流感嗜血杆菌(Haemophilusinfluenzae)中的一种或多种。
21.治疗患有癌症的个体的方法，其包括：向所述个体给予选自权利要求1、2、10、11和12所述的化合物。
22.治疗癌症的方法，其包括将癌细胞接触与选自权利要求1、2、10、11和12所述的化合物接触的步骤。
23.如权利要求21或22所述的方法，其中所述癌症是黑素瘤。
24.权利要求1、2、10、11和12所述的化合物用于治疗被细菌感染的个体。
25.如权利要求24所述的化合物，其中所述细菌是革兰氏阳性细菌。
26.如权利要求24所述的化合物，其中所述细菌选自金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(对甲氧西林敏感的)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(耐甲氧西林霉素的)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumonia)(对青霉素敏感的)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumonia)(耐青霉素的)、表皮葡萄球菌(Staphylococcusepidermis)(耐多种药物的)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)(对万古霉素敏感的)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)(耐万古霉素的)和流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)中的一种或多种。
27.权利要求1、2、10、11和12所述的化合物用于治疗患有癌症的个体。
28.如权利要求27所述的化合物，其中所述癌症是黑素瘤。
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