CN108178759A - 一种α-肾上腺素受体拮抗剂的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种α‑肾上腺素受体拮抗剂3‑((4‑(嘧啶‑2‑基)哌嗪‑1‑基)甲基)‑2,6‑二氢咪唑并[1,2‑c]吡啶并[2,3‑e]嘧啶‑5(3H)‑酮盐酸盐及其合成工艺。本发明所用的合成条件和方法，操作简单，原料廉价易购买，生产周期短，可以较大规模的制备α‑肾上腺素能受体拮抗体3‑((4‑(嘧啶‑2‑基)哌嗪‑1‑基)甲基)‑2,6‑二氢咪唑并[1,2‑c]吡啶并[2,3‑e]嘧啶‑5(3H)‑酮盐酸盐。
Description
技术领域
本发明领域属于药物合成领域，具体涉及一种α-肾上腺素受体拮抗剂3-((4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-2,6-二氢咪唑并[1,2-c]吡啶并[2,3-e]嘧啶-5(3H)-酮盐酸盐及其合成工艺。
背景技术
肾上腺素能受体（Adrenergic receptors）是一类G蛋白偶联受体，是儿茶酚胺，特别是去甲肾上腺素（去甲肾上腺素）和肾上腺素（肾上腺素））的靶标。肾上腺素受体（存在于接受交感神经后纤维支配的器官中，可分为β及α两个类型。
α1-肾上腺素能受体是G蛋白偶联受体超家族的成员。激活后，异源三聚体G蛋白Gq激活磷脂酶C（PLC），导致IP3和钙的增加。这主要通过激活酶蛋白激酶C而引发进一步的效果。作为激酶的酶，该酶通过其它酶的磷酸化起作用，或通过某些通道的磷酸化而导致电解质转移的增加或减少。
在运动过程中，活动肌肉中的α1-肾上腺素能受体以运动强度依赖性方式减弱，允许介导血管舒张的β2-肾上腺素能受体占主导地位。与α2-肾上腺素能受体相反，骨骼肌动脉脉管系统中的α1-肾上腺素能受体对抑制作用更强，α1肾上腺素能受体介导的血管收缩的衰减只发生在重度运动中，只有活动的肌肉α1-肾上腺素能受体将被阻断。休息的肌肉不会阻止其α1-肾上腺素能受体，因此整体效果将是α1-肾上腺素能介导的血管收缩。
α2-肾上腺素能受体通常位于血管前体功能终端上，其中以负反馈的形式抑制去甲肾上腺素（去甲肾上腺素）的释放。它也位于某些血管的血管平滑肌细胞上，例如在皮肤小动脉或静脉中发现的血管平滑肌细胞，其中它们位于更丰富的α1-肾上腺素能受体旁边。α2-肾上腺素能受体结合由交感神经节后纤维释放的去甲肾上腺素和由肾上腺髓质释放的肾上腺素（肾上腺素），具有稍高的亲和力的结合去甲肾上腺素（去甲肾上腺素）。它具有与α1-肾上腺素能受体相同的几种一般功能，但也具有其自身的特异性作用。α2-肾上腺素能受体的激动剂（激活剂）经常用于兽医麻醉，其中通过对中枢神经系统（CNS）的作用影响镇静，肌肉松弛和镇痛。
鉴于α-肾上腺素能受体在人体生理过程中的重要作用，开发肾上腺素能受体拮抗剂对于治疗诸如心血管、高血压和前列腺等疾病具有重大的意义。
发明内容
本发明所述的化合物3-((4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-2,6-二氢咪唑并[1,2-c]吡啶并[2,3-e]嘧啶-5(3H)-酮盐酸盐对α-肾上腺素能受体具有拮抗作用，有很大的药学应用前景。
本发明采用如下的路线合成α-肾上腺素受体拮抗剂3-((4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-2,6-二氢咪唑并[1,2-c]吡啶并[2,3-e]嘧啶-5(3H)-酮盐酸盐；
5-(甲硫基)-3-((4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]吡啶并[2,3-e]嘧啶3的合成条件为：
将2-(哌嗪-1-基)嘧啶盐酸盐2（1 - 2当量）、碱B1（2 - 3当量）和溶剂S1（1 - 20倍）混合，于0 - 20 ℃下搅拌30 - 60分钟；向体系中加入3-(溴甲基)-5-(甲硫基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]吡啶并[2,3-e]嘧啶1，加热至回流，搅拌12 - 20小时；降温至向20 - 40 ℃，加入水（1 - 20倍），搅拌1 – 2小时；降温至0 - 10 ℃，搅拌2 - 5小时，过滤得到5-(甲硫基)-3-((4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]吡啶并[2,3-e]嘧啶3。
碱B1选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠或碳酸氢钾；优选的碱B1是碳酸钠或碳酸钾。
溶剂S1选自二甲基甲酰胺、二氯甲烷、二甲基乙酰胺、乙腈或乙酸乙酯；优选的溶剂S1是二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或乙腈。
3-((4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-2,6-二氢咪唑并[1,2-c]吡啶并[2,3-e]嘧啶-5(3H)-酮盐酸盐的合成条件为：
将5-(甲硫基)-3-((4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]吡啶并[2,3-e]嘧啶3和溶剂S2（1 - 20倍）混合，于0 - 20 ℃下搅拌10 - 60分钟；向体系中加入碱B2（2 - 4当量），加热至回流，搅拌18 - 24小时；降温至20 - 40 ℃，加入高碘酸钠（0.8- 1.2当量），搅拌8 - 12小时；过滤，浓缩滤液，得到的浓缩物用溶剂S3（1 - 20倍）稀释；加入浓盐酸（1 - 2当量），于0 - 20 ℃条件下搅拌4 - 6小时，过滤，得到化合物。
碱B2选自碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、三乙胺或二异丙基乙基胺；优选的碱B2是碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾；最优选的碱B2是氢氧化钠。
溶剂S2选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈或水；优选的溶剂S2是乙醇、乙腈或水。
溶剂S3选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯或乙腈；优选的溶剂S3是甲醇、乙醇或乙腈；最优选的溶剂S3是乙腈。
本发明的原理为：
3-(溴甲基)-5-(甲硫基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]吡啶并[2,3-e]嘧啶1与2-(哌嗪-1-基)嘧啶盐酸盐2在碳酸钠的作用下发生取代反应，得到5-(甲硫基)-3-((4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]吡啶并[2,3-e]嘧啶3。5-(甲硫基)-3-((4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]吡啶并[2,3-e]嘧啶3脱去巯甲基，随后形成盐酸盐，即3-((4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-2,6-二氢咪唑并[1,2-c]吡啶并[2,3-e]嘧啶-5(3H)-酮盐酸盐；
本发明所用的合成条件和方法，操作简单，原料廉价易购买，生产周期短，可以较大规模的制备α-肾上腺素能受体拮抗体3-((4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-2,6-二氢咪唑并[1,2-c]吡啶并[2,3-e]嘧啶-5(3H)-酮盐酸盐，为后续的药学试验提供足够的3-((4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-2,6-二氢咪唑并[1,2-c]吡啶并[2,3-e]嘧啶-5(3H)-酮盐酸盐。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明：
实施例1
一种α-肾上腺素受体拮抗剂的合成方法，所述工艺的路线如下；
。
5-(甲硫基)-3-((4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]吡啶并[2,3-e]嘧啶3的合成条件为：
将2-(哌嗪-1-基)嘧啶盐酸盐2、碳酸钠和二甲基甲酰胺混合，于0 ℃下搅拌30 分钟；
向体系中加入3-(溴甲基)-5-(甲硫基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]吡啶并[2,3-e]嘧啶1，加热至回流，搅拌12小时；
降温至20 ℃，加入水，搅拌1 小时；
降温至 10 ℃，搅拌2 小时，过滤得到5-(甲硫基)-3-((4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]吡啶并[2,3-e]嘧啶3；
其中自碳酸钠与3-(溴甲基)-5-(甲硫基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]吡啶并[2,3-e]嘧啶1的摩尔用量比为2：1；
2-(哌嗪-1-基)嘧啶盐酸盐2与3-(溴甲基)-5-(甲硫基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]吡啶并[2,3-e]嘧啶1的摩尔用量比为1：1；
二甲基甲酰胺与3-(溴甲基)-5-(甲硫基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]吡啶并[2,3-e]嘧啶1的体积用量比为1：1；
水与3-(溴甲基)-5-(甲硫基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]吡啶并[2,3-e]嘧啶1的体积用量比为10：1；
将5-(甲硫基)-3-((4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]吡啶并[2,3-e]嘧啶3和甲醇混合，于10 ℃下搅拌20分钟；
向体系中加入三乙胺，加热至回流，搅拌18 小时；
降温至20 ℃，加入高碘酸钠，搅拌8 小时；
过滤，浓缩滤液，得到的浓缩物用二氯甲烷稀释；
加入浓盐酸，于0 - 20 ℃条件下搅拌4 小时，过滤，得到3-((4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-2,6-二氢咪唑并[1,2-c]吡啶并[2,3-e]嘧啶-5(3H)-酮盐酸盐；
三乙胺与5-(甲硫基)-3-((4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]吡啶并[2,3-e]嘧啶3的摩尔用量比为2：1；
高碘酸钠与5-(甲硫基)-3-((4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]吡啶并[2,3-e]嘧啶3的摩尔用量比为0.8：1；
浓盐酸与5-(甲硫基)-3-((4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]吡啶并[2,3-e]嘧啶3的摩尔用量比为 2：1；
甲醇与5-(甲硫基)-3-((4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]吡啶并[2,3-e]嘧啶3的体积用量比为10：1；
二氯甲烷与5-(甲硫基)-3-((4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]吡啶并[2,3-e]嘧啶3的体积用量比为8：1。
实施例2
5-(甲硫基)-3-((4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]吡啶并[2,3-e]嘧啶3的合成条件为：
将2-(哌嗪-1-基)嘧啶盐酸盐2（120 g）、碳酸钠（127 g）和二甲基甲酰胺（120 mL）混合，于0 - 20 ℃下搅拌30 - 60分钟；向体系中加入3-(溴甲基)-5-(甲硫基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]吡啶并[2,3-e]嘧啶1（155 g），加热至回流，搅拌12 - 20小时；降温至向20 -40 ℃，加入水（360 mL），搅拌1 - 2小时；降温至0 - 10 ℃，搅拌2 - 5小时，过滤得到类白色固体，即为5-(甲硫基)-3-((4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]吡啶并[2,3-e]嘧啶3（173 g，88%）。
HPLC纯度98％（保留时间: 8.12 min.）; mp 171-173 ℃. 1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ = 7.57 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.28 (m, 1H), 6.88 (m, 2H), 4.55 (m,1H), 4.07 (m, 1H), 3.93 (dd, 2H), 2.97 (m, 4H), 2.76 (m, 3H), 2.61 (s, 3H),2.55 (m, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ = 162.3, 157.4, 153.2, 152.6,147.1, 146.5, 144.4, 126.8, 118.6, 62.8, 59.4, 58.7, 55.6, 53.2, 51.5, 47.8ppm; m/z (MS-ESI): 395.52 [M + 1]+.
3-((4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-2,6-二氢咪唑并[1,2-c]吡啶并[2,3-e]嘧啶-5(3H)-酮盐酸盐的合成条件为：
将5-(甲硫基)-3-((4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]吡啶并[2,3-e]嘧啶3（139 g）和乙醇（278 mL）混合，于0 - 20 ℃下搅拌10 - 60分钟；向体系中加入氢氧化钠（46.5 g），加热至回流，搅拌18 - 24小时；降温至20 - 40 ℃，加入高碘酸钠（76 g），搅拌8 - 12小时；过滤，浓缩滤液，得到的浓缩物用乙腈（300 mL）稀释；加入浓盐酸（55 mL），于0 - 20 ℃条件下搅拌4 - 6小时，过滤，得到3-((4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-2,6-二氢咪唑并[1,2-c]吡啶并[2,3-e]嘧啶-5(3H)-酮盐酸盐（125.4 g，85%）。
HPLC纯度97％（保留时间: 9.28 min.）; mp 252-257 ℃; 1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ = 7.79 (d, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.08 (m, 2H), 6.94 (m, 2H), 6.87 (m,2H), 4.48 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.90 (dd, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.37 (m, 4H),2.95 (m, 4H), 2.83 (m, 1H), 2.67 (m, 2H) ppm; 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ =171.1, 164.2, 152.5, 141.1, 134.8, 129.1, 123.2, 115.1, 111.2, 76.6, 60.5,54.4, 54.1, 50.8, 49.7 ppm; m/z (MS-ESI): 364.42 [M - HCl + 1]+.
实施例2 生物活性测定
雄性SD 大鼠，体重(300 ±25)g，颈动脉放血致死，取肛尾肌标本。置于通入(95 %O2 +5 %CO2)混合气体的Krebs液中，将标本固定于离体器官灌流系统中，浴槽温度37 ℃，营养液pH为7.4，静息负荷为1 g，平衡1 h。基线稳定后，灌流液中加入盐酸可卡因30 μmol/L，氢化可的松30 μmol/ L，普奈洛尔1μmol/L。20 min后制备新福林累积量效曲线(CRC)，然后在三种不同浓度的哌唑嗪和本发明化合物存在条件下重复测定新福林CRC，Schild做图法求pA2值（拮抗参数，它是指剂量比为2时竞争性拮抗药浓度的负对数值）。
对本发明化合物进行了pA2值的测定。pA2值越高，表明拮抗α-肾上腺素受体的能力越强。测定的本发明化合物的pA2值列于下表：
。
Claims (8)
1.一种α-肾上腺素受体拮抗剂的合成方法，其特征在于所述工艺的路线如下：
。
2.如权利要求1所述制备工艺，其特征在于5-(甲硫基)-3-((4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]吡啶并[2,3-e]嘧啶3的合成条件为：
将2-(哌嗪-1-基)嘧啶盐酸盐2、碱B1和溶剂S1混合，于0 - 20 ℃下搅拌30 – 60分钟；
向体系中加入3-(溴甲基)-5-(甲硫基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]吡啶并[2,3-e]嘧啶1，加热至回流，搅拌12 - 20小时；
降温至向20 - 40 ℃，加入水，搅拌1 - 2小时；
降温至0 - 10 ℃，搅拌2 - 5小时，过滤得到5-(甲硫基)-3-((4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]吡啶并[2,3-e]嘧啶3；
其中碱B1选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠或碳酸氢钾，与3-(溴甲基)-5-(甲硫基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]吡啶并[2,3-e]嘧啶1的摩尔用量比为2 - 3：1；
2-(哌嗪-1-基)嘧啶盐酸盐2与3-(溴甲基)-5-(甲硫基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]吡啶并[2,3-e]嘧啶1的摩尔用量比为1 - 2：1；
溶剂S1选自二甲基甲酰胺、二氯甲烷、二甲基乙酰胺、乙腈或乙酸乙酯，与3-(溴甲基)-5-(甲硫基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]吡啶并[2,3-e]嘧啶1的体积用量比为1 - 20：1；
水与3-(溴甲基)-5-(甲硫基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]吡啶并[2,3-e]嘧啶1的体积用量比为1 - 20：1。
3.如权利要求2所述的制备工艺，其特征在于溶剂S1是二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或乙腈。
4.如权利要求2所述的制备工艺，其特征在于碱B1是碳酸钠或碳酸钾。
5.如权利要求1所述的制备工艺，其特征在于所述α-肾上腺素受体拮抗剂的合成条件为：
所述的α-肾上腺素受体拮抗剂为3-((4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-2,6-二氢咪唑并[1,2-c]吡啶并[2,3-e]嘧啶-5(3H)-酮盐酸盐；
将5-(甲硫基)-3-((4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]吡啶并[2,3-e]嘧啶3和溶剂S2混合，于0 - 20 ℃下搅拌10 - 60分钟；
向体系中加入碱B2，加热至回流，搅拌18 - 24小时；
降温至20 - 40 ℃，加入高碘酸钠，搅拌8 - 12小时；
过滤，浓缩滤液，得到的浓缩物用溶剂S3稀释；
加入浓盐酸，于0 - 20 ℃条件下搅拌4 - 6小时，过滤，得到3-((4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-2,6-二氢咪唑并[1,2-c]吡啶并[2,3-e]嘧啶-5(3H)-酮盐酸盐；
其中碱B2选自碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、三乙胺或二异丙基乙基胺，与5-(甲硫基)-3-((4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]吡啶并[2,3-e]嘧啶3的摩尔用量比为2 - 4：1；
高碘酸钠与5-(甲硫基)-3-((4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]吡啶并[2,3-e]嘧啶3的摩尔用量比为0.8 - 1.2：1；
浓盐酸与5-(甲硫基)-3-((4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]吡啶并[2,3-e]嘧啶3的摩尔用量比为1- 2：1；
溶剂S2选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈或水，与5-(甲硫基)-3-((4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]吡啶并[2,3-e]嘧啶3的体积用量比为1 -20：1；
溶剂S3选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯或乙腈，与5-(甲硫基)-3-((4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]吡啶并[2,3-e]嘧啶3的体积用量比为1 -20：1。
6.如权利要求5所述的制备工艺，其特征在于溶剂S2是乙醇、乙腈或水。
7.如权利要求5所述的制备工艺，其特征在于溶剂S3是甲醇、乙醇或乙腈。
8.如权利要求5所述的制备工艺，其特征在于碱B2选自碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112584898A (zh) * | 2018-07-12 | 2021-03-30 | 瑞蔻达蒂化学和制药工业股份有限公司 | P2x3受体拮抗剂 |
Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4585772A (en) * | 1980-12-09 | 1986-04-29 | Bayer Aktiengesellschaft | Agents for combating circulatory illnesses and their use |
| US5158953A (en) * | 1991-08-13 | 1992-10-27 | National Science Council | 2-substituted methyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazolin-5(6H)-ones (thiones), the preparation and use thereof |
| CN1788008A (zh) * | 2003-05-15 | 2006-06-14 | 麦克公司 | 作为s1p受体激动剂的3－(2－氨基－1－氮杂环基)－5－芳基－1,2,4－噁二唑 |
| CN1918164A (zh) * | 2003-12-19 | 2007-02-21 | 布里斯托尔-迈尔斯·斯奎布公司 | 作为大麻素受体调节剂的氮杂双环杂环 |
| CN101346368A (zh) * | 2005-12-21 | 2009-01-14 | 詹森药业有限公司 | 作为α2C－肾上腺素受体拮抗剂的取代的吡嗪酮衍生物 |
| CN101486659A (zh) * | 2009-02-24 | 2009-07-22 | 中国药科大学 | α1-肾上腺素受体拮抗剂及其制备方法和医药用途 |
| CN101522660A (zh) * | 2006-10-12 | 2009-09-02 | 詹森药业有限公司 | 用作药物的取代的吡嗪酮衍生物 |
| CN103304486A (zh) * | 2013-06-25 | 2013-09-18 | 南方医科大学 | 6-（4-芳基哌嗪-1-基）哒嗪-3（2h）-酮及其应用 |
| CN105992763A (zh) * | 2014-01-30 | 2016-10-05 | 施万生物制药研发Ip有限责任公司 | 脑啡肽酶抑制剂 |
-
2018
- 2018-01-05 CN CN201810009566.9A patent/CN108178759B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4585772A (en) * | 1980-12-09 | 1986-04-29 | Bayer Aktiengesellschaft | Agents for combating circulatory illnesses and their use |
| US5158953A (en) * | 1991-08-13 | 1992-10-27 | National Science Council | 2-substituted methyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazolin-5(6H)-ones (thiones), the preparation and use thereof |
| CN1788008A (zh) * | 2003-05-15 | 2006-06-14 | 麦克公司 | 作为s1p受体激动剂的3－(2－氨基－1－氮杂环基)－5－芳基－1,2,4－噁二唑 |
| CN1918164A (zh) * | 2003-12-19 | 2007-02-21 | 布里斯托尔-迈尔斯·斯奎布公司 | 作为大麻素受体调节剂的氮杂双环杂环 |
| CN101346368A (zh) * | 2005-12-21 | 2009-01-14 | 詹森药业有限公司 | 作为α2C－肾上腺素受体拮抗剂的取代的吡嗪酮衍生物 |
| CN101522660A (zh) * | 2006-10-12 | 2009-09-02 | 詹森药业有限公司 | 用作药物的取代的吡嗪酮衍生物 |
| CN101486659A (zh) * | 2009-02-24 | 2009-07-22 | 中国药科大学 | α1-肾上腺素受体拮抗剂及其制备方法和医药用途 |
| CN103304486A (zh) * | 2013-06-25 | 2013-09-18 | 南方医科大学 | 6-（4-芳基哌嗪-1-基）哒嗪-3（2h）-酮及其应用 |
| CN105992763A (zh) * | 2014-01-30 | 2016-10-05 | 施万生物制药研发Ip有限责任公司 | 脑啡肽酶抑制剂 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| DONIE GUINEY等: "Syntheses of highly functionalised 6-substituted pteridines", 《ORG.BIOMOL.CHEM.》 * |
| JI-WANG CHERN等: "Studies on quinazolinones. 3: Novel and efficient route to the synthesis of conformationally restricted analogues of ketanserin and SGB-1534 as antihypertensive agents", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 * |
| SHAN-YEN CHOU等: "Kilogram-Scale Synthesis of a Highly Selective α1-Adrenoceptor Antagonist（DL-028A)", 《ORGANIC PROCESS RESEARCH & DEVELOPMENT》 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112584898A (zh) * | 2018-07-12 | 2021-03-30 | 瑞蔻达蒂化学和制药工业股份有限公司 | P2x3受体拮抗剂 |
| CN112584898B (zh) * | 2018-07-12 | 2024-01-26 | 瑞蔻达蒂化学和制药工业股份有限公司 | P2x3受体拮抗剂 |
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|---|---|
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Granted publication date: 20200609 Termination date: 20210105 |