ES2576082T3 - Derivado de paroxetina - Google Patents
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Abstract
Un compuesto representado por la fórmula (1) o una sal farmacológicamente aceptable de este:**Fórmula** donde R1 es un átomo de hidrógeno o grupo alquilo C1-6.
Description
DESCRIPCION
Derivado de paroxetina Campo tecnico
La presente invencion se refiere a un compuesto con un anillo ftalanico. Mas espedficamente, se refiere a un 5 compuesto de tipo 3-[(1,3-dihidro-2-benzofuran-5-iloxi)metil]-4-(fluorofenil)piperidina.
Antecedentes de la tecnica
Los compuestos de tipo 3-[(2H-1,3-benzodioxol-5-iloxi)metil]-4-fenilpiperidina se sabe que son inhibidores selectivos de la recaptacion de serotonina. Por ejemplo, la paroxetina, conocida tambien como (3S,4R)-3-[(2H-1,3- benzodioxol-5-iloxi)metil]-4-(4-fluorofenil)piperidina, se utiliza habitualmente como agente antidepresivo (referencia 1 10 de la bibliografia de patentes).
Sin embargo, la estructura de la paroxetina incluye un anillo benzodioxolico y, en general, los compuestos con estos anillos benzodioxolicos se convierten en metabolitos muy reactivos qmmicamente cuando son metabolizados por el citocromo P450 (CYP), y se sabe que inhiben de forma irreversible la actividad de CYP por inactivacion debido a la 15 union covalente con cYp (referencias 1-3 de la bibliografia no relacionada con patentes). De hecho, existen informes que indican que la paroxetina provoca interacciones farmacologicas, al inhibir el metabolismo mediado por CYP de varios farmacos que se administran junto con ella clrnicamente, y algunas de estas estan contraindicadas. Para resolver este problema, se ha desarrollado un compuesto con un atomo de deuterio que sustituye a un atomo de hidrogeno en el carbono metilenico del grupo benzodioxolilo de la paroxetina, pero este tipo de compuesto aun no 20 se comercializa y sus efectos no han sido satisfactorios (referencia 2 de la bibliografia de patentes). Ademas, se sabe que los compuestos que contienen deuterio suelen requerir costos de produccion mas elevados. Por consiguiente, para resolver este problema se necesita un metodo que no emplee deuterio.
Lista de citas
Bibliografia de patentes
25 [Referencia 1 de la bibliografia de patentes] Patente de EE. UU. N.° 4007196
[Referencia 2 de la bibliografia de patentes] Publicacion de la Solicitud de Patente de EE. UU. N^ 2007/0191432 [Referencia 3 de la bibliografia de patentes] WO 2007/016431 [Referencia 4 de la bibliografia de patentes] WO 98/56787 Bibliografia no relacionada con patentes
30 [Referencia 1 de la bibliografia no relacionada con patentes] Pharmacological reviews 42, 85, 1990 (Selectivity in the inhibition of Mammalian Cytochrome P-450 by Chemical Agents)
[Referencia 2 de la bibliografia no relacionada con patentes] Current Drug Metabolism, 6, 413, 2005 [Referencia 3 de la bibliografia no relacionada con patentes] Drug Metabolism and Disposition 31, 289, 2003 Resumen de la invencion 35 Problema tecnico
Es un objeto de la presente invencion proporcionar un compuesto que retenga el efecto terapeutico principal de la paroxetina y que tenga un efecto inhibitorio de CYP mejorado asf como tambien una estructura que no contenga
2
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15
20
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deuterio.
Solucion al problema
Como resultado de estudios intensivos, los presentes inventores han descubierto la presente invencion. Espedficamente, la presente invencion se refiere a los siguientes apartados [1]-[17]
[1] Un compuesto representado por la formula (1) o una sal farmacologicamente aceptable de este:
F
O
R1
donde R1 es un atomo de hidrogeno o grupo alquilo C1-6.
[2] El compuesto o la sal farmacologicamente aceptable de este de acuerdo con el apartado [1], donde R1 es un atomo de hidrogeno.
[3] El compuesto o la sal farmacologicamente aceptable de este de acuerdo con el apartado [1] o [2], donde el atomo de fluor esta enlazado en la posicion para con respecto al anillo piperidmico.
[4] (3S,4R)-3-[(1,3-Dihidro-2-benzofuran-5-iloxi)metil]-4-(4-fluorofenil) piperidina o una sal farmaceuticamente aceptable de esta.
[5] Una composicion farmaceutica que comprende el compuesto o la sal farmacologicamente aceptable de este de acuerdo con cualquiera de los apartados [1]-[4].
[6] La composicion farmaceutica de acuerdo con el apartado [5], que es un inhibidor selectivo de la recaptacion de serotonina.
[7] La composicion farmaceutica de acuerdo con el apartado [5], que es un agente antidepresivo.
[8] La composicion farmaceutica de acuerdo con el apartado [5], que es un agente para el tratamiento o la prevencion de la eyaculacion precoz.
[9] Un metodo para inhibir selectivamente la recaptacion de serotonina que comprende administrar el compuesto o la sal farmacologicamente aceptable de este de acuerdo con cualquiera de los apartados [1]-[4] a un paciente.
[10] Un metodo para tratar o prevenir la depresion que comprende administrar el compuesto o la sal farmacologicamente aceptable de este de acuerdo con cualquiera de los apartados [1]-[4] a un paciente.
[11] Un metodo para tratar o prevenir la eyaculacion precoz que comprende administrar el compuesto o la sal farmacologicamente aceptable de este de acuerdo con cualquiera de los apartados [1]-[4] a un paciente.
[12] Un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable de este de acuerdo con cualquiera de los apartados [1]-[4] para emplear con el fin de inhibir selectivamente la recaptacion de serotonina.
[13] Un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable de este de acuerdo con cualquiera de los apartados [1]-[4] para emplear con el fin de tratar o prevenir la depresion.
[14] Un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable de este de acuerdo con cualquiera de los apartados [1]- [4] para emplear con el fin de tratar o prevenir la eyaculacion precoz.
[15] El uso del compuesto o la sal farmaceuticamente aceptable de este de acuerdo con cualquiera de los apartados [1]-[4] para la elaboracion de un inhibidor selectivo de la recaptacion de serotonina.
[16] El uso del compuesto o la sal farmaceuticamente aceptable de este de acuerdo con cualquiera de los apartados [1]-[4] para la elaboracion de un agente antidepresivo.
[17] El uso del compuesto o la sal farmaceuticamente aceptable de este de acuerdo con cualquiera de los apartados [1]-[4] para la elaboracion de un agente para el tratamiento o la prevencion de la eyaculacion precoz.
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Ventajas de la invencion
El compuesto representado por la formula (1) (denominado en lo sucesivo Compuesto (1)) retiene el efecto terapeutico principal de la paroxetina y tiene un efecto inhibitorio de CYP mejorado en comparacion con la paroxetina.
Breve descripcion de los dibujos
La Fig. 1 es una grafica que muestra los efectos del compuesto del Ejemplo 1 y la paroxetina en un periodo de descanso en una prueba de natacion forzada en ratones. Los resultados se expresan como media ± E.E.M. de 8-9 ratones.
* P < 0.05 vs. vetnculo Descripcion de las realizaciones
A continuacion se describira la presente invencion detalladamente.
En la presente memoria descriptiva, la presente invencion no se limita a una forma cristalina particular sino que puede incluir cualquiera de las formas cristalinas o mezclas de estas, aunque puedan existir polimorfos cristalinos. La presente invencion tambien incluye las formas amorfas y los compuestos de acuerdo con la presente invencion incluyen antndridos e hidratos. Ademas, la presente invencion tambien incluye el denominado metabolito, que se genera como resultado del metabolismo in vivo (oxidacion, reduccion, hidrolisis, conjugacion, etc.) del compuesto (1) de la presente invencion. Es mas, un compuesto (denominado profarmaco), que genere el compuesto (1) de la presente invencion como resultado del metabolismo in vivo (oxidacion, reduccion, hidrolisis, conjugacion, etc.), tambien se incluye en la presente invencion.
A continuacion, se explican los significados de los terminos, sfmbolos y similares utilizados en la presente memoria descriptiva, y la presente invencion se explica detalladamente.
En la presente memoria descriptiva, el termino "CYP" es la enzima metabolizadora de farmacos citocromo P450.
En la presente memoria descriptiva, la expresion "mejorar el efecto inhibitorio de CYP" o "efecto inhibitorio de CYP mejorado" quiere decir que el grado de inhibicion de una o dos de entre cinco moleculas CYP (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4), las moleculas CYP principales, es mejor por lo general que el de la paroxetina.
En la presente memoria descriptiva, la expresion “retiene el principal efecto terapeutico” quiere decir que presenta actividad farmacologica in vitro o in vivo en estudios preclmicos, y se espera que presente efecto terapeutico clmico al igual que la paroxetina. La expresion "actividad farmacologica in vitro" se refiere, por ejemplo, a actividad inhibitoria sobre el transportador de serotonina, y "actividad farmacologica in vivo" se refiere, por ejemplo, a actividad farmacologica basada en una prueba de natacion forzada.
En la presente memoria descriptiva, el termino "CI50" se refiere a la concentracion que produce el 50% de inhibicion o concentracion inhibitoria media.
En la presente memoria descriptiva, la expresion "grupo alquilo C1-6" se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 atomos de carbono, y los ejemplos incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo 1- propilo, un grupo 2-propilo, un grupo 2-metil-1 -propilo, un grupo 2-metil-2-propilo, un grupo 1-butilo, un grupo 2- butilo, un grupo 1 -pentilo, un grupo 2-pentilo, un grupo 3-pentilo, un grupo 1-hexilo, un grupo 2-hexilo y un grupo 3- hexilo.
En la presente memoria descriptiva, la expresion "anillo benzodioxolico" es un anillo o grupo funcional con la siguiente estructura:
En la presente memoria descriptiva, la expresion "anillo ftalanico" se refiere a un anillo o grupo funcional con la siguiente estructura:
En la presente memoria descriptiva, la expresion "sal farmacologicamente aceptable" no esta particularmente limitada, siempre que forme una sal con el compuesto representado por la formula (1) y sea farmacologicamente aceptable, y los ejemplos incluyen sales de adicion de acidos inorganicos, sales de adicion de acidos organicos,
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sales de adicion de bases inorganicas, sales de adicion de bases organicas y sales de adicion de aminoacidos acidos o basicos.
Los ejemplos preferidos de sales de adicion de acidos inorganicos incluyen clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, nitratos y fosfatos, y los ejemplos preferidos de sales de adicion de acidos organicos incluyen acetatos, succinatos, fumaratos, maleatos, tartratos, citratos, lactatos, estearatos, benzoatos, mandelatos, metanosulfonatos, etanosulfonatos, p-toluenosulfonatos y bencenosulfonatos.
Los ejemplos preferidos de sales de adicion de bases inorganicas incluyen sales de metales alcalinos tales como sales de sodio y sales de potasio, sales de metales alcalinoterreos tales como sales de calcio y sales de magnesio, sales de aluminio y sales de amonio, y los ejemplos preferidos de sales de adicion de bases organicas incluyen sales de dietilamina, sales de dietanolamina, sales de meglumina y sales de W,W-dibenciletilendiamina.
Los ejemplos preferidos de sales de adicion de aminoacidos acidos incluyen aspartatos y glutamatos, y los ejemplos preferidos de sales de adicion de aminoacidos basicos incluyen sales de arginina, sales de lisina y sales de ornitina.
El compuesto representado por la formula (1) se puede producir mediante los metodos que se describen a continuacion o el metodo que se describe a continuacion con mejoras realizadas por un experto en la tecnica basandose en conocimientos generales. Sin embargo, el metodo para producir el compuesto representado por la formula (1) no se limita a estos.
Proceso A
Cuando R1 del Compuesto (1) sea un grupo alquilo C1-6, el Compuesto (1) se puede obtener mediante el siguiente Proceso A:
En el esquema, R es un grupo alquilo C1-6 o un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-6, y R1 es un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-6; sin embargo, R1 en el Proceso A es un grupo alquilo C1-6.
El Proceso A-1 es un metodo para obtener el Compuesto (2) haciendo reaccionar el Compuesto (3) con un agente esterificante derivado del acido sulfonico en un disolvente inerte y en presencia de una base.
Los ejemplos de agentes esterificantes derivados del acido sulfonico incluyen cloruro de metanosulfonilo, cloruro de bencenosulfonilo y cloruro de p-toluenosulfonilo, y se prefiere el cloruro de metanosulfonilo.
El disolvente empleado no esta particularmente limitado, siempre que disuelva los materiales de partida en cierta medida sin inhibir la reaccion, y los ejemplos incluyen eteres tales como tetrahidrofurano, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano y cloroformo, e hidrocarburos aromaticos tales como benceno y tolueno, con preferencia por el diclorometano y el tolueno.
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La base empleada puede ser trietilamina, diisopropiletilamina o similares, con preferencia por la trietilamina.
La temperatura de reaccion difiere de acuerdo con los materiales de partida, el disolvente y la base, pero normalmente esta comprendida entre -20° y 100°C, y preferentemente entre 0°C y 60°C.
El tiempo de reaccion difiere de acuerdo con los materiales de partida, el disolvente y la base, pero normalmente esta comprendido entre 10 minutos y 3 dfas, y preferentemente entre 30 minutos y 1 dfa.
El Proceso A-2 es un metodo para obtener el Compuesto (1) haciendo reaccionar el Compuesto (2) con 1,3-dihidro- 2-benzofuran-5-ol en un disolvente inerte y en presencia de una base.
El disolvente empleado no esta particularmente limitado, siempre que disuelva los materiales de partida en cierta medida sin inhibir la reaccion, y los ejemplos incluyen amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida y 1-metilpirrolidinona, eteres tales como tetrahidrofurano, y sulfoxidos tales como sulfoxido de dimetilo, con preferencia por la N,N-dimetilformamida.
La base empleada puede ser una base tal como hidruro de sodio o litio organico, con preferencia por el hidruro de sodio.
La temperatura de reaccion difiere de acuerdo con los materiales de partida, el disolvente y la base, pero normalmente esta comprendida entre -20° y 100°C, o preferentemente entre 0°C y 100°C.
El tiempo de reaccion difiere de acuerdo con los materiales de partida, el disolvente y la base, pero normalmente esta comprendido entre 10 minutos y 3 dfas, o preferentemente entre 30 minutos y 1 dfa.
Proceso B
Cuando el R1 del Compuesto (1) sea un atomo de hidrogeno, el Compuesto (1) se puede obtener mediante el siguiente Proceso B:
donde Pro es un grupo protector de la amina.
El Proceso B-1 es un metodo similar al metodo de smtesis descrito para el Paso A anterior. El grupo protector de la amina puede ser un grupo f-butiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo o p-toluenosulfonilo o similar.
El Proceso B-2 es un paso de desproteccion por eliminacion del grupo protector de la amina para obtener una amina secundaria.
La amina se puede desproteger mediante metodos conocidos, y cuando el grupo protector sea un grupo f- butiloxicarbonilo, por ejemplo, la desproteccion se puede llevar a cabo por tratamiento con un acido tal como el acido trifluoroacetico.
Una vez finalizada la reaccion en cada proceso de cada metodo descrito anteriormente, el compuesto deseado de cada proceso se puede separar de la mezcla de reaccion de acuerdo con un metodo convencional.
Por ejemplo, cuando toda la mezcla de reaccion sea un lfquido, la mezcla de reaccion se enfna hasta temperatura ambiente o se enfna con hielo, segun se prefiera, y se neutraliza con un acido, alcali, agente oxidante o agente
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reductor, segun proceda, se anade un disolvente organico immiscible con agua y que no sea reactivo con el compuesto deseado, tal como acetato de etilo, y se separa la capa que contenga el compuesto deseado. A continuacion, se anade un disolvente immiscible con la capa resultante y que no sea reactivo con el compuesto deseado, se lava la capa que contenga el compuesto deseado y se separa la capa. Es mas, cuando la capa sea una capa organica, el compuesto deseado se puede separar secando con un agente secante, tal como sulfato de magnesio anhidro o sulfato de sodio anhidro, y eliminando el disolvente por destilacion. Cuando la capa sea una capa acuosa, el compuesto deseado se puede separar desmineralizando electricamente la capa y a continuacion liofilizandola.
Ademas, cuando toda la mezcla de reaccion sea un lfquido y cuando sea posible, el compuesto deseado se puede separar simplemente eliminando por destilacion el resto de las sustancias que no sean el compuesto deseado (tal como un disolvente o un reactivo) a presion normal o a presion reducida.
Asimismo, cuando solamente el compuesto deseado precipite como un solido, o cuando toda la mezcla de reaccion descrita anteriormente sea un lfquido y solamente el compuesto deseado precipite durante el curso de la separacion, el compuesto deseado se puede separar ademas recogiendolo por filtracion primero, lavando el compuesto deseado recogido por filtracion con un disolvente organico o inorganico adecuado y secandolo, de modo que las aguas madres se traten de una forma similar al caso en el que toda la mezcla de reaccion descrita anteriormente sea un lfquido.
Es mas, cuando solamente el reactivo o el catalizador este presente como un solido, o toda la mezcla de reaccion descrita anteriormente sea un lfquido y solamente el reactivo o el catalizador precipite como un solido durante el curso de la separacion, y el compuesto deseado se disuelva en la solucion, el compuesto deseado se puede separar eliminando el reactivo o el catalizador por filtracion primero, lavando el reactivo o catalizador eliminado por filtracion con un disolvente organico o inorganico adecuado, combinando el lfquido de lavado resultante con las aguas madres y tratando la mezcla resultante de una forma similar al caso en el que toda la mezcla de reaccion descrita anteriormente sea un lfquido.
En particular, cuando las sustancias que no sean el compuesto deseado que esten contenidas en la mezcla de reaccion no inhiban la reaccion en el siguiente paso, la mezcla de reaccion tambien se puede utilizar en el siguiente paso tal cual sin aislar particularmente el compuesto deseado.
Se puede realizar una recristalizacion, diversos metodos cromatograficos y una destilacion, segun proceda, para mejorar la pureza del compuesto deseado separado mediante el metodo anterior.
Normalmente, cuando el compuesto deseado separado sea un solido, la pureza del compuesto deseado se puede mejorar mediante rescristalizacion. En la recristalizacion, se puede emplear un unico disolvente o una mezcla de una pluralidad de disolventes que no sean reactivos con el compuesto deseado. Espedficamente, el compuesto deseado se disuelve primero en uno o mas disolventes que no sean reactivos con el compuesto deseado a temperatura ambiente o con calentamiento. La mezcla resultante se enfna con agua helada o similar, o se agita, o se deja reposar a temperatura ambiente, de modo que el compuesto deseado pueda cristalizar en la mezcla.
La pureza del compuesto deseado separado se puede mejorar mediante varios metodos cromatograficos. Por lo general, es posible emplear geles de sflice con un caracter acido debil tales como el gel de sflice 60 fabricado por Merck KGaA (malla 70-230 o malla 340-400) y BW-300 fabricado por Fuji Silysia Chemical Ltd. (malla 300). Cuando el compuesto deseado sea basico y se adsorba sobre los geles de sflice anteriores demasiado fuertemente, tambien sera posible emplear geles de sflice de tipo NH, tales como el gel de sflice recubierto con propilamina fabricado por Fuji Silysia Chemical Ltd. (malla 200-350) y una columna empacada preparativa de presion media desechable fabricada por Yamazen Corporation (Hi-Flash Amino). Cuando el compuesto deseado sea dipolar o se deba eluir con un disolvente mas polar, tal como metanol, por ejemplo, tambien sera posible emplear NAM-200H o NAM-300H fabricados por NAM Laboratory o YMC GEL ODS-A fabricado por YMC Co. Ltd. Tambien es posible utilizar columnas empacadas preparativas de media presion desechables como la descrita anteriormente que han sido empacadas previamente con rellenos y que son fabricadas por Yamazen Corporation, Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Biotage AB o W. R. Grace & Co. (Hi-Flash). El compuesto deseado, cuya pureza se mejora, se puede obtener por elucion del compuesto deseado con uno o mas disolventes que no sean reactivos con el compuesto deseado utilizando estos geles de sflice y destilando el o los disolventes.
Cuando el compuesto deseado separado sea un lfquido, la pureza del compuesto deseado tambien se puede mejorar mediante destilacion. En la destilacion, el compuesto deseado separado se puede destilar sometiendo el compuesto deseado a presion reducida a temperatura ambiente o con calentamiento.
Algunos ejemplos representativos del metodo para producir el Compuesto (1) se han descrito previamente. Los compuestos que constituyen la materia prima y diversos reactivos de la produccion del Compuesto (1) pueden formar sales o solvatos, tales como hidratos, todos ellos vanan dependiendo del material de partida, el disolvente utilizado o similares, y no estan particularmente limitados, siempre que no inhiban la reaccion. Ademas, el disolvente empleado vana dependiendo del material de partida, el reactivo o similares, y no esta particularmente limitado, siempre que no inhiba la reaccion y disuelva el material de partida en cierta medida, obviamente. Cuando
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el Compuesto (1) se obtenga como una forma libre, se puede convertir en una sal que el Compuesto (1) o solvato del compuesto o sal pueda formar mediante metodos convencionales.
Cuando el Compuesto (1) se obtenga como una sal o solvato, se puede convertir en una forma libre del Compuesto (1) mediante metodos convencionales.
Los diversos isomeros obtenidos para el Compuesto (1) (tales como isomeros geometricos, isomeros opticos, rotameros, estereoisomeros y tautomeros) se pueden purificar y aislar mediante medios de separacion habituales, por ejemplo, recristalizacion, formacion de sales diastereomericas, resolucion enzimatica y diversos metodos cromatograficos (tales como cromatograffa en capa fina, cromatograffa en columna y cromatograffa de gases).
El Compuesto (1) o una sal farmacologicamente aceptable de este se pueden formular mediante metodos convencionales, y los ejemplos de formas farmaceuticas incluyen formulaciones orales (tales como comprimidos, granulos, polvos, capsulas y jarabes), inyecciones (para la administracion intravenosa, administracion intramuscular, administracion subcutanea y administracion intraperitoneal) y formulaciones externas (tales como formulaciones de absorcion transdermica (tales como pomadas y parches), preparados oftalmicos, preparados nasales y supositorios).
Estas formulaciones solidas, tales como comprimidos, capsulas, granulos y polvos, pueden contener normalmente entre un 0.001 y un 99.5%p, preferentemente entre un 0.01 y un 90%p o similar, del Compuesto (1) o una sal farmacologicamente aceptable de este.
Cuando se fabrican formulaciones solidas orales, se pueden preparar comprimidos, granulos, polvos y capsulas por adicion de diluyentes, aglutinantes, desintegrantes, lubricantes, colorantes o similares al Compuesto (1) o a una sal farmacologicamente aceptable de este, segun sea necesario, y tratamiento mediante metodos convencionales. Los comprimidos, granulos, polvos, capsulas y similares tambien pueden recubrirse con una pelfcula, en caso necesario.
Los ejemplos de diluyentes incluyen lactosa, almidon de mafz y celulosa microcristalina; los ejemplos de aglutinantes incluyen hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa; y los ejemplos de desintegrantes incluyen carboximetilcelulosa calcica y croscarmelosa sodica.
Los ejemplos de lubricantes incluyen estearato de magnesio y estearato de calcio; y los ejemplos de colorantes incluyen oxido de titanio.
Los ejemplos de agentes peliculfgenos incluyen hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y metilcelulosa.
Cualesquiera excipientes descritos anteriormente no se limitan a estos ejemplos, obviamente.
Cuando se fabrican inyecciones (para la administracion intravenosa, administracion intramuscular, administracion subcutanea y administracion intraperitoneal), estas se pueden fabricar por adicion de reguladores del pH, tampones, agentes de suspension, agentes solubilizantes, antioxidantes, conservantes (antisepticos), agentes reguladores de la tonicidad o similares al Compuesto (1) o una sal farmacologicamente aceptable de este, segun sea necesario, y tratamiento mediante metodos convencionales. Las formulaciones liofilizadas que se han de disolver antes de usarlas tambien se pueden preparar mediante liofilizacion. Estas inyecciones se pueden administrar por via intravenosa, subcutanea e intramuscular, por ejemplo.
Los ejemplos de reguladores del pH y tampones incluyen acidos organicos o inorganicos y/o sales de estos; los ejemplos de agentes de suspension incluyen metilcelulosa, polisorbato 80 y carboximetilcelulosa sodica; los ejemplos de agentes solubilizantes incluyen polisorbato 80 y monolaurato de sorbitan polioxietilenado; los ejemplos de antioxidantes incluyen a-tocoferol, los ejemplos de conservantes incluyen para-hidroxibenzoato de metilo y para- hidroxibenzoato de etilo; y los ejemplos de agentes reguladores de la tonicidad incluyen glucosa, cloruro de sodio y manitol; sin embargo, los excipientes no se limitan a estos ejemplos, obviamente.
Estas inyecciones pueden contener normalmente entre un 0.000001 y un 99.5%p, preferentemente entre un 0.00001 y un 90%p o similar, del Compuesto (1) o una sal farmacologicamente aceptable de este.
Cuando se fabrican formulaciones externas, se pueden fabricar formulaciones de absorcion transdermica (tales como pomadas y parches), preparados oftalmicos, preparados nasales, supositorios y similares, por adicion de materiales base y, segun sea necesario, los emulsionantes, conservantes, reguladores del pH, colorantes y similares descritos anteriormente al Compuesto (1) o una sal farmacologicamente aceptable de este, y tratamiento mediante metodos convencionales.
Se pueden emplear diversas materias primas de uso comun para farmacos, productos parafarmaceuticos, productos cosmeticos y similares como materiales base, y los ejemplos incluyen materias primas tales como aceites animales y vegetales, aceites minerales, aceites de esteres, ceras, alcoholes superiores y agua purificada.
Estas formulaciones externas pueden contener normalmente entre un 0.000001 y un 99.5%p, preferentemente entre un 0.00001 y un 90%p o similar, del Compuesto (1) o una sal farmacologicamente aceptable de este.
La dosis del medicamento de acuerdo con la presente invencion normalmente vaffa dependiendo del smtoma, la
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edad, el sexo, el peso o similar, pero es aceptable si es una dosis suficiente para producir un efecto deseado. Por ejemplo, para un adulto, se emplea una dosis comprendida entre aproximadamente 0.1 y 5000 mg (preferentemente entre 0.5 y 1000 mg, mas preferentemente entre 1 y 600 mg) al dfa en una dosis durante uno o mas dfas, o en 2-6 dosis divididas durante un dfa.
El Compuesto (1) se puede emplear como sonda qmmica para atrapar protemas diana en compuestos bioactivos con un peso molecular bajo. Espedficamente, el Compuesto (1) se puede convertir en una sonda de cromatograffa por afinidad, una sonda de fotoafinidad o similar introduciendo un grupo marcador, un conector o similar en un resto que no sea un resto estructural esencial para la expresion de actividad del compuesto mediante una tecnica descrita en J. Mass Spectrum. Soc. Jpn., Vol. 51, No. 5, 2003, pags. 492-498 o WO 2007/139149 o similar.
Los ejemplos de grupos marcadores, conectores o similares empleados para sondas qmmicas incluyen los grupos que se muestran en el grupo constituido por los siguientes elementos (1)-(5).
(1) grupos marcadores de protemas tales como grupos marcadores de fotoafinidad (tales como un grupo benzoflo, un grupo benzofenona, un grupo azido, un grupo carbonilazido, un grupo diaziridina, un grupo enona, un grupo diazo y un grupo nitro) y grupos de afinidad qmmica (tales como un grupo cetona en el que un atomo de carbono a se reemplaza con un atomo halogeno, un grupo carbamoMo, un grupo ester, un grupo alquiltio, receptores de Michael tales como cetonas y esteres a,p-insaturados, y un grupo oxirano),
(2) conectores escindibles tales como -S-S-, -O-Si-O-, monosacaridos (tales como un grupo glucosa y un grupo galactosa) o disacaridos (tales como lactosa) y conectores oligopeptfdicos escindibles mediante una reaccion enzimatica,
(3) grupos marcadores de captura tales como biotina y un grupo 3-(4,4-difluoro-5,7-dimetil-4H-3a,4a-diaza-4-bora-s- indacen-3-il)propionilo,
(4) marcadores detectables tales como grupos radiomarcadores como, por ejemplo, I, P, H y C; grupos marcadores de fluorescencia tales como fluorescema, rodamina, dansilo, umbelliferona, 7-nitrofurazanilo y un grupo 3-(4,4-difluoro-5,7-dimetil-4H-3a,4a-diaza-4-bora-s-indacen-3-il)propionilo; grupos quimioluminiscentes tales como luciferina y luminol; e iones de metales pesados tales como iones de lantanidos e iones de radio; o
(5) grupos unidos a portadores de fase solida tales como microesferas de vidrio, lechos de vidrio, placas de microvaloracion, microesferas de agarosa, lechos de agarosa, microesferas de poliestireno, lechos de poliestireno, microesferas de nailon y lechos de nailon.
Las sondas preparadas introduciendo grupos marcadores o similares seleccionados del grupo constituido por los elementos (1)-(5) anteriores en el Compuesto (1) de acuerdo con el metodo descrito en los documentes anteriores o similares se pueden emplear como sondas qmmicas para identificar protemas marcadas utiles para la busqueda de dianas farmaceuticas novedosas, por ejemplo.
Ejemplos
El Compuesto (1) se puede producir, por ejemplo, mediante los metodos que se describen en los siguientes ejemplos y los efectos del Compuesto (1) se pueden confirmar mediante los metodos que se describen en los siguientes ejemplos de ensayo. Sin embargo, estos ejemplos son ilustrativos y la presente invencion no se restringe espedficamente a los ejemplos espedficos.
[Ejemplo 1] (3S,4R)-3-[(1,3-Dihidro-2-benzofuran-5-iloxi)metil]-4-(4-fluorofenil) piperidina
Al (3S,4R)-3-[(1,3-dihidro-2-benzofuran-5-iloxi)metil]-4-(4-fluorofenil)piperidin-1-carboxilato de tert-butilo (4.1 g, 9.6 mmol) descrito en el Ejemplo de produccion 1-4 se anadio una solucion mezclada de acido trifluoroacetico (5 mL) y diclorometano (30 mL) enfriando con hielo, y a continuacion se agito a temperatura ambiente durante 90 minutos. Se anadio tolueno (30 mL) a la mezcla de reaccion, y el disolvente se elimino por destilacion a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice de tipo NH (metanol:acetato de etilo = 1:20) para obtener el compuesto del tttulo (2.7 g, 84% de rendimiento).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) 8 (ppm): 1.67-1.77 (1H, m), 1.82 (1H, dc, J = 2.6, 6.6 Hz), 2.06-2.14 (1H, m), 2.60 (1H, dt, J = 4.0, 11.7 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 11.3, 12.1 Hz), 2.75 (1H, dt, J = 2.9, 12.1 Hz), 3.19 (1H, d, J = 3.2 Hz), 3.44 (1H, dd, J = 3.7, 12.1 Hz), 3.51 (1H, dd, J = 7.1, 9.3 Hz), 3.64 (1H, dd, J = 2.9, 9.5 Hz), 5.01 (4H, s), 6.58 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.64 (1H, dd, J = 2.4, 8.2 Hz), 6.95-7.01 (2H, m), 7.05 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.15-7.20 (2H, m).
5 [Ejemplo de produccion 1-1] 2-[(prop-2-in-1-iloxi)metil]furano
A una mezcla de hidruro de sodio (7.7 g, 190 mmol, al 60% en aceite) y tetrahidrofurano (100 mL) se anadio gota a gota alcohol furfunlico (15 mL, 170 mmol) a 0°C. La mezcla de reaccion se calento hasta temperatura ambiente, se anadio W,W-dimetilformamida (30 mL) a esta temperatura y la mezcla se agito a esta temperatura durante 30
10 minutos. La mezcla de reaccion se volvio a enfriar hasta 0°C, se anadio bromuro de propargilo (23 g, 190 mmol) a esta temperatura y la mezcla se agito durante 1 hora a temperatura ambiente. Se anadio agua a la mezcla de reaccion, la cual se extrajo a continuacion con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera y el disolvente se elimino por destilacion a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (acetato de etilo:heptano = 1:30) para obtener el compuesto del tftulo (7.6 g, 32% de rendimiento).
15 Espectro de 1H-RMN (CDCla) 8 (ppm): 2.47 (1H, t, J = 2.6 Hz), 4.17 (2H, d, J = 2.6 Hz), 4.57 (2H, s), 6.36 (1H, dd, J = 1.8, 3.3 Hz), 6.376-6.384 (1H, m), 7.43 (1H, dd, J = 0.7, 1.8 Hz).
[Ejemplo de produccion 1-2] 1,3-dihidro-2-benzofuran-5-ol
■OH
A una mezcla del 2-[(prop-2-in-1-iloxi)metil]furano (6.6 g, 49 mmol) descrito en el Ejemplo de produccion 1-1 y 20 acetona (66 mL) se anadio cloruro de platino (II) (650 mg, 2.4 mmol) a temperatura ambiente y a continuacion se calento a reflujo durante 5 horas. La mezcla de reaccion se volvio a enfriar hasta temperatura ambiente y el disolvente se elimino por destilacion a presion reducida. El residuo se filtro sobre gel de sflice (elucion con acetato de etilo) y el disolvente se elimino por destilacion a presion reducida. Se anadio diclorometano (20 mL) al residuo, y se recogio un solido insoluble por filtracion para obtener el compuesto del tftulo (1.7 g). El filtrado se destilo a 25 presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (acetato de etilo:heptano = 1:4) para obtener el compuesto del tftulo (1.6 g, 3.3 g en total, 49% de rendimiento).
Espectro de 1H-RMN (CDCla) 8 (ppm): 5.06 (4H, s), 6.71 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.74 (1H, dd, J = 2.2, 8.1 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.1 Hz).
[Ejemplo de produccion 1-3] (3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-3-(hidroximetil) piperidin-1-carboxilato de ferf-butilo
A una mezcla de [(3S,4R)-4-(4-fluorofenil)piperidin-3-il]metanol (3.0 g, 14 mmol), carbonato de sodio (6.1 g, 57 mmol), diclorometano (40 mL) y agua (40 mL) se anadio dicarbonato de di-ferf-butilo (3.8 g, 17 mmol) enfriando con hielo, y a continuacion se agito a la misma temperatura durante 30 minutos. La mezcla de reaccion se anadio a una solucion mezclada de diclorometano y agua, y se separo la capa organica. La capa organica se lavo con salmuera y 35 se seco con sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se elimino por destilacion a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (acetato de etilo:heptano = 1:1) para obtener el compuesto del tftulo (4.0 g, 90% de rendimiento).
Espectro de 1H-RMN (CDCh) 8 (ppm): 1.49 (9H, s), 1.61-1.71 (1H, m), 1.75-1.85 (2H, m), 2.51-2.56 (1H, m), 2.71 (1H, dd, J = 11.3, 13.2 Hz), 2.78 (1H, s a), 3.24-3.29 (1H, m), 3.42-3.46 (1H, m), 4.20 (1H, s a), 4.36 (1H, d, J = 11.7 40 Hz), 6.97-7.03 (2H, m), 7.13-7.18 (2H, m).
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[Ejemplo de produccion 1-4] (3S,4R)-3-[(1,3-dihidro-2-benzofuran-5-iloxi)metil]-4-(4-fluorofenil) piperidin-1-carboxilato de ferf-butilo
A una mezcla del (3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-3-(hidroximetil)piperidine-1-carboxilato de ferf-butilo (3.6 g, 12 mmol) descrito en el Ejemplo de produccion 1-3 y tolueno (40 mL) se anadio trietilamina (2.1 mL, 15 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0.93 mL, 12 mmol) a 0°C, y a continuacion se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se anadio ademas cloruro de metanosulfonilo (0.11 mL, 1.5 mmol) a la misma temperatura y se agito a la misma temperatura durante 30 minutos. Se anadio agua a la mezcla de reaccion, la cual se extrajo a continuacion con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera y se seco con sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se elimino por destilacion a presion reducida. Se obtuvo (3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-3-[metanosulfoniloxi)metil] piperidin-1-carboxilato de ferf-butilo como un producto crudo. A una mezcla del 1,3-dihidro-2-benzofuran-5-ol (1.6 g, 12 mmol) descrito en el Ejemplo de produccion 1-2 y W,A/-dimetilformamida (50 mL) se anadio hidruro de sodio (460 mg, 12 mmol, al 60% en aceite) a 0°C y a continuacion se agito a la misma temperatura durante 30 minutos. A esta mezcla de reaccion se anadio una mezcla del producto crudo de (3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-3- [metanosulfoniloxi)metil]piperidin-1-carboxilato de ferf-butilo y W,W-dimetilformamida (20 mL), y a continuacion se agito a 80°C durante 90 minutos. La mezcla de reaccion se volvio a enfriar hasta temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo tras anadir agua. La capa organica se lavo con salmuera y el disolvente se elimino por destilacion a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (acetato de etilo:heptano = 1:3) para obtener el compuesto del tftulo (4.7 g, 92% de rendimiento).
Espectro de 1H-RMN (CDCla) 8 (ppm): 1.50 (9H, s), 1.69-1.83 (2H, m), 2.01-2.09 (1H, m), 2.69 (1H, dt, J = 3.7, 11.7 Hz), 2.78-2.84 (2H, m), 3.52 (1H, dd, J = 6.6, 9.1 Hz), 3.67 (1H, dd, J = 2.9, 9.5 Hz), 4.25 (1H, s a), 4.46 (1H, s a), 5.02 (4H, s), 6.59 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.66 (1H, dd, J = 2.2, 8.1 Hz), 6.95-7.00 (2H, m), 7.06 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.127.16 (2H, m).
Ejemplo de ensayo 1
Evaluacion de la accion inhibitoria sobre el transportador de serotonina
La accion inhibitoria del compuesto de la presente invencion sobre el transportador de serotonina se evaluo empleando plaquetas de rata que expresaban transportadores de serotonina.
Es decir, el compuesto de ensayo se anadio a plaquetas de rata, la sustancia fluorescente de un kit de ensayo para determinar la actividad del transportador de neurotransmisores (Molecular Devices, R8174) se anadio al principio despues de 15 minutos y se midieron los cambios con el tiempo en la intensidad de fluorescencia debida a la absorcion de la sustancia fluorescente para evaluar el efecto inhibitorio del compuesto de ensayo sobre el transportador de serotonina.
1 Se extrajo sangre de la vena cava inferior de ratas anestesiadas por inhalacion con halotano.
2 Se realizo una centrifugacion a 350 g y a temperatura ambiente durante 5 minutos, y el sobrenadante que contema el plasma rico en plaquetas se recogio en tubos Falcon de 15 mL.
3 Se realizo una centrifugacion a 2100 g y a temperatura ambiente durante 10 minutos para obtener plaquetas como un pellet. Se anadio tampon K5 exento de Ca en una cantidad equivalente a 0.7 veces la cantidad de plasma rico en plaquetas obtenido en la operacion 2, y el pellet se trituro pipeteando.
4 El lfquido plaquetario se dispenso en 30 ^L/pocillo en una placa de 384 pocillos, y a continuacion se anadieron 10 |iL del compuesto de ensayo a cada pocillo y se incubo durante 15 minutos a temperatura ambiente.
5 Se anadio la sustancia fluorescente de un kit de ensayo para determinar la actividad del transportador de neurotransmisores, y se midieron los cambios con el tiempo en la intensidad de fluorescencia debida a la absorcion de la sustancia fluorescente a traves de transportadores de serotonina con un FDSS 6000 (Hamamatsu Photonics).
Metodos de evaluacion farmacologica
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
La tasa de inhibicion del transportador de serotonina del compuesto de ensayo se determino mediante la siguiente formula.
Tasa de inhibicion del transportador de serotonina (%) = Promedio de [100 x {Promedio de (ABC en presencia del compuesto de ensayo - promedio del ABC en presencia de escitalopram)/{Promedio de (ABC en ausencia del compuesto de ensayo - promedio de ABC en presencia de escitalopram)}]
Esta tasa de inhibicion se midio en concentraciones comprendidas entre 0.0001 y 10000 nM, y se calculo la CI50.
CI 50 de la paroxetina: 0.6 nM.
CI 50 del compuesto del Ejemplo 1: 2.4 nM.
La paroxetina y el compuesto del Ejemplo 1 exhibieron efectos inhibitorios fuertes sobre los transportadores de serotonina.
Ejemplo de ensayo 2
Prueba de eficacia in vivo mediante natacion forzada
Se administro el compuesto del Ejemplo 1 (10, 30 o 100 mg/kg) o paroxetina (30 o 100 mg/kg) por via oral a ratones macho BALB/c (8-9 ratones/grupo). Despues de 1 hora, los ratones se introdujeron de forma individual en cilindros de vidrio (19 cm de altura , 9 cm de diametro) que conteman 9 cm de agua y se sometieron a observacion a 23°C durante 6 minutos, periodo durante el cual se registro su comportamiento con una camara de video. Se administro la misma cantidad de vehfculo (solucion al 0.5% de metilcelulosa, 10 mL/kg) al grupo de control.
Metodos de medicion
Los periodos de inmovilidad durante los ultimos 4 minutos se calcularon a partir de las grabaciones de video. Se considero que los ratones estaban inmoviles si cumplfan los tres criterios de comportamiento que se indican a continuacion: habfan dejado de esforzarse y de escalar, y flotaban sobre el agua practicamente inmoviles, unicamente realizando los mmimos movimientos necesarios para mantenerse a flote.
Resultados
Tal como se muestra en la Fig. 1, tanto el compuesto del Ejemplo 1 como la paroxetina redudan el periodo de inmovilidad de un modo dependiente de la dosis.
Ejemplo de ensayo 3
Efectos inhibitorios de CYP
Los efectos inhibitorios de CYP por accion de la paroxetina y del compuesto del Ejemplo 1 se evaluaron mediante los dos metodos que se indican a continuacion.
Debido a que la inhibicion de CYP dependiente del tiempo por accion de la paroxetina se puede evaluar comprobando el aumento de la inhibicion tras una preincubacion con una solucion que contenga una coenzima y una fraccion microsomal hepatica humana que contenga CYP, se realizo un ensayo de determinacion de la inhibicion dependiente del tiempo para el compuesto del Ejemplo 1 como Metodo 1. La inhibicion competitiva de CYP tambien se evaluo como Metodo 2.
Metodo 1
Se evaluo la capacidad de inhibicion dependiente del tiempo de la paroxetina y del compuesto del Ejemplo 1 con respecto a cinco moleculas CYP (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4).
La sustancia de ensayo se anadio a una solucion enzimatica (que contema microsoma hepatico humano (0.2 mg/mL), Kpi 100 mM y EDTA 0.1 mM), y se preincubo durante 30 minutos a 37°C en presencia o ausencia de la coenzima. La concentracion final de la sustancia de ensayo se fijo en 0.1, 0.2, 0.4, 0.5, 1, 2, 10 o 50 |iM. Se empleo un sistema generador de NADPH (solucion 60 mM de MgCh que contema P-NADP+ 3.6 mM, glucosa-6-fosfato 90 mM y 1 unidad/mL de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa, incubada durante 5 minutos para generar NADPH) como la coenzima. Tras preincubar, parte de la solucion de reaccion se recogio, se diluyo 10 veces mezclandola con una solucion de sustrato modelo y el sistema generador de NADPH, y a continuacion se incubo durante 10 minutos a 37°C. Se anadio una cantidad equivalente de una solucion mezclada de acetonitrilo y metanol (1:1, que contema dextrofano 0.05 |iM o propranolol 0.05 |iM como patron interno) para detener la reaccion, y los metabolitos del sustrato modelo en la solucion de reaccion se midieron mediante LC-MS/MS. Los sustratos modelo y los metabolitos de los sustratos modelos para cada enzima CYP se muestran en la Tabla 1. Tambien se realizo un ensayo similar sin anadir sustancia de ensayo como ensayo de control. La relacion relativa entre la cantidad de metabolitos de los sustratos modelo en el ensayo de control se proporciono como actividad residual. Se evaluo la
relacion entre la actividad residual en presencia de NADPH relativa a la actividad residual en ausencia de NADPH, y una relacion menor o igual a un 80% se definio como “+”, mientras que una relacion superior a un 80% se definio como “-”. Los resultados se muestran en la Tabla 2.
Si se comparan los resultados de la paroxetina con los del compuesto del Ejemplo 1 se puede observar que la 5 inhibicion dependiente del tiempo se redujo al convertir el anillo benzodioxolico en un anillo ftalanico.
[Tabla 1]
Sustratos modelo y metabolitos de los sustratos modelos para cada enzima CYP
- Isoforma CYP
- Sustrato modelo Concentracion del sustrato (|iM) Metabolito del sustrato modelo
- CYP1A2
- Fenacetina 50 Acetaminofeno
- CYP2C9
- Tolbutamida 500 4-Hidroxitolbutamida
- CYP2C19
- S-Mefenitoma 200 4’-Hidroximefenitoma
- CYP2D6
- Bufuralol 50 1'-Hidroxibufuralol
- CYP3A4
- Midazolam 30 1’-Hidroximidazolam
[Tabla 2]
Efecto de la preincubacion con microsoma hepatico humano y la sustancia de ensayo sobre la actividad de CYP 10 (promedio, n = 2)
- Sustancia de ensayo
- Concentracion (|iM) CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A4
- Paroxetina
- 10 - - - + -
- 50 + - - + +
- Ejemplo 1
- 10 - - - - -
- 50 - - - - -
Metodo 2
Se investigo la capacidad de inhibicion en funcion de la inhibicion competitiva de cinco enzimas CYP (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4) utilizando paroxetina y el compuesto del Ejemplo 1.
La sustancia de ensayo se anadio en una concentracion final de 1 o 10 |iM a una solucion enzimatica (que contema 15 microsoma hepatico humano (0.2 mg/mL), Kpi 100 mM y EDTA 0.1 mM) que contema una solucion de sustrato modelo, y se incubo durante 10 minutos a 37°C en presencia de un sistema generador de NADPH. Se anadio una cantidad equivalente de una solucion mezclada de acetonitrilo y metanol (1:1, que contema dextrofano 0.05 |iM o propranolol 0.05 |iM como patron interno) para detener la reaccion, y los metabolitos del sustrato modelo en la solucion de reaccion se midieron mediante LC-MS/MS. El sustrato modelo y el metabolito del sustrato modelo para 20 cada enzima CYP se muestran en la Tabla 3. Se realizo un ensayo similar sin anadir la sustancia de ensayo como ensayo de control. La tasa de inhibicion se determino a partir de las cantidades de metabolitos de los sustratos modelo con o sin adicion de la sustancia de ensayo en cada concentracion de la sustancia de ensayo, y el valor de CI50 se calculo a partir de la tasa de inhibicion (metodo de calculo de acuerdo con Xenobiotica, 1999, 29(1), 53-75). Se otorgo un puntaje de “+” si la CI50 era menor o igual a 10 |iM, y “-” si era mayor de 10 |iM. Los resultados se 25 muestran en la Tabla 4.
Si se comparan los resultados de la paroxetina con los del compuesto del Ejemplo 1 se puede observar que la capacidad de inhibicion se redujo al convertir el anillo benzodioxolico en un anillo ftalanico.
[Tabla 3]
Sustratos modelo y metabolitos de los sustratos modelos para las enzimas CYP
- Isoforma
- Sustrato modelo Concentracion del Metabolito del sustrato modelo
- CYP
- sustrato (|iM)
- CYP1A2
- Fenacetina 10 Acetaminofeno
- CYP2C9
- Tolbutamida 100 4-Hidroxitolbutamida
- CYP2C19
- S-Mefenitoma 40 4’-Hidroximefenitoma
- CYP2D6
- Bufuralol 10 1'-Hidroxibufuralol
- CYP3A4
- Midazolam 3 1’-Hidroximidazolam
[Tabla 4]
Efecto de la sustancia de ensayo sobre las enzimas CYP (n = 2)
- Sustancia de ensayo
- CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A4
- Paroxetina
- - - - + -
- Ejemplo 1
- - - - - -
Claims (6)
- REIVINDICACIONES1. Un compuesto representado por la formula (1) o una sal farmacologicamente aceptable de este:
imagen1 donde R1 es un atomo de hidrogeno o grupo alquilo C1-6.5 2. El compuesto o la sal farmacologicamente aceptable de este de acuerdo con la reivindicacion 1, donde R1es un atomo de hidrogeno. - 3. El compuesto o la sal farmacologicamente aceptable de este de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, donde el atomo de fluor esta enlazado en la posicion para con respecto al anillo piperidmico.
- 4. (3S,4R)-3-[(1,3-Dihidro-2-benzofuran-5-iloxi)metil]-4-(4-fluorofenil) piperidina o una sal farmacologicamente 10 aceptable de esta.
- 5. Una composicion farmaceutica que comprende el compuesto o la sal farmacologicamente aceptable de este de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4.
- 6. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 5, que es un inhibidor selectivo de la recaptacion de serotonina.15 7. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 5, que es un agente antidepresivo.
- 8. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 5, que es un agente para el tratamiento o la prevencion de la eyaculacion precoz.
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