CN109503399B - 一种罗本考昔的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于非甾体抗炎药的生产技术领域，涉及一种罗本考昔的制备方法，具体步骤如下：①在氮气保护下，反应瓶中加入溶剂、1‑(2,3,5,6‑四氟苯基)吲哚‑2‑酮和路易斯酸，控制温度滴加溴乙烷，滴加结束，继续反应3～6小时后，降温，慢慢滴加水，搅拌分层，有机层再水洗、干燥，再浓缩结晶，得到5‑乙基‑1‑(2,3,5,6‑四氟苯基)吲哚‑2‑酮；②反应瓶中加入溶剂和碱，再加入5‑乙基‑1‑(2,3,5,6‑四氟苯基)吲哚‑2‑酮，升至80～100℃，反应5～10h，加盐酸调节反应液pH至3～4，过滤，得到的固体产物用水洗涤，烘干，得到罗本考昔。本发明采用了二次傅克烷基化法，降低了反应的危险性。
Description
技术领域
本发明涉及一种罗本考昔的制备方法，属于非甾体抗炎药的生产技术领域。
背景技术
罗本考昔(Robenacoxib)，化学名称：2-[2-(2,3,5,6-四氟苯胺基)-5-乙基苯基]乙酸，是一种用来缓解疼痛，主要用于关节炎治疗的非甾体抗炎药物，与其它非甾体抗炎药(例如布洛芬和萘普生)相比，罗本考昔有较少的胃肠道不良反应，具有更低的胃肠溃疡和出血的风险，也是唯一被证明的有较低的此类不良反应发生率的非甾体抗炎药。
发明内容
本发明提供了一种罗本考昔的制备方法，采用了二次傅克烷基化法，降低了反应的危险性。
本发明制备罗本考昔的反应式如下：
其中，化合物(1)为1-(2,3,5,6-四氟苯基)吲哚-2-酮，化合物(2)为5-乙基-1-(2,3,5,6-四氟苯基)吲哚-2-酮，化合物(3)为罗本考昔。
具体地说，在本发明的实施方案中包括以下步骤：
(1)合成化合物2：
在氮气保护下，反应瓶中加入溶剂、化合物1和路易斯酸，控制温度滴加溴乙烷，滴加结束，继续反应3～6小时后，降温，慢慢滴加水，搅拌分层，有机层再水洗、干燥，再浓缩结晶，得到化合物2；
(2)合成罗本考昔：
反应瓶中加入溶剂和碱，再加入化合物2，升至80～100℃，反应5～10h，加盐酸调节反应液pH至3～4，过滤，得到的固体产物用水洗涤，烘干，得到罗本考昔。
其中化合物1的合成采用以下方法：
氮气保护下向500ml四口反应瓶中加入二氯苯230ml、三氯化铝54g，室温搅拌30min，加入128g 2-氯-N-(2,3,5,6-四氟苯基)-N-苯基乙酰胺，然后升温至150℃，保温反应6h，反应结束；反应液降温至50℃，将反应液倒入到600g冰水中进行冰解，冰解结束后，将反应液进行过滤；得到的固体产物用大量的水洗涤后，再用适量的正己烷洗涤，烘干固体产物，得到化合物1。
其中步骤(1)中，所述溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷；所述路易斯酸为三氯化铝、三氯化铁；所述路易斯酸与化合物1的摩尔比为(1～2)：1；溴乙烷与化合物1的比为(1.2～2)：1；反应温度为10～35℃，反应时间为3～6h；
其中步骤(2)中，所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾，碱与化合物2的摩尔比为(2～3)：1；所述溶剂为水或水与甲醇或水与乙醇的混合溶剂，反应温度为80～100℃，反应时间为5～10h；反应液结晶的pH值为3～4。
与现有技术相比较，本发明的优势在于：
本发明提供了一种罗本考昔的制备方法，与文献报道的罗本考昔的合成方法相比，避免了在傅克环合的过程中使用危险性比较大的催化剂二氯乙基铝，而是采用了二次傅克烷基化法，降低了反应的危险性。本发明的合成方法的反应类型成熟，工业化时危险性低，具有明显的实用价值。
附图说明
图1为本发明制备得到的罗本考昔的核磁氢谱图。
图2为本发明制备得到的罗本考昔的碳谱图。
图3为本发明制备得到的罗本考昔的质谱(M-1)图。
图4为本发明制备得到的罗本考昔的红外谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步说明。
实施例1：
(1)化合物2的制备
氮气保护下向500ml四口反应瓶中加入二氯甲烷200ml、三氯化铝61g，再加入128g化合物1，然后控制温度10～35℃滴加59.5g溴乙烷，滴加完毕继续反应3小时，然后控温10～35℃滴加200ml水，滴加完毕搅拌半小时，静置分层，二氯甲烷层再用2*50ml水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩结晶得到125g化合物2，收率为88.8％。
(2)罗本考昔的制备
1L四口反应瓶中加入水600g、氢氧化钠42.7g，再加入100g化合物2，升温至100℃，保温反应8h；然后将反应液的温度降至60℃，用盐酸调节pH至3析晶，过滤，将得到的固体产物用水洗涤，取出烘干得到96.3g罗本考昔，收率为91％。
实施例2：
(1)化合物2的制备
氮气保护下向500ml四口反应瓶中加入三氯甲烷200ml、三氯化铁130g，再加入128g化合物1，然后控制温度10～35℃滴加60g溴乙烷，滴加完毕继续反应6小时，然后控温10～35℃滴加200ml水，滴加完毕搅拌半小时，静置分层，三氯甲烷层再用2*50ml水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩结晶得到128g化合物2，收率为90.9％。
(2)罗本考昔的制备
1L四口反应瓶中加入水600g、氢氧化钾60g，再加入100g化合物2，升温至80℃保温反应10h，然后将反应液降温至60℃，用盐酸调节pH至3，过滤，得到的固体产物用水洗涤，取出烘干得97.1g罗本考昔，收率91.7％。
实施例3：
(1)化合物2的制备
氮气保护下向500ml四口反应瓶中加入二氯甲烷200ml、三氯化铝122g，再加入128g化合物1，然后控制温度10～35℃滴加60g溴乙烷，滴加完毕继续反应3小时，然后控温10～35℃滴加200ml水，滴加完毕搅拌半小时，静置分层，二氯甲烷层再用2*50ml水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩结晶得到133g化合物2，收率为94.5％。
(2)罗本考昔的制备
1L四口反应瓶中加入水600g、甲醇60g、氢氧化钾55g，再加入100g化合物2，升温至90℃保温反应6h，蒸除甲醇，然后反应液降温至50℃，用盐酸调节pH至4，过滤，得到的固体产物用水洗涤，取出烘干，得到100.4g罗本考昔，收率94.87％。
实施例4：
(1)化合物2的制备
氮气保护下向500ml四口反应瓶中加入二氯甲烷250ml、三氯化铁150g，再加入128g化合物1，然后控制温度10～35℃滴加99.2g溴乙烷，滴加完毕继续反应3小时，然后控温10～35℃滴加200ml水，滴加完毕搅拌半小时，静置分层，二氯甲烷层再用2*50ml水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩结晶得到136.3g化合物2，收率为96.8％。
(2)罗本考昔的制备
1L四口反应瓶中加入水500g、乙醇100g、氢氧化钠28.4g，再加入100g化合物2，升温至80℃保温反应5h，蒸除乙醇，然后反应液降温至50℃，用盐酸调节pH至4，过滤，得到的固体产物用水洗涤，取出烘干，得到104.4g罗本考昔，收率98.7％。
图1、图2为本发明制备得到的罗本考昔的核磁氢谱和碳谱。由图1可以确定：10.2-9.0(br,1H,16位氢原子),7.11-7.09(m,2H,8,10位氢原子),6.87-6.85(m,1H,5位氢原子),6.77-6.62(m,2H,1,7位氢原子),3.82(s,2H,12位氢原子),2.68-2.60(m,2H,14位氢原子),1.28-1.23(m,3H,15位氢原子)；由图2可以确定：179.90((13位碳原子),149.51(2位碳原子),146.30(3位碳原子),140.90(9位碳原子),139.81(10位碳原子),131.72(8位碳原子),129.20(6位碳原子),125.59(4位碳原子),120.61(7位碳原子),98.26(1位碳原子),39.52(12位碳原子),29.33(14位碳原子),16.75(15位碳原子)。
罗本考昔结构式为：
图3为本发明制备得到的罗本考昔的质谱。由图3可以确定化合物的分子量为：327。
图4为本发明制备得到的罗本考昔的红外谱图。由图4可以解析如下：
由以上数据分析，可以得出本发明制备得到的物质即为罗本考昔。
Claims (8)
1.一种罗本考昔的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
(1)合成5-乙基-1-(2,3,5,6-四氟苯基)吲哚-2-酮：在氮气保护下，反应瓶中加入溶剂、1-(2,3,5,6-四氟苯基)吲哚-2-酮和路易斯酸，控制温度10～35℃滴加溴乙烷，滴加结束，继续反应3～6小时后，降温，慢慢滴加水，搅拌分层，有机层再水洗、干燥，再浓缩结晶，得到5-乙基-1-(2,3,5,6-四氟苯基)吲哚-2-酮；步骤(1)中所述路易斯酸为三氟化硼、三氯化铝、三氯化铁或五氟化锑；
(2)合成罗本考昔：反应瓶中加入溶剂和碱，再加入5-乙基-1-(2,3,5,6-四氟苯基)吲哚-2-酮，升至80～100℃，反应5～10h，调节反应液pH至3～4，过滤，得到的固体产物用水洗涤，烘干，得到罗本考昔；
所述步骤(1)、(2)的反应方程式为：
所述1-(2,3,5,6-四氟苯基)吲哚-2-酮的合成采用以下方法：氮气保护下向反应瓶中加入二氯苯、三氯化铝，室温搅拌30min，加入2-氯-N-(2,3,5,6-四氟苯基)-N-苯基乙酰胺，然后升温至150℃，保温反应6h，反应结束；反应液降温至50℃，将反应液倒入到冰水中进行冰解，冰解结束后，将反应液进行过滤；得到的固体产物用大量的水洗涤后，再用正己烷洗涤，烘干固体产物，得到1-(2,3,5,6-四氟苯基)吲哚-2-酮；2-氯-N-(2,3,5,6-四氟苯基)-N-苯基乙酰胺与三氯化铝的质量比为1:2.37。
2.根据权利要求1所述的罗本考昔的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷。
3.根据权利要求1所述的罗本考昔的制备方法，其特征在于，所述路易斯酸与1-(2,3,5,6-四氟苯基)吲哚-2-酮的摩尔比为(1～2)：1。
4.根据权利要求1所述的罗本考昔的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述溴乙烷与1-(2,3,5,6-四氟苯基)吲哚-2-酮的摩尔比为(1.2～2)：1。
5.根据权利要求1所述的罗本考昔的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述反应温度为10～35℃，反应时间为3～6h。
6.根据权利要求1所述的罗本考昔的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾；碱与5-乙基-1-(2,3,5,6-四氟苯基)吲哚-2-酮的摩尔比为(2～3)：1。
7.根据权利要求1所述的罗本考昔的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述溶剂为水或水与甲醇或水与乙醇的混合溶剂。
8.根据权利要求1所述的罗本考昔的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述反应温度为80～100℃，反应时间为5～10h。
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