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CN108366997A - 治疗痛觉过敏的方法 - Google Patents

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CN108366997A
CN108366997A CN201680072936.2A CN201680072936A CN108366997A CN 108366997 A CN108366997 A CN 108366997A CN 201680072936 A CN201680072936 A CN 201680072936A CN 108366997 A CN108366997 A CN 108366997A
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康拉德·考恩
迈克尔·科布利什
迈克尔·W·拉克
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Trevena Inc
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Abstract

本申请描述了可以用于治疗、逆转或避免痛觉过敏的化合物和方法。

Description

治疗痛觉过敏的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2015年12月14日提交的美国临时申请No.62/267,144的优先权，其全部公开内容通过引用并入本文。本申请还涉及于2012年3月23日提交的美国非临时申请No.13/428,849，于2012年2月9日提交的临时申请No.61/596,808以及2011年3月23日提交的美国临时申请No.61/466,809，其中每个的全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本申请涉及用作阿片受体配体的化合物族以及用这些化合物来治疗或逆转痛觉过敏、治疗或逆转诱导的痛觉过敏、降低伤害感受敏化等的方法。
背景技术
阿片受体(OR)介导吗啡和吗啡样阿片(包括大多数临床镇痛药)的作用。已经描述了三种分子上和药理学上不同的阿片受体类型：δ、κ和μ。此外，据信每种类型都具有子类型。所有三种的这些阿片受体类型似乎在细胞水平上共享相同的功能机制。例如，阿片受体的活化引起腺苷酸环化酶的抑制，并且募集β-抑制蛋白(β-arrestin)。
当治疗剂量的吗啡给予患有疼痛的患者时，患者报告疼痛不那么强烈、不那么不舒服或完全消失。除了体验痛苦缓解之外，一些患者体验欣快。然而，当吗啡以选定的缓解疼痛的剂量给予无痛个体时，体验并不总是令人愉悦；通常是恶心，并且也可能发生呕吐。困倦、无法集中注意力、心理状态困难、情绪淡漠、体力活动减少、视力降低以及嗜睡可能随之发生。另外，被给药吗啡和类似的非偏向性配体的患者可能患有痛觉过敏。如果原因是由于阿片治疗，则可以将其称为阿片样物质诱导的痛觉过敏(OIH)。
不断需要不会引起痛觉过敏或可用于治疗患有由阿片或其它诱导的痛觉过敏的人的新型的OR调节剂用作治疗剂。本实施方式满足这些需求以及其它需求。
发明内容
本申请描述了阿片受体(OR)配体。还描述了用于治疗或逆转痛觉过敏(诸如但不限于，阿片样物质诱导的痛觉过敏)的方法。因此，在一些实施方式中，提供了治疗受试者的痛觉过敏的方法。在一些实施方式中，提供了逆转受试者中痛觉过敏(包括但不限于，阿片样物质诱导的痛觉过敏)的方法。在一些实施方式中，方法包括对受试者给药本文所述的任何式的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，提供了降低受试者的伤害感受敏化的方法。在一些实施方式中，方法包括对受试者给药本文所述的任何式的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，提供了治疗受试者的疼痛的方法。在一些实施方式中，方法包括对受试者给药阿片激动剂直至第一阿片增加了受试者的伤害感受敏化；以及对患有增加的伤害感受敏化的患者给药本文所述的任何式的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，提供了治疗暴露于阿片样物质的受试者的疼痛的方法。在一些实施方式中，方法包括对受试者给药阿片激动剂；以及在不存在阿片样物质的情况下，对步骤的受试者给药本文所述的任何式的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，本文所述的任何式的化合物或其药学上可接受的盐具有式I的式：
在以上结构中，变量A1、A2、A3、A4、A5、B1、B2、B3、B4、B5和D1可以选自稍后描述的各组化学部分。还提供了OR配体衍生物和模拟物。
在一些实施方式中，化合物具有式，
或其药学上可接受的盐，
其中，D1是任选取代的芳基；且B5是任选取代的吡啶基。
本申请还描述了包括本申请所述的一种或多种化合物药学上可接受的载体的药物组合物。理所当然，本文所述的化合物可以以如下文进一步描述的任何形式使用，诸如固体或溶液(例如水溶液)。例如，本文所述的化合物可以以冻干形式单独或与适合的添加剂一起获得和使用。
在一些实施方式中，提供了化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或逆转痛觉过敏、阿片样物质诱导的痛觉过敏等的药物中的用途。
附图说明
图1显示了本文所述的偏向性配体不诱导痛觉过敏。
图2显示了本文所述的偏向性配体可以逆转阿片样物质诱导的痛觉过敏。
具体实施方式
本申请描述了具有独特谱的OR配体化合物家族。本文所述的化合物用作阿片受体(OR)介导的信号转导的激动剂或拮抗剂。这些受体的配体可以用作治疗与OR有关的病理，包括疼痛和疼痛相关病症，诸如但不限于阿片样物质诱导的痛觉过敏和伤害感受敏化。
在一些实施方式中，化合物还包括式I：
其中：A1是空、CH2、CHR1、CR1R2、CH、CR1、O、S、SO、SO2、NH或NR1；A2是空、CH2、CHR5、CR5R6、CH、CR5、O、S、SO、SO2、NH或NR5；A3是空、CH2、CHR7、CR7R8、O、S、SO、SO2、NH、NR7、CH或CR7；A4是空、CH2、式C(CH2)n的环，其中n＝2-5、CHR9、CR9R10、O、S、SO、SO2、NH、NR9、CH或CR9；以及A5是空、CH2、CHR11、CR11R12、CH2CH2、CHR11CH2、CH2CHR11、CHR11CHR12、O、S、SO、SO2、NH、NR11、CH或CR11。
5个Aa(具体为A1、A2、A3、A4、A5)中至多2个可以同时为空。从A1至A5的杂原子的数目不能同时超过2，且环结构中的O-O、S-O；S-S；S-N的片段被排除在该组合之外。
包含A1、A2、A3、A4、A5和连接至D1的碳的环可以与另一个环诸如苯、吡啶、嘧啶、呋喃、噻吩或哒嗪稠合，但不限于这些实例，其中得到的双环是化学稳定的且可以合成获得的。还应了解，上述稠环可以被氰基、卤素、烷基、支链烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、甲酰基、乙酰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、烷基巯基和其它小取代基基团多重取代。A1和A2、A2和A3、A3和A4、A4和A5之间的键可以独立地为单键或双键。A1和A2、A2和A3、A3和A4、A4和A5之间的键不可以同时为双键。
A2和A4可以由碳桥连接。这些桥的实例包括–CH2-和-CH2CH2-。
B1是CH2、CHR13、CR13R14、O、S、SO、SO2、NH、NR13、CR13或CO。B2是CH2、CHR15、CR15R16、CR15或CO。B3是H、烷基、支链烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基、烷基羰基、支链烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基或烷基磺酰基。B4是空、C1-C6烷基、CH2、CH2CH2、CHR19、CR19R20或CO。在一些实施方式中，当B4是烷基时，氢中的一个或多个可以被氘替代。B5是烷基、支链烷基、卤代烷基、碳环取代的烷基、芳基、碳环或芳基烷基。
芳基、碳环(非芳香族)/杂环(具有1-3个杂原子(包括O、N、S)的非芳香族)是未取代的或被小取代基基团取代的。小取代基基团可以是氰基、卤素、烷基、支链烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、烷基巯基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基、芳基烷基、碳环或碳环烷基。在一些实施方式中，小取代基基团选自F、Cl、Br、CH3、CH2CH3、CH2F、CHF2、CF3、n-Pr、n-Bu、i-Bu、sec-Bu、i-Pr、t-Bu、CN、OH、OMe、OEt、O-iPr、OCF3、NH2、NHMe、NMe2、甲氧基羰基、甲烷磺酰基、Ph、苄基、MeSO2、甲酰基以及乙酰基。
碳环可以包含双键，但它们不应该是芳香族的。
D1是芳基基团或碳环。
芳基基团或是单环芳香基团或双环芳香基团，其可以在芳香基团中包含杂原子(例如杂芳基)。以下结构是代表性芳基基团的一些实例，但芳基基团不限于这些实例：
碳环或是单环或是双环非非芳香环系统。以下结构是代表性碳环的一些实例，但碳环不限于这些实例：
其中碳环实例中的X1和X2独立为O、S、N、NH或NR18。
芳基基团可以独立地被氰基、卤素、烷基、支链烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、烷基巯基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基、芳基烷基、碳环、碳环烷基和/或其它小取代基基团单取代或多重取代。在一些实施方式中，小取代基基团选自F、Cl、Br、CH3、CH2CH3、CH2F、CHF2、CF3、n-Pr、n-Bu、i-Bu、sec-Bu、i-Pr、t-Bu、CN、OH、OMe、OEt、O-iPr、OCF3、NH2、NHMe、NMe2、甲氧基羰基、甲烷磺酰基、Ph、苄基、甲酰基以及乙酰基。
在一些实施方式中，D1是芳基或碳环。
在一些实施方式中，R1、R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R18、R19和R20独立为：氰基、卤素、羟基、烷氧基、烷基、支链烷基、卤代烷基、支链卤代烷基、芳基、芳基烷基、碳环、碳环烷基、烷基羰基、支链烷基羰基、卤代烷基羰基、支链卤代烷基羰基、芳基羰基或烷氧基羰基。在一些实施方式中，R1、R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R18、R19和R20独立为F、Cl、Br、CH3、CH2CH3、CH2F、CHF2、CF3、n-Pr、n-Bu、i-Bu、sec-Bu、i-Pr、t-Bu、CN、OH、OMe、OEt、O-i-Pr、甲氧基羰基、苯基、苄基、甲酰基或乙酰基，只要得到的结构是稳定的。
在一些实施方式中，R1和R2、R5和R6、R7和R8、R9和R10、R11和R12、R13和R14、R15和R16、R19和R20或R15和R19可以形成单环。
在一些实施方式中，Me是甲基；Et是乙基；i-Pr是异丙基；t-Bu是叔丁基；Ph是苯基。
在一些实施方式中，以下化合物可以从该类化合物中被排除：2-[({2-[2-乙基-2-甲基-4-(4-甲基苯基)氧杂环己烷-4-基]乙基}氨基)甲基]苯酚；2-[({2-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-2-甲基氧杂环己烷-4-基]乙基}氨基)甲基]苯酚；{2-[2,2-二甲基-4-(4-甲基苯基)氧杂环己烷-4-基]乙基}[(4-甲氧基苯基)甲基]胺；{2-[(4S*,4R*)-2,2-二甲基-4-(4-甲基苯基)氧杂环己烷-4-基]乙基}[(1R)-1-苯基乙基]胺；{2-[(4S*,4R*)-2,2-二甲基-4-(4-甲基苯基)氧杂环己烷-4-基]乙基}[(1S)-1-苯基乙基]胺；苄基({2-[2,2-二甲基-4-(4-甲基苯基)氧杂环己烷-4-基]乙基})胺；2-[({2-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-2-甲基氧杂环己烷-4-基]乙基}氨基)甲基]苯酚；苄基[2-(2,2-二甲基-4-苯基氧杂环己烷-4-基)乙基]胺；{2-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-2-甲基氧杂环己烷-4-基]乙基}[(4-甲氧基苯基)甲基]胺；[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]({2-[4-(4-氟苯基)-2,2-二甲基氧杂环己烷-4-基]乙基})胺；{2-[4-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基氧杂环己烷-4-基]乙基}(1-苯基乙基)胺；[(4-氯苯基)甲基]({2-[4-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基氧杂环己烷-4-基]乙基})胺；苄基({2-[2-乙基-4-(2-甲氧基苯基)-2-甲基氧杂环己烷-4-基]乙基})胺；[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]({2-[2-乙基-4-(2-甲氧基苯基)-2-甲基氧杂环己烷-4-基]乙基})胺；4-[({2-[4-(2-甲氧基苯基)-2,2-二甲基氧杂环己烷-4-基]乙基}氨基)甲基]-N,N-二甲基苯胺；苄基({2-[4-(4-氟苯基)-2,2-二甲基氧杂环己烷-4-基]乙基})胺；{2-[2,2-二甲基-4-(4-甲基苯基)氧杂环己烷-4-基]乙基}(1-苯基乙基)胺；[2-(2,2-二甲基-4-苯基氧杂环己烷-4-基)乙基][(4-甲氧基苯基)甲基]胺；{2-[4-(4-氟苯基)-2,2-二甲基氧杂环己烷-4-基]乙基}[(4-甲氧基苯基)甲基]胺；[(3,4-二甲氧基苯基)甲基][2-(2,2-二甲基-4-苯基氧杂环己烷-4-基)乙基]胺
该申请还描述了具有式II-1和II-2的式的化合物：
其中A2是CH2、CHR5、CR5R6；A4是CH2、CHR9、CR9R10或式C(CH2)n的环，其中n＝2-5。
另外，在一些实施方式中，R5R6、R9和R10独立为CH3、CH2CH3、CH2F、CHF2、CF3、n-Pr、n-Bu、i-Bu、sec-Bu、i-Pr、t-Bu或苯基。另外R5和R6，或R9和R10可以形成单环的碳环。
在一些实施方式中，A2和A4可以由碳桥连接。该桥可以是–CH2-或-CH2CH2-。
另外，在一些实施方式中，B3选自以下基团：H、烷基、支链烷基、芳基、芳基烷基、烷基羰基、支链烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基以及烷基磺酰基。在一些实施方式中，B3是C1-C5烷基。在一些实施方式中，B3是H。
另外，在一些实施方式中，B4是空、C1-C6烷基、CH2、CH2CH2、CHR19、CR19R20或CO。另外，R19和R20可形成式(CH2)n的单环，其中n＝2-4。B5是烷基、支链烷基、碳环、碳环取代的烷基、芳基或芳基烷基。
在一些实施方式中，另外D1是芳基。芳基基团的实例如上所示。
每个芳基基团可以独立地被F、Cl、Br、CH3、CH2CH3、CH2F、CHF2、CF3、n-Pr、n-Bu、i-Bu、sec-Bu、i-Pr、t-Bu、CN、OH、OMe、OEt、O-iPr、OCF3、NH2、NHMe、NMe2、甲氧基羰基、Ph、苄基、甲酰基以及乙酰基单取代或多重取代。也就是说，每个芳基基团可以被相同的取代基(即2个氯基团)多重取代，或只是被多重取代，尽管被不同的基团(例如具有1个氯和1个甲基基团的芳基基团将被认为是多重取代)。
该申请还提供了具有式III的结构的化合物：
其中A2是CH2、CHR5或CR5R6；A4是CH2、CHR9、CR9R10或式C(CH2)n的环，其中n＝2-5。
另外R5R6、R9和R10独立为CH3、CH2CH3、CH2F、CHF2、CF3、n-Pr、n-Bu、i-Bu、sec-Bu、i-Pr、t-Bu或苯基。R5和R6，或R9和R10可以形成单环的碳环。
A2和A4可以由碳桥连接。该桥可以是–CH2-或-CH2CH2-。
另外B3选自H、烷基、支链烷基、芳基、芳基烷基、烷基羰基、支链烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基或烷基磺酰基。
另外B4是空、C1-C6烷基、CH2、CH2CH2、CHR19、CR19R20或CO。另外，R19和R20可形成式(CH2)n的单环，其中n＝2-4。B5是烷基、支链烷基、碳环、碳环取代的烷基、芳基或芳基烷基。
另外D1是芳基。芳基基团的实例如上所示。
芳基基团可以被F、Cl、Br、CH3、CH2CH3、CH2F、CHF2、CF3、n-Pr、n-Bu、i-Bu、sec-Bu、i-Pr、t-Bu、CN、OH、OMe、OEt、O-iPr、OCF3、NH2、NHMe、NMe2、甲氧基羰基、Ph、苄基、甲酰基或乙酰基单取代或多重取代。
该申请还提供了具有式IV-1、IV-2或IV-3、V、或VI的式的化合物：
其中R21和R22独立地为H或CH3；A4是CH2、CHR9、CR9R10或式C(CH2)n的环，其中n＝2-5。
另外R9和R10独立为CH3或CH2CH3。
另外B3是H、C1-C6烷基或支链烷基。
另外B4是空、C1-C6烷基、CH2、CH2CH2或-CHCH3。
B5是-(CH2)nCH3，其中n＝2-3、-C(CH3)3、环己基、环戊基、芳基或芳基烷基。
在一些实施方式中，芳基基团选自下文的列表：
每个芳基基团可以被，例如，F、I、Cl、Br、CH3、CN、OH、OMe、OEt、OCF3、CF3或甲烷磺酰基单取代或多重取代。
另外，在一些实施方式中，D1是苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，其可以独立地被F、Cl、Br、OCF3、CF3、或CH3单取代或多重取代。
该申请还提供了具有式V-1、V-2、V-3、VI-1、VI-2、或VI-3的结构的化合物：
其中D1是芳基；B5是芳基或碳环。
在一些实施方式中，每个芳基基团独立地选自下文的列表：
在一些实施方式中，每个芳基基团被独立地单取代或多重取代。在一些实施方式中，每个芳基基团可以独立地被I、F、Cl、Br、CH3、CN、OH、OMe、OEt、OCF3、CF3或甲烷磺酰基单取代或多重取代。另外，在一些实施方式中，碳环是环己基、环己烯基或环戊基。
在一些实施方式中，D1是任选单取代或多重取代的芳基。在一些实施方式中，B5是任选单取代或多重取代的芳基或碳环。在一些实施方式中，D1或B5独立选自由以下基团组成的组：
以及
其中碳环是环己基、环己烯基或环戊基。
在一些实施方式中，D1是任选单取代或多重取代的苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。在一些实施方式中，D1是任选被F、Cl、Br、I、OCF3、CH3和CF3中的一个或多个取代的。在一些实施方式中，D1是未被取代的。
在一些实施方式中，B5是任选单取代或多重取代的
在一些实施方式中，B5是被Cl、Br、F、I、OMe、CN、CH3、甲烷磺酰基和CF3中的一个或多个取代的。在一些实施方式中，B5是被Cl、Br、F、I、OMe、CN、CH3、CF3和甲烷磺酰基中的一个或多个，或其组合取代的。也就是说，B5可以具有两个或更多个取代基，但并非所有的多个取代基都需要相同。
在一些实施方式中，提供了具有式VII-1、VII-2.、或VII-3
的结构的化合物，其中D1是任选取代的杂芳基或芳基，B3是H或烷基，B5是任选取代的芳基或杂芳基，以及R26和R27各自为氢或其同位素。
在一些实施方式中，R26和R27是氘。在一些实施方式中，R26或R27独立为烷基。在一些实施方式中，B3是C1-C5烷基。
在一些实施方式中，化合物具有式VIII或其对映异构体的结构。
其中D1是任选取代的杂芳基或芳基，B3是H或烷基，B5是任选取代的芳基或杂芳基，并且R26和R27各自为氢或其同位素。在一些实施方式中，R26和R27是氘。在一些实施方式中，R26或R27独立为烷基。A4如本文所述。在一些实施方式中，B3是C1-C5烷基。在一些实施方式中，对映异构体是连接至D1的碳处的R或S对映异构体。
在一些实施方式中，化合物具有式IX或其对映异构体的结构。
在一些实施方式中，对映异构体是连接至D1的碳处的R或S对映异构体。
在一些实施方式中，化合物具有式X或其对映异构体的结构。
在一些实施方式中，对映异构体是连接至D1的碳处的R或S对映异构体。
在本文所述的结构的一些实施方式中，D1是任选取代的吡啶基团或苯基基团。在一些实施方式中，D1是任选取代的2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基或苯基基团。在一些实施方式中，D1被H、OH、烷基醇、卤、烷基、胺、酰胺、氰基、烷氧基、卤代烷基或烷基磺酰基中的一个或多个任选取代。在一些实施方式中，D1是被H、OH、Cl、Br、F、I、OMe、CN、CH3、CF3中的一个或多个任选取代的。
在本文所述的结构的一些实施方式中，B5是任选取代的噻吩基团。在一些实施方式中，B5被烷氧基基团取代。在一些实施方式中，B5被C1-C5烷氧基基团取代。在一些实施方式中，B5被甲氧基基团取代。在一些实施方式中，B5是在一些实施方式中，B5是
其中R23、R24和R30各自独立为空、H、OH、环、芳基、支链或无支链烷基醇、卤、支链或无支链烷基、胺、酰胺、氰基、烷氧基、卤代烷基、烷基磺酰基、亚硝酸基、烷基硫基，并且R25是H或烷基。在一些实施方式中，R23和R24一起形成连接至B5中一个或多个原子的烷基或环。R23R24和R30也可以被进一步取代。在一些实施方式中，R23、R24和R30各自独立为H、NH2、OH、Cl、Br、F、I、OMe、CN、CH3、phenyl、C3-C6碳环、甲烷磺酰基、CF3、其中R29是H或烷基。在一些实施方式中，R29是C1-C6烷基。在一些实施方式中，R23、R24和R30中的一个是H。在一些实施方式中，R23、R24和R30中的至少一个是H。在一些实施方式中，R23、R24和R30中的两个是H。
以下化合物以及本文所述的其它化合物对OR介导的信号转导具有激动剂活性：[(4-氯苯基)甲基]({2-[4-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基氧杂环己烷-4-基]乙基})胺；[(3,4-二甲氧基苯基)甲基][2-(2,2-二甲基-4-苯基氧杂环己烷-4-基)乙基]胺；2-[({2-[2-乙基-2-甲基-4-(4-甲基苯基)氧杂环己烷-4-基]乙基}氨基)甲基]苯酚；[2-(2,2-二甲基-4-苯基氧杂环己烷-4-基)乙基][(2-氟苯基)甲基]胺；4-[({2-[4-(2-甲氧基苯基)-2,2-二甲基氧杂环己烷-4-基]乙基}氨基)甲基]-N,N-二甲基苯胺；2-[({2-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-2-甲基氧杂环己烷-4-基]乙基}氨基)甲基]苯酚；[(3-甲氧基噻吩-2-基)甲基]({2-[(9R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基]乙基})胺。其它实例包括本文所述的化合物及其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，提供了诸如本文所述的那些化合物的化合物。在一些实施方式中，提供了选自在实施例中描述的化合物的化合物。该化合物可用在本文所述的任何方法中，包括但不限于治疗疼痛。例如，该化合物可以用于治疗或逆转痛觉过敏、治疗或逆转诱导的痛觉过敏、降低伤害感受敏化等。该化合物也可以用于制备用于治疗它们的药物。在一些实施方式中，提供了该化合物用于治疗疼痛、治疗或逆转痛觉过敏、治疗或逆转诱导的痛觉过敏、降低伤害感受敏化等的用途。
因此，本申请提供了通过对受试者或有需要的受试者给药上文列举的化合物中的一种或多种来对OR介导的信号转导产生激动剂活性的方法。
本文所述的组合物中的各种原子可以是以较低频率出现的同位素。在本文所述的组合物中的任何位置的氢可以被氘替代。任选地，氢还可以被氚替代。在本文所述的组合物中的任何位置的碳(12C)可以被13C或14C替代。氮(14N)可以被15N替代。在本文所述的组合物中的任何位置的氧(16O)可以被17O或18O替代。在本文所述的组合物中的任何位置的硫(32S)可以被33S、34S或36S替代。在本文所述的组合物中的任何位置的氯(35Cl)可以被37Cl替代。在本文所述的组合物中的任何位置的溴(79Br)可以被81Br替代。
本文所述的选定化合物是阿片受体(OR)的激动剂和拮抗剂。可以使用本领域已知的任何测定来测量化合物刺激OR介导的信号传导的能力，以检测OR介导的信号传导或OR活性，或检测不存在这种信号传导/活性。“OR活性”是指OR转导信号的能力。这种活性可以通过例如在异源细胞中将OR(或嵌合OR)偶联至诸如腺苷酸环化酶的下游效应物来测量。
如本文所用，“天然配体诱导的活性”是指OR被OR的天然配体活化。活性可以用测量OR活性的任何数目的端点来评估。
一般来说，用于测试调节OR介导的信号转导的化合物的测定包括确定间接或直接受OR影响，如功能性、物理或化学作用的任何参数。
将包括用潜在活化剂、抑制剂或调节剂处理的OR的样品或测定与没有抑制剂、活化剂或调节剂的对照样品进行比较以检验抑制程度。100％的相对OR活性被指定给对照样品(未用抑制剂处理的)。当OR活性值相对于对照为约80％、50％或25％时，实现了OR的抑制。当OR活性值相对于对照(未用活化剂处理的)为110％、150％、200-500％(即相对于对照高出一至四倍)或，1000-3000％或更高时，实现了OR的活化。
化合物对OR功能的作用可以通过检验上文所述的任何参数来测量。影响OR活性的任何适合的生理改变可以用来评估化合物对OR和天然配体介导的OR活性的影响。当使用完整的细胞或动物来测定功能结果时，还可以测量各种效应，诸如细胞内第二信使诸如cAMP的变化。
使用上文所述的OR多肽(或重组的或天然存在的)来测试OR活性的调节剂。蛋白质可以被分离，在细胞中表达，在源自细胞的膜中表达，在组织或动物中表达。例如，神经元细胞、免疫系统细胞、转化细胞或膜可以被用来测试上文所述的GPCR多肽。使用本文所述的体外或体内测定中的一种来测试调节。还可以使用嵌合分子诸如与异源信号转导结构域共价连接的受体的细胞外结构域，或与受体的跨膜和或胞质结构域共价连接的异源细胞外结构域，在体外用可溶或固相反应来检查信号转导。此外，目标蛋白质的配体结合结构域可体外用于可溶或固相反应来测定配体结合。
与OR、结构域或嵌合蛋白结合的配体可以以多种形式进行测试。结合可以在溶液中、在双层膜中、连接至固相上、在脂质单层中或囊泡中进行。通常，在本文所述的测定中，天然配体与其受体的结合在候选调节剂的存在下测量。可替代地，候选调节剂的结合可以在天然配体的存在下测量。通常，使用测量化合物与天然配体与受体的结合竞争能力的竞争性测定。可以通过测量例如光谱特性(例如荧光、吸光度、折射率)中的变化、流体力学(例如形状)的变化，或色谱或溶解度性质的变化来测试结合。
调节剂也可以使用涉及β-抑制蛋白募集的测定来鉴定。β-抑制蛋白充当调节蛋白，其分布于未活化细胞中的整个细胞质中。与适当的OR结合的配体与β-抑制蛋白从细胞质重新分布到细胞表面(在此其与OR相关)相关。因此，配体活化和候选调节剂对配体诱导的受体活化的作用可以通过监测β-抑制蛋白募集至细胞表面来评估。通常通过将标记的β-抑制蛋白融合蛋白(例如β-抑制蛋白-绿色荧光蛋白(GFP))转染至细胞中并使用共聚焦显微镜来检测其分布来进行(参见，例如Groarke等人，J.Biol.Chem.274(33):2326369(1999))。
可用于评估活细胞中OR-蛋白质相互作用的另一种技术涉及生物发光共振能量转移(BRET)。关于BRET的详细讨论可见于Kroeger等人，J.Biol.Chem.,276(16):1273643(2001)。
其它测定可涉及测定受体活性，当被配体结合活化时，该受体通过活化或抑制下游效应物诸如腺苷酸环化酶导致细胞内环状核苷酸(例如cAMP)的水平的变化。细胞内cAMP的变化可以用免疫测定来测量。在Offermanns&Simon,J.Biol.Chem.270:1517515180(1995)中描述的方法可以用来测定cAMP的水平。此外，在Felley-Bosco等人，Am.J.Resp.CellandMol.Biol.11:159164(1994)中描述的方法也可以用来测定cAMP的水平。另外，在美国专利No.4,115,538中描述了用于测量cAMP的测定试剂盒，其通过引用并入本文。
可以测量转录水平来评估测试化合物对配体诱导的信号转导的作用。包含目标蛋白质的宿主细胞在天然配体的存在下与测试化合物接触足够的时间以实现任何相互作用，然后测量基因表达的水平。实现这种相互作用的时间量可以凭经验确定，诸如通过运行时程和测量随时间改变的转录水平。转录量可以通过使用本领域技术人员已知的适合的任何方法来测量。例如，可以使用Northern印迹检测目标蛋白的mRNA表达，或者可以使用免疫测定来鉴定它们的多肽产物。可替代地，使用报道基因的基于转录的测定可以如美国专利No.5,436,128中所描述的使用，其通过引用并入本文。报道基因可以是例如氯霉素乙酰转移酶、萤火虫荧光素酶、细菌荧光素酶、β-半乳糖苷酶和碱性磷酸酶。此外，目标蛋白质可以通过与第二报道物诸如绿色荧光蛋白连接而被用作间接报道物(参见，例如，Mistili&Spector，NatureBiotechnology15：961964(1997))。
然后将转录的量或与不存在测试化合物的相同细胞中的转录量进行比较，或者可将其与缺乏目标蛋白质的基本上相同的细胞中的转录量进行比较。基本上相同的细胞可以来源于制备的重组细胞的相同细胞，但是其没有通过引入异源DNA而被修饰。转录量的任何差异表明测试化合物以某种方式改变了目标蛋白质的活性。
药物组合物/配制剂/配制剂
药物组合物可以通过使用一种或多种生理上可接受的载体或赋形剂的标准技术配制。配制剂可以含有缓冲液和/或防腐剂。化合物及其生理上可接受的盐和溶剂化物可以配制成通过任何适合的途径给药，包括以包括一种或多种药学上可接受的载体(carrier)的媒介物(vehicle)经吸入、局部、鼻、口服、肠胃外(例如，静脉内、腹膜内、膀胱内或鞘内)或直肠给药，其比例由化合物的溶解度和化学性质、选择的给药途径和标准生物学实践来确定。
药物组合物可包括有效量的一种或多种本文所述的化合物以及例如药学上可接受的稀释剂、防腐剂、增溶剂、乳化剂、佐剂和/或其它载体。这些组合物可以包括各种缓冲液内容物、pH和离子强度的稀释剂(缓冲液内容物例如，TRIS或其它胺、碳酸盐、磷酸盐、氨基酸、例如，甘氨酰胺盐酸盐(尤其在生理pH范围内)、N-双甘氨肽、磷酸钠或磷酸钾(二盐基、三盐基)等，或TRIS-HCl或醋酸盐)；添加剂诸如洗涤剂和增溶剂(例如，表面活性剂诸如Pluronics、Tween20、吐温80(聚山梨醇酯80)、克列莫佛(Cremophor)、多元醇诸如聚乙二醇、丙二醇等)、抗氧化剂(例如抗坏血酸、焦亚硫酸钠)、防腐剂(例如硫柳汞(Thimersol)、苯甲醇，对羟基苯甲酸酯等)和填充物质(例如，糖诸如蔗糖、乳糖、甘露醇、聚合物诸如聚乙烯吡咯烷酮或葡聚糖等)；和/或将材料掺入聚合化合物(诸如聚乳酸，聚乙醇酸等)的颗粒配制剂中或掺入脂质体中。还可以使用透明质酸。可以采用这些组合物以影响本文所述的化合物的物理状态、稳定性、体内释放的速率以及体内清除速率。参见，例如Remington'sPharmaceuticalSciences,18thEd.(1990,MackPublishingCo.,Easton,Pa.18042)1435-1712页，其通过引用并入本文。例如，组合物可以以液体形式，或诸如冻干形成的干燥粉末制备。给药这些组合物的具体方法如下所述。
当本文所述的配制剂中包括缓冲液时，缓冲液可以选自乙酸钠、碳酸钠、柠檬酸盐、双甘氨肽、组氨酸、甘氨酸、赖氨酸、精氨酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钠和三(羟基甲基)-氨基甲烷或其混合物。缓冲液还可以是双甘氨肽、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠和磷酸钠或其混合物。
当本文所述的化合物中的一种的配制剂中包括药学上可接受的防腐剂时，防腐剂可以选自苯酚、间甲酚、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、2-苯氧基乙醇、对羟基苯甲酸丁酯、2-苯基乙醇、苯甲醇、氯丁醇和硫代汞，或其混合物。防腐剂还可以是苯酚或间甲酚。
防腐剂以从约0.1mg/ml至约50mg/ml的浓度，以从约0.1mg/ml至约25mg/ml的浓度，或以从约0.1mg/ml至约10mg/ml的浓度存在。
在药物组合物中使用防腐剂是技术人员众所周知的。为了方便起见，参考Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,19thedition,1995。
配制剂可还包括螯合剂，其中螯合剂可选自乙二胺四乙酸(EDTA)、柠檬酸，和天冬氨酸及其混合物的盐。
螯合剂可以以从0.1mg/ml至5mg/ml，从0.1mg/ml至约2mg/ml，或从2mg/ml至5mg/ml的浓度存在。
在药物组合物中使用螯合剂是技术人员众所周知的。为了方便起见，参考Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,19thedition,1995。
本文所述的化合物的配制剂可另包括选自高分子量聚合物和低分子化合物的稳定剂，其中这些稳定剂包括但不限于聚乙二醇(例如PEG3350)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、不同的盐(例如氯化钠)、L-甘氨酸、L-组氨酸、咪唑、精氨酸、赖氨酸、异亮氨酸、天冬氨酸、色氨酸和苏氨酸或其任何混合物。稳定剂还可以是L-组氨酸、咪唑或精氨酸。
高分子量聚合物可以以从0.1mg/ml到50mg/ml、从0.1mg/ml到5mg/ml、从5mg/ml至10mg/ml、从10mg/ml到20mg/ml、从20mg/ml到30mg/ml或从30mg/ml到50mg/ml的浓度存在。
低分子化合物可以以从0.1mg/ml到50mg/ml、从0.1mg/ml到5mg/ml、从5mg/ml至10mg/ml、从10mg/ml到20mg/ml、从20mg/ml到30mg/ml或从30mg/ml到50mg/ml的浓度存在。
在药物组合物中使用稳定剂是技术人员众所周知的。为了方便起见，参考Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,19thedition,1995。
本文所述的化合物的配制剂可还包括表面活性剂。在一些实施方式中，表面活性剂可选自洗涤剂、乙氧基化蓖麻油、聚二醇化甘油酯、乙酰化甘油单酯、脱水山梨醇脂肪酸酯、泊洛沙姆诸如188和407、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯衍生物诸如其烷基化和烷氧基化衍生物(吐温，例如吐温-20或吐温-80)、甘油单酯或其乙氧基化衍生物、甘油二酯或聚氧乙烯衍生物、甘油、胆酸或其衍生物、卵磷脂、醇和磷脂、甘油磷脂(卵磷脂、脑磷脂、磷脂酰丝氨酸)、甘油糖脂(吡喃半乳糖苷)、鞘磷脂类(鞘磷脂)和鞘糖脂(神经酰胺、神经节苷脂)、DSS(多库酯钠、多库酯钙、多库酯钾、SDS(十二烷基硫酸钠或月桂基硫酸钠)、二棕榈酰磷脂酸、辛酸钠、胆汁酸及其盐和甘氨酸或牛磺酸缀合物、熊去氧胆酸、胆酸钠、脱氧胆酸钠、牛磺胆酸钠、甘氨胆酸钠、N-十六烷基-N,N-二甲基-3-氨基-1-丙磺酸盐、阴离子(烷基-芳基-磺酸盐)单价表面活性剂、棕榈酰溶血磷脂酰-L-丝氨酸、溶血磷脂(例如乙醇胺、胆碱、丝氨酸或苏氨酸的1-酰基-sn-甘油基-3-磷酸酯)、溶血磷脂酰胆碱和磷脂酰胆碱的烷基、烷氧基(烷基酯)、烷氧基(烷基醚)衍生物，例如溶血磷脂酰胆碱、二棕榈酰基磷脂酰胆碱的月桂酰基和肉豆蔻酰基衍生物、和极性头部基团的修饰，即胆碱、乙醇胺、磷脂酸、丝氨酸、苏氨酸、甘油、肌醇和带正电荷的DODAC、DOTMA、DCP、BISHOP、溶血磷脂酰丝氨酸和溶血磷脂酰苏氨酸，两性离子表面活性剂(例如N-烷基-N,N-二甲基铵-1-丙磺酸盐、3-胆酰胺基-1-丙基二甲基铵-1-丙烷磺酸盐、十二烷基磷酸胆碱、肉豆蔻酰溶血磷脂酰胆碱、鸡蛋溶血卵磷脂)、阳离子表面活性剂(季铵碱)(例如十六烷基三甲基溴化铵、氯化十六烷基吡啶鎓)、非离子表面活性剂、聚环氧乙烷/聚环氧丙烷嵌段共聚物(普朗尼克类/Tetronics、曲拉通X-100、十二烷基β-D-吡喃葡萄糖苷)或聚合物表面活性剂(吐温40、吐温80、Brij-35)、夫西地酸衍生物--(例如牛磺-二氢夫西地酸钠等)、长链脂肪酸及其盐C6-C12(例如油酸和辛酸)、酰基肉碱及衍生物、赖氨酸、精氨酸或组氨酸的Nα-酰化衍生物、或赖氨酸或精氨酸的侧链酰化衍生物，包括赖氨酸、精氨酸或组氨酸以及中性或酸性氨基酸的任意组合的二肽的Nα-酰化衍生物、包含中性氨基酸和两个带电氨基酸的任意组合的三肽的Nα-酰化衍生物，或者可以选自咪唑啉衍生物或其混合物的组的表面活性剂。
在药物组合物中使用表面活性剂是技术人员众所周知的。为了方便起见，参考Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,19thedition,1995。
药学上可接受的甜味剂可以成为本文所述的化合物的配制剂的一部分。药学上可接受的甜味剂包括至少一种强力甜味剂，诸如糖精、糖精钠或糖精钙、阿斯巴甜、乙酰磺胺酸钾、环已基氨基磺酸钠、阿力甜(alitame)、二氢查耳酮甜味剂、莫内林(monellin)、甜菊苷或三氯蔗糖(4,1',6'-三氯-4,1',6'-三脱氧半乳蔗糖)、糖精、糖精钠或糖精钙，以及任选的填充甜味剂，诸如山梨醇、甘露醇、果糖、蔗糖、麦芽糖、异麦芽酮糖醇、葡萄糖、氢化葡萄糖糖浆、木糖醇、焦糖和蜂蜜。
强力甜味剂便于以低浓度使用。例如，在糖精钠的情况下，基于最终配制剂的总体积，浓度范围可以是从0.04％至0.1％(w/v)，或是在低剂量配制剂中为约0.06％，以及在高剂量配制剂中为约0.08％。填充甜味剂可有效的地以从约10％至约35％，或从约10％至15％(w/v)的范围的较大量使用。
本文所述的化合物的配制剂可以通过常规技术制备，例如，如Remington'sPharmaceuticalSciences,1985或Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,19thedition,1995中所述，其中制药工业的常规技术涉及适当的溶解和混合成分以得到期望的终产物。
短语“药学上可接受的”或“治疗上可接受的”是指生理上可耐受的分子实体和组合物，并且优选地，当对人给药时，通常不产生过敏或类似的不良反应，诸如胃部不适、头晕等。如本文所用，术语“药学上可接受的”意指由联邦或州政府的管理机构批准的或美国药典或其它公认的药典(例如Remington的PharmaceuticalSciences,MackPublishingCo.(A.R.Gennaroedit.1985))列出的用于动物，更特别的用于人类。
本文所述的化合物的给药可以使用本领域已知的任何方法进行。例如，给药可以是透皮、肠胃外、静脉内、动脉内、皮下、肌内、颅内、眼眶内、眼的、心室内、囊内、脊柱内、脑池内、腹膜内、脑室内、鞘内、鼻内、气雾剂、通过栓剂或口服给药。本文所述的化合物的药物组合物可以用于注射给药，或用于口服、肺、鼻、透皮、眼给药。
对于口服给药，本文所述的化合物的药物组合物可以配制成单位剂量形式，诸如胶囊或片剂。片剂或胶囊可以通过常规手段用药学上可接受的赋形剂制备，所述赋形剂包括粘合剂，例如预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素；填充剂，例如乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙；润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石或二氧化硅；崩解剂，例如马铃薯淀粉或羟基乙酸淀粉钠；或润湿剂，例如月桂基硫酸钠。片剂可以用本领域熟知的方法包衣。用于口服给药的液体制剂可以采用例如溶液、糖浆或混悬液的形式，或者它们可以呈现为用于在使用前用水或其它适合的媒介物构建的干燥产品。这些液体制剂可以通过常规手段用药学上可接受的添加剂制备，例如混悬剂，例如山梨糖醇糖浆、纤维素衍生物或氢化食用脂肪；乳化剂，例如卵磷脂或阿拉伯胶；非水性媒介物，例如杏仁油、油性酯、乙醇或分馏的植物油；和防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸。如果合适，制剂还可包含缓冲盐、调味剂、着色剂和/或甜味剂。如果需要，用于口服给药的制剂可以适当地配制以提供活性化合物的控释。
至于局部给药，本文所述的化合物的药物组合物可以配制为包含0.1至10百分比或0.5至5百分比的活性化合物的药学上可接受的媒介物。这些配制剂可以是霜剂、洗剂、舌下片剂、气雾剂和/或乳剂的形式，并且可以包括在基质或储层类型的透皮或口腔贴剂中，如本领域常规用于此目的的。
至于肠胃外给药，本文所述的化合物以具有药学上可接受的媒介物或载体的组合物的形式通过静脉内、皮下或肌内注射给药。化合物可以配制成通过注射，例如通过团注或连续输注肠胃外给药。用于注射的配制剂可以以单位剂量的形式呈现，例如，在添加防腐剂的安瓿或在多剂量容器中。组合物可以采取在油性或水性媒介物中的混悬液、溶液或乳液形式，并且包含配方试剂(formulatoryagent)，例如悬浮、稳定和/或分散剂。可替代地，活性成分可以是粉末形式，以便在使用前用适合的媒介物，例如，无菌的无热原水构建。
至于注射给药，化合物可以在无菌水性媒介物中使用，该无菌水性媒介物还可以包含其它溶质，诸如缓冲液或防腐剂以及足够量的药学上可接受的盐或葡萄糖以使溶液等渗。本文所述的化合物的药物组合物可以与药学上可接受的载体一起配制以提供用于可注射给药的无菌溶液或混悬液。可注射剂可以以常规形式制备，或者如液体溶液或混悬液，适合于在注射之前用于液体的溶液或混悬液的固体形式，或如乳液。适合的赋形剂是例如，水、盐水、右旋糖、甘露糖醇、乳糖、卵磷脂、白蛋白、谷氨酸钠、半胱氨酸盐酸盐等。此外，如果需要，可注射药物组合物可包含少量的无毒辅助物质，诸如润湿剂、pH缓冲剂等。如果需要，可以使用吸收增强制剂(例如脂质体)。适合的药物载体在E.W.Martin的“Remington'spharmaceuticalSciences”中有描述。
至于吸入给药，化合物可以以来自加压包装或喷雾器的气溶胶喷雾剂的形式方便地递送，其中使用适合的推进剂，例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适合的气体。在加压气雾剂的情况下，可以通过提供阀来确定单位剂量，以递送测量的量。用于吸入器或吹入器的例如明胶的胶囊和药筒可以配制为含有化合物和合适粉末基质(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物。至于鼻内给药，本文所述的化合物可以例如作为液体喷雾剂、作为粉末或以滴剂的形式使用。
化合物还可以配制成直肠组合物，例如栓剂或保留灌肠剂，例如含有常规栓剂基质，例如可可脂或其它甘油酯。
另外，化合物还可以配制为长效制剂。这些长效配制剂可以通过植入(例如皮下或肌内)获通过肌内注射给药。因此，例如，该化合物可以与适合的聚合或疏水材料(例如作为可接受的油中的乳液)或离子交换树脂，或作为微溶衍生物(例如作为微溶盐)一起配制。
如果需要，组合物可以存在于包装或分配装置中，其可以含有一种或多种含有活性成分的单位剂型。包装可以例如包括金属或塑料箔，例如泡罩包装。包装或分配装置可附有给药说明。
本文所述的化合物还包括被称为前药的衍生物，其可以通过修饰化合物中存在的官能团来制备，使得修饰物在常规操作或体内中被切割成母体化合物。前药的实例包括如本文所述的本发明的化合物，其含有附加至化合物的羟基、氨基、氢硫基或羧基基团的一个或多个分子部分，并且当对患者给药时，其在体内切割分别形成游离羟基、氨基、氢硫基或羧基基团。前药的实例包括但不限于，本发明化合物中醇和胺官能团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物。在T.Higuchi等人，“Pro-drugsasNovelDeliverySystems,”Vol.14oftheA.C.S.SymposiumSeries，以及BioreversibleCarriersinDrugDesign,ed.EdwardB.Roche,AmericanPharmaceutica lAssociationandPergamonPress,1987中描述了前药的制备和使用，这两者的全部内容通过引用并如本文。
剂量
本文所述的化合物可以以治疗有效剂量对患者给药以预防、治疗或控制全部或部分由OR-配体相互作用介导的一种或多种疾病和病症。包含一种或多种本文所述的化合物的药物组合物可以以足以在患者中引起有效的保护性或治疗性应答的量对患者给药。足以实现这一点的量被定义为“治疗有效剂量”。剂量将由所使用的具体化合物的功效和受试者的病况以及体重或待治疗区域的表面积来确定。剂量的大小还将取决于在特定受试者中伴随特定化合物或载体的给药的任何不利作用的存在、性质和程度。
这些化合物的毒性和治疗功效可以通过细胞培养物或实验动物中的标准药物程序来确定，例如通过测定LD50(对群体的50％致死的剂量)和ED50(对群体的50％治疗有效的剂量)。毒性作用和治疗作用之间的剂量比是治疗指数，可以表示为比率，LD50/ED50。在一些实施方式中，使用表现出大治疗指数的化合物。虽然可以使用表现出毒性副作用的化合物，但应注意设计一种将此类化合物靶向受影响组织部位的递送系统，以最小化对正常细胞的潜在损害，从而减少副作用。
从细胞培养测定和动物研究获得的数据可以用于配制用于人类的剂量范围。在一些实施方式中，这些化合物的剂量在包括ED50的循环浓度范围内，几乎没有或没有毒性。剂量可以在此范围内变化，这取决于所采用的剂型和给药途径。对于本文所述的任何化合物，治疗有效剂量首先可以从细胞培养测定估计。可以在动物模型中配制剂量以达到循环血浆浓度范围，其包括在细胞培养物中测定的IC50(达到症状的半最大抑制的测试化合物的浓度)。这些信息可以用来更准确地确定在人类中有用的剂量。例如，可以通过高效液相色谱(HPLC)测量血浆中的水平。一般来说，对于典型的受试者，调节剂的剂量当量为从约1ng/kg至10mg/kg。
本文所述化合物和/或其药学上可接受的盐的给药的量和频率将根据主治临床医师的判断来调节，考虑因素如患者的年龄、病况和大小以及待治疗症状的严重程度。普通技术的医生或兽医可以轻易确定和规定预防、对抗或阻止病况进展所需的药物的有效量。一般认为，有效量将为从0.001mg/kg至10mg/kg体重，且特别是从0.01mg/kg至1mg/kg体重。在一天中以适当的时间间隔将所需剂量以二、三、四或更多次亚剂量给药是适当的。所述亚剂量可以配制为单位剂型，例如每单位剂型含有0.01至500mg，特别是0.1mg至200mg的活性成分。
在一些实施方式中，药物制剂是单位剂型。在这种形式中，制剂被细分为适当大小的单位剂量，其含有适当量的活性组分，例如实现所需目的的有效量。单位剂量的制剂中的活性化合物的量可以根据具体应用从约0.01mg至约1000mg，从约0.01mg至约750mg，从约0.01mg至约500mg或从约0.01mg至约250mg变化或调节。使用的实际剂量可以根据患者的要求和待治疗病况的严重程度而改变。对于特定情况的合适剂量方案的确定是在本领域的技术范围内的。为方便起见，可根据需要将总剂量在一天期间分成几部分给药。
在一些实施方式中，本文所述的一种或多种化合物与另一种化合物一起给药。给药可以是循序的或同时的。该组合可以以相同的剂型或单独的剂量给药。在一些实施方式中，另一种化合物是另一种镇痛剂或疼痛缓解剂。在一些实施方式中，另一种化合物是非阿片镇痛剂。有用的非阿片镇痛药的实例包括，但不限于，非甾体抗炎剂，诸如阿司匹林、布洛芬、双氯芬酸(diclofenac)、萘普生(diclofenac)、苯恶洛芬(benoxaprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、非诺洛芬(fenoprofen)、氟布芬(flubufen)、酮洛芬(ketoprofen)、吲哚洛芬(indoprofen)、匹洛芬(piroprofen)、卡洛芬(carprofen)、奥沙普秦(oxaprozin)、普拉洛芬(pramoprofen)、咪洛芬(muroprofen)、硫恶洛芬(trioxaprofen)、舒洛芬(suprofen)、氨布洛芬(aminoprofen)、噻洛芬酸(tiaprofenicacid)、氟洛芬(fluprofen)、布氯酸(bucloxicacid)、吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、托美丁(tolmetin)、佐美酸(zomepirac)、硫平酸(tiopinac)、齐多美辛(zidometacin)、阿西美辛(acemetacin)、芬替酸(fentiazac)、环氯茚酸(clidanac)、奥平内克(oxpinac)、甲芬那酸(mefenamicacid)、甲氯芬那酸(meclofenamicacid)、氟芬那酸(flufenamicacid)、尼氟酸(niflumicacid)、托芬那酸(tolfenamicacid)、二氟立沙(diflurisal)、氟苯柳(flufenisal)、炎痛喜康(piroxicam)、舒多昔康(sudoxicam)、异索昔康(isoxicam)以及其药学上可接受的盐，及其混合物。其它适合的非阿片镇痛剂包括以下非限制性化学类镇痛药，解热剂、非甾体抗炎药：水杨酸衍生物，包括阿司匹林、水杨酸钠、三水杨酸胆碱镁、双水杨酯、二氟尼柳，水杨基水杨酸，柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)和奥沙拉秦(olsalazin)；对氨基苯酚衍生物，包括对乙酰氨基酚和非那西汀(phenacetin)；吲哚和茚乙酸，包括吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)和依托度酸(etodolac)；杂芳基乙酸，包括托美汀(tolmetin)、双氯芬酸(diclofenac)和酮咯酸(ketorolac)；邻氨基苯甲酸(芬那酸酯类(fenamates))，包括甲芬那酸(mefenamicacid)和甲氯芬那酸(meclofenamicacid)；烯醇酸，包括昔康类(oxicams)(吡罗昔康(piroxicam)、替诺昔康(tenoxicam))和吡唑烷二酮(保泰松(phenylbutazone)、羟保松(oxyphenthartazone))；和烷酮类，包括萘丁美酮(nabumetone)。对于NSAID的更详细说明，参见PaulA.Insel，Analgesic-AntipyreticandAnti-inflammatoryAgentsandDrugsEmployedintheTreatmentofGout,inGoodman&Gilman'sThePharmacologicalBasisofTherapeutics617-57(PerryB.MolinhoffandRaymondW.Ruddoneds.,9.sup.thed1996)；和GlenR.Hanson,Analgesic,AntipyreticandAnti-InflammatoryDrugsinRemington：TheScienceandPracticeofPharmacyVolII1196-1221(A.R.Gennaroed.19.sup.thed.1995)，其全部内容通过引用并入本文。
本文所述的化合物还可以与Cox-II抑制剂一起给药。在美国专利No.6,136,839中描述有用的Cox-II抑制剂和5-脂肪氧合酶抑制剂，及其组合的实例，其全部内容通过引用并入本文。Cox-II抑制剂的实例包括但不限于，罗非昔布(rofecoxib)和塞来昔布(celecoxib)。
本文所述的化合物还可以与抗偏头痛药一起给药。有用的抗偏头痛药的实例包括但不限于，阿吡必利(alpiropride)、溴麦角环肽(bromocriptine)、二氢麦角胺(dihydroergotamine)、多拉司琼(dolasetron)、麦角柯宁碱(ergocornine)、麦角异柯宁碱(ergocorninine)、麦角环肽(ergocryptine)、麦角新碱(ergonovine)、麦角(ergot)、麦角胺(ergotamine)、醋酸氟美烯酮(flumedroxoneacetate)、二甲替嗪(fonazine)、酮色林(ketanserin)、麦角乙脲(lisuride)、洛美利嗪(lomerizine)、甲基麦角新碱(methylergonovine)、美西麦角(methysergide)、美托洛尔(metoprolol)、那拉曲坦(naratriptan)、奥昔托隆(oxetorone)、苯噻啶(pizotyline)、普萘洛尔(propranolol)、利培酮(risperidone)、利扎曲普坦(rizatriptan)、舒马普坦(sumatriptan)、噻吗洛尔(timolol)、曲唑酮(trazodone)、佐米曲普坦(zolmitriptan)及其混合物。
本文所述的化合物还可以与抗便秘剂一起给药。抗便秘剂的实例包括但不限于，轻泻剂(laxatives)或粪便软化剂(stoolsoftners)。抗便秘剂的实例包括但不限于，多库酯(docusate)、泊洛沙姆188(poloxamer188)、欧车前(psyllium)、甲基纤维素(methylcellulose)、羧甲基纤维素(carboxymethylcellulose)、聚卡波菲(polycarbophil)、比沙可啶(bisacodyl)、蓖麻油、柠檬酸镁、氢氧化镁、硫酸镁、磷酸氢二钠、磷酸一钠、磷酸二氢钠或其任何组合。
医疗用途
本文所述的组合物对于治疗疼痛或疼痛相关病症是有用的。本文所述的组合物可用于治疗免疫功能障碍、炎症、食管反流、神经性和精神性病况、泌尿和生殖病况、用于药物和酒精滥用的药物、用于治疗胃炎和腹泻的药剂、心血管药剂和用于治疗呼吸疾病和咳嗽的药剂。
在一些实施方式中，提供了治疗疼痛的方法。在一些实施方式中，对受试者给药本文所述的一种或多种化合物以治疗疼痛。在一些实施方式中，疼痛可以是术后疼痛。在一些实施方式中，疼痛由癌症引起。在一些实施方式中，疼痛是神经性疼痛。在一些实施方式中，疼痛由创伤引起，诸如但不限于钝力创伤。在一些实施方式中，疼痛由炎症引起。
在一些实施方式中，一种或多种化合物可以用于治疗或逆转痛觉过敏。因此，在一些实施方式中，提供了治疗或逆转痛觉过敏的方法。在一些实施方式中，方法包括对受试者给药本文所述的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，给药包括一种或多种化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。如本文所用，痛觉过敏是指受试者对疼痛的敏感性增加的病况。增加的敏感性可以发生在先前受伤或疼痛感的部位或可以发生在不同的部位。在一些实施方式中，痛觉敏感是弥散性痛觉敏感(即在受试者上多于一个部位)或是局灶性痛觉敏感(即在受试者上离散部位)。在一些实施方式中，受试者在给药本文所述的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐之前已经给药了第一阿片样物质。
在一些实施方式中，痛觉过敏是阿片样物质诱导的痛觉过敏，其也可以被称为阿片样物质诱导的异常疼痛敏感或反常性痛觉过敏，其被描述为由使用阿片样物质导致的病况。例如，服用阿片样物质的个体可以对伤害性疼痛刺激产生增加的敏感性，甚至演变为对先前的非伤害性疼痛刺激的疼痛反应(触摸痛)。这是受试者暴露于阿片样物质的结果。阿片样物质诱导的痛觉过敏(“OIH”)区别且不同于已知的“耐受性”。不受任何具体理论限制，耐受性是由于抗伤害感受机制的脱敏作用，而OIH是由于伤害感受前机制的敏化作用。因此，当阿片样物质耐受被确定为受试者的病况时，通过增加阿片样物质的剂量可以使耐受性最小化。相反，在患有OIH的受试者中增加阿片样物质的剂量只会使病况恶化。在一些实施方式中，本文所述的化合物可以用于制备用于治疗痛觉过敏或阿片样物质诱导的痛觉过敏的药物。
在一些实施方式中，阿片诱导痛觉过敏是吗啡(morphine)、羟考酮(oxycodone)、氢可酮(hydrocodone)、氢吗啡酮(hydromorphone)、芬太尼(fentanyl)、度冷丁(meperidine)、阿芬太尼(alfentanil)、瑞芬太尼(remifentanil)、舒芬太尼(sufentanil)、埃托啡(etorphine)、丁丙诺啡(buprenorphine)、美沙酮(methadone)和/或海洛因(heroin)诱导的痛觉过敏。在一些实施方式中，OIH是由多于一种的阿片样物质的组合诱导的。在一些实施方式中，OIH是吗啡诱导的OIH。在一些实施方式中，OIH是羟考酮诱导的OIH。在一些实施方式中，OIH是氢可酮诱导的OIH。在一些实施方式中，OIH是氢吗啡酮诱导的OIH。在一些实施方式中，OIH是芬太尼诱导的OIH。在一些实施方式中，OIH是丁丙诺啡诱导的OIH。在一些实施方式中，OIH是海洛因诱导的OIH。
在一些实施方式中，提供了降低受试者的伤害感受敏化的方法。在一些实施方式中，方法包括对受试者给药本文所述的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，给药包括一种或多种化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一些实施方式中，受试者具有增加的伤害感受敏化。在一些实施方式中，伤害感受敏化是由另一种治疗剂诱导的。在一些实施方式中，伤害感受敏化是阿片样物质诱导的伤害感受敏化。在一些实施方式中，阿片样物质诱导的伤害感受敏化是吗啡、羟考酮、氢可酮、氢吗啡酮、芬太尼、度冷丁、阿芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、埃托啡、丁丙诺啡、美沙酮和/或海洛因或其药学上可接受的盐诱导的伤害感受敏化。
在一些实施方式中，提供了治疗受试者疼痛的方法，其中该方法包括对受试者给药阿片激动剂直至阿片样物质增加了受试者的伤害感受敏化；并且然后对患有增加的伤害感受敏化的受试者给药本文所述的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，阿片激动剂是吗啡、羟考酮、氢可酮、氢吗啡酮、芬太尼、度冷丁、阿芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、埃托啡、丁丙诺啡、美沙酮和/或海洛因或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，给药包括一种或多种化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在一些实施方式中，提供了治疗疼痛的方法，其中该方法包括对受试者给药阿片激动剂；并且然后在不存在阿片样物质的情况下对受试者给药，然后对受试者给药本文所述的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，阿片激动剂是吗啡、羟考酮、氢可酮、氢吗啡酮、芬太尼、度冷丁、阿芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、埃托啡、丁丙诺啡、美沙酮和/或海洛因或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，给药包括一种或多种化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在一些实施方式中，化合物用于制备用于治疗或逆转OIH，诸如阿片样物质诱导的OIH的药物。在一些实施方式中，提供了化合物或其药学上可接受的盐用于治疗或逆转OIH的用途。上文描述了阿片样物质诱导的OIH的非限制性实例。在一些实施方式中，化合物用于制备用于治疗伤害感受敏化的药物。在一些实施方式中，提供了化合物或其药学上可接受的盐用于治疗伤害感受敏化的用途。在一些实施方式中，伤害感受敏化是阿片样物质诱导的。本文提供的是可以诱导伤害感受敏化的阿片样物质的非限制性实例。
在一些实施方式中，用于该方法、用途或药物制备的化合物是
或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，化合物是实施例1-4中所描述的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，没有给药2-[({2-[2-乙基-2-甲基-4-(4-甲基苯基)氧杂环己烷-4-基]乙基}氨基)甲基]苯酚；2-[({2-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-2-甲基氧杂环己烷-4-基]乙基}氨基)甲基]苯酚；{2-[2,2-二甲基-4-(4-甲基苯基)氧杂环己烷-4-基]乙基}[(4-甲氧基苯基)甲基]胺；{2-[(4S*,4R*)-2,2-二甲基-4-(4-甲基苯基)氧杂环己烷-4-基]乙基}[(1R)-1-苯基乙基]胺；{2-[(4S*,4R*)-2,2-二甲基-4-(4-甲基苯基)氧杂环己烷-4-基]乙基}[(1S)-1-苯基乙基]胺；苄基({2-[2,2-二甲基-4-(4-甲基苯基)氧杂环己烷-4-基]乙基})胺；2-[({2-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-2-甲基氧杂环己烷-4-基]乙基}氨基)甲基]苯酚；苄基[2-(2,2-二甲基-4-苯基氧杂环己烷-4-基)乙基]胺；{2-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-2-甲基氧杂环己烷-4-基]乙基}[(4-甲氧基苯基)甲基]胺；[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]({2-[4-(4-氟苯基)-2,2-二甲基氧杂环己烷-4-基]乙基})胺；{2-[4-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基氧杂环己烷-4-基]乙基}(1-苯基乙基)胺；[(4-氯苯基)甲基]({2-[4-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基氧杂环己烷-4-基]乙基})胺；苄基({2-[2-乙基-4-(2-甲氧基苯基)-2-甲基氧杂环己烷-4-基]乙基})胺；[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]({2-[2-乙基-4-(2-甲氧基苯基)-2-甲基氧杂环己烷-4-基]乙基})胺；4-[({2-[4-(2-甲氧基苯基)-2,2-二甲基氧杂环己烷-4-基]乙基}氨基)甲基]-N,N-二甲基苯胺；苄基({2-[4-(4-氟苯基)-2,2-二甲基氧杂环己烷-4-基]乙基})胺；{2-[2,2-二甲基-4-(4-甲基苯基)氧杂环己烷-4-基]乙基}(1-苯基乙基)胺；[2-(2,2-二甲基-4-苯基氧杂环己烷-4-基)乙基][(4-甲氧基苯基)甲基]胺；{2-[4-(4-氟苯基)-2,2-二甲基氧杂环己烷-4-基]乙基}[(4-甲氧基苯基)甲基]胺；[(3,4-二甲氧基苯基)甲基][2-(2,2-二甲基-4-苯基氧杂环己烷-4-基)乙基]胺或其任何组合。
在一些实施方式中，式N-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺；N-((5-氟吡啶-3-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基]乙胺的化合物或其任何立体异构体。例如，在一些实施方式中，化合物是化合物54、135、140、150、155、215、265、270、500或其任何组合。
在一些实施方式中，本文所述的一种或多种化合物可以通过任何适合的途径给药，包括但不限于，在包括一种或多种药学上可接受的载体(carrier)的媒介物(vehicle)中经吸入、局部、鼻、口服、肠胃外(例如，静脉内、腹膜内、膀胱内或鞘内)或直肠给药，其比例由化合物的溶解度和化学性质、选择的给药途径和标准实践来确定。
定义
除非另有限定，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的含义相同。尽管与本文所述的相似或等同的方法和材料可以用于本文所述的组合物和化合物的实践或测试中，但下文描述了合适的方法和材料。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献的全部内容通过引用并入本文。在冲突的情况下，以本说明书(包括定义)为准。另外，材料、方法和实例仅为示例性，并非限制性。本文所述的组合物和化合物的其它特征和优点将从以下的详细描述和权利要求中显而易见。
如本文所用，短语“有需要的”意指受试者、动物或哺乳动物已经被鉴定为需要特定的方法或治疗。在一些实施方式中，鉴定可以通过任何诊断手段。在本文所述的任何方法和治疗中，受试者、动物或哺乳动物可以是有需要的。在一些实施方式中，受试者已经被鉴定为患有痛觉过敏，诸如但不限于阿片样物质诱导的痛觉过敏。在一些实施方式中，受试者已经被鉴定为患有增加的伤害感受敏化。在一些实施方式中，增加的伤害感受敏化是阿片样物质诱导的伤害感受敏化。
通篇使用的一般化学术语具有其通常的含义。例如，术语烷基是指支链或无支链的饱和烃基团。术语“正烷基”是指无支链烷基基团。术语“Cx-Cy烷基”是指包括在支链或无支链烃基团中具有从x到y个碳原子的烷基基团。作为说明而非限制性，术语“C1-C4烷基”是指具有从1至4个碳原子的直链或支链烃部分，包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。术语“C1-C4正烷基”是指具有从1至4个碳原子的直链烃部分，包括甲基、乙基、正丙基和正丁基。Cx-Cyx可以从1至10并且y是从2至20。术语“C3-C6环烷基”是指环丙基、环丁基、环戊基和环己基。术语“C3-C7环烷基”还包括环庚基。环烷基烷基是指通过烷基连接链连接的环烷基部分，例如但不限于，环丙基甲基、环丙基乙基、环丙基丙基、环丙基丁基、环丁基甲基、环丁基乙基、环丁基丙基、环戊基甲基、环戊基乙基、环戊基丙基、环己基甲基、环己基乙基和环己基丙基。每个烷基、环烷基和环烷基烷基基团可以任选地被取代，诸如但不限于如本文所指定的。在一些实施方式中，烷基是C1-C3、C1-C4、C1-C6、C4-C6或C1-C10烷基。
术语“烷氧基”、“苯氧基”、“苄氧基”和“嘧啶氧基”是指各自通过氧原子键合的烷基基团、苯基基团、苄基基团或嘧啶基基团。这些基团中的每个可以任选地被取代。
术语“烷硫基”、“苯硫基”和“苄硫基”是指各自通过硫原子键合的烷基基团、苯基基团或苄基基团。这些基团中的每个可以被任选取代。
术语“C1-C4酰基”是指甲酰基基团或通过羰基部分键合的C1-C3烷基基团。术语“C1-C4烷氧基羰基”是指通过羰基部分键合的C1-C4烷氧基基团。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。在一些实施方式中，卤素基团是氟、氯和溴。在一些实施方式中，卤素基团是氟和氯。
如本文所用，除非另有说明，否则“碳环(carbocycle)”或“碳环状环(carbocyclicring)”旨在意指任何稳定的3、4、5、6、7、8、9、10、11或12元单环、双环或三环，其任何一个可以是饱和的、不饱和的(包括部分和完全不饱和的)或芳香族的。这些碳环的实例包括但不限于，环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环庚烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、[3.3.0]双环辛烷、[4.3.0]双环壬烷、[4.4.0]双环癸烷、[2.2.2]双环辛烷、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基和四氢萘基。如上文所示，桥环也包括在碳环的定义内(例如，[2.2.2]双环辛烷)。当一个或多个碳原子连接两个不相邻的碳原子时，产生桥环。在一些实施方式中，桥是一个或两个碳原子。应该注意的是，桥通常将单环转化成三环。当环是桥接的时候，环上列举的取代基也可以存在于桥上。还包括稠环(例如萘基和四氢萘基)和螺环。
术语“杂环”被认为是意指包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和的或不饱和的5元或6元环，所述环任选地被苯并稠合。示例性杂环包括呋喃基、噻吩基(噻吩基)、吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、N-甲基吡咯基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、噻唑烷基、N-乙酰噻唑烷基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基等。苯并稠合杂环包括异喹啉基、苯并恶唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噻唑基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基等，其全部可以任选地被取代，当然该杂环也包括当杂环被苯并稠合时在苯并环上任选地被取代。
术语“环”基团被认为是意指碳环状环、碳环或杂碳环。
如本文所用的，短语“式的环”是指由提及的变量形成的环。例如，在结构中，其中A可以是式C(CH2)n的环，其中n＝2-5，这意指A是碳并且其自身与2-5个CH2基团形成环，其也可以在结构上表示为变量“A”不限于碳并且可以是另一个原子，诸如但不限于杂原子，但是使用该变量的上下文将表明原子“A”可能的类型。这只是一个非限制性实例。另外，“A”形成的环还可以被取代。本文所述的是示例性取代基。
在一些实施方式中，杂环包括但不限于，吡啶基、吲哚基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并二氧杂环戊烯基和噻唑烷基，其全部可以任选地被取代。
如本文所用，术语“芳香族杂环”或“杂芳基”旨在意指稳定的5、6、7、8、9、10、11或12元单环或双环的芳香族环，其由碳原子和一个或多个杂原子组成，例如1或1-2或1-3或1-4或1-5或1-6个杂原子，杂原子独立选自氮、氧和硫。在双环的杂环芳香环的情况下，两个环中只有一个必须是芳香族的(例如，2,3-二氢吲哚)，尽管两者都可以是(例如，喹啉)。如上文对杂环的限定，第二环也可以是稠合的或桥接的。氮原子可以被取代的或未被取代的(即，N或NR，其中R是H或如定义的另一个取代基)。氮和硫杂原子可以任选地被氧化(即，N→O和S(O)p，其中p＝1或2)。在某些化合物中，在芳香族杂环中S和O原子的总数不大于1.
杂环的实例包括但不限于，吖啶基(acridinyl)、吖辛因基(azocinyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异恶唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基(carbazolyl)、4aH-咔唑基、咔啉基(carbolinyl)、苯并二氢吡喃基(chromanyl)、苯并吡喃基(chromenyl)、噌啉基(cinnolinyl)、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、呋喃基，呋吖基(furazanyl)、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、假吲哚基(indolenyl)、吲哚啉基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛红酰基(isatinoyl)、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异假吲哚基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、亚甲二氧基苯基、吗啉基、萘啶基(naphthyridinyl)、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、羟吲哚基(oxindolyl)、嘧啶基、菲啶基(phenanthridinyl)、菲咯啉基(phenanthrolinyl)、吩嗪基(phenazinyl)、吩噻嗪基(phenothiazinyl)、吩噁噻基(phenoxathinyl)、吩噁嗪基(phenoxazinyl)、酞嗪基(phthalazinyl)、哌嗪基(piperazinyl)、哌啶基(piperidinyl)、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基(piperonyl)、蝶啶基(pteridinyl)、嘌呤基(purinyl)、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基(pyrazolyl)、哒嗪基、吡啶并噁唑(pyridooxazole)、吡啶并咪唑(pyridoimidazole)、吡啶并噻唑(pyridothiazole)、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和呫吨基。
取代的烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基或烷基硫基意指用选自由卤素、羟基和C1-C3烷氧基组成的组中的取代基分别独立取代一次或多次的烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基或烷基硫基基团。作为说明而非限制性，实例包括三氟甲基、五氟乙基、5-氟-2-溴戊基、3-羟基丙氧基、4-羟基环己氧基、2-溴乙基硫基、3-乙氧基丙氧基、3-乙氧基-4-氯环己基等。在一些实施方式中，取代包括用卤素取代1-5次，每次独立选择，或用卤素取代1-3次并用独立地用选自羟基和C1-C3烷氧基的基团取代1-2次，或独立地用选自羟基和C1-C3烷氧基的基团取代1-3次，条件是不超过一个羟基和/或烷氧基取代基可以通过相同的碳连接。
术语“取代的苯基”和“取代的杂环”被认为是意指任一情况下的环状部分被取代。它们可以独立地被一个或多个取代基取代。它们可以独立地被1、2、3、4、5、1-3、1-4或1-5个取代基取代。取代基可以独立为卤素、烷基，诸如但不限于C1-C4烷基、烷氧基，诸如但不限于C1-C4烷氧基，和烷基硫基，诸如但不限于C1-C4烷基硫基，其中每个烷基、烷氧基和烷基硫基取代基还可以独立地被C1-C2烷氧基或一个到五个卤素基团取代；或被选自由苯氧基、苄氧基、苯基硫基、苄基硫基和嘧啶氧基组成的组中的一个取代基取代，其中，该苯氧基、苄氧基、苯基硫基、苄基硫基和嘧啶氧基部分还可以被选自由卤素、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基组成的组中的一个至两个取代基取代；或被选自由C1-C4酰基和C1-C4烷氧基羰基组成的组中的一个取代基取代，并且还可以被选自由卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷基硫基组成的组中的零至一个取代基取代。当取代基是卤素时，在一些实施方式中，卤素基团是氟、氯和溴。卤素还可以是碘。
DMF意指N,N-二甲基甲酰胺。
如本文所用，短语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内，适用于与人类和动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比率相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
“药物配制剂”还意指载体、溶剂、赋形剂和盐必须与配制剂的活性成分(例如，本文所述化合物)相容。本领域普通技术人员应该了解，术语“药物配制剂”和“药物组合物”通常是可以互换的，且它们如此是用于本申请的目的。
如本文所用的，“药学上可接受的盐”是指公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸或碱性盐而被修饰。药学上可接受的盐的实例包括但不限于，碱性残基(诸如胺)的无机或有机酸盐；酸性残基(诸如羧酸)的碱或有机盐；等等。药学上可接受的盐包括例如由无毒无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如，这些常规无毒盐包括但不限于，衍生自选自2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、重碳酸、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、乙醇酸，乙二醇阿散酸(glycollyarsanilic)、己基间苯二酚酸(hexylresorcinic)、羟氨基甲酸(hydrabamic)、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟基马来酸、羟基萘甲酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸(lactobionic)、月桂基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、萘磺酸(napsylic)、硝酸、草酸、帕莫酸(pamoic)、泛酸、苯乙酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、碱式乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、磺胺酸、硫酸、鞣酸、酒石酸和甲苯磺酸的无机和有机酸的盐。本公开内容包括本文所述的任何化合物的药学上可接受的盐。在一些实施方式中，药学上可接受的盐是盐酸盐。
药学上可接受的盐可以从包换碱性或酸性部分的母体化合物通过常规化学方法合成。一般来说，这些盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的适当碱或酸在水中或在有机溶剂中，或在两者的混合物中反应来制备；一般来说，非水性介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等。适合的盐的列表参见Remington'sPharmaceuticalSciences,18thed.,MackPublishingCompany,Easton,P A,USA,p.1445(1990)。
由于已知前药能够增强药物的很多所需品质(例如，溶解度、生物利用度、制备等)，本文所述的化合物可以以前药的形式递送并以该形式给药来治疗疾病。“前药”旨在包括任何共价键合的载体，当将这样的前药给药哺乳动物受试者时，其在体内释放本文所述的活性母体药物。前药可以通过修饰化合物中存在的官能团来制备，使得修饰物在常规操作中或体内中被断裂成母体化合物。前药包括本文所述的化合物，其中羟基、氨基或氢硫基基团与任何基团键合，当前药被给药哺乳动物受试者时，其分别断裂以形成游离的羟基，游离的氨基或游离的氢硫基基团。前药的实例包括但不限于，本文所述的化合物中醇和胺官能团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物。
“稳定的化合物”和“稳定的结构”意在表示足够稳定以经受从反应混合物中分离至有用的纯度并配制成有效的治疗剂的化合物。
如本文所用，“治疗”或“治疗”包括导致病况、疾病、病症等改善的任何作用，例如减轻、减少、调节或消除。疾病状态的“治疗”或“治疗”意指治疗哺乳动物，特别是人的疾病状态，并且包括：(a)抑制现有的疾病状态，即阻止其发展或其临床症状；和/或(c)缓解疾病状态，即导致疾病状态消退。
如本文所用，“预防”意指在可能暴露于或倾向于疾病状态但尚未经历或表现出疾病状态的症状的受试者中使疾病状态的临床症状不发展(即，抑制疾病的发作)。
如本文所用，“哺乳动物”是指人类或非人类患者。
如本文所用，术语“治疗有效量”是指本文所述的化合物或化合物的组合以足以引起生物活性(例如，疼痛缓解)的量存在于接受者中或接受者上。在一些实施方式中，化合物的组合是协同组合。例如，ChouandTalalay,Adv.EnzymeRegul.vol.22,pp.27-55(1984)中所述的协同作用发生于当化合物组合给药时的效果大于作为单一剂单独给药时化合物的累加效果时。一般来说，在化合物的次最佳浓度下协同效应表现得最明显。协同作用可以是与单个组分相比更低的细胞毒性、增加疼痛的减少或一些其它有益效果的组合。
除非另有说明，否则本文所用的所有百分比和比率以重量计。
在整个说明书中，在组合物被描述为具有、包括或包含特定组分的情况时或在工艺被描述为具有、包括或包含特定工艺步骤的情况时，应该了解的是，本文所述的组合物也基本上由列举的组分组成，或由列举的组分组成，而本文所述的工艺也基本上由列举的工艺步骤组成，或由列举的工艺步骤组成。此外，应该理解，只要保持工艺可操作，步骤的顺序或进行某些动作的顺序就不重要。另外，可以同时进行两个或更多个步骤或动作。
所有对映异构体、非对映异构体及其混合物都包括在本文所述的化合物的范围内。在一些实施方式中，包含R对映异构体的组合物不含有或基本不含有S对映异构体。在一些实施方式中，包含S对映异构体的组合物不含有或基本不含有R对映异构体。在一些实施方式中，组合物包含R或S对映异构体的至少或约80、85、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99％的对映异构体过量。
如贯穿本公开内容所使用的，除非上下文另有明确指出，否则单数形式“一(a)”、“一个(an)”或“该(the)”包括复数引用。因此，例如，提及“一种组合物”包括多个这样的组合物以及单一组合物，并且提及“一种治疗药剂”是指一种或多种治疗和/或药物剂以及本领域技术人员已知的其等价物，等等。因此，例如，提及“一种宿主细胞”包括多个这样的宿主细胞，并且引用“一种抗体”是指一种或多种抗体以及本领域技术人员已知的其等价物，等等。
本文所述的以及在本文所述的各种实施方式中使用的化合物可以根据任何方法，例如美国专利No.8,835,488中所述的方法制备，其全部内容通过引用并入本文。
以下化合物或其药学上可接受的盐可以用于本文所述的任何方法和实施方式。这些化合物还描述在，例如美国专利No.8,835,488中，其全部内容通过引用并入本文。
实施例
实施例1：偏向性配体不诱导痛觉过敏测试化合物在阿片样物质诱导的痛觉过敏的小鼠模型中诱导痛觉过敏的可能性。在该测试中，小鼠(n＝8/组)每天两次皮下注射媒介物或μ阿片激动剂，持续4天。在四个药物治疗日的每天中，使用用单个冯弗雷单丝(vonFreymonofilament)(0.4g)重复刺激的方法获得机械性痛敏的测量结果。在第五天，再次测试动物，没有额外的药物治疗。为了测试，将单丝施加至后爪大约1-2秒。如果有撤回反应，则记录为阳性反应。每只小鼠重复十次。每只小鼠的最终测量结果是十次试验中对刺激无反应的百分比。结果如图1所示。化合物A是化合物265，且化合物B是化合物54。
图显示了在4天内用指定的μ-阿片激动剂或媒介物处理的小鼠中对0.4g的冯弗雷丝的10次应用中没有反应的百分比。羟考酮和芬太尼降低了无应答的百分比，暗示了对冯弗雷丝的敏感性增加(痛觉过敏)，而偏向性μ-阿片激动剂化合物A和B没有降低无应答的百分比。
这些结果表明，与非偏向性配体芬太尼和羟考酮相比，靶向μ-阿片受体的偏向性配体不诱导痛觉过敏。这些结果令人惊讶和意外。因此，基于这些结果，预期化合物可以用来治疗痛觉过敏或患有痛觉过敏或增加的伤害感受敏化的受试者，如本文所述。
实施例2：偏向性配体逆转阿片样物质诱导的痛觉过敏在阿片样物质诱导的痛觉过敏的小鼠模型中，测试化合物逆转阿片样物质诱导的痛觉过敏的潜力。在该测试中，小鼠(n＝8/组)每天两次皮下注射媒介物或参比物μ阿片激动剂，持续4天。在四个药物治疗日的每天中，使用用单个冯弗雷单丝(vonFreymonofilament)(0.4g)重复刺激的方法获得机械性痛敏的测量结果。在第五天进行行为测试后，已经接受参比物μ阿片激动剂的动物切换到化合物B。每日两次皮下注射持续直到第12天。在第5、6、7、8、10和12天进行机械性痛敏的行为评估。为了测试，将单丝施加至后爪大约1-2秒。如果有撤回反应，则记录为阳性反应。每只小鼠重复十次。每只小鼠的最终测量结果是十次试验中对刺激无反应的百分比。化合物B(化合物54)能够逆转阿片样物质诱导的痛觉过敏活性。对于化合物140和化合物265可以预期类似的结果，因为它们也是偏向性配体，如化合物54。因此，产生的结果表明本文提供的偏向性配体可以逆转阿片样物质诱导的痛觉过敏活性。因此，本文所述的化合物可以用于逆转人类或其它哺乳动物中阿片样物质诱导的痛觉过敏活性。
实施例3：被开处方吗啡的人类受试者呈现阿片样物质诱导的痛觉过敏的症状。受试者停止给药吗啡并且给药化合物140或化合物265。治疗并降低受试者的阿片样物质诱导的痛觉过敏。受试者持续服用化合物140或化合物265，并且在维持疼痛缓解的同时不遭受痛觉过敏。
实施例4：受试者被鉴定为由于为了减缓疼痛给药阿片样物质而患有增加的伤害感受敏化。受试者从阿片样物质切换至包含化合物140或化合物265的药物组合物。在维持疼痛缓解的同时降低了受试者的伤害感受敏化。
前述实施例表明，本文所述的化合物在给药本文所述的一种或多种化合物的受试者中不会诱导OIH，并且可以用于治疗受试者的疼痛而不会引起痛觉过敏或增加的伤害感受敏化。这些实施例还表明，本文提供的偏向性配体可以用来逆转哺乳动物(诸如人类)中阿片样物质诱导的痛觉过敏活性。
尽管参照实施例描述了本文所述的化合物和方法，但本领域技术人员认识到可以进行的各种修改并不背离其精神和范围。
本说明书引用的和/或在申请数据表中列出的所有上述的美国专利、美国专利申请公布、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利出版物的全部内容通过引用并入本文。

Claims (89)

1.一种治疗或逆转受试者的痛觉过敏的方法，包括对所述受试者给药式I的化合物，或其药学上可接受的盐：
其中：
A1选自由空、CH2、CHR1、CR1R2、CH、CR1、O、S、SO、SO2、NH和NR1组成的组；
A2选自由空、CH2、CHR5、CR5R6、CH、CR5、O、S、SO、SO2、NH和NR5组成的组；
A3选自由空、CH2、CHR7、CR7R8、O、S、SO、SO2、NH、NR7、CH和CR7组成的组；
A4选自由空、CH2、式C(CH2)n的环，CHR9、CR9R10、O、S、SO、SO2、NH、NR9、CH和CR9组成的组，其中n＝2-5；
A5选自由空、CH2、CHR11、CR11R12、CH2CH2、CHR11CH2、CH2CHR11、CHR11CHR12、O、S、SO、SO2、NH、NR11、CH和CR11组成的组；
B1选自由CH2、CHR13、CR13R14、O、S、SO、SO2、NH、NR13、CR13和CO组成的组；
B2选自由CH2、CHR15、CR15R16、CR15和CO组成的组；
B3选自由H、烷基、支链烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基、烷基羰基、支链烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基和烷基磺酰基组成的组；
B4选自由空、C1-C6烷基、CH2、CH2CH2、CHR19、CR19R20和CO组成的组；
B5选自烷基、支链烷基、卤代烷基、碳环取代的烷基、芳基、碳环和芳基烷基组成的组；
D1是芳基基团或环；
R1、R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R19和R20独立地选自由氰基、卤素、羟基、烷氧基、烷基、支链烷基、卤代烷基、支链卤代烷基、芳基、芳基烷基、碳环、碳环烷基、烷基羰基、支链烷基羰基、卤代烷基羰基、支链卤代烷基羰基、芳基羰基和烷氧基羰基组成的组；
其中，A1、A2、A3、A4和A5的5个中不超过2个可以同时为空，
其中，A1、A2、A3、A4、A5中杂原子的数目不能同时超过2个；
其中，A1、A2、A3、A4和A5之间的键不能是S-O、S-S、或S-N；并且
其中，烷基是具有从1至10个碳原子的线性碳链；其中，环不是芳香族的；
其中，每个芳基基团是单环芳香族基团或双环芳香族基团；其中，每个环是单环或双环非芳香族环系统。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述痛觉过敏是阿片样物质诱导的痛觉过敏。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，所述阿片样物质诱导痛觉过敏是吗啡、羟考酮、氢可酮、氢吗啡酮、芬太尼、度冷丁、阿芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、埃托啡、丁丙诺啡、美沙酮和/或海洛因诱导的痛觉过敏。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述受试者在给药式I的所述化合物或其药学上可接受的盐之前已经给药了阿片样物质。
5.一种降低受试者的伤害感受敏化的方法，包括对所述受试者给药式I的化合物，或其药学上可接受的盐：
其中：
A1选自由空、CH2、CHR1、CR1R2、CH、CR1、O、S、SO、SO2、NH和NR1组成的组；
A2选自由空、CH2、CHR5、CR5R6、CH、CR5、O、S、SO、SO2、NH和NR5组成的组；
A3选自由空、CH2、CHR7、CR7R8、O、S、SO、SO2、NH、NR7、CH和CR7组成的组；
A4选自由空、CH2、式C(CH2)n的环，CHR9、CR9R10、O、S、SO、SO2、NH、NR9、CH和CR9组成的组，其中n＝2-5；
A5选自由空、CH2、CHR11、CR11R12、CH2CH2、CHR11CH2、CH2CHR11、CHR11CHR12、O、S、SO、SO2、NH、NR11、CH和CR11组成的组；
B1选自由CH2、CHR13、CR13R14、O、S、SO、SO2、NH、NR13、CR13和CO组成的组；
B2选自由CH2、CHR15、CR15R16、CR15和CO组成的组；
B3选自由H、烷基、支链烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基、烷基羰基、支链烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基和烷基磺酰基组成的组；
B4选自由空、C1-C6烷基、CH2、CH2CH2、CHR19、CR19R20和CO组成的组；
B5选自烷基、支链烷基、卤代烷基、碳环取代的烷基、芳基、碳环和芳基烷基组成的组；
D1是芳基基团或环；
R1、R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R19和R20独立地选自由氰基、卤素、羟基、烷氧基、烷基、支链烷基、卤代烷基、支链卤代烷基、芳基、芳基烷基、碳环、碳环烷基、烷基羰基、支链烷基羰基、卤代烷基羰基、支链卤代烷基羰基、芳基羰基和烷氧基羰基组成的组；
其中，A1、A2、A3、A4和A5的5个中不超过2个可以同时为空，
其中，A1、A2、A3、A4、A5中杂原子的数目不能同时超过2个；
其中，A1、A2、A3、A4和A5之间的键不能是S-O、S-S、或S-N；并且
其中，烷基是具有从1至10个碳原子的线性碳链；其中，环不是芳香族的；
其中，每个芳基基团是单环芳香族基团或双环芳香族基团；其中，每个环是单环或双环非芳香族环系统。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述受试者患有阿片样物质诱导的伤害感受敏化。
7.根据权利要求5所述的方法，其中，所述阿片样物质诱导的伤害感受敏化是吗啡、羟考酮、氢可酮、氢吗啡酮、芬太尼、度冷丁、阿芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、埃托啡、丁丙诺啡、美沙酮和/或海洛因或其药学上可接受的盐诱导的伤害感受敏化。
8.一种治疗受试者疼痛的方法，包括：
对受试者给药阿片激动剂直至阿片样物质增加了所述受试者的伤害感受敏化；并且
对患有增加的伤害感受敏化的所述受试者给药式I的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
A1选自由空、CH2、CHR1、CR1R2、CH、CR1、O、S、SO、SO2、NH和NR1组成的组；
A2选自由空、CH2、CHR5、CR5R6、CH、CR5、O、S、SO、SO2、NH和NR5组成的组；
A3选自由空、CH2、CHR7、CR7R8、O、S、SO、SO2、NH、NR7、CH和CR7组成的组；
A4选自由空、CH2、式C(CH2)n的环CHR9、CR9R10、O、S、SO、SO2、NH、NR9、CH和CR9组成的组，其中n＝2-5；
A5选自由空、CH2、CHR11、CR11R12、CH2CH2、CHR11CH2、CH2CHR11、CHR11CHR12、O、S、SO、SO2、NH、NR11、CH和CR11组成的组；
B1选自由CH2、CHR13、CR13R14、O、S、SO、SO2、NH、NR13、CR13和CO组成的组；
B2选自由CH2、CHR15、CR15R16、CR15和CO组成的组；
B3选自由H、烷基、支链烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基、烷基羰基、支链烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基和烷基磺酰基组成的组；
B4选自由空、C1-C6烷基、CH2、CH2CH2、CHR19、CR19R20和CO组成的组；
B5选自烷基、支链烷基、卤代烷基、碳环取代的烷基、芳基、碳环和芳基烷基组成的组；
D1是芳基基团或环；
R1、R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R19和R20独立选自由氰基、卤素、羟基、烷氧基、烷基、支链烷基、卤代烷基、支链卤代烷基、芳基、芳基烷基、碳环、碳环烷基、烷基羰基、支链烷基羰基、卤代烷基羰基、支链卤代烷基羰基、芳基羰基和烷氧基羰基组成的组；
其中，A1、A2、A3、A4和A5的5个中至多2个可以同时为空，
其中，A1、A2、A3、A4、A5中杂原子的数目不能同时超过2个；
其中，A1、A2、A3、A4和A5之间的键不能是S-O、S-S、或S-N；并且
其中，烷基是具有从1至10个碳原子的线性碳链；其中，环不是芳香族的；
其中，每个芳基基团是单环芳香族基团或双环芳香族基团；其中，每个环是单环或双环非芳香族环系统。
9.根据权利要求8所述的方法，其中，所述阿片激动剂是吗啡、羟考酮、氢可酮、氢吗啡酮、芬太尼、度冷丁、阿芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、埃托啡、丁丙诺啡、美沙酮和/或海洛因或其药学上可接受的盐。
10.一种治疗暴露于阿片样物质的受试者的疼痛的方法，包括：
a)对所述受试者给药阿片激动剂；
b)在不存在步骤a)中所给药的所述阿片样物质的情况下，对步骤a)的所述受试者给药式I的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
A1选自由空、CH2、CHR1、CR1R2、CH、CR1、O、S、SO、SO2、NH和NR1组成的组；
A2选自由空、CH2、CHR5、CR5R6、CH、CR5、O、S、SO、SO2、NH和NR5组成的组；
A3选自由空、CH2、CHR7、CR7R8、O、S、SO、SO2、NH、NR7、CH和CR7组成的组；
A4选自由空、CH2、式C(CH2)n的环、CHR9、CR9R10、O、S、SO、SO2、NH、NR9、CH和CR9组成的组，其中n＝2-5；
A5选自由空、CH2、CHR11、CR11R12、CH2CH2、CHR11CH2、CH2CHR11、CHR11CHR12、O、S、SO、SO2、NH、NR11、CH和CR11组成的组；
B1选自由CH2、CHR13、CR13R14、O、S、SO、SO2、NH、NR13、CR13和CO组成的组；
B2选自由CH2、CHR15、CR15R16、CR15和CO组成的组；
B3选自由H、烷基、支链烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基、烷基羰基、支链烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基和烷基磺酰基组成的组；
B4选自由空、C1-C6烷基、CH2、CH2CH2、CHR19、CR19R20和CO组成的组；
B5选自烷基、支链烷基、卤代烷基、碳环取代的烷基、芳基、碳环和芳基烷基组成的组；
D1是芳基基团或环；
R1、R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R19和R20独立地选自由氰基、卤素、羟基、烷氧基、烷基、支链烷基、卤代烷基、支链卤代烷基、芳基、芳基烷基、碳环、碳环烷基、烷基羰基、支链烷基羰基、卤代烷基羰基、支链卤代烷基羰基、芳基羰基和烷氧基羰基组成的组；
其中，A1、A2、A3、A4和A5的5个中不超过2个可以同时为空，
其中，A1、A2、A3、A4、A5中杂原子的数目不能同时超过2个；
其中，A1、A2、A3、A4和A5之间的键不能是S-O、S-S、或S-N；并且
其中，烷基是具有从1至10个碳原子的线性碳链；其中，环不是芳香族的；
其中，每个芳基基团是单环芳香族基团或双环芳香族基团；其中，每个环是单环或双环非芳香族环系统。
11.根据权利要求11所述的方法，其中，所述阿片样物质是吗啡、羟考酮、氢可酮、氢吗啡酮、芬太尼、度冷丁、阿芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、埃托啡、丁丙诺啡、美沙酮和/或海洛因或其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中，式I的所述化合物不是2-[({2-[2-乙基-2-甲基-4-(4-甲基苯基)氧杂环己烷-4-基]乙基}氨基)甲基]苯酚；2-[({2-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-2-甲基氧杂环己烷-4-基]乙基}氨基)甲基]苯酚；{2-[2,2-二甲基-4-(4-甲基苯基)氧杂环己烷-4-基]乙基}[(4-甲氧基苯基)甲基]胺；{2-[(4S*,4R*)-2,2-二甲基-4-(4-甲基苯基)氧杂环己烷-4-基]乙基}[(1R)-1-苯基乙基]胺；{2-[(4S*,4R*)-2,2-二甲基-4-(4-甲基苯基)氧杂环己烷-4-基]乙基}[(1S)-1-苯基乙基]胺；苄基({2-[2,2-二甲基-4-(4-甲基苯基)氧杂环己烷-4-基]乙基})胺；2-[({2-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-2-甲基氧杂环己烷-4-基]乙基}氨基)甲基]苯酚；苄基[2-(2,2-二甲基-4-苯基氧杂环己烷-4-基)乙基]胺；{2-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-2-甲基氧杂环己烷-4-基]乙基}[(4-甲氧基苯基)甲基]胺；[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]({2-[4-(4-氟苯基)-2,2-二甲基氧杂环己烷-4-基]乙基})胺；{2-[4-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基氧杂环己烷-4-基]乙基}(1-苯基乙基)胺；[(4-氯苯基)甲基]({2-[4-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基氧杂环己烷-4-基]乙基})胺；苄基({2-[2-乙基-4-(2-甲氧基苯基)-2-甲基氧杂环己烷-4-基]乙基})胺；[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]({2-[2-乙基-4-(2-甲氧基苯基)-2-甲基氧杂环己烷-4-基]乙基})胺；4-[({2-[4-(2-甲氧基苯基)-2,2-二甲基氧杂环己烷-4-基]乙基}氨基)甲基]-N,N-二甲基苯胺；苄基({2-[4-(4-氟苯基)-2,2-二甲基氧杂环己烷-4-基]乙基})胺；{2-[2,2-二甲基-4-(4-甲基苯基)氧杂环己烷-4-基]乙基}(1-苯基乙基)胺；[2-(2,2-二甲基-4-苯基氧杂环己烷-4-基)乙基][(4-甲氧基苯基)甲基]胺；{2-[4-(4-氟苯基)-2,2-二甲基氧杂环己烷-4-基]乙基}[(4-甲氧基苯基)甲基]胺；和[(3,4-二甲氧基苯基)甲基][2-(2,2-二甲基-4-苯基氧杂环己烷-4-基)乙基]胺。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的方法，其中，所述芳基基团或环基团具有1-3个杂原子，其中，所述杂原子选自由O、N和S组成的组。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中，每个芳基基团或每个环基团独立地被选自由F、Cl、Br、CH3、CH2CH3、CH2F、CHF2、CF3、n-Pr、n-Bu、i-Bu、sec-Bu、i-Pr、t-Bu、CN、OH、OMe、OEt、O-iPr、OCF3、甲氧基羰基、甲磺酰基、Ph、苄基、甲酰基和乙酰基组成的组中的一个或多个取代基团取代。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的方法，其中，所述每个芳基基团独立地选自由下式组成的组：
16.根据权利要求1-15中任一项所述的方法，其中，所述环选自由下式组成的组：
其中，环中的X1和X2独立地选自由O、S、N、NH和NR18组成的组，其中，R18选自由氰基、卤素、羟基、烷氧基、烷基、支链烷基、卤代烷基、支链卤代烷基、芳基、芳基烷基、碳环、碳环-烷基、烷基羰基、支链烷基羰基、卤代烷基羰基、支链卤代烷基羰基、芳基羰基和烷氧基羰基组成的组。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的方法，其中，A2和A4由碳桥连接。
18.根据权利要求16所述的方法，其中，所述桥包括-CH2-或-CH2CH2-。
19.根据权利要求1-16中任一项所述的方法，其中，当连接至D1的碳与其他环稠合时，A1、A2、A3、A4、A5形成选自由苯、吡啶、嘧啶、呋喃、噻吩和哒嗪组成的组的环。
20.根据权利要求19所述的方法，其中，由A1、A2、A3、A4、A5形成的所述环独立地被由氰基、卤素、烷基、支链烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、甲酰基、乙酰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基和烷基巯基组成的组中的成员多重取代。
21.根据权利要求1-20中任一项所述的方法，其中，R1、R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R18、R19和R20独立地选自由F、Cl、Br、CH3、CH2CH3、CH2F、CHF2、CF3、正丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、异丙基、叔丁基、CN、OH、OCH3OCH2CH3、O-异丙基、甲氧基羰基、苯基、苄基、CHO和COCH3组成的组。
22.根据权利要求1-20中任一项所述的方法，其中，R1和R2、R5和R6、R7和R8、R9和R10、R11和R12、R13和R14、R15和R16、R19和R20或R15和R19独立地形成单环或杂环。
23.根据权利要求1-22中任一项所述的方法，其中，每个芳基独立地被选自氰基、卤素、烷基、支链烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、烷基巯基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基、芳基烷基、环和环烷基的基团多重取代。
24.根据权利要求1-23中任一项所述的方法，其中，每个环独立地被选自氰基、卤素、烷基、支链烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、烷基巯基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基、芳基烷基、环和环烷基的基团多重取代。
25.根据权利要求1-24中任一项所述的方法，其中，A1和A2、A2和A3、A3和A4、A4和A5、A5和A6、A6和A1以及A6和A7之间的键独立地为单键或双键。
26.根据权利要求1-25中任一项所述的方法，其中，A1和A2、A2和A3、A3和A4、A4和A5、A5和A6、A6和A1以及A6和A7之间的键不能同时为双键。
27.根据权利要求1-26中任一项所述的方法，其中，R1、R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R18、R19和R20独立地选自由F、Cl、Br、CH3、CH2CH3、CH2F、CHF2、CF3、正丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、异丙基、叔丁基、CN、OH、OCH3OCH2CH3、O-异丙基、甲氧基羰基、苯基、苄基、甲酰基和乙酰基组成的组。
28.根据权利要求1、5、8或10中任一项所述的方法，其中，所述化合物具有式II-2的式，或其药学上可接受的盐：
其中：
A2选自由CH2、CHR5和CR5R6组成的组；
A4选自由CH2、CHR9、CR9R10和式C(CH2)n的环组成的组，其中n＝2-5；
R5、R6、R9和R10独立地选自由CH3、CH2CH3、CH2F、CHF2、CF3、n-Pr、n-Bu、i-Bu、sec-Bu、i-Pr、t-Bu和苯基组成的组；
B3选自由H、烷基、支链烷基、芳基、芳基烷基、烷基羰基、支链烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基和烷基磺酰基组成的组；
B4选自由空、CH2、CHR19、CR19R20和CO组成的组；
B5选自由烷基、支链烷基、碳环、碳环取代的烷基、芳基和芳基烷基组成的组；并且
D1是芳基。
29.根据权利要求28所述的方法，其中，每个芳基基团独立地被F、Cl、Br、CH3、CH2CH3、CH2F、CHF2、CF3、n-Pr、n-Bu、i-Bu、sec-Bu、i-Pr、t-Bu、CN、OH、OMe、OEt、O-iPr、OCF3、NH2、NHMe、NMe2、甲氧基羰基、甲磺酰基、Ph、苄基、甲酰基和乙酰基中的一个或多个取代。
30.根据权利要求28所述的方法，其中，N不与杂原子直接键合。
31.根据权利要求28所述的方法，其中，R5和R6，或R9和R10形成单环的碳环。
32.根据权利要求28所述的方法，其中，A2和A4由碳桥连接。
33.根据权利要求28所述的方法，其中，所述桥包括-CH2-或-CH2CH2-。
34.根据权利要求28所述的方法，其中，每个芳基或环独立地具有1-3个杂原子，其中，所述杂原子选自由O、N和S组成的组，是未取代的或被选自由F、Cl、Br、CH3、CH2CH3、CH2F、CHF2、CF3、n-Pr、n-Bu、i-Bu、sec-Bu、i-Pr、t-Bu、CN、OH、OMe、OEt、O-iPr、OCF3、甲氧基羰基、甲磺酰基、Ph、苄基、甲酰基和乙酰基组成的组中的取代基团取代的。
35.根据权利要求28所述的方法，其中，每个芳基独立地选自由下式组成的组：
36.根据权利要求1、5、8或10中任一项所述的方法，其中，所述化合物具有式III的式，或其药学上可接受的盐：
其中：
A2选自由CH2、CHR5和CR5R6组成的组；
A4选自由CH2、CHR9、CR9R10和式C(CH2)n的环组成的组，其中n＝2-5；
R5、R6、R9和R10独立地选自由CH3、CH2CH3、CH2F、CHF2、CF3、n-Pr、n-Bu、i-Bu、sec-Bu、i-Pr、t-Bu和苯基组成的组；
B3选自由H、烷基、支链烷基、芳基、芳基烷基、烷基羰基、支链烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基和烷基磺酰基组成的组；
B4选自由空、CH2、CHR19、CR19R20和CO组成的组；
B5选自由烷基、支链烷基、碳环、碳环取代的烷基、芳基和芳基烷基组成的组；并且
D1是芳基。
37.根据权利要求36所述的方法，其中，每个芳基基团独立地被F、Cl、Br、CH3、CH2CH3、CH2F、CHF2、CF3、n-Pr、n-Bu、i-Bu、sec-Bu、i-Pr、t-Bu、CN、OH、OMe、OEt、O-iPr、OCF3、NH2、NHMe和NMe2、甲氧基羰基、甲磺酰基、Ph、苄基、甲酰基和乙酰基中的一个或多个取代。
38.根据权利要求36所述的方法，其中，N不与杂原子直接键合。
39.根据权利要求36所述的方法，其中，R5和R6，或R9和R10形成单环的碳环。
40.根据权利要求36所述的方法，其中，A2和A4由碳桥连接。
41.根据权利要求40所述的化合物，其中，所述桥包括-CH2-或-CH2CH2-。
42.根据权利要求36所述的方法，其中，所述芳基基团和/或环基团具有1-3个杂原子，其中，所述杂原子选自由O、N和S组成的组。
43.根据权利要求42所述的方法，其中，每个芳基基团和/或环基团独立地被F、Cl、Br、CH3、CH2CH3、CH2F、CHF2、CF3、n-Pr、n-Bu、i-Bu、sec-Bu、i-Pr、t-Bu、CN、OH、OMe、OEt、O-iPr、OCF3、甲氧基羰基、甲磺酰基、Ph、苄基、甲酰基和乙酰基中的一个或多个取代。
44.根据权利要求36所述的方法，其中，每个芳基独立地选自由下式组成的组：
45.根据权利要求1、5、8或10中任一项所述的方法，其中，所述化合物具有式IV-1、IV-2或IV-3的式，或其药学上可接受的盐：
其中，R21和R22独立地为H或CH3；
A4选自由CH2、CR9R10和式C(CH2)n的环组成的组，其中n＝2-5；
R9和R10独立地为CH3或CH2CH3；
B3为H、CH3或-(CH2)nCH3，其中n＝2-3；
B4选自由空、CH2、C1-C6烷基、CH2CH2或-CHCH3组成的组；
B5选自由-(CH2)nCH3、-C(CH3)3、环己基、环戊基、芳基或芳基烷基组成的组，其中n＝2-3；
D1是苯基或2-吡啶基，其中，所述苯基或2-吡啶基可以独立地被由F、Cl、Br、CF3、OCF3和CH3组成的组中的成员单取代或多重取代；并且
其中，所述芳基基团选自由下式组成的组：
46.根据权利要求45所述的方法，其中，每个芳基基团、苯基或2-吡啶基独立地被F、Cl、Br、CH3、CN、OH、OMe、OEt、CF3、OCF3或甲磺酰基中的一个或多个取代。
47.根据权利要求1、5、8或10中任一项所述的方法，其中，所述化合物具有式V-1、V-2、V-3、VI-1、VI-2或VI-3的式，或其药学上可接受的盐：
其中，D1是任选单取代或多重取代的芳基；
B5是任选单取代或多重取代的芳基或碳环；
其中，芳基选自由下式组成的组：
并且
其中，所述碳环是环己基、环己烯基或环戊基。
48.根据权利要求47所述的方法，其中，D1是独立地任选单取代或多重取代的苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。
49.根据权利要求47或48所述的方法，其中，D1是任选地独立地被F、Cl、Br、I、OCF3、CH3或CF3中的一个或多个取代的。
50.根据权利要求47或48所述的方法，其中，D1是未取代的。
51.根据权利要求47-50中任一项所述的方法，其中，B5是独立地任选单取代或多重取代的
52.根据权利要求47-51中任一项所述的方法，其中，B5独立地被Cl、Br、F、I、OMe、CN、CH3、CF3或甲磺酰基中的一个或多个取代。
53.根据权利要求47-52中任一项所述的方法，其中，B5独立地被Cl、Br、F、I、OMe、CN、CH3、CF3或甲磺酰基中的两个或更多个取代。
54.根据权利要求1、5、8或10中任一项所述的方法，其中，所述化合物具有下式：
55.根据权利要求1、5、8或10中任一项所述的方法，其中，所述化合物具有式IV-1的式，或其药学上可接受的盐：
其中：
R21和R22独立地为H或CH3；
A4是任选取代的式C(CH2)n的环，其中n＝2-5；
B3是H或任选取代的烷基；
B4是C1-C6烷基；
D1是任选取代的芳基；并且
B5是任选取代的芳基。
56.根据权利要求55所述的方法，具有式VII-1的结构：
其中，R26和R27独立地为H或其同位素。
57.根据权利要求56所述的方法，其中，所述化合物具有式IX的结构，或其药学上可接受的盐：
58.根据权利要求56所述的方法，其中，所述化合物具有式VII-1的结构，或其药学上可接受的盐：
59.根据权利要求58所述的方法，其中，R26和R27是H。
60.根据权利要求56所述的方法，其中，所述化合物具有式X的结构，或其药学上可接受的盐：
61.根据权利要求55所述的方法，其中，D1是任选取代的苯基或任选取代的吡啶基。
62.根据权利要求55所述的方法，其中，B5是任选取代的杂芳基。
63.根据权利要求55所述的方法，其中，B5是任选取代的芳基，该芳基选自由下式组成的组：
64.根据权利要求55所述的方法，其中B5是任选取代的芳基，选自由下式组成的组:
其中R23、R24和R30各自独立地为空、H、OH、环、芳基，支链或无支链的烷基醇、卤素、支链或无支链的烷基、胺、酰胺、氰基、烷氧基、卤代烷基、烷基磺酰基、亚硝酸基、烷基硫基；或者，R23和R24一起形成与B5的一个或多个原子连接的芳基或环；并且R25是H或任选取代的支链或无支链烷基。
65.根据权利要求64所述的方法，其中，R23、R24和R30各自独立地为H、NH2、OH、Cl、Br、F、I、OMe、CN、CH3、苯基、C3-C6碳环、甲磺酰基、CF3、其中R29是H或任选取代的支链或无支链烷基。
66.根据权利要求64所述的方法，其中，B5是
67.根据权利要求64所述的方法，其中，B5是
68.根据权利要求66所述的方法，其中，R23是烷氧基。
69.根据权利要求66所述的方法，其中，R24是H。
70.根据权利要求66所述的方法，其中，R23是甲氧基。
71.根据权利要求55所述的方法，其中，B3是H或C1-C5烷基。
72.根据权利要求1、5、8或10中任一项所述的方法，其中，所述化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐，
其中：
D1是任选取代的芳基；并且
B5是任选取代的吡啶基。
73.根据权利要求72所述的方法，其中，D1是任选取代的吡啶基。
74.根据权利要求72所述的方法，其中，D1是吡啶基。
75.根据权利要求72所述的方法，其中，所述化合物具有式或其药学上可接受的盐。
76.根据权利要求72所述的方法，其中，B5是
其中，R23、R24和R30各自独立地为H、OH、环、芳基、支链或无支链烷基醇、卤素、支链或无支链烷基、胺、酰胺，氰基、烷氧基、卤代烷基、烷基磺酰基、亚硝酸基或烷基硫基。
77.根据权利要求76所述的方法，其中，R23、R24和R30各自独立地为H、NH2、OH、Cl、Br、F、I、OMe、CN、CH3、苯基、C3-C6碳环、甲磺酰基、CF3、其中，R29是H或烷基。
78.根据权利要求76所述的方法，其中，R23、R24和R30中的一个是H。
79.根据权利要求76所述的方法，其中，R23、R24和R30中的两个是H。
80.根据权利要求77所述的方法，其中，R23是F。
81.根据权利要求79所述的方法，或其药学上可接受的盐，其中，R23是F，并且R24和R30是H。
82.根据权利要求72所述的方法，其中，所述任选取代的吡啶基是卤素取代的吡啶基。
83.根据权利要求82所述的方法，其中，所述卤素取代的吡啶基是氟取代的吡啶基。
84.根据权利要求72所述的方法，其中，所述化合物具有式或其药学上可接受的盐。
85.根据权利要求72所述的方法，其中，所述化合物具有式或其药学上可接受的盐。
86.根据权利要求1-85中任一项所述的方法，其中，所述化合物或其药学上可接受的盐以药物组合物给药。
87.根据权利要求1-86中任一项所述的方法，其中，所述受试者是有需要的受试者。
88.根据权利要求1-86中任一项所述的方法，其中，所述受试者已经被鉴定为患有诱导的痛觉过敏。
89.根据权利要求1-86中任一项所述的方法，其中，所述受试已经被鉴定为患有阿片样物质诱导的痛觉过敏。
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