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CN109734575A - 一种制备3-羟基丁酸氨基酸盐复合物的方法 - Google Patents

一种制备3-羟基丁酸氨基酸盐复合物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种制备3‑羟基丁酸氨基酸盐复合物的方法，包括：(1)在反应容器中加入3‑羟基丁酸乙酯或3‑羟基丁酸甲酯，以水作为溶剂，然后加入碱催化剂，3‑羟基丁酸乙酯或3‑羟基丁酸甲酯经碱催化水解得3‑羟基丁酸；(2)将3‑羟基丁酸加入反应容器中，加入乙醇作为溶剂，再加入天然氨基酸，3‑在30‑80℃温度下，反应12‑24小时，得到3‑羟基丁酸氨基酸盐复合物。本发明省略部分提纯过程，操作方便，可以节约原材料。本发明采用乙醇中成盐的方式，使反应进行的更彻底，不仅节省了反应时间，还降低了能耗及物料损失，提高了产品收率，大大节约了生产成本。

Description

一种制备3-羟基丁酸氨基酸盐复合物的方法
技术领域
本发明涉及化工技术领域，具体涉及一种制备3-羟基丁酸氨基酸盐复合物的方法。
背景技术
β-羟基丁酸氨基酸盐会被吸收到血液中，在那里它会分解出游离的氨基酸和β-羟基丁酸。由于β-羟基丁酸是一种水基溶液，因此食用该产品会在血液中添加更多酮类，这可以让食用者的身体获得更好的能量产生。β-羟基丁酸与氨基酸结合时很稳定，它通过制造酮所需的额外氨基酸营养素提供额外的益处。
3-羟基丁酸分子中含有羟基和羧基两种官能团，具有醇和羧基的综合性能，是一种重要的制药原料和药理学试剂。其中(R)-3-羟基丁酸是3-羟基丁酸外消旋体中的R-构型的异构体，是一种具有光学活性的手性化合物，CAS号为625-72-9。(R)-3-羟基丁酸是哺乳动物体内由肝脏内的长链脂肪酸代谢而产生的化合物，作为主要的酮体存在于血浆和外周组织中，在人体外周组织具有很好的渗透能力及快速扩散能力，可以用作身体大部分组织中的能量来源。一般地，R-3-HB多以各种盐的形式存在。(R)-3-羟基丁酸除了具有营养功能之外，还具有治疗许多疾病的作用，包括：可以治疗许多得益于酮体水平提高的疾病(如包括癫痫和肌阵挛的神经紊乱疾病以及包括阿尔兹默症和痴呆等的神经退化性疾病)；通过氧化辅酶Q来减少自由基伤害(如缺血症)；加强代谢效率(提高训练效率以及运动成绩，治疗供养不足、心绞痛、心肌梗塞等)；治疗如癌症尤其是脑癌(如星细胞瘤等)相关的疾病；对于糖代谢紊乱(如I型糖尿病、II型糖尿病、低血糖低酮体症等)具有很好的疗效；可以用于防治骨质减少、骨质疏松症、重度骨质疏松症以及相关骨折等。基于这些功能，(R)-3-羟基丁酸及其盐可以用作食品添加剂和药物，具有巨大的保健和药用价值。
(R)-3-羟基丁酸的制备主要为化学法和微生物法。现有技术的化学合成法的缺点主要是产物的光学纯度相对较低，即对映体过量值(ee值)相对较低。微生物发酵法可直接得到R-3-HB；或者先采用微生物合成聚R-3-HB，然后降解该聚合物得到R-3-HB，微生物法的产物ee值较高，但由于工艺均较复杂，生产投入大，导致R-3-HB的成本和价格居高不下。
发明内容
本发明的目的是为了提供一种制备3-羟基丁酸氨基酸盐复合物的方法，可以降低成本，且收率高。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
一种制备3-羟基丁酸氨基酸盐复合物的方法，包括：
(1)在反应容器中加入3-羟基丁酸乙酯或3-羟基丁酸甲酯，并加入水作为溶剂，然后加入碱催化剂，3-羟基丁酸乙酯或3-羟基丁酸甲酯与碱催化剂的摩尔比为1:2.5～4.5；3-羟基丁酸乙酯或3-羟基丁酸甲酯和碱催化剂反应，3-羟基丁酸乙酯或3-羟基丁酸甲酯经碱催化水解得3-羟基丁酸；
(2)将步骤(1)中得到的3-羟基丁酸加入反应容器中，加入乙醇作为溶剂，再加入天然氨基酸，3-羟基丁酸与天然氨基酸的摩尔比为1～1.1:1.5；3-羟基丁酸与天然氨基酸在30-80℃温度下，反应12-24小时，得到3-羟基丁酸氨基酸盐复合物。
进一步，步骤(1)中，所述碱催化剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种或多种。
进一步，步骤(1)中，3-羟基丁酸乙酯或3-羟基丁酸甲酯与碱催化剂反应的时间为3-12小时。
进一步，步骤(1)中，还包括：3-羟基丁酸乙酯或3-羟基丁酸甲酯与碱催化剂反应后，经减压蒸馏除去水；再加入乙醇充分搅拌分散降温至0℃以下析晶，并在0℃-5℃之间保温12小时以上，抽滤分离出固体，用乙醇洗涤固体，干燥，即得到3-羟基丁酸。
进一步，步骤(2)中，所述天然氨基酸选自丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、天冬氨酸、谷氨酸中的一种或多种。
进一步，步骤(2)中，还包括：3-羟基丁酸与天然氨基酸反应完毕后，进行过滤，在滤液中加入活性炭进行脱色，再过滤后，经减压蒸馏除去乙醇；再加入异丙醇充分搅拌分散，降温至0℃以下析晶，并在0℃-5℃之间保温24小时以上抽滤分离出固体，干燥后即得到3-羟基丁酸氨基酸盐复合物。
进一步，所述活性炭的重量为3-羟基丁酸重量的20％。
综上所述，由于采用了上述技术方案，本发明与现有技术相比，有以下优点：
本发明提供了一种制备3-羟基丁酸氨基酸盐复合物的新方法，以3-羟基丁酸乙酯或3-羟基丁酸甲酯为原料与催化剂反应，制备3-羟基丁酸后与天然氨基酸成盐，得到3-羟基丁酸氨基酸盐复合物。省略部分提纯过程，操作方便，可以节约原材料。本发明采用乙醇中成盐的方式，使反应进行的更彻底，不仅节省了反应时间，还降低了能耗及物料损失，提高了产品收率，大大节约了生产成本。
本发明省略了3-羟基丁酸氨基酸盐复合物粗品制备的浓水过程，以及3-羟基丁酸氨基酸盐复合物成品的无水异丙醇精制浓缩、加丙酮析晶、过滤、洗涤、干燥等一系列过程，不仅省去了有机溶剂丙酮，而且节约了相应过程的物料损失和能源消耗，大幅度降低了3-羟基丁酸成氨基酸络合物的生产成本。减少了3-羟基丁酸氨酸酸络合物的粗制及精制中的受热过程,水中成氨基酸络合物也避免了3-羟基丁酸络合物成品易吸潮的问题,保证了3-羟基丁酸氨酸酸络合物的质量。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式作进一步详细介绍。
实施例1
将200克水加入反应容器中，搅拌下加入130克3-羟基丁酸乙酯，待3-羟基丁酸乙酯彻底溶解后，166克加入氢氧化锂，然后升温至35℃，恒温反应24小时。反应完毕后，减压蒸馏除去水；降温至0℃，加入乙醇，充分搅拌分散2小时，降温至0℃以下析晶，并在0℃-5℃之间保温12小时以上，抽滤分离，用乙醇洗涤固体，于35℃下干燥，即获得147克3-羟基丁酸成品，收率90.1％。
取147克3-羟基丁酸成品加入反应容器中，再加入乙醇，搅拌溶解，加入75克L-赖氨酸，然后升温至45℃恒温反应12小时。反应完毕后，温度70℃以下蒸馏除去乙醇，降温至0℃,加入异丙醇充分搅拌分散，降温至0℃以下析晶，并在0℃-5℃之间保温24小时以上，抽滤分离，用异丙醇洗涤固体，35℃下干燥，即获得165克3-羟基丁酸赖氨酸盐复合物成品，收率为92％。
实施例2
将200克水加入反应容器中，搅拌下加入130克3-羟基丁酸甲酯，待3-羟基丁酸甲酯彻底溶解后，166克加入氢氧化锂，然后升温至35℃，恒温反应24小时。反应完毕后，减压蒸馏除去水；降温至0℃，加入乙醇，充分搅拌分散2小时，降温至0℃以下析晶，并在0℃-5℃之间保温12小时以上，抽滤分离，用乙醇洗涤固体，于35℃下干燥，即获得147克3-羟基丁酸成品，收率90.1％。
取147克3-羟基丁酸成品加入反应容器中，再加入乙醇，搅拌溶解，加入75克L-赖氨酸，然后升温至45℃恒温反应12小时。反应完毕后，温度70℃以下蒸馏除去乙醇，降温至0℃,加入异丙醇充分搅拌分散，降温至0℃以下析晶，并在0℃-5℃之间保温24小时以上，抽滤分离，用异丙醇洗涤固体，35℃下干燥，即获得165克3-羟基丁酸赖氨酸盐复合物成品，收率为92％。
以上所述的实施例仅用于说明本发明的技术思想及特点，其目的在于使本领域内的技术人员能够了解本发明的内容并据以实施，不能仅以本实施例来限定本发明的专利范围，即凡依本发明所揭示的精神所作的同等变化或修饰，仍落在本发明的专利范围内。

Claims (7)

1.一种制备3-羟基丁酸氨基酸盐复合物的方法，其特征在于，包括：
(1)在反应容器中加入3-羟基丁酸乙酯或3-羟基丁酸甲酯，并加入水作为溶剂，然后加入碱催化剂，3-羟基丁酸乙酯或3-羟基丁酸甲酯与碱催化剂的摩尔比为1:2.5～4.5；3-羟基丁酸乙酯或3-羟基丁酸甲酯与碱催化剂反应，3-羟基丁酸乙酯或3-羟基丁酸甲酯经碱催化水解得3-羟基丁酸；
(2)将步骤(1)中得到的3-羟基丁酸加入反应容器中，加入乙醇作为溶剂，再加入天然氨基酸，3-羟基丁酸与天然氨基酸的摩尔比为1～1.1:1.5；3-羟基丁酸与天然氨基酸在30-80℃温度下，反应12-24小时，得到3-羟基丁酸氨基酸盐复合物。
2.根据权利要求1所述的一种制备3-羟基丁酸氨基酸盐复合物的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述碱催化剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的一种制备3-羟基丁酸氨基酸盐复合物的方法，其特征在于，步骤(1)中，3-羟基丁酸乙酯或3-羟基丁酸甲酯与碱催化剂反应的时间为3-12小时。
4.根据权利要求1所述的一种制备3-羟基丁酸氨基酸盐复合物的方法，其特征在于，步骤(1)中，还包括：3-羟基丁酸乙酯或3-羟基丁酸甲酯与碱催化剂反应后，经减压蒸馏除去水；再加入乙醇充分搅拌分散降温至0℃以下析晶，并在0℃-5℃之间保温12小时以上，抽滤分离出固体，用乙醇洗涤固体，干燥，即得到3-羟基丁酸。
5.根据权利要求1所述的一种制备3-羟基丁酸氨基酸盐复合物的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述天然氨基酸选自丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、天冬氨酸、谷氨酸中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的一种制备3-羟基丁酸氨基酸盐复合物的方法，其特征在于，步骤(2)中，还包括：3-羟基丁酸与天然氨基酸反应完毕后，进行过滤，在滤液中加入活性炭进行脱色，再过滤后，经减压蒸馏除去乙醇；再加入异丙醇充分搅拌分散，降温至0℃以下析晶，并在0℃-5℃之间保温24小时以上抽滤分离出固体，干燥后即得到3-羟基丁酸氨基酸盐复合物。
7.根据权利要求6所述的一种制备3-羟基丁酸氨基酸盐复合物的方法，其特征在于，所述活性炭的重量为3-羟基丁酸重量的20％。
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