CN106632673A - 抗pge2单克隆抗体及其使用 - Google Patents
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Abstract
抗PGE2单克隆抗体及其使用。本发明提供使用抗prostaglandin E2单克隆抗体或其片段的组合物和方法，所述抗prostaglandin E2单克隆抗体或其片段包含了轻链可变区CDR序列SDGKTY(SEQ ID NO：1)、LVS(SEQ ID NO：2)和WQGTHFPWT(SEQ ID NO：3)及重链可变区CDR序列SRGDWFHA(SEQ ID NO：4)、AQTHGSQS(SEQ ID NO：5)和QKISPEQFHGAYS(SEQ ID NO：6)。抗prostaglandinE2单克隆抗体或其片段能够阻断prostaglandin E2与其EP受体的结合，从而阻断prostaglandin E2的胞内信号转递。抗prostaglandin E2单克隆抗体或其片段对治疗自身免疫性疾病是有益的，它能抑制Tfh细胞的分化，下调炎症反应。
Description
技术领域
本发明属于医学生物技术和人源化抗体研究领域。本发明涉及对抗Prostaglandin E2（前列腺素E2）的抗原决定簇具有特异性识别的单克隆抗体分子和包含所述抗体分子及其片段的组合物。本发明还涉及抗Prostaglandin E2抗体在治疗自身免疫性疾病中的用途。
背景技术
前列腺素（prostaglandin，PG）是存在于动物和人体中的一类不饱和脂肪酸组成的、具有多种生理作用的活性物质。最早发现它存在于人的精液中，当时以为这一物质是由前列腺释放的，因而定名为前列腺素。前列腺素按结构可分为 A、B、C、D、E、F、G、H、I 等类型，其中PGE2是研究得最多的一种类型。
前列腺素E2对细胞本身或对邻近细胞的生理活动具有很强的调节作用。前列腺素对内分泌、生殖、消化、血液呼吸、心血管、泌尿及神经系统均有作用。
前列腺素E2能诱发炎症，促进局部血管扩张，毛细血管通透性增加，引起红、肿、痛、热等症状。
发明内容
本发明是基于所获得的一株抗prostaglandin E2鼠单克隆抗体3G11，通过克隆、鉴定与基因结构的分析，确定了其CDR 区序列，构建了相应的人鼠嵌合抗体及其真核细胞表达载体。
本发明研发了针对prostaglandin E2小分子化合物的特异性抗体，其结合的表位位于prostaglandin E2上。
我们的体外研究发现，Prostaglandin E2能够促进Tfh细胞生长，促进炎症形成。
使用抗PGE2单克隆抗体阻断后，Tfh细胞的增殖明显受到抑制。
抗PGE2单克隆抗体抑制炎症反应的机制研究，为这一抗体在临床治疗自身免疫性疾病的应用提供了理论基础，并且以这个抗体为基础的免疫治疗也会具有广阔的应用前景。
因此，本发明主要涉及了以下几个方面：
第一方面，本发明涉及一种抗prostaglandin E2单克隆抗体，其中所述抗体由含有3 个轻链可变区的轻链和含有3 个重链可变区的重链组成，其中所述3个轻链可变区CDR的氨基酸序列为SDGKTY (SEQ ID NO ：1)、LVS(SEQ ID NO ：2) 和 WQGTHFPWT (SEQ ID NO ：3) 及重链可变区CDR 序列SRGDWFHA (SEQ ID NO ：4)、AQTHGSQS (SEQ ID NO ：5) 和QKISPEQFHGAYS (SEQ ID NO ：6)。本领域公知，抗体的结合特异性及亲合力均主要由CDR 序列决定，根据成熟、公知的现有各项技术可轻易地将非CDR 区域的氨基酸序列改变而获得具有相类似的生物活性的变体。本发明涉及的具有与上述CDR 序列完全相同的CDR 序列的单克隆抗体变体，因其具有与本发明所述的人鼠嵌合化抗体完全相同的CDR 序列，因此具有相类似的生物活性。
第二方面，本发明涉及抗prostaglandin E2单克隆抗体的片段，其中该片段选自由F(ab’)2、Fab’、Fab、Fv、scFv 和抗体最小识别单位组成的组。并且该片段包含了3 个轻链可变区的CDR和3 个重链可变区的CDR，其轻链可变区CDR氨基酸序列为SDGKTY (SEQ ID NO ：1)、LVS(SEQ ID NO ：2) 和 WQGTHFPWT (SEQ ID NO ：3) 及重链可变区CDR 序列SRGDWFHA (SEQ ID NO ：4)、AQTHGSQS (SEQ ID NO ：5) 和QKISPEQFHGAYS (SEQ ID NO ：6)。
第三方面，本发明涉及一种治疗疾病的方法，其中所述疾病选自由以下组成的组：自身免疫性疾病，如：类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、系统性血管炎、自身免疫性肝病、天疱疮、硬皮病、皮肌炎、混合性结缔组织病、自身免疫性溶血性贫血、甲状腺自身免疫病、溃疡性结肠炎、Crohn氏病、银屑病、干燥性综合症、恶性贫血、新生儿溶血、自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、胰岛素依赖型糖尿病、强直性脊柱炎、硬皮病、重症肌无力、结节性多动脉炎、Wegener肉芽肿病、亚急性细菌性心内膜炎等；免疫排斥性疾病，如宿主抗移植物反应、移植物抗宿主反应、输血相关性移植物抗宿主病、过敏性反应等。
Claims (8)
1.一种单克隆抗体、单链抗体或其抗体片段及其组合物，其包括包含轻链可变区CDR(互补决定区) 序列SDGKTY (SEQ ID NO ：1)、LVS(SEQ ID NO ：2) 和 WQGTHFPWT
(SEQ ID NO ：3) 及重链可变区CDR 序列SRGDWFHA (SEQ ID NO ：4)、AQTHGSQS (SEQ ID NO ：5) 和QKISPEQFHGAYS
(SEQ ID NO ：6)。
2.根据权利要求1 所述，其中抗PGE2单克隆抗体或其片段是裸抗体或其片段。
3.根据权利要求1 所述，其中抗PGE2单克隆抗体的可变区与人抗体IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、IgM、IgE、IgD任何其中之一恒定区的序列形成组合物。
4.根据权利要求1 所述的组合物，其中所述抗体片段选自由F(ab’)2、Fab’、Fab、Fv、scFv 和抗体最小识别单位组成的组。
5.根据权利要求1 所述的组合物，其中所述抗PGE2单克隆抗体或其片段与至少一种诊断剂和/或治疗剂偶联以形成免疫偶联物。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中所述治疗剂选自由以下组成的组：裸抗体、细胞毒素剂、药物、放射性核素、硼原子、免疫调节剂、光敏性治疗剂、免疫偶联物、寡核苷酸和激素。
7.一种治疗疾病的方法，其包括给受试者使用抗PGE2单克隆抗体或其片段或组合物，其中所述抗PGE2单克隆抗体或其片段包含所述轻链可变区CDR序列SDGKTY (SEQ ID NO ：1)、LVS(SEQ ID NO ：2) 和 WQGTHFPWT
(SEQ ID NO ：3) 及重链可变区CDR 序列SRGDWFHA (SEQ ID NO ：4)、AQTHGSQS (SEQ ID NO ：5) 和QKISPEQFHGAYS
(SEQ ID NO ：6)。
8. 根据权利要求7所述的方法，其中所述疾病选自由以下组成的组：类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、系统性血管炎、自身免疫性肝病、天疱疮、硬皮病、皮肌炎、混合性结缔组织病、自身免疫性溶血性贫血、甲状腺自身免疫病、溃疡性结肠炎、Crohn氏病、银屑病、干燥性综合症、恶性贫血、新生儿溶血、自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、胰岛素依赖型糖尿病、强直性脊柱炎、硬皮病、重症肌无力、结节性多动脉炎、Wegener肉芽肿病、亚急性细菌性心内膜炎等、宿主抗移植物反应、移植物抗宿主反应、输血相关性移植物抗宿主病、过敏性反应。
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