CN109999011B - 一种克拉霉素缓释胶囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种克拉霉素缓释胶囊，通过将双层包衣丸芯按照剂量填充到胶囊中制得；该双层包衣丸芯包括含药丸芯、隔离层和肠溶层。其中，所述含药丸芯含有硅酸铝镁。通过使用特定含量的硅酸铝镁，并且使用了特定的双层包衣，导致克拉霉素缓释胶囊在胃液中的化学稳定性显著增加，同时在胃液中更能体现出缓释效果，从而进一步提高了生物利用度。

Description

一种克拉霉素缓释胶囊及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域；涉及一种克拉霉素胶囊，尤其是一种克拉霉素缓释胶囊及其制备方法。

背景技术

克拉霉素是第二代14元大环内酯类抗生素，1980年由日本大正制药株式会社在红霉素基础上通过化学结构改性制得，因此称为6-O-甲基红霉素。克拉霉素的化学名称为13-乙基-2,4,6,8,10,12-六甲基-6-O-甲基-11,12-二羟基-9-氧代-3-(3-羟基-4-甲氧基-2,4-二甲基四氢吡喃-6-氧基)-5-(3-羟基-4-二甲基氨基-6-甲基四氢吡喃-2-氧基)十三碳交酯，其分子量为747.96。克拉霉素是白色或类白色的结晶性粉末，易溶于氯仿、丙酮或乙酸乙酯，微溶于甲醇或乙醇，难溶于水。克拉霉素片、克拉霉素胶囊、克拉霉素颗粒和克拉霉素分散片及克拉霉素原料均已收载于中国药典2000年版、2005年版、2010年版和2015年版。

克拉霉素通过与50S型核糖体亚基结合，进而抑制肽酰基转移酶作用和阻止肽链生长，达到抑制细菌蛋白质合成的目的。克拉霉素对大多数革兰氏阳性杆菌例如金黄色葡萄糖球菌、链球菌和肺炎球菌等具有显著的抑制作用；同时对部分革兰氏阴性杆菌例如百日咳杆菌、流感杆菌和淋病双球菌等具有一定抑制作用。克拉霉素的抗菌活性随pH值增大而增强，在弱碱性环境中抗菌活性最强。克拉霉素在临床上广泛应用于幽门螺杆菌、皮肤软组织、泌尿系统感染、扁桃体炎、支气管炎等感染性疾病。此外，克拉霉素在治疗非感染性疾病方面也有重要应用。根据文献报道，它具有抗肿瘤活性以及降低严重心血管疾病风险的作用。

与红霉素相比，克拉霉素克服了对酸不稳定的缺点，减弱胃肠道的不良反应，组织穿透力强、生物利用度高和半衰期长；克拉霉素在高温和高湿环境下稳定性好。然而，克拉霉素的溶解性较差，同时，化学稳定性与肠胃pH条件密切相关。隋思博等人（《临床医药文献杂志》, 2017, 4(29), P5564）研究表明，克拉霉素在酸性的胃液环境下非常容易降解，最大只能达到17%的溶出率。这种化学降解作用降低了有效成分在血中的有效结合量，且对药品的安全性有一定影响。

中国专利CN1165313C提供了一种在药物浓度达到某一浓度以上时，药物持续作用较长时间的克拉霉素缓释胶囊，该缓释胶囊为微丸胶囊，微丸的成份为克拉霉素，微晶纤维素及糖粉为稀释剂，十二烷基硫酸钠为表面活性剂，适量的羟丙甲基纤维素为粘合剂。上述克拉霉素缓释胶囊虽然通过缓释实现了溶解性和生物利用度的改善，然而在胃液环境下的溶出度仍然不佳，同时化学稳定性仍然难以令人满意。

因此，针对现有技术的上述缺陷，需要进一步寻找一种克拉霉素缓释胶囊及其制备方法。

发明内容

本发明的发明目的是克服现有技术的不足，提供一种生物利用度和化学稳定性均较好的克拉霉素缓释胶囊及其制备方法。

为实现上述目的，本发明提供了一种克拉霉素缓释胶囊，所述胶囊通过将双层包衣丸芯按照剂量填充到胶囊中制得；其中，所述双层包衣丸芯包括含药丸芯、隔离层和肠溶层。

根据本发明所述的克拉霉素缓释胶囊，其中，所述含药丸芯含有硅酸铝镁。

根据本发明所述的克拉霉素缓释胶囊，其中，在所述含药丸芯中，克拉霉素与硅酸铝镁的重量比为250：(70-120)。

优选地，在所述含药丸芯中，克拉霉素与硅酸铝镁的重量比为250：(80-115)；更优选地，在所述含药丸芯中，克拉霉素与硅酸铝镁的重量比为250：(90-110)；以及，最优选地，在所述含药丸芯中，克拉霉素与硅酸铝镁的重量比为250：(95-105)。

在一个具体的实施方式中，在所述含药丸芯中，克拉霉素与硅酸铝镁的重量比为250：100。

根据本发明所述的克拉霉素缓释胶囊，其中，制备1000粒所述含药丸芯的配方为：克拉霉素250g；蔗糖空白丸芯120-180g；微晶纤维素60-100g；硅酸铝镁70-120g；3%羟丙甲基纤维素80-120mL。

优选地，制备1000粒所述含药丸芯的配方为：克拉霉素250g；蔗糖空白丸芯130-170g；微晶纤维素65-95g；硅酸铝镁80-115g；3%羟丙甲基纤维素85-115mL。

更优选地，制备1000粒所述含药丸芯的配方为：克拉霉素250g；蔗糖空白丸芯135-165g；微晶纤维素70-90g；硅酸铝镁90-110g；3%羟丙甲基纤维素90-110mL。

以及，最优选地，制备1000粒所述含药丸芯的配方为：克拉霉素250g；蔗糖空白丸芯140-160g；微晶纤维素75-85g；硅酸铝镁95-105g；3%羟丙甲基纤维素95-105mL。

在一个具体的实施方式中，制备1000粒所述含药丸芯的配方为：克拉霉素250g；蔗糖空白丸芯150g；微晶纤维素80g；硅酸铝镁100g；3%羟丙甲基纤维素100mL。

根据本发明所述的克拉霉素缓释胶囊，其中，所述隔离层是由隔离层包衣液制备而成；以含药丸芯重量计，所述隔离层增重为1-9%。

优选地，以含药丸芯重量计，所述隔离层增重为2-9%；更优选地，以含药丸芯重量计，所述隔离层增重为3-7%；以及，最优选地，以含药丸芯重量计，所述隔离层增重为4-6%。

在一个具体的实施方式中，以含药丸芯重量计，所述隔离层增重为5%。

根据本发明所述的克拉霉素缓释胶囊，其中，所述隔离层包衣液由羟丙甲基纤维素和50-95%乙醇制成，二者的重量比为(5-40)：(60-120)。

优选地，所述隔离层包衣液由羟丙甲基纤维素和60-90%乙醇制成，二者的重量比为(7.5-35)：(65-110)。

更优选地，所述隔离层包衣液由羟丙甲基纤维素和65-85%乙醇制成，二者的重量比为(10-30)：(70-105)。

以及，最优选地，所述隔离层包衣液由羟丙甲基纤维素和70-80%乙醇制成，二者的重量比为(15-25)：(75-100)。

在一个具体的实施方式中，最优选地，所述隔离层包衣液由羟丙甲基纤维素和75%乙醇制成，二者的重量比为20：90。

根据本发明所述的克拉霉素缓释胶囊，其中，所述肠溶层是由肠溶层包衣液制备而成；以含药丸芯重量计，所述肠溶层增重为2-12%。

优选地，以含药丸芯重量计，所述肠溶层增重为3-11%；更优选地，以含药丸芯重量计，所述肠溶层增重为4-10%；以及，最优选地，以含药丸芯重量计，所述肠溶层增重为5-9%。

在一个具体的实施方式中，以含药丸芯重量计，所述肠溶层增重为7%。

根据本发明所述的克拉霉素缓释胶囊，其中，所述肠溶层包衣液由尤特L100、45-95%乙醇和柠檬酸三乙酯制成，三者的重量比为(5-15)：(40-110)：(4-45)。

优选地，所述肠溶层包衣液由尤特L100、50-90%乙醇和柠檬酸三乙酯制成，三者的重量比为(6-14)：(50-100)：(5-40)。

更优选地，所述肠溶层包衣液由尤特L100、55-85%乙醇和柠檬酸三乙酯制成，三者的重量比为(7-13)：(55-95)：(10-35)。

以及，最优选地，所述肠溶层包衣液由尤特L100、60-80%乙醇和柠檬酸三乙酯制成，三者的重量比为(8-12)：(60-90)：(15-30)。

在一个具体的实施方式中，所述肠溶层包衣液由尤特L100、60-80%乙醇和柠檬酸三乙酯制成，三者的重量比为10：80：20。

另一方面，本发明提供了一种克拉霉素缓释胶囊的制备方法，包括如下步骤：制备含药丸芯；制备隔离层；制备肠溶层；制备缓释胶囊。

根据本发明所述的制备方法， 所述方法具体为：

(1) 制备含药丸芯

按照制备1000粒含药丸芯的要求，取配方量的蔗糖空白丸芯置于包衣造粒机中，调节主机转速150-220rpm；喷浆流量15-20rpm；喷气压力0.3-0.4MPa；喷气流量8-12L/min；鼓风流量8-12L/min；以3%羟丙甲基纤维素喷液；然后将过100-140目筛的克拉霉素、微晶纤维素和硅酸铝镁置于供粉室中，供粉速率为15-20rpm，使含药丸芯不断长大；40-50℃干燥1-5h，筛出24-30目含药丸芯，备用；

(2) 制备隔离层

取配方量的羟丙甲基纤维素溶于乙醇，混合均匀得到隔离层包衣液；将含药丸芯置于包衣造粒机内进行包衣，隔离层包衣达到定重后停止包衣，然后在40-50℃干燥2-8h，筛去破碎的隔离层含药丸芯，备用；

(3) 制备肠溶层

取配方量的尤特奇L100和柠檬酸三乙酯，溶于乙醇，混合均匀得到肠溶层包衣液；将含药丸芯置于包衣造粒机内进行包衣，肠溶层达到定重后停止包衣，然后在40-50℃干燥2-8h，筛去破碎的肠溶层含药丸芯，备用；

(4) 制备缓释胶囊

将双层包衣的含药丸芯按照剂量填充到胶囊中，得到克拉霉素缓释胶囊。

发明人发现，使用特定含量的硅酸铝镁，并且使用了特定的双层包衣，导致克拉霉素缓释胶囊在胃液中的化学稳定性显著增加，同时在胃液中更能体现出缓释效果，从而进一步提高了生物利用度。

此外，本发明制备方法简单易行，重复性好；设备成本低且无污染；可产生巨大的社会效益和经济效益，适合普遍推广使用。

具体实施方式

下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

通过下述实施例将有助于理解本发明，但不能限制本发明的范围。

实施例1：

配方：

(1) 含药丸芯

克拉霉素250g；蔗糖空白丸芯150g；微晶纤维素80g；硅酸铝镁100g；3%羟丙甲基纤维素100mL；

(2) 隔离层(增重5%)

羟丙甲基纤维素20g；75%乙醇90g；

(3) 肠溶层(增重7%)

尤特奇L100 10g；70%乙醇80g；柠檬酸三乙酯20g；

制备工艺：

(1) 制备含药丸芯

按照制备1000粒含药丸芯的要求，取配方量的蔗糖空白丸芯置于包衣造粒机中，调节主机转速180rpm；喷浆流量17rpm；喷气压力0.35MPa；喷气流量10L/min；鼓风流量10L/min；以3%羟丙甲基纤维素喷液；然后将过120目筛的克拉霉素、微晶纤维素和硅酸铝镁置于供粉室中，供粉速率为17rpm，使含药丸芯不断长大。45℃干燥2h，筛出30目含药丸芯，备用。

(2) 制备隔离层

取配方量的羟丙甲基纤维素溶于75%乙醇，混合均匀得到隔离层包衣液；将含药丸芯置于包衣造粒机内进行包衣，隔离层包衣定重为5%，然后在45℃干燥5h，筛去破碎的隔离层含药丸芯，备用。

(3) 制备肠溶层

取配方量的尤特奇L100和柠檬酸三乙酯，溶于70%乙醇，混合均匀得到肠溶层包衣液；将含药丸芯置于包衣造粒机内进行包衣，肠溶层包衣定重为7%，然后在45℃干燥5h，筛去破碎的含药丸芯，得到双层包衣丸芯，备用。

(4) 制备缓释胶囊

将双层包衣丸芯按照剂量填充到胶囊中，得到克拉霉素缓释胶囊。

实施例2：

配方：

(1) 含药丸芯

克拉霉素250g；蔗糖空白丸芯120g；微晶纤维素60g；硅酸铝镁70g；3%羟丙甲基纤维素80mL；

(2) 隔离层(增重3%)

羟丙甲基纤维素15g；70%乙醇60g；

(3) 肠溶层(增重5%)

尤特奇L100 8g；60%乙醇60g；柠檬酸三乙酯15g；

制备工艺：

(1) 制备含药丸芯

按照制备1000粒含药丸芯的要求，取配方量的蔗糖空白丸芯置于包衣造粒机中，调节主机转速150rpm；喷浆流量15rpm；喷气压力0.3MPa；喷气流量8L/min；鼓风流量8L/min；以3%羟丙甲基纤维素喷液；然后将过100目筛的克拉霉素、微晶纤维素和硅酸铝镁置于供粉室中，供粉速率为15rpm，使含药丸芯不断长大。40℃干燥5h，筛出26目含药丸芯，备用。

(2) 制备隔离层

取配方量的羟丙甲基纤维素溶于70%乙醇，混合均匀得到隔离层包衣液；将含药丸芯置于包衣造粒机内进行包衣，隔离层包衣定重为3%，然后在40℃干燥8h，筛去破碎的隔离层含药丸芯，备用。

(3) 制备肠溶层

取配方量的尤特奇L100和柠檬酸三乙酯，溶于70%乙醇，混合均匀得到肠溶层包衣液；将含药丸芯置于包衣造粒机内进行包衣，肠溶层包衣定重为5%，然后在50℃干燥2h，筛去破碎的含药丸芯，得到双层包衣丸芯，备用。

(4) 制备缓释胶囊

将双层包衣丸芯按照剂量填充到胶囊中，得到克拉霉素缓释胶囊。

实施例3：

配方：

(1) 含药丸芯

克拉霉素250g；蔗糖空白丸芯180g；微晶纤维素100g；硅酸铝镁120g；3%羟丙甲基纤维素120mL；

(2) 隔离层(增重7%)

羟丙甲基纤维素25g；80%乙醇100g；

(3) 肠溶层(增重9%)

尤特奇L100 12g；80%乙醇90g；柠檬酸三乙酯30g；

制备工艺：

(1) 制备含药丸芯

按照制备1000粒含药丸芯的要求，取配方量的蔗糖空白丸芯置于包衣造粒机中，调节主机转速220rpm；喷浆流量20rpm；喷气压力0.4MPa；喷气流量12L/min；鼓风流量12L/min；以3%羟丙甲基纤维素喷液；然后将过140目筛的克拉霉素、微晶纤维素和硅酸铝镁置于供粉室中，供粉速率为20rpm，使含药丸芯不断长大。50℃干燥1h，筛出24目含药丸芯，备用。

(2) 制备隔离层

取配方量的羟丙甲基纤维素溶于80%乙醇，混合均匀得到隔离层包衣液；将含药丸芯置于包衣造粒机内进行包衣，隔离层包衣定重为7%，然后在50℃干燥2h，筛去破碎的隔离层含药丸芯，备用。

(3) 制备肠溶层

取配方量的尤特奇L100和柠檬酸三乙酯，溶于80%乙醇，混合均匀得到肠溶层包衣液；将含药丸芯置于包衣造粒机内进行包衣，肠溶层包衣定重为9%，然后在40℃干燥8h，筛去破碎的含药丸芯，得到双层包衣丸芯，备用。

(4) 制备缓释胶囊

将双层包衣丸芯按照剂量填充到胶囊中，得到克拉霉素缓释胶囊。

比较例1：

按照中国专利CN1165313C实施例一相同的方法制备克拉霉素缓释胶囊。

比较例2：

同实施例1，但不加入硅酸铝镁。

比较例3：

同实施例1，但仅加入50g硅酸铝镁。

按照《临床医药文献杂志》, 2017, 4(29), P5564记载的实验方法测定本发明实施例1和比较例1-3的克拉霉素缓释胶囊在人工胃液中的溶出率%/降解率%。其中，降解率采用降解物1与克拉霉素总量之比进行计算。具体参见表1。

表1

时间/min	实施例1	比较例1	比较例2	比较例3
					0	0/0	0/0	0/0	0/0
5	1.6/0	2.5/0.2	2.2/0.2	1.9/0.1
					10	2.9/0.1	3.8/1.3	3.4/0.9	3.3/0.4
15	3.5/0.7	5.4/2.9	5.1/2.2	4.6/0.9
					20	4.4/1.2	6.8/5.1	7.4/4.6	5.3/1.6
25	5.9/1.7	8.4/6.7	9.6/6.1	7.2/2.5
					30	7.6/2.4	9.2/8.4	10.4/7.8	9.6/3.7
45	8.9/3.1	9.7/11.8	11.3/10.7	11.6/5.0
					60	9.4/3.7	8.2/17.0	11.6/12.2	14.7/7.4

结果表明，相对于比较例1-3，本申请实施例1加入特定含量的硅酸铝镁，并且使用了特定的双层包衣，导致克拉霉素缓释胶囊在胃液中的化学稳定性显著增加，同时在胃液中更能体现出缓释效果，从而进一步提高了生物利用度。

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均包含在本发明的保护范围之内。

Claims (3)

1.一种克拉霉素缓释胶囊，所述胶囊通过将双层包衣丸芯按照剂量填充到胶囊中制得；其特征在于，所述双层包衣丸芯包括含药丸芯、隔离层和肠溶层；

其中，所述含药丸芯含有硅酸铝镁；制备1000粒所述含药丸芯的配方为：克拉霉素250g；蔗糖空白丸芯120-180g；微晶纤维素60-100g；硅酸铝镁70-120g；3%羟丙甲基纤维素80-120mL；

所述隔离层是由隔离层包衣液制备而成；以含药丸芯重量计，所述隔离层增重为1-9%；所述隔离层包衣液由羟丙甲基纤维素和50-95%乙醇制成，二者的重量比为(5-40)：(60-120)；

所述肠溶层是由肠溶层包衣液制备而成；以含药丸芯重量计，所述肠溶层增重为2-12%；所述肠溶层包衣液由尤特L100、45-95%乙醇和柠檬酸三乙酯制成，三者的重量比为(5-15)：(40-110)：(4-45)。

2.一种制备权利要求1所述缓释胶囊的方法，其特征在于，包括如下步骤：制备含药丸芯；制备隔离层；制备肠溶层；制备缓释胶囊。

3.根据权利要求2所述的制备方法，所述方法具体为：

(1) 制备含药丸芯

按照制备1000粒含药丸芯的要求，取配方量的蔗糖空白丸芯置于包衣造粒机中，调节主机转速150-220rpm；喷浆流量15-20rpm；喷气压力0.3-0.4MPa；喷气流量8-12L/min；鼓风流量8-12L/min；以3%羟丙甲基纤维素喷液；然后将过100-140目筛的克拉霉素、微晶纤维素和硅酸铝镁置于供粉室中，供粉速率为15-20rpm，使含药丸芯不断长大；40-50℃干燥1-5h，筛出24-30目含药丸芯，备用；

(2) 制备隔离层

取配方量的羟丙甲基纤维素溶于乙醇，混合均匀得到隔离层包衣液；将含药丸芯置于包衣造粒机内进行包衣，隔离层包衣达到定重后停止包衣，然后在40-50℃干燥2-8h，筛去破碎的隔离层含药丸芯，备用；

(3) 制备肠溶层

取配方量的尤特奇L100和柠檬酸三乙酯，溶于乙醇，混合均匀得到肠溶层包衣液；将含药丸芯置于包衣造粒机内进行包衣，肠溶层达到定重后停止包衣，然后在40-50℃干燥2-8h，筛去破碎的肠溶层含药丸芯，备用；

(4) 制备缓释胶囊

将双层包衣的含药丸芯按照剂量填充到胶囊中，得到克拉霉素缓释胶囊。