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CN101116668B - 亲细胞非均质分子脂质,其制备方法及其制药用途 - Google Patents

亲细胞非均质分子脂质,其制备方法及其制药用途 Download PDF

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CN101116668B CN2007101408145A CN200710140814A CN101116668B CN 101116668 B CN101116668 B CN 101116668B CN 2007101408145 A CN2007101408145 A CN 2007101408145A CN 200710140814 A CN200710140814 A CN 200710140814A CN 101116668 B CN101116668 B CN 101116668B
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Abstract

亲细胞非均质分子脂质(CHML)用于对多种癌症病人的治疗。细胞实验研究，动物实验研究，临床前和临床实验研究显示，亲细胞非均质分子脂质作为一种生物分子导弹，能定向进入癌细胞造成癌细胞凋亡，并且能抑制癌细胞血管生成和产生提高人体免疫功能的作用。亲细胞非均质分子脂质已用于592例癌症病人的治疗。结果证实该药对病人产生有益方面如下：无毒、高效率、高生活质量、和高生存率。治疗方案包括局部注射、动脉滴注、和静脉滴注用于治疗肝癌、肺癌、皮肤癌、乳腺癌、脑瘤，肠癌、胃癌、头颈癌、白血病、恶性淋巴瘤、肉瘤、恶性黑色素瘤、骨髓瘤、和转移癌等。

Description

亲细胞非均质分子脂质，其制备方法及其制药用途
技术领域
本发明涉及亲细胞非均质分子脂质，其制备方法及其制药用途。亲细胞非均质分子脂质能定向穿入癌细胞内，行使癌细胞凋亡作用；另外，亲细胞非均质分子脂质还能抑制癌细胞血管生成；以及提高人体免疫功能的作用。
背景技术
磷脂分散在水中可形成多层囊，并证实每层均由双分子脂质将水隔开，双分子层厚度约为
Figure S071E0814520070815D00001173145QIETU
。后来把这种具有类似生物膜结构的微形颗粒囊称为脂质体。由于脂质体含有一个亲水或亲脂的小房间，所以在水中可溶解的以及在脂液中可溶解的分子、离子，都可包裹在脂质体颗粒的小房间中。这种独有特性，使脂质体成为一种用途广泛的载体，特别是药物的载体。又由于脂质体可以改变药物代谢动力机制，有选择地把药物输送到靶目标，让药物在需要治疗的有利部位释放。这样，不仅可减少药物对正常细胞的毒害，而且可大大提高药物攻击有害细胞的疗效。另外，脂质体还有一个特性，它不论以游离状态进入血液循环中，还是结合到细胞和组织中，甚至由于胞饮作用进入细胞内，这些被包裹的药物，都可以通过局部缓慢释放延长了有效药物半衰期，使疗效明显改进。再由于脂质体是天然磷脂或胆固醇等制成的，因此毒性低，无免疫原，有生物相容性和生物可降解性。
已有的脂质体都是由磷脂为骨架膜材料及附加剂组成。磷脂为两性物质，其结构上有亲水及亲油基团，包括有天然磷脂(卵磷脂和豆磷脂)和合成磷脂酰胆碱(如二棕榈酰磷脂酰胆碱和二硬脂酰磷脂酰胆碱)。这些磷脂均具有两条疏水链，不管其亲水基结构如何，它们在水中均能形成脂质双分子层。附加剂常用有胆固醇、十八胺、磷脂酸等。胆固醇虽然是用以调节双分子层流动性和通透性等，但其对人体来说是无益的。十八胺和磷脂酸用于改变脂质体表面电荷性质。多相脂质体的成分包含磷脂、油酸、胆固醇和非离子表面活性剂如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)类。
脂质体作为药物载体及生物膜模型的研究与应用，制备方法已被共知。多相脂质体的形成是磷脂与水接触后，由于它的极性基与疏水烃基的作用，排列成封闭式的多双分子层球形结构，在片层之间有水相层，水溶性药物可包裹在水相中，而脂溶性药物可包裹在双分子层中。由于脂质体的表面特性如粒径大小、形态、表面电荷可直接影响它在体内的稳定性及包裹百分率，而上述特性又取决于制备方法及磷脂类组成。
然而，卵磷脂、豆磷脂均含有不饱和脂肪酸链，化学性质不够稳定，易氧化，水解而产生过氧化物、丙二醛及溶血磷脂等。卵磷脂氧化可使膜流动性降低，稳定性降低，和电负性增加，促进被包裹药物渗漏，因而产生脂质体聚集沉淀产生毒性。因此，卵磷脂作为脂质体膜材料应具有高纯度，氧化指数在0.2以下。
在脂质体的制备中，药物的包封量一直是不容易解决的难题。例如，水溶性和脂溶性都小的药物包封量就小。又如，小分子及容易渗漏的药物，包封量也低。总之，现有脂质体技术缺乏足够的稳定性去将药物运送到精确的治疗部位。而合适的运送抗癌分子药物载体是人们渴望欲求。
现有可接受的癌症治疗有不同方法，即手术、化疗、放疗和生物治疗。现代发展的生物技术已能指导深入了解不同的生物功能从而去控制恶性细胞增殖和特殊基因缺陷引起的肿瘤生长。
化疗药物在期盼破坏癌细胞同时，又大量无选择地摧毁人体细胞。当今研发的药物是要能够有选择地杀灭癌细胞，同时又要示明对正常细胞毒性小。
总之，脂质体技术提供了一项用于创造新型癌症治疗的发展技术。
发明内容
如上所述，本发明的目的是要克服脂质体技术不足方面。
本发明包含来自亲细胞非均质分子脂质药物组方(formulation)。在本发明中，亲细胞非均质分子脂质能抑制癌细胞血管生成和提高人体免疫功能。实验结果将展现亲细胞非均质分子脂质治疗有以下有益贡献：无毒、高抑瘤率、提高病人生活质量、和延长病人生存期。治疗方案包括局部注射、动脉滴注、和静脉滴注用于治疗肝癌、肺癌、皮肤癌、乳腺癌、脑瘤，肠癌、胃癌、头颈癌、白血病、恶性淋巴瘤、肉瘤、恶性黑色素瘤、骨髓瘤、和转移癌等。
在本发明中，亲细胞非均质分子脂质证明抗癌有效，并在延长时间实验中确认具有高度稳定性。通过程序细胞死亡(细胞凋亡)引导肿瘤细胞自杀被广泛用于研究控制肿瘤生长理论。根据机理学研究已证明亲细胞非均质分子脂质能造成癌细胞程序死亡(癌细胞凋亡)。通过细胞和动物实验证明亲细胞非均质分子脂质对在对肿瘤细胞有高度专一攻击力，同时对正常细胞毒性低。
本发明，亲细胞非均质分子脂质在临床I期对正常人实验中(在细胞和动物药学研究基础上)证实临床有效剂量是安全的。
以上和以下特征和精辟描述，希望提供更深入陈述去了解本发明。
亲细胞非均质分子脂质已在1993年11月9日的美国专利(专利号5,260,067)中讨论过。但在美国专利(专利号5,260,067)中没有报道不饱和脂肪酸和饱和脂肪酸中每一个成分。在本发明中，不饱和脂肪酸和饱和脂肪酸中每一个成分被阐明，这样就更容易了解亲细胞非均质分子脂质药效和控制亲细胞非均质分子脂质质量。制备的方法也比其过去的专利制备方法简单，所以经过改良的制备方法节约了能源，费用和时间。更重要的是在美国专利(专利号5,260,067)中没有治疗病人的报道，因为当时没有做正式的临床实验。在本发明中，亲细胞非均质分子脂质已在临床上用于592位病人。结果确认了亲细胞非均质分子脂质对病人产生有益方面包括无毒、高有效率、高生活质量、和高生存率。治疗方案包括局部注射、动脉滴注、和静脉滴注用于治疗肝癌、肺癌、皮肤癌、乳腺癌、脑瘤，肠癌、胃癌、头颈癌、白血病、恶性淋巴瘤、肉瘤、恶性黑色素瘤、骨髓瘤、和转移癌等。
随着亲细胞非均质分子脂质发展，新的药物组方，新的制备工艺，和新的用于治疗多种癌症病人方法被开发出来。细胞实验研究，动物实验研究，临床前和临床实验研究显示，亲细胞非均质分子脂质作为一种生物分子导弹，能定向进入癌细胞造成癌细胞凋亡，并且能抑制癌细胞血管生成和产生提高人体免疫功能的作用。亲细胞非均质分子脂质已用于592例癌症病人的治疗。结果证实该药对病人产生有益方面如下：无毒、高效率、高生活质量、和高生存率。治疗方案包括局部注射、动脉滴注、和静脉滴注用于治疗肝癌、肺癌、皮肤癌、乳腺癌、脑瘤，肠癌、胃癌、头颈癌、白血病、恶性淋巴瘤、肉瘤、恶性黑色素瘤、骨髓瘤、和转移癌等。
亲细胞非均质分子脂质的英文名为Cytotropic Heterogeneous Molecular Lipids(CHML)。“亲细胞(Cytotropic)”意思是该脂质对细胞有亲和性，特别是对癌细胞膜结构有亲和性。“非均质(Heterogeneous)”是指明该脂质与癌细胞膜结构脂质在物理、化学和生物特性一致性。“分子(Molecular)”是提示该脂质分子重量大小(分子量约300)和分子大小(20-30)X(8-10)X(4-6)
Figure S071E0814520070815D00003173212QIETU
，它至少十分之一小于脂质体。因此，这“超微导弹”避免当它静脉注入引进的全身毛细循环障碍，而这些问题却在平均大小的脂质体发现。“脂质(Lipids)”是描述本发明有分子结构的组分和有治疗效果的脂质，它特别是不同与常规的脂质体。由于CHML是一种崭新的和独特的抗癌新药，它能主动定向穿入多种癌细胞膜，同时它也能高选择地被癌细胞吸收。
本发明CHML组方(formulation)如下，以下为重量百分比：
二十碳四烯酸   9-12％
十八碳三烯酸   5-7％
二十二碳六烯酸   12-26％
二十碳五烯酸     8-14％
十八碳烯酸       28-38％
软脂酸           8-15％
硬脂酸           4-10％
维生素A          0.7-1.5％
维生素D          0.3-1.0％
维生素E          0.8-3.1％
鲨烯             0.5-2.1％
制备方法如下：
CHML制备为混匀上述成分。配制为两种药品规格：(1)CHML组方100克/2,000毫升灭菌注射用水，每一支2毫升安瓿中含CHML100毫克；(2)CHML组方100克/4,000毫升灭菌注射用水，每一支10毫升安瓿中含CHML250毫克。按以下步骤制备两种规格的药品。
1.充分混合和振摇；
2.加入活性炭；
3.加热至100℃，煮沸15-30分钟或10-30分钟；
4.降温至15-30℃；
上述混合物通过用0.45μm膜过滤，离心，通过0.22μm膜过滤，得两种澄明药品。
治疗多种癌症的方法如下：
局部注射：有可见肿瘤的病人，用35-70毫克/厘米2(肿瘤面积)局部注射进行治疗，2-3次/周，3-4周为一疗程，休息2-4周，进行下一疗程治疗；脑瘤病人的治疗用1.4-1.8毫克/厘米3(肿瘤体积)局部注射，3-4次/周，4周为一疗程，休息2-4周，进行下一疗程治疗。
动脉滴注：肝癌和胃癌的病人，7-14毫克/公斤/次/天，7次/周，25-30天为一疗程，休息2-4周，进行下一疗程治疗；结肠癌和直肠癌的病人，7-10毫克/公斤/次/天，7次/周，10-15天为一疗程，休息2-4周，进行下一疗程治疗。
静脉滴注：14-28毫克/公斤/次/天，7次/周，25-40天为一疗程，休息2-4周，进行下一疗程治疗。
一项值得推荐的对皮肤癌、乳腺癌、肉瘤、恶性黑色素瘤和其它可见肿瘤局部注射治疗，其特殊治疗方案如下：
1.标记肿瘤范围，包括肿瘤边缘1厘米
2.用美兰(methylene blue)将肿瘤划线打格为0.5X0.5厘米
3.将CHML100毫克/1支，CHML250毫克/1支，2％盐酸利多卡因5毫升，5％葡萄糖氯化钠注射液(5％GNS)15毫升充分混匀
4.按每一格0.5厘米2肿瘤大小注入0.5毫升CHML混合液均匀注射，每周2次，3周为一疗程，休息2-4周，进行下一疗程治疗，直到肿瘤完全消失一项值得推荐的对脑瘤局部注射治疗，其特殊治疗方案如下：
1.脑肿瘤腔内安置奥马耶(OMMAYA)储液管；
2.将CHML100毫克/1支，CHML250毫克/1支，5％GNS200毫升充分混匀；
3.注入3-10毫升CHML混合液将整个肿瘤腔充满；
4.每周注射3次，4周为一疗程，休息2-4周，进行下一疗程治疗，直到肿瘤完全消失。
一项值得推荐的对肝癌和胃癌动脉滴注治疗，其特殊治疗方案如下：
1.使用数字减影血管造影机(DSA)，将导管植入肿瘤动脉，用动脉泵滴注；
2.将CHML100毫克/1支，CHML250毫克/1支，5％GNS500毫升充分混匀；
3.将CHML混合液每日8小时滴入肿瘤动脉，每周注射7天，25-30天为一疗程，休息2-4周，进行下一疗程治疗。
一项值得推荐的对结肠癌和直肠癌动脉滴注治疗，其特殊治疗方案如下：
1.使用数字减影血管造影机(DSA)，将导管植入肿瘤动脉，用动脉泵滴注；
2.将CHML100毫克/1支，CHML250毫克/1支，5％GNS500毫升充分混匀；
3.将CHML混合液每日10小时滴入肿瘤动脉，每周注射7天，10天为一疗程，休息2-4周，进行下一疗程治疗。
一项值得推荐的对肺癌、恶性淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、头颈癌和转移性癌症静脉滴注治疗，其特殊治疗方案如下：
1.将CHML200-400毫克/2-4支，CHML500-1,000毫克/2-4支，5％GNS400-800毫升充分混匀；
2.将CHML混合液每日8小时静脉滴注，每周注射7天，25-30天或25-40天为一疗程，休息2-4周，进行下一疗程治疗。
具体实施方式
为了在癌症治疗中增加药效和减少毒副反应，一种先进的生物药品，CHML，被用于592例患有各种癌症病人。其疗效、毒副反应、生活质量和生存率被评估。
实验设计
局部注射：对于有可见肿瘤的病人，用35-70毫克/厘米2(肿瘤面积)局部注射进行治疗，2-3次/周，3-4周为一疗程，休息2-4周，进行下一疗程治疗；脑瘤病人的治疗用1.4-1.8毫克/厘米3(肿瘤体积)局部注射，3-4次/周，4周为一疗程，休息2-4周，进行下一疗程治疗。
动脉滴注：肝癌和胃癌的病人，7-14毫克/公斤/次/天，7次/周，25-30天为一疗程，休息2-4周，进行下一疗程治疗；结肠癌和直肠癌的病人，7-10毫克/公斤/次/天，7次/周，10-15天为一疗程，休息2-4周，进行下一疗程治疗。
静脉滴注：14-28毫克/公斤/次/天，7次/周，25-40天为一疗程，休息2-4周，进行下一疗程治疗。
肿瘤治疗的有效率(完全缓解CR+部分缓解PR)如下：肝癌77％，肺癌68％，皮肤癌94％，乳腺癌83％，脑胶质瘤78％，结肠癌和直肠癌80％，胃癌50％，头颈癌78％，白血病83％，肉瘤43％，恶性淋巴瘤71％，恶性黑色素瘤67％，和骨髓瘤50％。无II级或II级以上毒副反应发现。实验证明，CHML有效，病人耐受性好，未发生II级或II级以上毒副反应。
一项值得推荐的CHML组方包含(按重量计)二十碳四烯酸9-12％，十八碳三烯酸5-7％，二十二碳六烯酸12-26％，二十碳五烯酸8-14％，十八碳烯酸28-38％，软脂酸8-15％，硬脂酸4-10％，0.7-1.5％维生素A，0.3-1.0％维生素D，0.8-3.1％维生素E，鲨烯0.5-2.1％。
一项值得推荐的CHML制备方法如下：CHML制备为混匀上述成分。配制为两种药品规格：(1)CHML组方100克/2,000毫升灭菌注射用水，每一支2毫升安瓿中含CHML100毫克；(2)CHML组方100克/4,000毫升灭菌注射用水，每一支10毫升安瓿中含CHML250毫克。按以下步骤制备两种规格的药品。
A.充分混合和振摇；
B.加入活性炭；
C.加热至100℃，煮沸15-30分钟或10-30分钟；
D.降温至15-30℃；
E.上述混合物通过用0.45μm膜过滤，离心，通过0.22μm膜过滤，得两种纯明药品。
一项值得推荐的对多种癌症病人的治疗方法如下：
材料与方法
1.CHML药品：根据优良临床操作标准[美国食品药品监督管理局(FDA)文件，工业企业指南，E6优良临床操作，统一规范，1996]，美国高立食品药品公司提供以下批号的药品：9709147，9803077，9907077，20000707，20010707和20020707。CHML所有的成分提取来自植物和动物，通过生物脂质技术制备。
2.方法及根据FDA优良临床操作标准：
2.1病人资料：癌症分期标准根据国际抗癌联盟(UICC)TNM恶性肿瘤分期；世界卫生组织(WHO)脑瘤分期；和法国-美国-英国(FAB)白血病分期。所有病人的信息见表1。病人入组标准如下：
A.临床通过病理或活检确诊癌症。通过X光片、CT、MRI、或超声波检查测定肿瘤大小。化疗或放疗后不得少于4周。
B.生活质量评分(Kamofsky)≥60。
C.预计生存时间≥3个月。
D.年龄：成年，14-81岁。
2.2足够主要脏器(心、肺、肝、肾、胃、肠和骨髓)功能根据WHO毒性标准0-1级指南。
2.3病人必须了解如下伦理学规定：病人能够在其他肿瘤医院得到有效治疗，该治疗可能是新的有效方法，除了这些病人被肿瘤专家评估后告知癌症已是晚期没有新有效的方法对其病人治疗外。
2.4所有病人需在知情同意书上签名。
2.5用法和用量。
A.局部注射。用于对皮肤癌、乳腺癌、肉瘤、恶性黑色素瘤和其它可见肿瘤治疗，其特殊治疗方案如下：
a.标记肿瘤范围，包括肿瘤边缘1厘米；
b.用美兰将肿瘤划线打格为0.5X0.5厘米；
c.将CHML100毫克/1支，CHML250毫克/1支，2％盐酸利多卡因5毫升，5％葡萄糖氯化钠注射液(5％GNS)15毫升充分混匀；
d.按每一格0.5厘米2肿瘤大小注入0.5毫升CHML混合液均匀注射，每周2次，3周为一疗程，休息2-4周，进行下一疗程治疗，直到肿瘤完全消失。
B.脑内注射。用于脑瘤局部注射，其特殊治疗方案如下：
a.脑肿瘤腔内安置奥马耶(OMMAYA)储液管；
b.将CHML100毫克/1支，CHML250毫克/1支；5％GNS200毫升充分混匀；
c.注入3-10毫升CHML混合液将整个肿瘤腔充满；
d.每周一，周三和周五分别注射一次，每周注射3次，4周为一疗程，休息2-4周，进行下一疗程治疗，直到肿瘤完全消失。
C.动脉滴注对肝癌和胃癌治疗，其特殊治疗方案如下：
a.使用数字减影血管造影机(DSA)；
b.将导管植入肿瘤动脉，用动脉泵滴注；
c.将CHML100毫克/1支，CHML250毫克/1支，5％GNS500毫升充分混匀；
d.将CHML混合液每日8小时滴入肿瘤动脉，每周注射7天，25-30天为一疗程，休息2-4周，进行下一疗程治疗。
D.动脉滴注对结肠癌和直肠癌治疗，其特殊治疗方案如下：
a.使用数字减影血管造影机(DSA)；
b.将导管植入肿瘤动脉，用动脉泵滴注；
c.将CHML100毫克/1支，CHML250毫克/1支，5％GNS500毫升充分混匀；
d.将CHML混合液每日10小时滴入肿瘤动脉，每周注射7天，10天为一疗程，休息2-4周，进行下一疗程治疗。
E.静脉滴注对肺癌、恶性淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、头颈癌和转移性癌症治疗，其特殊治疗方案如下：
a.将CHML200-400毫克/2-4支，CHML500-1,000毫克/2-4支，5％GNS400-800毫升充分混匀；
b.将CHML混合液每日8小时静脉滴注，每周注射7天，25-30天或25-40天为一疗程，休息2-4周，进行下一疗程治疗。
2.6疗效评定根据WHO癌症治疗结果报道标准：
完全缓解(CR)：所有肿瘤病变完全消失并维持4周以上；
部分缓解(PR)：肿瘤病灶最大垂直两径乘积缩小≥50％，或恶性肝病单径至少缩小30％和无新病灶，并维持4周以上；好转(MR)：肿瘤缩小≥25％，但<50％；稳定(NC)：肿瘤缩小≤25％，或增大<25％在肿瘤开始治疗后；发展(PD)：肿瘤缩增大≥25％，或出现新病灶在肿瘤治疗期的4周内。
2.7毒性反应和检查，根据美国国立癌症研究所毒副反应报告指南，所有病人需进行如下检查：
A.一般健康检查：观察体重、饮食、睡眠、恶心、呕吐、腹泻和脱发，每天检查，观察3个月。如有不良反应，需每日报告和重新评估毒性反应。
B.血液检查：每周一次白细胞(WBC)，血小板(PLT)，和血红蛋白(Hgb)检查直到完成治疗后1周。如果正常，每2周一次上述检查，随访3个月。
C.肝功能检查：每周一次冬氨酸氨基转氨酶(SGOT)，丙氨酸氨基转氨酶(SGPT)，碱性磷酸酶(AKP)，和总胆红素(TBIL)检查直到完成治疗后1周。如果正常，每2周一次上述检查，随访3个月。
D.肾功能检查：每周一次肌酐(Creatinine)和蛋白尿(Proteinuria)检查直到完成治疗后1周。如果正常，每2周一次上述检查，随访3个月。
E.呼吸系统检查：每周一次异常肺症状(BRMP)和肺功能(BRMP)检查直到完成治疗后1周。如果正常，每2周一次上述检查，随访3个月。
F.心血管系统检查：检查心脏异常节律(Cardiac dysrhythmias)，心脏功能(Cardiac function)，心脏缺血(Cardiac ischemia)，和血压(Blood pressure)。有异常反应，每日需重复检查；无异常反应，每2周一次上述检查，随访3个月。
G.神经系统检查：检查感觉神经(Neurosensory)，运动神经(Neuromotor)，皮质神经(Neurocortical)，小脑神经(Neurocerebellar)，情绪神经(Neuromood)，神经性头痛(Neuroheadache)，神经性便秘(Neuroconstipation)，听神经(Neurohearing)，和视神经(Neurovision)有异常反应，每日需重复检查；无异常反应，每2周一次上述检查，随访3个月。
结果
1.疗效：共计进行了1,424疗程的治疗。352位病人进行了2个疗程治疗，240位病人进行3个疗程治疗。每一位病人6个月的随访观察见表3-15。病人治疗有效率见表2，详细见表3-15。不同类型癌症病人治疗有效率如下：135例肝癌77％，102例肺癌68％，67例皮肤癌94％，65例乳腺癌83％，65例脑胶质瘤78％，61例结肠癌和直肠癌80％，30例胃癌50％，23例头颈癌78％，18例白血病83％，14例恶性淋巴瘤71％，7例肉瘤43％，3例恶性黑色素瘤67％，和2例骨髓瘤50％。
2.毒副反应：共计进行了1,424疗程的治疗。352位病人进行了2个疗程治疗，240位病人进行3个疗程治疗。每一位病人6个月的随访观察见表3-15。病人毒副反应详细见表3-15。注意在表3-15中，有7位病人出现I级恶心毒副反应，和11位病人出现I级肝功能SGPT增高毒副反应。
总结592位病人临床诊断为肝癌、肺癌、皮肤癌、乳腺癌、脑瘤，肠癌、胃癌、头颈癌、白血病、恶性淋巴瘤、肉瘤、恶性黑色素瘤、骨髓瘤、和转移癌的治疗效果和毒副反应被评估。实验证明，CHML有效，病人耐受性好，未发生II级或II级以上毒副反应。
表1  CHML临床研究-病人一般资料
Figure S071E0814520070815D000111
表2  CHML临床研究-有效性
Figure S071E0814520070815D000112
表3  肝癌病人资料及治疗评估
Figure S071E0814520070815D000121
Figure S071E0814520070815D000131
a间隔期为确诊癌症到开始CHML治疗这段时间；b从开始治疗后的随访时间；cPS，生活质量(Kamofsky)；S，手术；RT，放疗；CT，化疗；CR，完全缓解；PR，部分缓解；MR，好转；NC，稳定；PD，发展；SB，无复发和无转移的稳定状态；RL，复发；MT，转移；SGPT+，丙氨酸氨基转氨酶增高；NS，恶心；d无M标记为原发性肝癌；d有M标记为转移性肝癌。
表4  肺癌病人资料及治疗评估
Figure S071E0814520070815D000142
Figure S071E0814520070815D000151
Figure S071E0814520070815D000161
a间隔期为确诊癌症到开始CHML治疗这段时间；b从开始治疗后的随访时间；cPS，生活质量(Kamofsky)；S，手术；RT，放疗；CT，化疗；CR，完全缓解；PR，部分缓解；MR，好转；NC，稳定；PD，发展；SB，无复发和无转移的稳定状态；RL，复发；MT，转移；SGPT+，丙氨酸氨基转氨酶增高；NS，恶心；d无S标记为非小细胞肺癌；d有S标记为小细胞肺癌。
表5  皮肤癌病人资料及治疗评估
Figure S071E0814520070815D000162
Figure S071E0814520070815D000171
a间隔期为确诊癌症到开始CHML治疗这段时间；b从开始治疗后的随访时间；cPS，生活质量(Kamofsky)；S，手术；RT，放疗；CT，化疗；CR，完全缓解；PR，部分缓解；MR，好转；NC，稳定；PD，发展；SB，无复发和无转移的稳定状态；RL，复发；MT，转移；SGPT+，丙氨酸氨基转氨酶增高；NS，恶心。
表6  乳腺癌病人资料及治疗评估
Figure S071E0814520070815D000172
Figure S071E0814520070815D000181
a间隔期为确诊癌症到开始CHML治疗这段时间；b从开始治疗后的随访时间；cPS，生活质量(Kamofsky)；S，手术；RT，放疗；CT，化疗；CR，完全缓解；PR，部分缓解；MR，好转；NC，稳定；PD，发展；SB，无复发和无转移的稳定状态；RL，复发；MT，转移；SGPT+，丙氨酸氨基转氨酶增高；NS，恶心。
表7  脑胶质瘤病人资料及治疗评估
Figure S071E0814520070815D000191
Figure S071E0814520070815D000201
a间隔期为确诊癌症到开始CHML治疗这段时间；b从开始治疗后的随访时间；cPS，生活质量(Kamofsky)；S，手术；RT，放疗；CT，化疗；CR，完全缓解；PR，部分缓解；MR，好转；NC，稳定；PD，发展；SB，无复发和无转移的稳定状态；RL，复发；MT，转移；SGPT+，丙氨酸氨基转氨酶增高；NS，恶心。
表8  结肠癌和直肠癌病人资料及治疗评估
Figure S071E0814520070815D000211
a间隔期为确诊癌症到开始CHML治疗这段时间；b从开始治疗后的随访时间；cPS，生活质量(Kamofsky)；S，手术；RT，放疗；CT，化疗；CR，完全缓解；PR，部分缓解；MR，好转；NC，稳定；PD，发展；SB，无复发和无转移的稳定状态；RL，复发；MT，转移；SGPT+，丙氨酸氨基转氨酶增高；NS，恶心。
表9  胃癌病人资料及治疗评估
Figure S071E0814520070815D000212
Figure S071E0814520070815D000221
a间隔期为确诊癌症到开始CHML治疗这段时间；b从开始治疗后的随访时间；cPS，生活质量(Kamofsky)；S，手术；RT，放疗；CT，化疗；CR，完全缓解；PR，部分缓解；MR，好转；NC，稳定；PD，发展；SB，无复发和无转移的稳定状态；RL，复发；MT，转移；SGPT+，丙氨酸氨基转氨酶增高；NS，恶心。
表10  头颈癌病人资料及治疗评估
Figure S071E0814520070815D000222
a间隔期为确诊癌症到开始CHML治疗这段时间；b从开始治疗后的随访时间；cPS，生活质量(Kamofsky)；S，手术；RT，放疗；CT，化疗；CR，完全缓解；PR，部分缓解；MR，好转；NC，稳定；PD，发展；SB，无复发和无转移的稳定状态；RL，复发；MT，转移；SGPT+，丙氨酸氨基转氨酶增高；NS，恶心。
表11  白血病病人资料及治疗评估
a间隔期为确诊癌症到开始CHML治疗这段时间；b从开始治疗后的随访时间；cPS，生活质量(Kamofsky)；AML：急性髓系白血病；ALL：急性淋巴细胞白血病；CML：慢性髓系白血病；CLL：慢性淋巴细胞白血病；S，手术；RT，放疗；CT，化疗；CR，完全缓解；PR，部分缓解；MR，好转；NC，稳定；PD，发展；SB，无复发和无转移的稳定状态；RL，复发；MT，转移；SGPT+，丙氨酸氨基转氨酶增高；NS，恶心。
表12  恶性淋巴瘤病人资料及治疗评估
Figure S071E0814520070815D000232
Figure S071E0814520070815D000241
a间隔期为确诊癌症到开始CHML治疗这段时间；b从开始治疗后的随访时间；cPS，生活质量(Kamofsky)；S，手术；RT，放疗；CT，化疗；CR，完全缓解；PR，部分缓解；MR，好转；NC，稳定；PD，发展；SB，无复发和无转移的稳定状态；RL，复发；MT，转移；SGPT+，丙氨酸氨基转氨酶增高；NS，恶心；dHD标记为霍奇金病；dNHL标记为非霍奇金淋巴瘤。
表13  肉瘤病人资料及治疗评估
a间隔期为确诊癌症到开始CHML治疗这段时间；b从开始治疗后的随访时间；cPS，生活质量(Kamofsky)；S，手术；RT，放疗；CT，化疗；CR，完全缓解；PR，部分缓解；MR，好转；NC，稳定；PD，发展；SB，无复发和无转移的稳定状态；RL，复发；MT，转移；SGPT+，丙氨酸氨基转氨酶增高；NS，恶心。
表14  恶性黑色素瘤病人资料及治疗评估
Figure S071E0814520070815D000243
a间隔期为确诊癌症到开始CHML治疗这段时间；b从开始治疗后的随访时间；cPS，生活质量(Kamofsky)；S，手术；RT，放疗；CT，化疗；CR，完全缓解；PR，部分缓解；MR，好转；NC，稳定；PD，发展；SB，无复发和无转移的稳定状态；RL，复发；MT，转移；SGPT+，丙氨酸氨基转氨酶增高；NS，恶心。
表15  骨髓瘤病人资料及治疗评估
Figure S071E0814520070815D000244
Figure S071E0814520070815D000251
a间隔期为确诊癌症到开始CHML治疗这段时间；b从开始治疗后的随访时间；cPS，生活质量(Kamofsky)；S，手术；RT，放疗；CT，化疗；CR，完全缓解；PR，部分缓解；MR，好转；NC，稳定；PD，发展；SB，无复发和无转移的稳定状态；RL，复发；MT，转移；SGPT+，丙氨酸氨基转氨酶增高；NS，恶心。
本发明以上所描述的所有内容，包括所有的专用名词、例子和附图，仅是某种程度对发明特殊性和特征的说明。所有任何具体细节内容仅供描述而不是限制。
必须理解的是，本发明可以作出广泛的、不同的形式、尺寸、结构、成分、精度、组合、安排程序上的变更、变化和改进，而不偏离本发明专利申请的权利要求书所请求保护的精神实质和范围。
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Claims (5)

1.一种药物组合物，按重量计，其中的活性组分由以下物质组成：
二十碳四烯酸   9-12％
十八碳三烯酸   5-7％
二十二碳六烯酸 12-26％
二十碳五烯酸   8-14％
十八碳烯酸     28-38％
软脂酸         8-15％
硬脂酸         4-10％
维生素A        0.7-1.5％
维生素D        0.3-1.0％
维生素E        0.8-3.1％
鲨烯           0.5-2.1％。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述的各活性组分是从自然界动物和植物中提纯而得。
3.权利要求1所述组合物用于制造治疗癌症的药物的用途，所述的癌症选自肝癌、肺癌、皮肤癌、乳腺癌、脑瘤，肠癌、胃癌、头颈癌、白血病、恶性淋巴瘤、肉瘤、骨髓瘤、或转移癌。
4.如权利要求3所述的用途，所述的癌症为恶性黑色素瘤。
5.如权利要求3所述的用途，其中所述药物的剂型选自局部注射剂型、动脉滴注剂型或静脉滴注剂型。
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