CN105358535A - 恩杂鲁胺制剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供恩杂鲁胺制剂及其治疗过度增殖性疾病的用途。

Description

恩杂鲁胺制剂

本申请要求2012年9月11日提交的序列号61/699,391的优先权，将其引入作为参考。

本发明中所列举的所有文件的全部内容以引用方式被纳入本文。

技术领域

本发明涉及恩杂鲁胺(enzalutamide)的固体制剂。更具体地，本发明涉及包含无定形恩杂鲁胺的固体制剂，且涉及包含含恩杂鲁胺和至少一种聚合物的固态分散体的药物组合物。而且，本发明涉及制备该制剂和组合物的方法，以及涉及其用途。

背景技术

恩杂鲁胺为雄激素受体信号传递抑制剂。其化学名为4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫酮咪唑烷-1-基}-2-氟-N-甲基苯甲酰胺。该结构式为:

恩杂鲁胺用作治疗去势抵抗性前列腺癌的药物。参见，例如，US7,709,517。商业上恩杂鲁胺以软胶囊(商标名)提供，每一个胶囊填充的液体包含40mg恩杂鲁胺和药物赋形剂。日剂量为160mg，因此患者每日需服用四个胶囊。尤其是，以包含规定量的恩杂鲁胺且具有合适及有利的溶解度和/或溶解稳定性和吸收的具有合理大小的合适的单一片剂作为软胶囊的合适替代品将是有利的。

该专利文献报告了保持在形成凝胶的水溶性聚合物如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素上的难溶性化合物，作为固态分散体，其中该组合物包含盐物质以改善崩解时间和溶出分布等。参见，例如，US2002/0031547。也有报告在通过喷雾干燥法制备的包含难溶性化合物的药物组合物中使用乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素来提高水溶性和/或生物利用度。参见，例如US2002/0009494。然而，将药物与增溶性聚合物组合并不总能提高低溶解度药物的生物利用度。特定药物的增溶作用取决于其化学结构和物理性质；因此，任一特定聚合物是否会使特定药物增溶并不一定是可预测的。选择可实现提高溶解度的聚合物通常是困难且费时的，因为对于药物-聚合物相互作用的所知甚少。例如，加入聚合物可能实际上是加速药物的溶解，而非提供提高的浓度。

附图简述

图1.无定形恩杂鲁胺、3种恩杂鲁胺与浓度提高用聚合物的喷雾干燥分散体和结晶恩杂鲁胺的PXRD衍射图。见实施例3。

图2.无定形恩杂鲁胺(100％A经喷雾干燥的)及包含恩杂鲁胺和HPMCAS或PVPVA的喷雾干燥分散体(SDDs)的扫描电子显微照片(SEM)图像。在暴露于50℃/75％RH环境前1天(初始)和后1天。见实施例6。

图3为在实施例25中通过实施例17(1:3)、18(1:2)、19(1:1.5)、20(1:1)、21(1:0.67)及22(1:5)获得的固态分散体的溶出分布。

图4为在实施例25中通过实施例16(1:3)、18(1:2)及21(1:0.67)获得的片剂的溶出分布。

图5为在实施例26中通过实施例17获得的初始片剂及该片剂储存在40℃和75％相对湿度下1个月的溶出分布。

图6为实施例16(1:3)、18(1:2)、22(1:5)和23(1:3)中制备的固态分散体及结晶药物物质在制备后立即进行测量所获得的X-射线衍射光谱。

图7为在实施例29中的实施例17中制备的且储存在40℃和75％相对湿度下1个月的固态分散体的X-射线衍射光谱。

发明详述

恩杂鲁胺为雄激素受体信号传递抑制剂。其化学名为4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫酮咪唑烷-1-基}-2-氟-N-甲基苯甲酰胺。该结构式为:

恩杂鲁胺用作治疗已接受多西他赛治疗的去势抵抗性前列腺癌的药物；还公开了恩杂鲁胺用于治疗乳腺癌、前列腺癌、良性前列腺增生和卵巢癌；参见，例如，美国专利7,709,517。

本发明提供固态分散体，其具有如恩杂鲁胺改善的溶解性和吸收的性质，还提供包含该具有溶出稳定性的固态分散体的药物组合物。

而且，本发明提供制备具有恩杂鲁胺溶出稳定性的药物组合物的方法。

根据本发明，可提供(1)改善恩杂鲁胺的溶解性和吸收的药物组合物，(2)当所述药物组合物(片剂等)使用时具有恩杂鲁胺的快速崩解性和分散性的该药物组合物，和(3)制备具有所述效果的药物组合物的方法。

这些剂型在使用环境中非同寻常地大大增加水溶液浓度。这些组合物还通过改善药物的口服生物利用度来提供在单一剂量单位中给予恩杂鲁胺的全部每日治疗剂量的机会。

无定形恩杂鲁胺

在一些实施方案中，恩杂鲁胺为无定形的(即，非结晶状态)。在水性使用环境，诸如体外溶出测试中的水性溶解介质(例如磷酸盐缓冲盐水或模型禁食十二指肠液或模拟胃液)或胃或小肠的体内环境中，无定形恩杂鲁胺较结晶恩杂鲁胺溶解更迅速且程度更大。与结晶药物相比较，此提高的溶解度造成较高的恩杂鲁胺口服生物利用度。一种结晶恩杂鲁胺的实例为A型，其特征为图1中称为“大块结晶药物”的粉末x-射线衍射图。

在一些实施方案中，恩杂鲁胺大于80％是无定形的(即，包含少于20％结晶恩杂鲁胺)。在一些实施方案中，恩杂鲁胺大于90％是无定形的(即，包含少于10％结晶恩杂鲁胺)。在一些实施方案中，恩杂鲁胺大于95％是无定形的(即，包含少于5％结晶恩杂鲁胺)。在一些实施方案中，当通过粉末X-射线衍射、低角度X-射线散射、¹³C-NMR或¹⁹F-NMR测量时恩杂鲁胺显示没有结晶特征。

无定形恩杂鲁胺可通过任何已知的手段制备，包括喷雾干燥、热熔融挤出和加入非溶剂时从溶液沉淀。

药物组合物

恩杂鲁胺的精确量(有效剂量)将根据受试者不同而改变，取决于，例如，受试者的人种、年龄、体重和一般或临床状况，所治疗疾病的严重性或机理，使用的具体药物或媒介物，给药方法和方案等。

具体给药方式和剂量方案将由主治临床医师选择，并考虑事件的细节(例如，涉及的受试者、疾病、疾病状态，以及该治疗是否为预防性的)。治疗可涉及给予化合物的日剂量或多个日剂量，经几天至几个月，或甚至几年的时间段。

通常，然而，合适的剂量范围为每天约0.001至约100mg/kg，例如，约0.01至约100mg/kg体重，如大于约0.1mg/kg，或每天约1至约10mg/kg受试者体重。例如，合适的剂量可每天为约1mg/kg、10mg/kg或50mg/kg体重。

恩杂鲁胺方便地以单位剂型给药；例如，每单位剂型包含0.05至10000mg、0.5至10000mg、5至1000mg、10至200mg或40至160mg恩杂鲁胺。

恩杂鲁胺可方便地以单一剂量或分割剂量呈现，在适当的时间间隔给药，例如以每天两个、三个、四个或更多个亚剂量的形式呈现。亚剂量本身可进一步被分成，例如多个不连续的零散分隔的给药形式；诸如从吹入器多次吸入。

在一些实施方案中，组合物包含无定形恩杂鲁胺和提高浓度用聚合物。在一些实施方案中，组合物包含无定形恩杂鲁胺和多于一种提高浓度用聚合物。

无定形恩杂鲁胺及提高浓度用聚合物可经物理混合，即，两种为分开粉末形式的物质可通过药学领域中已知方法，包括干法共混、干法制粒及湿法制粒来共混。

在一些实施方案中，组合物包含恩杂鲁胺和提高浓度用聚合物的固态无定形分散体。在一些实施方案中，组合物中至少主要部分的恩杂鲁胺为无定形的。如本文所使用的术语恩杂鲁胺的“主要部分”意指在组合物中的恩杂鲁胺至少60％为无定形形式，而非结晶形式。在一些实施方案中，该分散体中的恩杂鲁胺基本上为无定形。如本文所使用的“基本上无定形”意指为结晶形式的恩杂鲁胺的量不超过约20％。在一些实施方案中，该分散体中的恩杂鲁胺“几乎完全为无定形的”，此意指为结晶形式的恩杂鲁胺的量不超过约10％。结晶恩杂鲁胺的量可通过粉末X射线衍射、低角度x射线散射、差示扫描量热法(DSC)、固态19F-NMR、固态13C-NMR、或任何其他标准定量测量法测量。

组合物可包含约1至约80wt％恩杂鲁胺，取决于药物的剂量和提高浓度用聚合物的有效性。提高分散体中的水性恩杂鲁胺浓度及相对生物利用度通常最好在低恩杂鲁胺水平下，通常少于约75重量％。在一些实施方案中，分散体包含多于20重量％且少于75重量％的恩杂鲁胺。在一些实施方案中，分散体包含多于25重量％且少于75重量％的恩杂鲁胺。在一些实施方案中，分散体包含多于50重量％且少于70重量％的恩杂鲁胺。

无定形恩杂鲁胺可以纯相、以均匀地分布在整个聚合物中的恩杂鲁胺固态溶体形式，或这些状态、或介于它们中间的状态的任何组合的形式存在于固态无定形分散体中。

在一些实施方案中，该分散体基本上为均匀的，从而使该无定形恩杂鲁胺尽可能均匀地分散在整个聚合物中。“基本上均匀的”是指存在于该固态分散体中的相对较纯的无定形结构域中的恩杂鲁胺的部分相对小，约少于20％，且在一些实施方案中，少于恩杂鲁胺总量的10％。

在一些实施方案中，该固态无定形分散体可具有一些富含恩杂鲁胺的区域。在一些实施方案中，该分散体本身具有单一玻璃化转变温度(Tg)，其证明该分散体基本上均匀。这与纯无定形恩杂鲁胺颗粒和纯无定形聚合物颗粒的单纯物理混合物相反，该混合物通常显示出两种不同的Tg，一种为恩杂鲁胺的，另一种为聚合物的。本文所使用的Tg为特征温度，其中玻璃物质在逐渐加热时经过从玻璃态转变到橡胶态的相当快速的(例如10至100秒)物理变化。无定形物质，诸如聚合物、药物或分散体的Tg可通过几种技术测量，包括通过动态力学分析仪(DMA)、膨胀仪、电介质分析仪及通过差示扫描量热计(DSC)测量。通过各技术测量的精确值可稍微不同化，但通常落在彼此的10℃至30℃之内。无论所使用技术为何，当无定形分散体显示出单一Tg时，这表示该分散体基本上均匀。

相对于非均匀性分散体，基本上均匀分散体一般为物理上更稳定的，且具有改善的浓度提高性质，进而改善生物利用度。

包含恩杂鲁胺及提高浓度用聚合物的组合物在体外溶出测试中提供提高的溶解恩杂鲁胺浓度。在体外溶出测试中，在模型禁食十二指肠(MFD)溶液(MFDS)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)中提高的药物浓度已确定为是体内性能和生物利用度的良好指标。合适的PBS溶液为以NaOH将pH调至6.5的包含20mM磷酸钠(Na2HPO4)、47mM磷酸钾(KH2PO4)、87mMNaCl和0.2mMKC1的水溶液。合适的MFD溶液为相同的PBS溶液，其中另外存在7.3mM牛磺胆酸钠及1.4mM的1-棕榈酰基-2-油烯基-sn-甘油-3-磷酸胆碱。经由将组合物加入MFD或PBS溶液中并搅拌以促进溶解可进行组合物的溶出测试。一般而言，若在组合物中的所有药物均溶解，在这类测试中加入溶液中的组合物的量将产生至少约为该测试溶液中单独结晶恩杂鲁胺的平衡溶解度的2倍的恩杂鲁胺浓度，且在一些实施方案中，至少5倍的恩杂鲁胺浓度。

在一些实施方案中，在该分散体给予至体外介质后的前90分钟的期间内，组合物所提供的最大药物浓度(MDC)至少为对照组合物(其包含等量结晶恩杂鲁胺，但不含提高浓度用聚合物)的最大浓度的约2倍。换言之，若对照组合物所提供的最大浓度为10μg/mL时，则该组合物提供至少约20μg/mL的MDC。比较组合物为传统结晶恩杂鲁胺。在一些实施方案中，该组合物获得的恩杂鲁胺的MDC为对照组合物最大浓度的至少约5倍。在一些实施方案中，该组合物获得的恩杂鲁胺的MDC为对照组合物最大浓度的至少约10倍。

在一些实施方案中，当在如上所述体外测试中测试时，该组合物在达到C_max1小时后的恩杂鲁胺浓度为C_max浓度的至少80％，其中Cmax是体外测试中达到的最大恩杂鲁胺浓度。

在一些实施方案中，在介于被引入该使用环境的时间与被引入该使用环境后约270分钟之间的任何至少90分钟的期间中，组合物在水性使用环境中所提供的恩杂鲁胺浓度相对于时间的曲线下面积(AUC₉₀)为包含等量的未分散的结晶恩杂鲁胺的对照组合物的AUC₉₀的至少2倍。在一些实施方案中，在介于被引入该使用环境的时间与被引入该使用环境后约270分钟之间的任何至少90分钟的期间中，组合物在水性使用环境中所提供的浓度对时间AUC₉₀至少为如上述的对照组合物的AUC₉₀的约5倍，在一些实施方案中，为至少约10倍。鉴于恩杂鲁胺的极低的水溶解度和疏水性，水溶液浓度对时间AUC₉₀值有如此大的增进很令人惊讶。

在一些实施方案中，在体外测试时，组合物同时符合C_max和AUC₉₀标准。用于评估水溶液中提高的药物浓度的体外测试可通过以下方式进行：(1)在搅拌下，在体外测试介质(通常为MFD或PBS溶液)中加入足量的对照组合物(亦即，单独的结晶恩杂鲁胺)，以测定在测试条件下获得的恩杂鲁胺的最大浓度，(2)在搅拌下，在相等的测试介质中加入足量测试组合物(例如恩杂鲁胺和聚合物)，使得若所有的恩杂鲁胺溶解，恩杂鲁胺的理论浓度会超过并达到所观察到的恩杂鲁胺的最大浓度的约20倍，及(3)比较测试介质中所测得的测试组合物的MDC和/或水溶液浓度对时间AUC₉₀与对照组合物的最大浓度和/或水溶液浓度对时间AUC₉₀。在进行这类溶出测试时，所使用的测试组合物或对照组合物的量为这样的量，其使得若所有恩杂鲁胺溶解时，该测试恩杂鲁胺浓度将为该对照恩杂鲁胺浓度的至少约20倍

已溶解恩杂鲁胺的浓度通常是作为时间的函数进行测量的，其通过取样测试介质，然后绘制出恩杂鲁胺在测试介质中的浓度与时间的图以保证能够确定MDC。MDC取自已溶解恩杂鲁胺在测试期间测得的最大值。通过将介于向水性使用环境中引入组合物的时间(此时时间为0)与向水性使用环境中引入270分钟后(此时时间为270分钟)的时间之内的任意90分钟期间内的浓度-时间曲线进行积分，计算得到恩杂鲁胺的水性浓度相对时间AUC₉₀。通常，当组合物在少于大约30分钟迅速到达其MDC时，那么用于计算AUC₉₀的时间间隔为零时间至90分钟时间。然而，如果组合物在上述任意一段90分钟期间内的AUC₉₀满足该标准，则其落入了本发明组合物范围之内。选择270分钟时间段是因为其生理关联性。哺乳动物中的药物吸收一般发生在小肠，而人体内的小肠转运时间为约4.5小时分钟，或270分钟。

在体内情形，例如口服给药于人后，当药物通过胃肠壁吸收进入血流而从系统去除时，重要的是未溶解的恩杂鲁胺/聚合物分散体能够溶解并再供应给胃肠液体已溶解的药物。分散体执行该再供应功能的能力可在体外在所谓的“膜测试”中测试。在一些实施方案中，恩杂鲁胺/聚合物分散体具有在体外膜测试中支持跨膜通量的高能力。

在一些实施方案中，当口服给药于人或其它哺乳动物，该组合物提供的血浆恩杂鲁胺浓度对时间曲线下面积(AUC)为当给药包含等量的结晶药物的对照组合物时所观察的至少约1.25倍。应注意该组合物也可声称具有至少约1.25的相对生物利用度。在一些实施方案中，口服给药于人或其它动物的该组合物提供的血浆恩杂鲁胺AUC为当给药包含等量的结晶药物的对照组合物时所观察的至少约2倍。在一些实施方案中，该体内AUC为AUC_0-7天，如下所述。因此，该组合物可在体外或体内测试，或两者中评估。

分散体中恩杂鲁胺的相对生物利用度可使用作出该决定的常规方法在动物或人中体内测试。体内测试，如交叉药代动力学研究，可用于确定恩杂鲁胺和提高浓度用聚合物的组合物(或包含无定形恩杂鲁胺但不含提高浓度用聚合物的组合物)是否相比如上所述的包含结晶恩杂鲁胺但不含聚合物的对照组合物提供增强的相对生物利用度。在体内交叉研究中，恩杂鲁胺和聚合物的“测试组合物”给药至半组的测试受试者，且在合适的清除期(至少42天)后，给予相同受试者包含等量的结晶恩杂鲁胺但无提高浓度用聚合物的“对照组合物”。该组的另一半成员先接受对照组合物，再接受测试组合物。相对生物利用度经由测定测试组的血浆药物浓度对时间的曲线下面积(AUC)除以由对照组合物所提供的血浆AUC来测量。在一些实施方案中，为每一受试者测定此测试/对照组比值，然后将该研究中的所有受试者的比值取平均。AUC的体内测定可经由将沿纵坐标(y轴)的药物血浆浓度相对于沿横坐标(x轴)的时间绘图，并使用梯形规则法进行。

因此，如上文中所提及的一种实施方案为其中该测试组合物的相对生物利用度相对于如上述的对照组合物(其包含结晶恩杂鲁胺，但没有提高浓度用聚合物)而言为其至少约1.25倍。(即，测试组合物所提供的体内AUC为对照组合物所提供的体内AUC的至少约1.25倍)。在一些实施方案中，该测试组合物的相对生物利用度相对于如上述的对照组合物(其包含结晶恩杂鲁胺，但没有提高浓度用聚合物)而言为其至少约2倍。AUC的测定方法为众所周知的程序且描述于，例如Welling,“PharmacokineticsProcessesandMathematics”，ACSMonograph185(1986)中。

为了测量体内恩杂鲁胺的AUC，应将160mg剂量的恩杂鲁胺测试及对照组合物给予至少24位禁食状态的受试者小组。血液样本应在时间0(给予剂量前)及给药后时间15、30和45分钟；及1、2、3、4、6、8和12小时；及第2天的0和12小时；及第3、5和7天的0小时(其中第2、3、5和7天的0小时对应于第1天开始给药时的时间)收集。

相对生物利用度使用AUC_0-7天测量。AUC_0-7天的绝对值也可用来测定分散体制剂是否在本发明的组合物的范围内；即，当将160毫克包含恩杂鲁胺和提高浓度用聚合物的固态无定形分散体的药物组合物给予具有24人或更多的小组时，该药物组合物从给药的时间至给药后7天可提供大于150μg·hr/ml的血浆恩杂鲁胺浓度对时间曲线下的平均面积(AUC_0-7天)。此限制亦适用于其他可提供大于(150μg·hr/ml)/(160mg)，或更常为大于0.94μg·hr/ml·mg(其中mg是指恩杂鲁胺给药的重量)的血浆AUC_0-7天的剂量。

接受剂量的受试者的血浆恩杂鲁胺浓度对时间曲线的检查将得到于给药后的期间内所达到的最大恩杂鲁胺浓度C_max。可计算该受试者小组的平均C_max。本发明提供包含恩杂鲁胺和提高浓度用聚合物的固态无定形分散体的药物组合物，当将160毫克该分散体给予具有24人或更多的小组时其可提供大于2μg/ml，在一些实施方案中大于2.5μg/ml的平均最大血浆恩杂鲁胺浓度C_max。此限制亦适用于其他可提供超过(2μg/ml)/(160mg)(其中mg指恩杂鲁胺给药的重量)的C_max的剂量。在一些实施方案中，C_max大于(2.5μg/ml)/(160mg)；此限制可表示成提供大于12.5ng/ml·mg的C_max。在一些实施方案中，C_max大于15.6ng/ml·mg。

提高浓度用聚合物

适合用于所述组合物的提高浓度用聚合物为惰性的，意思是它们不与恩杂鲁胺起化学反应，为药物可接受的(即无毒的)，且在生理相关的pH(例如1-8)的水溶液中具有至少一些溶解性。该提高浓度用聚合物可为中性的或可离子化的，且在pH范围1-8的至少一部分时应具有的水性-溶解性为至少0.1mg/mL。

如果聚合物满足以下条件的至少一个，或在一些实施方案中满足两个，则其为“提高浓度用聚合物”。第一个条件为相对于由等量结晶恩杂鲁胺所组成但无聚合物的对照组合物，该提高浓度用聚合物可增加恩杂鲁胺在体外使用环境中的MDC。即，一旦将组合物引入该使用环境中时，相对于对照组合物，该聚合物会增加恩杂鲁胺的水溶液浓度。在一些实施方案中，相对于对照组合物，该聚合物增加恩杂鲁胺在水溶液中的MDC至少2倍；在一些实施方案中，至少5倍；在一些实施方案中，至少10倍。第二个条件为相对于如上述的由恩杂鲁胺所组成但无聚合物的对照组合物，该提高浓度用聚合物会增加恩杂鲁胺在体外使用环境中的AUC₉₀。亦即，该包含恩杂鲁胺和提高浓度用聚合物的组合物在介于被引入该使用环境的时间与被引入该使用环境后约270分钟之间的任何90分钟的期间中，在该使用环境中所提供的浓度相对于时间的曲线下面积(AUC₉₀)为包含等量的恩杂鲁胺但无聚合物的对照组合物的至少2倍。在一些实施方案中，由该组合物所提供的AUC为对照组合物的至少5倍；在一些实施方案中，至少10倍。

提高浓度用聚合物可为纤维素类的或非纤维素类的。该聚合物可为中性的或在水溶液中可离子化的。在一些实施方案中，聚合物为可离子化的和纤维素类的。在一些实施方案中，聚合物为可离子化的纤维素聚合物。

在一些实施方案中，聚合物的性质为“两亲性”，意指该聚合物具有疏水和亲水部分。疏水部分可能包含基团，诸如脂族或芳族烃基团。该亲水性部分可能包含可与氢键结的可离子化或非可离子化基团，诸如羟基、羧酸、酯、胺或酰胺。聚合物中的疏水性基团、可离子化的亲水性基团，和非可离子化的亲水性基团的相对含量可被优化，以提供作为提高浓度用聚合物的改善的官能性。

两亲性聚合物可具有与恩杂鲁胺相当强的相互作用，且可在使用环境中促进形成不同类型的聚合物/药物集结体。此外，这类聚合物的离子化基团的同电荷互斥可用于将聚合物/药物集结体的尺寸限制在纳米或亚微米尺度内。例如，尽管不希望受限于特定理论，这类聚合物/药物集结体可包含被该聚合物包围的疏水性恩杂鲁胺簇，且该聚合物疏水性区域往内朝向恩杂鲁胺，而该聚合物的亲水性区域往外朝向水性环境。或者，该聚合物的极性官能团可例如，经由氢键与恩杂鲁胺的极性基团缔合。在可离子化的聚合物的情况中，该聚合物的亲水性区域将包括离子化官能团。溶液中该聚合物/药物集结体可能很像带电的聚合性胶束状结构。在任何情况下，不管作用机理，本发明者已观察到相对不含这种聚合物的结晶对照组合物，这种两亲型聚合物，尤其是可离子化的纤维素聚合物，已显示改善恩杂鲁胺在体外水溶液中的MDC和/或AUC₉₀。

出人意料地，该两亲型聚合物可极大增强当恩杂鲁胺在使用环境给药时所得的恩杂鲁胺的最大浓度。此外，该两亲型聚合物与恩杂鲁胺相互作用以防止恩杂鲁胺从溶液沉淀或结晶，尽管其浓度基本上高于其平衡浓度。在一些实施方案中，当所述组合物为恩杂鲁胺和提高浓度用聚合物的固态无定形分散体时，该组合物提供大大增强的药物浓度，尤其是当分散体基本上为均匀的时候。最大药物浓度可为结晶恩杂鲁胺平衡浓度的5倍且经常大于10倍。该提高的恩杂鲁胺浓度继而导致恩杂鲁胺实质提高的相对生物利用度。

一种类别的聚合物包含中性非纤维素聚合物，包括，但不限于具有羟基、烷基酰氧基及环酰氨基聚乙烯醇(其重复单元至少有一部分为未经水解(醋酸乙烯酯)的形式)取代基的乙烯基聚合物和共聚物；聚乙烯醇聚乙酸乙烯酯共聚物；聚乙烯基吡咯烷酮；聚乙烯吡咯烷酮乙酸乙烯酯；和聚乙烯聚乙烯醇共聚物。

另一种类别的聚合物包含可离子化的非纤维素聚合物，包括，但不限于羧酸官能化的乙烯基聚合物，如羧酸官能化的聚甲基丙烯酸酯和羧酸官能化的聚丙烯酸酯，如由Malden,Mass.的RohmTechInc.制造的胺官能化的聚丙烯酸酯及聚甲基丙烯酸酯；蛋白质；和羧酸官能化的淀粉，诸如羟基乙酸淀粉。

两亲性非纤维素聚合物为相对亲水及相对疏水的单体的共聚物。实例包括丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物。商品级的这类共聚物包括其为甲基丙烯酸酯与丙烯酸酯的共聚物；和聚乙二醇、聚乙烯己内酰胺及聚乙酸乙烯酯的接枝共聚物，一种接枝共聚物的市售商品称为

其它聚合物包含具有至少一个酯和/或醚键连接的取代基的可离子化和中性纤维素聚合物，其中该聚合物在每个取代基方面的取代度至少为0.1。在本文所使用的聚合物命名中，醚键连接的取代基被记述在“纤维素”之前，为与醚基团连接的部分，例如“乙基苯甲酸纤维素”具有乙氧基苯甲酸取代基。类似地，酯键连接的取代基被记述在“纤维素”之后，为羧酸酯，例如“邻苯二甲酸纤维素”的每个邻苯二甲酸部分具有一个经酯键连接到聚合物的羧酸和另一未反应的羧酸。

如本文所使用的聚合物的名称，诸如“邻苯二甲酸乙酸纤维素”(CAP)是指具有经由酯键连接至纤维素聚合物的羟基的有效部分的乙酸酯和邻苯二甲酸酯基团的任何纤维素聚合物家族。一般而言，各取代基的取代度可在0.1至2.9的范围内，只要能符合该聚合物的其它标准。“取代度”是指在纤维素链上的每一糖重复单元的三个羟基被取代的平均数。例如，若纤维素链上的所有羟基均被邻苯二甲酸酯所取代，则该邻苯二甲酸酯的取代度为3。各聚合物家族类型内亦包括具有额外添加的相对少量且基本上不会改变该聚合物性能的取代基的纤维素聚合物。

制备两亲性纤维素可经由以至少一种相对疏水性的取代基取代纤维素中存在于每一醣重复单元上的任一或全部三个羟基取代基来进行。疏水性取代基基本上可为任何如下述的取代基：若纤维素聚合物被取代至足够高的取代水平或程度时能使该纤维素聚合物实质上不溶于水。该聚合物的亲水区可为那些相对未经取代的部分(因为未经取代的羟基本身为相对亲水的)，或为那些被亲水性取代基所取代的区域。疏水性取代基的实例包括醚键连接的烷基(诸如甲基、乙基、丙基、丁基，等)；或酯键连接的烷基(诸如乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯，等)；及醚-和/或酯键连接的芳基，诸如苯基、苯甲酸酯、或苯醚(phenylate)。亲水性基团包括醚或酯键连接的不可离子化基团，诸如羟基烷基取代基羟乙基、羟丙基，和烷基醚基团，如乙氧基乙氧基或甲氧基乙氧基。在一些实施方案中，亲水性取代基为那些醚-或酯键连接的可离子化的基团，诸如羧酸、硫代羧酸、经取代的苯氧基、胺、磷酸酯或磺酸酯。

一种类别的纤维素聚合物包含中性聚合物，意指该聚合物在水溶液中基本上为不可离子化的。这类聚合物含有可能为醚键连接或酯键连接的不可离子化的取代基。示例性的醚键连接的不可离子化取代基包括：烷基，诸如甲基、乙基、丙基、丁基，等；羟烷基，诸如羟甲基、羟乙基、羟丙基，等；及芳基，诸如苯基。示例性的酯键连接的不可离子化基团包括：烷基，诸如乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯，等；及芳基，诸如苯醚。然而，当包含芳基时，该聚合物可能需要包含足量的亲水性取代基，从而使该聚合物在1至8的任何生理学相关的pH值下具有至少一些水溶解度。

可作为该聚合物的示例性不可离子化聚合物包括：乙酸羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟基乙基甲基纤维素、乙酸羟基乙基纤维素，和羟基乙基乙基纤维素。

在一些实施方案中，中性纤维素聚合物为具有两亲性的那些。示例性的聚合物包括羟丙基甲基纤维素及乙酸羟丙基纤维素，其中相对于未经取代的羟基或羟丙基取代基，具有相对多数目的甲基或乙酸酯取代基的纤维素类重复单元构成相对于聚合物上其它重复单元的疏水区。

在一些实施方案中，纤维素聚合物包括在生理相关的pH至少部分可离子化且包含至少一个可离子化的取代基的聚合物，该取代基可为醚键连接的或酯键连接的。示例性醚键连接的可离子化的取代基包括：羧酸，如乙酸、丙酸、苯甲酸、水杨酸、烷氧基苯甲酸如乙氧基苯甲酸或丙氧基苯甲酸，烷氧基苯二甲酸如乙氧基苯二甲酸和乙氧基间苯二甲酸的多种异构体，烷氧基烟酸如乙氧基烟酸的多种异构体，和2-吡啶甲酸如乙氧基2-吡啶甲酸的多种异构体，等；硫代羧酸，如硫代乙酸；取代的苯氧基，如羟基苯氧基，等；胺，如氨基乙氧基、二乙基氨基乙氧基、三甲基氨基乙氧基，等；磷酸酯基，如磷酸酯基乙氧基；和磺酸酯基，如磺酸酯基乙氧基。示例性酯键连接的可离子化的取代基包括：羧酸，如琥珀酸、柠檬酸、邻苯二甲酸、对苯二甲酸、间苯二甲酸、偏苯三酸，和吡啶二羧酸的多种异构体，等；硫代羧酸，如硫代琥珀酸；取代的苯氧基，如氨基水杨酸；胺，如天然或合成氨基酸，如丙氨酸或苯基丙氨酸；磷酸酯基，如乙酰基磷酸酯基；和磺酸酯基，如乙酰基磺酸酯基。为使芳族-取代的聚合物也具有必需的水溶性，还期望的是将足够的亲水性基团如羟丙基或羧酸官能团连接至聚合物以使得该聚合物至少在任何可离子化的基团被离子化的pH值下有水溶性。在一些情况下，芳族基团本身可为可离子化的，如邻苯二甲酸酯或偏苯三酸酯取代基。

在生理相关的pH至少部分离子化的示例性纤维素聚合物包括：乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸乙酸羟丙基纤维素、琥珀酸羟基乙基甲基纤维素、琥珀酸乙酸羟基乙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸羟基乙基甲基乙酸纤维素、邻苯二甲酸乙酸羟基乙基甲基纤维素、羧基乙基纤维素、羧基甲基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸乙酸甲基纤维素、邻苯二甲酸乙酸乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸羟丙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸邻苯二甲酸乙酸羟丙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸丙酸纤维素、邻苯二甲酸丁酸羟丙基纤维素、偏苯三酸乙酸纤维素、偏苯三酸乙酸甲基纤维素、偏苯三酸乙酸乙基纤维素、偏苯三酸乙酸羟丙基纤维素、偏苯三酸乙酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸偏苯三酸乙酸羟丙基纤维素、偏苯三酸丙酸纤维素、偏苯三酸丁酸纤维素、对苯二甲酸乙酸纤维素、间苯二甲酸乙酸纤维素、乙酸吡啶二羧酸纤维素、乙酸水杨酸纤维素、乙酸羟丙基水杨酸纤维素、乙酸乙基苯甲酸纤维素、乙酸羟丙基乙基苯甲酸纤维素、乙酸乙基邻苯二甲酸纤维素、乙酸乙基烟酸纤维素和乙酸乙基2-吡啶甲酸纤维素。

特别理想的纤维素类的可离子化的聚合物的亚组为同时具有羧酸官能芳族取代基和烷基化取代基的那些，因此为两亲型。示例性聚合物包括邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)、邻苯二甲酸乙酸甲基纤维素、邻苯二甲酸乙酸乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸羟丙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、邻苯二甲酸乙酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAP)、琥珀酸邻苯二甲酸乙酸羟丙基纤维素、邻苯二甲酸丙酸纤维素、邻苯二甲酸丁酸羟丙基纤维素、偏苯三酸乙酸纤维素、偏苯三酸乙酸甲基纤维素、偏苯三酸乙酸乙基纤维素、偏苯三酸乙酸羟丙基纤维素、偏苯三酸乙酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸偏苯三酸乙酸羟丙基纤维素、偏苯三酸丙酸纤维素、偏苯三酸丁酸纤维素、对苯二甲酸乙酸纤维素、间苯二甲酸乙酸纤维素、乙酸吡啶二羧酸纤维素、乙酸水杨酸纤维素、乙酸羟丙基水杨酸纤维素、乙酸乙基苯甲酸纤维素、乙酸羟丙基乙基苯甲酸纤维素、乙酸乙基苯二甲酸纤维素、乙酸乙基烟酸纤维素和乙酸乙基2-吡啶甲酸纤维素。

在一些实施方案中，纤维素类的可离子化的聚合物为具有非芳族羧酸取代基的那些。示例性聚合物包括乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸乙酸羟丙基纤维素、琥珀酸乙酸羟基乙基甲基纤维素、琥珀酸羟基乙基甲基纤维素和琥珀酸乙酸羟基乙基纤维素。

尽管如上所列，可使用宽范围的聚合物形成恩杂鲁胺分散体，但本发明者发现相对疏水的聚合物显示最佳性能，如高MDC和AUC₉₀体外溶解值所证实。特别是，在非离子化状态没有水溶性但在离子化状态具有水溶性的纤维素聚合物具有特别好的表现。该聚合物的具体的亚组为所谓的“肠溶”聚合物，其包括，例如，乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)和一些级别的邻苯二甲酸乙酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAP)和偏苯三酸乙酸纤维素(CAT)。由该聚合物形成的分散体通常显示相对结晶药物对照而言有非常大的最大药物浓度的提高，其通过溶出测试得到。

在一些实施方案中，用于具有恩杂鲁胺的分散体的提高浓度用聚合物为乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、聚乙烯吡咯烷酮乙酸乙烯酯(PVP-VA)、可以获得的甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(约1:1比例)的共聚物，以及聚乙二醇、聚乙烯己内酰胺及聚乙酸乙烯酯的接枝共聚物，一种称为的市售版本的接枝共聚物。

在一些实施方案中，不管制备方法，该恩杂鲁胺/聚合物分散体可含有一或多种亲脂性微相成型物质，其包含表面活性剂和脂质中间相成型物质，或其混合物。亲脂性微相成型物质的实例为磺化烃类及其盐，诸如磺基琥珀酸钠二辛酯和月桂基硫酸钠；聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯，如聚山梨酯-80和聚山梨酯-20；聚氧乙烯烷基醚；聚氧乙烯蓖麻油；聚氧乙烯(-40或-60)氢化蓖麻油；生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；甘油基聚乙二醇-8辛酸酯/癸酸酯；聚氧乙烯-32甘油基月桂酸酯；聚氧乙烯脂肪酸酯；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；聚乙二醇化的甘油酯；长链脂肪酸如棕榈酸和硬脂酸和油酸和蓖麻油酸；中链和长链饱和和不饱和单、二和三甘油酯及其混合物；分级椰子油；癸酸和辛酸的单-和二-甘油酯；胆汁酸盐如牛磺胆酸钠；和磷脂如蛋卵磷脂，大豆卵磷脂，1,2-二酰基-sn-甘油磷酰胆碱如1-棕榈酰基-2-油烯基-sn-甘油磷酰胆碱，二棕榈酰基-sn-甘油磷酰胆碱，二硬脂基-sn-甘油磷酰胆碱，和1-棕榈酰基-2-硬脂基-sn-甘油磷酰胆碱。

在一些实施方案中，该恩杂鲁胺/聚合物分散体包含少于30％重量的亲脂性微相成型物质。在一些实施方案中，该恩杂鲁胺/聚合物分散体包含少于20％重量的亲脂性微相成型物质。在一些实施方案中，该恩杂鲁胺/聚合物分散体包含少于10％重量亲脂性微相成型物质。在一些实施方案中，该恩杂鲁胺/聚合物分散体包含少于5％重量亲脂性微相成型物质。

为了取得最佳性能，尤其是在使用之前贮存长时间下，优选将恩杂鲁胺尽可能保持在无定形状态。本发明者已发现这在当该固态无定形分散体的玻璃化转变温度，Tg基本上高于该组合物的贮存温度时最能达到。尤其是，优选地，该分散体的无定形状态的Tg为至少40℃。在一些实施方案中，该分散体的无定形状态的Tg为至少60℃。为了取得恩杂鲁胺/聚合物分散体的高Tg，理想的情况为该聚合物具有高Tg。示例性高Tg提高浓度用聚合物为HPMCAS、HPMCP、CAP、CAT。

该聚合物并无特别限制，只要恩杂鲁胺可以固态分散体的形式携带。在一些实施方案中，该聚合物并无特别限制，只要恩杂鲁胺可为无定形状态。聚合物的实例包括聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚环氧乙烷(PEO)、聚(乙烯基吡咯烷酮-共聚-乙酸乙烯酯)、聚甲基丙烯酸酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油、聚己内酰胺、聚乳酸、聚乙醇酸、聚(乳酸-乙醇酸)、脂质、纤维素、支链淀粉、葡聚糖、麦芽糊精、透明质酸、聚唾液酸、硫酸软骨素、肝素、墨角藻聚糖、多硫酸戊聚糖、螺旋藻多糖(spirulan)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羧基甲基乙基纤维素(CMEC)、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)、偏苯三酸乙酸纤维素(CAT)、乙基纤维素、乙酸纤维素、丁酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、葡聚糖聚合物衍生物，和药物可接受的形式、衍生物。在一些实施方案中，该聚合物为乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)。在一些实施方案中，该聚合物为乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)和/或羟丙基甲基纤维素(HPMC)。这些聚合物可单独添加，或以其混合物添加。在一些实施方案中，乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)为乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素M-级(HPMCAS-M)。乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素M-级的实例包括HPMCAS-MG(Shin-EtsuChemicalCo.,Ltd.)。

组合物的制备

恩杂鲁胺和提高浓度用聚合物的分散体可根据任何能导致至少主要部分(至少60％)的恩杂鲁胺为无定形状态的已知方法制备。示例性的机械方法包括研磨和热熔融挤出；熔融过程包括高温融合、溶剂改性的融合及熔融凝结过程；而溶剂方法包括非溶剂沉淀法、喷雾涂层法及喷雾干燥法。虽然该分散体可通过这些方法中的任一者制造，当该恩杂鲁胺被分散在聚合物中，从而基本上为无定形且基本上均匀地分布在整个聚合物中时，该分散体通常具有其最大生物利用度及稳定性。

用于形成恩杂鲁胺和提高浓度用聚合物的固态无定形分散体的特别有效的方法为溶剂加工和热熔融挤出法。

通常，随着分散体均匀度增加，恩杂鲁胺水溶液浓度提高且相对生物利用度亦提高。考虑到结晶恩杂鲁胺的低水溶解度和生物利用度，分散体尽可能地均匀是很理想的。因此，最优选的是具有单一璃化转变温度的分散体，这表示其为高度均匀。

在一些实施方案中，基本上无定形且基本上均匀的分散体是经由上述任何方法制成。在一些实施方案中，分散体经由“溶剂加工”形成，其中将恩杂鲁胺和聚合物溶解在共同的溶剂中。本文中“共同”是指该溶剂(其可为化合物的混合物)将同时溶解该药物和聚合物。在恩杂鲁胺和聚合物两者均已溶解后，将溶剂通过蒸发或通过与非溶剂混合来迅速去除。示例性方法为喷雾干燥，喷雾涂层(锅涂层，流化床涂层等)，及经由将聚合物和药物溶液与二氧化碳、水或一些其它非溶剂快速混合来沉淀。在一些实施方案中，去除溶剂产生基本上均匀的固态分散体。如前述，在所述基本上均匀的分散体中，该恩杂鲁胺尽可能被均匀地分散在整个聚合物中，并且可以被看作是恩杂鲁胺在聚合物中的固态溶体。当所产生的分散体构成恩杂鲁胺在聚合物中的固态溶体时，该分散体可为热力学稳定的，意指在聚合物中恩杂鲁胺的浓度等于或低于其平衡值。或者，该组合物可为过饱和固态溶体，其中在分散体聚合物中的恩杂鲁胺的浓度高于其平衡值。

该溶剂可经喷雾干燥方法除去。术语喷雾干燥依常规方式使用，且泛指涉及将液态混合物分裂成小液滴(雾化)，并在其中有一个强大驱动力将溶剂从液滴中蒸发的容器(喷雾干燥装置)中将溶剂从混合物中快速除去的方法。用于蒸发溶剂的强驱动力通常是经由在干燥液滴的温度下，将喷雾干燥装置中的溶剂的部分压力保持在远低于溶剂的蒸气压力下来提供。此可通过以下任一项来实现：(1)将喷雾干燥装置中的压力保持在部分真空(例如0.01至0.50atm)；(2)将液态液滴与温暖的干燥气体混合；或(3)前二者。此外，至少一部分蒸发溶剂所需的热可经由将喷雾溶液加热来提供。

适合用于喷雾干燥的溶剂可为其中恩杂鲁胺和聚合物互溶的任何有机化合物。在一些实施方案中，该溶剂在150℃或更低的沸点下亦挥发。此外，该溶剂应具有相当低的毒性，并可从分散体中移除至根据国际协合委员会(ICH)的指导方针可以接受的水平。除去溶剂至此水平可能需要加工步骤，诸如在喷雾干燥或喷雾涂层法之后进行托盘干燥。溶剂包括醇类，诸如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇及丁醇；酮类，诸如丙酮、甲基乙基酮及甲基异丁基酮；酯类，诸如乙酸乙酯和乙酸丙酯；及各种其它溶剂，诸如乙腈、二氯甲烷、甲苯及1,1,1-三氯乙烷。亦可使用较低挥发性的溶剂，诸如二甲基乙酰胺或二甲亚砜。亦可使用溶剂的混合物，诸如50％甲醇和50％丙酮，以及与水的混合物，只要聚合物和恩杂鲁胺能充分溶解以使喷雾干燥方法可行。由于恩杂鲁胺的疏水性质，通常使用非水性溶剂。非水性溶剂包含少于约10重量％的水；在一些实施方案中，少于1重量％的水。

在一些实施方案中，用于喷雾干燥恩杂鲁胺/聚合物溶液的溶剂为丙酮、乙醇、甲醇、它们的混合物，和它们与水的混合物。

通常，干燥气体的温度和流速是经过选择，从而使该聚合物/药物溶液液滴在其到达装置壁时足够干燥，而基本上为固态，由此其形成细粉末，并且不会粘在装置壁上。达到此干燥水平的实际时长取决于液滴的大小。一般而言，液滴大小为直径在1微米至500微米的范围内，更常为5微米至100微米。该液滴的大表面对体积比及蒸发溶剂的大驱动力导致实际干燥时间为数秒钟或更短，且更常为少于0.1秒。此快速干燥对颗粒保持均匀、均质的分散体，而非分成富含药物和富含聚合物相而言通常具关键性。如上述，为了使浓度和生物利用度大幅提高，通常需要获得尽可能均匀的分散体。固化时间应少于100秒。在一些实施方案中，固化时间少于几秒钟。在一些实施方案中，固化时间少于1秒。一般而言，为了达到快速固化恩杂鲁胺/聚合物溶液，在喷雾干燥法中形成的液滴尺寸为直径小于约100微米。由此形成的所产生的固态颗粒一般为直径小于约100微米。

固化后，该固态粉末通常保持在喷雾干燥室中约5至60秒，以进一步从该固态粉末蒸发溶剂。当该固态分散体离开干燥器时，其最终溶剂含量应该是低的，因为这降低恩杂鲁胺分子在分散体中的流动性，从而改善其稳定性。一般而言，该分散体离开喷雾干燥室时，其溶剂含量应少于10重量％。在一些实施方案中，该分散体离开喷雾干燥室时，其溶剂含量少于2重量％。在一些情况中，优选地，将溶剂或聚合物或其他赋形剂的溶液喷入喷雾干燥室中，以形成颗粒，只要该分散体不会受到不利的影响。

喷雾干燥法和喷雾干燥设备大致描述于Perry氏化工手册，第6版(R.H.Perry，D.W.Green,J.0.Maloney，编辑)McGraw-HillBookCo.1984，第2054至2057页。喷雾干燥法和设备的更多细节参见Marshall"AtomizationandSpray-Drying,"50Chem.Eng.Prog.Monogr.系列2(1954)。

以下实施例中所使用的喷雾干燥设备有：

小型喷雾干燥器。此台式喷雾干燥器为在垂直取向的10厘米直径不锈钢管的顶盖中的雾化器。该雾化器为双流体喷嘴(喷雾系统公司1650流体盖及64空气盖)。在100℃下，以15克/分钟的流速将雾化气体(氮气)输送至喷嘴，并在室温及1.0克/分钟的流速下使用注射泵(哈佛仪器，注射器输液泵)将喷雾溶液输送至喷嘴。将连接支持网筛的滤纸夹在管的底端，以收集固态的经喷雾干燥的物质，并允许氮气及蒸发的溶剂逸出。

Bend实验室喷雾干燥器(BLD)。BLD为在Bend研究公司制造的定制化喷雾干燥器。该喷雾溶液被输送到位于喷雾干燥室中的雾化器。该喷雾干燥室由三个部分组成：顶端部分、直侧部及锥形部分。顶端部分包含一个多孔板以在该干燥室内创建有组织的干燥气体及雾化的喷雾溶液的并流。干燥气体通过干燥气体入口进入顶端部分，并通过该多孔板。然后，干燥气体进入喷雾干燥室的直侧部。该雾化器从多孔板稍微突出。喷雾溶液被喷入该喷雾干燥室的直侧部。该干燥气体和喷雾溶液的流速经过选择，从而使该雾化的喷雾溶液形成被收集在该喷雾干燥室的锥形部分的固态颗粒。该经喷雾干燥的颗粒、蒸发的溶剂及干燥气体通过出口端口从喷雾干燥室中除去并被送至旋风分离器，该经喷雾干燥的颗粒被收集在此。然后，将蒸发的溶剂和干燥气体送至过滤器以在排出之前去除任何剩余颗粒。

PSD-1喷雾干燥器。此喷雾干燥装置为具有型号为PSD-1的液态进料处理容器的XP型可携式喷雾干燥器(NiroA/S，丹麦Soeborg)。该PSD-1配备一个压力喷嘴。经加热的干燥气体(氮气，通常为100℃)通过入口管道及围绕该喷嘴的DPH气体散布器(Niro)被输送入干燥室中。所产生的SDD与干燥气体及蒸发的溶剂一起通过输送管排出该干燥室，并进入旋风分离器。旋风分离器的顶部为能允许氮气及蒸发的溶剂逸出的排气孔。将SDD收集在罐中。

在一些实施方案中，恩杂鲁胺/聚合物的无定形分散体使用热熔融挤出法形成。将恩杂鲁胺和提高浓度用聚合物的粉末混合物加热并通过挤出机(诸如7.5毫米MP&R挤出机)，该挤出机能够达到210℃并配有一个1/8英寸的圆柱形模具。当该挤出的恩杂鲁胺/聚合物团块离开挤出机后，将其研磨。在一些实施方案中，为了增加恩杂鲁胺溶出测试中的体外C_max及AUC₉₀，恩杂鲁胺/聚合物分散体的平均粒径小于150微米。在一些实施方案中，平均粒径小于50微米。在一些实施方案中，用于经热熔融挤出的恩杂鲁胺/聚合物固态无定形分散体中的提高浓度用聚合物为乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)和聚乙烯吡咯烷酮乙酸乙烯酯(PVP-VA)。

存在于分散体中的提高浓度用聚合物的量相对于恩杂鲁胺的量可能变化很大。恩杂鲁胺/聚合物分散体的组合物是以，例如25％A:HPMCAS-M表示，其中25％A意指“25％活性”，且该分散体含有25％(按重量计)恩杂鲁胺及75％(按重量计)M-级乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素。在本文所描述的恩杂鲁胺分散体中，该恩杂鲁胺含量一般多于20％A；在一些实施方案中为25％A至75％A；在一些实施方案中为50％A至70％A。在特定的提高浓度用聚合物方面，能够产生最佳结果的恩杂鲁胺/聚合物比最好在体外溶出测试和/或体内生物利用度测试中测定。

聚合物对恩杂鲁胺的比例并无特别限制，只要恩杂鲁胺可形成固态分散体。在一些实施方案中，该聚合物对恩杂鲁胺的比例并无特别限制，只要恩杂鲁胺可为无定形状态。具体而言，在一些实施方案中，相对于1重量份的恩杂鲁胺，该聚合物的比为0.5至7重量份，在一些实施方案中为0.5至3重量份，在一些实施方案中为1至3重量份，在一些实施方案中为2至3重量份，在一些实施方案中为3至5重量份，在一些实施方案中为5重量份。

此外，可用于剂型中的提高浓度用聚合物的量经常受到剂型的总质量需求的限制。例如，当需要口服给药于人时，在低恩杂鲁胺对聚合物比例下，药物和聚合物的总质量可能对于在单一片剂或胶囊中递送所需的剂量而言大到令人无法接受。因此，经常有必要在特定剂型中使用小于最佳的恩杂鲁胺对聚合物比例，以在足够小至可很容易地被人类吞咽的剂型中提供足够的恩杂鲁胺剂量。

具有细颗粒(诸如平均粒径小于50微米)的固态无定形分散体可以具有不良流动特性。无定形固态分散体的不良流动性会导致难以处理并压缩该无定形固态分散体。例如，固态无定形分散体的流动性差可导致通过加工设备的流动不一致和/或填充片剂或胶囊模具的不一致或不完全(这可能导致递送的剂量不一致)。

除了粒径外，该固态无定形分散体的流动特性亦可取决于该固态无定形分散体的松比容。粉末的松比容为粉末的松密度的倒数且可由单位质量的粉末所占据的体积来测量，诸如当将粉末倾入容器(诸如量筒)中时每克所占的立方厘米。通常，粉末的松比容愈低，颗粒的流动性越好。因此，改善固态无定形分散体的流动性对具有较高松比容的固态无定形分散体而言更好。例如，在一些示例性方法中，该固态无定形分散体可具有大于或等于3cc/g、大于或等于5cc/g、大于或等于8cc/g、3至5cc/g、和/或3至8cc/g的松比容。

将无定形固态分散体与助流剂进行高剪切混合可增加该混合的颗粒的均匀性，诸如制备有序混合物和/或交互作用混合物。如本文所使用的术语“助流剂”是指一种物质，当将其加入粉末中时可改善粉末的流动性，诸如通过减少颗粒间的摩擦。示例性助流剂包括，但不限于胶体硅石、胶体二氧化硅、烟雾硅胶、滑石、淀粉和硅酸铝镁。

当通过卡尔指数(Carr’sIndex)测量时，与单独无定形固态分散体的流动性相比较，使用高剪切混合的无定形固态分散体和助流剂的共混物可具有改善的流动性。一般而言，卡尔指数愈低，该物质的流动性愈佳。如本文所使用的术语“卡尔指数”是指用于表征物质(诸如粉末)的流动性的无量纲参数“C”，其中C＝1–(B/T)，B为该物质的松密度，且T为该物质的振实密度。卡尔指数可以百分比表示，例如，若C＝0.5，该卡尔指数可以50％表示。松密度等于样本被敲紧前每一体积的样本质量(g/cc)，而振实密度等于在VankelTap密度仪器中被敲紧2000个周期后，样本质量除以样本体积。

具有较低卡尔指数的粉末亦可较容易压缩成片剂。在一些示例性方法中，其卡尔指数大于例如40％的混合物难以压缩成片剂。例如，从具有高卡尔指数的混合物形成的片剂可以更容易裂开、断裂或在压缩后无法粘在一起或保持片剂的形式。以高剪切混合将助流剂加入固态无定形分散体中，可产生适合直接压缩的具有低卡尔指数的混合物，诸如低于40％和/或35％。此容许直接压缩固态无定形分散体，而无需包括中间粒化过程来将该混合物的卡尔指数降到合适的水平。

用于形成药物剂型的示例性方法包括：提供包含颗粒的固态无定形分散体，其中该颗粒包含恩杂鲁胺及聚合物，该固态无定形分散体的平均粒径小于50微米；通过高剪切混合包含该固态无定形分散体及粉末状助流剂的共混物以形成有序混合物，在高剪切混合后，该助流剂的平均粒径小于或等于该固态无定形分散体的平均粒径的五分之一；及通过至少一种以下方法来形成该药物剂型：直接压缩该有序混合物以形成片剂及将该有序混合物包封以形成胶囊。

另一种制备药物剂型的示例性方法包括：提供包含颗粒的固态无定形分散体，其中该颗粒包含恩杂鲁胺及聚合物，该固态无定形分散体的平均粒径小于50微米；使用高剪切混合形成包含该固态无定形分散体及助流剂的有序混合物，该有序混合物的卡尔指数小于40％；及通过直接压缩该有序混合物以形成片剂或包封该有序混合物以形成胶囊来形成该药物剂型。

另一种用于形成药物剂型的示例性方法包括：提供包含颗粒的固态无定形分散体，该颗粒包含恩杂鲁胺及聚合物，该固态无定形分散体的平均粒径小于50微米；使用高剪切混合形成包含该固态无定形分散体及粉末状助流剂的共混物，该高剪切混合的弗劳德数大于0.2；及通过至少一种以下方式来形成药物剂型：直接压缩该共混物以形成片剂和包封该共混物以形成胶囊。

如本文所使用的术语“弗劳德数”意指用于表征混合方法的无量纲参数“Fr”，使得Fr＝V²/gD_c，其中V为混合室中的颗粒的特征速度，D_c为混合室中的特征直径，且g为由于地球重力的加速度。在旋转搅拌器(诸如叶轮)方面，该特征速度可被定义为：V＝πD_aN，其中D_a为搅拌器的直径，且N为以每单位时间的转数表示的搅拌器旋转速度。

如本文所使用的术语“高剪切混合”意指通过在规定范围内的弗劳德数(诸如，例如大于0.01、大于0.1、大于0.2、大于0.5、大于1、大于10和/或大于20)表征的粉末混合方法。当该弗劳德数未被具体指明时，术语“高剪切混合”是指通过至少为1的弗劳德数表征的粉末混合方法。术语“高剪切混合”不包括使用液体，或者在液体中溶解或分散固体的高剪切粒化。

如本文所使用的术语“低剪切混合”意指非高剪切混合的常规混合方法。

如本文所使用的术语“有序混合物”意指其均匀性水平大于可通过随机混合达到的水平的粉末混合物。

如本文所使用的术语“交互作用混合物”意指具有第一平均粒径的第一粉末与具有大于该第一平均粒径的第二平均粒径的第二粉末的混合物，其中该第一粉末的全部、基本上全部或至少90％的颗粒与第二粉末的多个颗粒中的至少之一相互作用并粘附于其上。在一些实施方案中，有序混合物亦为交互作用混合物。

如本文所使用的术语“平均粒径”意指D₅₀。术语D₅₀意指50体积％的颗粒具有比这更小的直径，且50体积％的颗粒具有比这更大的直径。平均粒径可使用本领域中已知的标准激光衍射粒度测量技术测量。一种用于测量该干燥粉末的粒径的仪器实例为由马尔文(Malvern)仪器有限公司(英国伍斯特郡)制造的Masteresizer2000。在一些实施方案中，该助流剂在高剪切混合后的平均粒径小于该分散体颗粒的平均粒径。此可通过扫描电子显微镜分析该共混物来测定。将与助流剂高剪切混合之前和之后的分散体颗粒进行比较将显示出在该分散体颗粒的表面上有助流剂的小颗粒。

赋形剂和剂型

虽然存在于组合物中的关键成分单纯为欲递送的恩杂鲁胺及提高浓度用聚合物，但在组合物中加入其它赋形剂可能是有用的。这些赋形剂可与恩杂鲁胺和聚合物组合物一起使用，以将该组合物配制为片剂、胶囊剂、悬浮液、用于悬浮液的粉末、乳膏、透皮贴片、长效剂(depot)，等。实质上可以任何基本上不会改变恩杂鲁胺的方式将恩杂鲁胺和聚合物的组合物添加至其他剂型成分中。该赋形剂可与分散体物理混合和/或包含在该分散体中。

包含恩杂鲁胺和聚合物的固态分散体(无定形恩杂鲁胺)进一步与一种或多种药物可接受的添加剂混合以制备药物组合物。

添加剂没有特别限制，只要它们是药物可接受的。添加剂的实例包括填充剂、粘合剂、崩解剂、酸化剂、泡腾剂、人造增甜剂、香料、润滑剂、着色剂、稳定剂、缓冲剂、抗氧化剂、助流剂，等。

填充剂可选自，例如，甘露醇、乳糖、淀粉、玉米淀粉、磷酸氢钙水合物、碳酸镁、碳酸钙、纯化蔗糖、葡萄糖，等。

粘合剂可选自，例如，羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、甲基纤维素、阿拉伯胶，等。

崩解剂可选自，例如，玉米淀粉、淀粉、结晶纤维素、羧甲纤维素钙、羧甲纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、轻质无水硅酸、硅酸钙、低取代的羟丙基纤维素、部分预胶凝淀粉、羧甲基淀粉钠、琼脂粉末、聚乙烯聚吡咯烷酮、合成硅酸铝、蔗糖脂肪酸酯、乳糖水合物、D-甘露醇、无水柠檬酸，等。

酸化剂可选自，例如，柠檬酸、酒石酸、苹果酸，等。

泡腾剂可选自，例如，碳酸氢钠等。

人造增甜剂可选自，例如，糖精钠、甘草酸二钾、阿司帕坦、甜叶菊、索马汀，等。

香料可选自，例如，柠檬、柠檬-酸橙、橙、薄荷醇，等。

润滑剂可选自，例如，硬脂酸镁、硬脂酸钙、蔗糖脂肪酸酯、硬脂基富马酸钠、聚乙二醇、滑石、硬脂酸，等。

着色剂可选自，例如，氧化铁黄、氧化铁红、食用色素黄色4号、食用色素黄色5号、食用色素红色3号、食用色素红色102号、食用色素蓝色3号，等。

缓冲剂可选自，例如，柠檬酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、抗坏血酸或其盐；谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、天冬氨酸、丙氨酸、精氨酸或其盐；氧化镁、氧化锌、氢氧化镁、磷酸、硼酸或它们的盐；等。

抗氧化剂可选自，例如，抗坏血酸、二丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯，等。

助流剂可选自，例如，轻质无水硅酸、氧化钛、硬脂酸、胶体二氧化硅、胶体20二氧化硅、烟雾硅胶、滑石、淀粉和硅酸铝镁等。

这些添加剂可单独适量添加，或以两种或多种组合物的形式适量添加。

一种可用于在形成恩杂鲁胺/聚合物分散体之后被添加在该制剂中的赋形剂包含表面活性剂和表面-活性剂。合适的表面活性剂和表面-活性剂为磺化烃类和其盐，如磺基琥珀酸钠二辛酯和月桂基硫酸钠；聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯，如聚山梨酯-80和聚山梨酯-20；聚氧乙烯烷基醚；聚氧乙烯蓖麻油；聚氧乙烯(-40或-60)氢化蓖麻油；生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；甘油基聚乙二醇-8辛酸酯/癸酸酯；聚氧乙烯-32甘油基月桂酸酯；聚氧乙烯脂肪酸酯；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；聚乙二醇化的甘油酯；长链脂肪酸如棕榈酸和硬脂酸和油酸和蓖麻油酸；中链和长链饱和和不饱和单、二和三甘油酯及其混合物；分级椰子油；癸酸和辛酸的单-和二-甘油酯；胆汁酸盐如牛磺胆酸钠；和磷脂如蛋卵磷脂，大豆卵磷脂，1,2-二酰基-sn-甘油磷酰胆碱如1-棕榈酰基-2-油烯基-sn-甘油磷酰胆碱，二棕榈酰基-sn-甘油磷酰胆碱，二硬脂基-sn-甘油磷酰胆碱，和1-棕榈酰基-2-硬脂基-sn-甘油磷酰胆碱。这类物质可通过促进润湿，从而增加最大溶解浓度，以用于有利地增加溶解速率，亦可通过机制，诸如复合、形成包合复合物、形成胶束或吸附至固态药物(结晶形或无定形)的表面上，经由与溶解的药物相互作用来抑制药物结晶化或沉淀。这些表面活性剂可占该组合物至多5％。

添加pH调节剂，诸如酸、碱或缓冲剂也可能有利于减缓该组合物的溶解(例如当该提高浓度用聚合物为阴离子时，使用酸类，诸如柠檬酸或琥珀酸)，或者，可增加该组合物溶解的速率(例如当该聚合物为阴离子时，使用碱类，诸如乙酸钠或胺)。

亦可以组合物本身的一部分的形式添加或经由湿法或机械或其他方式通过粒化添加常规基质物质、络合剂、增溶剂、填充剂、崩解作用剂(崩解剂)、或粘合剂。这些物质可占该组合物的至多90重量％。

基质物质、填充剂或稀释剂的实例包括乳糖、甘露醇、木糖醇、微晶纤维素、二磷酸钙和淀粉。

崩解剂的实例包括羟乙酸淀粉钠、藻酸钠、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素和交联羧甲基纤维素钠。

粘合剂的实例包括甲基纤维素、微晶纤维素、淀粉，和树胶如瓜尔胶和黄蓍胶。

润滑剂的实例包括硬脂酸镁和硬脂酸钙。

可采用其它常规赋形剂，包括本领域中众所周知的那些赋形剂。一般而言，可使用用于常规用途的赋形剂，诸如色素、润滑剂、香料，等，且以不会对组合物的性质产生不利影响的典型量使用。这些赋形剂可用于将该组合物配制为片剂、胶囊剂、悬浮液、用于悬浮液的粉末、乳膏、透皮贴片，等。

该组合物可通过多种途径递送，包括，但不限于口服、经鼻、直肠及肺部途径。在一些实施方案中，组合物经由口服途径递送。

包含该固态分散体的药物组合物可被配制成各种剂型，包括片剂、粉剂、细颗粒、颗粒、干糖浆、胶囊，等，以及固态分散体本身。在一些实施方案中，该固态药物组合物为片剂形式。

本文公开的组合物也可用于多种用来给药恩杂鲁胺的剂型中。示例性剂型为可口服的粉末或颗粒，其可为干燥形式或经由加入水或其他液体重构以形成糊状物、浆液、悬浮液或溶液；片剂；胶囊；多颗粒；及丸剂。可将各种添加剂与本文所披露的组合物混合、研磨、或粒化，以形成适合上述剂型的物质。

该组合物可被配制成各种形式，从而使其可以在液态媒介物中的颗粒悬浮体的形式递送。这类悬浮体可在制造的时候被配制成液体或糊状物的形式，或者其可配制成干粉，在稍后的时间，但在口服之前再添加液体(通常为水)。构成悬浮液的这类粉末通常被称为药囊或用于构建的口服粉末(OPC)制剂。这类剂型可经由任何已知程序配制及重构。最简单的方式为将该剂型配制为干粉末，其通过简单地添加水和搅拌来重构。

在一些实施方案中，将恩杂鲁胺的分散体配制成用于长期贮存的干燥状态，因为这促进恩杂鲁胺的化学和物理稳定性。将各种赋形剂和添加剂与该组合物组合，以形成剂型。例如可能希望添加一些或所有下列物质：防腐剂，诸如亚硫酸盐(抗氧化剂)、苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苄醇、或苯甲酸钠；助悬剂或增稠剂，诸如黄原胶、淀粉、瓜尔胶、藻酸钠、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酸、硅胶、硅酸铝、硅酸镁、或二氧化钛；防结块剂或填充剂，诸如氧化硅、或乳糖；香料，诸如天然或人工香料；甜味剂，诸如糖类，诸如蔗糖、乳糖、或山梨糖醇，以及人造增甜剂，诸如阿司帕坦或糖精；润湿剂或表面活性剂，诸如各种等级的聚山梨酯、多库酯钠、或月桂基硫酸钠；增溶剂，诸如乙醇、丙二醇、或聚乙二醇；着色剂，诸如FD和C红色3号、或FD和C蓝色1号；及pH调节剂或缓冲剂，诸如羧酸(包括柠檬酸、抗坏血酸、乳酸及琥珀酸)、羧酸的各种盐类、氨基酸诸如甘氨酸或丙氨酸、各种磷酸盐、硫酸盐及碳酸盐，诸如磷酸三钠、碳酸氢钠或硫酸氢钾，以及碱，诸如胺基葡萄糖或三乙醇胺。

在一些实施方案中，可添加额外的提高浓度用聚合物。一种额外的提高浓度用聚合物可作为在给药前以液体构成的制剂中的增稠剂或助悬剂，且其可在将剂量投至水性使用环境之后对所有剂型提供额外抑制沉淀效果。

在一些情况中，构成该剂型的全部剂型或粒子、颗粒或小珠若经涂覆肠溶聚合物以防止或延缓溶解，直到该剂型离开胃，则可具有优异的性能。示例性肠溶性包衣材料包括乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、偏苯三酸乙酸纤维素、羧酸官能化的聚甲基丙烯酸酯和羧酸官能化的聚丙烯酸酯。

组合物可在控释剂型中给药。在一种所述剂型中，将恩杂鲁胺及聚合物的组合物掺入易蚀性聚合物基质装置中。易蚀性基质意指水中易蚀、水中可膨胀或水中可溶解的，其含义为在纯水中易蚀、或可膨胀、或可溶解，或需要有酸或碱存在，以将聚合物基质充分离子化以造成易蚀或溶解。当与水性使用环境接触时，该易蚀性聚合物基质吸收水并形成捕捉恩杂鲁胺和聚合物的分散体的水溶胀凝胶或“基质”。水溶胀基质在该使用环境中逐渐侵蚀、膨胀、崩解或溶解，从而控制该分散体释入该使用环境中。

在一些实施方案中，组合物通过非易蚀性基质装置给予或掺入非易蚀性基质装置中。

在一些实施方案中，组合物使用经涂层的渗透控释剂型递送。此剂型具有两种组分：(a)含有渗透剂及恩杂鲁胺与提高浓度用聚合物的分散体的核心，及(b)环绕该核心的非溶解和非侵蚀涂层，该涂层控制水流从水性使用环境进入核心，以通过使一些或全部的核心被挤压入该使用环境中来引起药物释出。包含在此装置的核心内的渗透剂可为水可溶胀的亲水性聚合物、酶原、或渗透剂。在一些实施方案中，该涂层为聚合性、水可渗透的且具有至少一个递送端口。

在一些实施方案中，组合物经由具有至少两种组分的经涂层的水凝胶控释型递送：(a)核心，其包含分散体和水凝胶，及(b)涂层，当该剂型被暴露于使用环境中时，分散体具有通过涂层的通道。

在一些实施方案中，药物混合物经由具有至少三种组分的经涂层的水凝胶控释剂型递送：(a)含有该分散体的组合物，(b)水可溶胀的组合物，其中该水可溶胀的组合物在由含有药物的组合物及水可溶胀性组合物形成的核心内的分隔区域中，及(C)围绕该核心的涂层，其为水可渗透的、不溶于水的，并具有至少一个递送端口通过其中。使用时，该核心吸收通过涂层的水，使该水可溶胀的组合物溶胀并增加该核心内的压力，使该含有分散体的组合物流体化。因为涂层保持完整，该含有分散体的组合物从递送口被挤出，进入使用环境中。

在一些实施方案中，该组合物可以多颗粒的形式给药。多颗粒通常指包含多样性颗粒的剂型，该多样性颗粒的尺寸可在直径约10微米至约2毫米，更常为约100微米至1毫米的范围内。这类多样性颗粒可被包装在，例如胶囊中，诸如明胶胶囊，或从水溶性聚合物(诸如HPMCAS、HPMC或淀粉)形成的胶囊，或者其可以在液体中的悬浮液或浆液形式给药。

这类多样性颗粒可通过任何已知方法制造，诸如湿法和干法制粒法、挤出/滚圆、碾压，或通过喷雾涂覆种子核心。例如，在湿法和干法制粒法中，依上述制备恩杂鲁胺和提高浓度用聚合物的组合物。然后，将此组合物制粒以形成具有所需尺寸的多样性颗粒。其他赋形剂，诸如粘合剂(例如微晶形纤维素)可与组合物共混以协助加工及形成该多样性颗粒。在湿法制粒的情况中，可在粒化流体中包含粘合剂(诸如微晶形纤维素)以协助形成合适的多样性颗粒。

在任何情况中，所产生的颗粒本身可构成多样性颗粒剂型，或者其可通过各种成膜物质，诸如肠溶性聚合物、或水可溶胀或水溶性聚合物来涂层，或者其可与其它赋形剂或媒介物组合以协助给予患者剂量。

该固态分散体可通过将恩杂鲁胺和聚合物溶解和/或悬浮在药学上可接受的溶剂中，并除去溶剂来制备。药学上可接受的添加剂可加至该溶解和/或悬浮恩杂鲁胺的溶剂中。

药学上可接受的溶剂并无特别限制，只要恩杂鲁胺在聚合物的存在下可为无定形状态。药学上可接受的溶剂的实例包括酮类(诸如丙酮)，醇类(诸如甲醇、乙醇或丙醇)，或它们的混合物，及水与这些溶剂中的一种或多种的混合溶剂。这些药学上可接受的溶剂可单独使用或作为它们的两种或多种适当组合使用。

药学上可接受的溶剂的量并无特别的限制，只要其可溶解和/或悬浮恩杂鲁胺。在其他实施方案中可含有1至100倍量(重量/重量)的药学上可接受的溶剂，或5至20倍量(重量/重量)的药学上可接受的溶剂(相对于恩杂鲁胺和聚合物的总重量)。

除去药学上可接受的溶剂的方法并无特别限制，只要该溶剂可从溶解和/或悬浮恩杂鲁胺和聚合物的液体中移除。该方法的实例包括喷雾干燥、减压干燥、强制风干，等，而在其它实施方案中可使用喷雾干燥。

制备药物组合物或其药物制剂的方法并无特别限制，只要其可经由使用上述方法的适当组合或已知方法本身来产生所需的药物制剂。具体地说，例如将固态分散体与一种添加剂、或两种或多种添加剂混合，并执行已知方法本身，以获得片剂、粉末、细颗粒、颗粒、干糖浆或胶囊。

制造药物组合物或其药物制剂的方法并无特别限制，只要其可经由使用上述方法的适当组合或已知方法本身来产生所需的药物制剂。

该药物组合物可通过，例如任何已知方法，包括共混、粒化、特定尺寸控制、压片、涂膜，等步骤来制备。

例如，为粉末、细颗粒、颗粒或干糖浆形式的固态药物组合物可通过包括以下步骤的方法产生：(1)使用混合器将固态分散体与一种添加剂或二种或更多种添加剂混合，及(2)使用干法制粒机通过干法制粒将所产生的混合物粒化。在依需要使用上述各种药学添加剂的情况中，这些药学添加剂可在任何阶段添加，例如，在步骤(1)中、在步骤(1)和(2)之间、或在步骤(2)中。

特定尺寸控制法可调整颗粒的粒径。例如，可使用径选机将该颗粒大小调整为50微米至500微米，在另一实施方案中可调整为100微米至300微米，再在另一实施例中可调整为100微米至250微米。

该颗粒可经由在混合步骤之前进行研磨步骤而被各自调整为任何合适的大小。在研磨步骤中，可使用任何装置或手段，只要其大致上可将药物和/或药学添加剂进行药物研磨。在研磨步骤之后的各个组分的混合步骤中，可以使用任何装置或手段，只要其大致上可将各个组分进行药学混合成均匀的状态。

然后，将粒化产物压片以生产片剂。可使用用于此目的的任何压片技术，只要其大致上可允许药学生产经压缩模塑的产物。实例包括其中将粒化产物与一种添加剂、或二或多种添加剂混合制成片状的技术。任何类型的压片机均可用于此目的，只要其大致上可允许药学生产经压缩模塑的产物。实例包括旋转式压片机、单次压片机等。考虑到药物生产、分配等操作，将片剂硬度设为，例如50至300N，或者，80至250N。

压片后，可将片剂表面涂覆膜包衣。任何技术均可用于此目的，只要其大致上可允许药学片剂涂层。实例包括锅涂层方法等。任何类型的膜包衣剂均可用于此目的，只要其大致上作为用于药学片剂涂层的药物添加剂。膜包衣剂可单独添加，或依适当情况以合适的量组合添加。

一般而言，该涂层速度在任何方面均无限制，只要该片剂表面可被涂层。

任何方法均可用来制造本文所披露的药物组合物，或其药物制剂，只要上述已知方法本身的适当组合可允许制造具有所欲效果的药物制剂。

片剂制剂

在一些实施方案中，使用包含55-65重量％恩杂鲁胺的恩杂鲁胺/聚合物分散体来制造恩杂鲁胺/聚合物分散体的片剂剂型。在一些实施方案中，使用60％A：HPMCAS-M分散体。有用的片剂的总重量中约70％为60％A:HPMCAS-M分散体，其余为无活性赋形剂，包括崩解剂。在一些实施方案中，片剂包含羟乙酸淀粉钠(例如)作为崩解剂。在一些实施方案中，片剂含有交联羧甲基纤维素钠(例如)作为崩解剂。在一些实施方案中，这类片剂包含6至10重量％的崩解剂。在一些实施方案中，381毫克的片剂包含266.67毫克的60％A:HPMCAS-M分散体及30.5毫克交联羧甲基纤维素钠；这相当于分散体含量为70重量％且崩解剂含量为8重量％。

在一些实施方案中，片剂的总重量中约55-65％为60％A:HPMCAS-M分散体，其余为无活性赋形剂，包括崩解剂。在一些实施方案中，使用羟乙酸淀粉钠(例如)作为崩解剂。在一些实施方案中，片剂含有交联羧甲基纤维素钠(例如)作为崩解剂。在一些实施方案中，这类片剂包含6至10重量％的崩解剂。例如，在一些实施方案中，425毫克的此类型片剂可含有266.67毫克60％A：HPMCAS-M分散体及34毫克交联羧甲基纤维素钠。这相当于分散体含量为62.7重量％且崩解剂含量为8重量％。

在一些实施方案中，片剂总重量中约45-55％为60％A:HPMCAS-M分散体，其余为无活性赋形剂，包括崩解剂。在一些实施方案，使用羟乙酸淀粉钠(例如)或交联羧甲基纤维素钠(例如)。在一些实施方案中，片剂包含6至10重量％的崩解剂。例如，在一些实施方案中，500毫克的此类型片剂中可包含266.67毫克的60％A：HPMCAS-M分散体及40毫克交联羧甲基纤维素钠。这相当于分散体含量为53.3重量％且崩解剂含量为8重量％。可制造较大的片剂，只要其含有266.67毫克60％A:HPMCAS-M分散体及至少6重量％崩解剂；在一些实施方案中，含有8重量％崩解剂。

包含恩杂鲁胺/聚合物分散体的片剂可使用湿法制粒、干法制粒、或直接压缩来制备。在一些实施方案中使用干法制粒或直接压缩。

在一些实施方案中，片剂包含60％A:HPMCAS-M分散体、崩解剂交联羧甲基纤维素钠及微晶纤维素(例如)。在一些实施方案中，片剂包含60％A：HPMCAS-M分散体、崩解剂交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素(例如)，及乳糖318Fast-Flo。在一些实施方案中，片剂包含60％A:HPMCAS-M分散体、崩解剂交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素(例如)、乳糖318Fast-Flo，及二氧化硅(例如)。通过直接压缩制造的500毫克片剂制剂的实例包含：

53.3wt％60％A:HPMCAS-M分散体；

8.0wt％交联羧甲基纤维素钠；

19.0wt％微晶纤维素；

19.0wt％Fast-Flo乳糖；

0.5wt％二氧化硅；和

0.25wt％硬脂酸镁。

显然地，通过小的改变各赋形剂的量可将该示例性片剂制得较大或较小，而不会明显影响性能，条件是该片剂含有足够的60％A:HPMCAS-M分散体，以提供160毫克的恩杂鲁胺剂量。在一些较大或较小片剂的实施方案中，所列出的该5种赋形剂的相对比例保持近似恒定。

本文所披露的组合物可用于治疗任何通过给药恩杂鲁胺来治疗的病症。因此，可通过向需要这类治疗的哺乳动物给予治疗上有效量的本文所披露的组合物，该组合物可用于治疗哺乳动物(包括人类)的过度增殖性疾病，如前列腺癌(例如，激素抵抗性前列腺癌、激素敏感性前列腺癌)、乳腺癌和卵巢癌。

用于评估水溶液中提高的药物浓度的体外溶出测试可通过以下步骤进行：(1)在搅拌下，将足量对照组合物(即，单独的结晶恩杂鲁胺)加入体外测试介质(通常为MFD或PBS溶液)中，以测定在测试条件下所获得的恩杂鲁胺的最大浓度；(2)在搅拌下，将足量测试组合物(例如恩杂鲁胺和聚合物)加入同等测试介质中，使得若所有恩杂鲁胺溶解，该恩杂鲁胺的理论浓度会超过并达到所观察到的恩杂鲁胺的最高浓度的约20倍；及(3)将所测得的测试介质中的测试组合物的MDC和/或水溶液浓度对时间AUC₉₀，与对照组合物的最大浓度和/或水溶液浓度对时间AUC₉₀进行比较。在进行这类溶出测试时，所使用的测试组合物或对照组合物的量为这样的量，其使得若所有恩杂鲁胺均溶解，该测试恩杂鲁胺浓度将为该对照恩杂鲁胺浓度的至少约20倍。

溶解的恩杂鲁胺的浓度通常作为时间的函数来测量，这是经由采取测试介质的样本，并将测试介质中的恩杂鲁胺浓度对时间绘图，从而可确定MDC。该MDC被视为在测试持续期间所测得的溶解的恩杂鲁胺的最大值。通过对介于组合物被引入水性使用环境的时间(时间等于零)与被引入水性使用环境后270分钟(时间等于270分钟)之间的任何90分钟的期间中恩杂鲁胺浓度对时间曲线进行积分来计算恩杂鲁胺浓度对时间AUC₉₀。通常，当该组合物迅速(少于约30分钟)达到其MDC，用于计算AUC₉₀的时间间隔为从时间等于零至时间等于90分钟。然而，若组合物的上述任何90分钟期间内的AUC₉₀符合本文所描述的组合物的标准，则该组合物包括在本发明的组合物中。选择时间间隔270分钟是因为其生理关联性。哺乳动物体内的药物吸收一般发生在小肠中，而人体内的小肠转运时间为约4.5小时，或270分钟。

为了避免会造成错误测定的大恩杂鲁胺颗粒，将测试溶液过滤或离心。“溶解的恩杂鲁胺”通常被认为是可通过0.45微米注射器过滤器的物质，或者为离心后残留在上清液中的物质。过滤可使用13毫米、0.45微米聚偏二氟乙烯注射过滤器(诸如由ScientificResource销售，商标为TITAN^TM的过滤器)进行。离心通常在聚丙烯微量离心管中通过在13,000G下离心60秒来进行。其他类似的过滤或离心方法也可采用，并可取得有用的结果。例如，使用其它类型的微型过滤器可产生较以上述指定的过滤器获得的数值而言更高或更低的数值(+/-10-40％)，但仍能鉴定分散体。可确认的是，此“溶解的恩杂鲁胺”的定义不仅涵盖单体溶剂化恩杂鲁胺分子，亦涵盖宽范围的物种，诸如具有亚微米尺寸的聚合物/恩杂鲁胺集结体，诸如恩杂鲁胺聚集体、聚合物和恩杂鲁胺的混合物的聚集体、胶束、聚合性胶束、胶体颗粒、聚合物/恩杂鲁胺络合物，及存在于在具体指定的溶出测试中的滤液或上清液中的其它这类含有恩杂鲁胺的物种。

下列实施例中所描述的膜渗透性测试是依下述进行。将药物渗透膜放置在进料与渗液贮器之间。将足量的测试组合物加入进料测试介质中并放置在进料贮器中，同时将与水不混溶的有机溶液(诸如癸醇/癸烷的60/40混合物)置于渗液贮器中。从渗液贮器取出样本并分析作为时间函数的药物浓度。从这些数据可测定跨越膜的药物的最大通量，此为全部回收的药物，被定义为240分钟后已跨越膜的药物量的百分比。此膜渗透测试的进一步详情描述披露于美国专利7,611,630B2中。

本专利说明书中的全部内容不应被认为是限制本发明的范围。所有提出的实例为代表性且非限制性的。上述实施方案可由本领域技术人员鉴于上述教导所理解的进行修改或改变。因此，应当理解的是，除了依具体描述来实施外，可在权利要求和其同等物的范围内实施本文所披露的实施方案。

在下列实施例中，“对照组1”为依US7,709,517B2中的描述获得的结晶恩杂鲁胺，其中此化合物被称为RD162’；而“对照组2”为4.23毫克/毫升在(辛酰己酰聚乙二醇甘油酯)中的恩杂鲁胺溶液。

实施例1

无定形恩杂鲁胺的制备。

使用实验室规模的喷雾干燥器将溶解在丙酮中的3重量％恩杂鲁胺溶液进行喷雾干燥以制备无定形恩杂鲁胺。该实验室规模干燥器是由27.6厘米直径的喷雾干燥器所组成，其直径对高度比大于3。该实验室规模干燥器配备一个Schlick2.0压力喷嘴。通过多孔板，将经加热的干燥气体(氮气)递送至干燥室，以提供均匀的干燥气体流通过该干燥室。为了形成无定形恩杂鲁胺，在20克/分钟的流速及110psig的压力下将喷雾溶液递送到喷嘴。在干燥室中，将雾化液滴与氮气干燥气体(其以470克/分钟的流速和100℃的温度进入该系统)合并。在45℃的温度下将经喷雾干燥的颗粒、蒸发的溶剂及干燥气体通过出口而从喷雾干燥室中移出，并送至其中收集经喷雾干燥的颗粒的高效率旋风分离器。然后，将蒸发的溶剂和干燥气体送至过滤器以在丢弃之前移除任何剩余的颗粒。

实施例2

具有提高浓度用聚合物的恩杂鲁胺分散体的制备方法。

使用如下述的喷雾干燥法制备具有25重量％恩杂鲁胺及75重量％HPMCAS的固态无定形分散体。通过将1重量％恩杂鲁胺和3重量％HPMCAS-M溶解在丙酮中来制备喷雾溶液。使用实施例1中所描述的实验室规模的喷雾干燥器将该溶液喷雾干燥。在114psig压力下将溶液递送到Schlick2.0压力喷嘴雾化器。以20克/分钟的流速将喷雾溶液递送至喷雾干燥器。在102℃和470克/分钟的流速下将氮气干燥气体递送到喷嘴。该喷雾干燥器的出口温度为46℃。使用旋风分离器移出所得的喷雾干燥颗粒。该喷雾干燥参数总结于表2.1中。

按照表2.1中所总结的使用各种聚合物和制剂制备其它分散体。

表2.1用于具有聚合物的恩杂鲁胺的喷雾干燥分散体(SDDs)的制备条件。

实施例3

经喷雾干燥的无定形药物和恩杂鲁胺/聚合物分散体，及大块结晶药物的PXRD衍射图。

使用AXSD8AdvancePXRD测量装置(Bruker公司，威斯康辛州Madison)，采用下列程序，通过粉末X-射线衍射(PXRD)分析分散体。将样本(约30至100毫克)包装在配备Si(511)板做为杯底的Lucite样本杯中，以不产生背景信号。以30rpm的速度将样本在平面旋转，以将晶体取向的影响减至最小。在45kV的电压及3mA的电流下操作x射线来源 以连续检测器扫描模式，以8秒/步的扫描速度及0.04°/步的步长在120分钟期间内收集每个样本的数据。在4°至40°的2θ范围内收集衍射图。

图1中的衍射图证明经喷雾干燥的恩杂鲁胺、25％A:PVP-VA64SDD、25％A：HPMCAS-MSDD及60％A:HPMCAS-MGSDD均为完全无定形的，其特征为缺乏尖锐的晶体学X射线峰。

实施例4

恩杂鲁胺制剂及对照组的体外溶出。

将依实施例2中的描述制造的一组制剂进行体外溶出研究。这些溶出研究利用上述的微量离心溶出测试进行。测试的制剂为无定形恩杂鲁胺、各种恩杂鲁胺/聚合物的喷雾干燥分散体(SDDs)以及对照组1和2。选择200微克/毫升的恩杂鲁胺剂量，以达到为结晶恩杂鲁胺的溶解性10至20倍的溶解度，以评估该制剂相对于结晶药物所达到的恩杂鲁胺过饱和及维持过饱和的能力。该溶出介质为模型禁食十二指肠液(MFDS)，其由pH6.5和290mOsm/kg的包含20mMNa2HPO4、47mMKH2PO4、87mMNaCl、0.2mMKC1的水溶液，及另外7.3mM牛磺胆酸钠和1.4mM1-棕榈酰基-2-油烯基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱所组成。

表4.1.恩杂鲁胺喷雾干燥分散体(SDDs)、无定形恩杂鲁胺及对照组的微量离心溶出测试数据。

表4.2.恩杂鲁胺的喷雾干燥分散体(SDDs)、无定形恩杂鲁胺及对照组

的微量离心溶出数据(C_max和AUC₉₀)。

^aC_{max，90分钟}＝贯穿90分钟的最大药物浓度。

^bAUC_90分钟＝在90分钟时的曲线下面积。

表4.1和4.2中的数据证明无定形恩杂鲁胺、恩杂鲁胺的Labrasol溶液及具有聚合物HPMCAS和PVP-VA64的恩杂鲁胺的各种喷雾干燥分散体(SDDs)在溶解时除了保持此过饱和的能力外，相对于结晶恩杂鲁胺还均表现出大规模恩杂鲁胺过饱和。

表4.2中的SDDs的AUC₉₀值均超过结晶恩杂鲁胺(对照组1)的AUC₉₀的5倍。表4.2中的SDDs的C_max90值均超过结晶恩杂鲁胺(对照组1)的C_max90的5倍。

实施例5

作为相对湿度的函数的玻璃化转变温度(Tg)。

低于Tg时，无定形物质被认为处于“玻璃状”状态，其中分子的移动性受到严格限制。高于Tg时，无定形物质处于其中分子的移动性相对于“玻璃状”状态显著增加的状态。在<5％及75％相对湿度(RH)下，测定无定形恩杂鲁胺及具有HPMCAS-M或PVP-VA64的恩杂鲁胺的喷雾干燥分散体(SDDs)的玻璃化转变温度Tg。采用下列方案，通过经调整的差示扫描量热法(mDSC)测定Tg。将样本(约5毫克)在环境室中，在环境温度下，在所需RH平衡一整夜。然后，将样本填入平底锅中并密封在该环境室内。在Q1000mDSC(TA仪器，德拉瓦州NewCastle)上分析样本。通常在-40℃至180℃的温度范围内，以2.5℃/分钟的扫描速率及±1.5℃/分钟的调整速率扫描样本。数据采样间隔为0.20秒/点。根据一半高度计算Tg。

Tg数据呈现于表5.1。如通常所观察到的，Tg随着RH增加而降低，因为该无定形物质是当％相对湿度增加时通过掺入的水蒸气增塑。一般而言，Tg随着％RH增加约呈线性下降。

表5.1.作为用于恩杂鲁胺SDDs的相对湿度(RH)的函数的T_g

为了确保分散体将维持其无定形特性(因此，确保其使溶液过饱和的能力)，选择其Tg高于可能储存该产品的温度的分散体组合物是理想的。若产品被储存在高于其Tg的温度下，在该分散体中的无定形药物将是相对可移动的，且可扩散入富含药物的贴片中并可结晶化。这是不期望的情况。由美国食品和药物管理局规定的典型的储存挑战条件为40℃/25％RH、50℃/20％RH、30℃/60％RH及40℃/75％RH。在75％RH下，100％A经喷雾干燥的恩杂鲁胺(纯无定形恩杂鲁胺)及恩杂鲁胺/HPMCASSDDs显示出高于各FDA挑战条件(30℃、40℃、50℃)的Tg。这是非常理想的，且这些物质将不需要保护性包装以在高湿度的环境中保护它们。

具有提高浓度用聚合物PVP-VA64的25％A和40％A恩杂鲁胺分散体分别显示出30.8℃和34.9℃的Tg。若恩杂鲁胺/PVP-VA分散体遇到高于其Tg(诸如40℃)的储存条件，其可能发生不良变化。因此，恩杂鲁胺/PVP-VA分散体应被储存在可以防止水蒸气进入该分散体的保护性包装(诸如铝箔泡罩)中。

无定形恩杂鲁胺和MCV3100/HPMCAS分散体具有高Tg。

实施例6

无定形恩杂鲁胺及具有HPMCAS及PVP-VA的恩杂鲁胺的SDDs的颗粒形态。

在暴露于50℃/75％RH环境前和1天后从样本获得扫描电子显微照片(SEMs)。这些SEMs呈现于图2中。这些样本暴露于此挑战性储存环境后未看到结晶，表示这些样本维持恩杂鲁胺的无定形特性的能力。四个样本中有三个样本的1天储存挑战导致颗粒融合形成较大的颗粒(100％A经喷雾干燥的、80％A:HPMCAS-MG、40％A：PVPVA)，此效果在40％A:PVPVA方面最明显。因此，这三种实施方案中将需要控制储存条件以维持其效力。60％A:HPMCAS-MGSDD在1天的储存挑战中未发生融合成较大颗粒的情况，因而不需要控制储存条件来维持效力。

在一些实施方案中，恩杂鲁胺/HPMCASSDDs具有的药物含量小于80％。

实施例7.

恩杂鲁胺SDDs在悬浮于水性介质后维持过饱和的能力。

药物和药物制剂有时以水性悬浮液的形式给药，特别是用于儿童患者。使用微量离心溶出测试来测量悬浮在0.5％甲基纤维素(在水中)2小时后的药物溶出，以评估各种恩杂鲁胺SDD保留其在体外维持药物过饱和的能力。甲基纤维素为在口服悬浮液剂型中用于维持药物颗粒悬浮在悬浮液中的标准的增粘助悬剂。下表呈现悬浮在0.5％甲基纤维素之前及之后的体外溶出性能。

表7.1.SDDs在水性0.5％甲基纤维素中悬浮之前和悬浮2小时之后的体外溶出行为。

无定形恩杂鲁胺及具有HPMCAS-MG的SDDs在水性甲基纤维素中悬浮2小时后仍维持其实现持续过饱和的能力。通过AUC₉₀测得将25％A:PVPVA64SDD在水性甲基纤维素中孵育2小时会导致损失26％的过饱和能力。

实施例8

膜渗透(MP)溶出测试。

该MP-溶出测试(其细节描述于上文中)测量低溶解度的药物制剂的能力，此能力没有在实施例4和7中所使用的微量离心溶出测试中测量。此测试模拟胃肠道中体内情况的方面。在体内情况中，一般认为，在溶液中的游离药物(即，溶解在胃肠介质中未与制剂组分缔合的个别药物分子)为穿过胃肠道壁被吸收到血液中的物种。当游离药物被吸收时，制剂必须能够供应更多游离药物以供吸收。膜渗透测试测量随时间推移而跨越聚合物膜(作为胃肠道壁的模型)的药物的量，且因此反映该制剂重新供应溶液中将被进一步被动运送跨越聚合物膜的游离药物的能力。下表8.1中，最大通量为基于实验持续的240分钟内的任何期间内对膜区域归一化的吸收曲线的斜率，所观察到的跨越聚合物膜的最大渗透速率。总体药物回收率为在240分钟测试结束时已跨越膜的初始药物剂量的％。

表8.1.各种恩杂鲁胺SDDs及对照组的膜渗透测试。

这些数据(表8.1)证明无定形恩杂鲁胺和具有PVP-VA64和HPMCAS的SDDs能够在游离药物被输送跨越聚合物膜时以优于结晶恩杂鲁胺(对照组1)的速率(通量)和程度重新供应游离药物。在该方面SDDs比无定形恩杂鲁胺表现更好。无定形恩杂鲁胺的能力较差可能是由于疏水性较高而导致溶出速度较SDDs而言慢。表8.1中的数据亦指出25％A、40％A及60％A的HPMCAS-SDDs均优于80％A的HPMCAS-SDDs。因此，在一些实施方案中，恩杂鲁胺/HPMCASSDDs所具有的恩杂鲁胺含量少于80％A。表8.1中的数据亦指出具有M-和H级HPMCAS的恩杂鲁胺SDDs的表现同样出色。

实施例9

具有聚合物HPMC、HPMCP及的恩杂鲁胺SDDs。

以下列三种聚合物中的每种制备60％A恩杂鲁胺SDD：羟丙基甲基纤维素(E3Prem级)(HPMCE3Prem)；羟甲基纤维素邻苯二甲酸酯(标称邻苯二甲酸酯含量为31％的等级)(HPMCP-55)；甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的阴离子性1:1共聚物。使用微型喷雾干燥器及表2中所显示的条件，以此三种聚合物制备60％ASDDs。三种60％ASDDs中的每种在其PXRD衍射图中均未表现出尖锐波峰特点，因而为无定形的。

除了60％HPMCAS-M分散体和对照组1(结晶恩杂鲁胺)外，将该三种60％SDDs在体外微量离心溶出测试中进行测试。表9.1呈现溶出数据，表9.2呈现从这些溶出数据衍生的C_max和AUC₉₀值。相对于结晶药物，所有四种SDDs显现出恩杂鲁胺过饱和(C_max)和持续的过饱和(AUC₉₀)(表9.1及表9.2)。

表9.1显示出具有HPMCP-55及具有的恩杂鲁胺SDDs在40分钟的时间点后显现出溶液中的恩杂鲁胺浓度下降，而具有HPMCAS和HPMCE3Prem的SDDs则未显示下降。这反映在表9.2中所显示的体外AUC₉₀数据中。

表9.1.各种恩杂鲁胺SDDs及结晶恩杂鲁胺的体外溶出(微量离心溶出测试)。

表9.2.各种恩杂鲁胺SDDs及结晶恩杂鲁胺的C_max和AUC₉₀值(微量离心溶出测试)。

依实施8中的描述进行针对具有HPMCAS-M、HPMCE3Prem、HPMCP-55及Eudragit-L100的60％A恩杂鲁胺SDDs的膜渗透测试。表9.3中的数据证明四种SDDs中的每种均显现出较结晶恩杂鲁胺而言更高的跨膜通量，且具有更替经吸收的游离药物的能力。表9.3中的数据也证明具有HPMCAS-M和HPMCE3Prem的SDDs较具有HPMCP-55和Eudragit-L100的SDDs而言具有较大的跨膜通量，因而具有更大的更替吸收的游离药物的能力。

表9.3.SDDs及结晶恩杂鲁胺的膜渗透测试结果

实施例10

60％A:HPMCAS-MSDD(分散体D18)的一千克规模批量。使用PSD-1喷雾干燥器制备大批量的60％A:HPMCAS-MSDD。喷雾干燥条件列于表10.1(及表2.1)中。该托盘干燥后的喷雾干燥物质的粉末性质亦呈现于表10.1中。

表10.1.用于一千克规模批量的60％A：HPMCAS-M恩杂鲁胺SDD(分散体D18)的喷雾干燥条件及粉末性质

实施例11

通过热熔融挤出法(HME)制备恩杂鲁胺药物/聚合物分散体。

使用恩杂鲁胺与HPMCAS-M或PVPVA的干燥粉末共混物，以三种不同的药物负载量制造HME分散体：25％A、40％A和60％A。使用容积式粉末进料器，将共混物以控制的速率加入7.5毫米MP&R^TM型ME7.5双螺杆挤出机(MP&R，Hackensack，NJ)。该挤出机能够达到210℃且配备有1/8英寸的圆柱形模具。使用研钵和研杵，以手研磨挤出物，以进行随后的测试。在各种挤出运行方面，表11.1呈现挤出温度、分散体的结晶性(无定形是希望得到的)，和通过DSC测量的玻璃化转变温度(Tg)。

表111挤出温度和以研钵和研杵研磨后挤出物的性质

a：此为用于终端挤出筒和模具的控制温度。由于额外的摩擦热，实际产物温度在挤出机中较高。实际产物温度难以测量，但在制备分散体D26的过程中使用温度探针完成测量。在此情况下，该挤出机的控制温度为195℃且测量的产物温度为约215℃。

b:此样品是在热板上，在高于使用MP&R挤出机可能的温度下制备。

表11.1中的结果证明无定形恩杂鲁胺:PVP-VA64分散体可通过HME以25％A和40％A制备。若将温度保持在190℃，亦可制备无定形60％A:PVP-VA64分散体。当在所使用的挤出机上可能的温度下制备时，具有HPMCAS-M的恩杂鲁胺分散体为结晶或部分结晶。在热板上，在220℃下制备时会产生无定形40％A:HPMCAS-M分散体。在高于200℃的温度下制备具有HPMCAS的MDC3100的HME分散体并非最理想，因为HPMCAS在此温度范围内会降解。

将分散体过筛以获得各种颗粒尺寸范围后，使用微量离心溶出测试来评估通过HME制备的恩杂鲁胺/聚合物分散体的溶出。溶出结果呈现于表11.2中。

表11.2.通过热熔融挤出法制备的恩杂鲁胺分散体的微量离心溶出测试结果。给予的样品总量为每毫升溶出介质200mcg。该溶出介质为模型禁食十二指肠液(MFDS)(0.5重量％NaTC/POPC，在PBS中，pH值6.5，290mOsm)。表中呈现具有相似组成的SSDs的结果以供比较。

表11.2中的数据证明使用以HME制备的恩杂鲁胺分散体在过饱和时具有颗粒尺寸效应。颗粒尺寸<50微米的具有HPMCAS或PVP-VA的HME分散体与相同组成的SSDs同样有效。在一些情况中，颗粒尺寸为50-150微米的HME分散体在效力上与相同组成的SSDs的效力亦类似。颗粒尺寸为150-355微米的HME分散体在达到及维持恩杂鲁胺过饱和方面一般而言较SDDs效力小。

实施例12

恩杂鲁胺无定形药物及喷雾干燥分散体制剂在大鼠中的相对生物利用度。

经由口腔管饲法给予五组颈静脉插管的大鼠(每组n＝6)5种剂量为20mg/kg，体积为2ml/kg的恩杂鲁胺制剂。在给予剂量后1、3、6、12、24、36、48、60及72小时获得血液样本。

通过液体-液体萃取操作从0.050微升的大鼠血浆中萃取分析物恩杂鲁胺、MDP00002和MDP00001，以及内标(IS)N-¹³CD₃-恩杂鲁胺、MDPC0002-¹³CD₃和MDPC0001-¹³CD₃。将内标工作溶液(25.0微升)加入所有孔中，除了空白基质外。在所有空白基质样本中加入体积为25.0微升的乙腈。加入200微升在水缓冲溶液中的5％碳酸氢钠后，将板涡旋约10秒。使用TomtecQuadra96孔移液器在所有孔中添加1.050毫升的甲基叔丁基醚(MTBE)，混合，并将大约1.00毫升的有机层转移至干净的96孔板中。将样品在加热的氮气下蒸发并以250微升在甲醇/水(40:60，V/V)中的0.1％甲酸重构。将板盖住，并轻轻地涡旋约10秒。将萃取物在反相条件下，在ACE5C18HPLC5微米，2.1x30毫米柱上进行色谱分析。在配备探头的MDSSciexAPI3000上通过阳离子模式串联质谱分析来检测和定量化合物。通过将来自校准标准品的数据进行线性回归(加权1/x²)来获得校准曲线。

制备血浆恩杂鲁胺浓度对时间曲线，并测定下列参数的值。C_max为在每只大鼠中所观察到的最高恩杂鲁胺浓度。Tmax为首先达到Cmax的时间。AUC_0-72为绘制出的直至给药后72小时的血浆恩杂鲁胺浓度对时间的曲线下面积。研究的制剂药代动力学数据呈现于表12.1中。

表12.1.恩杂鲁胺制剂在大鼠中的平均药代动力学参数(±标准偏差)。结晶药物、无定形药物及SDDs在于0.5％甲基纤维素媒介物中的悬浮液中给药。

这些数据证明给予无定形恩杂鲁胺悬浮液所产生的C_max和AUC较给予结晶药物悬浮液(对照组1)后所产生的C_max和AUC而言更高。在给予Labrasol溶液、25％A:HPMCAS-MSDD、或60％A：HPMCAS-MSDD后可观察到甚至更大的改善。

AUC_0-72数据证明25％A:HPMCAS-M和60％A：HPMCAS-M分散体所产生的生物利用度较喷雾干燥的无定形药物所产生的生物利用度而言更高。60％A：HPMCAS-M分散体在Cmax和AUC_0-72方面与Labrasol溶液相等。

实施例13

恩杂鲁胺无定形药物和热熔融挤出(HME)分散体制剂在大鼠中的相对生物利用度。

经由口腔管饲法给予六组颈静脉插管的大鼠(每组n＝6)六种剂量为20mg/kg，体积为2ml/kg的恩杂鲁胺制剂，除了一组是经由尾静脉静脉内给药之外。在给予剂量后1、3、6、12、24、36、48、60及72小时获得血液样本。

通过液体-液体萃取操作从0.050微升的大鼠血浆中萃取分析物恩杂鲁胺，MDP00002和MDP00001，以及内标(IS)N-¹³CD₃-恩杂鲁胺MDPC0002-¹³CD₃和MDPC0001-¹³CD₃。将内标工作溶液(25.0微升)加入所有孔中，除了空白基质外。在所有空白基质样本中加入体积为25.0微升的乙腈。加入200微升在水缓冲溶液中的5％碳酸氢钠后，将板涡旋约10秒。使用TomtecQuadra96孔移液器在所有孔中添加1.050毫升的甲基叔丁基醚(MTBE)，混合，并将大约1.00毫升的有机层转移至干净的96孔板中。将样本在加热的氮气下蒸发并以250微升在甲醇/水(40:60，V/V)中的0.1％甲酸重构。将板盖住，并轻轻地涡旋约10秒。将萃取物在反相条件下，在ACE5C18HPLC5微米，2.1x30毫米柱上进行色谱分析。在配备探针的MDSSciexAPI3000上通过阳离子模式串联质谱分析来检测和定量化合物。通过将来自校准标准品的数据进行线性回归(加权1/x²)来获得校准曲线。

制备血浆恩杂鲁胺浓度对时间曲线，并测定下列参数的值。Cmax为在每只大鼠中所观察到的最高恩杂鲁胺浓度。Tmax为首先达到C_max的时间。AUC_0-72为绘制出的直至给药后72小时的血浆恩杂鲁胺浓度对时间的曲线下面积。研究的制剂的药代动力学数据呈现于表13.1中。

表13.1.恩杂鲁胺制剂在大鼠中的平均AUC_0-inf及％生物利用度。结晶药物、无定形药物及HME分散体制剂在于0.5％甲基纤维素媒介物中的悬浮液中给药。对于静脉内给药，将恩杂鲁胺溶解在50％聚乙二醇-400/20％乙醇(200标准酒精度)/30％无菌注射用水(USP)中，并经由尾静脉给药。

*生物利用度＝平均AUC_0-inf/IV平均AUC_0-inf。例如，62.6/231＝27.1％

这些数据证明给予无定形恩杂鲁胺悬浮液所产生的AUC较给予结晶药物悬浮液(对照组1)后所产生的AUC而言更高。在给予具有聚合物PVP-VA64及HPMCAS的恩杂鲁胺的HME分散体后可观察到甚至更大的改善。具有HPMCAS的HME分散体所产生的生物利用度较具有PVP-VA64的分散体更高。

实施例14

含有恩杂鲁胺/聚合物喷雾干燥分散体的片剂。

通过直接压缩由表14.1中的制剂制备恩杂鲁胺片剂。

表14.1.片剂组成

组分	量(mg/片剂)
		60％A恩杂鲁胺/HPMCAS-M SDD	266.7
胶体二氧化硅(Cab-O-Sil M5P)	2.5
		微晶纤维素(Avicel PH102)	94.8
乳糖一水合物，喷雾干燥的(Fast Flo 316)	94.7
		交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol)	40.0
硬脂酸镁	1.3
		总共	500.0

使用下列操作来形成片剂。首先，将固态无定形分散体加入合适的容器中。将一部分固态无定形分散体(约为胶态二氧化硅的重量的3到10倍)加入含有胶态二氧化硅的LDPE袋中。手动将SDD与二氧化硅混合约2分钟。将该混合物通过30号网筛，并加入容器中。使用Turbula混合器将混合物在12rpm下共混15分钟。将微晶纤维素、乳糖一水合物及交联羧甲基纤维素钠加入该容器中，并将混合物共混15分钟。

接着，将混合物通过配备0.032英寸筛及1601叶轮(叶轮速度1000rpm)的Comil197以进行高剪切混合。由于该Comil的室直径为2.2英寸，此高剪切混合的弗劳德数为约125。将研磨的物质加入容器中。一部分(约硬脂酸镁重量的3至10倍)加入含有硬脂酸镁的LDPE袋中。手动混合该物质与硬脂酸镁约30秒至2分钟，将其通过20号网筛，并加入容器中。使用Turbula混合器将混合物在12rpm下共混5分钟。

使用具有13/32”标准圆凸工具的旋转单层压机将片剂压缩。每一片剂的称重为500毫克，硬度为12至16kP。

卡尔指数测试

使用由松密度和振实密度计算出的卡尔指数评估实施例14的片剂共混物的流动性，及单独分散体的流动性。首先，使用量筒测量松密度。将空量筒称重，加入物质，测量最终重量和体积，依下文所示计算松密度。

松密度＝样品重量(g)÷样品体积(cc)

为了测量振实密度，将在上述量筒中的样品置于VanKel振实密度仪器中，设定2000次循环。记录结束时的体积，依下文所示计算振实密度。

振实密度＝样品重量(g)÷2000次振实周期后的样品体积(cc)

卡尔指数使用下式测定

$C=100\&times;\left(1I\frac{{\mathrm{\&rho;}}_B}{{\mathrm{\&rho;}}_T}\right)$

其中ρ_B等于松密度且ρ_T等于振实密度。结果显示于下列表A中。

表A:卡尔指数

制剂	卡尔指数
		60％恩杂鲁胺:HPMCAS-M SDD	33.3％
实施例14片剂共混物(用胶体二氧化硅和高剪切混合制备)	24.2％

实施例14的制剂的较低卡尔指数证明该分散体的流动性质改善，从而可使用直接压制法来形成片剂。

实施例15

人药代动力学研究

在人体中进行随机化、两阶段交叉先导性生物等效性及食物影响的研究。此研究比较两种制剂。该参考制剂为含有40毫克溶解于Labrasol中的恩杂鲁胺的充填液体的软明胶胶囊；需要四个这类胶囊来递送160毫克剂量。该测试制剂为含有160毫克恩杂鲁胺的60％A：HPMCAS-M喷雾干燥的分散体形式的片剂。该充填液体的胶囊制剂先前已用于去势抵抗性前列腺癌的临床研究中。由于必须服用的胶囊数目，尤其是鉴于癌症患者必须服用多种药物的事实，因而使得该四胶囊给药方案不方便。该人体药代动力学研究的目标如下：

1.评估在禁食条件下给予健康男性受试者单一160毫克剂量后，恩杂鲁胺的两种口服制剂的生物等效性；

2.评估在进食条件下给予健康男性受试者单一160毫克剂量后，恩杂鲁胺的两种口服制剂的生物等效性；

3.评估给予健康男性受试者单一160毫克剂量后，食物对两种口服制剂的吸收速率和程度的影响；

4.评估在禁食或进食条件下给予健康男性受试者单一160毫克剂量后，恩杂鲁胺的两种口服制剂的安全性和耐受性。

依下述将60位健康成年男性受试者分为四个小组。

禁食条件涉及在给药前禁食食物一整夜(最少10小时)，而进食条件涉及在给药前30分钟内摄入标准的高脂肪、高热量膳食。高脂肪、高热量膳食描述于“USFDAGuidanceforIndustry:FoodEffectBioavailabilityandFedBioequivalenceStudies(2002年12月)”。在禁食和进食二种条件下，临床研究人员在约0800小时，以总体积约240毫升的环境温度的水给予该研究药物。受试者需要将该研究药物整个吞下，且在吞咽前不要咀嚼药物。受试者被要求在给药后的前4个小时除了水之外，避免饮用饮料。除了给药前1小时和给药后1小时外，允许喝水。给药后约4小时供应午餐，给药后约9至10小时供应晚餐。

依下述在各个时期收集血液样本以用于测定药代动力学：

第1天：给药前(0小时)和给药后15、30和45分钟；及在1、2、3、4、6、8和12小时；

第2天：0和12小时；

第3、5、7、14、21、28、35和42天：0小时。

使用基于液态色谱及串联质谱法(LC/MS/MS)的灵敏的、特异的且经验证的检测法分析从全血样本分离出的血浆中的恩杂鲁胺及其代谢产物MDPC0001和MDPC0002的浓度。通过液体萃取操作从0.050微升血浆萃取分析物恩杂鲁胺、MDPC0002和MDPC0001，以及内标(IS)N13CD3恩杂鲁胺、MDPC000213CD3和MDPC0001-13CD3。将内标工作溶液(25.0微升)加入所有孔中，除了空白基质外。在所有空白基质样本中加入体积为25.0微升的乙腈。加入200微升在水缓冲溶液中的5％碳酸氢钠后，将板涡旋约10秒。使用TomtecQuadra96孔移液器在所有孔中添加1.050毫升的甲基叔丁基醚(MTBE)，混合，并将大约1.00毫升的有机层转移至干净的96孔板中。将样本在加热的氮气下蒸发并以250微升在甲醇/水(40:60，V/V)中的0.1％甲酸重构。将板盖住，并轻轻地涡旋约10秒。将萃取物在反相条件下，在ACE5C18HPLC5微米，2.1x30毫米柱上进行色谱分析。在配备 探头的MDSSciexAPI3000上通过阳离子模式串联质谱分析来检测和定量化合物。通过将来自校准标准品的数据进行线性回归(加权1/x²)来获得校准曲线。

药代动力学参数的汇总呈现于表15.1中。

表15.1.制剂生物等效性的分析：根据治疗和食物条件的血浆恩杂鲁胺药代动力学参数值的几何平均值(CV％)

A.在禁食条件下比较片剂和胶囊制剂

B.在进食条件下比较片剂和胶囊制剂

n＝有助于PK参数的汇总统计的受试者的总数

^a从时间零至第7天的血浆浓度-时间的曲线下面积(AUC_1-7天)，从时间零至最后可测量的浓度的AUC(AUC_0-t)，从时间零至无限的AUC(AUC_0-inf)，最大血浆浓度(C_max)及到达最大血浆浓度的时间(t_max)。

^b基于交叉处理生物等效性统计测试的最小二乘均数的比值(测试物/参照物)。

^c中位数(范围)。

^d基于并行处理生物等效性统计测试的最小二乘均数的比值(测试物/参照物)。

此分析显示出该测试及参考制剂的口服生物利用度的程度相等，不管食物的条件(禁食或进食)为何，该两种制剂的AUC值基本上相同。

实施例16

将1重量份的恩杂鲁胺(MDV3100)和3重量份的乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS-MG，Shin-Etsu化学有限公司；下文中亦使用此名称)溶解在丙酮中后，使用喷雾干燥器(QSD-0.8-CC，GEA)来获得固态分散体(无定形恩杂鲁胺)。

通过研钵和杵将固态分散体与磷酸氢钙水合物、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合后，使用油压压片机将混合物压片以在12kN的压片压力下获得含有该固态分散体的片剂。该制剂显示于表16中。

实施例17

将1重量份的恩杂鲁胺和3重量份的乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素溶解在丙酮中后，使用喷雾干燥器(QSD-0.8-CC，GEA)来获得固态分散体。

将固态分散体与磷酸氢钙水合物、交联羧甲基纤维素钠及硬脂酸镁混合后，使用干法制粒机(碾压机，TF-MINI，FREUND)将混合物制成颗粒。将所产生的颗粒与交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合之后，使用旋转式压片机将该混合物压片以获得含有固态分散体的片剂。压片后，使用膜包衣机(HCT-30，Hi涂布机30，FREUND)将片剂涂覆膜包衣。该制剂显示于表16中。

表16

实施例18

将1重量份的恩杂鲁胺和2重量份的乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素溶解在丙酮中后，使用喷雾干燥器(QSD-0.8-CC，GEA)获得固态分散体。此外，依实施例16的相同方法制备片剂。该制剂显示于表16中。

实施例19

依实施例18的相同方法制备一种固态分散体，其包含1重量份的恩杂鲁胺和1.5重量份的乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素。

实施例20

依实施例18的相同方法制备一种固态分散体，其包含1重量份的恩杂鲁胺和1重量份的乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素。

实施例21

依实施例18的相同方法制备一种固态分散体，其包含1重量份的恩杂鲁胺和0.67重量份的乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素。

将该固态分散体与胶体二氧化硅混合。将微晶纤维素、乳糖一水合物和交联羧甲基纤维素钠加入该混合物中并持续共混。然后，研磨该混合物。将硬脂酸镁与经研磨的混合物混合后，将片芯在压片机上压缩。使用膜包衣机将片剂进行膜包衣。

实施例22

将1重量份的恩杂鲁胺和5重量份的乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS-MG，Shin-Etsu化学有限公司)溶解在丙酮中后，使用喷雾干燥器(QSD-0.8-CC，GEA)来获得固态分散体。

将固态分散体与磷酸氢钙水合物和交联羧甲基纤维素钠混合后，使用干法制粒机(碾压机，TF-MINI，FREUND)将混合物制成颗粒。将所产生的颗粒与交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合之后，使用旋转式压片机将该混合物压片，以获得含有该固态分散体的片剂。压片后，使用膜包衣机(HCT-30，Hi涂布机30，FREUND)将片剂涂膜包衣。该制剂显示于表16。

实施例23

将1重量份的恩杂鲁胺、2重量份的羟丙基甲基纤维素及1重量份的乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS-MG，Shin-Etsu化学有限公司)溶解在水和丙酮的混合物中后，使用喷雾干燥器(QSD-0.8-CC，GEA)获得固态分散体。

将该固态分散体与轻质无水硅酸、磷酸氢钙水合物和交联羧甲基纤维素钠混合后，使用干法制粒机(碾压机，TF-MINI，FREUND)将混合物制成颗粒。将所产生的颗粒与交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯聚吡咯烷酮和硬脂酸镁混合之后，使用旋转式压片机将该混合物压片，以获得含有固态分散体的片剂。压片后，使用膜包衣机(HCT-30，Hi涂布机30，FREUND)将片剂涂覆膜包衣。该制剂配方于表16中。

实施例24:溶解性测试

将恩杂鲁胺和聚合物溶于2毫升的50％丙酮和50％USP6.8缓冲液中。使用下列各聚合物并将其溶解于500毫升的用于崩解测试的第二流体中：羟丙基甲基纤维素2910(TC-5E，Shin-Etsu化学有限公司)、羟丙基甲基纤维素2910(TC-5R，Shin-Etsu化学有限公司)、聚乙烯吡咯啶酮(Kollidon，BASF)、共聚维酮(KollidonVA-64，BASF)、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS-MG，Shin-Etsu化学有限公司)，该崩解测试在日本药典第十五版所记载的溶出测试中使用。为了进行比较，制备不含所述聚合物的分散在2毫升的50％丙酮和50％的USP6.8缓冲液中的恩杂鲁胺。

在各个容器中加入2毫升的恩杂鲁胺溶液，5分钟后测量恩杂鲁胺的溶解性。使用900毫升的USP磷酸盐缓冲液(pH6.8)作为测试溶液以进行测试。

各溶解度显示于表17中。

表17

聚合物	溶解度(μg/mL)
		羟丙基甲基纤维素2910(TC-5E)	42.7
羟丙基甲基纤维素2910(TC-5R)	39.2
		聚乙烯吡咯烷酮	40.1
共聚维酮	47.4
		乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素	31.1
不含聚合物	29.0

实施例25:溶出测试

通过液体置换溶出测试评估从实施例17至22中制备的各固态分散体释出药物的性能或从实施例16、18和21中制备的各片剂释出药物的性能，其中使用300毫升的0.03N盐酸(pH1.2)开始进行桨法(50rpm)，在开始USP34-NF29后30分钟将该溶出测试的液体条件改变为PH6.8和900毫升。评估该药物释出性能。来自该固态分散体和片剂的恩杂鲁胺的溶出分布分别显示于图3、图4中。

实施例26:评价溶出稳定性

将实施例17中获得的片剂进行溶出测试，以研究它们在紧接配制后(储存开始时)及在40℃及75％相对湿度下储存1个月后的溶出。通过美国药典中所描述的桨法来完成溶出测试。通过液体更换溶出测试进行评估，其中使用300毫升的0.03N盐酸(pH1.2)开始桨法(50rpm)，且在开始USP34-NF29后30分钟将该溶出测试的液体条件改变为PH6.8和900毫升。评估该药物释放性能。该溶出分布显示于图5中。

实施例27:狗吸收测试

对狗经由口服给予在实施例16、18、21、22和23中制备的片剂及用于对照的软胶囊。该软胶囊的配方显示于表18中。评估与软胶囊相较下，恩杂鲁胺的血液暴露的百分比，％AUC和％C_max。

以50毫升水将测试制剂给予已禁食一整夜的狗。在包含160毫克恩杂鲁胺的片剂的情况中(实施例21)，使用一个片剂的测试制剂，在包含80毫克恩杂鲁胺的片剂的情况中(实施例16、18、22和23)，使用二个片剂，或者使用四个包含40毫克恩杂鲁胺的胶囊作为对照。

在经口给予测试制剂后，随着时间推移收集血液样本。测量血浆中的药物浓度(ng/mL)并计算168小时的最大药物浓度(Cmax)和AUC(AUC0-168h：ng*h/mL)。在健康个体的假定下，本测试中使用胃中酸性条件经调节的狗。

各制剂的％AUC和％Cmax显示于表19。

表18

	软胶囊
		恩杂鲁胺	40.000
辛酰己酰聚乙二醇甘油酯	904.96
		BHA	0.946
BHT	0.095
		总共(mg)	946.0

表19

实施例28:X-射线分析

使用X射线评估在实施例16、18、22和23中制备的固态分散体及结晶恩杂鲁胺的结晶度。此外，评估在实施例17中制备的初始片剂及在实施例17中储存在40℃和75％相对湿度下1个月后的片剂。

如图6中所示，在实施例16、18、22和23中制备的固态分散体为无定形的。如图7中所示，在实施例17中经由将实施例17中制备的固态分散体储存在40℃和75％相对湿度下1个月后所获得的片剂亦为无定形的。

Claims (95)

1.无定形恩杂鲁胺。

2.无定形恩杂鲁胺，其包含少于20％结晶恩杂鲁胺。

3.无定形恩杂鲁胺，其包含少于10％结晶恩杂鲁胺。

4.无定形恩杂鲁胺，其特征为具有集中于16.5±1和24±1°2-θ的两个宽峰的粉末X-射线衍射图。

5.药物组合物，其包含无定形恩杂鲁胺。

6.权利要求5的药物组合物，其中存在的恩杂鲁胺的总量的至少约80wt％为无定形形式。

7.权利要求5的药物组合物，还包含提高浓度用聚合物。

8.权利要求7的药物组合物，当其给予至水性使用环境时，在该使用环境中所提供的恩杂鲁胺的最大溶解浓度为基本上由等量的单独结晶形式的恩杂鲁胺组成的对照组合物的至少5倍。

9.权利要求7的药物组合物，当其给予至水性使用环境时，在介于被引入该使用环境的时间与被引入该使用环境后约270分钟之间的任何至少90分钟的期间，在该使用环境中所提供的恩杂鲁胺浓度相对于时间的曲线下面积(AUC)至少为对照组合物的5倍，其中该对照组合物基本上由等量的单独结晶形式的恩杂鲁胺组成。

10.权利要求7的药物组合物，当其给予至水性使用环境时，在该使用环境中所提供的恩杂鲁胺的最大溶解浓度为基本上由等量的单独结晶形式的恩杂鲁胺组成的对照组合物的至少10倍。

11.权利要求7的药物组合物，当其给予至水性使用环境时，在介于被引入该使用环境的时间与被引入该使用环境后约270分钟之间的任何至少90分钟的期间，在该使用环境中所提供的恩杂鲁胺浓度相对于时间的曲线下面积(AUC)至少为对照组合物的10倍，该对照组合物基本上由等量的单独结晶形式的恩杂鲁胺组成。

12.权利要求8或9的药物组合物，其中所述水性使用环境基本上由以下组成:(a)20mMNa₂HPO4；(b)47mMKH₂PO4；(c)87mMNaCl；(d)0.2mMKCl；(e)7.3mM牛磺胆酸钠；(f)1.4mM1-棕榈酰基-2-油烯基-sn-甘油基-磷酰胆碱；(g)pH6.5；(h)290mOsm/kg；和(i)温度37℃；其中使用环境的总量约1.8mL，且如果恩杂鲁胺完全溶解，其量为200mcg/mL。

13.权利要求7的药物组合物，其中存在的恩杂鲁胺的总量的至少约80wt％为无定形形式。

14.权利要求7的药物组合物，其中所述提高浓度用聚合物选自可离子化的纤维素聚合物、不可离子化的纤维素聚合物和非纤维素聚合物。

15.权利要求14的药物组合物，其中所述提高浓度用聚合物为可离子化的纤维素聚合物，且所述可离子化的纤维素聚合物选自乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、羧基甲基乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸乙酸甲基纤维素、偏苯三酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸乙酸羟丙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸羟丙基甲基纤维素、对苯二甲酸乙酸纤维素和间苯二甲酸乙酸纤维素。

16.权利要求14的药物组合物，其中所述提高浓度用聚合物为不可离子化的纤维素聚合物，且所述不可离子化的纤维素聚合物选自乙酸羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟基乙基甲基纤维素、乙酸羟基乙基纤维素和羟基乙基乙基纤维素。

17.权利要求14的药物组合物，其中所述提高浓度用聚合物为非纤维素聚合物且所述非纤维素聚合物选自羧酸官能化的聚甲基丙烯酸酯；羧酸官能化的聚丙烯酸酯；胺官能化的聚丙烯酸酯；胺官能化的聚甲基丙烯酸酯；蛋白质；羧酸官能化的淀粉；具有至少一个选自羟基、烷基酰基氧基和环状酰氨基的取代基的乙烯基聚合物和共聚物；至少一个亲水性、含羟基的重复单元和至少一个疏水性、含烷基或芳基的重复单元的乙烯基共聚物；其重复单元至少有一部分为未水解形式的聚乙烯醇；聚乙烯醇聚乙酸乙烯酯共聚物；聚乙二醇聚丙二醇共聚物；聚乙烯基吡咯烷酮；聚乙烯基吡咯烷酮聚乙酸乙烯酯共聚物，也称为PVP-VA；聚乙烯聚乙烯醇共聚物；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；和聚乙二醇、聚乙烯基己内酰胺和聚乙酸乙烯酯的接枝共聚物。

18.权利要求7的药物组合物，其中所述组合物包含无定形恩杂鲁胺和提高浓度用聚合物的物理混合物。

19.权利要求7的药物组合物，其中所述组合物为恩杂鲁胺和提高浓度用聚合物的固态无定形分散体形式。

20.权利要求19的药物组合物，其中所述固态无定形分散体具有单一玻璃化转变。

21.权利要求20的药物组合物，其中所述玻璃化转变在大于约40℃的温度发生。

22.权利要求20的药物组合物，其中所述玻璃化转变在大于约60℃的温度发生。

23.权利要求19的药物组合物，其中所述固态无定形分散体包含至少约20wt％的恩杂鲁胺。

24.权利要求23的药物组合物，其中所述固态无定形分散体包含约25％至约75wt％的恩杂鲁胺。

25.权利要求23的药物组合物，其中所述固态无定形分散体包含约50％至约70％的恩杂鲁胺。

26.权利要求19的药物组合物，其中存在的恩杂鲁胺的总量的至少约80wt％为无定形形式。

27.权利要求19的药物组合物，其中所述提高浓度用聚合物选自乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)；羟丙基甲基纤维素(HPMC)；邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)；聚乙烯吡咯烷酮乙酸乙烯酯(PVP-VA)；甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的约1:1比例的共聚物；和聚乙二醇、聚乙烯基己内酰胺和聚乙酸乙烯酯的接枝共聚物。

28.权利要求19的药物组合物，包含60wt％恩杂鲁胺和乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素。

29.一种片剂，包含45-70wt％的权利要求19所述的固态无定形分散体，所述分散体包含55-65wt％恩杂鲁胺和乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素。

30.权利要求29的片剂，包含45-55wt％的固态无定形分散体。

31.权利要求29的片剂，包含53.3wt％的固态无定形分散体，所述分散体包含60wt％恩杂鲁胺和琥珀酸乙酸羟丙基纤维素。

32.权利要求29的片剂，还包含6wt％至10wt％的崩解剂。

33.权利要求32的片剂，其中所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠和羟乙酸淀粉钠。

34.权利要求31的片剂，还包含6wt％至10wt％的选自交联羧甲基纤维素钠和羟乙酸淀粉钠的崩解剂。

35.一种片剂，包含8.0wt％交联羧甲基纤维素钠，和53.3wt％的固态无定形分散体，所述固态无定形分散体包含60wt％恩杂鲁胺和乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素。

36.制备无定形恩杂鲁胺的方法，包括:(a)将恩杂鲁胺溶解在包含溶剂的喷雾溶液中；和(b)从该喷雾溶液快速蒸发该溶剂以得到恩杂鲁胺的无定形形式。

37.权利要求34的方法，其中所述溶剂包括丙酮、乙醇、甲醇或其组合。

38.制备权利要求19的固态无定形分散体的方法，包括:(a)将恩杂鲁胺溶解在包含溶剂和提高浓度用聚合物的喷雾溶液中；和(b)从该喷雾溶液快速蒸发该溶剂以得到恩杂鲁胺和所述提高浓度用聚合物的固态无定形分散体。

39.权利要求38的方法，其中所述提高浓度用聚合物选自可离子化的纤维素聚合物、不可离子化的纤维素聚合物和非纤维素聚合物。

40.权利要求39的方法，其中所述提高浓度用聚合物为可离子化的纤维素聚合物且所述可离子化的纤维素聚合物选自乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、羧基甲基乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸乙酸甲基纤维素、偏苯三酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸乙酸羟丙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸羟丙基甲基纤维素、对苯二甲酸乙酸纤维素和间苯二甲酸乙酸纤维素。

41.权利要求39的方法，其中所述提高浓度用聚合物为不可离子化的纤维素聚合物且所述不可离子化的纤维素聚合物选自乙酸羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟基乙基甲基纤维素、乙酸羟基乙基纤维素和羟基乙基乙基纤维素。

42.权利要求39的方法，其中所述提高浓度用聚合物为非纤维素聚合物且所述非纤维素聚合物选自羧酸官能化的聚甲基丙烯酸酯；羧酸官能化的聚丙烯酸酯；胺官能化的聚丙烯酸酯；胺官能化的聚甲基丙烯酸酯；蛋白质；羧酸官能化的淀粉；具有至少一个选自羟基、烷基酰基氧基和环状酰氨基的取代基的乙烯基聚合物和共聚物；至少一个亲水性、含羟基的重复单元和至少一个疏水性、含烷基或芳基的重复单元的乙烯基共聚物；其重复单元至少有一部分为未水解形式的聚乙烯醇；聚乙烯醇聚乙酸乙烯酯共聚物；聚乙二醇聚丙二醇共聚物；聚乙烯基吡咯烷酮；聚乙烯基吡咯烷酮聚乙酸乙烯酯共聚物，也称为PVP-VA；聚乙烯聚乙烯醇共聚物聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；和聚乙二醇、聚乙烯基己内酰胺和聚乙酸乙烯酯的接枝共聚物。

43.权利要求38的方法，其中所述提高浓度用聚合物选自乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)；羟丙基甲基纤维素(HPMC)；邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)；聚乙烯吡咯烷酮乙酸乙烯酯(PVP-VA)；甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(约1:1比例)的共聚物；和聚乙二醇、聚乙烯基己内酰胺和聚乙酸乙烯酯的接枝共聚物。

44.权利要求38的方法，其中所述溶剂包括丙酮、乙醇、甲醇或其组合。

45.权利要求38的方法的产物。

46.制备权利要求19的固态无定形分散体的方法，包括:(a)将恩杂鲁胺与提高浓度用聚合物共混以形成固态混合物，和(b)将该固态混合物熔化并令该固态混合物通过挤出机孔，以形成挤出物，和(c)研磨该挤出物。

47.权利要求46的方法，其中所述提高浓度用聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮聚乙酸乙烯酯共聚物；乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素；和聚乙二醇、聚乙烯基己内酰胺和聚乙酸乙烯酯的接枝共聚物。

48.权利要求46的方法的产物。

49.权利要求46的方法的产物，其中该产物具有的平均颗粒直径小于约150μm。

50.权利要求46的方法的产物，其中该产物具有的平均颗粒直径小于约50μm。

51.权利要求19的药物组合物，当将其160mg给予一组至少24位禁食的人类受试者时，其在给予后的最初24小时期间提供大于2μg/ml的平均最大血浆药物浓度Cmax。

52.权利要求19的药物组合物，当将其给予一组至少24位禁食的人类受试者时，其在给予后的最初24小时期间提供大于12.5ng/ml·mg的平均最大血浆药物浓度Cmax，其中mg是指该恩杂鲁胺给药的重量。

53.权利要求19的药物组合物，当将其160mg给予一组至少24位禁食的人类受试者时，其在给予后的最初24小时期间提供大于2.5μg/ml的平均最大血浆药物浓度Cmax。

54.权利要求19的药物组合物，当将其给予一组至少24位禁食的人类受试者时，其在给予后的最初24小时期间提供大于15.6ng/ml·mg的平均最大血浆药物浓度Cmax，其中mg是指该恩杂鲁胺给药的重量。

55.权利要求19的药物组合物，当将其给予一组至少24位禁食的人类受试者时，提供的平均AUC_0-7天为给予包含结晶恩杂鲁胺的对照组合物所观察到的平均AUC_0-7天的大于1.25倍。

56.权利要求19的药物组合物，当将其给予一组至少24位禁食的人类受试者时，提供的平均AUC_0-7天为给予包含结晶恩杂鲁胺的对照组合物所观察到的平均AUC_0-7天的大于2倍。

57.权利要求19的药物组合物，当将其160mg给予一组至少24位禁食的人类受试者时，提供的平均AUC_0-7天大于150μg·hr/mL。

58.权利要求19的药物组合物，当将其给予一组至少24位禁食的人类受试者时，提供的平均AUC_0-7天大于0.94μg·hr/mL·mg，其中mg是指该恩杂鲁胺给药的重量。

59.治疗患有过度增殖性疾病的患者的方法，包括向患者给药包含无定形恩杂鲁胺的药物组合物。

60.权利要求59所述的方法，其中该过度增殖性疾病选自良性前列腺增生、前列腺癌、乳腺癌和卵巢癌。

61.权利要求60所述的方法，其中该过度增殖性疾病为前列腺癌且所述前列腺癌选自激素抵抗性前列腺癌和激素敏感性前列腺癌。

62.治疗患有过度增殖性疾病的患者的方法，包括向患者给药包含含恩杂鲁胺和提高浓度用聚合物的固态无定形分散体的药物组合物。

63.权利要求62所述的方法，其中该过度增殖性疾病选自良性前列腺增生、前列腺癌、乳腺癌和卵巢癌。

64.权利要求62所述的方法，其中该过度增殖性疾病为前列腺癌且该前列腺癌选自激素抵抗性前列腺癌和激素敏感性前列腺癌。

65.权利要求62所述的方法，其中所述提高浓度用聚合物选自乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)；羟丙基甲基纤维素(HPMC)；邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)；聚乙烯吡咯烷酮乙酸乙烯酯(PVP-VA)；甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(约1:1比例)的共聚物；和聚乙二醇、聚乙烯基己内酰胺和聚乙酸乙烯酯的接枝共聚物。

66.形成药物剂型的方法，包括:

提供包含颗粒的喷雾干燥的分散体，其中该颗粒包含恩杂鲁胺和提高浓度用聚合物，该分散体具有的平均颗粒直径小于50μm；

通过高剪切混合包含该分散体和粉末状助流剂的共混物来形成有序混合物，高剪切混合后该助流剂具有的平均颗粒直径小于或等于该分散体的平均颗粒直径的五分之一；和

通过以下方式中的至少一种来形成该药物剂型：直接压制该有序混合物以形成片剂及包囊该有序混合物以形成胶囊。

67.权利要求66所述的方法，其中高剪切混合后该有序混合物中该助流剂具有的平均颗粒直径小于或等于该有序混合物中该分散体的平均颗粒直径的十分之一。

68.权利要求66所述的方法，其中高剪切混合后该有序混合物中该助流剂具有的平均颗粒直径小于或等于该有序混合物中该分散体的平均颗粒直径的二十分之一。

69.权利要求66-68任一项所述的方法，其中该有序混合物为相互作用的混合物。

70.权利要求66-68任一项所述的方法，其中在高剪切混合之前该分散体具有的平均颗粒直径小于30μm。

71.权利要求66-68任一项所述的方法，其中在高剪切混合之前该分散体具有的平均颗粒直径小于20μm。

72.权利要求66-71任一项所述的方法，其中该分散体占该片剂的至少50％重量。

73.权利要求66-72任一项所述的方法，其中该高剪切混合具有的弗劳德数大于或等于1。

74.权利要求66-73任一项所述的方法，其中该共混物进一步包含至少一种其它赋形剂。

75.制备药物剂型的方法，包括:

提供包含颗粒的喷雾干燥的分散体，其中该颗粒包含恩杂鲁胺和提高浓度用聚合物，该分散体具有的平均颗粒直径小于50μm；

使用高剪切混合形成包含该分散体和助流剂的有序混合物，该有序混合物具有的卡尔指数小于40％；和

通过直接压制该有序混合物以形成片剂或包囊该有序混合物以形成胶囊来形成该药物剂型。

76.形成药物剂型的方法，包括:

提供包含颗粒的喷雾干燥的分散体，该颗粒包含恩杂鲁胺和提高浓度用聚合物，该分散体具有的平均颗粒直径小于50μm；

使用高剪切混合形成包含该分散体和粉末状助流剂的共混物，该高剪切混合具有的弗劳德数大于0.2；和

通过以下方式中的至少一种以形成药物剂型：直接压制该共混物以形成片剂和包囊该共混物以形成胶囊。

77.权利要求1、2、3或4的无定形恩杂鲁胺在制备用于治疗过度增殖性疾病的药物中的用途。

78.权利要求77的用途，其中该过度增殖性疾病选自良性前列腺增生、前列腺癌、乳腺癌和卵巢癌。

79.权利要求78的用途，其中该过度增殖性疾病为前列腺癌且所述前列腺癌选自激素抵抗性前列腺癌和激素敏感性前列腺癌。

80.无定形恩杂鲁胺，其用于治疗过度增殖性疾病。

81.权利要求80的无定形恩杂鲁胺，其中该过度增殖性疾病选自良性前列腺增生、前列腺癌、乳腺癌和卵巢癌。

82.权利要求81的无定形恩杂鲁胺，其中该过度增殖性疾病为前列腺癌且该前列腺癌选自激素抵抗性前列腺癌和激素敏感性前列腺癌。

83.药物组合物，其包含含恩杂鲁胺和聚合物的固态分散体。

84.根据权利要求83的药物组合物，其中恩杂鲁胺为无定形状态。

85.根据权利要求83的药物组合物，其中所述聚合物为选自以下的一种聚合物或两种或更多种聚合物：聚乙烯基吡咯烷酮、聚环氧乙烷、聚(乙烯基吡咯烷酮-共聚-乙酸乙烯酯)、聚甲基丙烯酸酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油、聚己内酰胺、聚乳酸、聚乙醇酸、聚(乳酸-乙醇酸)、脂质、纤维素、支链淀粉、葡聚糖、麦芽糊精、透明质酸、聚唾液酸、硫酸软骨素、肝素、墨角藻聚糖、多硫酸戊聚糖、螺旋藻多糖、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧基甲基乙基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、偏苯三酸乙酸纤维素、乙基纤维素、乙酸纤维素、丁酸纤维素、醋酸丁酸纤维素，和葡聚糖聚合物衍生物。

86.根据权利要求85的药物组合物，其中所述聚合物为乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素。

87.根据权利要求83的药物组合物，其中所述聚合物的量为0.5至7重量份，相对于1重量份的恩杂鲁胺。

88.根据权利要求83的药物组合物，其中所述聚合物的量为0.5至3重量份，相对于1重量份的恩杂鲁胺。

89.根据权利要求83的药物组合物，其中所述聚合物的量为3至5重量份，相对于1重量份的恩杂鲁胺。

90.根据权利要求83的药物组合物，其中所述聚合物的量为3重量份，相对于1重量份的恩杂鲁胺。

91.根据权利要求83的药物组合物，其中所述聚合物的量为5重量份，相对于1重量份的恩杂鲁胺。

92.根据权利要求83的药物组合物，该组合物中恩杂鲁胺的溶解性是恩杂鲁胺的溶解性的两倍或更多倍。

93.根据权利要求83至92任一项的药物组合物，其通过以下方法制备，所述方法包括:

将恩杂鲁胺化合物和所述聚合物溶解和/或混悬于药物可接受的溶剂中，和

通过喷雾干燥去除溶剂以制备固态分散体。

94.制备药物组合物的方法，该药物组合物包含含恩杂鲁胺和聚合物的固态分散体，该方法包括:

(1)制备恩杂鲁胺和所述聚合物的固态分散体

(2)将该固态分散体混合和/或造粒，和

(3)将固态分散体压片。

95.根据权利要求94的制备药物组合物的方法，包括:

(1)制备恩杂鲁胺和聚合物的固态分散体，

(2)将该固态分散体与一种添加剂或两种或更多种添加剂混合且将该混合物造粒，和

(3)将该颗粒压片。