CN109384777A - 一种八氢环戊烷并[c]吡咯衍生物及其制备方法和在医药上的用途 - Google Patents
一种八氢环戊烷并[c]吡咯衍生物及其制备方法和在医药上的用途 Download PDFInfo
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Abstract
一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，以及制备方法和在制备用于治疗气道阻塞性疾病药物中的应用,其中通式(I)化合物为
Description
技术领域
本发明涉及一种八氢环戊烷并[c]吡咯衍生物及其制备方法和在医药上的应用，具体是一种具有蕈毒碱受体拮抗和β2-肾上腺素能受体激动的双重活性的新颖八氢环戊烷并[c]吡咯衍生物或其立体异构体、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或前药、其药物组合物以及其在医药上的应用。
背景技术
支气管扩张剂对于呼吸疾病例如慢性阻塞性肺疾病(COPD)及哮喘等的治疗起重要作用。临床中广泛使用的支气管扩张剂包括蕈毒碱受体拮抗剂和β2-肾上腺素能激动剂。蕈毒碱受体拮抗剂通过降低气道平滑肌的迷走神经胆碱能水平来发挥支气管扩张的效力。目前所使用的吸入蕈毒碱受体拮抗剂包括异丙托溴铵、氧托溴铵、格隆溴铵、噻托溴铵、阿地溴胺和芜地溴胺。β2-肾上腺素能激动剂通过刺激气道平滑肌的肾上腺素能受体而使支气管扩张，逆转支气管收缩剂对各种介质如乙酰胆碱的反应。目前所使用的β2-肾上腺素能激动剂包括沙丁胺醇、沙美特罗、阿福特罗、福美特罗、维兰特罗和茚达特罗。这些药物除了改善肺的功能，也可改善患者生活质量并减少病情恶化。
随着更多的临床研究发现，证明联合使用蕈毒碱受体拮抗剂和β2-肾上腺素能激动剂比单独使用其中一种治疗剂更有效，目前临床上将蕈毒碱受体拮抗剂和β2-肾上腺素能激动剂制备成复方制剂，用于哮喘和中重度COPD的治疗，这类复方制剂主要包括AnoroEllipta(芜地溴胺/维兰特罗)、Ultibro Breezhaler(格隆溴铵/茚达特罗)和异丙托溴胺/沙丁胺醇等。虽然复方制剂比其中单一制剂具有更好的治疗效果，但是在制剂制备上有更高的要求。
因此，人们希望开发同时具有蕈毒碱受体拮抗和β2-肾上腺素能激动双重作用的药物，这种双功能药物具有两种成分组合的药学优点，同时具备单一的分子药代动力学。这些化合物以单一治疗剂的形式给药，可以由两种不同且可能协同起效的作用模式提供支气管扩张作用。另外，具有蕈毒碱受体拮抗和β2-肾上腺素能激动双重作用(MABA)的化合物还可以与皮质类固醇(ICS)消炎剂药物组合，形成两种治疗剂(MABA/ICS)而提供三重作用的治疗效果(Expert Opin.Investig.Drugs(2014)23(4):453-456)。
因此，有必要开发新颖的同时具有蕈毒碱受体拮抗和β2-肾上腺素能激动的双重活性药物，以提供更有效的单一治疗剂量或者复方制剂，为患者提供更多的临床用药选择。
发明内容
本发明提供一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药：
其中：
R1选自-CH2-或-CH2CH2-；
R2选自H或OH；
当B选自时：
M选自
Rm1、Rm2各自独立选自H或C1-6烷基，所述的烷基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C3-6环烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
Rm3选自H、C1-6烷基或C3-8环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C3-6环烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
Rm4选自H、F、Cl、Br、I、C1-6烷基或C1-6烷氧基，所述的烷基或烷氧基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C3-6环烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
n为0或1；
p为0、1、2、3或4；
当B选自时：
M选自
当B选自时：
M选自且R2选自H。
本发明的一种优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药：
Rm1、Rm2各自独立选自H或C1-6烷基；
Rm3选自H、C1-6烷基或C3-8环烷基；
Rm4选自H、F、Cl、Br、I、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
本发明的一种优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药：
R1选自-CH2-或-CH2CH2-；
R2选自H或OH；
当B选自时：
M选自
Rm1选自甲基；
Rm2选自H；
Rm3选自H、甲基、乙基或环丙基；
Rm4选自H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基
n为0或1；
p为0、1、2、3或4；
当B选自时：
M选自
当B选自时：
M选自且R2选自H。
本发明优选方案，本发明所涉及的化合物包括，但不限于如下化合物之一：
本发明还涉及提供一种药物组合物，所述的药物组合物含有治疗有效剂量的通式(I)任一项所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，以及药学上可接受的载体、稀释剂、佐剂、媒介物或赋形剂；所述的组合物还可进一步包括一种或多种其他治疗剂；优选的，其中所述其他治疗剂选自PDE4抑制剂、蕈毒碱受体拮抗剂(M受体拮抗剂)、皮质类固醇和β-肾上腺素能受体激动剂中的一种或多种。
本发明还涉及提供通式(I)所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药或者前述药物组合物，在制备用于治疗气道阻塞性疾病的药物中的应用，优选的，在制备用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病或支气管炎的药物中的应用。
除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素均包括它们的同位素，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又称为重氢)、氚(T，又称为超重氢)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。
“烷基”是指直链和支链的一价饱和烃基，主链包括1至10个碳原子，优选为1至8个碳原子，进一步优选为1至6个碳原子，更优选为1至4个碳原子的直链与支链基团，最优选1至2个碳原子，烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基等；所述的烷基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、＝O、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、羟基、-SR19、硝基、氰基、异氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)k-C(＝O)-R19、-(CH2)k-C(＝O)-O-R19、-(CH2)k-C(＝O)-NR19R19a、-(CH2)k-S(＝O)j-R19、-O-C(＝O)-O-R19或者-NR19R19a的取代基所取代，其中R19和R19a各自独立选自H、羟基、氨基、羧基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、3至10元碳环基、4至10元杂环基、3至10元碳环基氧基或者4至10元杂环基氧基，k选自0、1、2、3、4或者5，j选自0、1或者2。本文中出现的烷基、k、l或R18和R18a，其定义如上所述。
“环烷基”是指一价饱和的碳环烃基，通常有3至10个碳原子，非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基等。所述的环烷基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、＝O、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、羟基、-SR19、硝基、氰基、异氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)k-C(＝O)-R19、-(CH2)k-C(＝O)-O-R19、-(CH2)k-C(＝O)-NR19R19a、-(CH2)k-S(＝O)j-R19、-O-C(＝O)-O-R19或者-NR19R19a的取代基所取代。本文中出现的环烷基，其定义如上所述。
“任选”或“任选地”是指随后所描述的事件或环境可以但不必须发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。如：“任选被F取代的烷基”指烷基可以但不必须被F取代，说明包括烷基被F取代的情形和烷基不被F取代的情形。
“药物组合物”表示一种或多种文本所述化合物或其生理学/药学上可接受的盐与其他组成成分的混合物，其中其它组分包含生理学/药学上可接受的载体和赋形剂。
“载体”指的是不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的载体或稀释剂。
“赋形剂”指的是加入到药物组合物中以进一步依赖于化合物给药的惰性物质。赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖和不同类型的淀粉、纤维素衍生物(包括微晶纤维素)、明胶、植物油、聚乙二醇类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。
“前药”是指可以在生理条件下或通过溶剂解转化为具有生物活性的本发明化合物的化合物。本发明的前药通过修饰本发明化合物中的功能基团来制备，该修饰可以通过常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
“有效剂量”指引起组织、系统或受试者生理或医学翻译的化合物的量，此量是所寻求的，包括在受治疗者身上施用时足以预防受治疗的疾患或病症的一种或几种症状发生或使其减轻至某种程度的化合物的量。
“溶剂化物”指本发明化合物或其盐，它们还包括以分子间非共价力结合的化学计量或非化学计量的溶剂。当溶剂为水时，则为水合物。
“IC50”指半数抑制浓度，指达到最大抑制效果一半时的浓度。
具体实施方式
以下通过具体实施例详细说明本发明的实施过程和产生的有益效果，旨在帮助阅读者更好地理解本发明的实质和特点，不作为对本案可实施范围的限定。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))。
HPLC的测定使用安捷伦1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明的己知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。
氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
实施例中无特殊说明，反应在氮气氛下进行。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温。
实施例中无特殊说明，M为mol/L。
室温为最适宜的反应温度，为20℃～30℃。
TBS为叔丁基二甲基硅基。
Boc为叔丁基氧基羰基。
Bn为苄基。
实施例1：[(3aR,5S,6aS)-2-[3-[[5-[3-[[[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨]甲基]苯胺]-5-氧代-戊基]-甲基-氨]-3-氧代-丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物1)
[(3aR,5S,6aS)-2-[3-[[5-[3-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethyl]amino]methyl]anilino]-5-oxo-pentyl]-methyl-amino]-3-oxo-propyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
第一步：[(3aR,5S,6aS)-2-[3-[[5-[3-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨]甲基]苯胺]-5-氧代-戊基]-甲基-氨]-3-氧代-丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(1B)
[(3aR,5S,6aS)-2-[3-[[5-[3-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethyl]amino]methyl]anilino]-5-oxo-pentyl]-methyl-amino]-3-oxo-propyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
取[(3aR,5S,6aS)-2-[3-[[5-[3-(羟基甲基)苯胺]-5-氧代-戊基]-甲基-氨]-3-氧代-丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(1A)(0.61g，1mmol)置于50mL圆底烧瓶中，在0℃条件下向体系加入二氯甲烷(15mL)和Dess-Martin氧化剂(0.85g，2mmol)，室温反应30分钟后，向体系加入饱和硫代硫酸钠(10mL)和饱和碳酸氢钠(10mL)，搅拌10分钟后，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和碳酸氢钠溶液(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，向残留物中加入7-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-乙基]-4-羟基-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮的乙酸盐(0.4g，1mmol)，甲醇(15mL)，二氯甲烷(15mL)，室温搅拌2小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.63g，3mmol)，继续反应3小时。反应液用饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)，得到[(3aR,5S,6aS)-2-[3-[[5-[3-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨]甲基]苯胺]-5-氧代-戊基]-甲基-氨]-3-氧代-丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(1B)，白色固体(0.47g，产率：50％)。
第二步：[(3aR,5S,6aS)-2-[3-[[5-[3-[[[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨]甲基]苯胺]-5-氧代-戊基]-甲基-氨]-3-氧代-丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物1)
[(3aR,5S,6aS)-2-[3-[[5-[3-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethyl]amino]methyl]anilino]-5-oxo-pentyl]-methyl-amino]-3-oxo-propyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
取[(3aR,5S,6aS)-2-[3-[[5-[3-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨]甲基]苯胺]-5-氧代-戊基]-甲基-氨]-3-氧代-丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(0.47g，0.5mmol)(1B)置于50mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(15mL)，搅拌均匀后，向体系加入三乙胺三氢氟酸盐(0.6mL)，室温反应16小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1)，得到[(3aR,5S,6aS)-2-[3-[[5-[3-[[[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨]甲基]苯胺]-5-氧代-戊基]-甲基-氨]-3-氧代-丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物1)，白色固体(0.23，产率：56％)。
LCMS m/z＝411.3[M/2+1]。
实施例2：[(3aR,5S,6aS)-2-[3-[[5-[4-[[[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基]甲基]苯胺]-5-氧代-戊基]-甲基-氨基]-3-氧代-丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物2)
[(3aR,5S,6aS)-2-[3-[[5-[4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethyl]amino]methyl]anilino]-5-oxo-pentyl]-methyl-amino]-3-oxo-propyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
第一步：[(3aR,5S,6aS)-2-[3-[[5-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基]甲基]苯胺]-5-氧代-戊基]-甲基-氨基]-3-氧代-丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(2B)
[(3aR,5S,6aS)-2-[3-[[5-[4-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethyl]amino]methyl]anilino]-5-oxo-pentyl]-methyl-amino]-3-oxo-propyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
将[(3aR,5S,6aS)-2-[3-[[5-[4-(1,3-二氧杂环戊-2-基)苯胺]-5-氧代-戊基]-甲基-氨基]-3-氧代-丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(2A)(0.45g，0.69mmol)置于50mL圆底烧瓶中，依次加入乙腈(2mL)中和1.0M盐酸(1.4mmol，1.4mL)，加热至50℃反应2h。反应结束后将体系减压浓缩后加入到二氯甲烷(50mL)中，饱和碳酸氢钠(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后将残留物置于50mL圆底烧瓶中，依次加入7-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-乙基]-4-羟基-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮的乙酸盐(0.1g，0.25mmol),甲醇(10mL)和二氯甲烷(10mL)，室温搅拌1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.62g，3.0mmol)，继续反应3小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(40mL)淬灭反应，二氯甲烷(40mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)得到[(3aR,5S,6aS)-2-[3-[[5-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基]甲基]苯胺]-5-氧代-戊基]-甲基-氨基]-3-氧代-丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(2B)，白色固体(0.12g，产率：51％)。
LCMS m/z＝468.4[M/2+1]。
第二步：[(3aR,5S,6aS)-2-[3-[[5-[4-[[[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基]甲基]苯胺]-5-氧代-戊基]-甲基-氨基]-3-氧代-丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物2)
[(3aR,5S,6aS)-2-[3-[[5-[4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethyl]amino]methyl]anilino]-5-oxo-pentyl]-methyl-amino]-3-oxo-propyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
取[(3aR,5S,6aS)-2-[3-[[5-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基]甲基]苯胺]-5-氧代-戊基]-甲基-氨基]-3-氧代-丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(0.12g，0.13mmol)(2B)置于50mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(15mL)，搅拌均匀后，向体系加入三乙胺三氢氟酸盐(0.3mL)，室温反应16小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1)，得到[(3aR,5S,6aS)-2-[3-[[5-[4-[[[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基]甲基]苯胺]-5-氧代-戊基]-甲基-氨基]-3-氧代-丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物2)，白色固体(40mg，产率：40％)。
LCMS m/z＝411.3[M/2+1]。
实施例3：[(3aR,5S,6aS)-2-[3-[[4-[4-[[[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基]甲基]苯胺]-4-氧代-丁基]-甲基-氨基]-3-氧代-丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物3)
[(3aR,5S,6aS)-2-[3-[[4-[4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethyl]amino]methyl]anilino]-4-oxo-butyl]-methyl-amino]-3-oxo-propyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
第一步：[(3aR,5S,6aS)-2-[3-[[4-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基]甲基]苯胺]-4-氧代-丁基]-甲基-氨基]-3-氧代-丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(3B)
[(3aR,5S,6aS)-2-[3-[[4-[4-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethyl]amino]methyl]anilino]-4-oxo-butyl]-methyl-amino]-3-oxo-propyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
取[(3aR,5S,6aS)-2-[3-[[4-[4-(羟甲基)苯胺]-4-氧代-丁基]-甲基-氨基]-3-氧代-丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(3A)(0.34g，0.57mmol)置于50mL圆底烧瓶中，在0℃条件下向体系加入二氯甲烷(15mL)和Dess-Martin氧化剂(0.5g，1.2mmol)，室温反应30分钟后，向体系加入饱和硫代硫酸钠(10mL)和饱和碳酸氢钠(10mL)，搅拌10分钟后，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和碳酸氢钠溶液(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，向残留物中加7-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-乙基]-4-羟基-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮的乙酸盐(0.24g,0.6mmol)，甲醇(15mL)，二氯甲烷(15mL)，室温搅拌1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.42mg，2mmol)，继续反应3小时。反应液用饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)，得到[(3aR,5S,6aS)-2-[3-[[4-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基]甲基]苯胺]-4-氧代-丁基]-甲基-氨基]-3-氧代-丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(3B)，白色固体(0.4g，产率：80％)。
LCMS m/z＝461.4[M/2+1]。
第二步：[(3aR,5S,6aS)-2-[3-[[4-[4-[[[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基]甲基]苯胺]-4-氧代-丁基]-甲基-氨基]-3-氧代-丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物3)
[(3aR,5S,6aS)-2-[3-[[4-[4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethyl]amino]methyl]anilino]-4-oxo-butyl]-methyl-amino]-3-oxo-propyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
取[(3aR,5S,6aS)-2-[3-[[4-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基]甲基]苯胺]-4-氧代-丁基]-甲基-氨基]-3-氧代-丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(3B)(0.4g，0.43mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(15mL)，搅拌均匀后，向体系加入三乙胺三氢氟酸盐(0.6mL)，室温反应16小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1)，得到[(3aR,5S,6aS)-2-[3-[[4-[4-[[[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基]甲基]苯胺]-4-氧代-丁基]-甲基-氨基]-3-氧代-丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物3)，白色固体(0.14g，产率：40％)。
LCMS m/z＝404.3[M/2+1]。
实施例4：[(3aR,5S,6aS)-2-[3-[[4-[3-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯胺]-4-氧代-丁基]-甲基-氨基]-3-氧代-丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物4)
[(3aR,5S,6aS)-2-[3-[[4-[3-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]anilino]-4-oxo-butyl]-methyl-amino]-3-oxo-propyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
第一步：[(3aR,5S,6aS)-2-[3-[[4-[3-(羟基甲基)苯胺]-4-氧代-丁基]-甲基-氨基]-3-氧代-丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(4B)[(3aR,5S,6aS)-2-[3-[[4-[3-(hydroxymethyl)anilino]-4-oxo-butyl]-methyl-amino]-3-oxo-propyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
取甲基4-[3-[(3aR,5S,6aS)-5-[(2-苯基苯基)氨甲酰氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-2-基]丙酰基-甲基-氨基]丁酸酯(4A)(0.92g，1.8mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入叔丁醇(10mL)和水(10mL)，搅拌均匀后加入氢氧化锂(0.17g，4mmol)，室温反应1小时后，将体系用盐酸水溶液(1M)调至pH＝2，加入水(30mL)，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(40mL×1)洗涤,无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，向残留物中加入二氯甲烷(15mL)和三乙胺(0.4g，4mmol)，搅拌均匀后，在0℃和氮气条件下滴加氯甲酸异丁酯(0.28g，2mmol)。滴毕，0℃搅拌30分钟后加入间氨基苯甲醇(0.26g，2mmol)，升至室温反应1小时。反应结束后加入水(30mL)，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(40mL×1)洗涤,无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:30)，得到[(3aR,5S,6aS)-2-[3-[[4-[3-(羟基甲基)苯胺]-4-氧代-丁基]-甲基-氨基]-3-氧代-丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(4B)，透明油状物(0.44g，产率：40％)。
LCMS m/z＝599.3[M+1]。
第二步：[(3aR,5S,6aS)-2-[3-[[4-[3-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯胺]-4-氧代-丁基]-甲基-氨基]-3-氧代-丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(4C)
[(3aR,5S,6aS)-2-[3-[[4-[3-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]anilino]-4-oxo-butyl]-methyl-amino]-3-oxo-propyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
取[(3aR,5S,6aS)-2-[3-[[4-[3-(羟基甲基)苯胺]-4-氧代-丁基]-甲基-氨基]-3-氧代-丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(4B)(0.26g，0.44mmol)置于50mL圆底烧瓶中，在0℃条件下向体系加入二氯甲烷(15mL)和Dess-Martin氧化剂(0.72g，1.5mmol)，室温反应30分钟后，向体系加入饱和硫代硫酸钠(10mL)和饱和碳酸氢钠(10mL)，搅拌10分钟后，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和碳酸氢钠溶液(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，向残留物中加5-[2-氨基-1-(叔丁基(二甲基)硅基)氧基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮(0.15g，0.45mmol)(0.17g，0.5mmol)，甲醇(15mL)，二氯甲烷(15mL)，室温搅拌1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.42mg，2mmol)，继续反应3小时。反应液用饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)，得到[(3aR,5S,6aS)-2-[3-[[4-[3-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯胺]-4-氧代-丁基]-甲基-氨基]-3-氧代-丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(4C)，白色固体(0.32g，产率：79％)。
第三步：[(3aR,5S,6aS)-2-[3-[[4-[3-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯胺]-4-氧代-丁基]-甲基-氨基]-3-氧代-丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物4)
[(3aR,5S,6aS)-2-[3-[[4-[3-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]anilino]-4-oxo-butyl]-methyl-amino]-3-oxo-propyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
取[(3aR,5S,6aS)-2-[3-[[4-[3-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯胺]-4-氧代-丁基]-甲基-氨基]-3-氧代-丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(4C)(0.32g，0.35mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(15mL)，搅拌均匀后，向体系加入三乙胺三氢氟酸盐(0.6mL)，室温反应16小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1)，得到[(3aR,5S,6aS)-2-[3-[[4-[3-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯胺]-4-氧代-丁基]-甲基-氨基]-3-氧代-丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物4)，白色固体(0.16g，产率：57％)。
LCMS m/z＝401.3[M/2+1]。
实施例5：[(3aR,5S,6aS)-2-[3-[[4-[3-[[[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基]甲基]苯胺]-4-氧代-丁基]-甲基-氨基]-3-氧代-丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物5)
[(3aR,5S,6aS)-2-[3-[[4-[3-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethyl]amino]methyl]anilino]-4-oxo-butyl]-methyl-amino]-3-oxo-propyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
第一步：[(3aR,5S,6aS)-2-[3-[[4-[3-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基]甲基]苯胺]-4-氧代-丁基]-甲基-氨基]-3-氧代-丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(5A)
[(3aR,5S,6aS)-2-[3-[[4-[3-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethyl]amino]methyl]anilino]-4-oxo-butyl]-methyl-amino]-3-oxo-propyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
取[(3aR,5S,6aS)-2-[3-[[4-[3-(羟基甲基)苯胺]-4-氧代-丁基]-甲基-氨基]-3-氧代-丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(4B)(0.26g，0.44mmol)置于50mL圆底烧瓶中，在0℃条件下向体系加入二氯甲烷(15mL)和Dess-Martin氧化剂(0.72g，1.5mmol)，室温反应30分钟后，向体系加入饱和硫代硫酸钠(10mL)和饱和碳酸氢钠(10mL)，搅拌10分钟后，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和碳酸氢钠溶液(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，向残留物中加入7-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-乙基]-4-羟基-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮的乙酸盐(0.2g，0.5mmol)(0.17g，0.5mmol)，甲醇(15mL)，二氯甲烷(15mL)，室温搅拌1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.42mg，2mmol)，继续反应3小时。反应液用饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)，得到[(3aR,5S,6aS)-2-[3-[[4-[3-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基]甲基]苯胺]-4-氧代-丁基]-甲基-氨基]-3-氧代-丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(5A)，白色固体(0.28g，产率：70％)。
LCMS m/z＝461.3[M/2+1]。
第二步：[(3aR,5S,6aS)-2-[3-[[4-[3-[[[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基]甲基]苯胺]-4-氧代-丁基]-甲基-氨基]-3-氧代-丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物5)
[(3aR,5S,6aS)-2-[3-[[4-[3-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethyl]amino]methyl]anilino]-4-oxo-butyl]-methyl-amino]-3-oxo-propyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
取[(3aR,5S,6aS)-2-[3-[[4-[3-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基]甲基]苯胺]-4-氧代-丁基]-甲基-氨基]-3-氧代-丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(5A)(0.28g，0.35mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(15mL)，搅拌均匀后，向体系加入三乙胺三氢氟酸盐(0.5mL)，室温反应16小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1)，得到[(3aR,5S,6aS)-2-[3-[[4-[3-[[[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基]甲基]苯胺]-4-氧代-丁基]-甲基-氨基]-3-氧代-丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物5)，白色固体(0.18g，产率：56％)。
LCMS m/z＝404.2[M/2+1]。
实施例6：[(3aR,5S,6aS)-2-[3-[[5-[3-[[2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)乙基氨基]甲基]苯胺]-5-氧代-戊基]-甲基-氨基]-3-氧代-丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯二(2,2,2-三氟乙酸)盐(化合物6)
[(3aR,5S,6aS)-2-[3-[[5-[3-[[2-(5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl)ethylamino]methyl]anilino]-5-oxo-pentyl]-methyl-amino]-3-oxo-propyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate；Di(2,2-trifluoroacetic acid)
取[(3aR,5S,6aS)-2-[3-[[5-[3-(羟基甲基)苯胺]-5-氧代-戊基]-甲基-氨基]-3-氧代-丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(1A)(0.54g，0.88mmol)置于50mL圆底烧瓶中，在0℃条件下向体系加入二氯甲烷(15mL)和Dess-Martin氧化剂(0.85g，2mmol)，室温反应30分钟后，向体系加入饱和硫代硫酸钠(10mL)和饱和碳酸氢钠(10mL)，搅拌10分钟后，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和碳酸氢钠溶液(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，向残留物中加入8-(2-氨乙基)-5-羟基-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮的乙酸盐(0.27g，1mmol)，甲醇(15mL)，二氯甲烷(15mL)，室温搅拌2小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.63g，3mmol)，继续反应3小时。反应液用饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)后HPLC制备(液相制备条件：C18反相制备柱，流动相为含0.1％三氟乙酸的去离子水(A)，乙腈(B)，梯度洗脱，B含量＝5％～50％，洗脱时间15min，流速12mL/min，柱温：30℃)，得到[(3aR,5S,6aS)-2-[3-[[5-[3-[[2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)乙基氨基]甲基]苯胺]-5-氧代-戊基]-甲基-氨基]-3-氧代-丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯；二(2,2,2-三氟乙酸)盐(化合物6)，白色固体(50mg，产率：5％)。
LCMS m/z＝803.4[M+1]。
实施例7：[(3aR,5R,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物7)
[(3aR,5R,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethyl]amino]ethyl-methyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
第一步：[(3aR,5R,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(7B)
[(3aR,5R,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethyl]amino]ethyl-methyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
取[(3aR,5R,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2,2-二甲氧基乙基(甲基)氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(7A)(0.52g，0.81mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(20mL)和对甲苯磺酸一水合物(0.76g，4mmol)，40℃条件下反应30分钟，冷却至室温，加入碳酸氢钠(0.5g，6mmol)的水溶液(10mL)，搅拌十分钟后，加入饱和食盐水(20mL)，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，向残留物中加入7-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-乙基]-4-羟基-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮的乙酸盐(0.32g，0.8mmol)，甲醇(10mL)和二氯甲烷(10mL)，室温搅拌1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.63g，3mmol)，继续反应3小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)，得到[(3aR,5R,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(7B)，白色固体(0.28g，产率：50％)。
LCMS m/z＝461.9[M/2+1]。
第二步：[(3aR,5R,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物7)
[(3aR,5R,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethyl]amino]ethyl-methyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
取[(3aR,5R,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(7B)(0.28g，0.3mmol)置于25mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(10mL)，搅拌均匀后，向体系加入三乙胺三氢氟酸盐(0.5mL)，室温反应16小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应，二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1)，得到[(3aR,5R,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物7)，白色固体(0.13g，产率：53％)。
LCMS m/z＝404.8[M/2+1]。
实施例8：[(3aR,5S,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物8)
[(3aR,5S,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethyl]amino]ethyl-methyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
第一步：[(3aR,5S,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(8B)
[(3aR,5S,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethyl]amino]ethyl-methyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
取[(3aR,5S,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2,2-二甲氧基乙基(甲基)氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(8A)(0.42g，0.65mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(20mL)和对甲苯磺酸一水合物(0.57g，3mmol)，40℃条件下反应30分钟，冷却至室温，加入碳酸氢钠(0.42g，5mmol)的水溶液(10mL)，搅拌十分钟后，加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，向残留物中加入7-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-乙基]-4-羟基-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮的乙酸盐(0.24g，0.6mmol)，甲醇(10mL)和二氯甲烷(10mL)，室温搅拌1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.42g，2mmol)，继续反应3小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)，得到[(3aR,5S,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(8B)，白色固体(0.25g，产率：44％)。
LCMS m/z＝461.9[M/2+1]。
第二步：[(3aR,5S,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物8)
[(3aR,5S,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethyl]amino]ethyl-methyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
取[(3aR,5S,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(8B)(0.25g，0.27mmol)置于25mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(10mL)，搅拌均匀后，向体系加入三乙胺三氢氟酸盐(0.5mL)，室温反应16小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应，二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1)，得到[(3aR,5S,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物8)，白色固体(0.11g，产率：50％)。
LCMS m/z＝404.8[M/2+1]。
实施例9：[(3aR,5S,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[乙基-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基]乙基]氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物9)
[(3aR,5S,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[ethyl-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethyl]amino]ethyl]amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
第一步：[(3aR,5S,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基]乙基-乙基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(9A)
[(3aR,5S,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethyl]amino]ethyl-ethyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
取[(3aR,5S,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2,2-二甲氧基乙基(乙基)氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(9A)(0.48g，0.73mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(20mL)和对甲苯磺酸一水合物(0.76g，4mmol)，40℃条件下反应30分钟，冷却至室温，加入碳酸氢钠(0.5g，6mmol)的水溶液(10mL)，搅拌十分钟后，加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，向残留物中加入7-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-乙基]-4-羟基-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮的乙酸盐(0.28g，0.7mmol)，甲醇(10mL)和二氯甲烷(10mL)，室温搅拌1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.42g，2mmol)，继续反应3小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)，得到[(3aR,5S,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基]乙基-乙基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(9B)，白色固体(0.21g，产率：40％)。
LCMS m/z＝936.5[M+1]。
第二步：[(3aR,5S,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[乙基-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基]乙基]氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物9)
[(3aR,5S,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[ethyl-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethyl]amino]ethyl]amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
取[(3aR,5S,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基]乙基-乙基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(9B)(0.21g，0.22mmol)置于25mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(10mL)，搅拌均匀后，向体系加入三乙胺三氢氟酸盐(0.5mL)，室温反应16小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应，二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1)，得到[(3aR,5S,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[乙基-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基]乙基]氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物9)，白色固体(98mg，产率：53％)。
LCMS m/z＝411.8[M/2+1]。
实施例10：[(3aR,5S,6aS)-2-[[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物10)
[(3aR,5S,6aS)-2-[[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethyl]amino]ethyl-methyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]methyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
第一步：[(3aR,5S,6aS)-2-[[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(10B)
[(3aR,5S,6aS)-2-[[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethyl]amino]ethyl-methyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]methyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
取[(3aR,5S,6aS)-2-[[4-[2-[3-[2,2-二甲氧基乙基(甲基)氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(10A)(0.5g，0.8mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(15mL)和对甲苯磺酸一水合物(0.9g，5mmol)，40℃条件下反应30分钟，冷却至室温，加入碳酸氢钠(0.67g，8mmol)的水溶液(10mL)，搅拌十分钟后，加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，向残留物中加入7-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-乙基]-4-羟基-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮的乙酸盐(0.32g，0.8mmol)，甲醇(8mL)和二氯甲烷(8mL)，室温搅拌1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.63g，3mmol)，继续反应3小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:12)，得到[(3aR,5S,6aS)-2-[[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(10B)，白色固体(0.17g，产率：30％)。
LCMS m/z＝454.8[M/2+1].
第二步：[(3aR,5S,6aS)-2-[[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物10)
[(3aR,5S,6aS)-2-[[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethyl]amino]ethyl-methyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]methyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
取[(3aR,5S,6aS)-2-[[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(10B)(0.17g，0.19mmol)置于25mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(10mL)，搅拌均匀后，向体系加入三乙胺三氢氟酸盐(0.4mL)，室温反应16小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应，二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1)，得到[(3aR,5S,6aS)-2-[[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物10)，白色固体(68mg，产率：46％)。
LCMS m/z＝397.7[M/2+1]。
实施例11：[(3aR,5S,6aS)-2-[[4-[2-[3-[环丙基-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基]乙基]-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物11)
[(3aR,5S,6aS)-2-[[4-[2-[3-[cyclopropyl-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethyl]amino]ethyl]amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]methyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
第一步：[(3aR,5S,6aS)-2-[[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基]乙基-环丙基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(11B)
[(3aR,5S,6aS)-2-[[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethyl]amino]ethyl-cyclopropyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]methyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
取[(3aR,5S,6aS)-2-[[4-[2-[3-[2,2-二甲氧基乙基(环丙基)氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(11A)(0.52g，0.79mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(15mL)和对甲苯磺酸一水合物(0.9g，5mmol)，40℃条件下反应30分钟，冷却至室温，加入碳酸氢钠(0.67g，8mmol)的水溶液(10mL)，搅拌十分钟后，加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，向残留物中加入7-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-乙基]-4-羟基-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮的乙酸盐(0.32g，0.8mmol)，甲醇(8mL)和二氯甲烷(8mL)，室温搅拌1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.63g，3mmol)，继续反应3小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:12)，得到[(3aR,5S,6aS)-2-[[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基]乙基-环丙基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(11B)，白色固体(0.14g，产率：30％)。
LCMS m/z＝454.8[M/2+1]
第二步：[(3aR,5S,6aS)-2-[[4-[2-[3-[环丙基-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基]乙基]-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物11)
[(3aR,5S,6aS)-2-[[4-[2-[3-[cyclopropyl-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethyl]amino]ethyl]amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]methyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
取[(3aR,5S,6aS)-2-[[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(11B)(0.14g，0.15mmol)置于25mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(10mL)，搅拌均匀后，向体系加入三乙胺三氢氟酸盐(0.3mL)，室温反应16小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应，二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1)，得到[(3aR,5S,6aS)-2-[[4-[2-[3-[环丙基-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基]乙基]-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物11)，白色固体(48mg，产率：39％)。
LCMS m/z＝410.8[M/2+1]。
实施例12：[(3aR,5R,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[乙基-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基]乙基]氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物12)
[(3aR,5R,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[ethyl-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethyl]amino]ethyl]amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
第一步：[(3aR,5R,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基]乙基-乙基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(12B)
[(3aR,5R,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethyl]amino]ethyl-ethyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
取[(3aR,5R,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2,2-二甲氧基乙基(乙基)氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(12A)(0.49g，0.76mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(20mL)和对甲苯磺酸一水合物(0.76g，4mmol)，40℃条件下反应30分钟，冷却至室温，加入碳酸氢钠(0.5g，6mmol)的水溶液(10mL)，搅拌10分钟后，加入饱和食盐水(20mL)，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，向残留物中加入7-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-乙基]-4-羟基-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮的乙酸盐(0.32g，0.8mmol)，甲醇(10mL)和二氯甲烷(10mL)，室温搅拌1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.63g，3mmol)，继续反应3小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)，得到[(3aR,5R,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基]乙基-乙基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(12B)，白色固体(0.32g，产率：60％)。
LCMS m/z＝468.9[M/2+1]。
第二步：[(3aR,5R,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物12)
[(3aR,5R,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethyl]amino]ethyl-methyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
取[(3aR,5R,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基]乙基-乙基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(12B)(0.32g，0.35mmol)置于25mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(10mL)，搅拌均匀后，向体系加入三乙胺三氢氟酸盐(0.6mL)，室温反应16小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应，二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1)，得到[(3aR,5R,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物12，白色固体(0.16g，产率：57％)。
LCMS m/z＝411.8[M/2+1]。
实施例13：[(3aS,6aR)-2-[3-[[4-[[2-氯-4-[[[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧杂-3-1,3苯并噻唑酮-7-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基-苯基]氨基]-4-氧代-丁基]-甲基-氨基]-3-氧代-丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物13)
[(3aS,6aR)-2-[3-[[4-[[2-chloro-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethyl]amino]methyl]-5-methoxy-phenyl]amino]-4-oxo-butyl]-methyl-amino]-3-oxo-propyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
第一步[2-[3-[[4-[[4-[[[2-(叔丁基(二甲基)硅基)氧-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑酮-7-基)乙基]氨基]甲基]-2-氯-5-甲氧基-苯基]氨基]-4-氧代-丁基]-甲基-氨基]-3-氧代-丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(13B)
[2-[3-[[4-[[4-[[[2-(tert-butyl(dimethyl)silyl)oxy-2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethyl]amino]methyl]-2-chloro-5-methoxy-phenyl]amino]-4-oxo-butyl]-methyl-amino]-3-oxo-propyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
将[(3aS,6aR)-2-[3-[[4-[(2-氯-4-甲醛基-5-甲氧基-苯基)氨基]-4-氧代-丁基]-甲基-氨基]-3-氧代-丙基l]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(13A)(5g,7.56mmol)溶于二氯甲烷(5mL)和甲醇(5mL)的混合溶剂中。向其中加入7-[(1R)-2-胺基-1-((叔丁基二甲基硅基)氧)乙基)-(4-羟基-3氢-1,3苯并噻唑-2-酮(3.03g,7.56mmol)，室温下搅拌3h后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(4.81g,22.7mmol),反应在室温下搅拌3小时。向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭反应,残余物用二氯甲烷(100mL×2)萃取,合并后的有机相用无水硫酸钠干燥,减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～8:1)得到黄色固体状的[2-[3-[[4-[[4-[[[2-(叔丁基(二甲基)硅基)氧-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑酮-7-基)乙基]氨基]甲基]-2-氯-5-甲氧基-苯基]氨基]-4-氧代-丁基]-甲基-氨基]-3-氧代-丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(13B)(6.224g,产率83.5％)
LCMS m/z＝493.4[M/2+1]。
第二步：[(3aS,6aR)-2-[3-[[4-[[2-氯-4-[[[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧杂-3-1,3苯并噻唑酮-7-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基-苯基]氨基]-4-氧代-丁基]-甲基-氨基]-3-氧杂-丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物13)
[(3aS,6aR)-2-[3-[[4-[[2-chloro-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethyl]amino]methyl]-5-methoxy-phenyl]amino]-4-oxo-butyl]-methyl-amino]-3-oxo-propyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
将[2-[3-[[4-[[4-[[[2-(叔丁基(二甲基)硅基)氧-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑酮-7-基)乙基]氨基]甲基]-2-氯-5-甲氧基-苯基]氨基]-4-氧代-丁基]-甲基-氨基]-3-氧代-丙基]-3,3a,4,5,6,6a-6氢-1H-环戊二烯[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(13B)(0.28g,0.29mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中,向反应瓶中加入三乙胺三氢氟酸(0.12g,0.56mmol),反应在室温下搅拌12小时后终止。向其中依次滴加饱和碳酸氢钠水溶液(50mL),甲醇(5mL)淬灭反应,残余物用二氯甲烷(100mL×2)萃取,合并后的有机相用无水硫酸钠干燥,减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～8:1)得到黄色固体状的[(3aS,6aR)-2-[3-[[4-[[2-氯-4-[[[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧杂-3-1,3苯并噻唑酮-7-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基-苯基]氨基]-4-氧代-丁基]-甲基-氨基]-3-氧杂-丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物13)(3.6g,产率65％)。
LCMS m/z＝436.3[M+1]。
实施例14：[(3aS,6aR)-2-[3-[[4-[[2-氯-4-[[2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯噻唑酮-7-基)乙氨基]甲基]-5-甲氧基-苯基]氨基]-4-氧代-丁基]-甲基-氨基]-3-氧代-丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物14)
[(3aS,6aR)-2-[3-[[4-[[2-chloro-4-[[2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethylamino]methyl]-5-methoxy-phenyl]amino]-4-oxo-butyl]-methyl-amino]-3-oxo-propyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]-(2-phenylphenyl)carbamate
将[(3aS,6aR)-2-[3-[[4-[(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基-苯基)氨基]-4-氧代-丁基]-甲基-氨基]-3-氧代-丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(14A)(0.17g,0.25mmol)溶于二氯甲烷(5mL)和甲醇(5mL)的混合溶剂中。向其中加入7-(2-胺乙基)-4-羟基-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(0.073g,0.25mmol)，加入4g无水硫酸钠，室温下搅拌3h后，加入氰基硼氢化钠(0.064g,1.7mmol),反应在室温下搅拌3小时。向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭反应,残余物用二氯甲烷(100mL×2)萃取,合并后的有机相用无水硫酸钠干燥,减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～8:1)得到黄色固体状的[(3aS,6aR)-2-[3-[[4-[[2-氯-4-[[2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯噻唑酮-7-基)乙氨基]甲基]-5-甲氧基-苯基]氨基]-4-氧代-丁基]-甲基-氨基]-3-氧代-丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物14)(0.030g,产率14％)
LCMS m/z＝856.4[M+1]
生物测试例
稳定表达人毒蕈碱受体3(hM3)和apo-Aequorin的CHO细胞(PerkinElmer，ES-212-AF)培养于含10％胎牛血清(FBS)(Gibico 10099-141)，400μg/mL G418(sigma G5013)和250μg/mL Zeocin(invivogen ant-zn-5p)的Ham’S F12培养基(Invitrogen 12500-062)中，在37℃，5％CO2条件下培养，达到90－100％融合。以PBS/5mM EDTA冲洗分离细胞，离心收集，以含0.1％BSA(BOVOGEN BSAS 100)无酚红Ham’s F12培养基(Invitrogen 11039-021)重悬细胞并计数，调整细胞浓度至1x106cells/mL。将15ml细胞悬液加入50mL离心管，加入Coelenterazine-h(promega S2011)至终浓度为5μM。用锡纸包裹避光，于旋转摇床20℃下孵育4小时。再以0.1％BSA/无酚红Ham’s F12培养基稀释细胞至终浓度为5.0×105cells/mL，将细胞置于旋转摇床上低速转动，室温下孵育至少1小时。实施例化合物用DMSO配制为10mM母液，0.1％BSA/无酚红Ham’s F12培养基梯度稀释(log(M):-7,-8,-9,-10,-11)，加入96孔板，每孔50μL。每孔再加入50μL细胞悬液(25000细胞/孔)，室温孵育15分钟。将96孔板放入酶标仪(Perkin Elmer，Envision)，以酶标仪加样器每孔加入50μL氯化乙酰胆碱(Sigma A6625)溶液，其浓度为112.92nM(hM3)，记录发光20秒，使用origin7.5计算和分析IC50。本发明化合物人毒蕈碱受体的抑制活性通过以上的实验进行测定，测得的IC50值见下表1。
表1测试化合物对人毒蕈碱M3受体的抑制活性结果
结论：本发明化合物对人毒蕈碱M3受体有显著抑制活性。
测试例2：对人肾上腺素能β2受体的激动活性
实施例化合物对人肾上腺素能受体的激动活性通过LANCE Ultra cAMP Assay测定。
稳定表达人肾上腺素能受体(hβ2)的CHO细胞(PerkinElmer，ES-034-CF)培养于含10％胎牛血清(FBS)(Gibico 10099-141)和250μg/mLZeocin(InvivoGen ant-zn-5p)的MEM-alpha培养基(Invitrogen 12561-056)，在37℃，5％CO2条件下培养，达到90-100％融合后用LANCE Ultra cAMP Assay试剂盒(PerkinElmer TRF0263)检测实施例对cAMP的激动作用。以PBS/5mM EDTA分离细胞，离心收集，用Stimulation Buffer(1x HBSS,5mM HEPES,0.5mM IBMX,0.1％BSA,PH7.4)重悬细胞，调整细胞浓度至6×105cells/ml。实施例化合物用DMSO配制为10mM母液，以Stimulation Buffer梯度稀释后以每孔5μl加入384孔板。每孔再加入5μL细胞悬液(3000细胞/孔)，室温孵育30分钟后，每孔加入5μl 4 x Eu-cAMPtracer工作溶液，然后每孔加入5μl 4 x Ulight-anti-cAMP工作溶液，并在室温下孵育1小时。384孔板用酶标仪(Perkin Elmer，Envision)检测TR-FRET，使用origin7.5计算和分析EC50。本发明化合物对人肾上腺素能受体的激动活性通过以上的实验进行测定，测得的EC50值见表2：
表2 测试化合物对人肾上腺素能β2受体的激动活性结果
结论：本发明化合物对β2肾上腺素能受体有显著激动活性。
测试例3：乙酰甲胆碱诱导的豚鼠支气管收缩抑制作用
8周龄全雄豚鼠购置于维通利华，适应3天后开始实验。待测化合物用83％无水乙醇+17％吐温80配制成0.6mM储备液。于给药前用水稀释成所需浓度。给药前，使用小动物麻醉机(Matrx；VME2)给予5％异氟烷麻醉动物，麻醉时间为1.5～2分钟。待豚鼠麻醉后，将豚鼠固定于气管插管操作平台上，使用大鼠液体气溶胶给药套装(penn-century；MSA-250-R)气管内给药，每只豚鼠给药体积250μl。给药后，于4小时，24小时，使用全体积描计仪(DSI；GS220A12-R7B)测量豚鼠增强呼气间歇(enhanced pause；PenH)值。雾化给予3mg/ml乙酰甲胆碱(Mch)，雾化时间36秒，记录时间7分钟。计算PenH平均值。(参考文献J Pharmacol ExpTher 345:260-270.)。实验结果见表3。
PenH计算公式：PenH＝PEP/PIP*Pause；Pause＝(Te-Tr)/Tr
Te：呼气相时间(s)
Tr：松弛相时间(s)
PEP：呼气峰流速(ml/s)
PIP：吸气峰流速(ml/s)
表3 化合物对乙酰甲胆碱诱导的豚鼠支气管收缩抑制作用结果
结论：化合物13对乙酰甲胆碱诱导的豚鼠支气管收缩具有明显的抑制，且在给药24小时后，仍具有良好的支气管收缩抑制效果。
Claims (8)
1.一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药：
其中：
R1选自-CH2-或-CH2CH2-；
R2选自H或OH；
当B选自时：
M选自
Rm1、Rm2各自独立选自H或C1-6烷基，所述的烷基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C3-6环烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
Rm3选自H、C1-6烷基或C3-8环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C3-6环烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
Rm4选自H、F、Cl、Br、I、C1-6烷基或C1-6烷氧基，所述的烷基或烷氧基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C3-6环烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
n为0或1；
p为0、1、2、3或4；
当B选自时：
M选自
当B选自时：
M选自且R2选自H。
2.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中：
Rm1、Rm2各自独立选自H或C1-6烷基；
Rm3选自H、C1-6烷基或C3-8环烷基；
Rm4选自H、F、Cl、Br、I、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
3.根据权利要求2所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中：
Rm1选自甲基；
Rm2选自H；
Rm3选自H、甲基、乙基或环丙基；
Rm4选自H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。
4.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中所述的化合物选自：
5.一种药物组合物，所述的药物组合物含有治疗有效剂量的根据利要求1～4中任一项所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，以及药学上可接受的载体、稀释剂、佐剂、媒介物或赋形剂；所述的组合物还可进一步包括一种或多种其他治疗剂。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述其他治疗剂选自PDE4抑制剂、M受体拮抗剂、皮质类固醇和β-肾上腺素受体激动剂中的一种或多种。
7.权利要求1-4任一项所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药或者权利要求5-6任一项所述的化合物，在制备用于治疗气道阻塞性疾病的药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，所述的气道阻塞性疾病选自哮喘、慢性阻塞性肺疾病或支气管炎。
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2018
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