CN107126419A - 一种奥贝胆酸片剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种奥贝胆酸片及其制备方法，属于医药技术领域。所述奥贝胆酸片采用固体分散技术，处方中选用了醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、聚乙二醇6000、低取代羟丙纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮。本发明将奥贝胆酸制成固体分散体再与辅料压片，克服了原料流动性差、静电大、原辅料不易混合均匀，且原料粘纸粘袋严重等问题，所得奥贝胆酸片安全、有效、质量可控。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物制剂及其制备方法，具体涉及一种奥贝胆酸片剂及其制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
奥贝胆酸，英文名为Obeticholic Acid，又名OCA，其化学名称为6-乙基鹅脱氧胆酸，是人初级胆汁酸中鹅脱氧胆酸(CDCA)的一种新型衍生物，为法尼酯衍生物X受体(FXR)的天然配体，奥贝胆酸属法尼醇X受体激动剂，通过活化法尼醇X受体，间接抑制细胞色素7A1(CYP7A1)的基因表达。由于CYP7A1是胆酸生物合成的限速酶，因此奥贝胆酸可以抑制胆酸合成，用于治疗原发性胆汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝病。
奥贝胆酸由美国Intercept制药公司研发成功，是二十年来首个研发用于治疗胆汁淤积性肝病的药物。研究用于那些对旧标准治疗药物熊脱氧胆酸没有充分应答或不能耐受的患者。安慰剂对照的三期临床试验中，奥贝胆酸(OCA)提高了与肝移植风险降低相关的两个生物标志物的水平。临床研究的复合终点是碱性磷酸酶至少下降15％，血清碱性磷酸酶的活性低于正常上限的1.67倍，而胆红素在正常范围内，碱性磷酸酶是用来表示肝脏疾病严重程度的一种生物标记物。
中国专利申请CN201380043964公开了奥贝胆酸的制备、用途和固体形式，其中包含奥贝胆酸的制备方法、奥贝胆酸的药物制剂及所述药物制剂的治疗用途。所述奥贝胆酸为薄膜衣片剂，其组成为药用活性成分、填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂和包衣粉组成，按其处方直接压片包衣，由于奥贝胆酸原料流动性差、静电大、原辅料不易混合均匀，且原料粘纸粘袋严重，含量不易得到要求，并且所得药物制剂溶出缓慢且最终溶出度不理想，所以需进一步研究，得到安全、有效、质量可控的药物制剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种稳定性好、安全、有效、质量可控的奥贝胆酸片剂，同时还提供了制备该片剂的方法。
本发明所要解决的技术问题是通过以下技术方案实现的。
一种奥贝胆酸片剂，包含活性成分奥贝胆酸和药用辅料，所述奥贝胆酸片剂通过固体分散技术制备而成，药用辅料中包含两种固体分散体载体，分别为醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)和聚乙二醇6000(PEG6000)，还包含两种崩解剂，分别为低取代羟丙纤维素(L-HPC)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)。
进一步的额，上述奥贝胆酸片剂，所述HPMCAS和PEG6000的重量比例为1:1.6。
上述奥贝胆酸片剂，所述L-HPC、PVPP的重量比例为1:1。
更进一步的，上述奥贝胆酸片剂，所述的药用辅料还包含填充剂、润滑剂和助流剂；所述填充剂选自微晶纤维素、预胶化淀粉、直压乳糖、甘露醇，或其组合；所述润滑剂选自硬脂酸镁、三硅酸镁、硬脂富马酸钠，或其组合；所述的助流剂选自胶态二氧化硅。
具体的，上述奥贝胆酸片剂，其由以下组分制备而成：
一种上述奥贝胆酸片剂的制备方法，包括制备奥贝胆酸固体分散体和压片的步骤。
进一步的，上述奥贝胆酸片剂的制备方法，制备奥贝胆酸固体分散体采用喷雾干燥工艺。
更进一步的，上述奥贝胆酸片剂的制备方法，所述喷雾干燥工艺为进风温度控制在60℃以下；进液速度控制在10ml/min以下。
优选的，上述奥贝胆酸片剂的制备方法，所述进风温度控制在55～60℃，进液速度控制在9ml/min～10ml/min。
具体的，一种上述奥贝胆酸片剂的制备方法，包括如下步骤：
1)固体分散体的制备
A、称取处方量的奥贝胆酸原料，加甲醇超声3min，甲醇的体积ml是奥贝胆酸重量g的40倍；
B、称取处方量的HPMCAS和PEG6000，无水乙醇超声5min，无水乙醇的体积ml是HPMCAS和PEG6000总重量g的40倍；
C、将步骤B所得溶液加入到步骤A所得的奥贝胆酸溶液中，边加边搅拌，加完后，超声2min混合均匀，以10ml/min以下的进液速度、60℃以下的进风温度，进行喷雾干燥，得到白色固体分散物；
2)压片
D、称取处方量的L-HPC、PVPP、微晶纤维素、胶态二氧化硅、硬脂酸镁备用；
E、将上述辅料过30目筛，过筛后的L-HPC、PVPP、微晶纤维素、胶态二氧化硅及奥贝胆酸固体分散体于单臂混合机中20转/分、混合15分钟，最后加入处方量的硬脂酸镁，混合5分钟；
F、将混合好的物料于单冲压片机进行压片，即得奥贝胆酸片剂。
为了得到安全、有效、质量可控的药物制剂，本发明进行了长期研究。本发明处方中包含的微晶纤维素是作为填充剂使用，其用量随其它辅料用量的变化进行相应的变化，以确保其它辅料在处方中所占比例的恒定。少量的微晶纤维素有助流剂和崩解剂的作用，除微晶纤维素外，处方中填充剂还可以是预胶化淀粉、直压乳糖、甘露醇，效果相当。
针对奥贝胆酸原料流动性差、静电大、原辅料不易混合均匀，且原料粘纸粘袋严重等问题，本发明做了长时间研究，最终确定先将原料制成奥贝胆酸固体分散体，再与辅料进行压片，奥贝胆酸固体分散体流动性好，稳定性好，无静电且不存在混合不均匀、粘纸粘袋严重等问题，并且能明显改善奥贝胆酸的溶出行为，提高奥贝胆酸片的稳定性。
本发明在奥贝胆酸片剂的研制过程中，重点对固体分散体载体以及崩解剂的种类及用量进行了考察。
选用HPMCAS、PEG6000作为固体分散体载体进行了实验，并对其用量进行了筛选。经过大量实验，本发明最终确定固体分散体载体为HPMCAS和PEG6000联用，并且两者比例为1:1.6时，效果最佳。
HPMCAS是羟丙纤维素的乙酸酯和琥珀酸酯的混合物，HPMCAS为两亲性聚合物，其中乙酰基提供疏水性，琥珀酰基提供亲水性，亲水端可与难溶性药物产生疏水结合，亲水端有助于在水性介质中形成稳定的胶束结构，并且HPMCAS吸湿性较低，有利于提高固体分散体的稳定性。
在奥贝胆酸固体分散体中，药物以无定型形态存在，属于高能态不稳定体系，在贮存过程中有重结晶的倾向，HPMCAS可以起到抑晶作用，抑制药物重结晶，减慢固体分散体中分子运动，提高药物稳定性。
选用L-HPC、PVPP作为崩解剂进行了实验，并对其用量进行了筛选，最终确定崩解剂种类与用量。本发明最终确定的崩解剂为L-HPC和PVPP联用，经过大量实验得出，L-HPC能提高前期溶出速率，PVPP可以提高后期的溶出速率，两者协同作用，从而最终实现对溶出速率的控制。
对于崩解剂的用量，本发明也进行了深入研究，最终确定崩解剂总量在处方总量4％-6％之间，单个崩解剂用量在2％-3％之间时，奥贝胆酸溶出行为较好，并且有关物质的量较低。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明所述内容作进一步详细的说明。
实施例1固体分散体载体种类及用量的考察
本发明在限定载体总量为处方总量60％的条件下，考察了载体种类及其比例对奥贝胆酸片溶出行为产生的影响，分别于15min、30min、45min、60min、90min、120min取样测定溶出度，具体内容见表1。
表1
由表1可以看出HPMCAS和PEG6000联用，且两者比例为1:1.6时，溶出行为最好。
实施例2崩解剂种类的考察
本发明在限定崩解剂总量为处方总量4％的条件下，考察了崩解剂种类对奥贝胆酸片溶出行为的影响，分别于15min、30min、45min、60min、90min、120min取样测定溶出度，具体内容见表2。
表2
由表2可以看出，L-HPC提高奥贝胆酸片前期溶出度，PVPP提高奥贝胆酸片后期溶出度，两者协同作用，效果最佳。
实施例3崩解剂用量的考察
本发明在选定崩解剂种类的情况下，对两种崩解剂用量进行了考察，具体内容见表3。
表3
| 编号 | L-HPC(％) | PVPP(％) | 崩解剂总量(％) | 最终溶出度(％) |
| 1 | 1 | 1 | 2 | 75 |
| 2 | 1.5 | 1.5 | 3 | 84 |
| 3 | 2 | 2 | 4 | 98 |
| 4 | 3 | 3 | 6 | 99 |
| 5 | 4 | 4 | 8 | 98 |
由表3数据可以看出，崩解剂用量增加到一定程度后继续增加其用量对溶出已没有增溶效果，只会无谓的增加生产成本，而且过多的崩解剂还会增加药物的吸湿性，造成药物结块、杂质增多，稳定性变差等一系列问题的产生。因此崩解剂总量在4％-6％的范围内，单个崩解剂用量在2％-3％的范围内效果最佳。
实施例4奥贝胆酸片的制备
处方
制备过程：
1)固体分散体的制备
A、称取25g奥贝胆酸原料，加1000mL甲醇超声3min；
B、称取60gHPMCAS和60gPEG6000，加4800mL无水乙醇超声5min；
C、将步骤B所得溶液加入到步骤A所得的奥贝胆酸溶液中，边加边搅拌，加完后，超声2min混合均匀，以10ml/min的进液速度、60℃的进风温度，进行喷雾干燥，得到白色固体分散物；
2)压片
D、称取处方量的L-HPC、PVPP、微晶纤维素、胶态二氧化硅、硬脂酸镁备用；
E、将上述辅料过30目筛，过筛后的L-HPC、PVPP、微晶纤维素、胶态二氧化硅及奥贝胆酸固体分散体于单臂混合机中20转/分、混合15分钟，最后加入处方量的硬脂酸镁，混合5分钟；
F、将混合好的物料于单冲压片机进行压片，即得奥贝胆酸片剂。
实施例5奥贝胆酸片的制备
处方
制备过程同实施例4。
实施例6奥贝胆酸片的制备
处方
制备过程同实施例4。
实施例8工艺研究
本发明最终确定先将奥贝胆酸制成固体分散体，奥贝胆酸分散体再与辅料混合，直接压片，奥贝胆酸固体分散体流动性好，稳定性好，无静电且不存在混合不均匀、粘纸粘袋严重等问题，并且能明显改善奥贝胆酸的溶出行为，提高奥贝胆酸片的稳定性。
另外按原研处方称取处方量原辅料，按直接压片工艺得到三批奥贝胆酸片，分别为直压1批、直压2批、直压3批。
本发明对实施例4-6制备得到的奥贝胆酸片与采用直接压片工艺得到的奥贝胆酸片进行了对比，具体数据见表4。
表4
| 编号 | 片重差异(％) | 含量％ | 含量均匀度 | 溶出度 | 有关物质(总杂％) |
| 实施例4 | ±2.8 | 99.81 | 1.23 | 98.49 | 0.86 |
| 实施例5 | ±2.5 | 99.59 | 1.50 | 99.53 | 0.79 |
| 实施例6 | ±2.6 | 100.15 | 1.96 | 99.38 | 0.88 |
| 直压1批 | ±7.0 | 92.51 | 2.35 | 89.70 | 1.44 |
| 直压2批 | ±7.2 | 92.83 | 1.98 | 87.99 | 1.59 |
| 直压3批 | ±7.2 | 92.66 | 1.43 | 90.15 | 1.56 |
表4数据可知，本发明所述奥贝胆酸片片重差异较小、含量、溶出度均较高、有关物质较低，明显优于采用原研处方工艺。
实施例9影响因素试验
为考察本发明所述奥贝胆酸片的稳定性，本发明人对实施例4-6制备得到的产品与通过原研处方工艺得到的3批分别进行了影响因素试验研究，具体内容如下。
实验条件：高温60℃放置10天、高湿90％±5％RH放置10天、光照4500±500LX放置10天。实验结果见表5。
表5
由影响因素实验结果可以看出，本发明奥贝胆酸片剂在高温、高湿、光照条件下放置10天，溶出度、含量、有关物质无明显变化，稳定性良好；按原研处方工艺所得奥贝胆酸片在相同条件下放置10天，溶出度、含量、有关物质有明显变化，溶出度、含量有些甚至低于2015版药典要求最低限度。
以上仅是本发明的优选实施方式，并不用以限制本发明，对于本领域技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出的若干改进、润饰、等同替换，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种奥贝胆酸片剂，包含活性成分奥贝胆酸和药用辅料，其特征在于，所述奥贝胆酸片剂通过固体分散技术制备而成，药用辅料中包含两种固体分散体载体，分别为醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯和聚乙二醇6000，还包含两种崩解剂，分别为低取代羟丙纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮。
2.根据权利要求1所述的奥贝胆酸片剂，其特征在于，所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯和聚乙二醇6000的重量比例为1:1.6。
3.根据权利要求2所述的奥贝胆酸片剂，其特征在于，所述低取代羟丙纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮的重量比例为1:1。
4.根据权利要求3所述的奥贝胆酸片剂，其特征在于，所述的药用辅料还包含填充剂、润滑剂和助流剂；所述填充剂选自微晶纤维素、预胶化淀粉、直压乳糖、甘露醇，或其组合；所述润滑剂选自硬脂酸镁、三硅酸镁、硬脂富马酸钠，或其组合；所述的助流剂选自胶态二氧化硅。
5.根据权利要求4所述的奥贝胆酸片剂，其特征在于，其由以下组分制备而成：
6.一种如权利要求1至5任意一项所述的奥贝胆酸片剂的制备方法，其特征在于，包括制备奥贝胆酸固体分散体和压片的步骤。
7.根据权利要求6所述的奥贝胆酸片剂的制备方法，其特征在于，制备奥贝胆酸固体分散体采用喷雾干燥工艺。
8.根据权利要求7所述的奥贝胆酸片剂的制备方法，其特征在于，所述喷雾干燥工艺为进风温度控制在60℃以下；进液速度控制在10ml/min以下。
9.根据权利要求8所述的奥贝胆酸片剂的制备方法，其特征在于，所述进风温度控制在55～60℃，进液速度控制在9ml/min～10ml/min。
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| GR01 | Patent grant | ||
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