CN106692945A - 含有脱辅基水母蛋白的组合物及其使用方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供含有脱辅基水母蛋白的组合物和利用它们治疗与睡眠质量、精力质量、情绪质量、记忆质量或疼痛有关的钙失衡相关症状和病症的方法。

Description

含有脱辅基水母蛋白的组合物及其使用方法

本发明专利申请是国际申请号为PCT/US2009/036767，国际申请日为2009年3月11日，进入中国国家阶段的申请号为200980108891.X，名称为“含有脱辅基水母蛋白的组合物及其使用方法”的发明专利申请的分案申请。

相关申请的交叉引用

本申请要求2008年3月11日提交的美国临时申请61/035,443的优先权，该申请出于所有目的通过引用全文纳入本文。

关于联邦资助研发的声明

不适用。

发明领域

本发明主要涉及可用于维持钙稳态的组合物。具体地说，本发明涉及可用于预防和/或缓解钙失调相关疾病或症状的含脱辅基水母蛋白(apoaequorin)组合物。

发明背景

钙是人体内第五丰富的元素，主要存在于骨中。体内超过99％的钙储存在骨骼中，其供应源与溶解于体液和软组织，例如血液中的保留1％的钙不断交换。该交换在很大程度上由感受血浆中电离钙浓度并指导钙交换以维持该重要平衡的内分泌系统控制。间质液和软组织的1％钙中只有少部分是电离和溶解的。保留在体液和组织中的钙结合于蛋白质，特别是钙结合蛋白(CaBP)。CaBP已知在维持钙稳态中起作用。

由于身体需要特定浓度的钙离子来执行必需的生理学过程，维持钙稳态对于身体健康至关重要。医学团体理解血浆和体液中合适的离子钙浓度对于身体功能至关重要，包括但不限于神经元兴奋性、肌肉收缩、膜通透性、细胞分裂、激素分泌和骨矿化。钙稳态的破坏，即钙失调与许多疾病、综合征和病症相关，包括但不限于：癌症、心脏病和神经变性疾病。

在过去，阻断细胞内部和间质液之间钙流动的钙通道拮抗剂是广泛用于预防钙相关病症，包括高血压、心绞痛、哮喘、偏头痛和神经退化的处方药。例如，发现尼莫地平通过缓解导致神经退化的钙失调而改善痴呆的临床症状和认知功能。然而，许多这样的钙通道拮抗剂具有不良副作用，包括但不限于不适、液体潴流、烧心、心率不稳定(erratic heartrate)、眩晕、反胃和罕见的昏厥、发热及过量流血。

虽然有这些进步，但仍需要缓解或预防钙失调的新型和备选治疗剂。具体地说，需要与已有药剂相比，副作用降低的药物或营养组合物，并且如果发现了这些药物或营养组合物，它们应符合医学和营养学健康群体中长期使用的需求。

发明概述

本发明提供有利于缓解和/或预防钙失调相关症状或病症的组合物。此类组合物包含与可接受运载体组合的脱辅基水母蛋白以便经各种途径给予对象。

因此，本发明涉及包含与可接受运载体组合的有效量脱辅基水母蛋白的组合物。在某些实施方式中，本发明涉及包含与可接受运载体组合的有效量脱辅基水母蛋白的营养品组合物。在某些实施方式中，除脱辅基水母蛋白外，营养品组合物还包含至少一种公认提供营养学益处的其它组分，例如免疫加强剂、抗炎剂、抗氧化剂、抗病毒剂或它们的混合物。在某些实施方式中，采用单位剂型提供脱辅基水母蛋白组合物，所述单位剂型选自片剂、胶囊、溶液、悬浮液、糖浆、饮料、口服或眼科制剂或注射剂。

在另一方面，本发明涉及治疗钙失调相关症状或病症的方法，包括给予需要这种治疗的对象有效量的脱辅基水母蛋白。

本发明方法可用于治疗各种钙失调相关症状或病症的方法，包括但不限于睡眠质量、精力质量(energy quality)、情绪质量、疼痛、记忆质量。在某些实施方式中，钙失调与局部缺血后的细胞死亡、神经元兴奋性、肌肉收缩、膜渗透性、细胞分裂、激素分泌、骨矿化生理学相关。在此类方法中，优选将脱辅基水母蛋白以营养品组合物的形式给予对象。

在还有另一实施方式中，本发明包括利用脱辅基水母蛋白制备营养品组合物以便治疗给予该营养物组合物的对象中钙失调相关的症状或病症。此类组合物可治疗的示范性症状或病症包括与睡眠、精力、情绪、疼痛或记忆相关的那些症状和病症。

因此，本发明还包括利用脱辅基水母蛋白治疗对象的钙失调相关的症状或病症，包括对象与例如睡眠、精力、情绪、疼痛或记忆相关的那些症状或病症。

本发明相比于现有组合物和方法的各种优势在于其在总体上改善对象的精神和身体健康。

概览说明书和权利要求书后可明白本发明的其它目的、特征和优点。

附图简述

图1显示第0天到第90天的以下区域评分相对于基线的改变百分比：睡眠、精力、情绪、疼痛和总体健康的总质量。

图2显示了56位参与者每日服用脱辅基水母蛋白(10mg)的数据。从第8天到第30天评估参与者。记忆研究显示30天后记忆力有统计学显著的改善(hp<.05)。57％的参与者的总体记忆力、51％的保留信息(retaining information)、84％的记忆驱动引导(remembering driving direction)和66％的词语记忆(word recall)中有改善。N＝56；66％女性、34％男性、平均年龄＝56岁；范围20-78岁。

图3显示与基线相比，第0天到第90天的标准化认知成套测试调查问卷(standardized cognitive battery questionnaire)评分的改变百分比。

发明详述

1.概述

在描述本发明材料和方法之前，应该理解本发明不限于所述的具体方法和材料，因为这些方法和材料可以不同。还应知道本文所用的术语只是出于描述具体实施方式的目的，不应限制仅由随附权利要求书限制的本发明范围。

必须注意，除非另有明确表述，本文和随附权利要求书中使用的单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数形式。术语“一个”(或一种)、“一个或多个”和“至少一个”在本文也可互换使用。还应注意，术语“包含”、“包括”和“具有”可互换使用。

除非另有限定，本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域普通技术人员通常理解相同的意义。虽然可采用与本文所述那些相似或等价的任何方法和材料来实施或检验本发明，但目前描述的是优选的方法和材料。本文专门述及的所有出版物和专利出于所有目的通过引用纳入本文，包括描述和公开出版物中报道的可与本发明联用的化学物质、仪器、统计学分析和方法。本说明书中引用的所有参考文献应视作表明本领域的技术水平。本文无一处可理解成承认本发明因在先发明而不具备先于这些内容的资格。

II.本发明

水母蛋白是从发光水母和其它海洋生物首先分离的发光蛋白。水母蛋白复合物包含22,285-道尔顿脱辅基水母蛋白、分子氧和发光基团腔肠素(coelenterazine)。当三个Ca²⁺离子结合于该复合物时，腔肠素氧化成腔肠酰胺(coelentermide)，伴有二氧化碳释放和蓝光。水母蛋白不由细胞输出或分泌，也不在细胞内区室化或隔离。因此，已采用测量水母蛋白来检测在较长周期内发生的Ca²⁺改变。在几种实验性系统中，可在细胞加载后数小时到数天中检测水母蛋白的发光。还知道水母蛋白还不会破坏细胞功能或胚胎发育。

由于其发光依赖于Ca²⁺，水母蛋白复合物已广泛用作胞内Ca²⁺指示剂。维多利亚多管发光水母(Aequorea victoria)的水母蛋白专门用于：(1)分析单肾上腺嗜铬细胞对烟碱胆碱能激动剂的分泌反应；(2)阐明Ca²⁺释放在心肌破坏中的作用；(3)证明受精期间Ca²⁺大量释放；(4)研究发育的小鸡成肌细胞中肌质网Ca²⁺泵表达的调控；和(5)校正注射容量最低3皮升的微量移液管。

脱辅基水母蛋白的分子量约为22kDa。通过还原脱辅基水母蛋白中的二硫键，可利用脱辅基水母蛋白再生水母蛋白。负载了钙的脱辅基水母蛋白保留与含有结合底物的未反应发光蛋白相同的紧凑支架和总体折叠模式。

常规纯化水母维多利亚多管发光水母的水母蛋白需要烦琐的提取方法，有时获得基本上异质性的或对所研究生物有毒的制品。两吨水母通常获得约125mg纯化的发光蛋白。相比之下，优选从遗传学工程改造的大肠杆菌(Escherichia coli)纯化脱辅基水母蛋白，然后用纯腔肠素体外重建水母蛋白复合物来产生重组水母蛋白。可用于本发明的水母蛋白已见诸描述，可通过本领域技术人员已知的纯化方案和/或合成方法商品化获得。S.Inouye,S.Zenno,Y.Sakaki,和F.Tsuji.High level expression and purification ofapoaequorin(高水平表达和纯化脱辅基水母蛋白).(1991)Protein Expression andPurification 2,122-126。

本发明涉及将含脱辅基水母蛋白的组合物给予对象以纠正或维持该对象的钙平衡。据信维持血浆和体液中的离子钙浓度对于各种身体功能，包括但不限于神经元兴奋性、肌肉收缩、膜渗透性、细胞分裂、激素分泌、骨矿化或预防局部缺血后的细胞死亡至关重要。据信钙稳态的破坏，即，钙失衡导致多种疾病、综合征和病症和/或与之有关。此类疾病、综合征和病症包括与睡眠质量、精力质量、记忆质量和疼痛感知相关的那些。CaBP的研究认识到它们可作为在维持合适离子钙水平中起作用的保护因子。

在某些实施方式中，本发明方法包括将脱辅基水母蛋白作为单独活性成分以供治疗钙失衡、延缓钙失衡的进展、防止钙失衡发作和预防和/或治疗钙失衡复发。在其它实施方式中，本发明提供方法，包括给予脱辅基水母蛋白与一种或多种具有已知治疗或营养学价值的其它试剂的组合。脱辅基水母蛋白的特别优选应用是治疗一种或多种与睡眠、精力、情绪、记忆质量和疼痛感知相关的症状和病症。

本文所用的术语“治疗”包括预防性以及疾病缓解性治疗。本文所用的术语“减少”、“缓和”、“阻遏”和“抑制”具有减轻或降低等通常理解的意义。本文所用的术语“发展”表示评分或严重程度增加、进展、增长或变得更糟。本文所用的术语“复发”表示消退后疾病的回复。

本文所用的术语“给予”指使得患者、组织、器官或细胞接触脱辅基水母蛋白。本文所用的给予可在体外，即在试管中，或在体内，即在活生物体，例如人的细胞或组织中进行。在优选的实施方式中，本发明包括将可用于本发明的组合物给予患者或对象。在本文等价使用的“患者”或“对象”指具有以下情况的哺乳动物，优选人：(1)具有可通过给予脱辅基水母蛋白缓解或治疗的钙失衡相关病症；或(2)对于可通过给予脱辅基水母蛋白预防的钙失衡相关病症易感。

本文所用的术语“有效量”和“治疗有效量”指足以产生所需治疗反应而没有不利副作用，例如毒性、刺激性或过敏反应的活性剂用量。具体的“有效量”明显会随诸如所治疗的具体病症、患者的身体条件所治疗动物的类型、治疗的持续时间、当前治疗(如果有的话)的性质和所用的具体制剂以及化合物或其衍生物的结构等因素而有所不同。在此例中，如果某用量导致以下情况中的一种或多种，则该用量视作治疗有效的：(1)防止钙失调相关病症；和(2)逆转或稳定钙失调相关病症。本领域普通技术人员采用常规实验不难测定最佳有效量。

在口服给予对象的某些优选组合物中，用至少一种可接受的运载体配制剂量约为10毫克/剂的脱辅基水母蛋白配制，该剂量优选胶囊形式，对象的推荐剂量约为10毫克/天(即，每天一个胶囊)。

本发明组合物包括液体或冻干或其它干燥制剂，包含各种缓冲剂含量(例如，Tris-HCl、乙酸盐、磷酸盐)、pH和离子强度的稀释剂，添加剂，例如白蛋白或明胶以防止吸附于表面，洗涤剂(例如，吐温20、吐温80、普朗尼克(Pluronic)F68、胆酸盐)，增溶剂(例如，甘油、聚乙二醇)，抗氧化剂(例如，抗坏血酸、焦亚硫酸钠)，防腐剂(例如，硫柳汞、苄醇、对羟基苯甲酸酯)，填充剂或张力改性剂(例如，乳糖、甘露糖醇)，聚合物例如聚乙二醇与蛋白质的共价连接，与金属离子形成络合物，或将物质掺入聚合化合物，例如聚乳酸、聚乙醇酸或水凝胶的颗粒制品中或其上，或掺入脂质体、微乳剂、胶束、片层或多层囊泡、红细胞影(erythrocyte ghost)或球形体上。此类组合物会影响物理状态、溶解性、稳定性、体内释放率和体内清除率。控释或持续释放组合物包括亲脂性长效制剂(例如，脂肪酸、蜡、油)。

本发明还包括给予包被了聚合物(例如，泊洛沙姆或保丽视明(poloxamine))的颗粒组合物的方法。此类组合物的其它实施方式包含颗粒形式、保护包衣、蛋白酶抑制剂或渗透增强剂以供各种给药途径，包括胃肠外、肺部、鼻部和口服。在某些实施方式中，胃肠外、癌旁(paracancerally)、经粘膜、肌肉内、静脉内、真皮内、皮下、腹膜内、心室内、颅内或肿瘤内。

此外，本文所用的“药学上可接受的运载体”是本领域技术人员熟知的，包括但不限于：0.01-0.1M，优选0.05M磷酸缓冲液或0.9％盐水。此外，此类药学上可接受的运载体可以是水性或非水性溶液、悬浮液和乳液。非水性溶剂的例子是丙二醇、聚乙二醇、植物油例如橄榄油，和可注射有机酯，例如油酸乙酯。水性运载体包括水、醇性/水性溶液、乳液或悬浮液，包括盐水和缓冲介质。

胃肠外载体包括氯化钠溶液、林格葡萄糖(Ringer's dextrose)、葡萄糖和氯化钠、乳酸化的林格和不挥发油。静脉内载体包括液体和营养补充剂、电解质补充剂，例如基于林格葡萄糖的那些，等等。还可存在防腐剂和其它添加剂，例如抗菌剂、抗氧化剂、对照剂(collating agent)、惰性气体等。

可按照本发明给予的控释或持续释放组合物包括亲脂性长效制剂(例如，脂肪酸、蜡、油)。本发明还考虑了包被有聚合物(例如，泊洛沙姆或保丽视明)的颗粒组合物偶联于针对组织特异性受体、配体或抗原的抗体或偶联于组织特异性受体的配体的化合物。

按照本发明给予的组合物的其它实施方式包含颗粒形式、保护包衣、蛋白酶抑制剂或渗透增强剂以供各种给药途径，包括胃肠外、肺部、鼻部、眼部和口服。

已知与相应的未改性化合物相比，通过共价连接于水溶性聚合物，例如聚乙二醇、聚乙二醇和聚丙二醇的共聚物、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮或聚脯氨酸作改性的化学实体，在静脉内注射后血液中的半衰期显著增加。此类改性还可增加化学实体在水性溶液中的溶解性、消除凝聚、增强化合物的物理和化学稳定性并极大降低化合物的免疫原性和反应活性。因此，与未修饰实体相比，可通过较低频率或以较低剂量给予此类聚合物-实体加成物或获得所需的体内生物学活性。

在本发明的另一种方法中，可在控释系统中递送组合物。例如，可采用静脉内输注、可植入渗透泵、透皮贴剂、脂质体或其它给药方式给予药剂。在一个实施方式中，可利用泵。在另一实施方式中，可利用聚合材料。在还有另一实施方式中，可将控释系统置于治疗靶标，即脑的附近，因而仅需全身性剂量的一部分。

该组合物可只包含脱辅基水母蛋白，或还可包含药学上可接受的运载体，该组合物可以是固体或液体形式，例如片剂、粉剂、胶囊、团粒、溶液、悬浮液、酏剂、糖浆、饮料、乳液、凝胶、乳膏、眼科制剂或栓剂，包括直肠和尿道栓剂。药学上可接受的运载体还包括树胶、淀粉、糖、纤维素材料和它们的混合物。可将含脱辅基水母蛋白的组合物通过，例如皮下植入团粒而给予患者。在另一实施方式中，团粒能在一定时间控释脱辅基水母蛋白。还可通过静脉内、动脉内、肌肉内注射液体，口服给予液体或固体，或通过局部应用给予组合物。还可利用直肠栓剂或尿道栓剂实现给药。

可通过已知的溶解、混合、造粒或片剂成形工艺制备可通过本发明给予的组合物。对于口服给药，可将脱辅基水母蛋白或其生理上耐受的衍生物，例如盐、酯、N-氧化物等与该目的的常规添加剂，例如载体、稳定剂或惰性稀释剂混合，并通过常规方法转化成给药的合适形式，例如片剂、包衣片剂、硬或软明胶胶囊、水性、醇性或油性溶液。

合适的惰性载体的例子是与粘合剂例如阿拉伯胶、玉米淀粉、明胶，崩解剂例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸，或与润湿剂例如硬脂酸或硬脂酸镁混合的常规片剂基料，例如乳糖、蔗糖或玉米淀粉。

合适的油性载体或溶剂的例子是植物或动物油，例如葵花子油或鱼肝油。可将组合物制成干颗粒或湿颗粒。对于胃肠外给药(皮下、静脉内、动脉内或肌肉内注射)，将化学实体或其生理上耐受的衍生物，例如盐、酯、N-氧化物等转变成溶液、悬浮液或乳液，如果需要与该目的的常规和合适物质，例如增溶剂或其它辅助物质混合。

例子有无菌液体，例如水和油，添加或未添加表面活性剂和其它药学上可接受的辅助剂。示范性的油是石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油或矿物油。水、盐水、水性葡萄糖和相关的糖溶液以及甘油，例如丙二醇或聚乙二醇通常是优选的液体运载体，特别可用于可注射溶液。

本领域熟知含活性组分的组合物的制备。可将此类组合物制备成递送至鼻咽的气溶胶或制备成可注射剂，例如液体溶液或悬浮液；然而，还可制备适合先溶解或悬浮于液体中再注射的固体形式。组合物可以是乳化的。常将活性治疗成分与药学上可接受并与活性成分相容的赋形剂混合。合适的赋形剂包括，例如水、盐水、葡萄糖、甘油、乙醇等或它们的任何组合。此外，该组合物可含有少量增强活性成分效力的辅助物质，例如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂。

可将活性成分配制成组合物，例如中和的药学上可接受的盐形式。药学上可接受的盐包括用无机酸，例如盐酸或磷酸，或有机酸，例如乙酸、酒石酸、扁桃酸等形成的酸加成盐。从游离羧基形成的盐还可从，例如钠、钾、铵、钙或铁的氢氧化物等无机碱，和例如异丙胺、三甲胺、2-乙基氨基乙醇、组氨酸、普鲁卡因等有机碱获得。

对于利用，例如乳膏、凝胶、滴剂等局部给予至身体表面，可用生理上可接受的稀释剂，用或不用药物运载体将脱辅基水母蛋白或其生理上耐受的衍生物制备成溶液、悬浮液或乳液并施加。

在本发明的另一方法中，可用载体，特别是脂质体递送活性组分(参见Langer,Science 249:1527-1533(1990)；Treat等.,Liposomes in the Therapy of InfectiousDisease and Cancer(治疗感染性疾病和癌症的脂质体),Lopez-Berestein和Fidler(编),Liss,N.Y.,第353-365页(1989)。

脱辅基水母蛋白的盐优选药学上可接受的盐。然而，可利用其它盐制备本发明组合物或它们的药学上可接受的盐。合适的药学上可接受的盐包括酸加成盐，可通过，例如混合脱辅基水母蛋白的溶液与药学上可接受的酸，例如盐酸、硫酸、甲磺酸、延胡索酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、草酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸的溶液来形成该盐。

此外，本文所述含脱辅基水母蛋白的组合物可以是营养品组合物的形式，其中脱辅基水母蛋白防止各种有害的钙失衡相关病症的发作或减轻或稳定各种有害的钙失衡相关病症。出于本说明书的目的，术语“营养品”或“营养品组合物”指提供医学健康益处，包括预防和/或治疗疾病的食品，或食品的一部分。本发明的营养品组合物可只含有脱辅基水母蛋白作为活性成分，或者还可包含与食品添加物形成的混合物，食品添加物包括维生素、辅酶、矿物质、草本植物、氨基酸等，这些食品添加物通过增加该物质的总摄入而对饮食作出补充。

因此，本发明提供为患者提供营养学益处的方法，包括给予该患者含有脱辅基水母蛋白的营养品组合物的步骤。此类组合物通常包含“营养学上可接受的运载体”，本文指适于口服递送的任何运载体，包括上述适于口服途径的药学上可接受的运载体。在某些实施方式中，本发明的营养品组合物包含食品添加物，根据功能限定，包括免疫加强剂、抗炎剂、抗氧化剂、抗病毒剂或它们的混合物。

免疫增强剂和/或抗病毒剂可用于加速伤口愈合及改进免疫功能；它们包括金花菊提取物，或紫锥花(Echinacea)属的草本植物，茴香(Sambuca)属草本植物的提取物和白毛茛提取物。天然或加工形式的黄芪(Astragalus)属草本植物也是有效的免疫增强剂。黄芪刺激骨髓中干细胞和淋巴组织活性免疫细胞产生。锌及其生物活性盐，例如葡萄糖酸锌和乙酸锌在普通感冒的治疗中也作为免疫增强剂。

抗氧化剂包括天然的含硫氨基酸蒜素，其起到增加血液中抗氧化剂酶水平的作用。含有蒜素的草本植物或植物提取物，例如大蒜也是有效的抗氧化剂。儿茶素和含儿茶素的草本植物，例如绿茶的提取物也是有效的抗氧化剂。黄芪属的提取物也显示抗氧化剂活性。生物类黄酮，例如槲皮素、橙皮苷、紫槲皮甙和它们的混合物也是有效的抗氧化剂。生物类黄酮的主要有益作用可以是保护体内的维生素C以免氧化。这样使更多的维生素C或抗坏血酸可供身体使用。

生物类黄酮，例如槲皮素也是有效的抗炎剂，同样可用于本发明组合物。抗炎性草本植物补充剂和衍生自植物或草本植物的抗炎性化合物也可用作本发明组合物中的抗炎剂。这些包括菠萝蛋白酶(bromolain)，在菠萝中发现的蛋白水解酶；茶和荨麻提取物；姜黄，姜黄提取物或姜黄素，从姜黄分离的黄色色素。

可用于本发明的另一补充剂是生姜，衍生自姜(Zingiber)属的草本植物。现已发现其因诸如姜酚和姜烯酚等相关化合物而具有强心活性，并提供治疗眩晕和前庭疾病等益处。生姜还有效治疗恶心和其它胃部疾病。

有助于重建软组织结构，特别是重建软骨的补充剂可用于治疗关节炎和其它关节疾病疼痛的组合物中。葡糖胺、硫酸葡糖胺、软骨素可衍生自各种来源，例如驼鹿鹿茸(ElkVelvet Antler)。海洋脂质复合物、ω3脂肪酸复合物和鱼油也已知可用于治疗关节炎相关疼痛。

可用于治疗偏头痛的补充剂包括小白菊(feverfew)和银杏(Gingko biloba)。小白菊中的主要活性成分是倍半萜内酯小白菊内酯，其抑制通过血管中血管痉挛活性导致疼痛的前列腺素分泌。小白菊还显示抗炎特性。鱼油因其血小板稳定和抗血管痉挛作用而可用于治疗偏头痛。草本植物银杏还通过稳定动脉和改善血液循环而有助于治疗偏头痛。

虽然已描述了一些上述补充剂的药理学作用，但其它补充剂也可用于本发明，科技文献中良好记录了它们的作用。

考虑以下非限制性实施例可以更全面地理解本发明。

实施例

实施例1.在90天期间给予脱辅基水母蛋白改善了测试对象的生活质量

90天期间，32位患者的该项分析(开放标记研究)显示睡眠、精力、情绪、疼痛、总体健康的总质量有提高。通过标准化成套问卷调查检测行为改变。包括评估定性认知检验、睡眠指数、头痛指数和生活质量问卷调查。该研究显示行为改善。无参与者因不利事件而停止该研究。

图1所示结果显示述及区域评分相对于基线的百分比的变化；我们排除了另一幅图的记忆评分。该项分析在图上标为1、2、3、4和5与第0天到第90天。该图显示睡眠、精力、情绪、疼痛和总体健康的总质量有提高。已知基线来自研究前的阶段。

实施例2.在30天期间给予脱辅基水母蛋白改善了测试对象的生活质量

该项研究是30天期间，56位患者参与的开放标记研究。通过记忆筛选工具(memoryscreening tool)检测行为改变。如图2所示，该项研究显示早在第8天有记忆行为改善，但在第30天有统计学上更高的改善。无参与者因不利事件而停止该研究。

实施例3.在90天期间给予脱辅基水母蛋白改善了测试对象的认知

本项分析(32位患者的开放标记研究)显示认知能力有提高。通过标准认知成套测试(standardized cognitive battery)检测行为改变。该项研究显示早在第8天有认知改善，但在第30天以及60-90天有统计学上更高的改善。无参与者因不利事件而停止该研究。图3所示结果证明认知能力评分相对于基线有显著的百分比增加。注意：多于51％的参与者的认知能力有提高。

应该知道本文所述的实施例和实施方式只是出于说明目的，本领域技术人员鉴于此可想出各种改进或改变，这些改进或改变应包括在本申请的构思和权限以及随附权利要求书的范围内。本文引用的所有出版物、专利和专利申请出于所有目的通过引用全文纳入本文。

Claims (5)

1.脱辅基水母蛋白在制备用于给予对象以治疗对象钙失衡相关症状或病症的组合物中的用途，其中所述治疗钙失衡相关症状或病症包括改善对象的睡眠质量，改善对象的精力质量，改善对象的情绪质量，缓解对象的疼痛，或改善对象的记忆质量，其中，所述组合物不含腔肠素。

2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述钙失衡相关症状或病症与神经元兴奋性、肌肉收缩、膜渗透性、细胞分裂、激素分泌、骨矿化或局部缺血后的细胞死亡有关。

3.脱辅基水母蛋白在制备营养品组合物中的应用，所述营养品组合物用于治疗给予所述营养品组合物的对象中钙失衡相关症状或病症，其中所述治疗钙失衡相关症状或病症包括改善对象的睡眠质量，改善对象的精力质量，改善对象的情绪质量，缓解对象的疼痛，或改善对象的记忆质量，其中，所述组合物不含腔肠素。

4.如权利要求3所述的用途，其特征在于，将所述组合物以营养品组合物的形式给予所述对象。

5.如权利要求3所述的用途，其特征在于，将所述组合物以口服递送胶囊的形式给予所述对象。