CN106518766A - 新型二芳基脲类化合物,其制备方法及其医药用途 - Google Patents
新型二芳基脲类化合物,其制备方法及其医药用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106518766A CN106518766A CN201510574992.3A CN201510574992A CN106518766A CN 106518766 A CN106518766 A CN 106518766A CN 201510574992 A CN201510574992 A CN 201510574992A CN 106518766 A CN106518766 A CN 106518766A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- acid
- compound
- alkyl
- group
- disease
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- -1 diaryl urea compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 108
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 112
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 71
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 59
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 39
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims abstract description 25
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 206010069351 acute lung injury Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 68
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 47
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 claims description 46
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 41
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 41
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 31
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 30
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 28
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 23
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 claims description 22
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims description 22
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 claims description 22
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 22
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 21
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 21
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 claims description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 18
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 claims description 17
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 12
- PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N monofluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1 PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 12
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 12
- XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 1-tetralone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCCC2=C1 XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 10
- OVYWMEWYEJLIER-UHFFFAOYSA-N quinolin-6-ol Chemical compound N1=CC=CC2=CC(O)=CC=C21 OVYWMEWYEJLIER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 9
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 150000001555 benzenes Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N Alumina Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims description 6
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 claims description 6
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 6
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 6
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 claims description 6
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 6
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 claims description 6
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 6
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 claims description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 claims description 6
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 6
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 claims description 6
- 206010048873 Traumatic arthritis Diseases 0.000 claims description 6
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 6
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 claims description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 6
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 claims description 6
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 claims description 6
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 claims description 6
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 6
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 claims description 6
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims description 6
- 150000002790 naphthalenes Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 6
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 6
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 6
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 6
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 6
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims description 6
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 6
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 5
- GQEZCXVZFLOKMC-UHFFFAOYSA-N 1-hexadecene Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC=C GQEZCXVZFLOKMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 4
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical class OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 4
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims description 4
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 4
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 claims description 4
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 4
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 4
- 239000006210 lotion Substances 0.000 claims description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 4
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 claims description 4
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 claims description 4
- TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N muconic acid Chemical compound OC(=O)C=CC=CC(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 4
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001993 wax Substances 0.000 claims description 4
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 3
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 claims description 2
- OBSLWIKITOYASJ-AZEWMMITSA-N (2r,3s,4s,5r,6s)-6-(hydroxymethyl)-3-(methylamino)oxane-2,4,5-triol Chemical compound CN[C@@H]1[C@H](O)O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@H]1O OBSLWIKITOYASJ-AZEWMMITSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 claims description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 claims description 2
- JWQYZECMEPOAPF-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-ol Chemical compound C1=CC=C2CC(O)CCC2=C1 JWQYZECMEPOAPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QTZHNPVEFICUMY-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-1-ylidenemethanone Chemical group O=C=S1C=CN=C1 QTZHNPVEFICUMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 claims description 2
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AMFYRKOUWBAGHV-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[4,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2C=NNC2=C1 AMFYRKOUWBAGHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical class CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MJQSRSOTRPMVKB-UHFFFAOYSA-N 5h-imidazo[4,5-c]pyridazine Chemical compound C1=NNC2=NC=NC2=C1 MJQSRSOTRPMVKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 claims description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 claims description 2
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 2
- TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N Muconic acid Natural products OC(=O)\C=C/C=C\C(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N 0.000 claims description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 claims description 2
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 claims description 2
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 claims description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N Purine Natural products N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 claims description 2
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 claims description 2
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 claims description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 claims description 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012928 buffer substance Substances 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 239000007766 cera flava Substances 0.000 claims description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 claims description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- KDUIUFJBNGTBMD-VXMYFEMYSA-N cyclooctatetraene Chemical compound C1=C\C=C/C=C\C=C1 KDUIUFJBNGTBMD-VXMYFEMYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001941 cyclopentenes Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 claims description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 claims description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 2
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 claims description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 125000005945 imidazopyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 claims description 2
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 claims description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 claims description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 claims description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 2
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 claims description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 claims description 2
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940042472 mineral oil Drugs 0.000 claims description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004780 naphthols Chemical class 0.000 claims description 2
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 claims description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 claims description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 claims description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 claims description 2
- 150000004031 phenylhydrazines Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- PJGSXYOJTGTZAV-UHFFFAOYSA-N pinacolone Chemical compound CC(=O)C(C)(C)C PJGSXYOJTGTZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 claims description 2
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 claims description 2
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 claims description 2
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 claims description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 claims description 2
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 claims description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000001562 sternum Anatomy 0.000 claims description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005306 thianaphthenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 2
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 claims description 2
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 claims description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 claims description 2
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 241000130764 Tinea Species 0.000 claims 1
- 208000002474 Tinea Diseases 0.000 claims 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims 1
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 abstract 2
- 239000002085 irritant Substances 0.000 abstract 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 abstract 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 28
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 26
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 24
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 15
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 9
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 7
- 239000012531 culture fluid Substances 0.000 description 7
- 102000002574 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 description 7
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 4
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000005937 nuclear translocation Effects 0.000 description 4
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- 238000002877 time resolved fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 4
- YKJYKKNCCRKFSL-RDBSUJKOSA-N (-)-anisomycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](O)CN1 YKJYKKNCCRKFSL-RDBSUJKOSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YKJYKKNCCRKFSL-UHFFFAOYSA-N Anisomycin Natural products C1=CC(OC)=CC=C1CC1C(OC(C)=O)C(O)CN1 YKJYKKNCCRKFSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- ZWWXDCOPVYATOQ-UHFFFAOYSA-N amino-(4-nitrophenyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].N[NH2+]C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ZWWXDCOPVYATOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 3
- JOVOSQBPPZZESK-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine hydrochloride Chemical compound Cl.NNC1=CC=CC=C1 JOVOSQBPPZZESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl) benzenesulfonate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100026251 Caenorhabditis elegans atf-2 gene Proteins 0.000 description 2
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 2
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 2
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- CKMXBZGNNVIXHC-UHFFFAOYSA-L ammonium magnesium phosphate hexahydrate Chemical compound [NH4+].O.O.O.O.O.O.[Mg+2].[O-]P([O-])([O-])=O CKMXBZGNNVIXHC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 239000010413 mother solution Substances 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910052567 struvite Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- PRDFBSVERLRRMY-UHFFFAOYSA-N 2'-(4-ethoxyphenyl)-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-2,5'-bibenzimidazole Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C1=NC2=CC=C(C=3NC4=CC(=CC=C4N=3)N3CCN(C)CC3)C=C2N1 PRDFBSVERLRRMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOZMBJCYMQQACI-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethyl-3-[[methyl-[2-[methyl-[[1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]indol-3-yl]methyl]amino]ethyl]amino]methyl]chromen-4-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1OC2=CC(C)=C(C)C=C2C(=O)C=1CN(C)CCN(C)CC(C1=CC=CC=C11)=CN1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 GOZMBJCYMQQACI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKNINIPRZVUREJ-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)c(cc1NC(NCc2cc(F)ccc2Oc2cc3cccnc3cc2)=O)n[n]1-c1ccccc1 Chemical compound CC(C)(C)c(cc1NC(NCc2cc(F)ccc2Oc2cc3cccnc3cc2)=O)n[n]1-c1ccccc1 SKNINIPRZVUREJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEKVTRYTICLNSM-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)c(cc1NC(NCc2ccccc2Oc2ccc(C(CCC3)O)c3c2)=O)n[n]1-c1ccccc1 Chemical compound CC(C)(C)c(cc1NC(NCc2ccccc2Oc2ccc(C(CCC3)O)c3c2)=O)n[n]1-c1ccccc1 FEKVTRYTICLNSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 0 CNC(NCc(cc(*)cc1)c1O*)=O Chemical compound CNC(NCc(cc(*)cc1)c1O*)=O 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 108010084680 Heterogeneous-Nuclear Ribonucleoprotein K Proteins 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- 229940126560 MAPK inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100023482 Mitogen-activated protein kinase 14 Human genes 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000012826 P38 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- 244000061458 Solanum melongena Species 0.000 description 1
- 235000002597 Solanum melongena Nutrition 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 239000012930 cell culture fluid Substances 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003636 conditioned culture medium Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004802 cyanophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- MVCOAUNKQVWQHZ-UHFFFAOYSA-N doramapimod Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1C(NC(=O)NC=2C3=CC=CC=C3C(OCCN3CCOCC3)=CC=2)=CC(C(C)(C)C)=N1 MVCOAUNKQVWQHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007877 drug screening Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960001008 heparin sodium Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 210000005105 peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 description 1
- YEENEYXBHNNNGV-XEHWZWQGSA-M sodium;3-acetamido-5-[acetyl(methyl)amino]-2,4,6-triiodobenzoate;(2r,3r,4s,5s,6r)-2-[(2r,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound [Na+].CC(=O)N(C)C1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C([O-])=O)=C1I.O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 YEENEYXBHNNNGV-XEHWZWQGSA-M 0.000 description 1
- 230000010473 stable expression Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C275/30—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/38—Nitrogen atoms
- C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及通式I化合物，或其异构体、可药用盐及溶剂化物；本发明还涉及包含通式I化合物或其异构体、可药用盐及溶剂化物，以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的组合物；本发明还涉及通式I化合物，或其异构体、可药用盐及溶剂化物，用于克服炎症、炎症相关疾病、肿瘤及窒息性气体或刺激性气体造成的急性肺损伤疾病或症状的用途；特别是用于与P38MAPK通路有关的疾病或症状中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及通式(I)新型二芳基脲类化合物作为用于炎症性和肿瘤性药物的用途。
背景技术
丝裂素活化蛋白激酶(MAPKs)是细胞内蛋白激酶的一种，属于丝氨酸/苏氨酸激酶系列，能够作为细胞内众多活化反应和功能反应的调节介质，参与基因表达、细胞增殖和死亡等众多的功能性过程。p38MAPK信号通路是MAPK家族的重要组成成员，它的活化是众多前炎性因子和压力因素作用的结果，不仅在众多包括炎性细胞增殖分化和扩增的细胞内信号反馈过程中发挥着非常重要的作用，而且参与应激反应的过程。有许多相关的文献描述了p38MAPK相关的性质和在疾病研究中的应用以及前景。
p38MAPK原先被认为是通过细胞因子发挥抑制作用的抗炎药物的结合蛋白(CSBP)，首先在1993年由Han等在实验中发现，1994年由Han等首先在小鼠肝脏细胞中克隆了p38MAPK的基因，它是编码由360个氨基酸组成的38KD的蛋白，在炎性细胞因子的生物合成过程中发挥重要的调节作用。
目前发现的p38MAPK家族包含着四种类型：p38α，p38β，p38γand p38δ。不同p38MAPK亚型在组织分布、上游激酶调节、下游作用底物以及对细胞外刺激的反应都各有不同，不同亚型的p38MAPK在结构上也有着不同程度的相似性。p38α和p38β在各种体内组织中都有着广泛的表达，同时它们包含了74％相同的氨基酸序列，并且它们都是特异性表达的，p38γ与p38α有着64％的氨 基酸同源性，p38γ则主要在骨骼肌中表达，而p38δ则在小肠、肺组织、肾上腺、前列腺等处比较常见。由于p38α和β在身体各部位的分布比较广泛，因而针对p38MAPK的抑制剂主要是针对p38α和β的抑制。许多证据表明p38MAPK途径在炎症疾病和癌症中表现出重要的作用。对p38MAPK在这些相关疾病中的作用进行了总结，同时也表明了p38MAPK的抑制剂具有作为治疗手段的潜在价值。
我们创造性发明了全新的二芳基脲类化合物用作P38MAPK抑制剂的研究，通过高通量筛选评价了这类化合物在体外对P38MAPK通路的抑制作用。发现几乎所有实施例化合物细胞活性与P38α酶活性都优于文献公认的P38抑制剂SB203580，其中化合物实施例9和文献报道的阳性对照药SB203580比较，TNF-α抑制活性增强10倍，P38α酶抑制活性增强40倍.此外与阳性对照药BIRB-796比较，实施例2和实施例31对P38α酶选择性明显提高。
本发明报道的具有高活性的P38MAPK小分子抑制剂，用以克服炎症、炎症相关疾病及肿瘤疾病的难题，特别是窒息性气体或刺激性气体造成的急性肺损伤疾病，为这类疾病的临床治疗提供新的医学策略。
本发明目的在于提供一类新型的二芳基脲类化合物作为用于炎症性和肿瘤性药物的用途。
发明内容
1.本发明涉及通式(I)化合物或其异构体的内容
其中：
Ar1为C6-C10芳香碳环，包括但不限于苯环、取代苯环、环辛四烯等；或C3-C10饱和不饱的非芳香杂环，包括但不限于环戊烷、环己烷、环戊烯、环己烯、环己二烯；C5-C10的芳香杂环，包括一到多个选自O，N，S的杂原子，包括但不限于咪唑、吡唑、呋喃、噻吩、噻唑、噁唑、吡嗪、嘧啶、吲哚、喹啉等；或者C5-C8的单杂环或者C8-C11的双杂环，包括一到多个选自O，N，S的杂原子，包括但不限于四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶等；其中Ar1独立并选择性的被一到多个R1所取代；
R1独立的为
(1)C1-C10饱和的直连或支链烷烃，所述的烷基可部分或全部被卤素原子取代，并且可以选择性的被1-3个苯基，萘环或以下杂原子取代：喹啉基，异喹啉基，嘧啶基，吡嗪基，哌嗪基，吡咯基，呋喃基，噻吩基，吡唑基，噻唑基，噁唑基，异噁唑基，异噻唑基；上述的苯基，萘环或者杂环可以选择性的被0-5个下述基团取代：卤素，C1-C6的直连或支链烷基，C2-C6的直连或支链烯烃，C1-C6的直连或支链烷氧基，C2-C6的直连或支链烯氧基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，乙酰基，芳酰基，甲氧羰基，乙氧羰基，苯磺酰基，羟基，氨基，单或双C1-C4取代的磺酰胺基，氰基，硝基；
(2)C3-C10的环烷基和环烯基，所述基团可部分或全部被卤素取代，或选择性的被1-3个C1-C6的直连或支链烷基或C1-C6烷氧基取代；上述的环烷基或者环烯基的1-3个亚甲基可以选择性的被O，NH，S，SO，SO2，羰基，羟甲基取代；上述的环烷基或者环烯基的0-5个以下基团取代：卤素，C1-C6的直连或支链烷基或C1-C6烷氧基；
(3)C3-C10不饱和的直连或支链烯基，所述的烷基可部分或全部被卤素取代，并且选择性的被1-3个C1-C6的直连或支链烷基，苯基，萘基或以下杂环取代：喹啉基，异喹啉基，嘧啶基，吡嗪基，哌嗪基，吡咯基，呋喃基，噻吩基，吡唑基，噻唑基，噁唑基，异噁唑基，异噻唑基；上述的苯基，萘环或者杂环可以选择性的被0-5个下述基团取代：卤素，C1-C6的直连或支链烷基，C2-C6的直连或支链烯烃，C1-C6的直连或支链烷氧基，C2-C6的直连或支链烯氧基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，乙酰基，芳酰基，甲氧羰基，乙氧羰基，苯磺酰基，羟基，氨基，单或双C1-C4取代的磺酰胺基，氰基，硝基；
(4)卤素，硝基，羟基，氨基，羧基，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，以及各种单取代或是双取代的氨基化合物；
R1独立的为C1-C10饱和的直连、支链以及环烷烃，卤素取代；
R2独立的为C1-C10饱和的直连、支链以及环烷烃取代，苯环或取代苯环取代，苯并杂环取代，杂环取代：喹啉基，异喹啉基，嘧啶基，吡嗪基，哌嗪基，吡咯基，呋喃基，噻吩基，吡唑基，噻唑基，噁唑基，异噁唑基，异噻唑基；
另一方面，本发明提供包含化合物通式(I)化合物药物的药用组合物，其含有至少一种通式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物，一级一种或多种药用载体或赋形剂。
另一方面，本发明还涉及制备通式(I)化合物或者其药用盐或溶剂化物的方法。
再一方面，本发明涉及通式(I)化合物用于治疗或预防细胞因子(TNF-α，IL-1等)介导的疾病的药用用途。
在又一方面，本发明提供通式(I)化合物用于治疗或预防细胞因子(TNF- α，IL-1等)介导的疾病，危险因子或病症的方法，包括给予有此需要的对象治疗或是预防有效量的本发明化合物。本发明中所述的细胞因子(TNF-α，IL-1等)介导的疾病，危险因子或病症包括下列疾病：类风湿性关节炎，慢性肺阻塞，窒息性气体或刺激性气体造成的急性肺损伤，牛皮癣性关节炎，莱特尔氏综合征，痛风，骨关节炎，外伤性关节炎，急性滑膜炎，类风湿性脊柱炎，痛风性疾病和其他关节疾病，败血症，脓毒性休克，骨髓增生异常综合征，中毒性休克，脑性疟，脑膜炎，局部出血性中风，骨质疏松，充血性心力衰竭，冠状动脉旁路搭桥术，肾小球性肾炎，慢性肾衰竭，糖尿病，糖尿病性视网膜病，节段性回肠炎，溃疡性结肠炎，肌肉退化，湿疹，接触性皮炎，牛皮癣，结膜炎，癌症的辅助治疗等。
在本发明的一个实施方式中，本发明提供了通式(I)化合物及其药用盐或溶剂化物，
其中：
Ar1为苯环、取代苯环等；C5-C10的芳香杂环，包括一到多个选自O，N，S的杂原子，包括但不限于咪唑、吡唑、呋喃、噻吩、噻唑、噁唑、吡嗪、嘧啶、吲哚、喹啉等；包括芳基取代的芳香杂环，如苯基取代的吡唑、咪唑等；
R1独立的为H或卤素原子；
R2苯环或取代苯环取代，苯并杂环取代，萘酚取代；
另一方面，本发明提供包含化合物通式(I)化合物药物的药用组合物， 其含有至少一种通式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物，一级一种或多种药用载体或赋形剂。
另一方面，本发明还涉及制备通式(I)化合物或者其药用盐或溶剂化物的方法。
再一方面，本发明涉及通式(I)化合物用于治疗或预防细胞因子(TNF-α，IL-1等)介导的疾病的药用用途。
在又一方面，本发明提供通式(I)化合物用于治疗或预防细胞因子(TNF-α，IL-1等)介导的疾病，危险因子或病症的方法，包括给予有此需要的对象治疗或是预防有效量的本发明化合物。本发明中所述的细胞因子(TNF-α，IL-1等)介导的疾病，危险因子或病症包括下列疾病：类风湿性关节炎，慢性肺阻塞，窒息性气体或刺激性气体造成的急性肺损，伤牛皮癣性关节炎，莱特尔氏综合征，痛风，骨关节炎，外伤性关节炎，急性滑膜炎，类风湿性脊柱炎，痛风性疾病和其他关节疾病，败血症，脓毒性休克，骨髓增生异常综合征，中毒性休克，脑性疟，脑膜炎，局部出血性中风，骨质疏松，充血性心力衰竭，冠状动脉旁路搭桥术，肾小球性肾炎，慢性肾衰竭，糖尿病，糖尿病性视网膜病，节段性回肠炎，溃疡性结肠炎，肌肉退化，湿疹，接触性皮炎，牛皮癣，结膜炎，癌症的辅助治疗等。
在本发明的一个优选实施方式中，本发明提供了通式(I)化合物及其药用盐或溶剂化物，
Ar1为异丙基苯环，2-三氟甲基氯苯，3-叔丁基-1-对甲基苯基吡唑，3-叔丁基-1-对硝基苯基吡唑，3-叔丁基-1-对氟苯基吡唑，3-叔丁基-1-苯基吡唑取代；
R1独立的为H或F原子；
R2独立的为苯并吡啶取代，1，2，3，4四氢萘酚取代；
另一方面，本发明提供包含化合物通式(I)化合物药物的药用组合物，其含有至少一种通式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物，一级一种或多种药用载体或赋形剂。
另一方面，本发明还涉及制备通式(I)化合物或者其药用盐或溶剂化物的方法。
再一方面，本发明涉及通式(I)化合物用于治疗或预防细胞因子(TNF-α，IL-1等)介导的疾病的药用用途。
在又一方面，本发明提供通式(I)化合物用于治疗或预防细胞因子(TNF-α，IL-1等)介导的疾病，危险因子或病症的方法，包括给予有此需要的对象治疗或是预防有效量的本发明化合物。本发明中所述的细胞因子(TNF-α，IL-1等)介导的疾病，危险因子或病症包括下列疾病：类风湿性关节炎，慢性肺阻塞，窒息性气体或刺激性气体造成的急性肺损伤，牛皮癣性关节炎，莱特尔氏综合征，痛风，骨关节炎，外伤性关节炎，急性滑膜炎，类风湿性脊柱炎，痛风性疾病和其他关节疾病，败血症，脓毒性休克，骨髓增生异常综合征，中毒性休克，脑性疟，脑膜炎，局部出血性中风，骨质疏松，充血性心力衰竭，冠状动脉旁路搭桥术，肾小球性肾炎，慢性肾衰竭，糖尿病，糖尿病性视网膜病，节段性回肠炎，溃疡性结肠炎，肌肉退化，湿疹，接触性皮炎，牛皮癣，结膜炎，癌症的辅助治疗等。
本发明优选的化合物包括：
1-[3-(叔丁基)-1-(对甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]-3-{2-[(5-羟基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)氧基]苄基}脲
1-[3-(叔丁基)-1-(对硝基苯基)-1H-吡唑-5-基]-3-{2-[(5-羟基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)氧基]苄基}脲
1-[3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基]-3-{2-[(5-羟基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)氧基]苄基}脲
1-[3-(叔丁基)-1-(对硝基苯基)-1H-吡唑-5-基]-3-{5-氟-2-[(5-羟基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)氧基]苄基}脲
1-[3-(叔丁基)-1-(对甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]-3-{5-氟-2-[(5-羟基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)氧基]苄基}脲
1-{2-[(5-羟基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)氧基]苄基}-3-(3-异丙基苯基)脲
1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-{2-[(5-羟基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)氧基]苄基}脲
1-[3-(叔丁基)-1-对甲基苯基-5-基]-3-[2-(喹啉-6-氧基)苄基]脲
1-[3-(叔丁基)-1-苯基-5-基]-3-[2-(喹啉-6-氧基)苄基]脲
1-[3-(叔丁基)-1-对硝基苯基-5-基]-3-[2-(喹啉-6-氧基)苄基]脲
1-[3-(叔丁基)-1-对硝基苯基-5-基]-3-[5-氟-2-(喹啉-6-氧基)苄基]脲
1-[3-(叔丁基)-1-苯基-5-基]-3-[5-氟-2-(喹啉-6-氧基)苄基]脲
1-[3-(叔丁基)-1-对甲基苯基-5-基]-3-[5-氟-2-(喹啉-6-氧基)苄基]脲
以及其可药用盐或溶剂化物。
本发明提供了通式(I)化合物及其药用盐的制备方法。
R1＝CH3，NO2，H
R2＝H，F
取代的苯肼A与氰基频那酮B于80℃乙醇回流8小时得到中间体C；中间体C，E，G通过与氯甲酸三氯乙酯在0℃四氢呋喃溶液中反应12小时得到中间 体D，F，H。
取代的邻氰基氟苯I与6-羟基喹啉在90℃DMSO溶液中反应2小时得到中间体M，中间体M在65℃四氢呋喃溶液中通过氢化铝锂还原1小时得到中间体N。
取代的邻氰基氟苯I与6-羟基1，2，3，4四氢萘酮在90℃DMSO溶液中反应2小时得到中间体J，中间体J在65℃四氢呋喃溶液中通过氢化铝锂还原1小时得到中间体K。
取代的邻氰基氟苯I与6-羟基喹啉在90℃DMSO溶液中反应2小时得到中间体M；中间体M在65℃四氢呋喃溶液中通过氢化铝锂还原1小时得到中间体N。
中间体D，F，H与中间体N，K在100℃DMSO溶液中反应1小时得到终产物L，O。
再一方面，本发明提供一种用于克服炎症、炎症相关疾病、肿瘤及窒息性气体或刺激性气体造成的急性肺损伤疾病药物组合物，其包含上述式I的化合物，或它们的异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或N-氧化物，以及至少一种药学上可接受的载体。
再一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含上述式I的化合物，或它们的异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或N-氧化物，另外包含一种或多种克服炎症、炎症相关疾病、肿瘤及窒息性气体或刺激性气体造成的急性肺损伤疾病药物组合物，其包含上述式I的化合物，以及至少一种药学上可接受的载体。
再一方面，本发明提供上述式I的化合物，或它们的异构体、药学上 可接受的盐、溶剂化物或N-氧化物，它们用作克克服炎症、炎症相关疾病、肿瘤及窒息性气体或刺激性气体造成的急性肺损伤疾病药物。
再一方面，本发明提供一种克服炎症、炎症相关疾病、肿瘤及窒息性气体或刺激性气体造成的急性肺损伤疾病的方法，其包括向该受试者给予治疗有效量的上述式I的化合物，或它们的异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或N-氧化物，并且任选联合给予一种或多种其它抗炎药物。
再一方面，本发明提供上述式I的化合物或它们的异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或N-氧化物在制备药物中的用途，其中所述药物用于克服炎症、炎症相关疾病、肿瘤及窒息性气体或刺激性气体造成的急性肺损伤疾病。
现将本申请说明书和权利要求书中出现的用于描述本发明的术语定义如下。对于特定的术语，如果本申请中定义的含义与本领域技术人员通常理解的含义不一致，则以本申请中定义的含义为准；如果在本申请中没有定义，则其具有本领域技术人员通常理解的含义。
本发明中使用的术语“烷基”是指直链或支链一价饱和烃基。“C1-C10烷基”是指具有1～10个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基戊基、庚基和辛基等。术语“C1-C6烷基”意指具有1～6，即1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链烷基，典型地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基等。相似地，术语“C1-C3烷基”意指具有1、2或3个碳原子的直链或支链烷基， 即甲基、乙基、正丙基和异丙基。本发明中的烷基优选是C1-C6烷基，更优选是C1-C3烷基。
本发明中使用的术语“卤素”是指氟、氯、溴以及碘原子。
本发明中使用的术语“芳香基”是指包含至少一个不饱和芳环的任选被取代的单环或二环烃环系统，优选具有6～10，即6、7、8、9或10个碳原子的芳基。本发明中的芳香基的实例包括苯基、萘基、1，2，3，4-四氢萘基、吲哚基和茚基等。本发明中的芳香基可以被以下基团取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、腈基、卤素、羟基、氨基、硝基、单(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基或C1-C6卤代烷氧基。
本发明中使用的术语“芳香杂环基”是指包含至少一个独立地选自N、O或S的杂原子的任选被取代的单环或双环不饱和芳环系统，优选具有5～10，即5、6、7、8、9或10个原子的芳香杂环基。“芳香杂环基”的实例包括但不限于噻吩基、吡啶基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、吡咯基、三唑基、咪唑基、三嗪基、噁二唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑酮基、噁唑、噻唑酮基、四唑基、噻二唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、四氢三唑并吡啶基、四氢三唑并嘧啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、硫茚基、吲哚基、异吲哚基、吡啶酮基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、咪唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并哒嗪基、噁唑并哒嗪基、噻唑并哒嗪基、蝶啶基、呋咱基、苯并三唑基、吡唑并吡啶基和嘌呤基等。本发明中的杂芳基可以被以下基团取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、腈基、卤素、羟基、氨基、硝基、单(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基或C1-C6卤代烷氧基。
本发明中使用的术语“环烷基”是指3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的饱和碳环基团。该环烷基可以是单环或者多环稠合系统，而且可以稠合在芳环上。这些基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基等。 本文的环烷基可以是未取代的，或者在一个或多个可取代的位置被合适的基团取代。例如，本发明中的环烷基可任选被以下基团取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、腈基、卤素、羟基、氨基、硝基、单(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基或C1-C6卤代烷氧基。
本发明中使用的术语“杂环基”是指包含至少一个和最多四个独立地选自N、O或S的杂原子的任选被取代的单环和双环饱和、部分饱和或不饱和的环状系统，优选具有4～10，即4、5、6、7、8、9或10个原子的5、6或7元杂环基，条件是该杂环基的环不含两个相邻的O或S原子。优选的杂环基包括但不限于吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基等。本发明中的杂环基可以被以下基团取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、腈基、卤素、羟基、氨基、硝基、单(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基或C1-C6卤代烷氧基。
本发明中使用的术语“芳基烷基”是指被一个或多个如上定义的芳基取代的如上定义的烷基。优选的芳基烷基是芳基-C1-C3烷基。本发明中的芳基烷基的实例包括苄基和苯基乙基等。
本发明中使用的术语“芳香杂环基烷基”是指被如上定义的芳香杂环基取代的如上定义的烷基。更优选的芳香杂环基烷基是5-或6-元杂芳基-C1-C3-烷基。本发明中的杂芳基烷基的实例包括吡啶基乙基等。
本发明中使用的术语“杂环基烷基”是指被如上定义的杂环基取代的如上定义的烷基。更优选的杂环基烷基是5或6元杂环基-C1-C3-烷基。本发明中的杂环基烷基的实例包括四氢吡喃基甲基。
本发明中使用的术语“药学上可接受的盐”意指在制药上可接受的并且具有母体化合物的所需药理学活性的本发明化合物的盐。这类盐包括：与 无机酸或与有机酸形成的酸加成的盐，所述的无机酸诸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等；所述的有机酸诸如乙酸，丙酸，己酸，环戊丙酸，乙醇酸，丙酮酸，乳酸，丙二酸，琥珀酸，苹果酸，马来酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，萘磺酸，樟脑磺酸，葡庚糖酸，葡糖酸，谷氨酸，羟基萘甲酸，水杨酸，硬脂酸，粘康酸等；或在母体化合物上存在的酸性质子被金属离子，例如碱金属离子或碱土金属离子取代时形成的盐；或与有机碱形成的配位化合物，所述的有机碱诸如乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，N-甲基葡糖胺等。
本发明中使用的术语“溶剂化物”意指本发明化合物与制药上可接受的溶剂结合形成的物质。制药上可接受的溶剂包括水，乙醇，乙酸等。溶剂化物包括化学计算量的溶剂合物和非化学计算量的溶剂合物，优选为水合物。本发明的化合物可以用水或各种有机溶剂结晶或重结晶，在这种情况下，可能形成各种溶剂化物。
本发明的药物组合物包括有效剂量的本发明式式I化合物或其异构体、药学上可接受的盐或水合物和一种或多种适宜的药学上可接受的载体。这里的药用载体包括但不限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血白蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，羊毛脂。
本发明化合物的药物组合物可以以下面的任意方式施用：口服，喷雾吸入，直肠用药，鼻腔用药，颊部用药，局部用药，非肠道用药，如皮下，静脉，肌内，腹膜内，鞘内，心室内，胸骨内和颅内注射或输入，或借助一种外植储器用药。其中优选口服、腹膜内或静脉内给药方式。
当口服用药时，本发明化合物可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂、胶囊、水溶液或水悬浮液。其中，片剂使用的载体一般包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入润滑剂如硬脂酸镁。胶囊制剂使用的稀释剂一般包括乳糖和干燥玉米淀粉。水悬浮液制剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。如果需要，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。
当局部用药时，特别是治疗局部外敷容易达到的患面或器官，如眼睛、皮肤或下肠道神经性疾病时，可根据不同的患面或器官将本发明化合物制成不同的局部用药制剂形式，具体说明如下：
当眼部局部施用时，本发明化合物可配制成一种微粉化悬浮液或溶液的制剂形式，所使用载体为等渗的一定pH的无菌盐水，其中可加入也可不加防腐剂如氯化苄基烷醇盐。对于眼用，也可将化合物制成膏剂形式如凡士林膏。
当皮肤局部施用时，本发明化合物可制成适当的软膏、洗剂或霜剂制剂形式，其中将活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体中。软膏制剂可使用的载体包括但不限于：矿物油，液体凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蜡和水；洗剂或霜剂可使用的载体包括但不限于：矿物油，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，吐温60，十六烷酯蜡，十六碳烯芳醇，2-辛基十二烷醇，苄醇和水。
本发明化合物还可以无菌注射制剂形式用药，包括无菌注射水或油悬浮液或无菌注射溶液。其中，可使用的载体和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌的非挥发油也可用作溶剂或悬浮介质，如单甘油酯或二甘油酯。
具体实施方式
下面的具体实施例是本发明的优选实施方案，其不应理解为对本发明构成任何限制。
化合物的熔点由RY-1熔点仪测定，温度计未较正。质谱由Micromass ZabSpec高分辨率质谱仪(分辨率1000)测定。1H NMR由JNM-ECA-400超导NMR仪测定，工作频率1H NMR 400MHz，13C NMR 100MHz。
实施例
实施例 1 1-[3-(叔丁基)-1-(对甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]-3-{2-[(5-羟基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)氧基]苄基}脲
在250mL茄型瓶中加入100mL乙醇，(30mmol)特戊酰基乙腈，(33.63mmol)4-甲基苯肼，搅拌下滴加3.6mL浓盐酸，加热回流8小时，冷却，浓缩，残余物用稀氢氧化钠调pH 10-11，用乙酸乙酯提取三次，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到的固体用乙酸乙酯/石油醚重结晶得到白色晶体C，收率80.3％。5-叔丁基-2-对甲基苯基-3-氨基吡唑(3.5mmolC)置于100ml三颈瓶中，以30ml四氢呋喃溶解，将三颈瓶置于低温槽降温至-20℃，搅拌下分批加入2.9g碳酸氢钠，15min后，逐滴滴加氯甲酸三氯乙酯(3.5mmol)，控制溶液温度不超过0℃，滴加完毕后，继续搅拌30min，然后升温至0℃反应12h.反应完毕，混合物过滤，滤渣用乙酸乙酯冲洗，滤液浓缩，收率85％。
在500ml三口瓶中加入16.2g(100mmol)6-羟基1，2，3，4四氢萘酮，200ml DMSO溶解，41.4g碳酸钾(300mmol)，升温90℃，滴加邻氰基氟苯13.3g(110mmol)入反应，反应2小时，反应液倒入冰水中，析出淡黄色固体，抽滤干燥，产率80％。在100ml三口瓶中加入40ml无水四氢呋喃，加入1.14g氢化铝锂室温搅拌10分钟，向反应液中缓慢加入2-[(5，6，7，8四氢萘酮-2基)氧基]苯腈2.63g，升温65℃，回流反应1小时，反应毕，混合液中加入乙醇至无气泡产生，过滤，浓缩，以柱层析分离产物，产率73％。
在50mL三口瓶中加入20mL二甲亚砜，加入化合物0.5mmol2，2，2-三氯乙基-(3-叔丁基-1-(4-甲基-苯基)-1H-吡唑-5-基)酰胺，再加入中间体K 0.5mmol，滴加0.5ml三乙胺入反应，加热80℃反应1小时。冷却，倒入150ml水中，用乙酸乙酯提取3次，有机层用饱和氯化钠洗涤3次，无水硫酸钠干燥过夜，浓缩，柱层析分离产物N，产率58％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)
δ：8.25(s，1H)，7.38(m，2H)，7.35(m，2H)，7.11(m，3H)，7.15(m，1H)，6.91(t，1H)，6.86(m，1H)，6.74(m，1H)，6.61(d，1H)，6.24(s，1H)，5.09(d，1H)，4.54(s，1H)，4.28(d，2H)，2.65(m，2H)，2.37(s，3H)，1.87(m，2H)，1.63(m，2H)，1.29(s，9H).13C NMR(100MHz，DMSOe d6)，δ：160.90(1C，pyrazole)，155.98(1C，CO)，154.86(1C，pyrazole)，154.46，138.95，138.25，137.01，136.74，135.88，131.25，130.68，130.09，129.34，128.92，124.71，124.12，119.16，117.60，115.96(18C，Ar-C)，95.77(1C，pyrazole)，66.41(1C，HO-C)，38.25(1C，N-CH2)，32.67(1C，CH2)，32.34(1C，C)，30.61(3C，CH3)，29.15(1C，CH2)，20.91(1C，Ar-CH3)，19.00(1C，CH2).ESI-MS(+Q，m/z)：525[M+H]+，547 [M+Na]+.
实施例 2 1-[3-(叔丁基)-1-(对硝基苯基)-1H-吡唑-5-基]-3-{2-[(5-羟基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)氧基]苄基}脲
采用实施例1的方法，将其中的对甲基苯肼改为对硝基苯肼，得白色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)
δ：8.59(s，1H)，8.33(d，2H)，7.83(d，2H)，7.38(d，1H)，7.25(m，2H)，7.09(t，1H)，6.96(t，1H)，6.81(d，1H)，6.74(m，1H)，6.61(d，1H)，6.33(s，1H)，5.08(d，1H)，4.53(s，1H)，4.24(d，2H)，2.64(m，2H)，1.87(m，2H)，1.63(m，2H)，1.27(s，9H).13C NMR(100MHz，DMSOe d6)，δ：162.87(1C，pyrazole)，155.92(1C，CO)，155.10(1C，pyrazole)，154.42，145.32，144.75，139.07，138.95，135.90，131.17，130.68，129.23，128.92，125.28，124.02，123.58，119.14，117.60，115.98(18C，Ar-C)，99.10(1C，pyrazole)，66.40(1C，HO-C)，38.65(1C，N-CH2)，32.83(1C，CH2)，32.70(1C，C)，30.45(3C，CH3)，29.52(1C，CH2)，19.39(1C，CH2).ESI-MS(+Q，m/z)：556[M+H]+，578[M+Na]+.
实施例 3 1-[3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基]-3-{2-[(5-羟基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)氧基]苄基}脲
采用实施例1的方法，将其中的对甲基苯肼改为苯肼盐酸盐，得白色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)
δ：8.31(s，1H)，7.49(m，4H)，7.39(m，2H)，7.26(m，2H)，7.11(m，1H)，6.92(t，1H)，6.83(d，1H)，6.72(m，1H)，6.61(d，1H)，6.26(s，1H)，5.08(d，1H)，4.53(s，1H)，4.24(d，2H)，2.64(m，2H)，1.87(m，2H)，1.67(m，2H)，1.25(s，9H).13C NMR(100MHz，DMSOe d6)，δ：160.70(1C，pyrazole)，155.49(1C，CO)，154.48(1C，pyrazole)，153.93，138.75，138.48，137.78，135.39，130.78，130.21，129.20，128.80，128.43，127.06，124.16，123.69，118.71，117.11，115.47(18C，Ar-C)，95.65(1C，pyrazole)，65.92(1C，HO-C)，38.10(1C，N-CH2)，32.36(1C，CH2)，32.04(1C，C)，30.23(3C，CH3)，29.03(1C，CH2)，18.90(1C，CH2).ESI-MS(+Q，m/z)：511[M+H]+，533[M+Na]+.
实施例 4 1-[3-(叔丁基)-1-(对硝基苯基)-1H-吡唑-5-基]-3-{5-氟-2-[(5-羟基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)氧基]苄基}脲
采用实施例1的方法，将其中的对甲基苯肼改为对硝基苯肼盐酸盐，2-氰基氟苯改为2-氰基-4-氟氟苯，得白色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)
δ：8.59(s，1H)，8.33(d，2H)，7.83(d，2H)，7.38(d，1H)，7.25(m，1H)，7.09(t，1H)，6.96(t，1H)，6.81(d，1H)，6.72(m，1H)，6.61(d，1H)，6.31(s，1H)，5.05(d，1H)，4.53(s，1H)，4.23(d，2H)，2.64(m，2H)，1.86(m，2H)，1.63(m，2H)，1.25(s，9H).13C NMR(100MHz，DMSOe d6)，δ：162.38(1C，pyrazole)，159.57(1C，CO)，157.19(1C，pyrazole)，155.78，154.81，149.45，144.87，144.30，138.52，138.37，135.30，133.75，130.25，124.75，123.02，121.03，116.48，114.88，114.55(18C，Ar-C)，99.35(1C，pyrazole)，65.89(1C，HO-C)，37.97(1C，N-CH2)，32.36(1C，CH2)，32.23(1C，C)，29.96(3C，CH3)，29.05(1C，CH2)，18.90(1C，CH2).ESI-MS(+Q，m/z)：574[M+H]+，596[M+Na]+.
实施例 5 1-[3-(叔丁基)-1-(对甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]-3-{5-氟-2-[(5-羟基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)氧基]苄基}脲
采用实施例1的方法，将其中的2-氰基氟苯改为2-氰基-4-氟氟苯，得白色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)
δ：8.29(s，1H)，7.37(d，2H)，7.35(d，2H)，7.11(m，2H)，6.95(t，1H)，6.86(m，1H)，6.98(m，1H)，6.70(m，1H)，6.58(d，1H)，6.23(s，1H)，5.07(d，2H)，4.52(s，1H)，4.18(d，2H)，2.61(m，2H)，2.35(s，3H)，1.84(m，2H)，1.63(m，2H)，1.21(s，9H).13C NMR(100MHz，DMSOe d6)，δ：160.43(1C，pyrazole)，159.61(1C，CO)，157.23(1C，pyrazole)，155.80，154.56，149.57，138.52，137.55，136.54，136.33，135.32，133.81，130.25，129.58，124.11，121.04，116.54，114.91，114.59(18C，Ar-C)，95.77(1C，pyrazole)，65.91(1C，HO-C)，37.95(1C，N-CH2)，32.37(1C，CH2)，32.04(1C，C)，30.27(3C，CH3)，29.05(1C，CH2)，20.65(1C，Ar-CH3)，18.90(1C，CH2).ESI-MS(+Q，m/z)：543[M+H]+，565[M+Na]+.
实施例 6 1-{2-[(5-羟基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)氧基]苄基}-3-(3-异丙基苯基)脲
采用实施例1的方法，将其中的对甲基苯肼改为3-异丙基苯胺，得白色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)
δ：8.57(s，1H)，7.37(d，2H)，7.26(m，2H)，7.12(m，3H)，6.85(d，1H)，6.76(m，2H)，6.66(d，1H)，6.48(t，1H)，5.10(d，1H)，4.53(s，1H)，4.28(d，2H)，2.81(m，1 H)，2.64(m，2H)，1.86(m，2H)，1.63(m，2H)，1.15(d，6H).13C NMR(100MHz，DMSOe d6)，δ：155.56(1C，CO)，155.29，154.03，148.94，140.48，138.55，135.46，131.19，130.24，128.88，128.61，128.40，123.73，119.29，118.74，117.17，115.70，115.51，115.36(18C，Ar-C)，65.99(1C，HO-C)，38.02(1C，N-CH2)，33.61(1C，CH2)，32.43(1C，C)，29.09(1C，CH2)，23.94(2C，CH3)，18.95(1C，CH2).ESI-MS(+Q，m/z)：431[M+H]+，453[M+Na]+.
实施例 7 1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-{2-[(5-羟基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)氧基]苄基}脲
采用实施例1的方法，将其中的对甲基苯肼改为3-三氟甲基-4-氯苯胺，得白色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)
δ：9.15(s，1H)，8.07(d，2H)，7.56(m，2H)，7.38(m，2H)，7.25(m，1H)，7.13(m，1H)，6.86(m，1H)，6.76(m，2H)，6.65(d，2H)，5.10(d，1H)，4.53(s，1H)，4.31(d，2H)，2.68(m，2H)，1.86(m，2H)，1.63(m，2H).13CN MR(100MHz，DMSOed6)，δ：155.49(1C，CO)，154.92，153.97，140.08，138.48，135.39，131.87，130.78，130.23，128.80，128.45，123.70，122.31，121.55，118.73，117.11，116.17，116.11，115.47(18C，Ar-C)，65.92(1C，HO-C)，38.05( 1C，N-CH2)，32.36(1C，CH2)，29.25(1C，CH2)，18.90(1C，CH2).ESI-MS(+Q，m/z)：491[M+H]+，513[M+Na]+.
实施例 8 1-[3-(叔丁基)-1-对甲基苯基-5-基]-3-[2-(喹啉-6-氧基)苄基]脲
采用实施例1的方法，将其中的6-羟基1，2，3，4四氢萘酮改为6羟基喹啉得白色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)
δ：8.82(m，1H)，8.25(s，1H)，8.22(s，1H)，8.05(d，1H)，7.49(m，2H)，7.33(m，4H)，7.24(m，4H)，7.02(d，1H)，6.93(t，1H)，6.20(d，1H)，4.28(d，2H)，2.35(s，3H)，1.20(s，9H).ESI-MS(+Q，m/z)：506[M+H]+，528[M+Na]+.
实施例 9 1-[3-(叔丁基)-1-苯基-5-基]-3-[2-(喹啉-6-氧基)苄基]脲
采用实施例1的方法，将其中的对甲基苯肼改为苯肼盐酸盐，将其中的6-羟基1，2，3，4四氢萘酮改为6羟基喹啉得白色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)
δ：8.81(m，1H)，8.28(s，1H)，8.23(d，1H)，8.04(d，1H)，7.50(m，6H)，7.33(m，3H)，7.26(m，2H)，7.01(d，1H)，6.94(t，1H)，6.21(d，1H)，4.26(d，2H)，1.20(s，9H).ESI-MS(+Q，m/z)：492[M+H]+，514[M+Na]+.
实施例 10 1-[3-(叔丁基)-1-对硝基苯基-5-基]-3-[2-(喹啉-6-氧基)苄基]脲
采用实施例1的方法，将其中的对甲基苯肼改为对硝基苯肼盐酸盐，将其中的6-羟基1，2，3，4四氢萘酮改为6羟基喹啉，得白色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)
δ：8.81(m，1H)，8.55(s，1H)，8.28(d，2H)，8.24(d，1H)，8.05(d，1H)，7.81(d，2H)，7.49(m，2H)，7.37(m，2H)，7.27(d，1H)，7.20(t，1H)，7.00(m，2H)，6.27(s，1H)，4.26(d，2H)，1.20(s，9H).ESI-MS(+Q，m/z)：537[M+H]+，559[M+Na]+.
实施例 11 1-[3-(叔丁基)-1-对硝基苯基-5-基]-3-[5-氟-2-(喹啉-6-氧基)苄基]脲
采用实施例1的方法，将其中的对甲基苯肼改为对硝基苯肼盐酸盐，2-氰基氟苯改为2-氰基-4-氟氟苯，将其中的6-羟基1，2，3，4四氢萘酮改为6羟基喹啉，得白色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)
δ：8.81(m，1H)，8.62(s，1H)，8.32(d，2H)，8.24(d，1H)，8.03(d，1H)，7.81(d，2H)，7.48(m，2H)，7.37(m，2H)，7.20(t，1H)，7.00(m，2H)，6.27(s，1H)，4.22(d，2H)，1.26(s，9H).ESI-MS(+Q，m/z)：555[M+H]+，577[M+Na]+.
实施例 12 1-[3-(叔丁基)-1-苯基-5-基]-3-[5-氟-2-(喹啉-6-氧基)苄基]脲
采用实施例1的方法，将其中的对甲基苯肼改为苯肼盐酸盐，2-氰基氟苯改为2-氰基-4-氟氟苯，将其中的6-羟基1，2，3，4四氢萘酮改为6羟基喹啉，得白色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)
δ：8.80(m，1H)，8.32(s，1H)，8.22(d，1H)，8.04(d，1H)，7.48(m，6H)，7.45(m ，1H)，7.22(m，4H)，6.98(t，1H)，6.21(s，1H)，4.22(d，2H)，1.24(s，9H).ESI-MS(+Q，m/z)：510[M+H]+，532[M+Na]+.
实施例 13 1-[3-(叔丁基)-1-对甲基苯基-5-基]-3-[5-氟-2-(喹啉-6-氧基)苄基]脲
采用实施例1的方法，将其中的2-氰基氟苯改为2-氰基-4-氟氟苯，将其中的6-羟基1，2，3，4四氢萘酮改为6羟基喹啉，得白色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)
δ：8.80(m，1H)，8.26(s，1H)，8.22(d，1H)，8.03(d，1H)，7.50(m，2H)，7.34(d，2H)，7.24(m，3H)，7.13(m，3H)，6.97(t，1H)，6.19(s.1H)，4.22(d，2H)，2.34(s，3H)，1.24(s，9H).ESI-MS(+Q，m/z)：524[M+H]+，546[M+Na]+.
实施例 14 采用GFP-MAPKAPk2_BHK细胞模型筛选p38-MAPK抑制剂
实验材料与方法
仪器：IN Cell Analyzer 1000活细胞成像系统(美国GE公司)
细胞株：表达GFP-MAPKAPk2融合蛋白的BHK细胞株(美国GE公司)
细胞培养液：含1mg/ml G418和10％FBS的F12培养液
分析培养液：含10mM HEPES、0.2％BSA的F12培养液
固定液：12％甲醛溶液(PBS配，3×)
染色液：含1μM Hoechst 33342(美国Invitrogen公司)的PBS
化合物的配制：
激动剂Anisomycin用DMSO配成10mM母液，用分析培养液配成300nM工作液。
化合物用DMSO配成30mM母液，用激动剂即300nM Anisomycin配成1×工作液，初筛选用0.3μM、3μM和10μM三个终浓度，复筛根据化合物活性按梯度分别选用终浓度0.1nM、0.3nM、1nM、3nM、10nM、30nM、0.1μM、0.3μM、1μM、3μM、10μM中的连续七个浓度做量效关系。阳性化合物MOL-p38-001选用终浓度0.3μM和3μM作为对照，在复筛时同时做量效关系。
以含终浓度0.3‰DMSO的分析培养液作为Control对照，以含终浓度0.3‰DMSO的300nM Anisomycin作为激动剂对照。
实验步骤：
将稳定表达GFP-MAPKAPk2融合蛋白的BHK细胞，37℃5％CO2培养于含1mg/ml G418和10％FBS的F12培养液中。按照细胞2.0×104个/100μl/孔种于96孔黑色底透细胞培养板中，37℃5％CO2培养18-24h。配制激动剂和化合物工作液。细胞用100μl/孔分析培养液洗一次，加入100μl/孔化合物工作液，实验设Control对照和激动剂对照，化合物每个浓度平行重复3孔。细胞37℃5％CO2孵育90min，加入室温预暖的3×固定液50μl/孔混匀，室温孵育20min。细胞用染色液200μl/孔洗三次，并留在200μl/孔染色液中室温染色1hr。细胞在IN Cell Analyzer 1000活细胞成像系统上进行测定。测定条件为：20倍物镜，激发波长Ex＝460nm，发射波长Em＝535nm，曝光300ms检测细胞核通道蓝色荧光；激发波长Ex＝475nm，发射波长Em＝535nm，曝光1000ms检测细胞质通道绿色荧光GFP，每孔5个视野连续拍照。使用GE公司IN Cell Analyzer 1000Nuclear Trafficking Analysis Module软件分析细胞核转位，计算化合物抑制核转位的活性。
化合物抑制率(％)＝(化合物处理细胞核转位-激动剂处理细胞核转位)/(Control对照处理细胞核转位-激动剂处理细胞核转位)×100％
实施例 15 在脂多糖诱导的外周血单核细胞TNF-α检测实验中进行药物筛选
新鲜血液收集和PBMC分离
1.采血员联系志愿者，采集足够新鲜血液储存于肝素钠采血管中。
2.转移DPBS对比稀释的血液至加有15ml Lymphoprep分离液的SepMate分离管中，
3.常温1200g离心30分钟，无刹车停止离心。
4.吸出白膜层(包含PBMC)，DPBS洗两次。
5.用含10％小牛血清的1640培养基重悬PBMC，细胞计数。
LPS诱导的TNF-α释放实验
1.PBMC铺板每孔8万个细胞，按计划加稀释过的化合物，37度细胞培养箱内培养一小时。
2.加LPS刺激细胞。终浓度为10ng/ml。37度细胞培养箱孵育过夜。
3.离心取上清，按照TNF-αELISA试剂盒步骤检测细胞上清中的TNF-α含量。
4.FlexStation3读取吸光度，导出数据进行统计计算IC50。
实施例 40 药物对p38α酶的抑制实验筛选化合物
1.准备浓度为500ng/ml的p38α缓冲液。
2.利用浓度为500ng/ml激酶缓冲溶液连续2倍稀释，稀释16个点。
3.取5uL稀释过的p38α缓冲溶液加入384孔板中。
4.准备0.8uM GFP-ATF2和180uM ATP混合溶液1ml。
5.在每个空中加入5uL的GFP-ATF2和ATP混合溶液，出发反应。
6.密封室温培养1小时。
7.准备ATF-2抗体1ml。
8.向每个孔中加入10ul的抗体，混合均匀。
9.密封，室温培养30分钟。
10.在仪器上读取TR-FRET信号。
11.加入2ul化合物0.5％DMSO溶液，每个孔3倍稀释，11个浓度，2次重复(3333，1111，370，123，41，13.7，4.57，1.52，0.51，0.17，0.056)。
12.加入4uL p38α到每个孔中。
13.室温培养15分钟。
14.加入4uL GFP-ATF2和ATP混合溶液，激发反应。
15.室温培养1小时。
16.每个孔加入10uL抗体。
17.室温培养30分钟。
18.仪器上读取TR-FRET信号，计算IC50值。
实施例 41 化合物对p38α/β/γ/δ酶的选择性抑制实验
1.准备浓度为500ng/ml的p38α/β/γ/δ缓冲液。
2.利用浓度为500ng/ml激酶缓冲溶液连续2倍稀释，稀释16个点。
3.取5uL稀释过的p38α缓冲溶液加入384孔板中。
4.准备0.8uM GFP-ATF2和180uM ATP混合溶液1ml。
5.在每个空中加入5uL的GFP-ATF2和ATP混合溶液，出发反应。
6.密封室温培养1小时。
7.准备ATF-2抗体1ml。
8.向每个孔中加入10ul的抗体，混合均匀。
9.密封，室温培养30分钟。
10.在仪器上读取TR-FRET信号。
11.加入2ul化合物0.5％DMSO溶液，每个孔3倍稀释，11个浓度，2次重复(3333，1111，370，123，41，13.7，4.57，1.52，0.51，0.17，0.056)。
12.加入4uL p38α到每个孔中。
13.室温培养15分钟。
14.加入4uL GFP-ATF2和ATP混合溶液，激发反应。
15.室温培养1小时。
16.每个孔加入10uL抗体。
17.室温培养30分钟。
18.仪器上读取TR-FRET信号，计算IC50值。
Claims (12)
1.通式(I)化合物或其异构体，
其中：
Ar1为C6-C10芳香碳环，包括但不限于苯环、取代苯环、环辛四烯等；或C3-C10饱和不饱的非芳香杂环，包括但不限于环戊烷、环己烷、环戊烯、环己烯、环己二烯；C5-C10的芳香杂环，包括一到多个选自O，N，S的杂原子，包括但不限于咪唑、吡唑、呋喃、噻吩、噻唑、噁唑、吡嗪、嘧啶、吲哚、喹啉等；或者C5-C8的单杂环或者C8-C11的双杂环，包括一到多个选自O，N，S的杂原子，包括但不限于四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶等；其中Ar1独立并选择性的被一到多个R1所取代；
R1独立的为
(1)C1-C10饱和的直连或支链烷烃，所述的烷基可部分或全部被卤素原子取代，并且可以选择性的被1-3个苯基，萘环或以下杂原子取代：喹啉基，异喹啉基，嘧啶基，吡嗪基，哌嗪基，吡咯基，呋喃基，噻吩基，吡唑基，噻唑基，噁唑基，异噁唑基，异噻唑基；上述的苯基，萘环或者杂环可以选择性的被0-5个下述基团取代：卤素，C1-C6的直连或支链烷基，C2-C6的直连或支链烯烃，C1-C6的直连或支链烷氧基，C2-C6的直连或支链烯氧基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧 基，乙酰基，芳酰基，甲氧羰基，乙氧羰基，苯磺酰基，羟基，氨基，单或双C1-C4取代的磺酰胺基，氰基，硝基；
(2)C3-C10的环烷基和环烯基，所述基团可部分或全部被卤素取代，或选择性的被1-3个C1-C6的直连或支链烷基或C1-C6烷氧基取代；上述的环烷基或者环烯基的1-3个亚甲基可以选择性的被O，NH，S，SO，SO2，羰基，羟甲基取代；上述的环烷基或者环烯基的0-5个以下基团取代：卤素，C1-C6的直连或支链烷基或C1-C6烷氧基；
(3)C3-C10不饱和的直连或支链烯基，所述的烷基可部分或全部被卤素取代，并且选择性的被1-3个C1-C6的直连或支链烷基，苯基，萘基或以下杂环取代：喹啉基，异喹啉基，嘧啶基，吡嗪基，哌嗪基，吡咯基，呋喃基，噻吩基，吡唑基，噻唑基，噁唑基，异噁唑基，异噻唑基；上述的苯基，萘环或者杂环可以选择性的被0-5个下述基团取代：卤素，C1-C6的直连或支链烷基，C2-C6的直连或支链烯烃，C1-C6的直连或支链烷氧基，C2-C6的直连或支链烯氧基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，乙酰基，芳酰基，甲氧羰基，乙氧羰基，苯磺酰基，羟基，氨基，单或双C1-C4取代的磺酰胺基，氰基，硝基；
(4)卤素，硝基，羟基，氨基，羧基，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，以及各种单取代或是双取代的氨基化合物；
R1独立的为C1-C10饱和的直连、支链以及环烷烃，卤素取代；
R2独立的为C1-C10饱和的直连、支链以及环烷烃取代，苯环或取代苯环取代，苯并杂环取代，杂环取代：喹啉基，异喹啉基，嘧啶基，吡嗪基，哌嗪基，吡咯基，呋喃基，噻吩基，吡唑基，噻唑基，噁唑基，异噁唑基，异噻唑基；
另一方面，本发明提供包含化合物通式(I)化合物药物的药用组合物， 其含有至少一种通式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物，一级一种或多种药用载体或赋形剂。
另一方面，本发明还涉及制备通式(I)化合物或者其药用盐或溶剂化物的方法。
再一方面，本发明涉及通式(I)化合物用于治疗或预防细胞因子(TNF-α，IL-1等)介导的疾病的药用用途。
在又一方面，本发明提供通式(I)化合物用于治疗或预防细胞因子(TNF-α，IL-1等)介导的疾病，危险因子或病症的方法，包括给予有此需要的对象治疗或是预防有效量的本发明化合物。本发明中所述的细胞因子(TNF-α，IL-1等)介导的疾病，危险因子或病症包括下列疾病：类风湿性关节炎，慢性肺阻塞，窒息性气体或刺激性气体造成的急性肺损伤的，皮癣性关节炎，莱特尔氏综合征，痛风，骨关节炎，外伤性关节炎，急性滑膜炎，类风湿性脊柱炎，痛风性疾病和其他关节疾病，败血症，脓毒性休克，骨髓增生异常综合征，中毒性休克，脑性疟，脑膜炎，局部出血性中风，骨质疏松，充血性心力衰竭，冠状动脉旁路搭桥术，肾小球性肾炎，慢性肾衰竭，糖尿病，糖尿病性视网膜病，节段性回肠炎，溃疡性结肠炎，肌肉退化，湿疹，接触性皮炎，牛皮癣，结膜炎，癌症的辅助治疗等。
2.通式(I)化合物或其异构体，
其中：
Ar1为苯环、取代苯环等；C5-C10的芳香杂环，包括一到多个选自O，N，S的杂原子，包括但不限于咪唑、吡唑、呋喃、噻吩、噻唑、噁唑、吡嗪、嘧啶、吲哚、喹啉等；包括芳基取代的芳香杂环，如苯基取代的吡唑、咪唑等；
R1独立的为H或卤素原子；
R2苯环或取代苯环取代，苯并杂环取代，萘酚取代；
另一方面，本发明提供包含化合物通式(I)化合物药物的药用组合物，其含有至少一种通式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物，一级一种或多种药用载体或赋形剂。
另一方面，本发明还涉及制备通式(I)化合物或者其药用盐或溶剂化物的方法。
再一方面，本发明涉及通式(I)化合物用于治疗或预防细胞因子(TNF-α，IL-1等)介导的疾病的药用用途。
在又一方面，本发明提供通式(I)化合物用于治疗或预防细胞因子(TNF-α，IL-1等)介导的疾病，危险因子或病症的方法，包括给予有此需要的对象治疗或是预防有效量的本发明化合物。本发明中所述的细胞因子(TNF-α，IL-1等)介导的疾病，危险因子或病症包括下列疾病：类风湿性关节炎，慢性肺阻塞， 窒息性气体或刺激性气体造成的急性肺损伤，牛皮癣性关节炎，莱特尔氏综合征，痛风，骨关节炎，外伤性关节炎，急性滑膜炎，类风湿性脊柱炎，痛风性疾病和其他关节疾病，败血症，脓毒性休克，骨髓增生异常综合征，中毒性休克，脑性疟，脑膜炎，局部出血性中风，骨质疏松，充血性心力衰竭，冠状动脉旁路搭桥术，肾小球性肾炎，慢性肾衰竭，糖尿病，糖尿病性视网膜病，节段性回肠炎，溃疡性结肠炎，肌肉退化，湿疹，接触性皮炎，牛皮癣，结膜炎，癌症的辅助治疗等。
3.通式(I)化合物或其异构体，
Ar1为异丙基苯环，2-三氟甲基氯苯，3-叔丁基-1-对甲基苯基吡唑，3-叔丁基-1-对硝基苯基吡唑，3-叔丁基-1-对氟苯基吡唑，3-叔丁基-1-苯基吡唑取代；
R1独立的为H或F原子；
R2独立的为苯并吡啶取代，1，2，3，4四氢萘酚取代；
另一方面，本发明提供包含化合物通式(I)化合物药物的药用组合物，其含有至少一种通式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物，一级一种或多种药用载体或赋形剂。
另一方面，本发明还涉及制备通式(I)化合物或者其药用盐或溶剂化物 的方法。
再一方面，本发明涉及通式(I)化合物用于治疗或预防细胞因子(TNF-α，IL-1等)介导的疾病的药用用途。
在又一方面，本发明提供通式(I)化合物用于治疗或预防细胞因子(TNF-α，IL-1等)介导的疾病，危险因子或病症的方法，包括给予有此需要的对象治疗或是预防有效量的本发明化合物。本发明中所述的细胞因子(TNF-α，IL-1等)介导的疾病，危险因子或病症包括下列疾病：类风湿性关节炎，慢性肺阻塞，窒息性气体或刺激性气体造成的急性肺损伤，牛皮癣性关节炎，莱特尔氏综合征，痛风，骨关节炎，外伤性关节炎，急性滑膜炎，类风湿性脊柱炎，痛风性疾病和其他关节疾病，败血症，脓毒性休克，骨髓增生异常综合征，中毒性休克，脑性疟，脑膜炎，局部出血性中风，骨质疏松，充血性心力衰竭，冠状动脉旁路搭桥术，肾小球性肾炎，慢性肾衰竭，糖尿病，糖尿病性视网膜病，节段性回肠炎，溃疡性结肠炎，肌肉退化，湿疹，接触性皮炎，牛皮癣，结膜炎，癌症的辅助治疗等。
4.具有下述结构的权利要求的化合物或其异构体：
1-[3-(叔丁基)-1-(对甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]-3-{2-[(5-羟基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)氧基]苄基}脲
1-[3-(叔丁基)-1-(对硝基苯基)-1H-吡唑-5-基]-3-{2-[(5-羟基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)氧基]苄基}脲
1-[3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基]-3-{2-[(5-羟基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)氧基]苄基}脲
1-[3-(叔丁基)-1-(对硝基苯基)-1H-吡唑-5-基]-3-{5-氟-2-[(5-羟基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)氧基]苄基}脲
1-[3-(叔丁基)-1-(对甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]-3-{5-氟-2-[(5-羟基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)氧基]苄基}脲
1-{2-[(5-羟基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)氧基]苄基}-3-(3-异丙基苯基)脲
1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-{2-[(5-羟基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)氧基]苄基}脲
1-[3-(叔丁基)-1-对甲基苯基-5-基]-3-[2-(喹啉-6-氧基)苄基]脲
1-[3-(叔丁基)-1-苯基-5-基]-3-[2-(喹啉-6-氧基)苄基]脲
1-[3-(叔丁基)-1-对硝基苯基-5-基]-3-[2-(喹啉-6-氧基)苄基]脲
1-[3-(叔丁基)-1-对硝基苯基-5-基]-3-[5-氟-2-(喹啉-6-氧基)苄基]脲
1-[3-(叔丁基)-1-苯基-5-基]-3-[5-氟-2-(喹啉-6-氧基)苄基]脲
1-[3-(叔丁基)-1-对甲基苯基-5-基]-3-[5-氟-2-(喹啉-6-氧基)苄基]脲
以及其可药用盐或溶剂化物。
5.本发明提供了通式(I)化合物及其药用盐的制备方法。
取代的苯肼A与氰基频那酮B于80℃乙醇回流8小时得到中间体C；中间体C，E，G通过与氯甲酸三氯乙酯在0℃四氢呋喃溶液中反应12小时得到中间体D，F，H。
取代的邻氰基氟苯I与6-羟基喹啉在90℃ DMSO溶液中反应2小时得到中间体M，中间体M在65℃四氢呋喃溶液中通过氢化铝锂还原1小时得到中间体N。
取代的邻氰基氟苯I与6-羟基1，2，3，4四氢萘酮在90℃ DMSO溶液中反应2小时得到中间体J，中间体J在65℃四氢呋喃溶液中通过氢化铝锂还原1小时得到中间体K。
取代的邻氰基氟苯I与6-羟基喹啉在90℃ DMSO溶液中反应2小时得到中间 体M；中间体M在65℃四氢呋喃溶液中通过氢化铝锂还原1小时得到中间体N。
中间体D，F，H与中间体N，K在100℃ DMSO溶液中反应1小时得到终产物L，O。
6.再一方面，本发明提供一种用于克服炎症、炎症相关疾病、肿瘤及窒息性气体或刺激性气体造成的急性肺损伤疾病药物组合物，其包含上述式I的化合物，或它们的异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或N-氧化物，以及至少一种药学上可接受的载体。
7.再一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含上述式I的化合物，或它们的异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或N-氧化物，另外包含一种或多种克服炎症、炎症相关疾病、肿瘤及窒息性气体或刺激性气体造成的急性肺损伤疾病药物组合物，其包含上述式I的化合物，以及至少一种药学上可接受的载体。
8.再一方面，本发明提供上述式I的化合物，或它们的异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或N-氧化物，它们用作克服炎症、炎症相关疾病、肿瘤及窒息性气体或刺激性气体造成的急性肺损伤疾病药物。
9.再一方面，本发明提供一种克服炎症、炎症相关疾病、肿瘤及窒息性气体或刺激性气体造成的急性肺损伤疾病的方法，其包括向该受试者给予治疗有效量的上述式I的化合物，或它们的异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或N-氧化物，并且任选联合给予一种或多种其它抗炎药物。
10.再一方面，本发明提供上述式I的化合物或它们的异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或N-氧化物在制备药物中的用途，其中所述药物用于克服炎症、炎症相关疾病、肿瘤及窒息性气体或刺激性气体造成的急性肺损伤疾病。
11.现将本申请说明书和权利要求书中出现的用于描述本发明的术语定义如下。对于特定的术语，如果本申请中定义的含义与本领域技术人员通常理解的含义不一致，则以本申请中定义的含义为准；如果在本申请中没有定义，则其具有本领域技术人员通常理解的含义。
本发明中使用的术语“烷基”是指直链或支链一价饱和烃基。“C1-C10烷基”是指具有1～10个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基戊基、庚基和辛基等。术语“C1-C6烷基”意指具有1～6，即1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链烷基，典型地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基等。相似地，术语“C1-C3烷基”意指具有1、2或3个碳原子的直链或支链烷基，即甲基、乙基、正丙基和异丙基。
本发明中的烷基优选是C1-C6烷基，更优选是C1-C3烷基。
本发明中使用的术语“卤素”是指氟、氯、溴以及碘原子。
本发明中使用的术语“芳香基”是指包含至少一个不饱和芳环的任选被取代的单环或二环烃环系统，优选具有6～10，即6、7、8、9或10个碳原子的芳基。
本发明中的芳香基的实例包括苯基、萘基、1，2，3，4-四氢萘基、吲哚基和茚基等。
本发明中的芳香基可以被以下基团取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、腈基、卤素、 羟基、氨基、硝基、单(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基或C1-C6卤代烷氧基。
本发明中使用的术语“芳香杂环基”是指包含至少一个独立地选自N、O或S的杂原子的任选被取代的单环或双环不饱和芳环系统，优选具有5～10，即5、6、7、8、9或10个原子的芳香杂环基。“芳香杂环基”的实例包括但不限于噻吩基、吡啶基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、吡咯基、三唑基、咪唑基、三嗪基、噁二唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑酮基、噁唑、噻唑酮基、四唑基、噻二唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、四氢三唑并吡啶基、四氢三唑并嘧啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、硫茚基、吲哚基、异吲哚基、吡啶酮基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、咪唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并哒嗪基、噁唑并哒嗪基、噻唑并哒嗪基、蝶啶基、呋咱基、苯并三唑基、吡唑并吡啶基和嘌呤基等。本发明中的杂芳基可以被以下基团取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、腈基、卤素、羟基、氨基、硝基、单(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基或C1-C6卤代烷氧基。
本发明中使用的术语“环烷基”是指3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的饱和碳环基团。该环烷基可以是单环或者多环稠合系统，而且可以稠合在芳环上。这些基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基等。本文的环烷基可以是未取代的，或者在一个或多个可取代的位置被合适的基团取代。例如，本发明中的环烷基可任选被以下基团取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、腈基、卤素、羟基、氨基、硝基、单(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基或C1-C6卤代烷氧基。
本发明中使用的术语“杂环基”是指包含至少一个和最多四个独立地选自N、O或S的杂原子的任选被取代的单环和双环饱和、部分饱和或不饱和的环状系统，优选具有4～10，即4、5、6、7、8、9或10个原子的5、6或7元杂环基，条件是该杂环基的环不含两个相邻的O或S原子。优选的杂环基包括但不限于吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基等。本发明中的杂环基可以被以下基团取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、腈基、卤素、羟基、氨基、硝基、单(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基或C1-C6卤代烷氧基。
本发明中使用的术语“芳基烷基”是指被一个或多个如上定义的芳基取代的如上定义的烷基。优选的芳基烷基是芳基-C1-C3烷基。本发明中的芳基烷基的实例包括苄基和苯基乙基等。
本发明中使用的术语“芳香杂环基烷基”是指被如上定义的芳香杂环基取代的如上定义的烷基。更优选的芳香杂环基烷基是5-或6-元杂芳基-C1-C3-烷基。本发明中的杂芳基烷基的实例包括吡啶基乙基等。
本发明中使用的术语“杂环基烷基”是指被如上定义的杂环基取代的如上定义的烷基。更优选的杂环基烷基是5或6元杂环基-C1-C3-烷基。本发明中的杂环基烷基的实例包括四氢吡喃基甲基。
本发明中使用的术语“药学上可接受的盐”意指在制药上可接受的并且具有母体化合物的所需药理学活性的本发明化合物的盐。这类盐包括：与无机酸或与有机酸形成的酸加成的盐，所述的无机酸诸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等；所述的有机酸诸如乙酸，丙酸，己酸，环戊丙酸，乙醇酸，丙酮酸，乳酸，丙二酸，琥珀酸，苹果酸，马来酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂 酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，萘磺酸，樟脑磺酸，葡庚糖酸，葡糖酸，谷氨酸，羟基萘甲酸，水杨酸，硬脂酸，粘康酸等；或在母体化合物上存在的酸性质子被金属离子，例如碱金属离子或碱土金属离子取代时形成的盐；
或与有机碱形成的配位化合物，所述的有机碱诸如乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，N-甲基葡糖胺等。
本发明中使用的术语“溶剂化物”意指本发明化合物与制药上可接受的溶剂结合形成的物质。制药上可接受的溶剂包括水，乙醇，乙酸等。溶剂化物包括化学计算量的溶剂合物和非化学计算量的溶剂合物，优选为水合物。本发明的化合物可以用水或各种有机溶剂结晶或重结晶，在这种情况下，可能形成各种溶剂化物。
本发明的药物组合物包括有效剂量的本发明式式I化合物或其异构体、药学上可接受的盐或水合物和一种或多种适宜的药学上可接受的载体。这里的药用载体包括但不限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血白蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，羊毛脂。
12.本发明化合物的药物组合物可以以下面的任意方式施用：口服，喷雾吸入，直肠用药，鼻腔用药，颊部用药，局部用药，非肠道用药，如皮下，静脉，肌内，腹膜内，鞘内，心室内，胸骨内和颅内注射或输入，或借助一种外植储器用药。其中优选口服、腹膜内或静脉内给药方式。
当口服用药时，本发明化合物可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂、胶囊、水溶液或水悬浮液。其中，片剂使用的载体一般包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入润滑剂如硬脂酸镁。胶囊制剂使用的稀释剂一般包括乳糖和干燥玉米淀粉。水悬浮液制剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。如果需要，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。
当局部用药时，特别是治疗局部外敷容易达到的患面或器官，如眼睛、皮肤或下肠道神经性疾病时，可根据不同的患面或器官将本发明化合物制成不同的局部用药制剂形式，具体说明如下：
当眼部局部施用时，本发明化合物可配制成一种微粉化悬浮液或溶液的制剂形式，所使用载体为等渗的一定pH的无菌盐水，其中可加入也可不加防腐剂如氯化苄基烷醇盐。对于眼用，也可将化合物制成膏剂形式如凡士林膏。
当皮肤局部施用时，本发明化合物可制成适当的软膏、洗剂或霜剂制剂形式，其中将活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体中。软膏制剂可使用的载体包括但不限于：矿物油，液体凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蜡和水；洗剂或霜剂可使用的载体包括但不限于：矿物油，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，吐温60，十六烷酯蜡，十六碳烯芳醇，2-辛基十二烷醇，苄醇和水。
本发明化合物还可以无菌注射制剂形式用药，包括无菌注射水或油悬浮液或无菌注射溶液。其中，可使用的载体和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌的非挥发油也可用作溶剂或悬浮介质，如单甘油酯或二甘油酯。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510574992.3A CN106518766A (zh) | 2015-09-11 | 2015-09-11 | 新型二芳基脲类化合物,其制备方法及其医药用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510574992.3A CN106518766A (zh) | 2015-09-11 | 2015-09-11 | 新型二芳基脲类化合物,其制备方法及其医药用途 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN106518766A true CN106518766A (zh) | 2017-03-22 |
Family
ID=58346126
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201510574992.3A Pending CN106518766A (zh) | 2015-09-11 | 2015-09-11 | 新型二芳基脲类化合物,其制备方法及其医药用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN106518766A (zh) |
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107375292A (zh) * | 2017-07-28 | 2017-11-24 | 江苏理工学院 | 一种三唑并哒嗪类化合物的新用途 |
| CN110105213A (zh) * | 2019-06-06 | 2019-08-09 | 唐山师范学院 | 一种(e)-2-(萘基-1-氧甲基)-2-二辛烯酸-8-酯的合成方法 |
| US11697666B2 (en) | 2021-04-16 | 2023-07-11 | Gilead Sciences, Inc. | Methods of preparing carbanucleosides using amides |
| US11767337B2 (en) | 2020-02-18 | 2023-09-26 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral compounds |
| US11827627B2 (en) | 2021-06-04 | 2023-11-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | N-(hydroxyalkyl (hetero)aryl) tetrahydrofuran carboxamides as modulators of sodium channels |
| US11834441B2 (en) | 2019-12-06 | 2023-12-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Substituted tetrahydrofurans as modulators of sodium channels |
| US12030903B2 (en) | 2020-02-18 | 2024-07-09 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral compounds |
| US12054507B2 (en) | 2020-02-18 | 2024-08-06 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral compounds |
| US12116380B2 (en) | 2021-08-18 | 2024-10-15 | Gilead Sciences, Inc. | Phospholipid compounds and methods of making and using the same |
-
2015
- 2015-09-11 CN CN201510574992.3A patent/CN106518766A/zh active Pending
Cited By (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107375292A (zh) * | 2017-07-28 | 2017-11-24 | 江苏理工学院 | 一种三唑并哒嗪类化合物的新用途 |
| CN110105213A (zh) * | 2019-06-06 | 2019-08-09 | 唐山师范学院 | 一种(e)-2-(萘基-1-氧甲基)-2-二辛烯酸-8-酯的合成方法 |
| US11834441B2 (en) | 2019-12-06 | 2023-12-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Substituted tetrahydrofurans as modulators of sodium channels |
| US12247021B2 (en) | 2019-12-06 | 2025-03-11 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Substituted tetrahydrofurans as modulators of sodium channels |
| US11919887B2 (en) | 2019-12-06 | 2024-03-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Substituted tetrahydrofurans as modulators of sodium channels |
| US11767337B2 (en) | 2020-02-18 | 2023-09-26 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral compounds |
| US12030903B2 (en) | 2020-02-18 | 2024-07-09 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral compounds |
| US12054507B2 (en) | 2020-02-18 | 2024-08-06 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral compounds |
| US12264173B2 (en) | 2020-02-18 | 2025-04-01 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral compounds |
| US11697666B2 (en) | 2021-04-16 | 2023-07-11 | Gilead Sciences, Inc. | Methods of preparing carbanucleosides using amides |
| US11827627B2 (en) | 2021-06-04 | 2023-11-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | N-(hydroxyalkyl (hetero)aryl) tetrahydrofuran carboxamides as modulators of sodium channels |
| US12258333B2 (en) | 2021-06-04 | 2025-03-25 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | N-(hydroxyalkyl (hetero)aryl) tetrahydrofuran carboxamides as modulators of sodium channels |
| US12116380B2 (en) | 2021-08-18 | 2024-10-15 | Gilead Sciences, Inc. | Phospholipid compounds and methods of making and using the same |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN106518766A (zh) | 新型二芳基脲类化合物,其制备方法及其医药用途 | |
| EP4114391B1 (en) | Compositions for use in a method of treating an estrogen receptor associated cancer | |
| CN106518767A (zh) | 取代苯并吡唑二芳基脲类化合物,其制备方法及其医药用途 | |
| ES2502941T3 (es) | Método de preparación de compuestos de amida de dihidroindeno, las composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y el uso como inhibidor de proteína quinasas | |
| EP2137183B1 (en) | Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases | |
| CN103370324B (zh) | 作为蛋白激酶抑制剂的芳炔类衍生物及其医疗用途 | |
| RU2712196C2 (ru) | Производные пиразоло[1,5-a]триазин-4-амина, применимые в терапии | |
| JP2004538266A (ja) | ピラゾール由来のキナーゼインヒビター | |
| JP2014141529A (ja) | キナーゼのインヒビターとして有用なチアゾールおよびピラゾール | |
| JP2017537948A (ja) | Ｎａｄｐｈオキシダーゼ阻害剤としてのアミドチアジアゾール誘導体 | |
| CN120097874A (zh) | 磺酰脲类衍生物及其医药用途 | |
| EP2044957A1 (en) | Treatment agent for inflammatory bowel disease | |
| BR112017016278B1 (pt) | Uso de um composto com atividade inibitória de btk ou um sal deste para produzir um agente preventivo e/ou terapêutico para a prevenção ou tratamento de uma doença imune | |
| EP3006432A1 (en) | 2,3-butanediamide epoxide compound and preparation method and use thereof | |
| CN105636943B (zh) | 作为TCR-Nck相互作用的抑制剂的色烯衍生物 | |
| CN112979659A (zh) | 一类HIF-2α小分子抑制剂的制备及用途 | |
| CN110407839A (zh) | 含杂芳基酰胺结构的三唑并杂环类化合物的制备及应用 | |
| CN106810549B (zh) | 含有二氢哒嗪结构的7-氮杂吲哚类化合物及其应用 | |
| CN103588766B (zh) | 含1,3,4-恶二唑的3-(1h-3-吲哚基)-1h-吡唑衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN113444074B (zh) | 一种具有EGFR和Wnt双重抑制作用的化合物及其制备方法和应用 | |
| RU2676329C2 (ru) | Трет-бутил-n-[2-{ 4-[6-амино-5-(2,4-дифторбензоил)-2-оксопиридин-1(2н)-ил]-3,5-дифторфенил} этил]-l-аланинат или его соль, гидрат или сольват | |
| CN110437140B (zh) | 一种抑制srebp-1靶点的化合物及其应用 | |
| CN107556267A (zh) | 新型噻唑衍生物类化合物、其制备方法、药物组合物及其制药用途 | |
| CN106518848A (zh) | 新型色烯二芳基脲类化合物,其制备方法及其用途 | |
| CN106518858A (zh) | 取代苯并噻唑二芳基脲类化合物,其制备方法及其医药用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20170322 |
|
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |