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CN109803641A - 用于治疗杜兴氏肌肉营养不良症的组合物 - Google Patents

用于治疗杜兴氏肌肉营养不良症的组合物 Download PDF

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CN109803641A CN201780033487.5A CN201780033487A CN109803641A CN 109803641 A CN109803641 A CN 109803641A CN 201780033487 A CN201780033487 A CN 201780033487A CN 109803641 A CN109803641 A CN 109803641A
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格雷姆·奥尔内
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Sumit (oxford) Co Ltd
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Abstract

公开了包含化合物5‑(乙基磺酰基)‑2‑(萘‑2‑基)苯并[d]噁唑和聚合物的无定形固体分散体(ASD)。该ASD在杜兴氏肌肉营养不良症和贝克氏肌肉营养不良症的治疗或预防方面获得应用。

Description

用于治疗杜兴氏肌肉营养不良症的组合物
技术领域
本发明涉及包含5-(乙基磺酰基)-2-(萘-2-基)苯并[d]噁唑(SMT C1100，目前还用国际非专利名称ezutromid表示)的无定形固体颗粒组合物，涉及制备该组合物的方法，并且涉及该组合物的多种治疗性应用。还提供了使用该组合物治疗杜兴氏肌肉营养不良症或者贝克氏肌肉营养不良症的方法。
背景技术
杜兴氏肌肉营养不良症(DMD)是与肌肉功能的进行性恶化相关的常见遗传性神经肌肉疾病，由法国神经病学家杜彻尼·德·博洛尼(Duchenne de Boulogne)在150多年前首次描述，并用该神经病学家的名字对该疾病命名。DMD的特征在于是X-连锁的隐性遗传病，其通过肌营养不良蛋白(dystrophin)基因中的突变，引起每3,500位男性中的1位受影响。该基因在人基因组中是最大的，其包含260万个DNA碱基对并且含有79个外显子。约60％的肌营养不良蛋白突变是大的插入或缺失，其导致下游侧的移码错误，而约40％是点突变或小的移码重排。绝大多数DMD患者缺少肌营养不良蛋白。贝克氏肌肉营养不良症是DMD的较轻形式，其由肌营养不良蛋白的量的减少或大小改变引起。DMD的高发病率(10,000个精子或卵子中的1个)表明遗传筛选决不会消除该疾病，因此有效的疗法是非常期望的。
已提议上调肌营养相关蛋白(utrophin)(肌营养不良蛋白的常染色体旁系同源物)作为DMD的潜在疗法(Perkins&Davies,Neuromuscul Disord,S1:S78-S89(2002)，Khurana&Davies,Nat Rev Drug Discov 2:379-390(2003))。当在转基因mdx小鼠中过表达肌营养相关蛋白时，它定位在肌细胞的肌纤膜上并恢复肌营养不良蛋白-相关蛋白质复合物(DAPC)的组分，其防止营养不良的发展并反过来获得骨骼肌的功能改善。狗中肌营养相关蛋白的腺病毒递送已显示防止病变。在小鼠模型中，在出生后不久开始提高肌营养相关蛋白表达可以是有效的，并且当普遍表达肌营养相关蛋白时未观察到毒性，这对于该疗法向人的转化是有前景的。可以通过递送小的可扩散化合物实现内源肌营养相关蛋白上调至足够水平以降低病变。
Ezutromid是小分子肌营养相关蛋白上调因子，其具有针对DMD的通用治疗的潜力。
5-(乙基磺酰基)-2-(萘-2-基)苯并[d]噁唑(ezutromid)
在我们早期的WO2007/091106中描述了该化合物的合成和治疗性应用，而在WO2009/021748中描述了其多种多晶型形式以及生产这些形式的方法。
在DMD的小鼠模型中，该化合物与包括泼尼松、泼尼松龙和地夫可特在内的皮质类固醇协同作用以减轻锻炼引起的疲劳(参见我们早期的WO2009/019504)。
期望改善ezutromid的生物利用度并且需要改善药物递送的口服药物制剂。在我们早期的WO/2013/167737中描述了允许改善ezutromid吸收的包含纳米颗粒ezutromid的水悬浮的液体药物组合物。
目前出乎意料地发现甚至可以通过使用无定形固体分散体(ASD)进一步改善ezutromid的口服生物利用度。可以通过改善ezutromid的溶解动力学和/或通过提高ezutromid在溶液中的最大浓度来实现生物利用度的提高。
在Lee等人(2014),Current Pharmaceutical Design 20:303-324中综述了ASD(该文献的内容作为参考并入本文)。
发明内容
根据本发明，提供了包含化合物5-(乙基磺酰基)-2-(萘-2-基)苯并[d]噁唑(SMTC1100，ezutromid)和聚合物的无定形固体分散体(ASD)。
可以通过任何适合的方法合成在该组合物中使用的ezutromid，包括在本文和WO2007/091106、WO2009/021748和WO2009/019504中所描述的那些。
本发明的无定形固体分散体包含以无定形形式分散的ezutromid。优选地，ezutromid在整个聚合物中均匀分散。ezutromid可以以基本上非结晶状态存在：例如，本发明的ASD可以是固体溶液。优选地，ASD中小于按重量计20％、15％、10％、5％、1％或0.1％的ezutromid处于结晶形式。
聚合物可以处于其中分散了无定形ezutromid的聚合物基质的形式。
聚合物可以是水溶性聚合物。在某些实施方式中，聚合物是增溶性聚合物。聚合物可以抑制固态中无定形ezutromid的重结晶和/或一旦溶解，促进溶液状态中的过饱和。
可以采用任何适合的聚合物，但是包含纤维素类或非纤维素类聚合物或者基本由纤维素类或非纤维素类聚合物组成的聚合物可以是优选的。
因此，在某些实施方式中，聚合物包含纤维素类聚合物(cellulosic polymer)或者基本由其组成，纤维素类聚合物可选地选自由以下各项组成的组：可电离纤维素类聚合物、非可电离纤维素类聚合物、中和的酸性纤维素类聚合物和它们的共混物。
例如，聚合物可以包含非纤维素类聚合物或者基本由其组成，非纤维素类聚合物可选地选自由以下各项组成的组：可电离非纤维素类聚合物、非可电离非纤维素类聚合物、中和的酸性非纤维素类聚合物和它们的共混物。
在某些实施方式中，聚合物是化学改性的纤维素和/或纤维素醚。
因此，用于根据本发明使用的适合的聚合物的非限制性实例包括但不限于：化学改性的纤维素和/或纤维素醚，其选自：烷基纤维素(例如，甲基纤维素、乙基纤维素和丙基纤维素)；羟烷基纤维素(例如，羟甲基纤维素、羟乙基纤维素和羟基丙基纤维素)；羟烷基烷基纤维素(例如，羟乙基甲基纤维素(HEMC)和羟丙基甲基纤维素(HPMC))；羧烷基纤维素(例如，羧甲基纤维素(CMC)、羧甲基乙基纤维素、羧甲基羟乙基纤维素(CMHEC)、羟乙基羧甲基纤维素(HECMC)和羧甲基纤维素钠)；酸醋邻苯二甲酸纤维素(CAP)；醋酸偏苯三酸纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素(HPMCA)；羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)；羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯(HPMCAS)、处于水解形式的具有重复单元的聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙二醇基共聚物、聚丙烯酸及其盐、聚乙烯醇、聚丙烯酰胺共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸酯共聚物、果胶(pectines)、几丁质和壳聚糖衍生物、聚磷酸盐、聚噁唑啉、多糖和它们的混合物。
聚合物可以包含HPMCAS或基本由其组成。在这些实施方式中，HPMCAS可以选自L、M和H亚型，例如，M亚型。在某些实施方式中，HPMCAS包含选自L、M和H亚型的两种或更多种亚型的组合。HPMCAS可以具有琥珀酸酯/醋酸酯比值(SAR)，选择上述比值，从而一旦溶解，优化溶液状态中的ezutromid的过饱和。
对于根据本发明的应用还考虑了HPMCAS类似物，例如，如在WO2014/182710和Ting等人(2015)ACS Biomater.Sci.Eng.1:978-990中所描述的(以上文献的内容作为参考并入本文)。
因此，适合的HPMCAS类似物包括包含至少两个单体单元的丙烯酸酯聚合物，其中第一单体单元来源于选自(a)、(b)、(c)和(d)的单体：
并且第二单体单元来源于以下化学式所示的单体：
其中
R1、R2和R3独立地为H或甲基；
R4为H或C1-C6烷基；
R6为C1-C6烷基；和
每次出现时，R10独立地为H、C1-C4烷基、C2-C4烷酰基、C2-C5烯酰基、-C1-C4烷基-芳基或-烷酰基芳基；
并且其中C2-C6羟烷基具有一个或两个OH基团。
在本发明的所有实施方式中，聚合物可以包含不同聚合物的共混物。
本发明的分散体可以采取固体聚合物颗粒(SPP)的形式，其中聚合物形成了含有分散的ezutromid的基质。在这些实施方式中，所述SPP可以具有小于20μm的D50粒径；小于40μm的D90粒径；或者小于20μm的D50粒径和小于40μm的D90粒径。可替代地或者另外地，SPP可以具有以下的粒径分布(PSD)：D10<10μm，D50<20μm和D90<40μm。
Ezutromid可以以以下的浓度存在：至少10％wt/wt；至少20％wt/wt；至少30％wt/wt；至少40％wt/wt；至少50％wt/wt；或者约50％wt/wt。
在优选的实施方式中，在储存时，非晶形状态的ezutromid在室温下稳定例如至少1周、2周、4周、1个月、3个月、6个月或1年。在这些实施方式中，优选地，在存储时，例如，在室温下存储期间的至少1周、2周、4周、1个月、3个月、6个月或1年，存在于ASD中的按重量计小于20％、15％、10％、5％、1％或0.1％的无定形、非结晶ezutromid重结晶。
可以将任何适合的方法用于制备本发明的分散体，包括喷雾干燥、冷冻干燥、热熔挤出或共沉淀。
在另一个方面，本发明考虑了包含本发明的分散体和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在另一个方面，本发明考虑了包含本发明的分散体或药物组合物的剂型。
剂型可以采取片剂或颗粒剂的形式。在这些实施方式中，剂型还可以包含颗粒内和/或颗粒外(extragranular)赋形剂。这些赋形剂可以选自：填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、表面活性剂和它们的混合物。实例包括微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、月桂基硫酸钠、硬脂酰富马酸钠和它们的混合物。
本发明的剂型可以包含悬浮在水性媒介物中的本发明的分散体。在这些实施方式中，水性媒介物可以包含脂肪。因此，适合的水性媒介物包含乳汁，例如，全脂或半脱脂乳。
本发明的剂型优选地适合于口服施用。
在另一个方面，本发明考虑了产生本发明的分散体、药物组合物或剂型的方法，包括：所述ezutromid和聚合物的(a)喷雾干燥；(b)冷冻干燥；(c)热熔挤出或(d)共沉淀。
方法可以包括以下步骤：(a)将聚合物和ezutromid在溶剂系统中溶解以形成进料溶液；和(b)将进料溶液喷雾干燥以形成含有在其中分散的ezutromid的SPP。溶剂系统可以包含丙酮。方法还可以包括步骤(c)：收集SPP，例如，通过气旋、静电沉降器或袋滤器收集。方法还可以进一步包括将SPP压紧或压片的步骤。
还考虑了包含本发明的分散体、药物组合物或剂型的食品。
还考虑了通过本发明所述方法产生、获得或可获得的组合物。
在另一个方面，本发明考虑了用于在疗法或预防法中使用的如上定义的分散体、药物组合物、剂型、食品或组合物。
在另一个方面，本发明考虑了用于在杜兴氏肌肉营养不良症或贝克氏肌肉营养不良症的治疗或预防中使用的如上定义的分散体、药物组合物、剂型、食品或组合物。
在另一个方面，本发明考虑了用于生产用于在杜兴氏肌肉营养不良症或贝克氏肌肉营养不良症的治疗或预防中使用的药剂的如上定义的分散体、药物组合物、剂型、食品或组合物。
在另一个方面，本发明考虑了在对其有需要的患者中治疗或预防杜兴氏肌肉营养不良症或贝克氏肌肉营养不良症的方法，其包括向患者口服施用有效量的如上定义的分散体、药物组合物、剂型、食品或组合物。
在所附权利要求中定义了本发明的其他方面。
具体实施方式
本文所提及的所有出版物、专利、专利申请及其他参考文献以它们的全部内容出于所有目的作为参考并入本文，就如同明确并且单独指明每一篇出版物、专利或专利申请作为参考并入并且完整描述了它们的内容。
定义和一般优选项
当在本文中使用并且除非另外具体指明时，以下术语旨在具有除该术语在本领域中可具有的任何更广泛(或更狭窄)的含义之外的以下含义：
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在本文中使用短语“基本由……组成”来要求所指明的统一体或步骤以及不实质上影响所主张发明的性质或功能的哪些。
如本文所使用的，术语“组成”用来表示仅存在所列举的统一体(例如，特征、元素、特性、性质、方法/过程步骤或限制)或统一体(例如，特征、元素、特性、性质、方法/过程步骤或限制)的组。
如本文所使用的，术语“治疗(treatment)”或“处置(treating)”是指治愈、改善或减轻疾病症状或消除其病因(或减轻病因影响)的干预(例如，将药剂施用于受试者)。在这种情况下，该术语与术语“疗法(therapy)”同义使用。
另外，术语“治疗”或“处置”是指防止或延缓疾病发病或发展或者降低(或消除)其在治疗群体中的发病率的干预(例如，将药剂施用于受试者)。在这种情况下，术语治疗与术语“预防(prophylaxis)”同义使用。
术语“受试者”(其表示包括背景允许情况下的“个体”、“动物”、“患者”或“哺乳动物”)定义了进行治疗的任何受试者，具体地是哺乳动物受试者。哺乳动物受试者包括但不限于人。
如本文所使用的，化合物的有效量或治疗有效量定义了可以施用于受试者而无过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症并且与适当的效益/风险比相称但又足以提供所需效果(例如，通过受试者病况的永久或暂时改善所显示的治疗或预防)的量。根据个体的年龄和一般条件、施用模式及其他因素，所述量在不同受试者之间也将是不同的。因此，尽管不可能指出确切的有效量，但是本领域那些技术人员将能够使用常规实验方法和背景常识在任何个体病例中确定适合的“有效”量。在本文中，治疗结果包括症状的消除或减轻、减轻的疼痛或不适、延长的存活时间、改善的活动能力以及临床改善的其他标志。治疗结果不必需是完全治愈。
如本文所使用的，“预防有效量”是指以所需剂量和时间段对于实现所需预防结果有效的量。通常，由于在受试者中预防剂量在疾病之前或在疾病早期使用，因此预防有效量将小于治疗有效量。
“药物组合物”是处于适合于施用于患者(例如，人或动物患者)且通过所述施用可以引起所期望的生理变化的形式、浓度和纯度水平的组合物。药物组合物通常是无菌的和/或无热原的。如应用于本发明的药物组合物的术语无热原的定义了当施用于患者时，不引起不希望的炎症反应性的组合物。
可以通过本领域技术人员已知的任何常规粒径测定技术来测量在本文中所提及的颗粒尺寸。这些技术包括例如沉降场流份化、光子关联光谱学、光散射(例如，激光衍射法)和盘式离心。
如本文所使用的，当与处于ASD形式的ezutromid有关时，术语“增溶性聚合物”定义了能够：(a)改善ezutromid的溶解动力学和/或(b)提高溶液中ezutromid的最大浓度的聚合物。
制备本发明的ASD的方法
可以使用多种生产技术制备ASD。热熔挤出和喷雾干燥是大量生产的方便技术，而冷冻干燥或超临界流体处理也可以是适合的。
热熔挤出
热熔挤出目前广泛用于生产ASD。可以使用柱塞(ram)挤出和螺杆挤出两者。在两种情况下，将ezutromid和聚合物加入至加热的容器中，软化并使用活塞迫使其通过冲模。根据冲模尺寸和应用，可以通过适当的技术将挤出物加工成不同的剂型。
喷雾干燥
喷雾干燥包括雾化、干燥和粉剂收集。在雾化期间，将具有大表面积的细雾喷雾到加热的室内。微滴的形成有助于促进热传递和液相的快速蒸发。
制剂
药物组合物可以包含多种赋形剂，其包括但不限于稳定剂、抗氧化剂、着色剂和稀释剂。一般地，选择药学上可接受的载体和添加剂从而使药物化合物的副作用最小并且所述化合物的性能不会受损害到使治疗失效的程度。
可以根据本领域中已知用于药物组合物生产的任何方法制备设计用于口服使用的组合物，并且这些组合物可以含有选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的一种或多种试剂以提供药物学上精美并且适口的制备。片剂含有与无毒的药学上可接受的赋形剂混合的活性成分，赋形剂适合于片剂的生产。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂，例如，玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未涂覆的或者它们可以是通过已知技术涂覆的例如以延迟在胃肠道中的崩解和吸收并借此提供在更长的时间内的持续作用。例如，可以使用延迟材料，如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服使用的制剂还可以作为硬明胶胶囊存在，其中所述活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或者作为软明胶胶囊存在，其中所述活性成分照此存在或与水或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
可以产生含有与适合于水性悬浮剂生产的赋形剂混合的活性物质的水性悬浮剂。这些赋形剂包括助悬剂，例如，羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂可以是天然存在的磷脂，例如，卵磷脂，或环氧烷与脂肪酸的缩合产物，例如，聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，例如，十七乙烯氧基鲸蜡醇，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或环氧乙烷与来源于脂肪酸和己糖醇酸酐的偏酯的缩合产物，例如，聚氧乙烯单油酸脱水山梨糖醇酯。水性悬浮剂还可以含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯，或一种或多种着色剂、一种或多种调味剂或一种或多种甜味剂，如蔗糖或糖精。适合的水赋形剂包括林格氏溶液和等渗氯化钠。根据本发明的水性悬浮剂可以包含助悬剂，如纤维素衍生物、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和黄芪胶；和润湿剂，如卵磷脂。适合用于水性悬浮剂的防腐剂包括对羟基苯甲酸乙酯和正丙酯。
油性悬液可以通过将活性成分悬浮于ω-3脂肪酸、植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(如液体石蜡)中来配制。油性悬液可以含有增稠剂，例如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。
可以加入甜味剂(如以上所说明的那些)和调味剂以提供适口的口服制剂。可以通过加入抗氧化剂(如抗坏血酸)来保存这些组合物。
适合于通过加入水来制备水性悬浮剂的可分散性粉剂和颗粒提供了与分散剂或润湿剂、助悬剂以及一种或多种防腐剂相混合的活性成分。合适的分散剂或润湿剂以及助悬剂已在上文举例说明过。还可存在其他的赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。
含有本发明所述化合物的糖浆和酏剂可以用甜味剂(例如甘油、山梨糖醇或蔗糖)来配制。这些制剂还可以含有镇痛剂、防腐剂和调味剂以及着色剂。
本发明的组合物可以可选地补充其他试剂，如例如增粘剂、防腐剂、表面活性剂和穿透增强剂。粘度上升剂包括例如聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟基丙基纤维素或本领域技术人员所知的其他试剂。这些试剂通常以药物组合物按重量计约0.01％至约2％的水平使用。
可选地使用防腐剂以防止使用前或使用期间微生物生长。适合的防腐剂包括聚季铵盐-1、苯扎氯铵、硫柳汞、氯代丁醇、羟苯甲酯、羟苯丙酯、苯乙醇、依地酸二钠、山梨酸或本领域技术人员所知的其他试剂。通常，这些防腐剂以药物组合物按重量计约0.001％至约1.0％的水平使用。
药学上可接受的赋形剂和载体涵盖了上述全部以及诸如此类的。以上有关有效制剂和施用程序的考虑在本领域中是熟知的并且在标准教科书中有描述。参见，例如，Remington:The Science and Practice of Pharmacy，第20版(Lippincott,Williams andWilkins)，2000；lieberman等人主编的Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.(1980)和Kibbe等人主编的Handbook of Pharmaceutical Excipients(第7版),American Pharmaceutical Association,Washington(1999)。
因此，在将本发明的化合物与药学上可接受的赋形剂一起配制的实施方式中，可以使用任何适合的赋形剂，其包括例如惰性稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂。适合的惰性稀释剂包括碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙和乳糖，而玉米淀粉和海藻酸是适合的崩解剂。粘结剂可以包括淀粉和明胶，而润滑剂(如果存在)一般将是硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。药物组合物可以采取任何适合的形式，并且包括例如片剂、酏剂、胶囊、溶液、悬液、粉剂、颗粒剂、指甲擦剂、指甲油和指甲覆盖剂(nail veneer)、皮肤贴和气溶胶。
药物组合物可以采取成套部件的形式，其中套件可以包括本发明的组合物以及使用说明书和/或在单位剂型中的多种不同组分。
对于口服施用，可以将本发明的化合物配制成固体或液体制剂，如胶囊、丸剂、片剂、锭剂、糖锭、熔体、粉剂、颗粒剂、溶液、悬液、分散体或乳液(其中溶液、悬液分散体或乳液可以是水性的或非水性的)。固体单位剂型可以是胶囊，其可以是含有例如表面活性剂、润滑剂和惰性填充剂(如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉)的常规硬壳或软壳明胶类型。
用于口服使用的片剂可以包括本发明的分散体，单独地或与药学上可接受的赋形剂(如惰性稀释剂、崩解剂、粘结剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂)一起。适合的惰性稀释剂包括碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙和乳糖，而玉米淀粉和海藻酸是适合的崩解剂。粘结剂可以包括淀粉和明胶，而润滑剂(如果存在)一般将是硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。如果需要，可以用如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯的材料涂覆所述片剂以延缓在胃肠道中的吸收。用于口服使用的胶囊包括其中本发明的化合物与固体稀释剂混合的硬明胶胶囊，和其中活性成分与水或油(如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合的软明胶胶囊。
本发明的分散体是用常规片剂基底(如乳糖、蔗糖和玉米淀粉)并结合粘结剂(如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶)、旨在辅助片剂在施用后破裂和溶解的崩解剂(如马铃薯淀粉、海藻酸、玉米淀粉和瓜耳豆胶)、旨在改善片剂成粒流动并防止片剂材料在片剂冲模和冲床的表面上粘附的润滑剂(例如滑石、硬脂酸或硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌)、染料、着色剂和旨在提高片剂的美观性质量并使它们更可被患者接受的调味剂而制成片剂的。
适合在口服液体剂型中使用的赋形剂包括稀释剂，如水、乳汁和醇(例如乙醇、苯甲醇和聚乙烯醇)，其中加入或未加入药学上可接受的表面活性剂、助悬剂或乳化剂。
剂量学
优选的施用途径是口服施用。考虑年龄、体重、一般健康状况、饮食、施用时间、施用方法、清除率、药物组合、患者治疗的疾病水平以及其他因素来确定用于如本文所述的疗法或预防法的组合物剂量。
所需剂量优选地以用于每天施用的单一剂量存在。然而，也可以使用在一天内以适当的间隔施用2、3、4、5或6或更多次亚剂量。
尽管剂量根据目标疾病、病况、施用受试者、施用方法等而不同，但是作为对于患有这种疾病的患者中杜兴氏肌肉营养不良症的治疗的治疗剂，口服施用为0.01mg-10g，优选地10-400mg，优选地以单一剂量或者以每天2或3个部分施用。
实施例
现在，将参考具体的实施例来说明本发明。这些仅是示例性的并且仅处于说明性的目的：它们不意欲以任何方式限制所述本发明独占地主张的范围。这些实施例构成了目前对实践本发明所考虑的最佳方式。
实施例1：Ezutromid的结构和一般性质
Ezutromid显示出四种多晶形型式(I型-IV型)。用于在本文所述的药物组合物中使用的优选的形式为无定形形式。一致地，通过本文所述的生产方法产生多晶形I型。它具有白色至黄白色结晶固体的形式，熔点为160-161℃。
Ezutromid I型多晶形物的溶解度
已经评价了药物物质在20℃在18种不同的药学上可接受的溶剂中的溶解度。在所有情况下，用250μL溶剂使约25mg的药物物质平衡4小时。将所得饱和溶液过滤并通过HPLC分析。下表提供了结果：
Ezutromid I型多晶形物的溶解度
另外，实际上ezutromid不溶于水(<1μg/ml)，并且在玉米油中极微溶(0.6mg/ml)。
X射线粉末衍射
图1中显示了药物物质I型的XRPD图。该XRPD图显示出独特的尖峰图案，从而表明了固体的结晶性质。
分配系数
使用辛醇涂层柱，以辛醇饱和的流动相，通过ProfilerLDA等浓度色谱系统确定水/辛醇分配系数。结果显示药物物质是高度疏水的，在pH 7.4时，其logD＝3.99±0.01。
热分析
使用Perkin-Elmer Diamond DSC单元实施药物物质的差示扫描量热法(DSC)。在氦气吹扫防止氧化的条件下，在0℃至200℃的范围内，以每分钟200℃的扫描速率，实施DSC。图2提供了DSC迹线。结果显示了单次熔融事件，其中熔融发生在159.8℃，融化潜热为103.8J/g。
I型的热解重量分析(TGA)显示当样品以10℃/分钟的速率从20℃加热至250℃时，损失了约0.9％的总质量(参见图3)。预期一水合物将通过水的损失而损失其大于5.1％的质量，因此该结果表明I型是无水的、非溶剂化形式。0.9％的质量损失很可能是由于吸附至晶体表面的残余水分或溶剂所造成的。
其他表征数据
以10％RH的增量，在0升高至90％RH的升高谱下，对I型进行蒸汽吸收重量分析。结果表明在高达90％RH时，药物物质吸收不超过按重量计0.25％的水汽，并且这种微小的吸收在干燥空气条件下能够完全逆转。基于这些结果，药物物质不是吸湿性的。
实施例2：Ezutromid的化学合成
通过结晶产物的化学合成产生Ezutromid，随后通过喷射研磨来调节粒径。图4显示了化学合成。简言之，通过两步法化学合成了粗药物物质。然后，纯化粗药物物质，并将纯化的药物物质的各个小批次合并以及进行喷射研磨以减小所述材料的粒径并产生最终的药物物质批次。
合成
在步骤1(1.8kg规模)中，通过两种GMP起始材料：2-氨基-4-(乙基磺酰基)苯酚(1)和2-萘甲酰氯(2)之间的酰胺键形成制备ezutromid以提供中间体(3)。随后，在二甲苯中，在155℃进行缩合，其首先导致环化(4)，然后脱水以提供粗药物物质的溶液(5)。一旦冷却，产物结晶并过滤，并在真空干燥前用叔丁基甲醚(TBME)清洗。
在步骤2(1kg规模)中，通过从丙酮中的重结晶纯化粗药物物质。在进一步处理前，对每批次纯化的药物物质进行分析以满足中间体的规范(参见下表)。将满足放行标准的纯化的药物物质小批次合并以及进行喷射研磨。
喷射研磨
将一个合并的纯化药物物质批次通过喷射研磨减小粒径以产生一个原料药物(bulk drug)物质批次。
材料控制：GMP起始材料的技术规格
在下表中提供了2-氨基-4-(乙基磺酰基)苯酚(1)和2-萘甲酰氯(2)的技术规范。必要时，通过丙酮中的热过滤实现1的纯化，随后从丙-2-醇/TBME中重结晶，并通过蒸馏纯化2。
2-氨基-4-(乙基磺酰基)苯酚的技术规范
2-萘甲酰氯的技术规范
测试参数 技术规范
外观 白色至黄/绿色固体
鉴定，<sup>1</sup>H NMR 符合结构
鉴定，FT-IR 符合参考文献
纯度，HPLC >98％(峰面积)
含水量(卡尔费歇尔滴定) <2.0％
试剂、溶剂及其他材料
根据供应商的分析证明书接受氩气。根据供应商的分析证明书以及针对内部规范的鉴定测试(FT-IR)和外观，作为试剂通过了二甲苯、TBME、丙酮和甲磺酸。
关键步骤和中间体的控制
在步骤2-1之前，从丙酮重结晶，测试每个批次的粗药物物质以满足技术规范。还在步骤2-2控制该过程(喷射研磨)。在将任何预研磨药物物质合并以构成用于喷射研磨的较大批次之前，测试每个批次以符合生产中的技术规范。可以通过将批次重新进行步骤2-1，从丙酮重结晶，对不符合标准或规范的任何批次的纯化药物物质进行再处理。还可以通过对所述批次进行步骤2-2对已进行喷射研磨，但不符合标准或规范的最终药物物质进行再处理。
下表中描述了生产中的测试、限制和/或规范。根据药典方法(USP或者Ph.Eur.)进行测试。
在药物物质合成期间进行的生产中的测试
方法验证和/或评价
已在cGMP条件下对总计27批次预研磨药物物质和2批次最终药物物质实施了上述方法。合成和纯化步骤表明了产物的一致性。
晶体多晶形性和X射线粉末衍射
在开发ezutromid期间，通过X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴别出两种常见的晶体多晶形物。将这些鉴别为“I型”和“II型”。另外，还鉴别了两种其他较少见的形式“III型”和“IV型”。I型是热力学稳定的多晶形物并且是从丙酮中重结晶(在如上所述的ezutromid的生产中使用的程序)产生的形式。II型是通过二甲苯-IPA中重结晶所产生的。分别在图1和图5中显示了I型和II型的多晶形物的XRPD谱图。
在使用前，通过XRPD分析确认药物物质中多晶形物的身份。可以在所观察到的谱图和图1的参考光谱之间观察到相对强度的一些差异：这些差异对XRPD是常见的并且可能是由于粒径、仪器中晶体的定向和不同的仪器所造成的。
红外光谱学
使用配备有Miracle Pike ATR(衰减全反射)附件的Bruker Tensor 27仪器进行傅里叶变换红外(FT-IR)光谱。图6显示了FT-IR谱图。
该光谱与ezutromid的预期结构一致。在光谱的官能团区中存在少量的峰(波数≥1500cm-1)。3000cm-1的峰很可能表示萘和苯并噁唑部分的芳香族C-H的伸缩振动。在该区域中无羟基的迹象。接近1550和1600cm-1的峰可以表示苯并噁唑的芳香族C＝C键伸展和C＝N拉伸。
拉曼光谱
图7显示了ezutromid的拉曼光谱，并且它与预期结构一致。1500和1650cm-1之间的强峰指示了取代的芳香环结构。约1400cm-1处的峰表示芳香醚(C-O-CH2)拉伸。类似地，接近1300cm-1的峰表示存在芳香族仲胺。
元素分析
使用燃烧法对ezutromid药物物质进行了C、H和N的元素分析。使用离子耦合等离子质谱(ICP-MS)确定硫含量。元素分析结果符合根据ezutromid的分子式(C19H15NO3S)计算的预期值，并因此提供了支持所述化合物预期结构的证据。
ezutromid的元素分析结果
1根据ezutromid的分子式计算预期质量百分比。
2未通过实验确定氧含量。通过从100％中减去其他元素的值计算氧的百分比。
实施例3：Ezutromid ASD制剂
方法材料
方法描述
以下提供了代表性生产过程的流程图。为清楚起见，将过程分成三个过程部分：原料溶液制备；喷雾干燥装置装配和操作；二次干燥和包装。
医学产品生产方法和生产中的控制的流程图
原料溶液制备(步骤1-3)
将丙酮加入至原料处理罐并开始混合。将溶液温度维持在15-27℃。加入指定批量的ezutromid药物物质，并搅拌所得混悬液直至获得透明溶液。然后，加入所需量的HPMCAS并混合直至溶解。
喷雾干燥装置装配和操作
使用氮气作为干燥气体将所得原料溶液喷雾。在必要时进行更换的气旋收集器中收集湿固体。维持工艺参数，继续喷雾干燥并直至处理罐中的原料溶液水平处于底阀。然后，拆下气旋收集器并用喷雾干燥细粉瓶(Tailings bottle)替换，记录所述瓶中内容物的重量，然后排放。根据取样方案和产品记录收集所需量的湿样品。
二次干燥和包装
从气旋收集器中收集剩余的大块(bulk)湿固体，并将其转移到盘式干燥器中在控制的温度和湿度条件下进行二次干燥。在给定条件下，将二次干燥继续进行预定的时间量以确保残余溶剂水平在技术规范之内。
实施例4：比较性溶解谱
下表总结了两种ezutromid制剂的溶解谱。
制剂A(本发明)是根据实施例3(以上)制备的ASD。
制剂B是具有粒径(D50粒径为1.501μm，D90粒径为3.368μm)的ezutromid的混悬液。
可以看出在ASD制剂A施用后，ezutromid的溶解谱优于微粒化制剂施用后所实现的溶解谱：AUC90、Cmax90和C90均显著较高。
实施例5：在大鼠和人中反复口服施用ezutromid制剂后ezutromid暴露(AUC和 Cmax)的比较
下表总结了在三个不同的受试者组，包括目标患者组(患有杜兴氏肌肉营养不良症的男孩)中反复口服施用ezutromid制剂后的体内暴露(平均AUC和Cmax)。
制剂A(本发明)是根据实施例3(以上)制备的ASD。
制剂B是D50粒径为1.501μm，D90粒径为3.368μm的如WO/2013/167737所述的ezutromid的微粒化水悬浮液。
可以看出在全部三个受试者组中，在施用ASD制剂A后，ezutromid暴露高于施用现有技术微粒化制剂B后所实现的暴露：平均AUC和Cmax两者均更高。
实施例6：DMD患者中改善的剂量-暴露比例
下表总结了目标患者组(患有杜兴氏肌肉营养不良症的男孩)中反复口服施用ezutromid制剂后的体内暴露(加权平均AUC)。
制剂A(本发明)是根据实施例3(以上)制备的ASD。
制剂B是D50粒径为1.501μm，D90粒径为3.368μm的如WO/2013/167737所述的ezutromid的微粒化水悬浮液。
***使用Huber标准加权用于离群值调整(参见Analyst,December 1989,Vol 114"Robust Statistics-How Not to Reject Outliers",Analystical methods Committee,Royal Society of Chemistry)
以上数据显示B中平均1.25gr剂量的暴露与A中0.29gr剂量相匹配，并且B中平均2.5gr剂量的暴露与A中0.42gr剂量相匹配。相反，还如上表中所示，B中的必要剂量为1gr以匹配A中0.25gr剂量所递送的相当的平均暴露。B中的2.6gr剂量与A中0.5gr剂量的暴露匹配。
总的来说，这些数据表明本发明的制剂的剂量产生了与所述剂量成比例的暴露水平，同时实现了比现有技术制剂递送剂量大5倍的暴露。
实施例7：DMD受试者-特异性暴露限制
使用如WO/2013/167737所述的微粒化ezutromid水悬浮液的临床研究导致发现与健康志愿者中所观察到的相比，DMD男孩中ezutromid的暴露显著降低。尽管此时对此的确切原因尚不清楚，但是以微粒化水悬浮液形式施用ezutromid(如WO/2013/167737所述)与DMD受试者-特异性暴露限制有关。
出乎意料地发现本发明的制剂允许暴露与DMD儿科患者和正常成人志愿者中的相匹配的ezutromid剂量施用方案。
具体地，发现了：
a)在0.25至4gr的五个剂量范围内，在儿科和成年群体中获得了暴露的单调和连续增加，和
b)当通过将剂量-暴露关系与Hill方程拟合进行确定时，DMD男孩中暴露的统计学可预测性与健康成人中的发现相符合(参见图8)。
这些属性是通过相应现有技术制剂的剂量施用数据所不可重复的。如图8所示，在整个宽泛的剂量范围内，在DMD男孩和健康志愿者之间的暴露中观察到了成比例性。
这表明本发明的制剂减轻或克服了导致通过现有技术的微粒化水悬浮液制剂所观察到的次比例(sub-proportional)ezutromid暴露的与目标患者群体的疾病病况有关的机制。
等价内容
以上说明详细描述了本发明当前优选的实施方式。考虑到这些描述，对于本领域那些技术人员来说在本发明的实践中预期会发生多种改变和变化。那些改变和变化旨在涵盖在本发明所附的权利要求内。

Claims (46)

1.一种无定形固体分散体，包含化合物5-(乙基磺酰基)-2-(萘-2-基)苯并[d]噁唑(ezutromid)和聚合物。
2.根据权利要求1所述的分散体，其中所述聚合物处于其中分散了无定形ezutromid的聚合物基质的形式。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的分散体，其中所述聚合物是水溶性聚合物。
4.根据以上权利要求中任一项所述的分散体，其中所述聚合物是增溶性聚合物。
5.根据以上权利要求中任一项所述的分散体，其中所述聚合物抑制处于固体状态的无定形ezutromid重结晶和/或当溶解时促进处于溶液状态的ezutromid过饱和。
6.根据以上权利要求中任一项所述的分散体，其中所述聚合物包含纤维素类或非纤维素类聚合物或者基本由纤维素类或非纤维素类聚合物组成。
7.根据权利要求6所述的分散体，其中所述聚合物包含纤维素类聚合物或基本由纤维素类聚合物组成，所述纤维素类聚合物可选地选自由以下各项组成的组：可电离纤维素类聚合物、非可电离纤维素类聚合物、中和的酸性纤维素类聚合物和它们的共混物。
8.根据权利要求6或权利要求7所述的分散体，其中所述聚合物包含非纤维素类聚合物或者基本由非纤维素类聚合物组成，所述非纤维素类聚合物可选地选自由以下各项组成的组：可电离非纤维素类聚合物、非可电离非纤维素类聚合物、中和的酸性非纤维素类聚合物和它们的共混物。
9.根据以上权利要求中任一项所述的分散体，其中所述聚合物为化学改性的纤维素和/或纤维素醚。
10.根据以上权利要求中任一项所述的分散体，其中所述聚合物为选自以下各项的化学改性的纤维素和/或纤维素醚：烷基纤维素(例如，甲基纤维素、乙基纤维素和丙基纤维素)；羟烷基纤维素(例如，羟甲基纤维素、羟乙基纤维素和羟基丙基纤维素)；羟烷基烷基纤维素(例如，羟乙基甲基纤维素(HEMC)和羟丙基甲基纤维素(HPMC))；羧烷基纤维素(例如，羧甲基纤维素(CMC)、羧甲基乙基纤维素、羧甲基羟乙基纤维素(CMHEC)、羟乙基羧甲基纤维素(HECMC)和羧甲基纤维素钠)；酸醋邻苯二甲酸纤维素(CAP)；醋酸偏苯三酸纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素(HPMCA)；羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)；羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯(HPMCAS)、处于水解形式的具有重复单元的聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙二醇基共聚物、聚丙烯酸及其盐、聚乙烯醇、聚丙烯酰胺共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸酯共聚物、果胶、几丁质和壳聚糖衍生物、聚磷酸盐、聚噁唑啉、多糖和它们的混合物。
11.根据以上权利要求中任一项所述的分散体，其中所述聚合物包含HPMCAS或者基本由HPMCAS组成。
12.根据权利要求11所述的分散体，其中所述HPMCAS选自L亚型、M亚型和H亚型。
13.根据权利要求12所述的分散体，其中所述HPMCAS为M亚型。
14.根据权利要求12所述的分散体，其中所述HPMCAS包含选自L亚型、M亚型和H亚型中的两种或更多种亚型的组合。
15.根据权利要求11-14中任一项所述的分散体，其中所述HPMCAS具有琥珀酸酯/醋酸酯比值(SAR)，选择所述比值从而一旦溶解，优化溶液状态中的ezutromid的过饱和。
16.根据以上权利要求中任一项所述的分散体，其中所述聚合物包含HPMCAS类似物或基本由HPMCAS类似物组成。
17.根据权利要求16所述的分散体，其中HPMCAS类似物为包含至少两个单体单元的丙烯酸酯聚合物，其中第一单体单元来源于选自(a)、(b)、(c)和(d)的单体
并且第二单体单元来源于以下化学式所示的单体：
其中
R1、R2和R3独立地为H或甲基；
R4为H或C1-C6烷基；
R6为C1-C6烷基；和
每次出现时，R10独立地为H、C1-C4烷基、C2-C4烷酰基、C2-C5烯酰基、-C1-C4烷基-芳基或-烷酰基芳基；
并且其中C2-C6羟烷基具有一个或两个OH基团。
18.根据以上权利要求中任一项所述的分散体，其中所述聚合物包含聚合物的共混物。
19.根据以上权利要求中任一项所述的处于固体聚合物颗粒(SPP)形式的分散体，其中所述聚合物形成了含有分散的ezutromid的基质。
20.根据权利要求19所述的分散体，其中所述SPP具有：
(a)小于20μm的D50粒径；
(b)小于40μm的D90粒径；
(c)小于20μm的D50粒径和小于40μm的D90粒径；
(d)下列粒径分布(PSD)：D10<10μm，D50<20μm和D90<40μm。
21.根据以上权利要求中任一项所述的分散体，其中所述ezutromid以以下的浓度存在：至少10％wt/wt；至少20％wt/wt；至少30％wt/wt；至少40％wt/wt；至少50％wt/wt；或者约50％wt/wt。
22.根据以上权利要求中任一项所述的分散体，其中在储存时，非晶形状态的ezutromid在室温下稳定例如至少1周、2周、4周、1个月、3个月、6个月或1年。
23.根据以上权利要求中任一项所述的分散体，其是通过喷雾干燥、冷冻干燥、热熔挤出或共沉淀获得的或可获得的。
24.包含如以上权利要求中任一项所定义的分散体和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
25.包含根据权利要求1-23中任一项所述的分散体或根据权利要求24所述的药物组合物的剂型。
26.根据权利要求25所述的剂型，其处于片剂形式。
27.根据权利要求25所述的剂型，其处于颗粒剂形式。
28.根据权利要求25-27中任一项所述的剂型，还包含颗粒内和/或颗粒外赋形剂。
29.根据权利要求28所述的剂型，其中所述赋形剂选自：填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、表面活性剂和它们的混合物。
30.根据权利要求28或29所述的剂型，其中所述赋形剂选自：微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、月桂基硫酸钠、硬脂酰富马酸钠和它们的混合物。
31.根据权利要求25所述的剂型，包含悬浮在水性媒介物中的如根据权利要求1-23中任一项所定义的分散体。
32.根据权利要求31所述的剂型，其中所述水性媒介物包含脂肪。
33.根据权利要求31或32所述的剂型，其中所述水性媒介物包含乳汁。
34.根据权利要求25-33中任一项所述的剂型，其适宜口服施用。
35.用于生产如根据权利要求1-23中任一项所定义的分散体、根据权利要求24所述的药物组合物或者根据权利要求25-34中任一项所述的剂型的方法，包括：所述ezutromid和聚合物的(a)喷雾干燥；(b)冷冻干燥；(c)热熔挤出或(d)共沉淀。
36.根据权利要求35所述的方法，包括以下步骤：(a)将所述聚合物和ezutromid在溶剂系统中溶解以形成进料溶液；和(b)将所述进料溶液喷雾干燥以形成含有在其中分散的ezutromid的SPP。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述聚合物是如在根据权利要求5-18中任一项中所定义的。
38.根据权利要求36或37所述的方法，其中所述溶剂系统包含丙酮。
39.根据权利要求35-38中任一项所述的方法，还包括收集SPP的步骤(c)，例如，通过气旋、静电沉降器或袋滤器收集。
40.根据权利要求35-39中任一项所述的方法，还包括将SPP挤压或压片以形成如根据权利要求26-30中任一项所定义的剂型的步骤。
41.一种包含如根据权利要求1-23中任一项所定义的分散体、根据权利要求24所述的药物组合物或者根据权利要求25-34中任一项所述的剂型的食品。
42.通过根据权利要求35-40中任一项所述的方法产生、获得或可获得的组合物。
43.如根据权利要求1-23中任一项所定义的分散体、根据权利要求24所述的药物组合物、根据权利要求25-34中任一项所述的剂型、根据权利要求41所述的食品或者根据权利要求42所述的组合物，用于在疗法或预防中使用。
44.如根据权利要求1-23中任一项所定义的分散体、根据权利要求24所述的药物组合物、根据权利要求25-34中任一项所述的剂型、根据权利要求41所述的食品或者根据权利要求42所述的组合物，用于在杜兴氏肌肉营养不良症或者贝克氏肌肉营养不良症的治疗或预防中使用。
45.如根据权利要求1-23中任一项所定义的分散体、根据权利要求24所述的药物组合物、根据权利要求25-34中任一项所述的剂型、根据权利要求41所述的食品或者根据权利要求42所述的组合物在用于生产用于治疗或预防杜兴氏肌肉营养不良症或者贝克氏肌肉营养不良症的药物中的应用。
46.治疗或预防对其有需要的患者中杜兴氏肌肉营养不良症或者贝克氏肌肉营养不良症的方法，包括向所述患者口服施用有效量的如根据权利要求1-23中任一项所定义的分散体、根据权利要求24所述的药物组合物、根据权利要求25-34中任一项所述的剂型、根据权利要求41所述的食品或者根据权利要求42所述的组合物。
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