CN100402497C - 氟代维生素d3类似物 - Google Patents
氟代维生素d3类似物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN100402497C CN100402497C CNB971134324A CN97113432A CN100402497C CN 100402497 C CN100402497 C CN 100402497C CN B971134324 A CNB971134324 A CN B971134324A CN 97113432 A CN97113432 A CN 97113432A CN 100402497 C CN100402497 C CN 100402497C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- double
- compound
- bond
- double bond
- hydrogen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical class C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 title abstract description 16
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 108
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 73
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 51
- -1 difluorocyclopropyl Chemical group 0.000 claims description 42
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 33
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000005348 fluorocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 11
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000006763 (C3-C9) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 61
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 61
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 60
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 21
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 20
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 20
- YFPJFKYCVYXDJK-UHFFFAOYSA-N Diphenylphosphine oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[P+](=O)C1=CC=CC=C1 YFPJFKYCVYXDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 15
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 14
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 14
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 13
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 12
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 11
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical class ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 10
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 9
- GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 1,25-dihydroxy vitamin D3 Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=CC=C1C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 9
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 9
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 9
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 9
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 8
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 8
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 8
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 8
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 7
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 7
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 7
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010020590 Hypercalciuria Diseases 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N hypofluorous acid Chemical compound FO AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 5
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 5
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 150000000185 1,3-diols Chemical class 0.000 description 4
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 208000001685 postmenopausal osteoporosis Diseases 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 4
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 4
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 4
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 4
- 238000006822 Barton-McCombie deoxygenation reaction Methods 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010049088 Osteopenia Diseases 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- YOXHCYXIAVIFCZ-UHFFFAOYSA-N cyclopropanol Chemical compound OC1CC1 YOXHCYXIAVIFCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JJNUJWMGIWJSLT-UHFFFAOYSA-N lithium trimethylsilanide Chemical compound [Li+].C[Si-](C)C JJNUJWMGIWJSLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 238000006596 Alder-ene reaction Methods 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 2
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 2
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 2
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 2
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 2
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 2
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 2
- 235000020964 calcitriol Nutrition 0.000 description 2
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 description 2
- 229960005084 calcitriol Drugs 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 2
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 2
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 2
- FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N cyclohexylidene Chemical group [C]1CCCCC1 FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VWWMOACCGFHMEV-UHFFFAOYSA-N dicarbide(2-) Chemical compound [C-]#[C-] VWWMOACCGFHMEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000004821 effect on bone Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- HRTFZVSJWXOSIX-UHFFFAOYSA-N hex-5-en-1-yn-3-ol Chemical compound C#CC(O)CC=C HRTFZVSJWXOSIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBZWSGALLODQNC-UHFFFAOYSA-N hexafluoroacetone Chemical compound FC(F)(F)C(=O)C(F)(F)F VBZWSGALLODQNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000011981 lindlar catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 2
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000849 parathyroid Effects 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 2
- 206010041569 spinal fracture Diseases 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- XOLBLPGZBRYERU-UHFFFAOYSA-N tin dioxide Chemical compound O=[Sn]=O XOLBLPGZBRYERU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 235000005282 vitamin D3 Nutrition 0.000 description 2
- 229940021056 vitamin d3 Drugs 0.000 description 2
- GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-amino-n-[3-(difluoromethoxy)-4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamide Chemical compound FC(F)OC1=CC(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)=CC=C1C1=CN=CO1 GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-4-[4-(3,4-dimethylphenyl)sulfanylanilino]-9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound Cc1ccc(Sc2ccc(Nc3cc(c(N)c4C(=O)c5ccccc5C(=O)c34)S(O)(=O)=O)cc2)cc1C QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNHYWXHNQBHQPS-UHFFFAOYSA-N 1-fluorocyclohexan-1-ol Chemical compound OC1(F)CCCCC1 DNHYWXHNQBHQPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- ZSPTYLOMNJNZNG-UHFFFAOYSA-N 3-Buten-1-ol Chemical compound OCCC=C ZSPTYLOMNJNZNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- BBQJVCVEWSBWBN-UHFFFAOYSA-N 3-methylbut-3-enoxymethylbenzene Chemical compound CC(=C)CCOCC1=CC=CC=C1 BBQJVCVEWSBWBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGHDLJAZIIFENW-UHFFFAOYSA-N 4-[1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(4-hydroxy-3-prop-2-enylphenyl)propan-2-yl]-2-prop-2-enylphenol Chemical group C1=C(CC=C)C(O)=CC=C1C(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)C1=CC=C(O)C(CC=C)=C1 QGHDLJAZIIFENW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEWNYRAMQVMEMV-UHFFFAOYSA-N 4-trimethylsilylbut-2-ynoyl chloride Chemical compound C[Si](C)(C)CC#CC(Cl)=O BEWNYRAMQVMEMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010054196 Affect lability Diseases 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 206010012239 Delusion Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 201000002980 Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- 208000013038 Hypocalcemia Diseases 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 208000011327 Increased bone mineral density Diseases 0.000 description 1
- 208000000913 Kidney Calculi Diseases 0.000 description 1
- 208000030136 Marchiafava-Bignami Disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 1
- YKFRUJSEPGHZFJ-UHFFFAOYSA-N N-trimethylsilylimidazole Chemical compound C[Si](C)(C)N1C=CN=C1 YKFRUJSEPGHZFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010029148 Nephrolithiasis Diseases 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- 206010031240 Osteodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015390 Sebaceous gland disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039984 Senile osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 238000006882 Shapiro reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006202 Sharpless epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000010513 Stupor Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 230000000123 anti-resoprtive effect Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 210000002449 bone cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 description 1
- 210000002805 bone matrix Anatomy 0.000 description 1
- 230000018678 bone mineralization Effects 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 230000037118 bone strength Effects 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- 230000003913 calcium metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 1
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 208000021863 corticosteroid-induced osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 1
- 238000005888 cyclopropanation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000868 delusion Toxicity 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-M diphenyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)([O-])OC1=CC=CC=C1 ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- UAIZDWNSWGTKFZ-UHFFFAOYSA-L ethylaluminum(2+);dichloride Chemical compound CC[Al](Cl)Cl UAIZDWNSWGTKFZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 208000020089 femoral neck fracture Diseases 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 150000004673 fluoride salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 231100000451 gonadotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003605 gonadotoxic effect Effects 0.000 description 1
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N guaiacol Chemical compound COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007887 hard shell capsule Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000705 hypocalcaemia Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- ARNWQMJQALNBBV-UHFFFAOYSA-N lithium carbide Chemical class [Li+].[Li+].[C-]#[C-] ARNWQMJQALNBBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N lithium methoxide Chemical compound [Li+].[O-]C JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 230000037345 metabolism of vitamins Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 150000002790 naphthalenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001009 osteoporotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#C TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 1
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
新的式(I)的氟代维生素D3类似物及其用于治疗骨质疏松症，式中各基团定义详见说明书。
Description
本发明涉及氟代维生素D3类似物，其作为活性治疗剂的应用，特别是用于治疗骨质疏松症。
骨质疏松症是骨代谢疾病的最常见形式和骨损失(骨质减少)的症状和特征阶段。虽然一些潜在的疾病可能会出现继发的骨质疏松症，但是在所有的情况中90％是原发的。绝经后的妇女有出现原发骨质疏松症(绝经后的或I型骨质疏松症)的危险；对原发骨质疏松症而言，其它特别高危人群是各种性别的老年人(老年的和II型骨质疏松症)，骨质疏松症也与皮质类固醇的使用、固定或持续的卧床休息、乙醇中毒、糖尿病、性腺毒素化疗、催乳激素过多、神经性厌食症、原发或继发的闭经、器官移植免疫抑制，以及与卵巢切除术有关。绝经后的骨质疏松症以脊柱骨折为特征，而股骨颈骨折是老年性骨质疏松症的主要特征。
为了增加患有骨质疏松症的人的骨质，已有多种方法，包括施用雄激素、氟盐，和甲状旁腺激素和修饰的各种甲状旁腺激素。也有人建议施用二磷酸盐、降血钙素、钙、1，25-二羟基维生素D3和它们的一些类似物，和/或雌激素，它们可单独或结合施用，用来保持已有的骨质。
Hefti等人，在Clinical Science，2：389(1982)中报道了给正常的或骨质疏松的成年大鼠食用补充了甲状旁腺激素或1，25-(OH)2维生素D3的高钙食物的研究工作。作者报道表明，虽然整体钙质和骨质增加了但是在骨质疏松症的发展过程中单个小梁的骨损失没有恢复。Endo等人在Nature，286：362(1980)中讨论了用甲状旁腺激素(PTH)相关的维生素D的代谢去激发体外的骨形成。但是，在激发骨骼的再钙化方面用PTH和1，25-(OH)2维生素D3的这些治疗并没有比单独使用PTH更有效。
Rader等人在Calcified Tissue International，29(1)：21(1979)中描述了用食用钙和腹膜内注射甲状旁腺萃取物对切除了甲状腺甲状旁腺的大鼠进行治疗，虽然此治疗方法激发了1，25-(OH)2维生素D3的产生，并使骨骼矿化明显增加，但也发现产生了骨的再吸收，在骨皮质中出现空洞这一点可以证明。对大鼠的骨形成或骨基质的并生没有影响。Wong等人在Surgical Forum，30：100(1979)中报道了给切除了甲状腺甲状旁腺的狗每天肌内注射甲状旁腺萃取物或口服1，25-(OH)2维生素D3，同时进行甲状腺替代治疗，虽然没有在骨质疏松症的内容中但是在甲状旁腺的内容中讨论了这种治疗对食用钙的吸收的影响。
Peacock等人在Vitamin D Proceedings Workshop.，E.Norman编辑，p411(1977)中讨论了在组织培养中维生素D代谢物和甲状旁腺激素对小鼠颅盖骨有再吸收的作用的降血钙素和甾类性激素的抑制。Pechet等人在American Journal of Medicine，43(5)：696(1967)中报道了维生素D发挥其在骨骼再吸收而不是骨骼形成方面的作用所需要的甲状旁腺激素的最低水平。在Mahgoub等人，Biochemical andBiophysical Research Communications，62：901(1975)中，作者提到活性维生素D代谢物(25-OH维生素D3和1，25-(OH)2维生素D3，)可能具有甲状旁腺激素提高培养大鼠胎儿骨细胞的环AMP水平的能力。
在钙的代谢中维生素D3是关键因素，其能促进钙和磷的肠道吸收，在血液中保持适当的钙和磷的水平，并刺激钙在骨中的进和出。在体内水解维生素D，所得到的1a，25-二羟基代谢物是活性物质。用1，25-(OH)2维生素D研究动物说明了骨的同化活性。Aerssens等人在CalcifTissue Int.，55：443-450(1994)中报道了在进行和不进行皮质类固醇治疗时1a-羟基维生素D3对生长中的大鼠的骨骼强度和组成的作用。但是，由于低的治疗有效率(高钙尿、高钙血以及尿中毒)在抗再吸收上用于人体受到了限制。
Dechant和Goa在“Calcitriol.A review of its use in thetreatment of postmenopausal osteoporosis and its potentialin corticosteroid-inducedost eoporosis”，Drug Aging(新西兰)5(4)：300-317(1994)中，根据622例患有绝经后的骨质疏松症的妇女的临床试验结果，报道了1，25-二羟基维生素D3(calcitriol)显示了其在治疗绝经后的骨质疏松症(和应用与皮质类固醇诱导的骨质疏松症)的效力。对患有轻微至中等程度疾病的病人(而不是更严重疾病的)接受1，25-(OH)2维生素D3(每天二次0.25mg)，与接受元素钙1000mg/天的病人相比，治疗3年后新的椎骨骨折显著的低了3倍。对开始长期用强的松或强的松龙治疗的患者，0.5至1.0mg/天，再加上钙1000mg/天，有或没有鼻内给药降钙素400IU/天，可以防止类固醇诱导的骨损失。总的来说，1，25-二羟基维生素D3已被接受。在推荐的剂量时，高血钙是不常见的或是轻微的，通常与钙吸收的减少和/或1，25-二羟基维生素D3的剂量是相应的。在治疗时1，25-二羟基维生素D3使用上的窄范围要求有适宜的指导，且对血钙和肌酐水平要定期监控。这项研究清楚的说明，1，25-二羟基维生素D3治疗中的关键性的限制是由于治疗和中毒剂量很接近。
Baggiolini等人在EP公开号580968中公开了氟代的维生素D3类似物，包括1a-氟-25-羟基-16-烯-23-炔-26，27-六氟代维生素D3(cholecalciferol)，可用于治疗过度增生的皮肤病，用于治疗癌症和白血病，以及用于治疗皮脂腺疾病。美国专利申请号08/560080公开和要求保护此化合物用于治疗骨质疏松症以恢复骨质和/或骨密度。本文引用这些公开文件作为参考。
本文所公开的维生素D3的1a-氟代类似物以前没有公开过，并且也不知道它们可用于治疗骨质疏松症。
本发明提供了式(I)的1a-氟代维生素D3类似物：
其中
X是(H，H)或＝CH2；
R1和R2各自独立的是氢、(C1-C4)烷基或氟代烷基，或者R1和R2与C-20一起形成(C3-C6)环烷基或氟代环烷基或者R1和R2一起形成＝CH2；
R3和R4各自独立的是(C1-C4)烷基或氟代烷基，或者R3和R4与C-25一起形成(C3-C9)环烷基或氟代环烷基；
A是单键或双键；和
B是双键或三键；
条件是：
(i)当X是＝CH2，R3和R4各自是CF3，A是双键和R1和R2之一是氢时，则另一个R1和R2不是CH3；
(ii)当X是＝CH2，R3和R4各自是(C1-C2)烷基，A是双键和R2是氢时，则R1不是CH3；
(iii)当X是＝CH2，R3和R4各自是(C1-C4)烷基，A是双键和R1是氢时，则R2不是CH3；
(iv)当X是＝CH2，R3和R4之一是CF3，A是双键，R1是CH3和R2是氢时，则另一个R3和R4不是CH3；
(v)当X是氢，R3和R4各自是CF3，A是双键，B是三键和R2是氢时，则R1不是CH3；
本发明还提供了含有药学上可接受的载体和上文所述式(I)氟代维生素D3类似物的组合物，以及这些化合物在制备治疗骨质疏松症药物中的应用。
本发明进一步涉及式(I)化合物用于制备治疗骨质疏松症的药物，其中X是氢或＝CH2；R1和R2各自独立的是氢、(C1-C4)烷基或氟代烷基，或者R1和R2与C-20一起形成(C3-C6)环烷基或氟代环烷基，或者R1和R2一起形成＝CH2；R3和R4各自独立的是(C1-C4)烷基或氟代烷基，或者R3和R4与C-25一起形成(C3-C9)环烷基或氟代环烷基；A是单键或双键；和B是双键或三键；条件是当R3和R4各自是CF3，A是双键，B是三键和R2是氢时，R1不是CH3。以质量有效量的剂量施用这些药物可使骨密度恢复到无症状的水平，并且不会诱导高钙尿、高钙血或尿中毒。
式(I)化合物的制备和其合成中所需要的关键中间体在以下路线中说明：
路线1，2和2a分别说明了1a-氟-25-羟基-23-炔-26，27-六氟-维生素D3的20-甲基类似物(Ia)和在制备(Ia)中所用的中间体(IIa)和(VIIIa)的合成。
路线3，4和4a分别说明了1a-氟-25-羟基-23-炔-26，27-六氟-维生素D3的20-环丙基类似物(Ib)和在制备(Ib)中所用的中间体(IIb)和(Xb)的合成。
路线5，6和6a分别说明了1a-氟-25-羟基-23-炔-26，27-六氟-维生素D3的20-烯类似物(Ic)和在制备(Ic)中所用的中间体(IIc)和(XIc)的合成。
路线7和8分别说明了1a-氟-25-羟基-23-炔-26，27-六氟-维生素D3的20-甲基-26，27-双高-26，26a，27，27a-十二氟类似物(Id)和在制备(Id)中所用的中间体(IId)的合成。
路线9和10分别说明了1a-氟-25-羟基-16-烯-23-炔-26，27-六氟-维生素D3的20-甲基类似物(Ie)和在制备(Ie)中所用的中间体(IIe)的合成。
路线11和12分别说明了1a-氟-25-羟基-16-烯-23-炔-26，27-六氟-维生素D3的20-环丙基类似物(If)和在制备(If)中所用的中间体(IIf)的合成。
路线13和14分别说明了1a-氟-25-羟基-16-烯-23-炔-26，27-六氟-维生素D3的20-甲基-26，27-双高-26a，27a-六氟类似物(Ig)和在制备(Ig)中所用的中间体(IIg)的合成。
路线15说明了关键中间体(IIh)，(IIi)，(IIj)，(IIk)，(IIl)，(IIm)和(IIn)的合成。
路线16说明了1a-氟-25-羟基-23Z-烯-26，27-六氟-维生素D3的20-甲基类似物(Ih)的合成。
路线17说明了1a-氟-25-羟基-23Z-烯-26，27-六氟-维生素D3的20-环丙基类似物(Ii)的合成。
路线18说明了1a-氟-25-羟基-23Z-烯-26，27-六氟-维生素D3的20-烯类似物(Ij)的合成。
路线19说明了1a-氟-25-羟基-23Z-烯-26，27-六氟-维生素D3的20-甲基-26，27-双高-26，26a，27，27a-十二氟类似物(Ik)的合成。
路线20说明了1a-氟-25-羟基-16，23Z-二烯-26，27-六氟-维生素D3的20-甲基类似物(Il)的合成。
路线21说明了1a-氟-25-羟基-16，23Z-二烯-26，27-六氟维生素D3的20-环丙基类似物(Im)的合成。
路线22说明了1a-氟-25-羟基-16，23Z-二烯-26，27-六氟维生素D3的20-甲基-26，27-双高-26a，27a-六氟类似物(In)的合成。
路线23说明了关键中间体(IIo)，(IIp)，(IIq)，(IIr)，(IIs)，(IIt)和(IIu)的合成。
路线24说明了1a-氟-25-羟基-23E-烯-26，27-六氟维生素D3的20-甲基类似物(Io)的合成。
路线25说明了1a-氟-25-羟基-23E-烯-26，27-六氟维生素D3的20-环丙基类似物(Ip)的合成。
路线26说明了1a-氟-25-羟基-23E-烯-26，27-六氟维生素D3的20-烯类似物(Iq)的合成。
路线27说明了1a-氟-25-羟基-23E-烯-26，27-六氟维生素D3的20-甲基-26，27-双高-26，26a，27，27a-十二氟类似物(Ir)的合成。
路线28说明了1a-氟-25-羟基-16，23E-二烯-26，27-六氟-维生素D3的20-甲基类似物(Is)的合成。
路线29说明了1a-氟-25-羟基-16，23E-二烯-26，27-六氟-维生素D3的20-环丙基类似物(It)的合成。
路线30说明了1a-氟-25-羟基-16，23E-二烯-26，27-六氟-维生素D3的20-甲基-26，27-双高-26a，27a-六氟类似物(Iu)的合成。
路线31，32和32a分别说明了1a-氟-25-羟基-16-烯-23-炔-26，27-六氟-维生素D3的20-烯类似物(Iv)和制备(Iv)中所用的中间体(IIv)和(XXXIXv)的合成。
路线33和34分别说明了1a-氟-25-羟基-16，23E-二烯-26，27-六氟-维生素D320-烯类似物(Iw)和制备(Iw)中所用的中间体(IIw)的合成。
路线35和36分别说明了1a-氟-25-羟基-16，23E-二烯-26，27-六氟-维生素D3的20-烯类似物(Iz)和制备(Iz)中所用的中间体(IIz)的合成。
路线37说明了用于制备1a-氟-19-降维生素D的前体[3R-(3α，5β，Z)]-2-[2-[3-氟-5-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]环己亚基]乙基]二苯基膦氧化物(15)的合成。
路线1
路线2
路线2a
路线3
路线4
路线4a
路线5
路线6
路线6a
路线7
路线8
路线9
路线10
路线11
路线12
路线13
路线14
路线15
路线15续
路线16
路线17
路线18
路线19
路线20
路线21
路线22
路线23
路线23续
路线24
路线25
路线26
线27
路线28
路线29
路线30
路线31
路线32
路线32a
路线33
路线34
路线35
路线36
路线37
本文中所用的术语(C1-C4)烷基是指具有1-4个碳原子的完全饱和的烃基；(C1-C4)氟代烷基是指上述烷基中有一个或多个连接于碳骨架上的氢原子被一个或多个氟原子所取代。(C3-C6)环烷基是指具有3-6个碳原子的完全饱和的环烃基；(C3-C6)氟代环烷基是指上述环烷基中有一个或多个连接于碳骨架上的氢原子被一个或多个氟原子所取代。(C3-C9)环烷基是指具有3-9个碳原子的完全饱和的环烃基；(C3-C9)氟代环烷基是指上述环烷基中有一个或多个连接于碳骨架上的氢原子被一个或多个氟原子所取代。
本文所用的术语环丙基(cyclopropano)是指环丙烷基团；二氟环丙基是指有二个氟原子的环丙基基团；四氟环丙基是指有四个氟原子的环丙基基团；本文所用的术语环戊基(cyclopentano)是指完全饱和的五碳环基团；二氟环戊基是指被二个氟原子取代的饱和五碳环基团；四氟环戊丙基是指被四个氟原子取代的饱和五碳环基团；六氟环戊基是指被六个氟原子取代的饱和五碳环环戊基基团；八氟环戊基是指被八个氟原子取代的饱和五碳环基团；环己基(cyclohexano)是指完全饱和的六碳环基团；二氟环己基是指被二个氟原子取代的饱和六碳环基团；四氟环己基是指被四个氟原子取代的饱和六碳环基团；六氟环己基是指被六个氟原子取代的饱和六碳环基团；八氟环己基是指被八个氟原子取代的饱和六碳环基团。
本文所用的术语双键是指共享两对电子的两个相邻碳原子之间的不饱和键，其中该双键的每个碳原子有二个单键连接的取代基，它们可以是Z(zusammen)或E(entgegen)构型。
本文所公开的化合物以前没有公开过，并且也不知道它们可用于治疗骨质疏松症。
本发明化合物通常被称为维生素D3(cholecalciferol，胆钙化甾醇)的1α-氟代类似物。因此，本发明化合物以下式(A)标明的维生素D3编号系统进行命名：
例如，R1是氢，R2是CH3，A是双键，B是三键和R3.是CF3的本发明化合物命名为1α-氟-25-(RS)-羟基-16-烯-23-炔-26-三氟-20-表-维生素D3。
下表中提供了本发明有代表性的化合物实例：
并且命名为：
56.1-α-氟-25-(RS)-羟基-16-烯-23-炔-26-三氟-20-表-维生素D3；
57.1-α-氟-25-(RS)-羟基-16，23E-二烯-26-三氟-20-表-维生素D3，
[α]D 25＝+75.5(c0.2，乙醇)；UV(甲醇)：λmax 206nm(ε17325)，243(13485)，268(13189)；
58.1-α-氟-25-羟基-23-炔-20，21，28-环丙基维生素D3，
59.1-α-氟-25-羟基-16-烯-23-炔-25，26，27-环戊基-20-表-维生素
D3，[α]D 25＝+60.5(c0.2，三氯甲烷)；
60.1-α-氟-25-羟基-23E-烯-26，27-六氟-20，21，28-环丙基维生素D3；
61.1-α-氟-25-羟基-23-炔-26，27-六氟-20，21，28-环丙基维生素D3。
一般合成方法
本发明类似物通常可以用维生素D3分子的片段的反应和结合来制备(参见例如Shiuey等人，J.Org.Chem.，55：243(1990)；Wovkulich，P.M.等人，Tetrahedron，40，2283(1984)；Doran等人，USP5,428,029；Baggiolini等人，USP 5,451,574)。制备这些化合物中使用的起始物和试剂或者可以从供应商如Aldrich chemical Co.，(Milwaukee，WI)，或Sigma(St.Louis，MO)那里买到，或者按照在下述参考文献中列出的，本领域熟练技术人员已知的方法制备，例如Fieser和fieser的Reagents for Organic Synthsis，vol.1-15(JohnWiley and Sons，1991)；March的Advanced Organic Chemistry，(John Wiley and Sons，第4版)；和Larock的ComprehensiveOrganic Transformations(VCH Publishers Inc.，1989)。
本发明式I化合物和在它们的制备中所用的中间体的制备如反应路线说明。
23-炔类似物
a.1α-氟-25-羟基-23-炔-26，27-六氟维生素D3的20-甲基类似物(Ia)的合成如路线1说明，并在下文实施例1中描述。其中Y是氢或-SiMe3的关键中间体IIa可由已知的化合物IVa起始，按照路线2所述合成。用已知方法使IVa脱水得到烯产物Va，将其用二氧化锡选择性的氧化成为烯丙基醇VIa。用标准方法环丙基化得到环丙醇VIIa，氢化后得到所需的二甲基中间体VIIIa。采用已知的方法，用乙炔片段可以延伸侧链，在IXa上用三甲基甲硅烷基锂乙炔化物取代甲苯磺酰氧基，用六氟丙酮处理由Xa或XIa衍生的乙炔锂化物可完成侧链的制备。除去甲硅烷基保护基并氧化可完成其中Y是氢的所需化合物IIa的合成。如果需要，在非质子传递有机溶剂如二氯甲烷中，用适当的硅烷化试剂如三甲基甲硅烷基咪唑处理Y是氢的化合物IIa可将其转化成相应的三甲基甲硅烷基醚衍生物(Y＝-SiMe3)。合成式IIa中的中间体VIIIa(路线2)也可以用路线2a描述的另一种方法由同样的起始物IVa制备。用标准方法使醛XIV甲基化，把如此得到的二甲基醛XVa还原成VIIIa。
b.1α-氟-25-羟基-23-炔-26，27-六氟维生素D3的20-环丙基类似物(Ib)的合成如路线3说明，并在下文实施例2中描述。
其中Y是氢或-SiMe3的关键中间体IIb可由环丙基醇VIIa得到，也已经在路线2中描述。IIb的合成如路线4所示，和路线2所示合成IIa的方法一致。IIb(Y＝氢)的分析数据：mp 145-146℃；[α]D 25＝-8.52(c0.704，乙醇)；MS m/z 396。路线4中的中间体Xb也可以用另一路线合成，该方法以烯丙基醇VIa(路线2)为起始物，并按路线4a所述合成。用标准方法氧化得到不饱和醛XVIb，其用三甲基甲硅烷基锂乙炔化物处理给出差向异构的烯丙基炔丙基醇XVIIb。选择性进行环丙化得到环丙基醇XVIIIb，将其进行Barton脱氧反应得到所需的Xb，其是IIb的前体。
c.1α-氟-25-羟基-23-炔-26，27-六氟维生素D3的20-烯类似物(Ic)的合成如路线5说明，并在下文实施例3中描述。
在此情况下，其中Y是氢或-SiMe3的关键中间体IIc可由差向异构的烯丙基炔丙基醇XVIIb(路线4)起始，按照路线6所述的方法合成。此情况下Barton脱氧得到化合物所需侧链的烯-炔特征，即化合物Xc。由Xc或Xic衍生的锂的乙炔化物与六氟丙酮反应完成XIIc侧链的合成。如果需要，除去甲硅烷基保护基并氧化可得到所需的酮IIc(Y＝氢)，如需要，如上所述可以把它转化成相应的三甲基甲硅烷基醚衍生物(Y＝-SiMe3)。烯-炔中间体XIc(路线6)也可以如路线6a所示由前文的烯前体Va制备。与甲醛的烯-反应生成C-23高烯丙基醇，由此通过已知方法可分两步制得乙炔Xic。
d.1α-氟-25-羟基-23-炔-26，27-六氟维生素D3的20-甲基-26，27-双高-26，26a，27，27a-十二氟类似物(Id)的合成如路线7说明，并在下文实施例4中描述。
其中Y是氢或-SiMe3的关键中间体十二氟-羟基-酮IId可按照路线8所述的方法合成。此合成由前文提到的甲硅烷基化的20-甲基-乙炔Xa(路线2)起始，先把它制成羧酸酯XXd，随后与五氟乙基锂反应制得完整侧链，叔醇XIId。如上文所述，如果需要，除去甲硅烷基保护基并氧化可得到所需的化合物IId(Y＝氢)，可以把它转化成相应的三甲基甲硅烷基醚衍生物(Y＝-SiMe3)。
16-烯-23-炔-类似物
e.1α-氟-25-羟基-16-烯-23-炔-26，27-六氟维生素D3的20-甲基类似物(Ie)的合成如路线9说明，并在下文实施例5中描述。
其中Y是氢或-SiMe3的关键中间体IIe可按照路线10所述合成。此合成由已知的单甲硅烷基化的二醇XXIe起始，将其氧化得到醛XXIIe，此醛烷基化形成二甲基类似物XXIIIe，将其用三甲基甲硅烷基锂乙炔化物处理生成差向异构体炔丙基醇XXIVe。进行Barton脱氧反应得到的三甲基甲硅烷基乙炔XXVIe。如上文所述，除去甲硅烷基保护基并氧化可得到所需的化合物IIe(Y＝氢)，可以把它转化成相应的三甲基甲硅烷基醚衍生物(Y＝-SiMe3)。
f.1α-氟-25-羟基-16-烯-23-炔-26，27-六氟维生素D3的20-环丙基类似物(If)的合成如路线11说明，并在下文实施例6中描述。
其中Y是氢或-SiMe3的关键中间体IIe可按照路线12所述由环氧-酮XXIXf合成。通过维梯希反应使开始的三个碳原子相连接，还原环氧化物，以形成甲硅烷基来保护的羟基基团，通过烯反应氧化插入C-20醛，环化环丙基环得到式XVf化合物。按照路线4a和4所示制备饱和类似物IIb的方法完成IIf的合成。
g.1α-氟-25-羟基-16-烯-23-炔-26，27-六氟维生素D3的20-甲基-26，27-双高-26a，27a-六氟类似物(Ig)的合成如路线13说明，并在下文实施例7中描述。
其中Y是氢或-SiMe3的关键中间体IIg可按照路线14所述方法，由前文提到的化合物XXVIe(路线10)合成。扩展XXVIe的侧链得到的炔丙基酯XXg，使其与六氟乙基锂反应从而转化成叔醇XXVIIg。如上文所述，除去甲硅烷基保护基并氧化得到酮IIg(Y＝氢)，可以把它转化成相应的三甲基甲硅烷基醚衍生物(Y＝-SiMe3)。
23Z-烯类似物
为了合成在C-20上进行各种修饰的23Z-烯维生素D3类似物，可将前述的23-炔中间体XIII(a-g)用lindlar催化剂氢化得到23Z-烯同系物XXXV(h-m)，此化合物按照路线15所示进行氧化得到Y是氢的相应酮II(h-m)。如果需要，如上文所述将酮II(h-m)转化成相应的三甲基甲硅烷基醚衍生物。
h.1α-氟-25-羟基-23Z-烯-26，27-六氟-维生素D3的20-甲基类似物(Ih)的合成如路线16说明，并在实施例8中描述。
i.1α-氟-25-羟基-23Z-烯-26，27-六氟-维生素D3的20-环丙基类似物(Ii)的合成如路线17说明，并在实施例9中描述。
j.1α-氟-25-羟基-23Z-烯-26，27-六氟-维生素D3的20-烯类似物(Ij)的合成如路线18说明，并在实施例10中描述。
k.1α-氟-25-羟基-23Z-烯-26，27-六氟-维生素D3的20-甲基-26，27-双高-26，26a，27，27a-十二氟类似物(Ik)的合成如路线19说明，并在实施例11中描述。
16，23Z-二烯类似物
l.1α-氟-25-羟基-16，23Z-二烯-26，27-六氟-维生素D3的20-甲基类似物(Il)的合成如路线20说明，并在实施例12中描述。
m.1α-氟-25-羟基-16，23Z-二烯-26，27-六氟-维生素D3的20-环丙基类似物(Im)的合成如路线21说明，并在实施例13中描述。
n.1α-氟-25-羟基-16，23Z-二烯-26，27-六氟-维生素D3的20-甲基-26，27-双高-26a，27a-六氟类似物(In)的合成如路线22说明，并在实施例14中描述。
23E-烯类似物
为了合成在C-20上进行各种修饰的23E-烯维生素D3类似物的合成，可在甲醇钠存在下将上文提到的23-炔中间体XIII(a-g)用氢化铝锂还原得到23E-烯同系物XXXVI(o-u)，此化合物按照路线23所示进行氧化得到Y是氢的相应酮II(o-u)。如果需要，如上文所述将酮II(h-m)转化成相应的三甲基甲硅烷基醚衍生物。
中间体IIp(Y＝氢)的分析数据：mp 79-80℃；[α]D 25＝+6.9(c1.00，乙醇)；MS m/z 398(M+，20)。
o.1α-氟-25-羟基-23E-烯-26，27-六氟-维生素D3的20-甲基类似物(Io)的合成如路线24说明，并在实施例15中描述。
p.1α-氟-25-羟基-23E-烯-26，27-六氟-维生素D3的20-环丙基类似物(Ip)的合成如路线25说明，并在实施例16中描述。
q.1α-氟-25-羟基-23E-烯-26，27-六氟-维生素D3的20-烯类似物(Iq)的合成如路线26说明，并在实施例17中描述。
r.1α-氟-25-羟基-23E-烯-26，27-六氟-维生素D3的20-甲基-26，27-双高-26，26a，27，27a-十二氟类似物(Ir)的合成如路线27说明，并在实施例18中描述。
16，23E-二烯类似物
s.1α-氟-25-羟基-16，23E-二烯-26，27-六氟-维生素D3的20-甲基类似物(Is)的合成如路线28说明，并在实施例19中描述。
t.1α-氟-25-羟基-16，23E-二烯-26，27-六氟-维生素D3的20-环丙基类似物(It)的合成如路线29说明，并在实施例20中描述。
u.1α-氟-25-羟基-16，23E-二烯-26，27-六氟-维生素D3的20-甲基-26，27-双高-26a，27a-六氟类似物(Iu)的合成如路线30说明，并在实施例21中描述。
16，20-二烯-23炔类似物
v.1α-氟-25-羟基-16-烯-23-炔-26，27-六氟-维生素D3的20-烯类似物(Iv)的合成如路线31说明，并在实施例22中描述。其中Y是氢或-SiMe3的关键中间体IIv可按照路线32的合成路线制备。此合成由已知的酮XXXVII起始并在16-烯类的维生素D类似物中构建一个新的进入点。使烯醇三氟甲磺酸盐XXXVIII与三甲基甲硅烷基丁炔酰氯进行钯催化偶合连接侧链得到酮XXXIXv，该化合物上的IIv侧链是用标准方法完成的。将XXXVII转化成该酮的另一方法是用路线32a所示的Shapiro反应进行的。16，20，23Z-三烯类似物
w.1α-氟-25-羟基-16，23Z-二烯-26，27-六氟-维生素D3的20-烯类似物(Iw)的合成如路线33说明，并在实施例23中描述。按照路线34，由前文所述的化合物XIIIv(路线32)起始，用Lindlar催化剂氢化，接着氧化和甲硅烷基化可以制备其中Y是氢或-SiMe3的关键中间体IIw。16，20，23E-三烯类似物
z.1α-氟-25-羟基-16，23E-二烯-26，27-六氟-维生素D3的20-烯类似物(Iz)的合成如路线35说明，并在实施例24中描述。在此情况下，按照路线36，由化合物XIIIv(路线32)起始，在甲醇钠存在下用氢化铝锂还原，接着氧化可以制备其中Y是氢的关键中间体IIz。如前文所述，如果需要，可以把其中Y是氢的IIz转化成相应的三甲基甲硅烷基醚衍生物。
1a-氟-19-降-类似物
合成1α-氟-19降-维生素D类似物所需要的前体[3R-(3α，5β，Z)]-2-[2-[3-氟-5-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]环己亚基]乙基]二苯基膦氧化物(15)可以如下文和在路线37中所述的路线制备。具体的1α-氟-19降-维生素D类似物的合成如实施例25所述。
由丙酸乙酯(1)和3-甲基-丁-3-烯-1-醇苄基醚(2)起始，用二氯化乙基铝作为路易斯酸进行催化，通过烯的反应可以得到二烯-酯(3)，在四氢呋喃溶液中用氢化二异丁基铝还原酯(3)得到烯丙基醇(4)。在活化的4A分子筛存在下，在二氯甲烷溶液中，将烯丙基醇(4)用D-(-)-酒石酸二乙酯、异丙醇钛(IV)和叔丁基过氧化氢进行Sharpless环氧化生成环氧化物(5)。
用Red-AlTM(Aldrich)作还原剂可将环氧化物(5)还原为1，3-二醇(6)。在吡啶存在下和在二氯甲烷溶液中可将该二醇(6)选择性地转化成单苯甲酸酯(7)。使(7)与二乙氨基硫三氟化物(DAST)于-92℃反应会出现构型的转换且用氟置换(7)的羟基得到氟代-酯(8)。在甲醇中用甲醇锂水解氟代-酯(8)得到氟代-醇(9)。在-70℃-室温下使氟代-醇(9)与草酰氯、二甲亚砜和三乙胺反应可将氟代-醇(9)氧化成氟代-醛(10)。
氟代-醛(10)环化成氟代环己醇(11)，即烯的反应，可在-78℃下，于二氯甲烷溶液中由2，6-二叔丁基-4-甲基-苯酚起始和用三甲基铝作为路易斯酸所得到的试剂催化。室温下以二甲基甲酰胺作溶剂通过(11)与咪唑和叔丁基二甲基甲硅烷基氯反应将新形成的羟基(11)用叔丁基二甲基甲硅烷基(12)保护。于-78℃，在四氢呋喃溶液中用二叔丁基联苯胺(biphenylide)锂还原(12)可除去(12)的苄基保护基得到烯丙醇(13)。将烯丙醇(13)转化成磷酸二苯基酯氧化物(15)可用已知的方法进行。
如上文所述，本发明还提供了用于合成式(I)化合物的中间体。这些中间体是式(II)化合物
其中：
R1和R2是
(a)两个均是甲基，
(b)与它们所连接的碳原子一起形成环丙烷环，或
(c)形成＝CH2；
R3和R4各自相互独立的是(C1-C4)烷基或氟代烷基，或者R3和R4与C-25一起形成(C3-C9)环烷基和环氟代烷基；
A是单键或双键；
B是双键或三键；和Y是H或OSiMe3。
本发明化合物可用于预防或治疗表现为骨重损失的各种哺乳动物的疾病。特别是本发明化合物适于预防和治疗尚未引起高钙尿、高钙血或肾中毒的哺乳动物的骨质疏松症和骨质减少。这里所述的“高钙尿”是指尿中的钙过量，对人而言是相当于排泄量多于4mg/kg/天，这常常会引起肾结石(renal calculi)。“高钙血”是指血浆中钙的浓度过高；对人(和大鼠)而言是相当于高于10.5mg/dl。“不能耐受的高钙血”，通常会出现在血浆钙浓度高于大约12mg/dl时，与情绪不稳定、精神错乱、妄想、精神病、木僵和昏迷有关。
预计本发明化合物可用于治疗I型(绝经后)、II型(老年)和III型(医原型的)骨质疏松症，包括与器官移植中使用免疫抑制药有关的骨质疏松症，以及用于治疗由于肾渗析和甲状旁腺机能亢进引起的骨营养不良。
一般而言，本发明化合物的施用量可以是在每天大约0.0002至0.5μg化合物/kg体重之间，优选每天大约0.001至大约0.1μg化合物/kg体重，最优选每天大约0.002至大约0.2μg化合物/kg体重。对体重50kg的病人，活性成分的日剂量可以是每天大约0.01至大约25μg，优选大约0.05至大约10μg，最优选大约0.1至大约1μg。对其它哺乳动物，例如马、狗和牛而言，可以需要其它的剂量。此剂量根据需要以达到最有效的结果可以以常规的药物组合物形式一次，多次，或通过控制释放用药，优选每天一次或两次口服。在某些情况下可以证明要达到理想的治疗效果其它日剂量更适合。
准确的剂量和制剂以及最合适的用药方式的选择尤其会受到制剂的药理性能、所治疗的疾病的性质和严重程度、以及接受者的身体情况和精神状况的影响。在治疗由皮质类固醇引起的骨质减少时，对于较高的皮质类固醇剂量而言预计所需剂量会更大。
有代表型的给要方式包括口服、非肠道(包括皮下、肌内和静脉内)、直肠、颊内(包括舌下)、肺、经皮和鼻内，最优选的是口服。
本发明的另一方面涉及药物组合物，该组合物含有作为活性成份的本发明化合物，并与药学上可接受的、无毒的载体混合。如上文所述，这些组合物可制成非肠道(包括皮下、肌内和静脉内)用药，特别是制成液体溶液或悬浮液形式；对于口服和颊内用药，特别制成片剂或胶囊形式；对于肺部或鼻内用药，特别是制成粉剂、滴鼻剂或气雾剂的形式；以及直肠或经皮给药的形式。
该组合物以单位剂量形式方便的给药，并可以药学领域已知的任何方法制备，例如在Remington，Pharmaceutical Sciences，第17版，MarkPublishing Company，Easton，PA(1985)中所述。非肠道制剂可含有作为赋形剂的无菌水或盐水，亚烷基二醇如丙二醇，聚亚烷基二醇如聚乙二醇，来源于植物的油，氢化萘等。用于鼻给药的制剂可以是固体并可含有例如乳糖或葡萄糖的赋形剂，或者可以是以鼻滴剂或计量喷雾形式施用的水或油溶液。对于颊内给药典型的赋形剂包括糖、硬脂酸钙、硬脂酸镁、预凝胶化的淀粉等。口服给药组合物可以含有一种或多种生理上相容的载体和/或赋形剂，并且可以是固体或液体的形式，包括例如片剂、胶囊、糖锭、水或油悬浮液、溶液、乳液、酏剂，以及适合于使用前用水或其它适当的液体载体重组的粉剂。制备片剂和胶囊时可以用粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，例如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘油；润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇、或氧化硅；以及表面活性剂，例如月桂基硫酸钠。液体制剂可含有常规的添加剂，例如悬浮剂，如山梨醇糖浆、甲基纤维素、糖浆、明胶、羧甲基纤维素或可食用脂肪；乳化剂，例如卵磷脂或阿拉伯胶；植物油如杏仁油、椰子油、鱼肝油或花生油；防腐剂，例如丁基化的羟基苯甲醚(BHA)和丁基化的羟基甲苯(BHT)。例如液体组合物可包封在胶囊中，以提供单位剂量形式。
优选的固体口服剂量形式包括片剂，两半的硬壳胶囊和软的塑性明胶(SEG)胶囊。SEG胶囊是人们特别感兴趣的，因为与其它两种形式相比它们提供了更特别的优点(参见Seager，H.，“Soft gelatin capsules：a solution to many tableting problems”；PharmaceuticalTechnology，9，(1985))。SEG胶囊的一些优点是：a)SEG胶囊的剂量均匀度是最佳的，因为药物是溶解于或分散于液体之中，从而可以把它们以准确的剂量装入胶囊；b)制成SEG胶囊的药物显示出良好的生物利用率，因为药物是溶解、增溶或分散于与水混溶的或油性液体之中的，所以当其在体内释放时，溶液溶解或被乳化成高表面面积的药物分散液；c)在长期储存中防止敏感的药物的氧化，因为软胶囊干燥的壳体是氧扩散的障碍。
干燥壳体制剂典型的含有大约40-60％浓度的明胶，大约20-30浓度的增塑剂(例如甘油、山梨醇或丙二醇)，以及大约30-40％浓度的水，还可以有的其它物料是防腐剂、染料、遮光剂和调味剂。液体填充材料包括已经溶解的、增溶或分散(用分散剂如蜂蜡、氢化蓖麻油聚乙二醇4000)的固体药物，或者是在一种载体或结合多种载体中的液体药物，所述的载体例如矿物油、植物油、甘油三酯、二醇类、多羟基化合物和表面活性剂。
本发明还提供了治疗骨质疏松症和其它相关的骨疾病，特别是与骨质损失有关的疾病的方法，既通过给予式(I)化合物，其中：X是(H，H)或＝CH2；R1和R2各自独立的是氢、(C1-C4)烷基或氟代烷基，或者R1和R2与C-20一起形成(C3-C6)环烷基或氟代环烷基，或者R1和R2一起形成＝CH2；R3和R4各自独立的是(C1-C4)烷基或氟代烷基，或者R3和R4与C-25一起形成(C3-C9)环烷基或氟代环烷基；A是单键或双键；和B是双键或三键；只是当R3和R4各自是CF3，A是双键和B是三键和R2是氢，而R1不是CH3的情况除外。
用于这些治疗方法的药物组合物，剂量和给药方式在前文已经描述。此方法特别是用于治疗女性病人的骨质疏松症。
此治疗方法的优选实施方案是给予式I化合物，其中：
X是＝CH2；
R1和R2之一是氢和另一个是CH3；
R3和R4各自是C2H5；
A是双键；和
B是反式双键。
用于这些治疗方法的药物组合物，剂量和给药方式在前文已经描述。此方法特别是用于治疗女性病人的骨质疏松症。
实施例
下面给出的实施例使本领域熟练的技术人员能更清楚的理解和实践本发明，它们仅仅用于说明本发明和举例代表性的本发明，而不能把它们用来限定本发明的范围。
应该注意的是下面的合成实施例具体地描述了由Y是氢的中间体(II)制备式(I)化合物，但在相同的条件下也可以由中间体(II)的甲硅烷基化衍生物(Y＝SiMe3)制备式(I)化合物。
实施例1
1α-氟-25-羟基-23-炔-26，27-六氟-20-甲基-维生素D3
此标题化合物可以用下面的方法制备：
在氩气氛中，于-78℃将1.5mmol的1.6M正丁基锂己烷溶液滴加到1.5mmol[3S-(3α，5β，Z)]-2-[2-[2-亚甲基-3-氟-5-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]环己基亚基]乙基]二苯基膦氧化物(III)的9ml无水四氢呋喃溶液中。搅拌5分钟后用10分钟时间滴加0.6mmol 3aR-(3aα，7aβ)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氢-7a-甲基-1-[6，6，6-三氟-5-羟基-5-三氟甲基-1，1-二甲基-3-己炔基]-4H-茚-4-酮(IIa)的4ml无水四氢呋喃溶液，然后在-78℃把反应混合物搅拌2小时，用2N Rochelle盐使反应停止，使其温热至室温。用乙酸乙酯萃取并用快速色谱纯化分离出的甲硅烷基化的标题化合物。甲硅烷基保护基可用下述方法除去：在氩气中用1.25mmol氟化四丁基铵的1M四氢呋喃溶液处理甲硅烷基化的标题化合物的4ml无水四氢呋喃溶液，并且于室温搅拌18小时。在此反应混合物中加入水使反应停止，通过乙酸乙酯萃取分离出所得到的标题化合物并用快速色谱纯化。
实施例2
1α-氟-25-羟基-23-炔-26，27-六氟-20，21，28-环丙基-维生素D3
此标题化合物可以用下面的方法制备：
在氩气氛中，于-78℃将1.5mmol的1.6M正丁基锂己烷溶液滴加到1.5mmol [3S-(3α，5β，Z)]-2-[2-[2-亚甲基-3-氟-5-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]环己基亚基]乙基]二苯基膦氧化物(III)的9ml无水四氢呋喃溶液中。搅拌5分钟后用10分钟时间滴加0.6mmol 3aR-(3aα，7aβ)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氢-7a-甲基-1-[8，8，8-三氟-7-羟基-7-三氟甲基-1，5-环辛-5-炔基]-4H-茚-4-酮(IIb)的4ml无水四氢呋喃溶液，然后在-78℃把反应混合物搅拌2小时，用2N Rochelle盐使反应停止，使其温热至室温。通过乙酸乙酯萃取分离出甲硅烷基化的标题化合物并用快速色谱纯化。甲硅烷基保护基可用下述方法除去：在氩气中用1.25mmol氟化四丁基铵的1M四氢呋喃溶液处理甲硅烷基化的标题化合物的4ml无水四氢呋喃溶液，并且于室温搅拌18小时。在此反应混合物中加入水使反应停止，通过乙酸乙酯萃取分离出所得到的标题化合物并用快速色谱纯化。
实施例3
1α-氟-25-羟基-20-烯-23-炔-26，27-六氟-26，27-六氟-维生素D3
此标题化合物可以用下面的方法制备：
在氩气氛中，于-78℃将1.5mmol的1.6M正丁基锂己烷溶液滴加到1.5mmol [3S-(3α，5β，Z)]-2-[2-[2-亚甲基-3-氟-5-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]环己基亚基]乙基]二苯基膦氧化物(III)的9ml无水四氢呋喃溶液中。搅拌5分钟后用10分钟时间滴加0.6mmol 3aR-(3aα，7a β)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氢-7a-甲基-1-[6，6，6-三氟-5-羟基-5-三氟甲基-1-亚甲基-3-己炔基]-4H-茚-4-酮(IIc)的4ml无水四氢呋喃溶液，然后在-78℃把反应混合物搅拌2小时，用2N Rochelle盐使反应停止，使其温热至室温。通过乙酸乙酯萃取分离出甲硅烷基化的标题化合物并用快速色谱纯化。甲硅烷基保护基可用下述方法除去：在氩气中用1.25mmol氟化四丁基铵的1M四氢呋喃溶液处理甲硅烷基化的标题化合物的4ml无水四氢呋喃溶液，并且于室温搅拌18小时。在此反应混合物中加入水使反应停止，通过乙酸乙酯萃取分离所得到的标题化合物并用快速色谱纯化。
实施例4
1α-氟-25-羟基-23-炔-20-甲基-26，27-双高-26，26a，27，27a-十二氟-维生素D3
此标题化合物可以用下面的方法制备：
在氩气氛中，于-78℃将1.5mmol的1.6M正丁基锂己烷溶液滴加到1.5mmol [3S-(3α，5β，Z)]-2-[2-[2-亚甲基-3-氟-5-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]环己基亚基]乙基]二苯基膦氧化物(III)的9ml无水四氢呋喃溶液中。搅拌5分钟后用10分钟时间滴加0.6mmol 3aR-(3aα，7aβ)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氢-7a-甲基-1-[6，6，7，7，7-五氟-5-羟基-5-五氟乙基-1，1-二甲基-3-庚炔基]-4H-茚-4-酮(IId)的4ml无水四氢呋喃溶液，然后在-78℃把反应混合物搅拌2小时，用2N Rochelle盐使反应停止，使其温热至室温。用乙酸乙酯萃取并分离出甲硅烷基化的标题化合物用快速色谱纯化。甲硅烷基保护基可用下述方法除去：在氩气中用1.25mmol氟化四丁基铵的1M四氢呋喃溶液处理甲硅烷基化的标题化合物的4ml无水四氢呋喃溶液，并且于室温搅拌18小时。在此反应混合物中加入水使反应停止，用乙酸乙酯萃取分离出所得到的标题化合物并用快速色谱纯化。
实施例5
1α-氟-25-羟基-16-烯-23-炔-26，27-六氟-20-甲基-维生素D3
此标题化合物用与实施例1相同的实验方法制备，只是用3aR-(3aα，7aβ)-3，3a，5，6，7，7a-六氢-7a-甲基-1-[6，6，6-三氟-5-羟基-5-三氟甲基-1，1-二甲基-3-己炔基]-4H-茚-4-酮(IIe)代替3aR-(3aα，7aβ)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氢-7a-甲基-1-[6，6，6-三氟-5-羟基-5-三氟甲基-1，1-二甲基-3-己炔基]-4H-茚-4-酮(IIa)的相应1-烯衍生物。
实施例6
1α-氟-25-羟基-16-烯-23-炔-26，27-六氟-20，21，28-环丙基-维生素D3
此标题化合物用与实施例2相同的实验方法制备，只是用3aR-(3aα，7aβ)-3，3a，5，6，7，7a-六氢-7a-甲基-1-[8，8，8-三氟-7-羟基-7-三氟甲基-1，3-环辛-5-炔基]-4H-茚-4-酮(IIf)代替3aR-(3aα，7aβ)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氢-7a-甲基-1-[8，8，8-三氟-7-羟基-7-三氟甲基-1，3-环辛-5-炔基]-4H-茚-4-酮(IIb)的相应1-烯衍生物。
实施例7
1α-氟-25-羟基-16-烯-23-炔-20-甲基-26，27-双高-26a，27a-六氟-维生素D3
此标题化合物用与实施例4相同的实验方法制备，只是用3aR-(3aα，7aβ)-3，3a，5，6，7，7a-六氢-7a-甲基-1-[7，7，7-三氟-5-羟基-5-三氟乙基-1，1-二甲基-3-庚炔基]-4H-茚-4-酮(IIg)代替3aR-(3aα，7aβ)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氢-7a-甲基-1-[6，6，7，7，7-五氟-5-羟基-5-五氟乙基-1，1-二甲基-3-庚炔基]-4H-茚-4-酮(IId)的相应1-烯-六氟衍生物。
实施例8
1α-氟-25-羟基-23Z-烯-26，27-六氟-20-甲基-维生素D3
此标题化合物用与实施例1相同的实验方法制备，只是用3aR-(3aα，7aβ)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氢-7a-甲基-1-[6，6，6-三氟-5-羟基-5-三氟甲基-1，1-二甲基-3Z-己烯基]-4H-茚-4-酮(IIh)代替3aR-(3aα，7aβ)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氢-7a-甲基-1-[6，6，6-三氟-5-羟基-5-三氟甲基-1，1-二甲基-3-己炔基]-4H-茚-4-酮(IIa)的相应3Z-己烯基衍生物。
实施例9
1α-氟-25-羟基-23Z-烯-26，27-六氟-20，21，28-环丙基-维生素D3
此标题化合物用与实施例2相同的实验方法制备，只是用3aR-(3aα，7aβ)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氢-7a-甲基-1-[8，8，8-三氟-7-羟基-7-三氟甲基-1，3-环辛-5Z-烯基]-4H-茚-4-酮(IIi)代替3aR-(3aα，7aβ)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氢-7a-甲基-1-[8，8，8-三氟-7-羟基-7-三氟甲基-1，3-环辛-5-炔基]-4H-茚-4-酮(IIb)的相应的5Z-辛烯基衍生物。
实施例10
1α-氟-25-羟基-20，23Z-二烯-26，27-六氟-维生素D3
此标题化合物用与实施例3相同的实验方法制备，只是用3aR-(3aα，7aβ)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氢-7a-甲基-1-[6，6，6-三氟-5-羟基-5-三氟甲基-1-亚甲基-3Z-己烯基]-4H-茚-4-酮(IIj)代替3aR-(3aα，7aβ)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氢-7a-甲基-1-[6，6，6-三氟-5-羟基-5-三氟甲基-1-亚甲基-3-己炔基]-4H-茚-4-酮(IIc)的相应的3Z-己烯基衍生物。
实施例11
1α-氟-25-羟基-23Z-烯-20-甲基-26，27-双高-26，26a，27，27a-十二氟-维生素D3
此标题化合物用与实施例4相同的实验方法制备，只是用3aR-(3aα，7aβ)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氢-7a-甲基-1-[6，6，7，7，7-五氟-5-羟基-5-五氟乙基-1，1-二甲基-3Z-庚烯基]-4H-茚-4-酮(IIk)代替3aR-(3aα，7aβ)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氢-7a-甲基-1-[6，6，7，7，7-五氟-5-羟基-5-五氟乙基-1，1-二甲基-3-庚炔基]-4H-茚-4-酮(IId)的相应的3Z-庚炔衍生物。
实施例12
1α-氟-25-羟基-16，23Z-二烯-26，27-六氟-20-甲基-维生素D3
此标题化合物用与实施例1相同的实验方法制备，只是用3aR-(3aα，7aβ)-3，3a，5，6，7，7a-六氢-7a-甲基-1-[6，6，6-三氟-5-羟基-5-三氟甲基-1，1-二甲基-3Z-己烯基]-4H-茚-4-酮(III)代替3aR-(3aα，7aβ)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氢-7a-甲基-1-[6，6，6-三氟-5-羟基-5-三氟甲基-1，1-二甲基-3-己炔基]-4H-茚-4-酮(IIa)的相应的1，3Z-二烯衍生物。
实施例13
1α-氟-25-羟基-16，23Z-二烯-26，27-六氟-20，21，28-环丙基-维生素D3
此标题化合物用与实施例2相同的实验方法制备，只是用3aR-(3aα，7aβ)-3，3a，5，6，7，7a-六氢-7a-甲基-1-[8，8，8-三氟-7-羟基-7-三氟甲基-1，3-环辛-5Z-烯基]-4H-茚-4-酮(IIm)代替3aR-(3aα，7aβ)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氢-7a-甲基-1-[8，8，8-三氟-7-羟基-7-三氟甲基-1，3-环辛-5-炔基]-4H-茚-4-酮(IIb)的相应的1，5Z-二烯衍生物。
实施例14
1α-氟-25-羟基-16，23Z-二烯-20-甲基-26，27-双高-26a，27a-六氟-维生素D3
此标题化合物用与实施例4相同的实验方法制备，只是用3aR-(3aα，7aβ)-3，3a，5，6，7，7a-六氢-7a-甲基-1-[7，7，7-三氟-5-羟基-5-三氟乙基-1，1-二甲基-3Z-庚烯基]-4H-茚-4-酮(IIn)代替3aR-(3aα，7aβ)- 1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氢-7a-甲基-1-[6，6，7，7，7-五氟-5-羟基-5-五氟乙基-1，1-二甲基-3-庚炔基]-4H-茚-4-酮(IId)的相应的1，3Z-二烯-六氟衍生物。
实施例15
1α-氟-25-羟基-23E-烯-26，27-六氟-20-甲基-维生素D3
此标题化合物用与实施例1相同的实验方法制备，只是用3aR-(3aα，7aβ)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氢-7a-甲基-1-[6，6，6-三氟-5-羟基-5-三氟甲基-1，1-二甲基-3E-己烯基]-4H-茚-4-酮(IIo)代替3aR-(3aα，7aβ)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氢-7a-甲基-1-[6，6，6-三氟-5-羟基-5-三氟甲基-1，1-二甲基-3-己炔基]-4H-茚-4-酮(IIa)的相应的3E-己烯基衍生物。
实施例16
1α-氟-25-羟基-23E-烯-26，27-六氟-20，21，28-环丙基-维生素D3
此标题化合物用与实施例2相同的实验方法制备，只是用3aR-(3aα，7aβ)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氢-7a-甲基-1-[8，8，8-三氟-7-羟基-7-三氟甲基-1，3-环辛-5E-烯基]-4H-茚-4-酮(IIp)代替3aR-(3aα，7aβ)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氢-7a-甲基-1-[8，8，8-三氟-7-羟基-7-三氟甲基-1，3-环辛-5-炔基]-4H-茚-4-酮(IIb)的相应的5E-辛烯基衍生物。
实施例17
1α-氟-25-羟基-20，23E-二烯-26，27-六氟-维生素D3
此标题化合物用与实施例3相同的实验方法制备，只是用3aR-(3aα，7aβ)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氢-7a-甲基-1-[6，6，6-三氟-5-羟基-5-三氟甲基-1-亚甲基-3-己烯基]-4H-茚-4-酮(IIq)代替3aR-(3aα，7a β)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氢-7a-甲基-1-[6，6，6-三氟-5-羟基-5-三氟甲基-1-亚甲基-3-己炔基]-4H-茚-4-酮(IIc)的相应的3E-己烯基衍生物。
实施例18
1α-氟-25-羟基-23E-烯-20-甲基-26，27-双高-26，26a，27，27a-十二氟-维生素D3
此标题化合物用与实施例4相同的实验方法制备，只是用3aR-(3aα，7aβ)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氢-7a-甲基-1-[6，6，7，7，7-五氟-5-羟基-5-五氟乙基-1，1-二甲基-3E-庚烯基]-4H-茚-4-酮(IIr)代替3aR-(3aα，7aβ)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氢-7a-甲基-1-[6，6，7，7，7-五氟-5-羟基-5-五氟乙基-1，1-二甲基-3-庚炔基]-4H-茚-4-酮(IId)的相应的3E-庚烯衍生物。
实施例19
1α-氟-25-羟基-16，23E-二烯-26，27-六氟-20-甲基-维生素D3
此标题化合物用与实施例1相同的实验方法制备，只是用3aR-(3aα，7aβ)-3，3a，5，6，7，7a-六氢-7a-甲基-1-[6，6，6-三氟-5-羟基-5-三氟甲基-1，1-二甲基-3E-己烯基]-4H-茚-4-酮(IIs)代替3aR-(3aα，7aβ)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氢-7a-甲基-1-[6，6，6-三氟-5-羟基-5-三氟甲基-1，1-二甲基-3-己炔基]-4H-茚-4-酮(IIa)的相应的1，3E-二烯衍生物。
实施例20
1α-氟-25-羟基-16，23E-二烯-26，27-六氟-20，21，28-环丙基-维生素D3
此标题化合物用与实施例2相同的实验方法制备，只是用3aR-(3aα，7aβ)-3，3a，5，6，7，7a-六氢-7a-甲基-1-[8，8，8-三氟-7-羟基-7-三氟甲基-1，3-环辛-5E-烯基]-4H-茚-4-酮(IIt)代替3aR-(3aα，7aβ)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氢-7a-甲基-1-[8，8，8-三氟-7-羟基-7-三氟甲基-1，3-环辛-5-炔基]-4H-茚-4-酮(IIb)的相应的1，5E-二烯衍生物。
实施例21
1α-氟-25-羟基-16，23E-二烯-20-甲基-26，27-双高-26a，27a-六氟-维生素D3
此标题化合物用与实施例4相同的实验方法制备，只是用3aR-(3aα，7aβ)-3，3a，5，6，7，7a-六氢-7a-甲基-1-[7，7，7-三氟-5-羟基-5-三氟乙基-3E-庚烯基]-4H-茚-4-酮(IIu)代替3aR-(3aα，7aβ)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氢-7a-甲基-1-[6，6，7，7，7-五氟-5-羟基-5-五氟乙基-3-庚炔基]-4H-茚-4-酮(IId)的相应的1，3E-二烯-六氟衍生物。
实施例22
1α-氟-25-羟基-16，20-二烯-23-炔-26，27-六氟-维生素D3
此标题化合物用与实施例3相同的实验方法制备，只是用3aR-(3aα，7aβ)-3，3a，5，6，7，7a-六氢-7a-甲基-1-[6，6，6-三氟-5-羟基-5-三氟甲基-1-亚甲基-己炔基]-4H-茚-4-酮(IIv)代替3aR-(3aα，7aβ)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氢-7a-甲基-1-[6，6，6-三氟-5-羟基-5-三氟甲基-1-亚甲基-3-己烯基]-4H-茚-4-酮(IIc)的相应的1-烯衍生物。
实施例23
1α-氟-25-羟基-16，20，23Z-三烯-26，27-六氟-维生素D3
此标题化合物用与实施例3相同的实验方法制备，只是用3aR-(3aα，7aβ)-3，3a，5，6，7，7a-六氢-7a-甲基-1-[6，6，6-三氟-5-羟基-5-三氟甲基-1亚甲基-3Z-己烯基]-4H-茚-4-酮(IIw)代替3aR-(3aα，7aβ)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氢-7a-甲基-1-[6，6，6-三氟-5-羟基-5-三氟甲基-1-亚甲基-3-己烯基]-4H-茚-4-酮(IIc)，相应的1，3Z-二烯衍生物。
实施例24
1α-氟-25-羟基-16，20，23E-三烯-26，27-六氟-维生素D3
此标题化合物用与实施例3相同的实验方法制备，只是用3aR-(3aα，7aβ)-3，3a，5，6，7，7a-六氢-7a-甲基-1-[6，6，6-三氟-5-羟基-5-三氟甲基-1亚甲基-3E-己烯基]-4H-茚-4-酮(IIz)代替3aR-(3aα，7aβ)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氢-7a-甲基-1-[6，6，6-三氟-5-羟基-5-三氟甲基-1-亚甲基-3-己炔基]-4H-茚-4-酮(IIc)，相应的1，3E-二烯衍生物。
实施例25
1α-氟-25-羟基-23E-烯-26，27-六氟-20，21，28-环丙基-19-降-维生素D3
此标题化合物用下述方法制备：
在氩气氛中，于-78℃将1.5mmol的1.6M正丁基锂己烷溶液滴加到1.5mmol [3R-(3α，5β，Z)]-2-[2-[3-氟-5-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]环己基亚基]乙基]二苯基膦氧化物(15)的9ml无水四氢呋喃溶液中。搅拌5分钟后用10分钟时间滴加0.6mmol 3aR-(3aα，7aβ)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氢-7a-甲基-1-[8，8，8-三氟-7-羟基-7-三氟甲基-1，3-环辛-5E-烯基]-4H-茚-4-酮(IIp)的4ml无水四氢呋喃溶液，然后在-78℃搅拌反应混合物2小时，用2N Rochelle盐使反应停止，使其温热至室温。用乙酸乙酯萃取分离甲硅烷基化的标题化合物并用快速色谱纯化。
甲硅烷基保护基可用下述方法除去：在氩气中用1.25mmol氟化四丁基铵的1M四氢呋喃溶液处理甲硅烷基化的标题化合物的4ml无水四氢呋喃溶液，并且于室温搅拌18小时。在此反应混合物中加入水使反应停止，用乙酸乙酯萃取分离出所得到的标题化合物并用快速色谱纯化。
本领域的熟练技术人员知道这些合成的各种变化或另一些在本领域已知的合成方法也可以用来实现上述合成方法中的某些步骤。
实施例26
大鼠体内的骨合成代谢
对于骨骼增强生长，本发明化合物比1，25-二羟基维生素D3更有效，并且在治疗有效的剂量内不会引起高钙尿、尿中毒或高钙血。这可用以下试验证明：
将数只3月龄大鼠切除卵巢(Ovx)，在卵巢切除3周后开始每天一次口服1，25-二羟基维生素D3(表中的vit.D)或者一种本发明化合物，并且连续口服直到卵巢切除6周时将它们处死为止。对照组，假组(大鼠是未被切除卵巢的)和OVx两种对照组只给载体。在卵巢切除4周和6周时收集二次血样和尿样，测量血中和尿中的钙。最后在卵巢切除6周后将它们处死时测量股骨的钙。
使用QDR-1000W骨密度仪(Bone DensitometerTM)(Hologic，Walthan，MA)用高分辨软件包(High Resolution SoftwarePackage)测定右股骨的骨骼矿物质密度(BMD)。以仰卧的位置把动物放在扫描区进行扫描，这种姿势使右腿垂直于身体，并且使胫骨垂直于股骨。
在此试验中本发明的一些化合物使骨骼的矿物质密度以及尿和血中的钙量增加的情况列于下表：
| 化合物# | 外科治疗剂量μg/kg | 全股骨BMDmg/cm<sup>2</sup> | 血钙g/dl(6th wk) | 尿钙/肌酐mg/dl(6th wk) |
| 57 | Sham 载体 0.00Ovx 载体 0.00Ovx VitD 0.20Ovx 化合物57 1.50 | 0.2490.230.23700.248a | 10.419.8110.2110.12 | 0.400.261.350.90 |
| 58 | Sham 载体 0.00Ovx 载体 0.00Ovx VitD 0.20Ovx 化合物58 5.00 | 0.2510.2280.2330.236a | 9.279.7010.93a9.46 | 0.350.291.440.63 |
| 59 | Sham 载体 0.00Ovx 载体 0.00Ovx Vit.D 0.20Ovx 化合物59 2.00 | 0.2440.2330.2350.233 | 8.748.819.51a9.20 | 0.380.300.760.35 |
| 60 | Sham 载体 0.00Ovx 载体 0.00Ovx Vit.D 0.20Ovx 化合物60 0.10 | 0.2550.2340.2400.242 | 9.099.5410.64a9.59 | 0.230.171.440.52 |
| 61 | Sham 载体 0.00Ovx 载体 0.00Ovx Vit.D 0.20Ovx 化合物61 0.50 | 0.2390.2240.239a0.243a | 9.209.3110.61a10.68a | 0.310.271.481.34 |
a＝相对于Ovx载体而言化合物(Cpd.)或Vit.D有明显的差别(p＜0.05)。
如上所述，一般来说，本发明化合物可增加骨骼的矿物质密度而且比1，25-二羟基维生素D3减少了尿钙和血钙。
实施例27
口服剂量形式软明胶胶囊
口服给药的胶囊是在氮气中，在淡黄色光下，把在150mg分馏的椰子油中的0.01-25.0μg一种本发明化合物同0.015mg丁基化的羟基甲苯(BHT)和0.015mg丁基化的羟基苯甲醚(BHA)一起填充到软明胶胶囊中组配的。
为了更清楚和更容易理解，本发明通过说明和实施例的方式进行了详细的描述。很显然，对本领域普通技术人员而言在要求专利保护的范围之内进行变化和改性是常规的。所以，可以理解的是，上述说明书仅用于说明而不受其限制。因此本发明的范围不仅决定于上述说明书，而且取决于下面的权利要求书，同时，此权利要求书要求保护等同物的所有范围。
为了各种目的，在相同的范围内，本申请中提到的多个专利、专利申请和专利公开作为一个整体引用来作为参考，就如同每个专利、专利申请或专利公开单个使用一样。
Claims (25)
1.下式(I)化合物：
其中X是(H，H)或＝CH2；
R1和R2各自独立的是氢、C1-C4烷基或氟代烷基，或者R1和R2与C-20一起形成C3-C6环烷基或氟代环烷基，或者R1和R2一起形成＝CH2；
R3和R4各自独立的是C1-C4烷基或氟代烷基，或者R3和R4与C-25一起形成C3-C9环烷基或氟代环烷基；
A是单键或双键；和
B是双键或三键；
条件是：
(i)当X是＝CH2，R3和R4各自是CF3，A是双键和R1和R2之一是氢时，则另一个R1或R2不是CH3；
(ii)当X是＝CH2，R3和R4各自是C1-C2烷基，A是双键和R2是氢时，则R1不是CH3；
(iii)当X是＝CH2，R3和R4各自是C1-C4烷基，A是双键和R1是氢时，则R2不是CH3；
(iv)当X是＝CH2，R3和R4之一是CF3，A是双键，R1是CH3和R2是氢时，则另一个R3或R4不是CH3；
(v)当X是(H，H)，R3和R4各自是CF3，A是双键，B是三键和R2是氢时，R1不是CH3。
2.权利要求1的化合物，其中
X是(H，H)或＝CH2；
R1和R2各自独立的选自氢、CH3或CF3；
R3和R4各自独立的选自CH3、CF3、CH2CH3、CH2CF3、CF2CH3和CF2CF3；
A是单键或双键；和
B是双键或三键。
3.权利要求1的化合物，其中
X是(H，H)或＝CH2；
R1和R2与C-20一起形成环丙基、二氟环丙基或四氟环丙基；
R3和R4各自独立的选自CH3、CF3、CH2CH3、CH2CF3、CF2CH3和CF2CF3；
A是单键或双键；和
B是双键或三键。
4.权利要求1的化合物，其中
X是(H，H)或＝CH2；
R1和R2一起形成＝CH2；
R3和R4各自独立的选自CH3、CF3、CH2CH3、CH2CF3、CF2CH3和CF2CF3；
A是单键或双键；和
B是双键或三键。
5.权利要求1的化合物，其中
X是(H，H)或＝CH2；
R1和R2各自独立的选自氢、CH3或CF3；
R3和R4与C-25一起形成环戊基、二氟环戊基、四氟环戊基、六氟环戊基、八氟环戊基、环己基、二氟环己基、四氟环己基、六氟环己基或八氟环己基基团；
A是单键或双键；和
B是双键或三键。
6.权利要求1的化合物，其中
X是(H，H)或＝CH2；
R1和R2与C-20一起形成环丙基、二氟环丙基或四氟环丙基；
R3和R4与C-25一起形成环戊基、二氟环戊基、四氟环戊基、六氟环戊基、八氟环戊基、环己基、二氟环己基、四氟环己基、六氟环己基或八氟环己基基团；
A是单键或双键；和
B是双键或三键。
7.权利要求1的化合物，其中
X是(H，H)或＝CH2；
R1和R2一起形成＝CH2；
R3和R4与C-25一起形成环戊基、二氟环戊基、四氟环戊基、六氟环戊基、八氟环戊基、环己基、二氟环己基、四氟环己基、六氟环己基或八氟环己基基团；
A是单键或双键；和
B是双键或三键。
8.权利要求2的化合物，其中
X是＝CH2；
R1和R2各自独立的选自氢、CH3或CF3；
R3和R4各自独立的选自CH3、CF3、CH2CH3、CH2CF3、CF2CH3和CF2CF3；
A是单键或双键；和
B是双键或三键。
9.权利要求8的化合物，其中
R1和R2各自是CH3；
R3和R4各自独立地是CF3；
A是双键；和
B是三键。
10.权利要求3的化合物，其中
X是＝CH2；
R1和R2与C-20一起形成环丙基、二氟环丙基或四氟环丙基；
R3和R4各自独立的选自CH3、CF3、CH2CH3、CH2CF3、CF2CH3和CF2CF3；
A是单键或双键；和
B是双键或三键。
11.权利要求10的化合物，其中
R1和R2与C-20一起形成环丙基；
R3和R4各自是CF3；
A是双键；和
B是三键。
12.权利要求4的化合物，其中
X是＝CH2；
R3和R4各自独立的选自CH3、CF3、CH2CH3、CH2CF3、CF2CH3和CF2CF3；
A是单键或双键；和
B是双键或三键。
13.权利要求12的化合物，其中
R3和R4各自为CF3；
A是双键；和
B是三键。
14.权利要求5的化合物，其中
X是＝CH2；
R1和R2各自独立的选自氢、CH3或CF3；
R3和R4与C-25一起形成环戊基、二氟环戊基、四氟环戊基、六氟环戊基、八氟环戊基、环己基、二氟环己基、四氟环己基、六氟环己基或八氟环己基基团；
A是单键或双键；和
B是双键或三键。
15.权利要求14的化合物，其中
R1和R2各自是CF3；
R3和R4与C-25一起形成环戊基；
A是双键；和
B是三键。
16.权利要求6的化合物，其中
X是＝CH2；
R1和R2与C-20一起形成环丙基、二氟环丙基或四氟环丙基；
R3和R4与C-25一起形成环戊基、二氟环戊基、四氟环戊基、六氟环戊基、八氟环戊基、环己基、二氟环己基、四氟环己基、六氟环己基或八氟环己基基团；
A是单键或双键；和
B是双键或三键。
17.权利要求16的化合物，其中
X是＝CH2；
R3和R4与C-25一起形成环戊基、二氟环戊基、四氟环戊基、六氟环戊基、八氟环戊基、环己基、二氟环己基、四氟环己基、六氟环己基或八氟环己基基团；
A是单键或双键；和
B是双键或三键。
18.式(II)化合物：
其中R1和R2是
(a)均是甲基，
(b)与它们相连接的碳原子一起形成环丙烷环，或
(c)形成＝CH2；
R3和R4各自独立的是C1-C4烷基或氟代烷基，或者R3和R4与C-25一起形成C3-C9环烷基或氟代环烷基；
A是单键或双键；
B是双键或三键；和
Y是H或OSiMe3。
19.药物组合物，其含有药学上可接受的载体和权利要求1的式(I)化合物。
20.制备权利要求1的式I化合物的方法，该方法包括从甲硅烷基化的式I化合物中除去一个或多个甲硅烷基保护基。
21.式I化合物用于制备治疗骨质疏松症的药物组合物的应用，其中：
X是(H，H)或＝CH2；
R1和R2各自独立的是氢、C1-C4烷基或氟代烷基，或者R1和R2与C-20一起形成C3-C6环烷基或氟代环烷基，或者R1和R2一起形成＝CH2；
R3和R4各自独立的是C1-C4烷基或氟代烷基，或者R3和R4与C-25一起形成C3-C9环烷基或氟代环烷基；
A是单键或双键；和
B是双键或三键；
条件是当R3和R4各自是CF3，A是双键，B是三键和R2是氢时，R1不是CH3。
22.权利要求21的应用，其中
X是＝CH2；
R1和R2之一是氢，另一个是C1-C4烷基；
R3和R4是C1-C4烷基；
A是双键；和
B是双键。
23.权利要求22的应用，其中
R1是氢；
R2是CH3；
R3和R4是乙基；
B是反式双键。
24.权利要求22的应用，其中
R1是CH3；
R2是氢；
R3和R4是乙基；
B是反式双键。
25.权利要求21的应用，其中X，R1-R4，A和B如权利要求1定义。
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1821996P | 1996-05-23 | 1996-05-23 | |
| US018219 | 1996-05-23 | ||
| US018,219 | 1996-05-23 | ||
| US3990197P | 1997-03-19 | 1997-03-19 | |
| US039,901 | 1997-03-19 | ||
| US039901 | 1997-03-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1172801A CN1172801A (zh) | 1998-02-11 |
| CN100402497C true CN100402497C (zh) | 2008-07-16 |
Family
ID=26690870
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB971134324A Expired - Fee Related CN100402497C (zh) | 1996-05-23 | 1997-05-22 | 氟代维生素d3类似物 |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0808832B1 (zh) |
| JP (1) | JP2859248B2 (zh) |
| KR (1) | KR100253961B1 (zh) |
| CN (1) | CN100402497C (zh) |
| AR (1) | AR007776A1 (zh) |
| AT (1) | ATE238278T1 (zh) |
| AU (1) | AU733970B2 (zh) |
| BR (1) | BR9703385A (zh) |
| CA (1) | CA2205315C (zh) |
| CO (1) | CO4940503A1 (zh) |
| CZ (1) | CZ157797A3 (zh) |
| DE (1) | DE69721123T2 (zh) |
| DK (1) | DK0808832T3 (zh) |
| ES (1) | ES2195049T3 (zh) |
| HR (1) | HRP970272A2 (zh) |
| HU (1) | HUP9700928A3 (zh) |
| IL (1) | IL120844A0 (zh) |
| MA (1) | MA24250A1 (zh) |
| NO (1) | NO972278L (zh) |
| NZ (1) | NZ314840A (zh) |
| PE (1) | PE66798A1 (zh) |
| PL (1) | PL320130A1 (zh) |
| PT (1) | PT808832E (zh) |
| SG (1) | SG70010A1 (zh) |
| TR (1) | TR199700416A2 (zh) |
| YU (1) | YU20097A (zh) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6008209A (en) * | 1997-04-28 | 1999-12-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Method of using vitamin D3 analogs with bis C-20 side chains |
| DE19935771A1 (de) | 1999-07-23 | 2001-02-01 | Schering Ag | Neue Vitamin D-Derivate mit cyclischen Substrukturen in den Seitenketten, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und die Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| US20030220307A1 (en) * | 2000-08-17 | 2003-11-27 | Akira Kawase | Remedial agent for osteoporosis |
| KR100628586B1 (ko) * | 2001-09-21 | 2006-09-26 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 3-데속시-비타민 디3 유사 에스테르 |
| PT103177A (pt) | 2003-09-24 | 2005-03-31 | Bioxell Spa | 1-alfa-fluoro-25-hidroxi-16,23e-dieno-26,27-bis-homo-20-epi-colecalciferol, seus sais ou esteres e sua utilizacao no fabrico de medicamentos |
| US20080318911A1 (en) * | 2004-09-24 | 2008-12-25 | Bioxell S.P.A. | 20-Cyclopropyl, 26,27-Alkyl/Haloalkyl Vitamin D3 Compounds and Methods of Use Thereof |
| EP1879596A4 (en) * | 2005-03-23 | 2009-01-21 | Bioxell Spa | 20 ALKYL, GEMINI VITAMIN D3 COMPOUNDS AND METHOD OF USE THEREOF |
| DK2634171T3 (en) | 2010-10-25 | 2015-07-13 | Teijin Pharma Ltd | 23-yne-vitamin D 3 DERIVATIVE |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993012081A1 (de) * | 1991-12-13 | 1993-06-24 | Schering Aktiengesellschaft | 20-methyl-substituierte vitamin d-derivate |
| WO1994000428A1 (de) * | 1992-06-24 | 1994-01-06 | Schering Aktiengesellschaft | Derivate in der vitamin d-reihe mit modifikationen in der 20 position, verfahren zu ihrer herstellung, zwischenprodukte für dieses verfahren, diese derivate enthaltende pharmazeutische präparate sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5428029A (en) * | 1993-11-24 | 1995-06-27 | Hoffmann-La Roche Inc. | Vitamin D3 fluorinated analogs |
| US5384314B1 (en) * | 1994-03-11 | 1997-08-05 | Hoffmann La Roche | 1alpha-fluoro-25-hydroxy-16-ene-23-yne-cholecalciferol |
| WO1997016193A1 (en) * | 1995-10-27 | 1997-05-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pharmaceutical composition for treating osteoporosis |
-
1997
- 1997-05-12 SG SG1997001484A patent/SG70010A1/en unknown
- 1997-05-14 DE DE69721123T patent/DE69721123T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-14 EP EP97107868A patent/EP0808832B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-14 AT AT97107868T patent/ATE238278T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-05-14 DK DK97107868T patent/DK0808832T3/da active
- 1997-05-14 ES ES97107868T patent/ES2195049T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-14 PT PT97107868T patent/PT808832E/pt unknown
- 1997-05-14 CA CA002205315A patent/CA2205315C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-16 PE PE1997000387A patent/PE66798A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-05-16 IL IL12084497A patent/IL120844A0/xx unknown
- 1997-05-16 NZ NZ314840A patent/NZ314840A/en unknown
- 1997-05-20 YU YU20097A patent/YU20097A/sh unknown
- 1997-05-20 HR HR60/039,901A patent/HRP970272A2/xx not_active Application Discontinuation
- 1997-05-20 NO NO972278A patent/NO972278L/no unknown
- 1997-05-21 AR ARP970102159A patent/AR007776A1/es active IP Right Grant
- 1997-05-21 HU HU9700928A patent/HUP9700928A3/hu unknown
- 1997-05-21 MA MA24631A patent/MA24250A1/fr unknown
- 1997-05-22 CO CO97028096A patent/CO4940503A1/es unknown
- 1997-05-22 JP JP9131810A patent/JP2859248B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-22 PL PL97320130A patent/PL320130A1/xx unknown
- 1997-05-22 CN CNB971134324A patent/CN100402497C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-22 KR KR1019970020029A patent/KR100253961B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-22 AU AU23576/97A patent/AU733970B2/en not_active Ceased
- 1997-05-22 CZ CZ971577A patent/CZ157797A3/cs unknown
- 1997-05-23 BR BR9703385A patent/BR9703385A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-05-23 TR TR97/00416A patent/TR199700416A2/xx unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993012081A1 (de) * | 1991-12-13 | 1993-06-24 | Schering Aktiengesellschaft | 20-methyl-substituierte vitamin d-derivate |
| WO1994000428A1 (de) * | 1992-06-24 | 1994-01-06 | Schering Aktiengesellschaft | Derivate in der vitamin d-reihe mit modifikationen in der 20 position, verfahren zu ihrer herstellung, zwischenprodukte für dieses verfahren, diese derivate enthaltende pharmazeutische präparate sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2404548C (en) | 2-alkylidene-19-nor-vitamin d compounds and their therapeutic uses | |
| CA2272745C (en) | 2-alkyl-19-nor-vitamin d compounds | |
| JP4022141B2 (ja) | ２−エチル及び２−エチリデン−１９−ノル−ビタミンｄ化合物 | |
| CA2283829C (en) | 2-alkylidene-19-nor-vitamin d compounds | |
| US5872113A (en) | Fluorinated vitamin D3 analogs | |
| JP2004500414A (ja) | ２６，２７−同族体化−２０−エピ−２−アルキル−１９−ノルビタミンｄ化合物 | |
| EP1015423B1 (en) | 1,3-dihydroxy-20,20-dialkyl-vitamin d 3? analogs | |
| US6030962A (en) | Vitamin D3 analogs with bis C-20 side chains | |
| CN100402497C (zh) | 氟代维生素d3类似物 | |
| WO1999003829A1 (en) | 18-substituted-19-nor-vitamin d compounds | |
| KR20050120787A (ko) | 2-프로필리덴-19-노르-비타민 ｄ 화합물 | |
| US20010051617A1 (en) | 18-substituted-19-nor-vitamin D compounds | |
| US6008209A (en) | Method of using vitamin D3 analogs with bis C-20 side chains | |
| KR100351490B1 (ko) | 비스 씨-20 측쇄를 갖는 비타민 디3 유사체 | |
| CA2206873A1 (en) | 18-nor-vitamin d compounds | |
| HK1004619A (zh) | 氟化维生素d3相似物 | |
| MXPA97003775A (en) | Analogs of vitamin d3 fluora | |
| HK1026705B (zh) | 具有双c-20侧链的维生素d3类似物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20080716 Termination date: 20110522 |