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CN105884758A - 三环化合物及其在药物中的应用 - Google Patents

三环化合物及其在药物中的应用 Download PDF

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CN105884758A
CN105884758A CN201610082254.1A CN201610082254A CN105884758A CN 105884758 A CN105884758 A CN 105884758A CN 201610082254 A CN201610082254 A CN 201610082254A CN 105884758 A CN105884758 A CN 105884758A
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CN
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radical
alkyl
aryl
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compound
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王晓军
杨新业
潘圣强
郭蕊
吴俊文
张英俊
郑常春
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Guangdong HEC Pharmaceutical Co Ltd
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Guangdong HEC Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本发明涉及三环化合物及其在药物中的应用，具体地，本发明公开了一类新型的与FXR结合并用作调节FXR活性的三环化合物或新型的与FXR结合并用作调节FXR活性的三环化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药，并作为用于治疗FXR介导的疾病和/或病症的药物中的用途。本发明进一步公开了含有本发明化合物的药物组合物和使用本发明化合物或其药物组合物治疗FXR介导的疾病和/或病症的方法。

Description

三环化合物及其在药物中的应用
发明领域
本发明涉及与FXR结合并用作FXR调节剂的三环化合物及其药物组合物，以及所述化合物和组合物在制备用于治疗FXR介导的疾病和/或病症的药物中的用途。
发明背景
法尼醇X受体(FXR)是核激素受体超家族中的一员，主要在肝脏、肾脏和肠中表达(Seol等Mol.Endocrinol(1995),9:72-85；Forman等Cell(1995),81:687-693)。它以与维甲酸X受体(RXR)的异源二聚体的形式发挥作用，与靶基因启动子中的应答元件结合来调节基因转录。FXR-RXR异源二聚体以最高亲合力与反向重复-1(IR-1)应答元件结合，其中结合共有受体(consensus receptor)的六聚物被一个核苷酸分开。FXR是相关过程的一部分，FXR被胆汁酸(胆固醇代谢的终产物)激活(Makishima等Science(1999),284:1362-1365；Parks等Science(1999),284:1365-1368；Wang等,MoI.Cell.(1999),3:543-553)，所述的胆汁酸用于抑制胆固醇的分解代谢。(Urizar等,(2000)J.Biol.Chem.275:39313-393170)。
FXR是胆固醇动态平衡、甘油三酯合成以及脂肪生成的关键调节子(Crawley,Expert Opinion Ther.Patents(2010),20:1047-1057)。除了治疗血脂异常、肥胖、维生素D-相关疾病、肠道疾病、药物导致的副作用以及肝炎外(Crawley,Expert OpinionTher.Patents(2010),20:1047-1057)，FXR相关的适应症还包括肝胆疾病、慢性肝炎、非酒精性脂肪肝(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、胆汁淤积、肝纤维化、肝硬化、乙型肝炎、代谢性疾病、脂代谢疾病、碳水化合物代谢疾病、心血管代谢疾病、动脉粥样硬化、II型糖尿病和糖尿病并发症(Frank G.Schaap等，Journal of Medicinal Chemistry,(2005),48:5383-5402)。
充当FXR调节剂的小分子化合物已经在下列出版物中公开：WO2000/037077，WO2003/015771，WO2004/048349，WO2007/076260，WO2007/092751，WO2007/140174，WO2007/140183，WO2008/051942，WO2008/157270，WO2009/005998，WO2009/012125，WO2009/149795，WO2008/025539，WO2008/025540，WO2012/087520，WO2012/087521，WO2012/087519，WO2013/007387和WO2015/036442。R.C.Buijsman等综述了更多的小分子FXR调节剂(R.C.Buijsman等,Curr.Med.Chem.2005,12,1017-1075)。
发明概述
虽然FXR调节剂的开发已经有了一定的进展，但是提高的空间仍非常巨大。本发明的目的是提供一类新的作为FXR调节剂的新型三环化合物，它们具有优于已知FXR调节剂的生物活性和药代动力学特性。
本发明提供一种化合物，或其药物组合物，其与FXR(或NR1H4受体)结合并充当FXR(或NR1H4受体)的调节剂。本发明进一步涉及所述化合物或其用于制备药剂的用途，该药剂通过所述化合物结合FXR核受体来治疗疾病和/或病症。本发明又进一步描述了所述化合物的合成方法。本发明的化合物显示出改善的生物活性及药代动力学的优势。
具体地说：
一方面，本发明涉及一种化合物，其为如式(I)所示的化合物，或式(I)所示的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
其中：
X为N、CH或
D环为五元杂芳环或五元杂环；
L为键、-(CR3R4)f-、-(CR3R4)f-O-、-(CR3R4)f-NH-或-(CR3R4)f-S(＝O)t-；
R为稠合三环基或稠合杂三环基，其中R任选地被1、2、3、4或5个相同或不同的R8所取代；
各R1独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、烯基、炔基、烷氨基、烷氧基、芳基或杂芳基；
R2为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、羟基烷基、杂环基、烷氨基或烷氧基；
各R3和R4独立地为氢、氘、C1-4烷基、F、Cl、Br、I或C1-4卤代烷基；
各R8独立为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、硝基、氨基、氨基烷基、烷氨基、烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、环烷基氧基、烯基、炔基、芳基、卤素取代的芳基、芳基烷基、氧代(＝O)、-L1-C(＝O)OR15、-L1-S(＝O)tR16、-O-L2-C(＝O)OR15、-O-L2-S(＝O)tR16、-C(＝O)NR17R18、-C(＝O)N(R17)S(＝O)2R16、-C(＝NR17)NR17R18、-C(＝O)N(R17)-L3-S(＝O)2OR15、-C(＝O)N(R17)C(＝O)OR15、-C(＝O)N(R17)-L3-C(＝O)OR15、氰基、杂环基或杂芳基，或连接在同一个碳原子上的两个R8和与之相连的碳原子一起独立任选地形成环烷基或杂环基，或相邻的两个环原子上的两个R8与环原子一起独立任选地形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中各R8独立任选地被一个或多个R19所取代；
各R15独立地为氢、氘、烷基、氨基烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基或芳基；
各R16独立地为氢、氘、羟基、氨基、烷基、氨基烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基或-NR17R18；
各R17和R18独立地为氢、氘、烷基、氨基烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基或芳基，或R17、R18和与之相连的氮原子一起独立任选地形成杂环基或杂芳基；
各L1独立地为键、-C(＝O)-、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基；
各L2独立地为C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基；
各L3独立地为键或C1-4亚烷基；
n为0、1、2、3或4；
各f独立地为0、1或2；
各t独立地为0、1或2；
其中，R1、R2、R3、R4、R8、R15、R16、R17、R18、L1、L2和L3中所述的各羟基、氨基、烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、烷氨基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基氧基、卤代烷氧基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素取代的芳基、芳基烷基、C1-4卤代烷基、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基和C1-4亚烷基，独立任选地被R9单取代或相同或不同的多取代；
各R9和R19独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、氰基、氧代(＝O)、羟基、烷基、烷氨基、氨基、芳基、杂环基、杂芳基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基或卤代烷基。
一些实施例中，L为键、-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-CH2-O-、-CH2-NH-、-CH2-S-或-CH2-S(＝O)2-。
一些实施例中，各R1独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C2-9杂环基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、C6-10芳基或C1-9杂芳基；
R2为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6羟基烷基、C2-9杂环基、C1-6烷氨基或C1-6烷氧基；
其中，R1和R2中所述的各羟基、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C2-9杂环基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，独立任选地被R9单取代或相同或不同的多取代；
其中，R9各具有如本发明所述的含义。
另一些实施例中，各R1独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、C3-6环烷基、C2-9杂环基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氨基、C1-3烷氧基、C6-10芳基或C1-9杂芳基；
R2为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、C3-6环烷基、C1-3羟基烷基、C2-9杂环基、C1-3烷氨基或C1-3烷氧基；
其中，R1和R2中所述的各羟基、氨基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氨基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟基烷基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、C2-9杂环基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，独立任选地被R9单取代或相同或不同的多取代；
其中，R9各具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，各R8独立为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、硝基、氨基、C1-6氨基烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷基、C1-4羟基烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、卤素取代的C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、氧代(＝O)、-L1-C(＝O)OR15、-L1-S(＝O)tR16、-O-L2-C(＝O)OR15、-O-L2-S(＝O)tR16、-C(＝O)NR17R18、-C(＝O)N(R17)S(＝O)2R16、-C(＝NR17)NR17R18、-C(＝O)N(R17)-L3-S(＝O)2OR15、-C(＝O)N(R17)C(＝O)OR15、-C(＝O)N(R17)-L3-C(＝O)OR15、氰基、C2-9杂环基或C1-9杂芳基，或连接在同一个碳原子上的两个R8和与之相连的碳原子一起独立任选地形成C3-6环烷基或C2-9杂环基，或相邻的两个环原子上的两个R8与环原子一起独立任选地形成C3-6环烷基、C2-9杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基，其中各R8独立任选地被一个或多个R19所取代；
各R15独立地为氢、氘、C1-6烷基、C1-6氨基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C2-9杂环基或C6-10芳基；
各R16独立地为氢、氘、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6氨基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C2-9杂环基、C6-10芳基或-NR17R18；
各R17和R18独立地为氢、氘、C1-6烷基、C1-6氨基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C2-9杂环基或C6-10芳基，或R17、R18和与之相连的氮原子一起独立任选地形成C2-9杂环基或C1-9杂芳基；
其中，R8、R15、R16、R17和R18中所述的各羟基、氨基、C1-6烷基、C1-4羟基烷基、C1-6氨基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素取代的C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C2-9杂环基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，独立任选地被R9单取代或相同或不同的多取代；
各R9和R19独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、氰基、氧代(＝O)、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氨基、氨基、C6-10芳基、C2-9杂环基、C1-9杂芳基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷基。
一些实施例中，式(I)所示的化合物中，为以下子结构式之一：
其中，各R和R2具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，本发明涉及具有如式(II)所示的化合物，或式(II)所示的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
其中，X、各R1、R和R2具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，本发明涉及具有如式(IV)所示的化合物，或式(IV)所示的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
其中，
D环为五元杂芳环；
E1和E4各自独立地为C或N；
E2和E3各自独立地为C、CH、N、NH、O或S；
R20和R21各自独立地为氢、C1-2烷基、C1-2卤代烷基，或者R20、R21和与之相连的碳原子一起独立任选地形成C3-6环烷基；
其中，R具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，本发明涉及具有如式(V)所示的化合物，或式(V)所示的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
其中，R具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，R为以下子结构式之一：
其中，R所代表的各子结构式独立任选地被1、2、3、4或5个相同或不同的R8所取代；
各T1、T2、T3、T4、T5、T6、T7、T8、T9、T10、T11、T12、T13和T14独立地为CH、或N；
Y1为键、-O-、-S(＝O)t-、-NR5-、-NR5-C(＝O)-、-C(＝O)-NR5-、-S(＝O)t-NR5-、-NR5-S(＝O)t-、-(CR6R7)y-或-C(＝O)-；
各Y2和Y3独立地为键、-O-、-S(＝O)t-、-NR5-、-CR6R7-、-(CR6R7)y-或-C(＝O)-，或者Y2与Y3连接形成-CR6＝CR7-；
其中，-(CR6R7)y-中的-CR6R7-可独立任选地被-O-、-S(＝O)t-或-NR5-替换；
y为0、1、2、3或4；
各R5独立地为氢、氘、烷基、氨基烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、卤素取代的芳基或芳基烷基；
各R6和R7独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、氰基、羟基、羟基烷基、烷基、烷氨基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、芳基、卤素取代的芳基或芳基烷基，或R6、R7和与之相连的碳原子一起独立任选地形成环烷基或杂环基。
其中，各R8和t具有如本发明所述的含义。
另外一些实施例中，各R5独立地为氢、氘、C1-6烷基、C1-6氨基烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C2-9杂环基、C6-10芳基、卤素取代的C6-10芳基或C6-10芳基C1-6烷基；
各R6和R7独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、氰基、羟基、C1-6羟基烷基、C1-6烷基、C1-6烷氨基、C1-6氨基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、卤素取代的C6-10芳基或C6-10芳基C1-6烷基，或R6、R7和与之相连的碳原子一起独立任选地形成C3-6环烷基或C2-9杂环基。
另外一些实施例中，各R5独立地为氢、氘、C1-3烷基、C1-3氨基烷基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、C2-6杂环基、苯基或苄基；
各R6和R7独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、氰基、羟基、C1-3烷基、C1-4羟基烷基、C1-3烷氨基、C1-3氨基烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-3卤代烷基、苯基或苄基，或R6、R7和与之相连的碳原子一起独立任选地形成C3-6环烷基或C2-6杂环基。
另外一些实施例中，R为以下子结构式之一：
或
其中，R所代表的各子结构式独立任选地被1、2、3、4或5个相同或不同的R8所取代；
各T1、T2、T5、T6和T7独立地为CH、或N；
各R8、t、Y1、Y2、Y3、R6和R7具有如本发明所述的含义。
另外一些实施例中，R为以下子结构式之一：
其中，R所代表的各子结构式独立任选地被1、2、3、4或5个相同或不同的R8所取代；
所述各R8具有如本发明所述的含义。
在另外一些实施例中，各R8独立为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、硝基、氨基、C1-3氨基烷基、C1-3烷氨基、C1-3烷基、C1-4羟基烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C6-10芳基、卤素取代的C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基、氧代(＝O)、-C(＝O)OR15、-S(＝O)tR16、-C(＝O)NR17R18、-C(＝O)N(R17)S(＝O)2R16、-C(＝O)NH-C1-4亚烷基-S(＝O)2OR15、-C(＝O)NH-C1-4亚烷基-C(＝O)OR15、氰基、三氮唑基或四氮唑基，或连接在同一个碳原子上的两个R8和与之相连的碳原子一起独立任选地形成C3-6环烷基或C2-9杂环基，或相邻的两个环原子上的两个R8与环原子一起独立任选地形成C3-6环烷基、C2-9杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基，其中各R8独立任选地被一个或多个R19所取代；
各R15为氢、氘、C1-4烷基、C1-4氨基烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、C1-6杂环基或C6-10芳基；
各R16为氢、氘、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4氨基烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、C2-6杂环基、C6-10芳基或-NR17R18；
各R17和R18独立地为氢、氘、C1-4烷基、C1-4氨基烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、C2-6杂环基或C6-10芳基；
各R19具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，各R1独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、二甲氨基、二氟甲基、三氟甲基、叔丁基氧基、二氟甲基氧基、三氟甲基氧基、环丙基、环氧乙烷基、苯基、萘基、恶唑基、吡唑基或噻唑基；
R2为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、二甲氨基、二氟甲基、三氟甲基、叔丁基氧基、二氟甲基氧基、三氟甲基氧基、甲氧基甲基、异丙基氧基甲基、叔丁基氧基甲基、环丙基、环丁基、环氧乙烷基或吡咯烷基。
在另外一些实施例中，各R8独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、硝基、氨基、氧代(＝O)、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-COOH、-C(＝O)O-C1-4烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2-C1-4烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2-苯基、-C(＝O)NH-C1-4亚烷基-S(＝O)2OH、-C(＝O)NH-C1-4亚烷基-C(＝O)OH、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2-C1-2烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(CH3)2、氰基、三氮唑基或四氮唑基。
一方面，本发明涉及药物组合物，该药物组合物，包含本发明式(I)、(II)、(IV)或(V)所述的化合物，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药，及其药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或它们的组合。
一方面，本发明涉及式(I)、(II)、(IV)或(V)所述的化合物或其药物组合物在制备用于防护、处理、治疗或减轻患者FXR介导的疾病的药物的用途。
其中一些实施例是，本发明所述的FXR介导的疾病为心脑血管疾病、与血脂异常相关的疾病、肥胖、代谢综合征、过度增殖性疾病、纤维化、炎性疾病或肝胆相关的疾病。
其中一些实施例是，本发明所述的心脑血管疾病包括动脉粥样硬化、急性心肌梗死塞、静脉闭塞性疾病、门静脉高血压、肺动脉高血压、心力衰竭、周围组织动脉阻塞性疾病(PAOD)、性功能障碍、中风或血栓形成。
其中一些实施例是，本发明所述的肥胖和代谢综合征包括胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、血液中脂肪酸或甘油水平的升高、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、X综合症、糖尿病并发症、动脉粥样硬化、高血压、急性贫血、中性粒细胞减少、血脂异常、II型糖尿病、糖尿病性肾病、糖尿病性神经病变、糖尿病视网膜病、血脂障碍或糖尿病和体重指数异常高的合并病症。
其中一些实施例是，本发明所述的过度增殖性疾病包括肝细胞癌，结肠腺瘤、息肉病，结肠腺癌，乳腺癌，膜腺癌，巴特氏食管癌和其它形式的胃肠道或肝脏肿瘤性疾病。
其中一些实施例是，本发明所述的纤维化、炎性疾病和与肝胆相关的疾病包括非酒精性脂肪肝(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、胆汁淤积、肝纤维化、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、进行性家族性胆汁淤积(PFIC)、囊性纤维化、药物引起的胆管损伤、肝硬化、乙型肝炎、皮脂腺病、酒精导致的肝硬化、胆道阻塞、胆石病、结肠炎、新生儿黄症、核黄症预防或肠道细菌过度生长。
另一方面，本发明涉及式(I)、(II)、(IV)或(V)所包含的化合物的制备、分离和纯化的方法。
前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。
本发明的详细说明书
定义和一般术语
本发明将会把确定的具体化的内容所对应的文献详细列出，实施例都伴随有结构式和化学式的图解。本发明有预期地涵盖所有的选择余地、变体和同等物，这些可能像权利要求所定义的那样包含在现有发明领域。所属领域的技术人员将识别许多类似或等同于在此所描述的方法和物质，这些可以应用于本发明的实践中去。本发明绝非限于方法和物质的描述。有很多文献和相似的物质与本发明申请相区别或抵触，其中包括但绝不限于术语的定义，术语的用法，描述的技术，或像本发明申请所控制的范围。
本发明将应用以下定义除非其他方面表明。根据本发明的目的，化学元素根据元素周期表，CAS版本和化学药品手册，75，thEd，1994来定义。另外，有机化学一般原理见"Organic Chemistry,"Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,and"March's Advanced Organic Chemistry,"by Michael B.Smith and Jerry March,John Wiley&Sons,New York:2007，因此所有的内容都融合了参考文献。
术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
像这里所描述的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如本发明中的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。应了解“任选取代的”这个术语与“取代或非取代的”这个术语可以交换使用。一般而言，术语“任选地”不论是否位于术语“取代的”之前，表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以有一个取代基在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。其中所述的取代基可以是，但并不限于氢、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、氧代(＝O)、羟基、烷基、羟基烷基、烷氨基、氨基烷基、卤代烷氧基、环烷基、氨基、芳基、杂环基、杂芳基、烯基、炔基、环烷基氧基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、-COOH、-亚烷基-C(＝O)O-烷基、-亚烷基-S(＝O)2-烷基、-亚烷基-S(＝O)2-氨基、-S(＝O)2-烷基、-S(＝O)2-氨基、-S(＝O)2OH、-O-亚烷基-C(＝O)O-烷基、-O-亚烷基-S(＝O)2-烷基、-O-亚烷基-S(＝O)2-氨基、-O-亚烷基-S(＝O)2OH、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH-烷基、-C(＝O)N(烷基)-烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2-烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2-氨基、-C(＝O)NHS(＝O)2OH、-N(R17)C(＝O)NR17R18、-OC(＝O)R16、-N(卤代烷基)-烷基、-N(烷基)-S(＝O)2-烷基、-NHS(＝O)2-烷基、-NHS(＝O)2-卤代烷基、-N(烷基)S(＝O)2-卤代烷基、-N(烷基)S(＝O)2-烷氨基、-NHC(＝O)-烷基、-NHC(＝O)-卤代烷基、-N(烷基)C(＝O)-卤代烷基、-N(烷基)C(＝O)-烷氨基、-N(烷基)C(＝O)O-烷基、-NHC(＝O)O-烷基、-NHC(＝O)O-卤代烷基、-N(烷基)C(＝O)O-卤代烷基、-N(烷基)C(＝O)O-氨基烷基、-NHC(＝O)-NH2、-NHC(＝O)NH-(烷基)、-NHC(＝O)NH(卤代烷基)、-NHC(＝O)N(烷基)-烷基、-OC(＝O)-烷基、-OC(＝O)-氨基、-OC(＝O)-烷氨基、-OC(＝O)-氨基烷基、-OC(＝O)-烷氧基、-C(＝O)N(烷基)S(＝O)2-烷基、-C(＝O)N(烷基)S(＝O)2-氨基、-C(＝O)NH-S(＝O)2OH、-C(＝NH)NH2、-C(＝NH)NH-烷基、-C(＝NH)N(烷基)-烷基、-C(＝N-烷基)-NH2、-C(＝O)NH-亚烷基-S(＝O)2OH、-C(＝O)NHC(＝O)OH、-C(＝O)NHC(＝O)O-烷基、-C(＝O)N(烷基)C(＝O)O-烷基、-C(＝O)NH-亚烷基-C(＝O)OH和-C(＝O)NH-亚烷基-C(＝O)O-烷基，等等，其中，R16、R17、和R18具有如本发明所述的含义。
本发明使用的术语“烷基”包括1-20个碳原子，或1-10个碳原子，或1-6个碳原子，或1-4个碳原子，或1-3个碳原子，或1-2个碳原子饱和直链或支链的单价烃基，其中烷基可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。烷基基团更进一步的实例包括，但并不限于甲基(Me，-CH3)、乙基(Et，-CH2CH3)、正丙基(n-Pr，-CH2CH2CH3)、异丙基(i-Pr，-CH(CH3)2)、正丁基(n-Bu，-CH2CH2CH2CH3)、异丁基(i-Bu，-CH2CH(CH3)2)、仲丁基(s-Bu，-CH(CH3)CH2CH3)、叔丁基(t-Bu，-C(CH3)3)、正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)、正庚基和正辛基等等。术语“烷基”和其前缀“烷”在此处使用，都包含直链和支链的饱和碳链。术语“烷撑”在此处使用，表示从直链或支链饱和碳氢化物消去两个氢原子得到的饱和二价烃基，这样的实例包括，但并不限于亚甲基、亚乙基和亚异丙基等等。
术语“烯基”表示2-12个碳原子，或2-8个碳原子，或2-6个碳原子，或2-4个碳原子直链或支链的一价烃基，其中至少一个位置为不饱和状态，即一个C-C为sp2双键，其中烯基的基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，包括基团有“反”“正”或"E""Z"的定位，其中具体的实例包括，但并不限于乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)和烯丁基(-CH2CH2CH＝CH2)等等。
术语“炔基”表示2-12个碳原子，或2-8个碳原子，或2-6个碳原子，或2-4个碳原子直链或支链的一价烃基，其中至少一个位置为不饱和状态，即一个C-C为sp三键，其中炔基基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，具体的实例包括，但并不限于乙炔基(-C≡CH)和炔丙基(-CH2C≡CH)。
术语“杂原子”表示一个或多个O、S、N、P和Si，包括C，N，S和P任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式，例如，N(像3，4-二氢-2H-吡咯基中的N)，NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR)；或杂环中的-CH2-被氧化，形成-C(＝O)-的形式。
术语“卤素”是指F、Cl、Br或I。
在本发明中所使用的术语“不饱和的”表示部分含有一个或多个不饱和度。
本发明中所使用的术语“烷氧基”或“烷基氧基”，涉及到烷基，像本发明所定义的，通过氧原子连接到主要的碳链上，一些实施例中，烷氧基为C1-4烷氧基；这样的实例包括，但并不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基等。并且所述烷氧基可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
本发明中所使用的术语“烷氧基烷基”表示烷基可以被一个或多个烷氧基所取代，烷氧基和烷基具有如本发明所述的含义。一些实施例中，烷氧基烷基为C1-6烷氧基C1-6烷基。另一些实施例中，烷氧基烷基为C1-3烷氧基C1-3烷基。所述的“烷氧基烷基”可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“卤代烷基”“卤代烯基”和“卤代烷基氧基”表示烷基，烯基或烷基氧基可以被一个或多个卤素原子所取代的情况，一些实施例中，卤代烷基为卤代C1-6烷基。另一些实施例中，卤代烷基为卤代C1-3烷基。一些实施例中，卤代烷基氧基或卤代烷氧基为卤代C1-6烷基氧基或卤代C1-6烷氧基。另一些实施例中，卤代烷基氧基或卤代烷氧基为卤代C1-3烷基氧基或卤代C1-3烷氧基。这样的实例包括，但并不限于三氟甲基、2-氯-乙烯基、2,2-二氟乙基和三氟甲氧基等。所述的“卤代烷基”“卤代烯基”和“卤代烷基氧基”基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“烷基氨基”，或“烷氨基”包括“N-烷基氨基”和“N,N-二烷基氨基”，其中氨基团分别独立地被一个或两个烷基基团所取代。其中一些实施例是，烷基氨基是C1-6烷基氨基或(C1-6烷基)氨基基团。另外一些实施例是，烷基氨基是C1-3烷基氨基或(C1-3烷基)氨基基团。这样的实例包括，但并不限于N-甲氨基、N-乙氨基、N,N-二甲氨基和N,N-二乙氨基等等。所述的烷氨基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“环烷基”表示含有3-12个碳原子的，单价或多价的饱和单环，双环或三环碳环体系，但绝不包含芳香环。在一实施方案中，环烷基包含3-12个碳原子；在另一实施方案中，环烷基包含3-8个碳原子；在又一实施方案中，环烷基包含3-6个碳原子。这样的实例包括，但并不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基等。所述环烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“环烷基氧基”表示环烷基通过氧原子连接到主要的碳链上，环烷基具有如本发明所述的含义。
术语“杂环基”和“杂环”在此处可交换使用，都是指包含3-12个环原子的饱和或部分不饱和的单环、双环或三环，绝不包含芳香环，其中至少一个环原子为杂原子。除非另外说明，杂环基可以是碳基或氮基，杂原子具有如本发明所述的含义。杂环基的实例包括，但不限于：环氧乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、1,3-二氧环戊基、二硫环戊基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、二噁烷基、二噻烷基、噻噁烷基、高哌嗪基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂基、二氮杂基、硫氮杂基和2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基。杂环基中-CH2-基团被-C(＝O)-取代的实例包括，但不限于：2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-哌啶酮基、3,5-二氧代哌啶基和嘧啶二酮基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于环丁砜基和1,1-二氧代硫代吗啉基。所述的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
在一实施方案中，杂环基为4-7个原子组成的杂环基，实例包括，但不限于：氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、1,3-二氧环戊基、二硫环戊基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、二噁烷基、二噻烷基、噻噁烷基、高哌嗪基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂基、二氮杂基和硫氮杂基。杂环基中-CH2-基团被-C(＝O)-取代的实例包括，但不限于：2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-哌啶酮基、吡啶-2(1H)-酮基、3,5-二氧代哌啶基和嘧啶二酮基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于环丁砜基和1,1-二氧代硫代吗啉基。所述的4-7个原子组成的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
在另一实施方案中，杂环基为4个原子组成的杂环基，实例包括，但不限于：氮杂环丁基、氧杂环丁基和硫杂环丁基。所述的4个原子组成的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
在另一实施方案中，杂环基为5个原子组成的杂环基，实例包括，但不限于：吡咯烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、1,3-二氧环戊基和二硫环戊基。杂环基中-CH2-基团被-C(＝O)-取代的实例包括，但不限于2-氧代吡咯烷基和氧代-1,3-噻唑烷基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基。所述的5个原子组成的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
在另一实施方案中，杂环基为6个原子组成的杂环基，实例包括，但不限于：四氢吡喃基、二氢吡喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、二噁烷基、二噻烷基和噻噁烷基。杂环基中-CH2-基团被-C(＝O)-取代的实例包括，但不限于2-哌啶酮基、3,5-二氧代哌啶基和嘧啶二酮基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，1,1-二氧代硫代吗啉基。所述的6个原子组成的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
还在一实施方案中，杂环基为7-12个原子组成的杂环基，实例包括，但不限于：2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基。所述的7-12个原子组成的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“芳基”表示含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环、双环和三环的碳环体系，其中，至少一个环是芳香族的，其中每一个环包含3-7个原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用。芳基基团的实例可以包括苯基、萘基和蒽。所述芳基基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“芳基烷基”表示烷基基团被一个或多个芳基基团所取代，其中烷基和芳基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于苯甲基和苯乙基。
术语“杂芳基”表示含有5-12个环原子，或5-10个环原子，或5-6个环原子的单环、双环和三环体系，其中至少一个环体系是芳香环，且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环包含5-7个原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子其余部分相连。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”或“杂芳族化合物”交换使用。所述杂芳基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一实施方案中，5-10个原子组成的杂芳基包含1、2、3或4个独立选自O，S和N的杂原子，其中氮原子可以被进一步氧化。
杂芳基基团的实例包括，但并不限于：呋喃基、咪唑基(如N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)、异噁唑基、恶唑基(如2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基)、吡咯基(如N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、吡啶基、嘧啶基(如2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、哒嗪基、噻唑基(如2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、四唑基(如5-四唑基)、三唑基、噻吩基(如2-噻吩基、3-噻吩基)、吡唑基、异噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-硫代二唑基、1,3,4-硫代二唑基、1,2,5-硫代二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基；也包括以下的双环，但绝不限于这些双环：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(如2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)、1,2,3,4-四氢异喹啉基、1,3-苯并二噁茂基、吲哚啉基、异喹啉基(如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基和[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基，等等。
术语“氨基烷基”包括被一个或多个氨基所取代的C1-10直链或支链烷基基团。其中一些实施例是，氨基烷基是被一个或多个氨基基团所取代的C1-6烷基，这样的实例包括，但并不限于：氨甲基、氨乙基、氨丙基、氨丁基和氨己基。所述氨基烷基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“羟基烷基”表示烷基基团被一个或多个羟基基团所取代，其中烷基基团具有本发明所述的含义。这样的实例包含，但并不限于羟甲基、羟乙基和1,2-二羟基乙基等等。
术语“卤素取代的芳基”表示芳基基团可以被一个或多个相同或不同的卤素原子所取代，其中，卤素和芳基具有如本发明所述的含义。这样的实例包括，但并不限于：氟苯基、二氟苯基、三氟苯基、氯苯基、二氯苯基、三氯苯基、溴苯基、三溴苯基、二溴苯基、氟氯苯基、氟溴苯基、氯溴苯基等。所述卤素取代的芳基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“亚烷基”表示从饱和的直链或支链烃基中去掉两个氢原子所得到的饱和的二价烃基基团。除非另外详细说明，亚烷基基团含有1-12个碳原子。所述亚烷基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一实施方案中，亚烷基基团含有1-6个碳原子；在另一实施方案中，亚烷基基团含有1-4个碳原子；在又一实施方案中，亚烷基基团含有1-3个碳原子；还在一实施方案中，亚烷基基团含有1-2个碳原子。这样的实例包括亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)和亚异丙基(-CH(CH3)CH2-)等等。
术语“亚烯基”表示从亚烷基中去掉两个氢原子所得到的不饱和的二价烃基基团。除非另外详细说明，亚烯基基团含有1-12个碳原子。所述亚烯基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一实施方案中，亚烯基基团含有1-6个碳原子；在另一实施方案中，亚烯基基团含有1-4个碳原子；在又一实施方案中，亚烯基基团含有1-3个碳原子；还在一实施方案中，亚烷基基团含有1-2个碳原子。这样的实例包括，但不限于亚乙烯基(-CH＝CH-)和亚丙烯基(-CH2CH＝CH-)等等。
术语“亚炔基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链二价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp三键，其中，所述亚炔基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一实施方案中，亚炔基基团包含2-8个碳原子；在另一实施方案中，亚炔基基团包含2-6个碳原子；在又一实施方案中，亚炔基基团包含2-4个碳原子。亚炔基基团的实例包括，但并不限于亚乙炔基(-C≡C-)等等。
术语“稠合三环”、“稠合三环基”，表示单价或多价的三环并环体系，如式(a)所示，环A与环B共用一个单键或双键，环B与环C共用一个单键或双键。稠合三环的三个环可各自独立地含有五个、六个、七个、八个、九个或十个环原子。稠合三环体系整体可以具有芳香性也可以不具有芳香性，这样的体系可以包含独立的或共轭的不饱和状态，其中稠合三环中的每一个环独立地是饱和或部分饱和的非芳香性碳环，也可以是芳香性环。稠合三环的实例包括，但不限于10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯等。并且所述稠合三环基可以独立任选地被一个或多个本发明所述取代基所取代。
术语“稠合杂三环基”“稠合杂三环”表示单价或多价的三环并环体系，其中至少一个环原子为杂原子，其中杂原子选自O、S、N、P和Si，包括C，N，S和P任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式；或环中的-CH2-被氧化，形成-C(＝O)-的形式。除非另外说明，稠合杂三环基可以是碳基或氮基。稠合杂三环体系整体可以具有芳香性也可以不具有芳香性，其中稠合杂三环中的每一个环独立地是芳香性环也可以是饱和或部分饱和的非芳香性环。稠合杂三环体系可以是具有10-16个环原子的三环体系，可以是[5,5,6]，[5,6,6]，[6,5,6]，[6,6,6]，[6,7,6]，[6,7,5]，[5,7,6]，或[6,8,6]体系。稠合杂三环中的实例包括，但不限于，10,11-二氢二苯并[b,f]恶庚因、10,11-二氢苯并[6,7]恶庚因并[3,2-b]吡啶、10,11-二氢苯并[6,7]恶庚因并[2,3-c]吡啶、10,11-二氢苯并[6,7]恶庚因并[2,3-b]吡啶、11H-二苯并[b,f][1,4]氧硫杂卓-10,10-二氧化物、11H-二苯并[b,f][1,4]氧硫杂卓、11H-二苯并[b,f][1,4]氧硫杂卓-10-氧化物、10,11-二氢苯并[6,7]恶庚因并[2,3-d]嘧啶、5,6-二氢苯并[6,7]恶庚因并[2,3-c]哒嗪、10,11-二氢苯并[6,7]恶庚因并[2,3-b]吡嗪、9,10-二氢吡唑并[5,1-b]吡啶并[2,3-f][1,3]氧氮杂卓、10,11-二氢恶庚因并[3,2-b:6,7-b']二吡啶、10H-苯并[6,7][1,4]氧硫杂卓并[3,2-b]吡啶-11,11-二氧化物、6H-苯并[6,7][1,4]氧硫杂卓并[3,2-c]吡啶-5,5-二氧化物、6H-苯并[6,7][1,4]氧硫杂卓并[3,2-b]吡啶-5,5-二氧化物、10,11-二氢二苯并[b,f]硫杂卓-5,5-二氧化物、9,10-二氢苯并[f]吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂卓、1,2,3,4,6,11,12,12a-八氢苯并[e]吡啶[1,2-a]吖庚因、吩恶噻-10,10-二氧化物、10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂卓、6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂卓-5,5-二氧化物、10,11-二氢-5H-苯并[4,5]环庚烯并[1,2-b]吡啶、6,7-二氢-5H-苯并[7,8]恶辛因并[3,2-b]吡啶、10,11-二氢恶庚因并[3,2-b:7,6-c']二吡啶、10,11-二氢苯并[6,7]恶庚因并[3,2-c]吡啶、10,11-二氢二苯并[b,f]硫杂卓-5-氧化物、1,4-二氢苯并吡喃[4,3-c]吡唑、二苯并[b,f]恶庚因、苯并[6,7]恶庚因[3,2-b]吡啶。稠合杂三环中-CH2-基团被-C(＝O)-替代的实例包括，但不限于，11,12-二氢苯并[e]吡啶并[1,2-a]吖庚因-4(6H)-酮、二苯并[b,f]恶庚因-10(11H)-酮、5H-苯并[5,6]环庚烯并[1,2-c]吡啶-11(6H)-酮、10,11-二氢-5H-苯并[4,5]环庚烯并[1,2-b]吡啶-5-酮、二苯并[b,e]硫杂卓-11(6H)-酮-5,5-二氧化物、10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯5-酮、苯并[6,7]恶庚因[3,2-b]吡啶-11(10H)-酮，等等。并且所述稠合杂三环基可以独立任选地被一个或多个本发明所述取代基所取代。
像本发明所描述的，一个键连接到一个环上的中心位置代表该键在该环上任何合理链接的位置都可以链接。例如，式(b)，一个键连接到G环上的中心位置代表该键可在G环上任何可能被链接的位置进行链接，如式(c)，式(d)和式(e)所示。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本文中通篇采用的描述方式“各…和…独立地为”、“…和…各自独立地为”和“…和…分别独立地为”可以互换，应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。例如，结构式(f)和结构式(g)两者之间各T1的具体选项互相之间不受影响；同时，在同一结构式，如式(h)，多个R1的具体选项相互之间不受影响；多个n的具体选项相互之间不受影响。
除非其他方面表明，本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构，几何异构或构象异构)：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体，和(Z)、(E)的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体、非对映异构体、几何异构体或构象异构体的混合物都属于本发明的范围。
除非其他方面表明，本发明所描述的结构式和所述的化合物包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构，几何异构或构象异构)、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐和前药。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体、对映异构体、非对映异构体、几何异构体、构象异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐和前药的化合物也属于本发明的范围。另外，除非其他方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。
“代谢产物”是指本发明所述的具体的化合物或其药学上可接受的盐、类似物或衍生物在体内通过代谢作用所得到的产物，其在体内或体外表现出与式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物类似的活性。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化、还原、水解、酰氨化、脱酰氨作用、酯化、脱脂作用、或酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
本发明中立体化学的定义和惯例的使用通常参考以下文献：S.P.Parker,Ed.,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,NewYork；and Eliel,E.and Wilen,S.,"Stereochemistry of Organic Compounds",JohnWiley&Sons,Inc.,New York,1994.本发明的化合物可以包含不对称中心或手性中心，因此存在不同的立体异构体。本发明的化合物所有的立体异构形式，包括但绝不限于，非对映体，对映异构体，阻转异构体，和它们的混合物，如外消旋混合物，组成了本发明的一部分。很多有机化合物都以光学活性形式存在，即它们有能力旋转平面偏振光的平面。在描述光学活性化合物时，前缀D、L或R、S用来表示分子手性中心的绝对构型。前缀d、l或(+)、(-)用来命名化合物平面偏振光旋转的符号，(-)或l是指化合物是左旋的，前缀(+)或d是指化合物是右旋的。这些立体异构体的化学结构是相同的，但是它们的立体结构不一样。特定的立体异构体可以是对映体，异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。50：50的对映体混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，这可能导致化学反应过程中没有立体选择性或立体定向性。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指等摩尔的两个对映异构体的混合物，缺乏光学活性。
术语“互变异构体”或“互变异构的形式”是指不同能量的结构的同分异构体可以通过低能垒互相转化。例如质子互变异构体(即质子移变的互变异构体)包括通过质子迁移的互变，如酮式-烯醇式和亚胺-烯胺的同分异构化作用。原子价(化合价)互变异构体包括重组成键电子的互变。
本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.,describepharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences,66:1-19,1977.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于：与氨基基团反应形成的无机酸盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、高氯酸盐；有机酸盐，如乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、丙二酸盐；或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括，己二酸盐、苹果酸盐、2-羟基丙酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、重硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊基丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。通过适当的碱得到的盐包括，碱金属，碱土金属，铵和N+(C1-4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。可以形成盐的碱金属或碱土金属包括钠、锂、钾、钙、镁等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物、氢氧化物、羧化物、硫酸化物、磷酸化物、硝酸化物、C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
本发明的“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于：水、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙酸、氨基乙醇。
本发明的“酯”是指含有羟基的式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物形成体内可水解的酯。这样的酯是例如在人或动物体内水解产生母体醇的药学上可接受的酯。含有羟基的式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物体内可水解的酯的基团包括，但不限于：磷酸基、乙酰氧基甲氧基、2,2-二甲基丙酰氧基甲氧基、烷酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、烷氧基羰基、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基等。
本发明的“氮氧化物”是指当化合物含几个胺官能团时，可将1个或大于1个的氮原子氧化形成N-氧化物。N-氧化物的特殊实例是叔胺的N-氧化物或含氮杂环氮原子的N-氧化物。可用氧化剂例如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸)处理相应的胺形成N-氧化物(参见Advanced Organic Chemistry,Wiley Interscience,第4版,Jerry March,pages)。尤其是，N-氧化物可用L.W.Deady的方法制备(Syn.Comm.1977,7,509-514)，例如在惰性溶剂(例如二氯甲烷中)，使胺化合物与间-氯过氧苯甲酸(MCPBA)反应。
本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类、脂肪族(C1-24)酯类、酰氧基甲基酯类、碳酸酯、氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14of the A.C.S.Symposium Series,EdwardB.Roche,ed.,Bioreversible Carriers in Drug Design,American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press,1987,J.Rautio et al,Prodrugs:Design andClinical Applications,Nature Review Drug Discovery,2008,7,255-270,andS.J.Hecker et al,Prodrugs of Phosphates and Phosphonates,Journal of MedicinalChemistry,2008,51，2328-2345。
术语“保护基团”或“Pg”是指一个取代基与别的官能团起反应的时候，通常用来阻断或保护特殊的功能性。例如，“氨基的保护基团”是指一个取代基与氨基基团相连来阻断或保护化合物中氨基的功能性，合适的氨基保护基团包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧羰基(BOC)、苄氧羰基(CBZ)和9-芴亚甲氧羰基(Fmoc)，等等。相似地，“羟基保护基团”是指羟基的取代基用来阻断或保护羟基的功能性，合适的保护基团包括甲基、甲氧基甲基、乙酰基和甲硅烷基，等等。“羧基保护基团”是指羧基的取代基用来阻断或保护羧基的功能性，一般的羧基保护基包括-CH2CH2SO2Ph、氰基乙基、2-(三甲基硅烷基)乙基、2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-(对硝基苯磺酰基)乙基、2-(二苯基膦基)乙基、和硝基乙基，等等。对于保护基团一般的描述可参考文献：T W.Greene,Protective Groups inOrganic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1991；and P.J.Kocienski,ProtectingGroups,Thieme,Stuttgart,2005.
本文所用的术语“治疗有效量”是指足以获得所述作用的式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物的量。因此，用于治疗FXR介导的病症的式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物的治疗有效量将是足以治疗FXR介导的病症的量。
本文所用的术语“血脂异常”是指血液中脂质和脂蛋白方面的异常或者脂质和脂蛋白的量异常以及由这类异常所产生的、造成的、加重的或与这类异常相伴的疾病状态(参见Dorland’s Illutrated Medical Dictionary,第29版，W.B.SaundersPublishingCompany,纽约，NY)。本文所用的血脂异常的定义内所包括的疾病状态包括高脂血症、高甘油三酯血症(hypertriglyceremia)、低血浆HDL、高血浆LDL、高血浆VLDL、肝胆汁郁积和高胆固醇血症。
本文所用的术语“与血脂异常相关的疾病”包括但不限于动脉粥样硬化、血栓形成、冠状动脉病、中风和高血压的疾病，与血脂异常相关的疾病还包括代谢性疾病如肥胖、糖尿病、抗胰岛素性以及其并发症。本文所用的术语“胆汁淤积”是指其中来自肝的胆汁的流动受阻的任何病症，可以是肝内的(即，发生在肝内)或肝外的(即，发生在肝外)。
本文所用的“肝纤维化”包括由于任何原因造成的肝纤维化，包括但不限于病毒诱导的肝纤维化如由乙型肝炎和丙型肝炎造成的肝纤维化；由于与酒精(酒精性肝病)、药物化合物、氧化应激、癌症放疗或工业化学品接触造成的肝纤维化；和诸如原发性胆汁性肝硬化、脂肪肝、肥胖、非酒精性脂肪性肝炎、囊性纤维化、血色素沉着病和自身免疫性肝炎等疾病造成的肝纤维化。
本文所用的“非酒精性脂肪肝(NAFLD)”是一种与胰岛素抵抗相关的代谢疾病，包括单纯性脂肪肝(SFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、脂肪性肝纤维化和肝硬化。
本文所用的“FXR调节剂”是指直接与FXR结合并调节FXR活性的物质，包括FXR激动剂、FXR部分激动剂和FXR拮抗剂。
本文所用的“FXR激动剂”是指直接与FXR结合并上调FXR活性的物质。
除非本文另有说明或者上下文清楚地有相反含义，否则本文所用的术语“一个”、“一种”、“该”以及本发明的上下文中(尤其是在权利要求书的上下文中)所使用的类似术语可以被解释为既包括单数，又包括复数。
本发明化合物的描述
本发明提供一种化合物，或其药物组合物，其与FXR(或NR1H4受体)结合并充当FXR(或NR1H4受体)调节剂。本发明进一步涉及所述化合物或其用于制备药剂的用途，该药剂通过用所述化合物结合本发明所述的FXR核受体来治疗疾病和/或病症。本发明又进一步描述了合成所述化合物的方法。本发明的化合物显示出改善的生物活性及药代动力学的优势。
本发明涉及一种化合物，其为如式(I)所示的化合物，或式(I)所示的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
其中，各R1、n、X、D、L、R2和R具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，X为N、CH或
一些实施例中，D环为五元杂芳环或五元杂环。
一些实施例中，L为键、-(CR3R4)f-、-(CR3R4)f-O-、-(CR3R4)f-NH-或-(CR3R4)f-S(＝O)t-；
R3、R4、t和f具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，R为稠合三环基或稠合杂三环基，其中R任选地被1、2、3、4或5个相同或不同的R8所取代；
各R8具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，各R1独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、烯基、炔基、烷氨基、烷氧基、芳基或杂芳基；R1独立任选地被R9单取代或相同或不同的多取代；
各R9具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，R2为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、羟基烷基、杂环基、烷氨基或烷氧基；R2独立任选地被R9单取代或相同或不同的多取代；
各R9具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，各R3和R4独立地为氢、氘、C1-4烷基、F、Cl、Br、I或C1-4卤代烷基；R3和R4独立任选地被R9单取代或相同或不同的多取代；
各R9具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，各R8独立为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、硝基、氨基、氨基烷基、烷氨基、烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、环烷基氧基、烯基、炔基、芳基、卤素取代的芳基、芳基烷基、氧代(＝O)、-L1-C(＝O)OR15、-L1-S(＝O)tR16、-O-L2-C(＝O)OR15、-O-L2-S(＝O)tR16、-C(＝O)NR17R18、-C(＝O)N(R17)S(＝O)2R16、-C(＝NR17)NR17R18、-C(＝O)N(R17)-L3-S(＝O)2OR15、-C(＝O)N(R17)C(＝O)OR15、-C(＝O)N(R17)-L3-C(＝O)OR15、氰基、杂环基或杂芳基，或连接在同一个碳原子上的两个R8和与之相连的碳原子一起独立任选地形成环烷基或杂环基，或相邻的两个环原子上的两个R8与环原子一起独立任选地形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中各R8独立任选地被一个或多个R19所取代；
各R15独立地为氢、氘、烷基、氨基烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基或芳基；
各R16独立地为氢、氘、羟基、氨基、烷基、氨基烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基或-NR17R18；
各R17和R18独立地为氢、氘、烷基、氨基烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基或芳基，或R17、R18和与之相连的氮原子一起独立任选地形成杂环基或杂芳基；
各L1独立地为键、-C(＝O)-、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基；
各L2独立地为C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基；
各L3独立地为键或C1-4亚烷基；
R8、R15、R16、R17、R18、L1、L2和L3独立任选地被R9单取代或相同或不同的多取代；
各R9和各R19具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，n为0、1、2、3或4。
一些实施例中，各f独立地为0、1或2。
一些实施例中，各t独立地为0、1或2。
一些实施例中，各R9独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、氰基、氧代(＝O)、羟基、烷基、烷氨基、氨基、芳基、杂环基、杂芳基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基或卤代烷基。
一些实施例中，各R19独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、氰基、氧代(＝O)、羟基、烷基、烷氨基、氨基、芳基、杂环基、杂芳基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基或卤代烷基。
一些实施例中，L为键、-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-CH2-O-、-CH2-NH-、-CH2-S-或-CH2-S(＝O)2-。
一些实施例中，各R1独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C2-9杂环基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、C6-10芳基或C1-9杂芳基；
R2为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6羟基烷基、C2-9杂环基、C1-6烷氨基或C1-6烷氧基；
其中，R1和R2中所述的各羟基、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C2-9杂环基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，独立任选地被R9单取代或相同或不同的多取代；
各R9具有如本发明所述的含义。
另一些实施例中，各R1独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、C3-6环烷基、C2-9杂环基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氨基、C1-3烷氧基、C6-10芳基或C1-9杂芳基；
R2为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、C3-6环烷基、C1-3羟基烷基、C2-9杂环基、C1-3烷氨基或C1-3烷氧基；
其中，R1和R2中所述的各羟基、氨基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氨基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟基烷基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、C2-9杂环基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，独立任选地被R9单取代或相同或不同的多取代；
各R9具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，各R8独立为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、硝基、氨基、C1-6氨基烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷基、C1-4羟基烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、卤素取代的C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、氧代(＝O)、-L1-C(＝O)OR15、-L1-S(＝O)tR16、-O-L2-C(＝O)OR15、-O-L2-S(＝O)tR16、-C(＝O)NR17R18、-C(＝O)N(R17)S(＝O)2R16、-C(＝NR17)NR17R18、-C(＝O)N(R17)-L3-S(＝O)2OR15、-C(＝O)N(R17)C(＝O)OR15、-C(＝O)N(R17)-L3-C(＝O)OR15、氰基、C2-9杂环基或C1-9杂芳基，或连接在同一个碳原子上的两个R8和与之相连的碳原子一起独立任选地形成C3-6环烷基或C2-9杂环基，或相邻的两个环原子上的两个R8与环原子一起独立任选地形成C3-6环烷基、C2-9杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基，其中各R8独立任选地被一个或多个R19所取代；
各R15独立地为氢、氘、C1-6烷基、C1-6氨基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C2-9杂环基或C6-10芳基；
各R16独立地为氢、氘、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6氨基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C2-9杂环基、C6-10芳基或-NR17R18；
各R17和R18独立地为氢、氘、C1-6烷基、C1-6氨基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C2-9杂环基或C6-10芳基，或R17、R18和与之相连的氮原子一起独立任选地形成C2-9杂环基或C1-9杂芳基；
其中，R8、R15、R16、R17和R18中所述的各羟基、氨基、C1-6烷基、C1-4羟基烷基、C1-6氨基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素取代的C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C2-9杂环基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，独立任选地被R9单取代或相同或不同的多取代；
各R9和R19具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，各R9独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、氰基、氧代(＝O)、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氨基、氨基、C6-10芳基、C2-9杂环基、C1-9杂芳基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷基。
一些实施例中，各R19独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、氰基、氧代(＝O)、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氨基、氨基、C6-10芳基、C2-9杂环基、C1-9杂芳基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷基。
一些实施例中，式(I)所示的化合物中，为以下子结构式之一：
其中，R和R2具有本发明所述的含义。
在一些实施例中，本发明涉及具有如式(III)所示的化合物，或式(III)所示的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
其中，各R1、R2、R、L和X具有本发明所述的含义。
在一些实施例中，本发明涉及具有如式(II)所示的化合物，或式(II)所示的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
其中，各R1、R2、R和X具有本发明所述的含义。
在一些实施例中，本发明涉及具有如式(IIIa)所示的化合物，或式(IIIa)所示的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
其中，各R1、R和X具有本发明所述的含义。
在一些实施例中，本发明涉及具有如式(IIIb)所示的化合物，或式(IIIb)所示的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
其中，R2、R和X具有本发明所述的含义。
在一些实施例中，本发明涉及具有如式(IIIc)所示的化合物，或式(IIIc)所示的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
其中，各R1和R具有本发明所述的含义。
在一些实施例中，本发明涉及具有如式(IIId)所示的化合物，或式(IIId)所示的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
其中，R2和R具有本发明所述的含义。
一些实施例中，本发明涉及具有如式(IV)所示的化合物，或式(IV)所示的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
其中，
D环为五元杂芳环；
E1和E4各自独立地为C或N；
E2和E3各自独立地为C、CH、N、NH、O或S；
R20和R21各自独立地为氢、C1-2烷基、C1-2卤代烷基，或者R20，R21和与之相连的碳原子一起独立任选地形成C3-6环烷基；
R具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，本发明涉及具有如式(V)所示的化合物，或式(V)所示的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
R具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，R为以下子结构式之一：
其中，R所代表的各子结构式独立任选地被1、2、3、4或5个相同或不同的R8所取代；
各T1、T2、T3、T4、T5、T6、T7、T8、T9、T10、T11、T12、T13和T14独立地为CH、或N；
Y1为键、-O-、-S(＝O)t-、-NR5-、-NR5-C(＝O)-、-C(＝O)-NR5-、-S(＝O)t-NR5-、-NR5-S(＝O)t-、-(CR6R7)y-或-C(＝O)-；
各Y2和Y3独立地为键、-O-、-S(＝O)t-、-NR5-、-CR6R7-、-(CR6R7)y-或-C(＝O)-，或者Y2与Y3连接形成-CR6＝CR7-；
其中，-(CR6R7)y-中的-CR6R7-可独立任选地被-O-、-S(＝O)t-或-NR5-替换；
y为0、1、2、3或4；
各R5独立地为氢、氘、烷基、氨基烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、卤素取代的芳基或芳基烷基；
各R6和R7独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、氰基、羟基、羟基烷基、烷基、烷氨基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、芳基、卤素取代的芳基或芳基烷基，或R6、R7和与之相连的碳原子一起独立任选地形成环烷基或杂环基；
R8和t具有如本发明所述的含义。
另外一些实施例中，各R5独立地为氢、氘、C1-6烷基、C1-6氨基烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C2-9杂环基、C6-10芳基、卤素取代的C6-10芳基或C6-10芳基C1-6烷基；
各R6和R7独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、氰基、羟基、C1-6羟基烷基、C1-6烷基、C1-6烷氨基、C1-6氨基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、卤素取代的C6-10芳基或C6-10芳基C1-6烷基，或R6、R7和与之相连的碳原子一起独立任选地形成C3-6环烷基或C2-9杂环基。
还在一些实施例中，各R5独立地为氢、氘、C1-3烷基、C1-3氨基烷基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、C2-6杂环基、苯基或苄基；
各R6和R7独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、氰基、羟基、C1-3烷基、C1-4羟基烷基、C1-3烷氨基、C1-3氨基烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-3卤代烷基、苯基或苄基，或R6、R7和与之相连的碳原子一起独立任选地形成C3-6环烷基或C2-6杂环基。
在一些实施例中，R为以下子结构式之一：
或
其中，R所代表的各子结构式独立任选地被1、2、3、4或5个相同或不同的R8所取代；
各T1、T2、T5、T6和T7独立地为CH、或N；
各R8、t、Y1、Y2、Y3、R6和R7具有如本发明所述的含义。
在一些实施例中，R为以下子结构式之一：
其中，R所代表的各子结构式独立任选地被1、2、3、4或5个R8所取代；
各R8具有如本发明所述的含义。
在一些实施例中，各R8独立为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、硝基、氨基、C1-3氨基烷基、C1-3烷氨基、C1-3烷基、C1-4羟基烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C6-10芳基、卤素取代的C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基、氧代(＝O)、-C(＝O)OR15、-S(＝O)tR16、-C(＝O)NR17R18、-C(＝O)N(R17)S(＝O)2R16、-C(＝O)NH-C1-4亚烷基-S(＝O)2OR15、-C(＝O)NH-C1-4亚烷基-C(＝O)OR15、氰基、三氮唑基或四氮唑基，或连接在同一个碳原子上的两个R8和与之相连的碳原子一起独立任选地形成C3-6环烷基或C2-9杂环基，或相邻的两个环原子上的两个R8与环原子一起独立任选地形成C3-6环烷基、C2-9杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基，其中各R8独立任选地被一个或多个R19所取代；
各R15为氢、氘、C1-4烷基、C1-4氨基烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、C1-6杂环基或C6-10芳基；
各R16为氢、氘、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4氨基烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、C2-6杂环基、C6-10芳基或-NR17R18；
各R17和R18独立地为氢、氘、C1-4烷基、C1-4氨基烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、C2-6杂环基或C6-10芳基；
其中所述各R19和t具有本发明所述的含义。
在一些实施例中，
各R1独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、二甲氨基、二氟甲基、三氟甲基、叔丁基氧基、二氟甲基氧基、三氟甲基氧基、环丙基、环氧乙烷基、苯基、萘基、恶唑基、吡唑基或噻唑基；
R2为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、二甲氨基、二氟甲基、三氟甲基、叔丁基氧基、二氟甲基氧基、三氟甲基氧基、甲氧基甲基、异丙基氧基甲基、叔丁基氧基甲基、环丙基、环丁基、环氧乙烷基或吡咯烷基。
在一些实施例中，
R8为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、硝基、氨基、氧代(＝O)、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-COOH、-C(＝O)O-C1-4烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2-C1-4烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2-苯基、-C(＝O)NH-C1-4亚烷基-S(＝O)2OH、-C(＝O)NH-C1-4亚烷基-C(＝O)OH、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2-C1-2烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(CH3)2、氰基、三氮唑基或四氮唑基。
在一些实施例中，本发明包含以下其中之一的化合物或以下其中之一的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、水合物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或它的前药，但绝不限于：
一方面，本发明涉及药物组合物，该药物组合物，包含本发明式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IV)或(V)所示的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，及其药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物，或它们的组合。
一方面，本发明涉及式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IV)或(V)所述的化合物或其药物组合物在制备用于防护、处理、治疗或减轻患者FXR介导的疾病的药物的用途。
其中一些实施例是，本发明所述的FXR介导的疾病为心脑血管疾病、与血脂异常相关的疾病、肥胖、代谢综合征、过度增殖性疾病、纤维化、炎性疾病或与肝胆相关的疾病。
其中一些实施例是，本发明所述的心脑血管疾病包括动脉粥样硬化、急性心肌梗死塞、静脉闭塞性疾病、门静脉高血压、肺动脉高血压、心力衰竭、周围组织动脉阻塞性疾病(PAOD)、性功能障碍、中风或血栓形成。
其中一些实施例是，本发明所述的肥胖和代谢综合征包括胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、血液中脂肪酸或甘油水平的升高、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、X综合症、糖尿病并发症、动脉粥样硬化、高血压、急性贫血、中性粒细胞减少、血脂异常、II型糖尿病、糖尿病性肾病、糖尿病性神经病变、糖尿病视网膜病、血脂障碍或糖尿病和体重指数异常高的合并病症。
其中一些实施例是，本发明所述的过度增殖性疾病包括肝细胞癌，结肠腺瘤、息肉病，结肠腺癌，乳腺癌，膜腺癌，巴特氏食管癌和其它形式的胃肠道或肝脏肿瘤性疾病。
其中一些实施例是，本发明所述的纤维化、炎性疾病和与肝胆相关的疾病包括非酒精性脂肪肝(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、胆汁淤积、肝纤维化、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、进行性家族性胆汁淤积(PFIC)、囊性纤维化、药物引起的胆管损伤、肝硬化、乙型肝炎、皮脂腺病、酒精导致的肝硬化、胆道阻塞、胆石病、结肠炎、新生儿黄症、核黄症预防或肠道细菌过度生长。
本发明一方面涉及一种预防、处理、治疗或减轻患者组织或器官纤维化疾病的方法，其方法包含给予有该FXR介导的疾病的患者本发明化合物或药物组合物的有效治疗量。
本发明一方面涉及预防、处理、治疗或减轻患者FXR介导的疾病的方法，包括使用本发明化合物药学上可接受的有效剂量对患者进行给药。
另一方面，本发明涉及式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IV)或(V)所包含的化合物的制备、分离和纯化的方法。
本发明化合物的药物组合物、制剂、给药和化合物及药物组合物的用途
另一方面，本发明的药物组合物的特点包括式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IV)或(V)的化合物，本发明所列出的化合物，或实施例1-35的化合物，和药学上可接受的载体、辅剂或赋形剂。本发明的组合物中化合物的量能有效地可探测地治疗或减轻患者FXR介导的疾病。
本发明的化合物存在自由形态，或合适的、作为药学上可接受的衍生物。根据本发明，药学上可接受的衍生物包括，但并不限于，药学上可接受的前药、盐、酯、酯类的盐，或能直接或间接地根据患者的需要给药的其他任何加合物或衍生物，本发明其他方面所描述的化合物，其代谢产物或其残留物。
像本发明所描述的，本发明药学上可接受的组合物进一步包含药学上可接受的载体、辅剂、或赋形剂，这些像本发明所应用的，包括任何溶剂、稀释剂或其他液体赋形剂，分散剂或悬浮剂，表面活性剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、防腐剂、固体粘合剂或润滑剂，等等，适合于特有的目标剂型。如以下文献所描述的：In Remington:The Science and Practiceof Pharmacy,21st edition,2005,ed.D.B.Troy,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrickand J.C.Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,New York,综合此处文献的内容，表明不同的载体可应用于药学上可接受的组合物的制剂和它们公知的制备方法。除了任何常规的载体媒介与本发明的化合物不相容的范围，例如所产生的任何不良的生物效应或与药学上可接受的组合物的任何其他组分以有害的方式产生的相互作用，它们的用途也是本发明所考虑的范围。
本发明化合物可以作为活性成分与根据常规药物复合技术的药物载体一起均匀结合在混合物中。根据给药所要求的制剂形式，例如口服或者胃肠外的(包括静脉内的)，载体可以为各式各样的形式。当制备用于口服剂型的组合物时，可以使用任何常规的药物介质，例如，在制备口服液体药剂例如悬浮液、酏剂和溶液时使用水、乙二醇、油、醇、芳香剂、防腐剂、着色剂等等；或者在制备口服固体制剂例如粉末、硬胶囊和软胶囊和片剂时使用例如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、滑润剂、粘合剂、崩解剂等等，其中固体口服制剂是比液体药剂更优选的。
因为片剂和胶囊剂容易服用，所以它们代表了最有利的口服剂量单位形式，在这种情况下明显使用固体药物载体。如果需要的话，可以用标准水溶液或者非水溶液技术将片剂包衣。这样的组合物和制剂应当含有至少百分之0.1的活性化合物。当然，可以改变在这些组合物中的活性化合物的百分比，并且该百分比可以方便地在单位重量的约2％～约60％之间。在这样的治疗上使用的组合物中的活性化合物的量是这样的以使得可以得到有效的剂量。也可以以例如液滴或者喷雾剂的形式经鼻内给药该活性化合物。
所述片剂、药丸、胶囊剂等也可以包含：粘合剂(比如黄蓍树胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或者明胶)；赋形剂(比如磷酸二钙)；崩解剂(比如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸)；滑润剂(比如硬脂酸镁)；和甜味剂(比如蔗糖、乳糖或者糖精)。当剂量单位形式是胶囊时，除了上述类型的材料以外，它可以包含液体载体(比如脂肪油)。
可以存在各种各样的其它材料作为包衣或者来改变所述剂量单位的外形。例如，片剂可以用虫胶、糖或者两者进行包衣。除了所述活性成分以外，糖浆剂或者酏剂可以包含作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯或丙酯、染料和调味剂(例如樱桃味或者橙味的)。
在本发明的范围内还包括眼科制剂、眼用软膏、散剂、溶液等。
本发明的化合物也可以经胃肠外给药。可以在水中与表面活性剂(比如羟丙基纤维素)适当地混合来制备这些活性物质的溶液或者悬浮液。在甘油、液体聚乙二醇及其混合物中，和在油中，也可以制备分散剂。在贮存和使用的常规条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物的生长。
适于注射用途的药品形式包括无菌水溶液或者分散剂和用于即时制备无菌可注射溶液或者分散剂的无菌粉末。在所有的情况下，所述药品形式都必须是无菌的并且必须是以容易注射的形式存在的流体。它在制造和贮存的条件下必须是稳定的并且必须在抗微生物比如细菌和真菌的污染作用的条件下保存。载体可以是溶剂或者分散介质，其含有，例如：水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、它们适合的混合物和植物油。
可以使用任何适合的给药方法来向哺乳动物，尤其是人提供有效剂量的本发明化合物。例如，可以使用经口、经直肠、经局部、经胃肠外、经眼、经肺、经鼻等给药方法。剂型包括片剂、锭剂、分散剂、悬浮剂、溶液剂、胶囊剂、乳剂、软膏剂、气溶胶等。优选本发明的化合物经口服给药。
本发明化合物、药物组合物或其组合的治疗有效剂量取决于个体的种属、体重、年龄和个体情况、待治疗的障碍或疾病或其严重程度。普通技术的医师、临床医师或兽医能容易地确定每种活性成分预防、治疗所述障碍或疾病或抑制所述障碍或疾病进展所需的有效量。
当治疗或者预防本发明化合物所指示的FXR介导的病症时，当以约0.1毫克～约100毫克/千克动物体重的每日剂量，优选以单次日剂量、或者以2次到6次每天的分剂量、或者以连续释放的形式施用给药本发明的化合物时获得了大致满意的效果。对于大多数大型哺乳动物，总日剂量为约1.0毫克～约1000毫克，优选约1毫克～约50毫克。对于70公斤的成年人，总日剂量一般为7毫克～约350毫克。可以调整这个剂量方法以提供最佳治疗效果。
本发明涉及的化合物、组合物或者其药用盐或其水合物能有效用于预防、处理、治疗或减轻患者由FXR介导的疾病，特别是能有效治疗非酒精性脂肪肝(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肥胖症、高甘油三酯血症、动脉粥样硬化、慢性肝内胆汁郁积症、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、进行性家族性胆汁淤积(PFIC)、药物引起的胆管损伤、胆结石、肝硬化、乙型肝炎、皮脂腺病、酒精导致的肝硬化、囊性纤维化、胆道阻塞、胆石病、肝纤维化、血脂异常、动脉粥样硬化症、II型糖尿病、糖尿病性肾病、糖尿病性神经病变、糖尿病视网膜病、周围组织动脉阻塞性疾病(PAOD)、结肠炎、新生儿黄症、核黄症预防、静脉闭塞性疾病、门静脉高血压、代谢综合征、急性心肌梗塞、急性中风、血栓形成、高胆固醇血症、肠道细菌过度生长、勃起功能障碍、胃肠道肿瘤性疾病和肝脏肿瘤性疾病。
一般合成方法
一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IV)或(V)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如Aldrich Chemical Company,Arco Chemical Company and Alfa ChemicalCompany，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。
无水四氢呋喃，二氧六环，甲苯，乙醚是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。
以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿都是干燥过的。
色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。核磁共振光谱的测试条件为，室温条件下，布鲁克(Bruker)400MHz或600MHz的核磁仪，以CDC13,d6-DMSO,CD3OD或d6-丙酮为溶剂(报导以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)，d(doublet，双峰)，t(triplet，三重峰)，m(multiplet，多重峰)，br(broadened，宽峰)，dd(doublet of doublets，双二重峰)，q(quartet，四重峰)，dt(doublet of triplets，双三重峰)，tt(triplet oftriplets，三三重峰)，dddd(doublet of doublet of doublet of doublets，双双双二重峰)，qd(quartet of doublets，四双重峰),ddd(doublet of doublet of doublets，双双二重峰)，td(triplet of doublets，三双重峰)，dq(doublet of quartets，双四重峰)，ddt(doublet of doublet of triplets，双双三重峰)，tdd(triplet of doublet ofdoublets，三双二重峰)，dtd(doublet of triplet of doublets，双三二重峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。
低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1312A二元泵和a G1316A TCC(柱温保持在30℃)的Agilent6320系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315B DAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。
低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1311A四元泵和G1316A TCC(柱温保持在30℃)的Agilent6120系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315D DAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。
以上两种光谱仪都配备了Agilent Zorbax SB-C18柱，规格为2.1×30mm，5μm。注射体积是通过样品浓度来确定；流速为0.6mL/min；HPLC的峰值是通过在210nm和254nm处的UV-Vis波长来记录读取的。流动相为0.1％的甲酸乙腈溶液(相A)和0.1％的甲酸超纯水溶液(相B)。梯度洗脱条件如表1所示：
表1：低分辨率质谱流动相的梯度洗脱条件
化合物纯度是通过Agilent 1100系列高效液相色谱(HPLC)来评价的，其中UV检测在210nm和254nm处，Zorbax SB-C18柱，规格为2.1×30mm，4μm，10分钟，流速为0.6mL/min，5-95％的(0.1％甲酸乙腈溶液)的(0.1％甲酸水溶液)，柱温保持在40℃。
下面简写词的使用贯穿本发明：
CDC13 氘代氯仿
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
DMSO-d6 氘代二甲基亚砜
CD3OD 氘代甲醇
MeOH 甲醇
THF 四氢呋喃
DCM 二氯甲烷
EtOAc,EA 乙酸乙酯
PE 石油醚
Pd/C,Pd-C 钯碳
g 克
mg 毫克
H2O 水
M 摩尔每升
mol 摩尔
mmol 毫摩尔
mL 毫升
μL 微升
合成方法
合成方法1
各K和j独立地为0、1、2、3或4；Q为卤素；M1为离去基团；Pg为本发明所述的保护基，R8、T1、T2、T3、T4、T5、T6和T7具有如本发明所述的含义。
化合物(3b)可通过化合物(1b)和化合物(2b)在碱性条件下进行取代反应而得到。M1表示的离去基团包括但不限于卤原子、甲磺酰基氧基、对甲基苯磺酰基氧基等。所述碱，包括但不限于碳酸钾等。该反应在对反应是惰性的溶剂中进行。所述溶剂包括但不限于N,N-二甲基甲酰胺等。
化合物(4b)可通过化合物(3b)进行脱除羟基保护基得到，脱除羟基保护基的方法可以参考“Protective Groups in Organic Synthesis”。
化合物(5b)可通过化合物(4b)在催化剂和配体作用下，以及在碱性条件中进行偶联反应而得到。作为所述催化剂，包括但不限于碘化亚铜等。所述配体，包括但不限于N,N-二甲基甘氨酸等。所述碱，包括但不限于碳酸铯等。该反应在对反应是惰性的溶剂中进行。所述溶剂包括但不限于1,4-二氧六环等。
合成方法2
Q为卤素；M1为离去基团；各K和j独立地为0、1、2、3或4；Pg为本发明所述的保护基，R8、T1、T2、T3、T4、T5、T6和T7具有如本发明所述的含义。
化合物(9b)可通过化合物(1b)和亚磷酸三乙酯在无溶剂条件下或者在对反应是惰性的溶剂中反应而得到。
化合物(11b)可通过化合物(9b)和化合物(10b)进行Horner-Wadsworth-Emmons反应而得到。在Horner-Wadsworth-Emmons反应中，反应原料在碱(碱可以是，但不限于，氢化钠、叔丁醇钾等)的存在下于溶剂中反应。该反应优选在对反应惰性的溶剂中进行。所述溶剂包括但不限于四氢呋喃等。
化合物(12b)可通过化合物(11b)在还原剂作用下碱性条件中进行还原反应而得到。所述还原剂，包括但不限于对甲基苯磺酰肼等。作为所述碱，包括但不限于乙酸钠等。该反应在对反应是惰性的溶剂中进行。所用溶剂包括但不限于四氢呋喃、水或者混合溶剂等。
化合物(13b)可通过化合物(12b)脱除羟基保护基得到，脱除羟基保护基的方法可以参考“Protective Groups in Organic Synthesis”。
化合物(14b)可通过化合物(13b)在催化剂和配体作用下，碱性条件中进行偶联反应而得到。所述催化剂，包括但不限于碘化亚铜等。作为所述配体，包括但不限于N,N-二甲基甘氨酸等。作为所述碱，包括但不限于碳酸铯等。该反应在对反应是惰性的溶剂中进行。所用溶剂包括但不限于1,4-二氧六环等。
合成方法3
各K和j独立地为0、1、2、3或4；Q为卤素；W为烷基；Pg为本发明所述的保护基，R8、T1、T2、T3、T4、T5、T6和T7具有如本发明所述的含义。
化合物(16b)可通过化合物(15b)进行自由基反应而得到。在反应中，反应原料在卤代试剂(卤代试剂可以是，但不限于，N-溴代丁二酰亚胺等)和自由基引发剂(自由基引发剂可以是，但不限于，过氧化苯甲酰等)的存在下于溶剂中反应。该反应优选在对反应惰性的溶剂中进行。所用溶剂包括但不限于四氯化碳等。
化合物(18b)可通过化合物(16b)和亚磷酸三乙酯在无溶剂下或者在对反应是惰性的溶剂中反应而得到。
化合物(19b)可通过化合物(17b)和化合物(18b)进行Horner-Wadsworth-Emmons反应而得到。在Horner-Wadsworth-Emmons反应中，反应原料在碱(碱包括，但不限于，氢化钠、叔丁醇钾等)的存在下于溶剂中反应。该反应优选在对反应惰性的溶剂中进行。所用溶剂包括但不限于四氢呋喃等。
化合物(20b)可通过化合物(19b)在还原剂作用下及碱性条件中进行还原反应而得到。所述还原剂，包括但不限于对甲基苯磺酰肼等。作为所述碱，包括但不限于乙酸钠等。该反应在对反应是惰性的溶剂中进行。所用溶剂包括但不限于四氢呋喃、水或者混合溶剂等。
化合物(21b)可通过化合物(20b)进行水解反应得到，水解反应可以参考“Protective Groups in Organic Synthesis”。
化合物(22b)可通过化合物(21b)的反应性衍生物在路易斯酸作用下进行Friedel-Crafts反应而得到。反应性衍生物可以是，但不限于：将化合物(21b)与卤化剂(包括但不限于草酰氯等)反应而得到酰卤等。作为所述路易斯酸，包括但不限于氯化铝等。该反应在对反应是惰性的溶剂中进行。所用溶剂包括但不限于二氯甲烷等。
化合物(23b)可通过化合物(22b)脱除羟基保护基团得到，脱除羟基保护基团的方法可以参考“Protective Groups in Organic Synthesis”来进行。
合成方法4
各K和j独立地为0、1、2、3或4；Q为卤素；Z1为氢或烷基；Pg为本发明所述的保护基，R8、T1、T2、T3、T4、T5、T6和T7具有如本发明所述的含义。
化合物(26b)可通过化合物(24b)和化合物(25b)进行Horner-Wadsworth-Emmons反应而得到。在Horner-Wadsworth-Emmons反应中，反应原料在碱(例如，氢化钠、叔丁醇钾等)的存在下于溶剂中反应。该反应优选在对反应惰性的溶剂中进行。所用溶剂包括但不限于四氢呋喃等。
化合物(27b)可通过化合物(26b)在还原剂作用下碱性条件中进行还原反应而得到。所述还原剂，包括但不限于对甲基苯磺酰肼等。作为所述碱，包括但不限于乙酸钠等。该反应在对反应是惰性的溶剂中进行。所用溶剂包括但不限于四氢呋喃、水或者混合溶剂等。
化合物(28b)可通过化合物(27b)进行脱除羟基保护基团得到，脱除羟基保护基团的方法可以参考“Protective Groups in Organic Synthesis”来进行。
化合物(29b)可通过化合物(28b)在催化剂催化，配体作用下，碱性条件中进行偶联反应而得到。所述催化剂，包括但不限于碘化亚铜等。作为所述配体，包括但不限于N,N-二甲基甘氨酸等。所述碱，包括但不限于碳酸铯等。该反应在对反应是惰性的溶剂中进行。所用溶剂包括但不限于1,4-二氧六环等。
化合物(30b)可通过化合物(29b)进行脱除羟基保护基团得到，脱除羟基保护基团的方法可以参考“Protective Groups in Organic Synthesis”来进行。
合成方法5
D、X、R1、R2、L、n和R具有如本发明所述的含义。M为羟基或者离去基团。
(2a)的合成方法参考专利WO2011020615(22页-111页)或Bioorg Med ChemLett.2015Jan15；25(2):280-4。
当M为羟基时，通式(I)所示化合物可通过化合物(1a)和化合物(2a)进行Mitsunobu反应而得到。在Mitsunobu反应中，反应原料在偶氮二羰基化合物(例如，偶氮二甲酸二异丙酯、1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶等)和膦(例如，三苯基膦、三丁基膦)的存在下于溶剂中反应。该反应优选在对反应惰性的溶剂中进行。所用溶剂包括但不限于甲苯等。
当M为离去基团时，通式(I)所示化合物可通过化合物(1a)和化合物(2a)在碱性条件下进行取代反应而得到。M表示的离去基团包括但不限于卤原子、甲磺酰基氧基、对甲基苯磺酰基氧基等。所述碱，包括但不限于碳酸钾等。该反应在对反应是惰性的溶剂中进行。所述溶剂包括但不限于N,N-二甲基甲酰胺等。
合成方法6
D、X、R1、R2、L、n和R具有如本发明所述的含义。Z为烷基。
通式(4a)可通过化合物(3a)进行水解反应得到，水解反应可以参考“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”来进行。
合成方案7
各K和j独立地为0、1、2、3、或4；M为羟基或者离去基团；D、X、R1、R2、R8、L、n、T1、T2、T3、T4、T5、T6和T7具有如本发明所述的含义。
当M为羟基时，化合物(6b)可通过化合物(5b)和化合物(2a)进行Mitsunobu反应而得到。在Mitsunobu反应中，反应原料在偶氮二羰基化合物(例如，偶氮二甲酸二异丙酯、1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶)和膦(例如，三苯基膦、三丁基膦)的存在下于溶剂中反应。该反应优选在对反应惰性的溶剂中进行。所述溶剂包括但不限于甲苯等。
当M为离去基团时，化合物(6b)可通过化合物(5b)和化合物(2a)在碱性条件下进行取代反应而得到。M表示的离去基团，包括但不限于卤原子、甲磺酰基氧基、对甲基苯磺酰基氧基等。所述碱，包括但不限于碳酸钾等。该反应在对反应惰性的溶剂中进行。所用溶剂包括但不限于N,N-二甲基甲酰胺等。
合成方案8
各K和j独立地为0、1、2、3、或4；D、X、R1、R2、R8、L、n、T1、T2、T3、T4、T5、T6和T7具有如本发明所述的含义。
化合物(7b)可通过化合物(6b)在氧化剂条件下进行氧化反应而得到。所述氧化剂，包括但不限于间氯过氧苯甲酸等。该反应在对反应惰性的溶剂中进行。所述溶剂包括但不限于二氯甲烷等。
化合物(8b)可通过化合物(6b)在氧化剂条件下进行氧化反应而得到。所述氧化剂，包括但不限于间氯过氧苯甲酸等。该反应在对反应惰性的溶剂中进行。所述溶剂包括但不限于二氯甲烷等。
合成方案9
各K和j独立地为0、1、2、3、或4；Pg为本发明所述的保护基，R8、T1、T2、T3、T4、T5、T6和T7具有如本发明所述的含义。
化合物(31b)可通过化合物(22b)进行加成-消除反应而得到。在反应中，反应原料在甲基格式试剂(可以是，但不限于，甲基溴化镁等)的存在下于溶剂中反应。该反应优选在对反应惰性的溶剂中进行。所用溶剂包括但不限于四氢呋喃等。
化合物(32b)可通过化合物(31b)进行环加成反应而得到。在反应中，反应原料在二乙基锌、二碘甲烷和酸(酸包括，但不限于，三氟乙酸等)的存在下于溶剂中反应。该反应优选在对反应惰性的溶剂中进行。所用溶剂包括但不限于二氯甲烷等。
化合物(33b)可通过化合物(22b)进行还原反应而得到。在反应中，反应原料在还原剂(可以是，但不限于，三乙基硅烷等)的存在下于溶剂中反应。所用溶剂包括但不限于三氟乙酸等。
合成方案10
各Q独立地为卤素；各K和j独立地为0、1、2、3、或4；Pg为本发明所述的保护基，R8、T1、T2、T3、T4、T5、T6和T7具有如本发明所述的含义。
化合物(35b)可通过化合物(9b)和化合物(34b)进行Horner-Wadsworth-Emmons反应而得到。在Horner-Wadsworth-Emmons反应中，反应原料在碱(碱可以是，但不限于，氢化钠、叔丁醇钾等)的存在下于溶剂中反应。该反应优选在对反应惰性的溶剂中进行。所用溶剂包括但不限于四氢呋喃等。
化合物(36b)可通过化合物(35b)在还原剂作用下碱性条件中进行还原反应而得到。作为所述还原剂，包括但不限于对甲基苯磺酰肼等。作为所述碱，包括但不限于乙酸钠等。该反应在对反应是惰性的溶剂中进行。所用溶剂包括但不限于四氢呋喃、水或者混合溶剂等。
化合物(37b)可通过化合物(36b)在催化剂催化下，碱性条件中进行偶联反应得到联硫中间体后经还原反应而得到。作为所述催化剂，包括但不限于碘化亚铜等。作为所述碱，包括但不限于碳酸钾等。作为所述还原剂，包括但不限于硼氢化钠等。该反应在对反应是惰性的溶剂中进行。所用溶剂包括但不限于N,N-二甲基甲酰胺等。
化合物(38b)可通过化合物(37b)在催化剂催化，配体作用下，碱性条件中进行偶联反应而得到。作为所述催化剂，包括但不限于碘化亚铜等。作为所述配体，包括但不限于N,N-二甲基甘氨酸等。作为所述碱，包括但不限于碳酸钾等。该反应在对反应是惰性的溶剂中进行。所用溶剂包括但不限于N,N-二甲基甲酰胺等。
化合物(39b)可通过化合物(38b)进行脱除羟基保护基团得到，脱除羟基保护基团的方法可以参考“Protective Groups in Organic Synthesis”来进行。
合成方案11
各K和j独立地为0、1、2、3、或4；M为羟基或者离去基团；D、X、R1、R2、R8、L、n、T1、T2、T3、T4、T5、T6和T7具有如本发明所述的含义。
当M为羟基时，化合物(40b)可通过化合物(39b)和化合物(2a)进行Mitsunobu反应而得到。在Mitsunobu反应中，反应原料在偶氮二羰基化合物(例如，偶氮二甲酸二异丙酯、1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶)和膦(例如，三苯基膦、三丁基膦)的存在下于溶剂中反应。该反应优选在对反应惰性的溶剂中进行。所用溶剂包括但不限于甲苯等。
当M为离去基团时，化合物(40b)可通过化合物(39b)和化合物(2a)在碱性条件下进行取代反应而得到。作为M表示的离去基团，包括但不限于卤原子、甲磺酰基氧基、对甲基苯磺酰基氧基等。作为所述碱，包括但不限于碳酸钾等。该反应在对反应惰性的溶剂中进行。所用溶剂包括但不限于N,N-二甲基甲酰胺等。
化合物(41b)可通过化合物(40b)氧化剂条件下进行氧化反应而得到。作为所述氧化剂，包括但不限于间氯过氧苯甲酸等。该反应在对反应惰性的溶剂中进行。所用溶剂包括但不限于二氯甲烷等。
化合物(42b)可通过化合物(40b)氧化剂条件下进行氧化反应而得到。作为所述氧化剂，包括但不限于间氯过氧苯甲酸等。该反应在对反应惰性的溶剂中进行。所用溶剂包括但不限于二氯甲烷等。
合成方案12
各K和j独立地为0、1、2、3、或4；各Q独立地为卤素；M为羟基或离去基团；Pg为本发明所述的保护基，R8、R1、R2、n、L、D、X、T1、T2、T3、T4、T5、T6和T7具有如本发明所述的含义。
化合物(44b)可通过化合物(43b)和化合物(2b)在催化剂催化和配体作用下，以及在碱性条件中进行偶联反应而得到。作为所述催化剂，包括但不限于碘化亚铜等。作为所述配体，包括但不限于L-脯氨酸等。作为所述碱，包括但不限于碳酸钾等。该反应在对反应是惰性的溶剂中进行。所用溶剂包括但不限于乙二醇二甲醚等。
化合物(45b)可通过化合物(44b)进行脱除羟基保护基团得到，脱除羟基保护基团的方法可以参考“Protective Groups in Organic Synthesis”来进行。
化合物(46b)可通过化合物(45b)在催化剂催化和配体作用下，以及在碱性条件中进行偶联反应而得到。作为所述催化剂，包括但不限于碘化亚铜等。作为所述配体，包括但不限于N,N-二甲基甘氨酸等。作为所述碱，包括但不限于碳酸铯等。该反应在对反应是惰性的溶剂中进行。所用溶剂包括但不限于1,4-二氧六环等。
当M为羟基时，化合物(47b)可通过化合物(46b)和化合物(2a)进行Mitsunobu反应而得到。在Mitsunobu反应中，反应原料在偶氮二羰基化合物(例如，偶氮二甲酸二异丙酯、1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶)和膦(例如，三苯基膦、三丁基膦)的存在下于溶剂中反应。该反应优选在对反应惰性的溶剂中进行。所用溶剂包括但不限于甲苯等。
当M为离去基团时，化合物(47b)可通过化合物(46b)和化合物(2a)在碱性条件下进行取代反应而得到。作为M表示的离去基团，包括但不限于卤原子、甲磺酰基氧基、对甲基苯磺酰基氧基等。作为所述碱，包括但不限于碳酸钾等。该反应在对反应惰性的溶剂中进行。所用溶剂包括但不限于N,N-二甲基甲酰胺等。
化合物(48b)可通过化合物(47b)氧化剂条件下进行氧化反应而得到。作为所述氧化剂，包括但不限于间氯过氧苯甲酸等。该反应在对反应惰性的溶剂中进行。所用溶剂包括但不限于二氯甲烷等。
合成方案13
Q为卤素；各K和j独立地为0、1、2、3、或4；Pg为本发明所述的保护基，R5、R8、T1、T2、T3、T4、T5、T6和T7具有如本发明所述的含义。
化合物(51b)可通过化合物(49b)和化合物(50b)在还原剂作用下酸性或中性条件中进行还原氨化反应而得到。作为所述还原剂，包括但不限于硼氢化钠等。作为所述酸，包括但不限于乙酸等。所用溶剂包括但不限于甲醇等。
化合物(52b)可通过化合物(51b)在催化剂催化，配体作用下，碱性条件中进行偶联反应而得到。作为所述催化剂，包括但不限于碘化亚铜等。作为所述配体，包括但不限于N,N-二甲基甘氨酸等。作为所述碱，包括但不限于碳酸铯等。该反应在对反应是惰性的溶剂中进行。所用溶剂包括但不限于1,4-二氧六环等。
合成方案14
R22为氢、R17、-L3-S(＝O)2OR15、-L1-C(＝O)OR15或-L1-S(＝O)tR16；D、L、X、R1、R2、R、L1、L3、R15、R16、R17、n和t具有如本发明所述的含义。
化合物(5a)可通过化合物(4a)和R22NH2进行缩合反应而得到。在缩合反应中，反应原料在缩合剂(例如，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯等)和碱(例如，二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶等)的存在下于溶剂中反应。该反应优选在对反应惰性的溶剂中进行。所用溶剂包括但不限于二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺等。
合成方法15
各K和j独立地为0、1、2、3、或4；Q为卤素；Pg为本发明所述的保护基，R8、T1、T2、T3、T4、T5、T6和T7具有如本发明所述的含义。
化合物(55b)可通过化合物(53b)和化合物(54b)进行Aldol加成反应而得到。在Aldol加成反应中，反应原料在碱(例如，甲醇钠等)的存在下于溶剂中反应。该反应优选在对反应惰性的溶剂中进行。所用溶剂包括但不限于甲醇等。
化合物(56b)可通过化合物(55b)进行消除反应而得到。在消除反应中，在催化剂(例如，4-二甲氨基吡啶等)催化下，反应原料在碱(例如，三乙胺等)的存在下与三氟乙酸酐于溶剂中反应。该反应优选在对反应惰性的溶剂中进行。所用溶剂包括但不限于二氯甲烷等。
化合物(57b)可通过化合物(56b)在还原剂作用下碱性条件中进行还原反应而得到。作为所述还原剂，包括但不限于对甲基苯磺酰肼等。作为所述碱，包括但不限于乙酸钠等。该反应在对反应是惰性的溶剂中进行。所用溶剂包括但不限于四氢呋喃、水或者混合溶剂等。
化合物(58b)可通过化合物(57b)在还原剂作用下酸性条件中进行还原反应而得到。作为所述还原剂，包括但不限于三乙基硅烷等。作为所述酸，包括但不限于三氟乙酸等。该反应在对反应是惰性的溶剂或者酸中进行。所用溶剂包括但不限于三氟乙酸等。
化合物(59b)可通过化合物(58b)在催化剂催化，配体作用下，碱性条件中进行偶联反应而得到。作为所述催化剂，包括但不限于碘化亚铜等。作为所述配体，包括但不限于N,N-二甲基甘氨酸等。作为所述碱，包括但不限于碳酸铯等。该反应在对反应是惰性的溶剂中进行。所用溶剂包括但不限于1,4-二氧六环等。
化合物(60b)可通过化合物(59b)进行脱除羟基保护基团得到，脱除羟基保护基团的方法可以参考“Protective Groups in Organic Synthesis”来进行。
合成方法16
各K和j独立地为0、1、2、3、或4；Q为卤素；Z1为氢或烷基；Pg为本发明所述的保护基，R8、T1、T2、T3、T4、T5、T6和T7具有如本发明所述的含义。
化合物(61b)可通过化合物(26b)进行脱除羟基保护基团得到，脱除羟基保护基团的方法可以参考“Protective Groups in Organic Synthesis”来进行。
化合物(62b)可通过化合物(61b)在催化剂催化，配体作用下，碱性条件中进行偶联反应而得到。作为所述催化剂，包括但不限于碘化亚铜等。作为所述配体，包括但不限于N,N-二甲基甘氨酸等。作为所述碱，包括但不限于碳酸铯等。该反应在对反应是惰性的溶剂中进行。所用溶剂包括但不限于1,4-二氧六环等。
化合物(63b)可通过化合物(62b)进行脱除羟基保护基团得到，脱除羟基保护基团的方法可以参考“Protective Groups in Organic Synthesis”来进行。
化合物(64b)可通过化合物(62b)和甲基化试剂进行环合反应而得到。作为所述甲基化剂，包括但不限于三甲基碘化亚砜等。该反应在对反应是惰性的溶剂中进行。所用溶剂包括但不限于二甲亚砜等。
化合物(65b)可通过化合物(64b)进行脱除羟基保护基团得到，脱除羟基保护基团的方法可以参考“Protective Groups in Organic Synthesis”来进行。
下面的实施例可以对本发明做进一步的描述，然而，这些实施例不应作为对本发明的范围的限制。
具体实施方式
实施例
实施例1：8-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10,11-二氢二苯并[b,f]恶庚因-3-甲酸
第一步3-溴-4-(溴甲基)苯甲酸甲酯
在氮气保护下将3-溴-4-甲基苯甲酸甲酯(4.0g,17.5mmol)溶于四氯化碳(100mL)中，加入N-溴代丁二酰亚胺(3.7g,21.0mmol)和过氧化苯甲酰(420mg,1.7mmol)，加毕升温至70℃搅拌过夜。反应液冷却至室温后用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应，二氯甲烷(100mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝30/1)得到黄色油状标题化合物(4.61g,82％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(d,J＝1.4Hz,1H),7.96(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),4.61(s,2H),3.94(s,3H)。
第二步3-溴-4-((二乙氧基磷酰基)甲基)苯甲酸甲酯
将3-溴-4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(4.4g,14mmol)溶于亚磷酸三乙酯(20mL)中，升温至150℃搅拌过夜。反应液冷却至室温，减压蒸馏除去亚磷酸三乙酯后，得到黄色油状标题化合物(5.2g,100％)。
第三步4-(2,5-双((叔丁基二甲基硅基)氧基)苯乙烯基)-3-溴苯甲酸甲酯
将3-溴-4-((二乙氧基磷酰基)甲基)苯甲酸甲酯(5.3g,15.0mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，冰浴下加入60％的氢化钠(700mg,27.5mmol)，加毕冰浴搅拌20分钟后，往反应液中滴加2,5-双((叔丁基二甲基硅基)氧基)苯甲醛(5.5g,15.0mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)，加毕冰浴下继续搅拌4小时。反应液用饱和的氯化铵水溶液淬灭(50mL)，乙酸乙酯(200mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝40/1)得到黄色油状标题化合物(6.0g,69％)。
第四步4-(2,5-双((叔丁基二甲基硅基)氧基)苯乙基)-3-溴苯甲酸甲酯
将4-(2,5-双((叔丁基二甲基硅基)氧基)苯乙烯基)-3-溴苯甲酸甲酯(6.0g,10.4mmol)、乙酸钠(5.1g,62.3mmol)和对甲基苯磺酰肼(11.6g,62.3mmol)溶于四氢呋喃(100mL)和水(50mL)的混合溶剂中，升温回流搅拌24小时。反应液冷却至室温，加入水(50mL)稀释，二氯甲烷(150mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝30/1)得到淡黄色油状标题化合物(5.0g,83％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.24(d,J＝1.5Hz,1H),7.86(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),6.68(d,J＝8.6Hz,1H),6.58(dd,J＝8.6,3.0Hz,1H),6.54(d,J＝2.9Hz,1H),3.93(s,3H),3.11–3.04(m,2H),2.93–2.85(m,2H),1.04(s,9H),0.97(s,9H),0.25(s,6H),0.13(s,6H)。
第五步3-溴-4-(2,5-二羟基苯乙基)苯甲酸甲酯
将4-(2,5-双(叔丁基二甲基硅基)氧基)苯乙基)-3-溴苯甲酸甲酯(5.0g,8.7mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(34.6mL,34.6mmol,1M)，加毕室温搅拌2小时。反应液加水(50mL)稀释，乙酸乙酯萃取(50mL×2)。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1)得到淡黄色油状标题化合物(1.7g,56％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.64(s,1H),8.54(s,1H),8.08(d,J＝1.5Hz,1H),7.86(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.42(d,J＝7.9Hz,1H),6.60(d,J＝8.5Hz,1H),6.46(d,J＝2.8Hz,1H),6.43(dd,J＝8.5,2.8Hz,1H),3.86(s,3H),2.98(dd,J＝9.2,6.7Hz,2H),2.74(dd,J＝9.2,6.7Hz,2H)。
第六步8-羟基-10,11-二氢二苯并[b,f]恶庚因-3-甲酸甲酯
在氮气保护下，将3-溴-4-(2,5-二羟基苯乙基)苯甲酸甲酯(100mg,0.3mmol)、碘化亚铜(6mg,0.03mmol)、N,N-二甲基甘氨酸(9mg,0.09mmol)和碳酸铯(185mg,0.6mmol)溶于无水1,4-二氧六环(3mL)中，升温至90℃反应过夜。反应液冷却至室温后过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)得到黄色油状标题化合物(50mg,60％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(d,J＝1.5Hz,1H),7.70(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.19(d,J＝7.9Hz,1H),7.11–7.02(m,1H),6.68–6.63(m,2H),3.94(s,3H),3.15–3.11(m,4H)。
第七步8-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10,11-二氢二苯并[b,f]恶庚因-3-甲酸甲酯
将8-羟基-10,11-二氢二苯并[b,f]恶庚因-3-甲酸甲酯(300mg,1.0mmol)、4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑(370mg,1.2mmol)(参考专利WO2011020615的化合物A6e合成方法实施例)和磷酸钾(353mg,1.7mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，升温至60℃搅拌3小时。反应液冷却至室温，加水(40mL)稀释，乙酸乙酯萃取(80mL×2)。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)得到淡黄色油状标题化合物(540mg,90％)。
第八步8-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10,11-二氢二苯并[b,f]恶庚因-3-甲酸
将8-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10,11-二氢二苯并[b,f]恶庚因-3-甲酸甲酯(540mg,1.0mmol)溶于四氢呋喃(5mL)和水(5mL)的混合溶剂中，加入氢氧化锂(120mg,5.0mmol)，加毕室温搅拌过夜。反应液减压除去大部分溶剂，加水(20mL)稀释，用1M盐酸(8mL)调至酸性，乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到白色固体状标题化合物(340mg,65％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:522.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(d,J＝1.4Hz,1H),7.76(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.41–7.39(m,2H),7.33–7.29(m,1H),7.22(d,J＝7.9Hz,1H),7.07(d,J＝8.7Hz,1H),6.63–6.58(m,2H),4.77(s,2H),3.20–3.16(m,2H),3.13–3.04(m,2H),2.15–2.10(m,1H),1.31–1.27(m,2H),1.17–1.10(m,2H)。
实施例2：8-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-5-氧代-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-3-甲酸
第一步4-(溴甲基)间苯二甲酸二甲酯
在氮气保护下将4-甲基间苯二甲酸二甲酯(7.6g,37mmol)溶于四氯化碳(100mL)中，加入N-溴代丁二酰亚胺(7.2g,40.2mmol)和过氧化苯甲酰(400mg,1.7mmol)，加毕升温至80℃搅拌过夜。反应液冷却至室温后用饱和碳酸氢钠溶液(80mL)淬灭，二氯甲烷(100mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)得到黄色固体标题化合物(3.0g,29％)。
第二步4-((二乙氧基磷酰)甲基)间苯二甲酸二甲酯
将4-(溴甲基)间苯二甲酸二甲酯(7.0g,24.4mmol)溶于亚磷酸三乙酯(15mL)中，反升温至120℃下搅拌过夜。反应液冷却至室温后减压蒸馏除去亚磷酸三乙酯，所得残留物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)得到黄色油状标题化合物(8.0g,95％)。
第三步4-(3-甲氧基苯乙烯基)间苯二甲酸二甲酯
将4-((二乙氧基磷酰)甲基)间苯二甲酸二甲酯(5.0g,14.5mmol)溶于四氢呋喃(80mL)中，冰浴下加入60％的氢化钠(0.6g,25mmol)，加毕冰浴下搅拌30分钟后，往反应液中滴加3-甲氧基苯甲醛(2.0g,14.7mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)，加毕室温搅拌30分钟。反应液用饱和的氯化铵水溶液淬灭(50mL)，乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝40/1)得到黄色油状标题化合物(1.5g,31％)。
第四步4-(3-甲氧基苯乙基)间苯二甲酸二甲酯
将4-(3-甲氧基苯乙烯基)间苯二甲酸二甲酯(1.5g,4.6mmol)溶于THF(60mL)中，加入10％Pd/C(200mg)后在氢气氛围下室温搅拌过夜。反应液过滤，滤液减压浓缩得到黄色油状标题化合物(1.4g,93％)。
第五步4-(3-甲氧基苯乙基)间苯二甲酸
将4-(3-甲氧基苯乙基)间苯二甲酸二甲酯(1.4g,4.3mmol)溶于四氢呋喃(50mL)和水(50mL)的混合溶剂中，加入氢氧化钠(1.7g,43mmol)，加毕室温搅拌过夜。反应液减压除去大部分溶剂，加水(10mL)稀释，用2M盐酸(40mL)调至酸性，乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到白色固体标题化合物(1.0g,80％)。
MS(ESI,neg.ion)m/z:299.0[M-H]-。
第六步8-甲氧基-5-氧代-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-3-甲酸
将4-(3-甲氧基苯乙基)间苯二甲酸(1.0g,3.3mmol)溶于二氯甲烷(80mL)中，滴加草酰氯(0.84mL,9.9mmol)，滴毕室温搅拌1小时。反应液减压除去草酰氯，残留物溶于二氯甲烷(100mL)中，加入三氯化铝(1.3g,9.7mmol)后室温搅拌过夜。反应液加水(30mL)稀释，二氯甲烷(100mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)得到黄色固体标题化合物(800mg,90％)。
第七步8-羟基-5-氧代-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-3-甲酸
将8-甲氧基-5-氧代-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-3-甲酸(140mg,0.47mmol)溶于无水二氯甲烷(20mL)中，冷却至-60℃滴加三溴化硼的二氯甲烷溶液(7.5mL,7.5mmol,1.0M)，滴毕在-60℃搅拌30分钟后升至室温搅拌两天。反应液用水(20mL)淬灭，乙酸乙酯(40mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1)得到黄色固体标题化合物(110mg,87％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:269.1[M+H]+。
第八步8-羟基-5-氧代-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-3-甲酸甲酯
将8-羟基-5-氧代-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-3-甲酸(110mg,0.41mmol)溶于甲醇(10mL)中，冰浴下加入二氯亚砜(0.05mL,0.7mmol)，加毕升温至80℃搅拌过夜。反应液冷却至室温，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)得到黄色油状标题化合物(110mg,95％)。
第九步8-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-5-氧代-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-3-甲酸甲酯
将8-羟基-5-氧代-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-3-甲酸甲酯(120mg,0.43mmol)、4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑(150mg,0.50mmol)和磷酸钾(180mg,0.85mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，升温至60℃搅拌30分钟。反应液冷却至室温，加水(30mL)稀释，乙酸乙酯萃取(80mL×2)。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1)得到黄色油状标题化合物(120mg,51％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:547.7[M+H]+。
第十步8-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-5-氧代-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-3-甲酸
将8-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-5-氧代-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-3-甲酸甲酯(100mg,0.2mmol)溶于四氢呋喃(5mL)和水(5mL)的混合溶剂中，加入氢氧化锂(55mg,2.3mmol)，加毕室温搅拌过夜。反应液减压除去大部分溶剂，加水(20mL)稀释，用1M盐酸(5mL)调至酸性，乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1)得到白色固体标题化合物(14mg,10％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:534.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(d,J＝1.7Hz,1H),8.02(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),7.94(d,J＝8.5Hz,1H),7.63–7.61(m,2H),7.56–7.52(m,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),6.85–6.79(m,2H),4.98(s,2H),3.21–3.14(m,2H),3.14–3.06(m,2H),2.49–2.45(m,1H),1.20–1.14(m,4H)。
实施例3：2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-羧酸
第一步3-乙酰氧基-4-甲基苯甲酸甲酯
将3-羟基-4-甲基苯甲酸甲酯(4.3g,26mmol)和吡啶(3.5mL,43mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，冰浴下加入醋酸酐(4.0mL,43mmol)，加毕室温搅拌5小时。反应液加水(50mL)淬灭，二氯甲烷萃取(50mL×2)。合并有机相，有机相用1M盐酸洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)得到无色油状标题化合物(5.3g,98％)。
第二步3-乙酰氧基-4-(溴甲基)苯甲酸甲酯
将3-乙酰氧基-4-甲基苯甲酸甲酯(5.3g,25.5mmol)和N-溴代丁二酰亚胺(4.6g,25.7mmol)溶于四氯化碳中(100mL)，加入偶氮二异丁腈(210mg,1.3mmol)，加毕升温回流搅拌5小时。反应液冷却至室温后减压浓缩，所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)得到无色油状标题化合物(5.7g,77％)。
第三步3-乙酰氧基-4-((二乙氧基磷酰)甲基)苯甲酸甲酯
将3-乙酰氧基-4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(5.6g,20mmol)溶于亚磷酸三乙酯(10mL)中，升温至150℃搅拌过夜。反应液冷却至室温后减压蒸馏除去亚磷酸三乙酯，所得残留物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)得到无色油状标题化合物(6.7g,100％)。
第四步4-((二乙氧基磷酰)甲基)-3-羟基苯甲酸甲酯
将3-乙酰氧基-4-((二乙氧基磷酰)甲基)苯甲酸甲酯(6.5g,19mmol)溶于甲醇(100mL)中，加入碳酸钾的水溶液(30mL,30mmol,1.0M)，加毕室温搅拌1小时。反应液减压浓缩除去大部分甲醇，残留物加水(20mL)稀释，乙酸乙酯萃取(50mL×2)。合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)得到白色固体标题化合物(5.2g,91％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:303.2[M+H]+。
第五步4-((二乙氧基磷酰)甲基)-3-(甲氧甲氧基)苯甲酸甲酯
将4-(((二乙氧基磷酰)甲基)-3-羟基苯甲酸甲酯(5.2g,17mmol)和二异丙基乙基胺(6.0mL,34mmol)溶于二氯甲烷(60mL)中，冰浴下滴加氯甲基甲醚(2.3mL,30mmol)，滴毕室温搅拌过夜。反应液加水(50mL)淬灭，二氯甲烷萃取(50mL×2)。合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)得到无色油状标题化合物(3.8g,64％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:347.2[M+H]+。
第六步4-(2-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基)-3-(甲氧甲氧基)苯甲酸甲酯
将4-(二乙氧基磷酰甲基)-3-(甲氧甲氧基)苯甲酸甲酯(1.8g,5.2mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，冰浴下加入60％的氢化钠(0.27g,6.8mmol)，加毕冰浴下搅拌30分钟后，往反应液中加入3-溴-6-甲氧基吡啶-2-甲醛(1.0g,4.6mmol)(参考Organic andBiomolecular Chemistry,2003,(1)16,2865–2876的合成方法)，加毕升至室温继续搅拌4小时。反应液用饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭，乙酸乙酯(20mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)得到黄色固体标题化合物(980mg,51％)。
第七步4-(2-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-3-(甲氧甲氧基)苯甲酸甲酯
将4-(2-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基)-3-(甲氧甲氧基)苯甲酸甲酯(850mg,2.1mmol)、乙酸钠(1.1g,12.8mmol)和对甲基苯磺酰肼(2.4g,12.6mmol)溶于四氢呋喃(30mL)和水(15mL)的混合溶剂中，升温回流搅拌24小时。反应液冷却至室温，加水(10mL)稀释，乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)得到淡黄色油状标题化合物(850mg,99％)。
第八步4-(2-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-3-羟基苯甲酸甲酯
将4-(2-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-3-(甲氧甲氧基)苯甲酸甲酯(850mg,2.1mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入6M盐酸(4mL,24mmol)，加毕升温至50℃搅拌5小时。反应液冷却至室温，加水(20mL)稀释，用固体碳酸钾调至碱性，乙酸乙酯萃取(30mL×2)。合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1)得到白色固体标题化合物(740mg,98％)。
第九步2-甲氧基-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯
氮气保护下，将碘化亚铜(160mg,0.84mmol)、N,N-二甲基甘氨酸(90mg,0.87mmol)、碳酸铯(1.42g,4.04mmol)和4-(2-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-3-羟基苯甲酸甲酯(740mg,2.1mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，升温回流搅拌过夜。反应液冷却至室温后过滤，滤液减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)得到白色固体标题化合物(470mg,82％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝1.5Hz,1H),7.77(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.44(d,J＝8.7Hz,1H),7.30(s,1H),6.56(d,J＝8.7Hz,1H),3.93(s,3H),3.88(s,3H),3.28–3.16(m,4H)。
第十步2-氧代-1,2,10,11-四氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯
将2-甲氧基-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯(470mg,1.6mmol)和碘化钠(780mg,5.2mmol)溶于乙腈(5mL)中，室温下加入三甲基氯硅烷(0.43mL,5.0mmol)，加毕升温至85℃搅拌3小时。反应液冷却至室温，加入饱和硫代硫酸钠水溶液(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(50mL×2)。合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)得到白色固体标题化合物(400mg,90％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.47(s,1H),7.01–6.84(m,2H),6.69(dd,J＝19.8,8.7Hz,2H),5.41(d,J＝9.6Hz,1H),3.06(s,3H),2.40–2.35(m,2H),2.19–2.03(m,2H)。
第十一步2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯
将2-氧代-1,2,10,11-四氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯(400mg,1.5mmol)，4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑(490mg,1.6mmol)和磷酸钾(1.0g,5.0mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，升温至60℃搅拌30分钟。反应液冷却至室温，加水(30mL)稀释，乙酸乙酯萃取(40mL×2)。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)得到白色固体标题化合物(490mg,62％)。
第十二步2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸
将2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯(490mg,0.92mmol)溶于四氢呋喃(5mL)和水(5mL)的混合溶剂中，加入氢氧化锂(360mg,9mmol)，加毕升温至80℃下搅拌过夜。反应液冷却至室温后减压浓缩除去大部分溶剂，加水(10mL)稀释，用2M盐酸(8mL)调至酸性，乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)得到白色固体标题化合物(370mg,78％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:522.7[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93–7.77(m,2H),7.37–7.33(m,4H),7.26–7.22(m,1H),6.42(d,J＝8.7Hz,1H),5.13(s,2H),3.24–3.21(m,2H),3.13–3.10(m,2H),2.36–2.29(m,1H),1.30–1.24(m,2H),1.16–1.12(m,2H)。
实施例4：3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-5,6-二氢苯并[6,7]氧杂卓[2,3-c]吡啶-9-甲酸
第一步2-甲氧基-5-(甲氧甲氧基)吡啶
将2-甲氧基-5-羟基吡啶(3.3g,26.0mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(60mL)中，冰浴下加入60％的氢化钠(2.2g,55mmol)，加毕冰浴搅拌1小时。向反应液滴加氯甲基甲醚(3.0mL,39mmol)后自然升至室温搅拌3小时。反应液加水(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(50mL×2)。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)得到无色液体标题化合物(2.0g,46％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(d,J＝2.9Hz,1H),7.35(dd,J＝8.9,3.0Hz,1H),6.70(d,J＝8.9Hz,1H),5.12(s,2H),3.91(s,3H),3.51(s,3H)。
第二步2-甲氧基-5-(甲氧甲氧基)吡啶-4-甲醛
将2-甲氧基-5-(甲氧甲氧基)吡啶(2.0g,12mmol)及二异丙胺(0.03mL,0.3mmol)溶于四氢呋喃(40mL)中，-40℃下滴加甲基锂的乙醚溶液(13.3mL,21mmol,1.6M)。滴毕升温至0℃搅拌3小时。反应液再冷却至-40℃，滴加无水N,N-二甲基甲酰胺(1.7mL,22mmol)后在-40℃下搅拌1小时。反应液用浓盐酸(8mL)和四氢呋喃(19mL)淬灭后加水(20mL)稀释，加入固体碳酸钾调至碱性，乙酸乙酯萃取(100mL×2)。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)得到黄色固体标题化合物(1.4g,60％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.45(s,1H),8.26(s,1H),7.10(s,1H),5.27(s,2H),3.94(s,3H),3.56(s,3H)。
第三步3-溴-4-(2-(2-甲氧基-5-(甲氧甲氧基)吡啶-4-基)乙烯基)苯甲酸甲酯
将3-溴-4-(二乙氧基磷酰甲基)苯甲酸甲酯(3.9g,11mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，冰浴下加入60％的氢化钠(450mg,11mmol)，加毕冰浴下搅拌20分钟后，往反应液中滴加2-甲氧基-5-(甲氧甲氧基)吡啶-4-甲醛(1.4g,7.1mmol)的四氢呋喃溶液(5mL)，加毕升至室温继续搅拌3小时。反应液用水淬灭(50mL)，乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)得到黄色固体标题化合物(1.4g,48％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(d,J＝1.5Hz,1H),8.07(s,1H),8.00(d,J＝8.2Hz,1H),7.78(d,J＝8.2Hz,1H),7.68(d,J＝16.4Hz,1H),7.35(d,J＝16.4Hz,1H),6.99(s,1H),5.22(s,2H),3.96(s,3H),3.95(s,3H),3.55(s,3H)。
第四步3-溴-4-(2-(2-甲氧基-5-(甲氧甲氧基)吡啶-4-基)乙基)苯甲酸甲酯
将3-溴-4-(2-(2-甲氧基-5-(甲氧甲氧基)吡啶-4-基)乙烯基)苯甲酸甲酯(1.4g,3.4mmol)，乙酸钠(1.7g,21mmol)和对甲基苯磺酰肼(3.8g,20mmol)溶于四氢呋喃(20mL)和水(10mL)的混合溶剂中，升温回流搅拌过夜。反应液冷却至室温，加入水(50mL)稀释，乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)得到白色固体标题化合物(1.0g,72％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.24(s,1H),7.96(s,1H),7.89(d,J＝7.9Hz,1H),7.23(d,J＝7.9Hz,1H),6.55(s,1H),5.13(s,2H),3.93(s,3H),3.89(s,3H),3.51(s,3H),3.13–3.03(m,2H),2.96–2.90(m,2H)。
第五步3-溴-4-(2-(5-羟基-2-甲氧基吡啶-4-基)乙基)苯甲酸甲酯
将3-溴-4-(2-(2-甲氧基-5-(甲氧甲氧基)吡啶-4-基)乙基)苯甲酸甲酯(1.0g,2.4mmol)溶于四氢呋喃中(5mL)，加入盐酸(4mL,12mmol,3M)后升温至50℃搅拌1小时。反应液冷却至室温后加水(10mL)稀释，用固体碳酸钾调至中性，乙酸乙酯萃取(50mL×2)。合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤旋干。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1)得到黄色固体标题化合物(680mg,76％)。
第六步3-甲氧基-5,6-二氢苯并[6,7]氧杂卓[2,3-c]吡啶-9-甲酸甲酯
氮气保护下，将碘化亚铜(140mg,0.74mmol)、N,N-二甲基甘氨酸(380mg,3.68mmol)、碳酸铯(1.3g,3.68mmol)和3-溴-4-(2-(5-羟基-2-甲氧基吡啶-4-基)乙基)苯甲酸甲酯(670mg,1.83mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，升温回流搅拌过夜。反应液冷却至室温后过滤，滤液减压浓缩，残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)得到无色油状标题化合物(500mg,96％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(d,J＝3.1Hz,1H),7.86(d,J＝1.6Hz,1H),7.74(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.22(d,J＝7.9Hz,1H),6.53(s,1H),3.93(s,3H),3.90(s,3H),3.23–3.15(m,2H),3.15–3.06(m,2H)。
第七步3-氧代-2,3,5,6-四氢苯并[6,7]氧杂卓[2,3-c]吡啶-9-甲酸甲酯
将3-甲氧基-5,6-二氢苯并[6,7]氧杂卓[2,3-c]吡啶-9-甲酸甲酯(490mg,1.7mmol)和碘化钠(1.4g,9.3mmol)溶于乙腈(8mL)中，加入三甲基氯硅烷(1.1mL,13mmol)，加毕升温至85℃搅拌5小时。反应液冷却至室温，加入饱和硫代硫酸钠水溶液(50mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(40mL×2)。合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤旋干。所得残留物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)得到棕色油状标题化合物(330mg,75％)。
第八步3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-5,6-二氢苯并[6,7]氧杂卓[2,3-c]吡啶-9-甲酸甲酯
将3-氧代-2,3,5,6-四氢苯并[6,7]氧杂卓[2,3-c]吡啶-9-甲酸甲酯(158mg,0.6mmol)，4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑(414mg,1.4mmol)和磷酸钾(396mg,1.9mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，升温至60℃搅拌2小时。反应液冷却至室温，加水(30mL)稀释，乙酸乙酯萃取(40mL×2)。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)得到黄色固体标题化合物(130mg,42％)。
第九步3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-5,6-二氢苯并[6,7]氧杂卓[2,3-c]吡啶-9-甲酸
将3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-5,6-二氢苯并[6,7]氧杂卓[2,3-c]吡啶-9-甲酸甲酯(148mg,0.27mmol)溶于四氢呋喃(2mL)和水(2mL)的混合溶液中，加入氢氧化锂(120mg,2.9mmol)，加毕升温至80℃搅拌3小时。反应液冷却至室温后减压除去大部分溶剂，加水(10mL)稀释，用2M盐酸(5mL)调至酸性，乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到白色固体标题化合物(120mg,83％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:523.2[M+H]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.93(s,1H),7.69(d,J＝1.2Hz,1H),7.66–7.65(m,1H),7.56–7.55(m,2H),7.51–7.44(m,1H),7.36(d,J＝7.9Hz,1H),6.48(s,1H),5.10(s,2H),3.13–3.11(m,2H),3.04–3.02(m,2H),2.49–2.43(m,1H),1.19–1.17(m,2H),1.12–1.10(m,2H)。
实施例5：8-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-11H-二苯并[b,f][1,4]氧硫杂卓-3-甲酸-10,10-二氧化物
第一步3-溴-4-(((2,5-二甲氧基苯基)巯基)甲基)苯甲酸甲酯
将3-溴-4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(1.7g,5.5mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，冰浴下加入碳酸钾(1.5g,11mmol)和2,5-二甲氧基苯硫酚(0.83mL,6.1mmol)，加毕冰浴搅拌2小时。反应液加水(20mL)稀释，乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)得到黄色油状标题化合物(2.0g,89％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.23(d,J＝1.7Hz,1H),7.84(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),6.80(s,1H),6.76(dd,J＝4.7,2.2Hz,2H),4.24(s,2H),3.92(s,3H),3.86(s,3H),3.70(s,3H)。
第二步3-溴-4-(((2,5-二羟基苯基)巯基)甲基)苯甲酸甲酯
在氮气保护下，将3-溴-4-(((2,5-二甲氧基苯基)巯基)甲基)苯甲酸甲酯(100mg,0.25mmol)溶于干燥的二氯甲烷(30mL)中，冷却至-78℃滴加三溴化硼的二氯甲烷溶液(2.5mL,2.5mmol,1.0M)，滴毕升至室温搅拌过夜。反应液加甲醇(5mL)淬灭反应，加水(20mL)稀释，二氯甲烷(40mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)得到黄色固体标题化合物(53mg,57％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:369.0[M+H]+。
第三步8-羟基-11H-二苯并[b,f][1,4]氧硫杂卓-3-甲酸甲酯
氮气保护下，将3-溴-4-(((2,5-二羟基苯基)巯基)甲基)苯甲酸甲酯(400mg,1.1mmol)、碘化亚铜(20mg,0.11mmol)、N,N-二甲基甘氨酸(33mg,0.32mmol)和碳酸铯(0.71g,2.2mmol)溶于二氧六环(10mL)中，升温至90℃搅拌过夜。反应液冷却至室温后过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤(10mL)，合并滤液，滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)，得到黄色油状标题化合物(60mg,20％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.86–7.84(m,2H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.12(d,J＝8.6Hz,1H),6.56–6.49(m,2H),5.03(s,1H),4.33(s,2H),3.93(s,3H)。
第四步8-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-11H-二苯并[b,f][1,4]氧硫杂卓-3-甲酸甲酯
将4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑(100mg,0.33mmol)、8-羟基-11H-二苯并[b,f][1,4]氧硫杂卓-3-甲酸甲酯(60mg,0.21mmol)和磷酸钾(66mg,0.31mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，升温至60℃搅拌过夜。反应液冷却至室温，加水(10mL)稀释，乙酸乙酯萃取(20mL×2)。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)得到黄色油状标题化合物(50mg,43％)。
第五步8-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-11H-二苯并[b,f][1,4]氧硫杂卓-3-甲酸甲酯-10,10-二氧化物
将8-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-11H-二苯并[b,f][1,4]氧硫杂卓-3-甲酸甲酯(200mg,0.36mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入间氯过氧苯甲酸(300mg,1.48mmol)，加毕室温搅拌过夜。反应液加入饱和碳酸钠水溶液(30mL)并搅拌30分钟后，用二氯甲烷(30mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)得到黄色固体标题化合物(200mg,95％)。
第六步8-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-11H-二苯并[b,f][1,4]氧硫杂卓-3-甲酸-10,10-二氧化物
将8-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-11H-二苯并[b,f][1,4]氧硫杂卓-3-甲酸甲酯-10,10-二氧化物(200mg,0.34mmol)溶于四氢呋喃(4mL)和水(4mL)的混合溶剂中，加入氢氧化锂(150mg,3.57mmol)，加毕升温至40℃搅拌过夜。反应液冷却至室温后减压除去大部分溶剂，加水(10mL)稀释，用2M盐酸(5mL)调至酸性，乙酸乙酯(20mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到白色固体标题化合物(120mg,61％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:572.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02–7.96(m,2H),7.55(d,J＝7.9Hz,1H),7.40–7.38(m,2H),7.30–7.24(m,3H),6.96(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),4.83(s,2H),4.81(s,2H),2.17–2.10(m,1H),1.30–1.26(m,2H),1.19–1.14(m,2H)。
实施例6：8-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-11H-二苯并[b,f][1,4]氧硫杂卓-3-甲酸
第一步8-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-11H-二苯并[b,f][1,4]氧硫杂卓-3-甲酸
将8-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-11H-二苯并[b,f][1,4]氧硫杂卓-3-甲酸甲酯(50mg,0.1mmol)溶于四氢呋喃(2mL)和水(2mL)的混合溶剂中，加入氢氧化锂(40mg,1.0mmol)，加毕升温至40℃搅拌过夜。反应液冷却至室温后减压除去大部分溶剂，加水(10mL)稀释，用2M盐酸(3mL)调至酸性，乙酸乙酯(20mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)得到白色固体标题化合物(35mg,72％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:540.1[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.92–7.88(m,2H),7.39–7.37(m,3H),7.31–7.28(m,1H),7.11(d,J＝8.9Hz,1H),6.51(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),6.45(d,J＝2.8Hz,1H),4.72(s,2H),4.32(s,2H),2.15–2.10(m,1H),1.30–1.26(m,2H),1.15–1.12(m,2H)。
实施例7：8-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-11H-二苯并[b,f][1,4]氧硫杂卓-3-甲酸-10-氧化物
第一步8-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-11H-二苯并[b,f][1,4]氧硫杂卓-3-甲酸甲酯-10-氧化物
将8-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-11H-二苯并[b,f][1,4]氧硫杂卓-3-甲酸甲酯(200mg,0.36mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冰浴下分批加入间氯过氧苯甲酸(69mg,0.34mmol)，加毕冰浴搅拌过夜。反应液加入饱和碳酸钠水溶液(30mL)后搅拌30分钟，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)得到白色固体标题化合物(154mg,75％)。
第二步8-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-11H-二苯并[b,f][1,4]氧硫杂卓-3-甲酸-10-氧化物
将8-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-11H-二苯并[b,f][1,4]氧硫杂卓-3-甲酸甲酯-10-氧化物(154mg,0.27mmol)溶于四氢呋喃(3mL)和水(3mL)的混合溶剂中，加入氢氧化锂(120mg,2.8mmol)，加毕升温至40℃搅拌过夜。反应液冷却至室温后减压除去大部分溶剂，加水(10mL)稀释，用2M盐酸(4mL)调至酸性，乙酸乙酯(20mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到白色固体标题化合物(134mg,89％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:556.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.23(s,1H),7.80–7.77(m,2H),7.61–7.49(m,4H),7.40(d,J＝8.9Hz,1H),7.12(d,J＝2.5Hz,1H),6.97(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),4.94(q,J＝12.3Hz,2H),4.86(d,J＝13.6Hz,1H),4.56(d,J＝13.6Hz,1H),2.46–2.42(m,1H),1.28–1.12(m,4H)。
实施例8：8-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)吩恶噻-3-甲酸-10,10-二氧化物
第一步3-溴-4-碘苯甲酸甲酯
将4-氨基-3-溴-苯甲酸甲酯(5.0g,21.7mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，冰浴下加入盐酸(40mL,3M,120mmol)后缓慢滴加亚硝酸钠(1.65g,23.9mmol)的水溶液(20mL)，加完后冰浴搅拌1小时。向反应液缓慢滴加碘化钾(7.2g,43mmol)的水溶液(20mL)，滴毕升至室温搅拌2小时。反应液加饱和亚硫酸氢钠水溶液(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)得到黄色液体标题化合物(5.8g,78％)。
第二步3-溴-4-((2,5-二甲氧基苯基)巯基)苯甲酸甲酯
将3-溴-4-碘苯甲酸甲酯(500mg,1.0mmol)、2,5-二甲氧基硫酚(0.22mL,1.5mmol)，L-脯氨酸(33mg,0.29mmol)、碘化亚铜(28mg,0.15mmol)和碳酸钾(405mg,2.9mmol)溶于乙二醇二甲醚(5mL)中，升温至80℃搅拌过夜。反应液冷却至室温，加水(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)得到黄色液体标题化合物(530mg,90％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(d,J＝1.6Hz,1H),7.74(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.10(d,J＝3.0Hz,1H),7.04(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),6.98(d,J＝9.0Hz,1H),6.72(d,J＝3.3Hz,1H),3.90(s,3H),3.80(s,3H),3.79(s,3H)。
第三步3-溴-4-((2,5-二羟基苯基)巯基)苯甲酸甲酯
在氮气保护下，将3-溴-4-((2,5-二甲氧基苯基)巯基)苯甲酸甲酯(625mg,1.6mmol)溶于干燥的二氯甲烷(30mL)中，冷却至-78℃后滴加三溴化硼的二氯甲烷溶液(8.1mL,8.1mmol,1.0M)，滴毕升至室温搅拌过夜。反应液加甲醇(5mL)淬灭反应，加水(20mL)稀释，二氯甲烷(30mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)得到黄色油状标题化合物(241mg,42％)。
MS(ESI,neg.ion)m/z:353.0[M-H]-。
第四步8-羟基吩恶噻-3-甲酸甲酯
将3-溴-4-((2,5-二羟基苯基)巯基)苯甲酸甲酯(241mg,0.68mmol)、N,N-二甲基甘氨酸(20mg,0.19mmol)、碘化亚铜(12mg,0.06mmol)和碳酸铯(440mg,1.32mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，升温至90℃搅拌过夜。反应液冷却至室温，加水(10mL)稀释，乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)得到黄色液体标题化合物(50mg,27％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:275.0[M+H]+。
第五步8-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)吩恶噻-3-甲酸甲酯
将4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑(80mg,0.26mmol)、8-羟基吩恶噻-3-甲酸甲酯(50mg,0.18mmol)和磷酸钾(60mg,0.28mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，升温至60℃搅拌过夜。反应液冷却至室温，加水(10mL)稀释，乙酸乙酯(20mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)得到黄色固体标题化合物(56mg,57％)。
第六步8-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)吩恶噻-3-甲酸甲酯-10,10-二氧化物
将8-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)吩恶噻-3-甲酸甲酯(56mg,0.1mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入间氯过氧苯甲酸(100mg,0.5mmol)，加毕室温搅拌过夜。反应液加入饱和碳酸钠水溶液(30mL)并搅拌30分钟后，二氯甲烷(30mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)得到白色固体标题化合物(56mg,94％)。
第七步8-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)吩恶噻-3-甲酸-10,10-二氧化物
将8-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)吩恶噻-3-甲酸甲酯-10,10-二氧化物(60mg,0.10mmol)溶于四氢呋喃(2mL)和水(2mL)的混合溶液中，加入氢氧化锂(44mg,1.1mmol)，升温至40℃搅拌过夜。将反应液冷却至室温后减压除去大部分溶剂，加水(10mL)稀释，用盐酸(2mL，2M)调至酸性，乙酸乙酯(20mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到白色固体标题化合物(35mg,60％)。
LC-MS(ES-API,neg.ion)m/z:556.0[M-H]-；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.56(s,1H),8.20–8.18(m,1H),8.00–7.90(m,2H),7.62–7.48(m,5H),7.22–7.20(m,1H),5.07(s,2H),2.18–1.99(m,1H),1.35–1.14(m,4H)。
实施例9：2'-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10',11'-二氢螺[环丙烷-1,5'-二苯并[a,d][7]轮烯]-7'-甲酸
第一步8-甲氧基-5-亚甲基-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-3-甲酸
将8-甲氧基-5-氧代-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-3-甲酸(510mg,1.8mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)中，冰浴下滴加甲基溴化镁的四氢呋喃溶液(1.8mL,5.4mmol,3.0M)，加完后在冰浴条件下搅拌30分钟，然后升至室温搅拌1小时，最后加热回流搅拌过夜。反应液冷却至室温，加入饱和氯化铵水溶液(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/50)得到淡黄色固体标题化合物(262mg,52％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:281.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.81(br.s,1H),7.85(d,J＝1.5Hz,1H),7.79(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.34–7.23(m,2H),6.81–6.71(m,2H),5.39(d,J＝15.3Hz,2H),3.73(s,3H),3.13–3.01(m,4H)。
第二步8-甲氧基-5-亚甲基-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-3-甲酸甲酯
将8-甲氧基-5-亚甲基-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-3-甲酸(250mg,0.89mmol)、无水甲醇(50mg,1.56mmol)和三苯基膦(350mg,1.33mmol)溶于无水四氢呋喃(15mL)中，冷却至0℃后慢慢滴加偶氮二甲酸二乙酯(0.22mL,1.4mmol)，滴毕升至室温搅拌1小时。反应液加水(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)，得到白色固体标题化合物(220mg,84％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:295.2[M+H]+。
第三步2'-甲氧基-10',11'-二氢螺[环丙烷-1,5'-二苯并[a,d][7]轮烯]-7'-甲酸甲酯
将无水二氯甲烷(30mL)和二乙基锌的正己烷溶液(3.4mL,3.4mmol,1.0M)置于反应瓶中，冷却至-20℃后滴加三氟乙酸(0.25mL,3.4mmol)，滴毕保持-20℃继续搅拌1小时。反应液升温至0℃后滴加二碘甲烷(0.27mL,3.3mmol)，滴毕在0℃搅拌40分钟后滴加8-甲氧基-5-亚甲基-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-3-甲酸甲酯(330mg,1.1mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)，滴毕升至室温搅拌3小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(20mL)淬灭反应，二氯甲烷(30mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)得到淡黄色固体标题化合物(300mg,87％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:309.2[M+H]+。
第四步2'-羟基-10',11'-二氢螺[环丙烷-1,5'-二苯并[a,d][7]轮烯]-7'-甲酸甲酯
在氮气保护下，将2'-甲氧基-10',11'-二氢螺[环丙烷-1,5'-二苯并[a,d][7]轮烯]-7'-甲酸甲酯(200mg,0.65mmol)溶于干燥的二氯甲烷(20mL)中，冷却至-78℃滴加三溴化硼的二氯甲烷溶液(1.4mL,1.4mmol,1.0M)，滴毕升至室温搅拌过夜。反应液加甲醇(5mL)淬灭反应，加水(20mL)稀释，二氯甲烷(30mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)得到黄色油状标题化合物(80mg,41％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:295.2[M+H]+。
第五步2'-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10',11'-二氢螺[环丙烷-1,5'-二苯并[a,d][7]轮烯]-7'-甲酸甲酯
将4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑(53mg,0.17mmol)、2'-羟基-10',11'-二氢螺[环丙烷-1,5'-二苯并[a,d][7]轮烯]-7'-甲酸甲酯(40mg,0.14mmol)和磷酸钾(58mg,0.27mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中，升温至60℃搅拌过夜。反应液冷却至室温，加水(10mL)稀释，乙酸乙酯(20mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)得到淡黄色固体状标题化合物(50mg,66％)。
第六步2'-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10',11'-二氢螺[环丙烷-1,5'-二苯并[a,d][7]轮烯]-7'-甲酸
将2'-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10',11'-二氢螺[环丙烷-1,5'-二苯并[a,d][7]轮烯]-7'-甲酸甲酯(55mg,0.1mmol)溶于四氢呋喃(2mL)和水(2mL)的混合溶液中，加入氢氧化锂(44mg,1.0mmol)，加毕升温至80℃搅拌3小时。反应液冷却至室温后减压除去大部分溶剂，加水(10mL)稀释，用盐酸(2mL,2M)调至酸性，乙酸乙酯(20mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到白色固体标题化合物(42mg,80％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:546.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(d,J＝1.5Hz,1H),7.83(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.39–7.34(m,2H),7.30(s,1H),7.20(d,J＝7.9Hz,1H),7.13(d,J＝8.4Hz,1H),6.59(d,J＝2.5Hz,1H),6.55(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),4.73(s,2H),3.42–3.26(m,4H),2.19–2.09(m,1H),1.36–1.28(m,4H),1.14–1.08(m,2H),0.93–0.86(m,2H)。
实施例10：8-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10,11-二氢二苯并[b,f]硫杂卓-3-甲酸-5-氧化物
第一步3-碘-4-(溴甲基)苯甲酸甲酯
在氮气保护下将3-碘-4-甲基苯甲酸甲酯(4.8g,17.5mmol)溶于四氯化碳(100mL)中，加入N-溴代丁二酰亚胺(3.7g,21.0mmol)和过氧化苯甲酰(0.4g,1.7mmol)，加毕升温至70℃搅拌过夜。反应液冷却至室温后用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)淬灭，二氯甲烷(100mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝30/1)得到黄色油状标题化合物(5.0g,80％)。
第二步3-碘-4-((二乙氧基磷酰基)甲基)苯甲酸甲酯
将3-碘-4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(5.0g,14.0mmol)溶于亚磷酸三乙酯(20mL)中，升温至150℃搅拌过夜。反应液冷却至室温后减压蒸馏除去亚磷酸三乙酯，得到黄色油状标题化合物(5.7g,100％)。
第三步4-(2-溴-5-(甲氧甲氧基)苯乙烯基)-3-碘苯甲酸甲酯
将3-碘-4-((二乙氧基磷酰基)甲基)苯甲酸甲酯(5.7g,14.0mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，冰浴下加入60％的氢化钠(0.66g,27.5mmol)，加毕冰浴下搅拌20分钟后，向反应液中滴加2-溴-5-(甲氧甲氧基)苯甲醛(3.7g,15.0mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)，加毕冰浴下继续搅拌4小时。反应液用饱和的氯化铵水溶液淬灭(50mL)，乙酸乙酯(200mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝40/1)得到黄色油状标题化合物(5.6g,80％)。
第四步4-(2-溴-5-(甲氧甲氧基)苯乙基)-3-碘苯甲酸甲酯
将4-(2-溴-5-(甲氧甲氧基)苯乙烯基)-3-碘苯甲酸甲酯(5.2g,10.4mmol)、乙酸钠(5.1g,62.3mmol)和对甲基苯磺酰肼(11.6g,62.3mmol)溶于四氢呋喃(100mL)和水(50mL)的混合溶剂中，升温回流搅拌24小时。反应液冷却至室温，加入水(50mL)稀释，二氯甲烷(150mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝30/1)得到淡黄色油状标题化合物(4.5g,85％)。
第五步4-(2-溴-5-(甲氧甲氧基)苯乙基)-3-巯基苯甲酸甲酯
将4-(2-溴-5-(甲氧甲氧基)苯乙基)-3-碘苯甲酸甲酯(500mg,1.0mmol)，升华硫(95mg,3.0mmol)，碘化亚铜(18mg,0.1mmol)和碳酸钾(273mg,2.0mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，升温至90℃搅拌过夜。反应液冷却至0℃，分批加入硼氢化钠(113mg,3.0mmol)后升至40℃搅拌5小时。反应液冷却至室温，加水(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤旋干。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝8/1)得到白色固体标题化合物(170mg,42％)。
LC-MS(ES-API,neg.ion)m/z:409.1[M-H]-。
第六步8-(甲氧甲氧基)-10,11-二氢二苯并[b,f]硫杂卓-3-甲酸甲酯
在氮气保护下，将4-(2-溴-5-(甲氧甲氧基)苯乙基)-3-巯基苯甲酸甲酯(170mg,0.4mmol)、碘化亚铜(15mg,0.08mmol)、N,N-二甲基甘氨酸(8mg,0.07mmol)和磷酸钾(263mg,1.24mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，升温至125℃搅拌过夜。反应液冷却至室温，加水(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯(40mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤旋干。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)纯化得到白色固体标题化合物(90mg,66％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(d,J＝1.6Hz,1H),7.80(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.42(d,J＝8.5Hz,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),6.90(d,J＝2.6Hz,1H),6.82(dd,J＝8.5,2.7Hz,1H),5.16(s,2H),3.91(s,3H),3.47(s,3H),3.37(s,4H)。
第七步8-羟基-10,11-二氢二苯并[b,f]硫杂卓-3-甲酸甲酯
将8-(甲氧甲氧基)-10,11-二氢二苯并[b,f]硫杂卓-3-甲酸甲酯(370mg,1.12mmol)溶于四氢呋喃中(10mL)，加入盐酸(20mL,60mmol,3M)后升温至50℃搅拌过夜。反应液冷却至室温后加水(20mL)稀释，加固体碳酸钾调至中性，乙酸乙酯萃取(50mL×2)。合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)纯化得到白色固体标题化合物(310mg,97％)。
第八步8-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10,11-二氢二苯并[b,f]硫杂卓-3-甲酸甲酯
将8-羟基-10,11-二氢二苯并[b,f]硫杂卓-3-甲酸甲酯(310mg,1.1mmol)、4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑(500mg,1.6mmol)和磷酸钾(340mg,1.6mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，升温至60℃搅拌过夜。反应液冷却至室温，加水(20mL)稀释，乙酸乙酯萃取(50mL×2)。合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)纯化得到白色固体标题化合物(340mg,57％)。
第九步8-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10,11-二氢二苯并[b,f]硫杂卓-3-甲酸甲酯-5-氧化物
将8-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10,11-二氢二苯并[b,f]硫杂卓-3-甲酸甲酯(130mg,0.24mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冰浴下分批加入间氯过氧苯甲酸(45mg,0.22mmol)，加毕冰浴搅拌过夜。反应液加入饱和碳酸钠水溶液(30mL)后搅拌30分钟，二氯甲烷(30mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)得到白色固体标题化合物(70mg,52％)。
第十步8-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10,11-二氢二苯并[b,f]硫杂卓-3-甲酸-5-氧化物
将8-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10,11-二氢二苯并[b,f]硫杂卓-3-甲酸甲酯-5-氧化物(70mg,0.12mmol)溶于四氢呋喃(2mL)和水(2mL)的混合溶液中，加入氢氧化锂(50mg,1.2mmol)，加毕升温至40℃搅拌过夜。反应液冷却至室温后减压除去大部分溶剂，加水(10mL)稀释，用2M盐酸(2mL)调至酸性，乙酸乙酯(20mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到白色固体标题化合物(54mg,79％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:553.7[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18(s,1H),7.92(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.55–7.42(m,2H),7.51–7.40(m,3H),6.86–6.79(m,1H),6.79(s,1H),4.87(s,2H),3.49–3.43(m,4H),2.44–2.37(m,1H),1.17–1.09(m,4H)。
实施例11：8-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10,11-二氢二苯并[b,f]硫杂卓-3-甲酸-5,5-二氧化物
第一步8-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10,11-二氢二苯并[b,f]硫杂卓-3-甲酸甲酯-5,5-二氧化物
将8-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10,11-二氢二苯并[b,f]硫杂卓-3-甲酸甲酯(120mg,0.22mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入间氯过氧苯甲酸(220mg,1.1mmol)，加毕室温搅拌过夜。反应液加入饱和碳酸钠水溶液(50mL)并搅拌30分钟后，二氯甲烷(30mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)得到白色固体标题化合物(67mg,53％)。
第二步8-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10,11-二氢二苯并[b,f]硫杂卓-3-甲酸-5,5-二氧化物
将8-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10,11-二氢二苯并[b,f]硫杂卓-3-甲酸甲酯-5,5-二氧化物(70mg,0.12mmol)溶于四氢呋喃(2mL)和水(2mL)的混合溶液中，加入氢氧化锂(50mg,1.2mmol)，加毕升温至40℃搅拌过夜。反应液冷却至室温后减压除去大部分溶剂，加水(10mL)稀释，用盐酸(2mL,2M)调至酸性，乙酸乙酯(20mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到白色固体标题化合物(45mg,66％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:570.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48(s,1H),8.16–8.08(m,1H),7.85–7.83(m,1H),7.64–7.45(m,4H),7.01–6.85(m,2H),4.97(s,2H),3.50–3.45(m,4H),2.47–2.42(m,1H),1.19–1.12(m,4H)。
实施例12：2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10-甲基-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂卓-7-甲酸
第一步3-溴-4-((2,5-二羟基苯基)氨基)苯甲酸甲酯
将4-氨基-3-溴苯甲酸甲酯(5.0g,21.7mmol)和2,5-二羟基苯甲醛(4.5g,33mmol)溶于甲醇(50mL)中，升温至40℃搅拌过夜。将反应液冷却至0℃后分批加入硼氢化钠(1.65g,43.4mmol)，加毕升至室温搅拌6小时。反应液减压除去溶剂后加水(50mL)稀释，乙酸乙酯(80mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)得到棕色固体标题化合物(3.6g,47％)。
第二步3-溴-4-(6-羟基-2H-苯并[e][1,3]恶嗪-3(4H)-基)苯甲酸甲酯
将3-溴-4-((2,5-二羟基苯基)氨基)苯甲酸甲酯(3.0g,8.5mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入甲醛(2.4mmol)和乙酸(0.2mL)后，室温搅拌4小时。反应液加饱和氯化铵水溶液(30mL)淬灭，二氯甲烷(100mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)得到黄色固体标题化合物(2.5g,81％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.26(d,J＝2.0Hz,1H),7.87(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,1H),6.76(d,J＝8.8Hz,1H),6.67(dd,J＝8.8,3.0Hz,1H),6.52(d,J＝2.9Hz,1H),5.27(s,2H),5.05(s,1H),4.57(s,2H),3.90(s,3H)。
第三步3-溴-4-((2,5-二羟基苄基)(甲基)氨基)苯甲酸甲酯
将3-溴-4-(6-羟基-2H-苯并[e][1,3]恶嗪-3(4H)-基)苯甲酸甲酯(2.5g,6.9mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，冰浴下分批加入硼氢化钠(1.3g,34mmol)后缓慢滴加乙酸(20mL)，滴毕室温搅拌过夜。反应液加饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭，乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)得到白色固体标题化合物(1.6g,65％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(s,1H),8.29(d,J＝1.9Hz,1H),8.01(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),7.31(d,J＝8.4Hz,1H),6.77(d,J＝8.6Hz,1H),6.71(dd,J＝8.6,2.9Hz,1H),6.65(d,J＝2.8Hz,1H),5.14(s,1H),4.24(s,2H),3.93(s,3H),2.75(s,3H)。
第四步2-羟基-10-甲基-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂卓-7-甲酸甲酯
在氮气保护下，将3-溴-4-((2,5-二羟基苄基)(甲基)氨基)苯甲酸甲酯(1.6g,4.4mmol)、碘化亚铜(83mg,0.44mmol)、N,N-二甲基甘氨酸(140mg,1.36mmol)和碳酸铯(2.8g,8.6mmol)溶于1,4-二氧六环(50mL)中，升温至90℃下搅拌过夜。反应液冷却至室温后过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤(10mL)。合并滤液，滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)得到黄色固体标题化合物(680mg,55％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:286.2[M+H]+。
第五步2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10-甲基-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂卓-7-甲酸甲酯
将2-羟基-10-甲基-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂卓-7-甲酸甲酯(680mg,2.4mmol)、4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑(1.0g,3.3mmol)和磷酸钾(760mg,3.6mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，升温至60℃搅拌3小时。反应液冷却至室温，加水(20mL)稀释，乙酸乙酯萃取(50mL×2)。合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)得到黄色油状标题化合物(750mg,57％)。
第六步2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10-甲基-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂卓-7-甲酸
将2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10-甲基-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂卓-7-甲酸甲酯(750mg,1.4mmol)溶于四氢呋喃(15mL)和水(15mL)的混合溶液中，加入氢氧化锂(570mg,14mmol)，加毕升温至50℃搅拌4天。反应液冷却至室温后减压除去大部分溶剂，加水(20mL)稀释，用盐酸(10mL,2M)调至酸性，乙酸乙酯(20mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到白色固体标题化合物(530mg,73％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:537.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.60–7.46(m,5H),7.09(d,J＝8.7Hz,1H),6.86(d,J＝2.5Hz,1H),6.73–6.68(m,2H),4.83(s,2H),4.51(s,2H),3.01(s,3H),2.44–2.34(m,1H),1.19–1.06(m,4H)。
实施例13：8-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-9-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]恶庚因-3-甲酸
第一步2-氟-3,6-二甲氧基苯甲醛
将2-氟-1,4-二甲氧基苯(1.0g,6.4mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)中，冷却至-78℃后缓慢滴加正丁基锂的正己烷溶液(2.9mL,7.0mmol,2.4M)，滴毕在-78℃搅拌1小时。往反应液中滴加无水N,N-二甲基甲酰胺(0.54mL,7.0mmol)，滴毕在-78℃继续搅拌3小时。反应液滴加乙酸(5mL)淬灭反应后加水(50mL)稀释，乙酸乙酯(80mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)得到棕色固体标题化合物(800mg,68％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:185.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.44(s,1H),7.20–7.15(m,1H),6.71–6.68(m,1H),3.90(s,3H),3.89(s,3H)。
第二步3-溴-4-(2-氟-3,6-二甲氧基苯乙烯基)苯甲酸甲酯
以2-氟-3,6-二甲氧基苯甲醛(2.0g,10.9mmol)和3-溴-4-((二乙氧基磷酰基)甲基)苯甲酸甲酯(6.0g,16.4mmol)为原料，参照实施例1第三步的合成方法，制备得到黄色油状标题化合物(2.7g,65％)。
第三步3-溴-4-(2-氟-3,6-二甲氧基苯乙基)苯甲酸甲酯
以3-溴-4-(2-氟-3,6-二甲氧基苯乙烯基)苯甲酸甲酯(2.5g,6.3mmol)为原料，参照实施例1第四步的合成方法，制备得到黄色固体标题化合物(1.9g,77％)。
第四步3-溴-4-(2-氟-3,6-二羟基苯乙基)苯甲酸甲酯
在氮气保护下，将3-溴-4-(2-氟-3,6-二甲氧基苯乙基)苯甲酸甲酯(1.9g,4.6mmol)溶于干燥的二氯甲烷(50mL)中，冷却至-78℃下滴加三溴化硼的二氯甲烷溶液(18.6mL,18.6mmol,1M)，滴毕升至室温搅拌过夜。反应液加甲醇(5mL)淬灭反应，再用二氯甲烷(30mL)稀释，有机相依次用水(10mL)和饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩得到黄色固体标题化合物(1.8g,100％)。
第五步9-氟-8-羟基-10,11-二氢二苯并[b,f]恶庚因-3-甲酸甲酯
以3-溴-4-(2-氟-3,6-二羟基苯乙基)苯甲酸甲酯(1.9g,5.1mmol)为原料，参照实施例1第六步的合成方法，制备得到黄色固体标题化合物(100mg,7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(s,1H),7.76(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.26(d,J＝7.9Hz,1H),6.94(dd,J＝8.9,1.8Hz,1H),6.84–6.79(m,1H),4.96(d,J＝3.8Hz,1H),3.93(s,3H),3.25–3.21(m,2H),3.17–3.09(m,2H)。
第六步8-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-9-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]恶庚因-3-甲酸甲酯
以9-氟-8-羟基-10,11-二氢二苯并[b,f]恶庚因-3-甲酸甲酯(100mg,0.35mmol)和4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑(150mg,0.49mmol)为原料，参照实施例1第七步的合成方法，制备得到黄色固体标题化合物(150mg,78％)。
第七步8-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-9-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]恶庚因-3-甲酸
以8-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-9-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]恶庚因-3-甲酸甲酯(150mg,0.27mmol)为原料，参照实施例1第八步的合成方法，制备得到黄色固体标题化合物(120mg,83％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:539.7[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.90(s,1H),7.68–7.67(m,2H),7.59–7.44(m,3H),7.38–7.36(m,1H),6.97–6.88(m,2H),4.90(s,2H),3.15–3.13(m,2H),2.95–2.94(m,2H),2.43–2.41(m,1H),1.18–1.07(m,4H)。
实施例14：2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-d]嘧啶-7-甲酸
第一步2-氯-5-甲氧基-4-甲基嘧啶
将2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶(5.0g,28mmol)、三甲基环三硼氧烷(9mL,32mmol)、双三苯基磷二氯化钯(2.0g,2.8mmol)和磷酸钾(11.8g,55.8mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，升温回流搅拌过夜。反应液冷却至室温后加入乙酸乙酯(30mL)稀释，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤(30mL)。有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)得到黄色固体标题化合物(3.8g,87％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:159.0[M+H]+。
第二步2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-甲醛
将2-氯-5-甲氧基-4-甲基嘧啶(3.8g,24mmol)和二氧化硒(11g,97mmol)溶于1,4-二氧六环(100mL)中，升温回流搅拌过夜。反应液冷却至室温后过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤(20mL)，滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1)得到黄色固体标题化合物(2.2g,52％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.19(s,1H),8.64(s,1H),4.11(s,3H)。
第三步3-溴-4-(2-(2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)乙烯基)苯甲酸甲酯
以2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-甲醛(3.2g,19mmol)和3-溴-4-((二乙氧基磷酰基)甲基)苯甲酸甲酯(10.0g,27mmol)为原料，参照实施例1第三步的合成方法，制备得到黄色固体标题化合物(7.0g,98％)。
第四步3-溴-4-(2-(2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)乙基)苯甲酸甲酯
以3-溴-4-(2-(2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)乙烯基)苯甲酸甲酯(7.0g,18.3mmol)为原料，参照实施例1第四步的合成方法，制备得到淡黄色固体标题化合物(3.0g,43％)。
第五步3-溴-4-(2-(2-氯-5-羟基嘧啶-4-基)乙基)苯甲酸甲酯
以3-溴-4-(2-(2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)乙基)苯甲酸甲酯(3.0g,7.8mmol)为原料，参照实施例13第四步的合成方法，制备得到淡黄色固体标题化合物(2.7g,93％)。
第六步2-氯-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯
以3-溴-4-(2-(2-氯-5-羟基嘧啶-4-基)乙基)苯甲酸甲酯(1.4g,3.8mmol)为原料，参照实施例1第六步的合成方法，制备得到黄色固体标题化合物(510mg,47％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:291.1[M+H]+。
第七步2-甲氧基-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-d]嘧啶-7-甲酸
将2-氯-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯(500mg,1.7mmol)和甲醇钠(371mg,6.9mmol)溶于无水甲醇(50mL)中，升温回流搅拌过夜。反应液冷却至室温后减压除去溶剂，残留物加水(50mL)稀释，用盐酸(5mL,2M)调至酸性，乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)得到白色固体标题化合物(400mg,85％)。
第八步2-羟基-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-d]嘧啶-7-甲酸
将2-甲氧基-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(46mg,0.17mmol)溶于浓盐酸中(5mL)，升温回流搅拌过夜。反应液冷却至室温后过滤,滤饼用水(10mL)洗涤，减压真空干燥得到黄棕色固体标题化合物(30mg,66％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:259.0[M+H]+。
第九步2-羟基-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯
将2-羟基-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(30mg,0.12mmol)溶于甲醇(5mL)中，冰浴下缓慢滴加二氯亚砜(0.012mL,0.17mmol)，滴毕升温回流搅拌4小时。反应液冷却至室温后减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，得到黄色固体标题化合物(20mg,63％)。
第十步2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯
以2-羟基-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯(20mg,0.073mmol)和4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑(33mg,0.111mmol)为原料，参照实施例1第七步的合成方法，制备得到黄色固体标题化合物(11mg,28％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:538.3[M+H]+。
第十一步2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-d]嘧啶-7-甲酸
以2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯(80mg,0.15mmol)为原料，参照实施例1第八步的合成方法，制备得到白色固体标题化合物(46mg,59％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:524.3[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.31(s,1H),7.89(d,J＝0.9Hz,1H),7.88(d,J＝7.8Hz,1H),7.41–7.23(m,4H),5.18(s,2H),3.27–3.22(m,2H),3.16–3.12(m,2H),2.39–2.35(m,1H),1.30–1.29(m,2H),1.17–1.15(m,2H)。
实施例15：7-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10,11-二氢二苯并[b,f]恶庚因-2-甲酸
第一步4-溴-3-(溴甲基)苯甲酸甲酯
以4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(16.6g,72.5mmol)为原料，参照实施例1第一步的合成方法，制备得到白色固体标题化合物(21.0g,91％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(d,J＝1.8Hz,1H),7.84(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),7.69(d,J＝8.3Hz,1H),4.64(s,2H),3.95(s,3H)。
第二步4-溴-3-((二乙氧基磷酰基)甲基)苯甲酸甲酯
以4-溴-3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(6.8g,22mmol)为原料，参照实施例1第二步的合成方法，制备得到淡黄色油状标题化合物(8.0g,99％)。
第三步3-(2,4-双((叔丁基二甲基硅基)氧基)苯乙烯基)-4-溴苯甲酸甲酯
以4-溴-3-((二乙氧基磷酰基)甲基)苯甲酸甲酯(10g,27mmol)和2,4-双((叔丁基二甲基硅基)氧基)苯甲醛(9.3g,25mmol)为原料，参照实施例1第三步的合成方法，制备得到黄色油状标题化合物(8.1g,55％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(d,J＝1.9Hz,1H),7.73(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),7.66(d,J＝8.3Hz,1H),7.57(d,J＝8.5Hz,1H),7.52(d,J＝16.4Hz,1H),7.30(d,J＝10.7Hz,1H),6.55(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),6.38(d,J＝2.3Hz,1H),3.95(s,3H),1.10(s,9H),1.02(s,9H),0.28(s,6H),0.25(s,6H)。
第四步3-(2,4-双((叔丁基二甲基硅基)氧基)苯乙基)-4-溴苯甲酸甲酯
以3-(2,4-双((叔丁基二甲基硅基)氧基)苯乙烯基)-4-溴苯甲酸甲酯(8.1g,14mmol)为原料，参照实施例1第四步的合成方法，制备得到淡黄色固体标题化合物(7.5g,92％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86–7.80(m,2H),7.74–7.69(m,1H),7.64–7.59(m,1H),6.90(d,J＝8.1Hz,1H),6.37–6.34(m,1H),3.91(s,3H),3.06–2.98(m,2H),2.88–2.81(m,2H),1.05(s,9H),1.00(s,9H),0.28(s,6H),0.20(s,6H)。
第五步4-溴-3-(2,4-二羟基苯乙基)苯甲酸甲酯
以3-(2,4-双((叔丁基二甲基硅基)氧基)苯乙基)-4-溴苯甲酸甲酯(8.0g,13.8mmol)为原料，参照实施例1第五步的合成方法，制备得到黄色油状标题化合物(4.0g,82％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:351.0[M+H]+。
第六步7-羟基-10,11-二氢二苯并[b,f]恶庚因-2-甲酸甲酯
以4-溴-3-(2,4-二羟基苯乙基)苯甲酸甲酯(2.0g,5.7mmol)为原料，参照实施例1第六步的合成方法，制备得到黄色油状标题化合物(680mg,44％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.50(s,1H),7.81(d,J＝2.0Hz,1H),7.77(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.24(d,J＝8.4Hz,1H),6.99(d,J＝8.3Hz,1H),6.59(d,J＝2.4Hz,1H),6.51(dd,J＝8.2,2.4Hz,1H),3.82(s,3H),3.11–3.05(m,2H),2.99–2.93(m,2H)。
第七步7-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10,11-二氢二苯并[b,f]恶庚因-2-甲酸甲酯
以7-羟基-10,11-二氢二苯并[b,f]恶庚因-2-甲酸甲酯(0.68g,2.5mmol)和4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑(840mg，2.8mmol)为原料，参照实施例1第七步的合成方法，制备得到黄色油状标题化合物(1.1g,82％)。
第八步7-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10,11-二氢二苯并[b,f]恶庚因-2-甲酸
以7-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10,11-二氢二苯并[b,f]恶庚因-2-甲酸甲酯(1.1g,2.1mmol)为原料，参照实施例1第八步的合成方法，制备得到白色固体标题化合物(400mg,40％)。
MS(ESI,neg.ion)m/z:520.2[M-H]-；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.83–7.73(m,2H),7.62–7.56(m,2H),7.55–7.48(m,1H),7.21(d,J＝8.3Hz,1H),7.05(d,J＝8.4Hz,1H),6.65(d,J＝2.5Hz,1H),6.53(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),4.86(s,2H),3.10–3.03(m,2H),3.01–2.94(m,2H),2.47–2.40(m,1H),1.21–1.08(m,4H)。
实施例16：3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-5,6-二氢苯并[6,7]氧杂卓[2,3-b]吡啶-9-甲酸
第一步4-(2-(5-溴2-氯吡啶-3-基)乙烯基)-3-(甲氧甲氧基)苯甲酸甲酯
以4-(二乙氧基磷酰甲基)-3-(甲氧甲氧基)苯甲酸甲酯(2.0g,5.78mmol)和5-溴-2-氯-吡啶-3-甲醛(1.53g,6.94mmol)(参考专利WO2011103202第180页中间体110第二步的合成方法)为原料，参照实施例3第六步的合成方法，制备得到黄色油状标题化合物(2.1g,88％)。
第二步4-(2-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)乙基)-3-(甲氧甲氧基)苯甲酸甲酯
以4-(2-(5-溴2-氯吡啶-3-基)乙烯基)-3-(甲氧甲氧基)苯甲酸甲酯(400mg,0.97mmol)为原料，参照实施例3第七步的合成方法，制备得到无色油状标题化合物(320mg,80％)。
第三步4-(2-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)乙基)-3-羟基苯甲酸甲酯
以4-(2-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)乙基)-3-(甲氧甲氧基)苯甲酸甲酯(450mg,1.1mmol)为原料，参照实施例3第八步的合成方法，制备得到淡黄色固体标题化合物(300mg,75％)。
第四步3-溴-5,6-二氢苯并[6,7]氧杂卓[2,3-b]吡啶-9-甲酸甲酯
氮气保护下，将氯化亚铜(26mg,0.26mmol)、2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮(10mg,0.05mmol)、碳酸铯(351mg,1.1mmol)和4-(2-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)乙基)-3-羟基苯甲酸甲酯(200mg,0.54mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(5mL)中，升温至120℃搅拌过夜。反应液冷却至室温，加水(20mL)稀释，乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)得到淡黄色固体标题化合物(100mg,55％)。
第五步3-羟基-5,6-二氢苯并[6,7]氧杂卓[2,3-b]吡啶-9-甲酸甲酯
氮气保护下，将碘化亚铜(6mg,0.03mmol)、N,N'-二甲基乙二胺(14mg,0.16mmol)、磷酸钾(70mg,0.33mmol)和3-溴-5,6-二氢苯并[6,7]氧杂卓[2,3-b]吡啶-9-甲酸甲酯(100mg,0.3mmol)溶于水(5mL)中，升温至180℃微波反应30分钟。反应液冷却至室温，用1M盐酸(10mL)稀释，乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)得到淡黄色固体标题化合物(56mg,69％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:272.1[M+H]+。
第六步3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-5,6-二氢苯并[6,7]氧杂卓[2,3-b]吡啶-9-甲酸甲酯
以3-羟基-5,6-二氢苯并[6,7]氧杂卓[2,3-b]吡啶-9-甲酸甲酯(65mg,0.24mmol)和4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑(102mg,0.33mmol)为原料，参照实施例3第十一步的合成方法，制备得到淡黄色固体标题化合物(70mg,54％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:537.0[M+H]+。
第七步3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-5,6-二氢苯并[6,7]氧杂卓[2,3-b]吡啶-9-甲酸
以3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-5,6-二氢苯并[6,7]氧杂卓[2,3-b]吡啶-9-甲酸甲酯(70mg,0.13mmol)为原料，参照实施例3第十二步的合成方法，制备得到白色固体标题化合物(45mg,66％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:523.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.72–7.57(m,5H),7.56–7.48(m,1H),7.35(d,J＝7.8Hz,1H),7.25(d,J＝2.8Hz,1H),4.93(s,2H),3.17–3.10(m,2H),3.01–2.98(m,2H),2.47–2.41(m,1H),1.18–1.15(m,2H),1.14–1.12(m,2H)。
实施例17：2-((1-(2,6-二氯苯基)-4-异丙基-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸
第一步5-(氯甲基)-1-(2,6-二氯苯基)-4-异丙基-1H-吡唑
将1H-苯并三氮唑(350mg,3.0mmol)溶于二氯甲烷溶液(10mL)中，冰浴下缓慢滴加氯化亚砜(0.21mL,3.0mmol)，滴毕升至室温搅拌1小时。将上述混合物滴加到(1-(2,6-二氯苯基)-4-异丙基-1H-吡唑-5-基)甲醇(560mg,2.0mmol)(参考Bioorg.Med.Chem.Lett.,2015,25(2),280-284的合成方法)的二氯甲烷(10mL)溶液中，室温搅拌过夜。反应液加水(20mL)稀释，二氯甲烷(30mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)得到黄色固体标题化合物(530mg,89％)。
第二步2-((1-(2,6-二氯苯基)-4-异丙基-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯
以2-氧代-1,2,10,11-四氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯(200mg,0.73mmol)和5-(氯甲基)-1-(2,6-二氯苯基)-4-异丙基-1H-吡唑(150mg,0.49mmol)为原料，参照实施例3第十一步的合成方法，制备得到黄色固体标题化合物(250mg,94％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:538.1[M+H]+。
第三步2-((1-(2,6-二氯苯基)-4-异丙基-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸
以2-((1-(2,6-二氯苯基)-4-异丙基-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯(250mg,0.46mmol)为原料，参照实施例3第十二步的合成方法，制备得到白色固体标题化合物(160mg,66％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:524.4[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.02(s,1H),7.71–7.67(m,3H),7.56–7.53(m,3H),7.43–7.37(m,2H),6.41(d,J＝8.7Hz,1H),5.19(s,2H),3.16–3.10(m,3H),2.99–2.93(m,2H),1.23(d,J＝6.9Hz,6H)。
实施例18：8-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-3-甲酸
第一步8-甲氧基-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-3-甲酸
将8-甲氧基-5-氧代-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-3-甲酸(300mg,1.1mmol)溶于三氟乙酸(8mL)中，然后滴加三乙基硅烷(0.85mL,5.3mmol)，加毕室温搅拌过夜。反应液加水(20mL)稀释，乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)得到白色固体标题化合物(200mg,70％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:269.2[M+H]+。
第二步8-羟基-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-3-甲酸
以8-甲氧基-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-3-甲酸(200mg,0.74mmol)为原料，参照实施例9第四步的合成方法，制备得到淡黄色固体标题化合物(170mg,90％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:255.1[M+H]+。
第三步8-羟基-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-3-甲酸甲酯
将8-羟基-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-3-甲酸(190mg,0.75mmol)溶于甲醇(20mL)中，室温滴加二氯亚砜(0.1mL,1.0mmol)，加毕升温至80℃搅拌4小时。反应液冷却至室温后加水(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩得到淡黄色固体标题化合物(190mg,95％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:269.2[M+H]+。
第四步8-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-3-甲酸甲酯
以8-羟基-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-3-甲酸甲酯(65mg,0.24mmol)和4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑(102mg,0.34mmol)为原料，参照实施例9第五步的合成方法，制备得到淡黄色固体标题化合物(110mg,85％)。
第五步8-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-3-甲酸
以8-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-3-甲酸甲酯(110mg,0.21mmol)为原料，参照实施例9第六步的合成方法，制备得到白色固体标题化合物(90mg,84％)。
MS(ESI,neg.ion)m/z:518.2[M-H]-；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.91(s,1H),7.86(d,J＝7.8Hz,1H),7.39–7.37(m,2H),7.32–7.29(m,1H),7.21(d,J＝7.9Hz,1H),7.06(d,J＝7.9Hz,1H),6.60–6.58(m,2H),4.75(s,2H),4.10(s,2H),3.23–3.21(m,2H),3.13–3.11(m,2H),2.19–2.14(m,1H),1.15–1.10(m,2H),0.94–0.83(m,2H)。
实施例19：2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-N-(甲磺酰基)-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺
第一步2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-N-(甲磺酰基)-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺
氮气保护下，将2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(750mg,1.4mmol)、甲磺酰胺(170mg,1.8mmol)、4-二甲氨基吡啶(230mg,1.9mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(360mg,1.9mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，反应液室温搅拌过夜。反应液减压除去溶剂，所得残留物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)得到白色固体标题化合物(120mg,14％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:599.8[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.66(d,J＝1.4Hz,1H),7.58(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.36–7.24(m,5H),6.42(d,J＝8.7Hz,1H),5.13(s,2H),4.80(s,1H),3.43(s,3H),3.22–3.17(m,2H),3.13–3.07(m,2H),2.35–2.31(m,1H),1.28–1.25(m,2H),1.17–1.12(m,2H)。
实施例20：8-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10,11-二氢二苯并[b,f]恶庚因-2-甲酸
以4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯为起始原料，参照实施例1的合成方法，制备得到白色固体标题化合物(25mg)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:521.7[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.79–7.72(m,2H),7.64–7.57(m,2H),7.55–7.49(m,1H),7.20(d,J＝8.3Hz,1H),7.03(d,J＝8.7Hz,1H),6.68(s,1H),6.65–6.58(m,1H),4.82(s,2H),3.11–3.05(m,2H),3.02–2.97(m,2H),2.44–2.38(m,1H),1.27–1.21(m,4H)。
实施例21：8-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-5-氧代-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-2-甲酸
以2-甲基-1,4-苯二甲酸二甲酯为起始原料，参照实施例2的合成方法，制备得到白色固体标题化合物(180mg)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:534.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95–7.85(m,4H),7.63–7.57(m,2H),7.55–7.49(m,1H),6.84–6.76(m,2H),4.98(s,2H),3.18–3.13(m,2H),3.12–3.07(m,2H),2.49–2.43(m,1H),1.19–1.12(m,4H)。
实施例22：8-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-11H-二苯并[b,f][1,4]氧硫杂卓-2-甲酸-10,10-二氧化物
以4-溴-3-(溴甲基)苯甲酸甲酯为起始原料，参照实施例5的合成方法，制备得到白色固体标题化合物(140mg)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:572.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19–8.13(m,2H),7.38–7.27(m,6H),6.70–6.96(m,1H),4.81(s,4H),2.13–2.07(m,1H),1.28–1.17(m,4H)。
实施例23：2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓并[3,2-b]吡啶-8-羧酸
以4-羟基-3-甲基苯甲酸甲酯为起始原料，参照实施例3的合成方法，制备得到白色固体标题化合物(180mg)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:523.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.89(s,1H),7.89(d,J＝1.9Hz,1H),7.80(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),7.54–7.49(m,3H),7.44–7.40(m,1H),7.25(d,J＝8.4Hz,1H),6.44(d,J＝8.7Hz,1H),5.15(s,2H),3.16–3.09(m,2H),3.01–2.94(m,2H),2.56–2.52(m,1H),1.20–1.16(m,2H),1.14–1.09(m,2H)。
实施例24：8-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-1-甲基-1,4-二氢苯并吡喃[4,3-c]吡唑-3-甲酸
第一步2-(6-甲氧基-4-氧代苯并二氢吡喃-3-基)-2-乙醛酸乙酯
将6-甲氧基-4-二氢色原酮(2.0g,11mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，冷却至-78℃缓慢滴加双(三甲基硅基)氨基钠的四氢呋喃溶液(6.0mL,12mmol,2.0M)，滴毕-78℃搅拌30分钟。往反应液缓慢滴加草酸二乙酯(2.3mL,17mmol)，滴毕升至室温搅拌过夜。反应液加水(50mL)稀释，用盐酸(30mL,1M)调至酸性，乙酸乙酯(80mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)得到黄色固体标题化合物(3.0g,96％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:279.3[M+H]+。
第二步8-甲氧基-1-甲基-1,4-二氢苯并吡喃[4,3-c]吡唑-3-甲酸乙酯
将2-(6-甲氧基-4-氧代苯并二氢吡喃-3-基)-2-乙醛酸乙酯(4.0g,14mmol)溶于热的乙醇(50mL)中，加入甲基肼(5.2mL,16mmol)后室温搅拌过夜。反应液减压除去溶剂，所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)得到黄色固体标题化合物(230mg,6％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:289.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27(d,J＝3.0Hz,1H),6.89(d,J＝8.9Hz,1H),6.79(dd,J＝8.9,3.0Hz,1H),5.38(s,2H),4.38(q,J＝7.1Hz,2H),4.23(s,3H),3.84(s,3H),1.41(t,J＝7.1Hz,3H)。
第三步8-羟基-1-甲基-1,4-二氢苯并吡喃[4,3-c]吡唑-3-甲酸乙酯
以8-甲氧基-1-甲基-1,4-氢苯并吡喃[4,3-c]吡唑-3-甲酸乙酯(230mg,0.8mmol)为原料，参照实施例9第四步的合成方法，制备得到黄色固体标题化合物(210mg,96％)。
第四步8-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-1-甲基-1,4-二氢苯并吡喃[4,3-c]吡唑-3-甲酸乙酯
以8-羟基-1-甲基-1,4-氢苯并吡喃[4,3-c]吡唑-3-甲酸乙酯(220mg,0.8mmol)和4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑(364mg,1.2mmol)为原料，参照实施例9第五步的合成方法，制备得到黄色固体标题化合物(120mg,28％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:540.5[M+H]+。
第五步8-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-1-甲基-1,4-二氢苯并吡喃[4,3-c]吡唑-3-甲酸
将8-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-1-甲基-1,4-二氢苯并吡喃[4,3-c]吡唑-3-甲酸乙酯(100mg,0.19mmol)溶于四氢呋喃(12mL)和水(3mL)的混合溶剂中，加入氢氧化钠(14mg,0.35mmol)，加毕升温至60℃搅拌过夜。反应液减压除去大部分溶剂，加水(20mL)稀释，用盐酸(3mL,1M)调至酸性，乙酸乙酯(20mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到白色固体状标题化合物(93mg,98％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:512.4[M+H]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.63–7.61(m,2H),7.55–7.52(m,1H),7.04(d,J＝2.0Hz,1H),6.80(d,J＝8.7Hz,1H),6.64–6.62(m,1H),5.30(s,2H),4.87(s,2H),4.12(s,3H),2.50–2.45(m,1H),1.22–1.11(m,4H)。
实施例25：2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-5-氧代-10,11-二氢-5H-苯并[4,5]环庚烷[1,2-b]吡啶-7-甲酸
第一步2-((二乙氧基磷酰基)甲基)烟酸甲酯
将2-(氯甲基)烟酸甲酯(10.0g,53mmol)(参考专利WO2010011375第51页实施例10第二步的合成方法)溶于亚磷酸三乙酯(26mL,156mmol)中，升温至120℃搅拌3小时。反应液冷却至室温后减压蒸馏除去亚磷酸三乙酯，得到的残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)得到黄色油状标题化合物(15.0g,96％)。
第二步2-(4-溴苯乙烯基)烟酸甲酯
以2-((二乙氧基磷酰基)甲基)烟酸甲酯(15.0g,52mmol)和对溴苯甲醛(9.7g,52mmol)为原料，参照实施例2第三步的合成方法，制备得到黄色油状标题化合物(11.0g,66％)。
第三步2-(4-溴苯乙基)烟酸甲酯
以2-(4-溴苯乙烯基)烟酸甲酯(11.0g,34mmol)为原料，参照实施例2第四步的合成方法，制备得到黄色油状标题化合物(11.0g,99％)。
第四步2-(4-溴苯乙基)-3-(甲氧羰基)吡啶-1-氧化物
将2-(4-溴苯乙基)烟酸甲酯(11.0g,34mmol)溶于氯仿(100mL)中，加入间氯过氧苯甲酸(8.4g,41mmol)，加毕升温回流搅拌3小时。反应液冷却至室温，加入固体碳酸钠(5.0g)后室温搅拌30分钟。反应液过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)得到黄色油状标题化合物(11.0g,95％)。
第五步2-(4-溴苯乙基)-6-氯烟酸甲酯
在冰浴条件下将2-(4-溴苯乙基)-3-(甲氧羰基)吡啶-1-氧化物(13.0g,38mmol)溶于三氯氧磷(35mL)中，冰浴条件下搅拌30分钟后升温回流搅拌4小时。反应液冷却至室温，缓慢加冰水(700mL)淬灭反应，用固体碳酸钠(22g)调至碱性，乙酸乙酯(500mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)得到黄色油状标题化合物(5.1g,37％)。
第六步2-(4-溴苯乙基)-6-甲氧基烟酸甲酯
将2-(4-溴苯乙基)-6-氯烟酸甲酯(5.4g,15mmol)溶于甲醇(100mL)中，缓慢滴加甲醇钠的甲醇溶液(15mL,75mmol,5.0M)，滴毕升温至80℃搅拌2小时。反应液冷却至室温，加入饱和氯化铵水溶液(400mL)淬灭反应，乙酸乙酯(500mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到黄色油状标题化合物(5.0g,94％)。
第七步2-(4-溴苯乙基)-6-甲氧基烟酸
将2-(4-溴苯乙基)-6-甲氧基烟酸甲酯(5.0g,14mmol)溶于四氢呋喃(100mL)和水(50mL)的混合溶剂中，加入氢氧化钠(5.6g,140mmol)，升温至50℃搅拌过夜。反应液冷却至室温后减压除去大部分溶剂，加水(200mL)稀释，然后用盐酸(80mL,2M)调至酸性，乙酸乙酯(200mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)得到黄色固体标题化合物(4.8g,100％)。
第八步7-溴-2-甲氧基-10,11-二氢-5H-苯并[4,5]环庚烷[1,2-b]吡啶-5-酮
以2-(4-溴苯乙基)-6-甲氧基烟酸(5.4g,16mmol)为原料，参照实施例2第六步的合成方法，制备得到白色固体标题化合物(800mg,20％)。
第九步2-甲氧基-5-氧代-10,11-二氢-5H-苯并[4,5]环庚烷[1,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯
将7-溴-2-甲氧基-10,11-二氢-5H-苯并[4,5]环庚烷[1,2-b]吡啶-5-酮(1.8g,5.7mmol)、三乙胺(1.56mL,11mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(460mg,0.63mmol)溶于甲醇(100mL)中，反应液置于高压釜内，一氧化碳(3.0MPa)氛围下升温至100℃搅拌2天。反应液冷却至室温，减压除去溶剂，所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝30/1)得到白色固体标题化合物(280mg,17％)。
第十步2,5-二氧代-2,5,10,11-四氢-1H-苯并[4,5]环庚烷[1,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯
以2-甲氧基-5-氧代-10,11-二氢-5H-苯并[4,5]环庚烷[1,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯(280mg,0.94mmol)为原料，参照实施例3第十步的合成方法，制备得到白色固体标题化合物(210mg,79％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.03(s,1H),8.36(d,J＝1.6Hz,1H),8.14(d,J＝9.8Hz,1H),8.04(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.50(d,J＝7.9Hz,1H),6.35(d,J＝9.8Hz,1H),3.87(s,3H),3.24–3.17(m,2H),3.13–3.07(m,2H)。
第十一步2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-5-氧代-10,11-二氢-5H-苯并[4,5]环庚烷[1,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯
将4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑(260mg,0.86mmol)、2,5-二氧代-2,5,10,11-四氢-1H-苯并[4,5]环庚烷[1,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯(200mg,0.7mmol)和磷酸钾(212mg,1.0mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，升温至40℃搅拌3小时。反应液冷却至室温，加水(20mL)稀释，乙酸乙酯(40mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)得到黄色固体状标题化合物(220mg,60％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(s,1H),8.37(d,J＝8.7Hz,1H),8.12(d,J＝7.6Hz,1H),7.39–7.28(m,4H),6.59(d,J＝8.7Hz,1H),5.29(s,2H),3.94(s,3H),3.24–3.20(m,4H),2.36–2.32(m,1H),1.33–1.28(m,2H),1.20–1.14(m,2H)。
第十二步2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-5-氧代-10,11-二氢-5H-苯并[4,5]环庚烷[1,2-b]吡啶-7-甲酸
将2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-5-氧代-10,11-二氢-5H-苯并[4,5]环庚烷[1,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯(220mg,0.4mmol)溶于四氢呋喃(6mL)和水(6mL)的混合溶剂中，加入氢氧化钠(80mg,2.0mmol)，加毕室温搅拌3小时。反应液减压除去大部分溶剂，加水(20mL)稀释，盐酸(5mL,1M)调至酸性，乙酸乙酯(20mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1)得到白色固体标题化合物(100mg,50％)。
MS(ESI,neg.ion)m/z:533.2[M-H]-；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.62(s,1H),8.38(d,J＝8.7Hz,1H),8.18(d,J＝7.7Hz,1H),7.40–7.36(m,3H),7.32–7.28(m,1H),6.60(d,J＝8.7Hz,1H),5.29(s,2H),3.26–3.22(m,4H),2.38–2.30(m,1H),1.33–1.30(m,2H),1.21–1.15(m,2H)。
实施例26：2-((4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-10,11-氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸
以(4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲醇(参考专利WO200912125第24页中间体16的合成方法)为起始原料，参照实施例17的合成方法，制备得到淡黄色固体标题化合物(124mg)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:522.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85–7.80(m,2H),7.47(s,1H),7.37–7.35(m,3H),7.31–7.28(m,1H),7.23–7.17(m,1H),6.40(d,J＝8.7Hz,1H),5.30(s,2H),3.23–3.17(m,2H),3.14–3.06(m,2H),1.95–1.87(m,1H),0.98–0.92(m,2H),0.74–0.66(m,2H)。
实施例27：8-((1-(2,6-二氯苯基)-4-异丙基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)甲氧基)-5-氧代-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-3-甲酸
第一步2-叠氮基-1,3-二氯苯
将2,6-二氯苯胺(5.0g,31mmol)溶于乙酸乙酯(100mL)中，冰浴下加入浓盐酸(30mL)后缓慢滴加亚硝酸钠(6.4g,93mmol)的水溶液(15mL)，滴毕冰浴搅拌30分钟。向反应液中缓慢滴加叠氮化钠(6.1g,93mmol)的水溶液(10mL)，滴毕冰浴继续搅拌1小时。加水(50mL)稀释反应液，然后用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚)得到黄色油状标题化合物(5.5g,95％)。
第二步4-甲基-2-戊炔酸甲酯
将3-甲基-1-丁炔(10.0g,147mmol)溶于无水四氢呋喃(50mL)中，冷却至-78℃后滴加正丁基锂的正己烷溶液(67mL,160mmol,2.4M)，加毕-78℃搅拌2小时后，往反应液中滴加氯甲酸甲酯(11.6mL,150mmol)，加毕-78℃下继续搅拌5小时。反应液升至室温，用饱和的氯化铵水溶液淬灭(50mL)，乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚)得到黄色油状标题化合物(3.4g,18％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.74(s,3H),2.68(s,1H),1.23(d,J＝6.9Hz,6H)。
第三步1-(2,6-二氯苯基)-4-异丙基-1H-1,2,3-三氮唑-5-甲酸甲酯
氮气保护下，将2-叠氮基-1,3-二氯苯(3.9g,21mmol)和4-甲基-2-戊炔酸甲酯(2.1g,17mmol)溶于甲苯(100mL)中，升温回流搅拌过夜。反应液冷却至室温，加入水(50mL)稀释，乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)得到红色油状标题化合物(1.1g,21％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:314.1[M+H]+。
第四步(1-(2,6-二氯苯基)-4-异丙基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)甲醇
将氢化铝锂(160mg,4.2mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)中，冰浴下滴入1-(2,6-二氯苯基)-4-异丙基-1H-1,2,3-三氮唑-5-甲酸甲酯(1.1g,3.5mmol)的四氢呋喃溶液(5mL)，加毕冰浴条件下搅拌2小时。然后向反应液中加入甲醇(5mL)淬灭反应，过滤，滤饼乙酸乙酯洗涤(50mL×2)。合并有机相，有机相减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝8/1)得到淡黄色油状标题化合物(630mg,63％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:286.0[M+H]+。
第五步5-(氯甲基)-1-(2,6-二氯苯基)-4-异丙基-1H-1,2,3-三氮唑
将(1-(2,6-二氯苯基)-4-异丙基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)甲醇(60mg,0.2mmol)溶于二氯甲烷溶液(10mL)中，加入四氯化碳(2mL)和三苯基膦(110mg,0.4mmol)，加毕室温搅拌过夜。反应液加水(20mL)稀释，乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)得到无色油状标题化合物(60mg,94％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:304.0[M+H]+。
第六步8-((1-(2,6-二氯苯基)-4-异丙基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)甲氧基)-5-氧代-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-3-甲酸甲酯
以8-羟基-5-氧代-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-3-甲酸甲酯(150mg,0.53mmol)和5-(氯甲基)-1-(2,6-二氯苯基)-4-异丙基-1H-1,2,3-三氮唑(200mg,0.65mmol)为原料，参照实施例2第九步的合成方法，制备得到淡黄色油状标题化合物(276mg,94％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:550.3[M+H]+。
第七步8-((1-(2,6-二氯苯基)-4-异丙基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)甲氧基)-5-氧代-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-3-甲酸
以8-((1-(2,6-二氯苯基)-4-异丙基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)甲氧基)-5-氧代-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-3-甲酸甲酯(260mg,0.47mmol)为原料，参照实施例2第十步的合成方法，制备得到淡黄色固体标题化合物(230mg,91％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:536.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.69(s,1H),8.42(d,J＝1.6Hz,1H),8.02(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.93(d,J＝9.1Hz,1H),7.77–7.75(m,2H),7.67–7.62(m,1H),7.47(d,J＝7.9Hz,1H),6.83–6.81(m,2H),5.16(s,2H),3.32–3.26(m,1H),3.18–3.09(m,4H),1.34(d,J＝6.9Hz,6H)。
实施例28：8-((4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)甲氧基)-5-氧代-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-3-甲酸
以环丙乙炔为起始原料，参照实施例27的合成方法，制备得到淡黄色固体标题化合物(160mg)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:534.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.72(s,1H),8.19–8.07(m,2H),7.56–7.47(m,2H),7.42(dd,J＝9.2,6.9Hz,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),6.78(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.64(d,J＝2.1Hz,1H),5.09(s,2H),3.24–3.16(m,4H),2.02–1.96(m,1H),1.25–1.18(m,2H),1.14–1.04(m,2H)。
实施例29：2-(2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺基)乙磺酸
第一步2-(2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺基)乙磺酸
将2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-羧酸(0.5g,1.0mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(0.52g，1.4mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，冰浴下依次加入牛磺酸(0.2g，2.0mmol)和二异丙基乙胺(0.3g,0.4mmol)后升至室温搅拌过夜。反应液减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15/1)得到淡黄色固体状标题化合物(0.31g,50％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:629.7[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(t,J＝5.2Hz,1H),7.59–7.48(m,5H),7.42–7.36(m,2H),6.42(d,J＝8.7Hz,1H),5.14(s,2H),3.68–3.56(m,2H),3.56–3.46(m,2H),3.14(s,1H),3.13–3.10(m,2H),2.99–2.91(m,2H),2.55–2.52(m,1H),1.19–1.16(m,2H),1.14–1.09(m,2H)。
实施例30：2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸
第一步4-(2-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基)-3-羟基苯甲酸甲酯
以4-(2-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基)-3-(甲氧甲氧基)苯甲酸甲酯(450mg,1.1mmol)为原料，参照实施例3第八步的合成方法，制备得到淡黄色固体标题化合物(300mg,75％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:365.1[M+2]+。
第二步2-甲氧基苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯
氮气保护下，将三氟甲烷磺酸铜与甲苯的络合物(60mg,0.12mmol)、碳酸铯(540mg,1.66mmol)和4-(2-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基)-3-羟基苯甲酸甲酯(400mg,1.1mmol)溶于吡啶(30mL)中，升温回流搅拌过夜。反应液冷却至室温后加水(50mL)稀释，乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)得到黄色固体状标题化合物(96mg,31％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:284.1[M+H]+。
第三步2-氧代-1,2-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯
以2-甲氧基苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯(50mg,0.18mmol)为原料，参照实施例3第十步的合成方法，制备得到淡黄色固体标题化合物(31mg,55％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:270.1[M+H]+。
第四步2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯
以2-氧代-1,2-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯(31mg,0.12mmol)和4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑(53mg,0.18mmol)为原料，参照实施例3第十一步的合成方法，制备得到淡黄色固体标题化合物(42mg,66％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:535.1[M+H]+。
第五步2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸
以2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯(42mg,0.08mmol)为原料，参照实施例3第十二步的合成方法，制备得到淡黄色固体标题化合物(32mg,80％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:521.3[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.92–7.83(m,2H),7.38(d,J＝8.7Hz,1H),7.35(d,J＝8.1Hz,2H),7.30(d,J＝8.1Hz,1H),7.26–7.21(m,1H),6.90(d,J＝11.6Hz,1H),6.76(d,J＝11.6Hz,1H),6.58(d,J＝8.7Hz,1H),5.17(s,2H),2.36–2.29(m,1H),1.18–1.11(m,2H),0.95–0.84(m,2H)。
实施例31：3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-6,7-二氢-5H-苯并[7,8]氧杂环辛三烯[3,2-b]吡啶-10-甲酸
第一步4-乙酰基-3-羟基-苯甲酸甲酯
将4-溴-2-羟基苯乙酮(8.0g,37.2mmol)溶于甲醇(80mL)中，室温下加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.6g,0.8mmol)和三乙胺(7.6g,75mmol)。将上述混合物置于高压釜中，一氧化碳(4.0MPa)氛围下升温至100℃搅拌24小时。反应液冷却至室温，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)得到白色固体标题化合物(7.2g,100％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ12.17(s,1H),7.82(d,J＝8.3Hz,1H),7.65(d,J＝1.5Hz,1H),7.56(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),3.96(s,3H),2.70(s,3H)。
第二步4-(3-(3-溴-6-甲氧吡啶-2-基)-3-羟基丙酰基)-3-羟基苯甲酸甲酯
将4-乙酰基-3-羟基-苯甲酸甲酯(3.0g,15.5mmol)和3-溴-6-甲氧基吡啶-2-甲醛(3.3g，15.0mmol)溶于甲醇(90mL)中，室温下缓慢加入甲醇钠的甲醇溶液(6.3mL,32mmol,5M)，加毕室温搅拌过夜。反应液用饱和氯化铵水溶液(500mL)淬灭，乙酸乙酯(200mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)得到黄色固体标题化合物(1.6g,25％)。
第三步4-(3-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)丙烯酰基)-3-羟基苯甲酸甲酯
将4-(3-(3-溴-6-甲氧吡啶-2-基)-3-羟基丙酰基)-3-羟基苯甲酸甲酯(1.6g,3.9mmol)溶于二氯甲烷(40mL)中，冰浴下依次加入4-二甲氨基吡啶(24mg,0.2mmol)，三乙胺(510mg,5.1mmol)和三氟乙酸酐(1.1g,5.1mmol)，加毕冰浴搅拌3小时后升至室温搅拌过夜。反应液用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭，乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)得到黄色固体标题化合物(1.5g,98％)。
第四步4-(3-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)丙酰基)-3-羟基苯甲酸甲酯
将4-(3-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)丙烯酰基)-3-羟基苯甲酸甲酯(4.0g,10.2mmol)、乙酸钠(4.2g,51mmol)和对甲基苯磺酰肼(9.5g,51mmol)溶于四氢呋喃(80mL)和水(40mL)的混合溶剂中，升温回流搅拌2小时。反应液冷却至室温，加入水(100mL)稀释，乙酸乙酯(150mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)得到淡黄色油状标题化合物(1.8g,45％)。
第五步4-(3-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)正丙基)-3-羟基苯甲酸甲酯
将4-(3-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)丙酰基)-3-羟基苯甲酸甲酯(1.8g,4.6mmol)溶于三氟乙酸(6mL)中，室温下加入三乙基硅烷(2.6g,23mmol)后室温搅拌2天。反应液冰浴下加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭，乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝30/1)得到黄色固体标题化合物(1.3g,75％)。
第六步3-甲氧基-6,7-二氢-5H-苯并[7,8]氧杂环辛三烯[3,2-b]吡啶-10-甲酸甲酯
以4-(3-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)正丙基)-3-羟基苯甲酸甲酯(600mg,0.6mmol)为原料，参照实施例4第六步的合成方法，制备得到黄色固体标题化合物(15mg,3％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:300.0[M+H]+。
第七步3-氧代-4,5,6,7-四氢-3H-苯并[7,8]氧杂环辛三烯[3,2-b]吡啶-10-甲酸甲酯
以3-甲氧基-6,7-二氢-5H-苯并[7,8]氧杂环辛三烯[3,2-b]吡啶-10-甲酸甲酯(45mg,0.15mmol)为原料，参照实施例4第七步的合成方法，制备得到黄色固体标题化合物(34mg,79％)。
第八步3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑4-基)甲氧基)-6,7-二氢-5H-苯并[7,8]氧杂环辛三烯[3,2-b]吡啶-10-甲酸甲酯
以3-氧代-4,5,6,7-四氢-3H-苯并[7,8]氧杂环辛三烯[3,2-b]吡啶-10-甲酸甲酯(50mg,0.18mmol)和4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑(50mg,0.17mmol)为原料，参照实施例4第八步的合成方法，制备得到无色油状标题化合物(34mg,52％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:551.2[M+H]+。
第九步3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑4-基)甲氧基)-6,7-二氢-5H-苯并[7,8]氧杂环辛三烯[3,2-b]吡啶-10-甲酸
以3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑4-基)甲氧基)-6,7-二氢-5H-苯并[7,8]氧杂环辛三烯[3,2-b]吡啶-10-甲酸甲酯(34mg,0.06mmol)为原料，参照实施例4第九步的合成方法，制备得到白色固体标题化合物(13mg,39％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:537.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(s,1H),7.83–7.76(m,1H),7.75–7.53(m,1H),7.46–7.34(m,3H),7.23–7.17(m,1H),6.44(d,J＝8.6Hz,1H),5.16(s,2H),2.89–2.79(m,4H),2.98–2.73(m,4H),2.39–2.30(m,1H),1.97–1.84(m,2H),1.19–1.10(m,2H),0.93–0.82(m,2H)。
实施例32：2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-7-(甲基磺酰基)-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶
第一步3-溴-2-(溴甲基)-6-甲氧基吡啶
将(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)甲醇(2.4g,11mmol)(参考Organic andBiomolecular Chemistry,2003,(1)16,2865–2876的合成方法)溶于二氯甲烷(150mL)中，冰浴下依次加入三苯基膦(3.3g,12.7mmol)和N-溴代丁二酰亚胺(1.78g,12.6mmol)，加毕冰浴下搅拌3小时。反应液用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭，二氯甲烷(150mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝30/1)得到无色油状标题化合物(2.8g,91％)。
第二步((3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)磷酸二乙酯
以3-溴-2-(溴甲基)-6-甲氧基吡啶(2.8g,10mmol)为原料，参照实施例3第三步的合成方法，制备得到黄色油状标题化合物(3.4g,100％)。
第三步4-溴-2-(甲氧甲氧基)苯甲醛
以4-溴水杨醛(5.0g,25mmol)为原料，参照实施例3第五步的合成方法，制备得到白色固体标题化合物(6.0g,98％)。
第四步3-溴-2-(4-溴-2-(甲氧甲氧基)苯乙烯基)-6-甲氧基吡啶
以((3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)磷酸二乙酯(3.4g,10mmol)和4-溴-2-(甲氧甲氧基)苯甲醛(3.0g,12mmol)为原料，参照实施例3第六步的合成方法，制备得到黄色油状标题化合物(3.8g,88％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(d,J＝15.7Hz,1H),7.69(d,J＝8.6Hz,1H),7.60(d,J＝15.7Hz,1H),7.53(d,J＝8.3Hz,1H),7.34(s,1H),7.20(d,J＝8.3Hz,1H),6.55(d,J＝8.6Hz,1H),5.29(s,2H),4.02(s,3H),3.56(s,3H)。
第五步3-溴-2-(4-溴-2-(甲氧甲氧基)苯乙基)-6-甲氧基吡啶
以3-溴-2-(4-溴-2-(甲氧甲氧基)苯乙烯基)-6-甲氧基吡啶(3.8g,8.9mmol)为原料，参照实施例3第七步的合成方法，制备得到白色固体标题化合物(3.0g,79％)。
第六步5-溴-2-(2-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)乙基)苯酚
以3-溴-2-(4-溴-2-(甲氧甲氧基)苯乙基)-6-甲氧基吡啶(3.0g,7.0mmol)为原料，参照实施例3第八步的合成方法，制备得到白色固体标题化合物(2.5g,93％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(s,1H),7.73(d,J＝8.7Hz,1H),7.05(d,J＝1.7Hz,1H),7.02(s,1H),6.99(d,J＝1.7Hz,1H),6.56(d,J＝8.7Hz,1H),3.99(s,3H),3.21(t,J＝6.4Hz,2H),3.06(t,J＝6.5Hz,2H)。
第七步7-溴-2-甲氧基-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶
以5-溴-2-(2-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)乙基)苯酚(200mg,0.5mmol)为原料，参照实施例3第九步的合成方法，制备得到黄色固体标题化合物(80mg,50％)。
第八步2-甲氧基-7-(甲基磺酰基)-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶
氮气保护下，将7-溴-2-甲氧基-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶(100mg,0.3mmol)、碘化亚铜(6mg,0.03mmol)、L-脯氨酸钠(9mg,0.07mmol)和甲基亚磺酸钠(40mg,0.4mmol)溶于二甲基亚砜(10mL)中，升温至95℃搅拌36小时。反应液冷却至室温，加水(30mL)稀释，乙酸乙酯萃取(40mL×2)。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)得到黄色固体标题化合物(30mg,30％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:306.1[M+H]+。
第九步7-(甲基磺酰基)-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-2(1H)-酮
以2-甲氧基-7-(甲基磺酰基)-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶(200mg,0.7mmol)为原料，参照实施例3第十步的合成方法，制备得到黄色固体标题化合物(190mg,100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:392.0[M+H]+。
第十步2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-7-(甲基磺酰基)-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶
以7-(甲基磺酰基)-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-2(1H)-酮(190mg,0.65mmol)和4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑(240mg,0.8mmol)为原料，参照实施例3第十一步的合成方法，制备得到黄色固体标题化合物(200mg,60％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:557.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75–7.70(m,1H),7.69–7.63(m,1H),7.45–7.40(m,1H),7.39–7.34(m,3H),7.31–7.29(m,1H),6.44(d,J＝8.7Hz,1H),5.13(s,2H),3.27–3.20(m,2H),3.16–3.09(m,2H),3.06(s,3H),2.38–2.29(m,1H),1.29–1.27(m,2H),1.19–1.11(m,2H)。
实施例33：8-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10,11-二氢氧杂卓[3,2-b:7,6-c']二吡啶-3-甲酸
第一步5-溴-6-碘烟酸甲酯
将5-溴-6-氯烟酸甲酯(8.0g,32mmol)溶于乙腈(120mL)中，室温下依次加入碘化钠(14g,93mmol)和三甲基碘硅烷(7.0g,35mmol)，加毕室温搅拌过夜。反应液用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)淬灭，乙酸乙酯(150mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)得到白色固体标题化合物(8.1g,74％)。
第二步3-溴吡啶-2,5-二甲酸二甲酯
将5-溴-6-碘烟酸甲酯(5.0g,14.6mmol)溶于乙腈(60mL)和甲醇(20mL)的混合溶液中，室温下加入双三苯基膦二氯化钯(0.3g,0.44mmol)和三乙胺(2.2g,21mmol)。将上述混合物置于高压釜中，一氧化碳(4.0MPa)氛围下升温至50℃搅拌5小时。反应液冷却至室温，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)得到黄色固体标题化合物(3.3g,82％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:273.9[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.16(s,1H),8.60(s,1H),4.05(s,3H),4.01(s,3H)。
第三步5-溴-6-(羟甲基)烟酸甲酯
将3-溴吡啶-2,5-二甲酸二甲酯(3.3g,12mmol)溶于四氢呋喃(25mL)和甲醇(50mL)的混合溶液中，冰浴下依次加入氯化钙(5.4g,48mmol)和硼氢化钠(1.1g,71mmol)，加毕冰浴搅拌2小时。反应液用水(50mL)淬灭，乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)得到白色固体标题化合物(1.0g,34％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.13(s,1H),8.48(s,1H),4.83(d,J＝4.6Hz,2H),4.00(s,3H)。
第四步5-溴-6-(溴甲基)烟酸甲酯
将5-溴-6-(羟甲基)烟酸甲酯(3.3g,12mmol)溶于二氯甲烷(150mL)中，冰浴下依次加入三苯基膦(1.2g,4.6mmol)和N-溴代丁二酰亚胺(0.7g,3.8mmol)，加毕冰浴搅拌3小时。反应液用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)淬灭，二氯甲烷(150mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝30/1)得到无色油状标题化合物(0.9g,70％)。
第五步5-溴-6-((二乙氧基磷酰基)甲基)烟酸甲酯
将5-溴-6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.9g,3mmol)溶于亚磷酸三乙酯(35mL)中，升温至130℃搅拌2.5小时。反应液冷却至室温，减压蒸馏除去亚磷酸三乙酯后，得到黄色油状标题化合物(1.0g,90％)。
第六步5-溴-6-(2-(2-甲氧基-5-(甲氧甲氧基)吡啶-4-基)乙烯基)烟酸甲酯
以5-溴-6-((二乙氧基磷酰基)甲基)烟酸甲酯(1.0g,2.7mmol)和2-甲氧基-5-(甲氧甲氧基)吡啶-4-甲醛(0.64g,3.2mmol)为原料，参照实施例4第三步的合成方法，制备得到黄色固体标题化合物(0.8g,70％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.17–9.11(m,1H),8.51–8.46(m,1H),8.14(d,J＝15.8Hz,1H),8.10(s,1H),7.86(d,J＝15.8Hz,1H),7.02(s,1H),5.24(s,2H),3.99(s,3H),3.95(s,3H),3.56(s,3H)。
第七步5-溴-6-(2-(2-甲氧基-5-(甲氧甲氧基)吡啶-4-基)乙基)烟酸甲酯
以5-溴-6-(2-(2-甲氧基-5-(甲氧甲氧基)吡啶-4-基)乙烯基)烟酸甲酯(0.8g,2.0mmol)为原料，参照实施例4第四步的合成方法，制备得到黄色固体标题化合物(0.6g,70％)。
第八步5-溴-6-(2-(5-羟基-2-甲氧基吡啶-4-基)乙基)烟酸甲酯
以5-溴-6-(2-(2-甲氧基-5-(甲氧甲氧基)吡啶-4-基)乙基)烟酸甲酯(0.6g,1.4mmol)为原料，参照实施例4第五步的合成方法，制备得到黄色固体标题化合物(0.46g,90％)。
第九步8-甲氧基-10,11-二氢氧杂卓[3,2-b:7,6-c']二吡啶-3-甲酸甲酯
以5-溴-6-(2-(5-羟基-2-甲氧基吡啶-4-基)乙基)烟酸甲酯(50mg,0.13mmol)为原料，参照实施例4第六步的合成方法，制备得到黄色固体标题化合物(20mg,50％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:287.0[M+H]+。
第十步8-氧代-7,8,10,11-四氢氧杂卓[3,2-b:7,6-c']二吡啶-3-甲酸甲酯
以8-甲氧基-10,11-二氢氧杂卓[3,2-b:7,6-c']二吡啶-3-甲酸甲酯(130mg,0.45mmol)为原料，参照实施例4第七步的合成方法，制备得到黄色固体标题化合物(120mg,97％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:273.0[M+H]+。
第十一步8-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10,11-二氢氧杂卓[3,2-b:7,6-c']二吡啶-3-甲酸甲酯
以8-氧代-7,8,10,11-四氢氧杂卓[3,2-b:7,6-c']二吡啶-3-甲酸甲酯(120mg,0.44mmol)和4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑(160mg,0.53mmol)为原料，参照实施例4第八步的合成方法，制备得到黄色油状标题化合物(40mg,20％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:538.0[M+H]+。
第十二步8-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10,11-二氢氧杂卓[3,2-b:7,6-c']二吡啶-3-甲酸
以8-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10,11-二氢氧杂卓[3,2-b:7,6-c']二吡啶-3-甲酸甲酯(40mg,0.07mmol)为原料，参照实施例4第九步的合成方法，制备得到白色固体标题化合物(10mg,26％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:524.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.95(s,1H),8.13(s,1H),7.94(s,1H),7.45–7.36(m,2H),7.34–7.29(m,1H),6.48(s,1H),5.13(s,2H),3.46–3.33(m,2H),3.25–3.08(m,2H),2.36–2.29(m,1H),1.20–1.12(m,2H),0.96–0.88(m,2H)。
实施例34：3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-1a,10b-二氢-1H-苯并[6,7]环丙烷[4,5]氧杂卓[3,2-b]吡啶-8-甲酸甲酯
第一步3-甲氧基-1a,10b-二氢-1H-苯并[6,7]环丙烷[4,5]氧杂卓[3,2-b]吡啶-8-甲酸甲酯
氮气保护下，将三甲基碘化亚砜(1.77g,8.0mmol)溶于二甲亚砜(12mL)中，室温下缓慢加入氢化钠(300mg,2.8mmol)后室温搅拌30分钟。往反应液中滴加2-甲氧基苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯(450mg,1.5mmol)的二甲亚砜(2mL)溶液，滴毕升温至80℃搅拌过夜。反应液冷却至室温后加饱和氯化铵水溶液(50mL)淬灭，乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)得到淡黄色固体状标题化合物(45mg,9.5％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:298.1[M+H]+。
第二步3-氧代-1a,2,3,10b-四氢-1H-苯并[6,7]环丙烷[4,5]氧杂卓[3,2-b]吡啶-8-甲酸甲酯
以3-甲氧基-1a,10b-二氢-1H-苯并[6,7]环丙烷[4,5]氧杂卓[3,2-b]吡啶-8-甲酸甲酯(45mg,0.15mmol)为原料，参照实施例3第十步的合成方法，制备得到淡黄色固体标题化合物(36mg,85％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:284.0[M+H]+。
第三步3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-1a,10b-二氢-1H-苯并[6,7]环丙烷[4,5]氧杂卓[3,2-b]吡啶-8-甲酸甲酯
以3-氧代-1a,2,3,10b-四氢-1H-苯并[6,7]环丙烷[4,5]氧杂卓[3,2-b]吡啶-8-甲酸甲酯(36mg,0.13mmol)和4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑(53mg,0.18mmol)为原料，参照实施例3第十一步的合成方法，制备得到淡黄色固体标题化合物(42mg,60％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:549.0[M+H]+。
实施例35：7-羧基-2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶1-氧化物
第一步2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-7-(甲氧羰基)-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-1-氧化物
将2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯(190mg,0.35mmol)溶于三氯甲烷(10mL)中，室温分批加入间氯过氧苯甲酸(130mg,0.7mmol)，加毕室温搅拌6小时后升温至60℃搅拌10小时。反应液用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭，二氯甲烷(150mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)得到白色固体标题化合物(40mg,20％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:553.1[M+H]+。
第二步7-羧基-2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-1-氧化物
将2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-7-(甲氧羰基)-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-1-氧化物(40mg,0.07mmol)溶于四氢呋喃(5mL)和水(5mL)的混合溶剂中，加入氢氧化钠(17mg,0.42mmol)，加毕室温搅拌过夜。反应液减压除去大部分溶剂，加水(10mL)稀释，用1M盐酸(2mL)调至酸性，乙酸乙酯(20mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)得到白色固体标题化合物(20mg,53％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:539.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(d,J＝7.8Hz,1H),7.84(s,1H),7.42–7.34(m,3H),7.34–7.29(m,1H),7.12(d,J＝9.0Hz,1H),6.64(d,J＝9.0Hz,1H),5.29(s,2H),3.28–3.23(m,4H),2.31–2.23(m,1H),1.23–1.17(m,2H),1.06–0.98(m,2H)。
实施例36：TR-FRET法尼醇X受体蛋白共激活实验
1.实验方法：
采购invitrogen PV4833货号试剂盒。
第一步，称取所需化合物，化合物用100％的DMSO溶解，最大浓度为3000μM，然后用DMSO三倍稀释成10个浓度。
第二步，上述配制化合物溶液用试剂盒提供的缓冲液稀释100倍，混匀然后依次加10μL到384孔板中；
第三步，用缓冲液稀释FXR重组核受体蛋白，配制浓度为4x，然后加5μL到上述含有化合物溶液的384孔板中；
第四步，用缓冲液稀释Fluorescein-SRC2-2和Tb anti-GST antibody，浓度均为4x，两种试剂混合在一起后加10μL到第三步所述的384孔板中。
最后将上述384孔板中的溶液离心混匀，室温孵育1小时。然后采用TR-FRET终点法在520nm,495nm,337nm波长下检测，用ER＝520nm/495nm波长下的测定值来计算EC50。
2.实验结果：见表2
表2：TR-FRET法尼醇X受体蛋白共激活活性测试结果
化合物编号 EC50(nM) 化合物编号 EC50(nM)
实施例1 18 实施例15 35
实施例2 4 实施例17 23
实施例3 37 实施例19 6
实施例4 46 实施例27 12
实施例5 6 实施例29 11
实施例6 55 实施例30 27
实施例7 15 实施例31 56
实施例9 38 实施例32 54
实施例11 56 实施例33 18
3.结论：
从实验所得表2中的EC50值分析可知，本发明所述的化合物显示出较好的活性，对法尼醇X受体蛋白有很好的调节作用。
实施例37药代动力学测试
1.试验方法
实验动物：健康成年雄性SD大鼠(购自湖南斯莱克景达实验动物有限公司)6只，分成两组，每组3只，分别进行静脉静注和经口灌胃给药。
药物配置：称取一定量的本发明化合物，加入5％DMSO，10％Kolliphor HS15和85％盐水(0.9％)配置成目标浓度的化合物溶液。
给药与样品采集：动物给药前禁食12h，给药后3h进食，分别通过SD大鼠后肢脚静脉静注给药(IV，1mg/kg)和经口灌胃给药(PO,5mg/kg)。然后分别在时间点0、0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8、24h在大鼠尾静脉采血，采血量约200-400μL/时间点。每个时间点采集全血后，置K2EDTA抗凝试管中，放于加冰袋的保温箱中保存。所有样品在15min内，于4600r/min，4℃，离心5min，分离得到血浆，使用LC/MS/MS法测定不同化合物给药后大鼠血浆中的浓度，根据药物浓度-时间曲线计算药动学参数。
本发明化合物的药代动力学性质通过以上试验测试，药代动力学参数见表3。
2.试验结果
表3本发明化合物的药代动力学活性
结论：由表3可见，本发明化合物在口服给药后大鼠体内血药浓度及暴露量水平较高，清除率较低，较好的生物利用度，具有良好的药代动力学特征。
最后，需要注意的是，还有其他方式用来实施本发明。相应地，本发明的实施例是将作为例证进行说明，但并不限于本发明所描述的内容，还可能是在本发明范围内所作的修改或在权利要求中所添加的等同内容。本发明所引用的所有出版物或专利都将作为本发明的参考文献。

Claims (22)

1.一种化合物，其为如式(I)所示的化合物，或式(I)所示的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
其中：
X为N、CH或
D环为五元杂芳环或五元杂环；
L为键、-(CR3R4)f-、-(CR3R4)f-O-、-(CR3R4)f-NH-或-(CR3R4)f-S(＝O)t-；
R为稠合三环基或稠合杂三环基，其中R任选地被1、2、3、4或5个相同或不同的R8所取代；
各R1独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、烯基、炔基、烷氨基、烷氧基、芳基或杂芳基；
R2为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、羟基烷基、杂环基、烷氨基或烷氧基；
各R3和R4独立地为氢、氘、C1-4烷基、F、Cl、Br、I或C1-4卤代烷基；
各R8独立为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、硝基、氨基、氨基烷基、烷氨基、烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、环烷基氧基、烯基、炔基、芳基、卤素取代的芳基、芳基烷基、氧代(＝O)、-L1-C(＝O)OR15、-L1-S(＝O)tR16、-O-L2-C(＝O)OR15、-O-L2-S(＝O)tR16、-C(＝O)NR17R18、-C(＝O)N(R17)S(＝O)2R16、-C(＝NR17)NR17R18、-C(＝O)N(R17)-L3-S(＝O)2OR15、-C(＝O)N(R17)C(＝O)OR15、-C(＝O)N(R17)-L3-C(＝O)OR15、氰基、杂环基或杂芳基，或连接在同一个碳原子上的两个R8和与之相连的碳原子一起独立任选地形成环烷基或杂环基，或相邻的两个环原子上的两个R8与环原子一起独立任选地形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中各R8独立任选地被一个或多个R19所取代；
各R15独立地为氢、氘、烷基、氨基烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基或芳基；
各R16独立地为氢、氘、羟基、氨基、烷基、氨基烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基或-NR17R18；
各R17和R18独立地为氢、氘、烷基、氨基烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基或芳基，或R17、R18和与之相连的氮原子一起独立任选地形成杂环基或杂芳基；
各L1独立地为键、-C(＝O)-、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基；
各L2独立地为C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基；
各L3独立地为键或C1-4亚烷基；
n为0、1、2、3或4；
各f独立地为0、1或2；
各t独立地为0、1或2；
其中，R1、R2、R3、R4、R8、R15、R16、R17、R18、L1、L2和L3中所述的各羟基、氨基、烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、烷氨基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基氧基、卤代烷氧基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素取代的芳基、芳基烷基、C1-4卤代烷基、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基和C1-4亚烷基，独立任选地被R9单取代或相同或不同的多取代；
各R9和R19独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、氰基、氧代(＝O)、羟基、烷基、烷氨基、氨基、芳基、杂环基、杂芳基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基或卤代烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，L为键、-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-CH2-O-、-CH2-NH-、-CH2-S-或-CH2-S(＝O)2-。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中，
各R1独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C2-9杂环基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、C6-10芳基或C1-9杂芳基；
R2为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6羟基烷基、C2-9杂环基、C1-6烷氨基或C1-6烷氧基；
其中，R1和R2中所述的各羟基、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C2-9杂环基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，独立任选地被R9单取代或相同或不同的多取代。
4.根据权利要求1或3所述的化合物，其中，
各R1独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、C3-6环烷基、C2-9杂环基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氨基、C1-3烷氧基、C6-10芳基或C1-9杂芳基；
R2为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、C3-6环烷基、C1-3羟基烷基、C2-9杂环基、C1-3烷氨基或C1-3烷氧基；
其中，R1和R2中所述的各羟基、氨基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氨基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟基烷基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、C2-9杂环基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，独立任选地被R9单取代或相同或不同的多取代。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中，
各R8独立为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、硝基、氨基、C1-6氨基烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷基、C1-4羟基烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、卤素取代的C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、氧代(＝O)、-L1-C(＝O)OR15、-L1-S(＝O)tR16、-O-L2-C(＝O)OR15、-O-L2-S(＝O)tR16、-C(＝O)NR17R18、-C(＝O)N(R17)S(＝O)2R16、-C(＝NR17)NR17R18、-C(＝O)N(R17)-L3-S(＝O)2OR15、-C(＝O)N(R17)C(＝O)OR15、-C(＝O)N(R17)-L3-C(＝O)OR15、氰基、C2-9杂环基或C1-9杂芳基，或连接在同一个碳原子上的两个R8和与之相连的碳原子一起独立任选地形成C3-6环烷基或C2-9杂环基，或相邻的两个环原子上的两个R8与环原子一起独立任选地形成C3-6环烷基、C2-9杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基，其中各R8独立任选地被一个或多个R19所取代；
各R15独立地为氢、氘、C1-6烷基、C1-6氨基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C2-9杂环基或C6-10芳基；
各R16独立地为氢、氘、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6氨基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C2-9杂环基、C6-10芳基或-NR17R18；
各R17和R18独立地为氢、氘、C1-6烷基、C1-6氨基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C2-9杂环基或C6-10芳基，或R17、R18和与之相连的氮原子一起独立任选地形成C2-9杂环基或C1-9杂芳基；
其中，R8、R15、R16、R17和R18中所述的各羟基、氨基、C1-6烷基、C1-4羟基烷基、C1-6氨基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素取代的C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C2-9杂环基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，独立任选地被R9单取代或相同或不同的多取代；
各R9和R19独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、氰基、氧代(＝O)、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氨基、氨基、C6-10芳基、C2-9杂环基、C1-9杂芳基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中，
(Ia)，式(I)所示的化合物中，式(Ia)为以下子结构式之一：
7.根据权利要求1所述的化合物，其为如式(II)所示的化合物，或式(II)所示的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
8.根据权利要求1所述的化合物，其为如式(IV)所示的化合物，或式(IV)所示的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
其中，
D环为五元杂芳环；
E1和E4各自独立地为C或N；
E2和E3各自独立地为C、CH、N、NH、O或S；
R20和R21各自独立地为氢、C1-2烷基、C1-2卤代烷基，或者R20、R21和与之相连的碳原子一起独立任选地形成C3-6环烷基。
9.根据权利要求1所述的化合物，其为如式(V)所示的化合物，或式(V)所示的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
10.根据权利要求1所述的化合物，其中，R为以下子结构式之一：
其中，R所代表的各子结构式独立任选地被1、2、3、4或5个相同或不同的R8所取代；
各T1、T2、T3、T4、T5、T6、T7、T8、T9、T10、T11、T12、T13和T14独立地为CH、或N；
Y1为键、-O-、-S(＝O)t-、-NR5-、-NR5-C(＝O)-、-C(＝O)-NR5-、-S(＝O)t-NR5-、-NR5-S(＝O)t-、-(CR6R7)y-或-C(＝O)-；
各Y2和Y3独立地为键、-O-、-S(＝O)t-、-NR5-、-CR6R7-、-(CR6R7)y-或-C(＝O)-，或者Y2与Y3连接形成-CR6＝CR7-；
其中，-(CR6R7)y-中的-CR6R7-可独立任选地被-O-、-S(＝O)t-或-NR5-替换；
y为0、1、2、3或4；
各R5独立地为氢、氘、烷基、氨基烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、卤素取代的芳基或芳基烷基；
各R6和R7独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、氰基、羟基、羟基烷基、烷基、烷氨基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、芳基、卤素取代的芳基或芳基烷基，或R6、R7和与之相连的碳原子一起独立任选地形成环烷基或杂环基。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中，
各R5独立地为氢、氘、C1-6烷基、C1-6氨基烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C2-9杂环基、C6-10芳基、卤素取代的C6-10芳基或C6-10芳基C1-6烷基；
各R6和R7独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、氰基、羟基、C1-6羟基烷基、C1-6烷基、C1-6烷氨基、C1-6氨基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、卤素取代的C6-10芳基或C6-10芳基C1-6烷基，或R6、R7和与之相连的碳原子一起独立任选地形成C3-6环烷基或C2-9杂环基。
12.根据权利要求10所述的化合物，其中，
各R5独立地为氢、氘、C1-3烷基、C1-3氨基烷基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、C2-6杂环基、苯基或苄基；
各R6和R7独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、氰基、羟基、C1-3烷基、C1-4羟基烷基、C1-3烷氨基、C1-3氨基烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-3卤代烷基、苯基或苄基，或R6、R7和与之相连的碳原子一起独立任选地形成C3-6环烷基或C2-6杂环基。
13.根据权利要求10所述的化合物，其中，R为以下子结构式之一：
其中，R所代表的各子结构式独立任选地被1、2、3、4或5个相同或不同的R8所取代。
14.根据权利要求1或13所述的化合物，其中，R为以下子结构式之一：
其中，R所代表的各子结构式独立任选地被1、2、3、4或5个相同或不同的R8所取代。
15.根据权利要求1所述的化合物，其中，
各R8独立为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、硝基、氨基、C1-3氨基烷基、C1-3烷氨基、C1-3烷基、C1-4羟基烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C6-10芳基、卤素取代的C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基、氧代(＝O)、-C(＝O)OR15、-S(＝O)tR16、-C(＝O)NR17R18、-C(＝O)N(R17)S(＝O)2R16、-C(＝O)NH-C1-4亚烷基-S(＝O)2OR15、-C(＝O)NH-C1-4亚烷基-C(＝O)OR15、氰基、三氮唑基或四氮唑基，或连接在同一个碳原子上的两个R8和与之相连的碳原子一起独立任选地形成C3-6环烷基或C2-9杂环基，或相邻的两个环原子上的两个R8与环原子一起独立任选地形成C3-6环烷基、C2-9杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基，其中各R8独立任选地被一个或多个R19所取代；
各R15为氢、氘、C1-4烷基、C1-4氨基烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、C1-6杂环基或C6-10芳基；
各R16为氢、氘、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4氨基烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、C2-6杂环基、C6-10芳基或-NR17R18；
各R17和R18独立地为氢、氘、C1-4烷基、C1-4氨基烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、C2-6杂环基或C6-10芳基。
16.根据权利要求1或3所述的化合物，其中，
各R1独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、二甲氨基、二氟甲基、三氟甲基、叔丁基氧基、二氟甲基氧基、三氟甲基氧基、环丙基、环氧乙烷基、苯基、萘基、恶唑基、吡唑基或噻唑基；
R2为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、二甲氨基、二氟甲基、三氟甲基、叔丁基氧基、二氟甲基氧基、三氟甲基氧基、甲氧基甲基、异丙基氧基甲基、叔丁基氧基甲基、环丙基、环丁基、环氧乙烷基或吡咯烷基。
17.根据权利要求1或15所述的化合物，其中，
各R8独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、硝基、氨基、氧代(＝O)、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-COOH、-C(＝O)O-C1-4烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2-C1-4烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2-苯基、-C(＝O)NH-C1-4亚烷基-S(＝O)2OH、-C(＝O)NH-C1-4亚烷基-C(＝O)OH、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2-C1-2烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(CH3)2、氰基、三氮唑基或四氮唑基。
18.根据权利要求1所述的化合物，包含如下之一的结构或以下之一结构的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：
19.一种药物组合物，包含权利要求1-18任一项所述的化合物，及其药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物，或它们的组合。
20.权利要求1-18任一项所述的化合物或权利要求19所述的药物组合物在制备用于防护、处理、治疗或减轻患者FXR介导的疾病的药物中的用途。
21.根据权利要求20所述的用途，其中所述的FXR介导的疾病为心脑血管疾病、与血脂异常相关的疾病、肥胖、代谢综合征、过度增殖性疾病、纤维化、炎性疾病或与肝胆相关的疾病。
22.根据权利要求21所述的用途，其中所述心脑血管疾病包括动脉粥样硬化、急性心肌梗死塞、静脉闭塞性疾病、门静脉高血压、肺动脉高血压、心力衰竭、周围组织动脉阻塞性疾病(PAOD)、性功能障碍、中风或血栓形成；
其中所述肥胖和代谢综合征包括胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、血液中脂肪酸或甘油水平的升高、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、X综合症、糖尿病并发症、动脉粥样硬化、高血压、急性贫血、中性粒细胞减少、血脂异常、II型糖尿病、糖尿病性肾病、糖尿病性神经病变、糖尿病视网膜病、血脂障碍或糖尿病和体重指数异常高的合并病症；
其中所述过度增殖性疾病包括肝细胞癌、结肠腺瘤、息肉病、结肠腺癌、乳腺癌、膜腺癌、巴特氏食管癌和其它形式的胃肠道或肝脏肿瘤性疾病；
其中所述纤维化、炎性疾病和与肝胆相关的疾病包括非酒精性脂肪肝(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、胆汁淤积、肝纤维化、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、进行性家族性胆汁淤积(PFIC)、囊性纤维化、药物引起的胆管损伤、胆结石、肝硬化、乙型肝炎、皮脂腺病、酒精导致的肝硬化、胆道阻塞、胆石病、结肠炎、新生儿黄症、核黄症预防或肠道细菌过度生长。
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RU (1) RU2724100C9 (zh)
TW (1) TWI698430B (zh)
WO (1) WO2016127924A1 (zh)

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106631991A (zh) * 2016-12-16 2017-05-10 常州南京大学高新技术研究院 一种n‑丁基‑2,2,6,6‑四甲基‑4‑哌啶胺的简便合成方法
CN107686486A (zh) * 2016-08-05 2018-02-13 广东东阳光药业有限公司 含氮三环化合物及其在药物中的应用
CN108329330A (zh) * 2017-01-20 2018-07-27 复旦大学 2-苄氧苯基噁唑并吡啶类化合物及其药物用途
CN110028443A (zh) * 2019-05-29 2019-07-19 济南周行医药科技有限公司 一种调节fxr活性的三环化合物类药物中间体的制备方法
WO2019149158A1 (en) * 2018-02-02 2019-08-08 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Nitrogenous tricyclic compounds and uses thereof in medicine
CN112300120A (zh) * 2019-07-31 2021-02-02 北京四环制药有限公司 一种用于制备巴罗萨韦或其衍生物的化合物及其制备方法和其应用
CN112876491A (zh) * 2019-11-29 2021-06-01 广东东阳光药业有限公司 含氮三环化合物的无定形及其用途
CN112876492A (zh) * 2019-11-29 2021-06-01 广东东阳光药业有限公司 含氮三环化合物的晶型及其用途
CN112876490A (zh) * 2019-11-29 2021-06-01 广东东阳光药业有限公司 含氮三环化合物的晶型及其用途
CN114235976A (zh) * 2021-11-09 2022-03-25 暨南大学 一种含氮杂环有机化合物中间产物的合成和分析方法
CN115279368A (zh) * 2019-11-20 2022-11-01 维瓦斯治疗公司 杂芳基化合物
CN116283895A (zh) * 2023-01-09 2023-06-23 怀化宝华生物科技有限公司 一种2-[2-(噻吩基)乙基]苯甲酸的制备方法
WO2024140868A1 (zh) * 2022-12-30 2024-07-04 广东东阳光药业股份有限公司 三环化合物的晶型及其用途

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2545964A1 (en) 2011-07-13 2013-01-16 Phenex Pharmaceuticals AG Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds
US10208081B2 (en) 2014-11-26 2019-02-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bile acid derivatives as FXR/TGR5 agonists and methods of use thereof
SG10201910670RA (en) 2015-03-31 2020-01-30 Enanta Pharm Inc Bile acid derivatives as fxr/tgr5 agonists and methods of use thereof
US10080743B2 (en) 2016-04-26 2018-09-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
WO2017189652A1 (en) 2016-04-26 2017-11-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
WO2017189651A1 (en) 2016-04-26 2017-11-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
WO2017201155A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. lSOXAZOLE DERIVATIVES AS FXR AGONISTS AND METHODS OF USE THEREOF
US10138228B2 (en) 2016-05-18 2018-11-27 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use therof
US10144729B2 (en) 2016-05-18 2018-12-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole analogs as FXR agonists and methods of use thereof
PL3730487T3 (pl) 2016-06-13 2022-08-16 Gilead Sciences, Inc. Pochodne azetydyny jako modulatory fxr (nr1h4)
CA3252823A1 (en) 2016-06-13 2025-02-25 Gilead Sciences, Inc. Fxr (nr1h4) modulating compounds
WO2018039384A1 (en) 2016-08-23 2018-03-01 Ardelyx, Inc. Isoxazolyl-carbonyloxy azabicyclo[3.2.1]octanyl compounds as fxr activators
EP3504205B1 (en) 2016-08-23 2021-08-04 Ardelyx, Inc. Hormone receptor modulators for treating metabolic conditions and disorders
AU2017338853A1 (en) 2016-10-04 2019-04-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole analogs as FXR agonists and methods of use thereof
CN107973790A (zh) * 2016-10-22 2018-05-01 合帕吉恩治疗公司 杂环fxr调节剂
WO2018081285A1 (en) 2016-10-26 2018-05-03 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Urea-containing isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
CN109862887B (zh) 2016-11-03 2021-09-10 广东东阳光药业有限公司 一种金刚烷胺类化合物的晶型、组合物及其用途
EP4122464B1 (en) 2017-03-28 2024-05-15 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic combinations for treating liver diseases
EP3634966B1 (en) * 2017-06-05 2024-06-05 National University of Singapore Compounds useful in inhibiting human trefoil factor 3
MA49903A (fr) 2017-08-15 2020-06-24 Inflazome Ltd Sulfonylureés et sulfonylthioureés en tant qu'inhibiteurs de nlrp3
WO2019034693A1 (en) 2017-08-15 2019-02-21 Inflazome Limited SULFONYLURATES AND SULFONYLTHIOURES AS INHIBITORS OF NLRP3
TW201910317A (zh) 2017-08-15 2019-03-16 愛爾蘭商英弗雷佐姆有限公司 新穎化合物
JP7271513B2 (ja) 2017-09-14 2023-05-11 アルデリックス， インコーポレイテッド 代謝関連の突然変異誘発性及び線維性の症状及び障害を治療するためのホルモン受容体調節薬
US12221434B2 (en) 2017-11-09 2025-02-11 Inflazome Limited Sulfonamide carboxamide compounds
MA50567A (fr) 2017-11-09 2020-09-16 Inflazome Ltd Nouveaux composés de sulfonamide carboxamide
US10689391B2 (en) 2017-12-12 2020-06-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole analogs as FXR agonists and methods of use thereof
WO2019160813A1 (en) 2018-02-14 2019-08-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
EP3759077A1 (en) 2018-03-02 2021-01-06 Inflazome Limited Novel compounds
PE20211907A1 (es) 2019-01-15 2021-09-28 Gilead Sciences Inc Compuestos moduladores de fxr (nr1h4)
CA3233305A1 (en) 2019-02-19 2020-08-27 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of fxr agonists
US11555032B2 (en) 2019-05-13 2023-01-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
CA3142905A1 (en) 2019-07-23 2021-01-28 Novartis Ag Combination treatment of liver diseases using fxr agonists
CA3142904A1 (en) 2019-07-23 2021-01-28 Novartis Ag Treatment comprising fxr agonists
JP7663559B2 (ja) 2019-09-03 2025-04-16 ノバルティス アーゲー Ａｃｔｒｉｉ受容体拮抗薬を含む肝疾患または肝臓障害の治療
WO2021053618A1 (en) 2019-09-19 2021-03-25 Novartis Ag Treatment comprising fxr agonists
WO2021064575A1 (en) 2019-09-30 2021-04-08 Novartis Ag Treatment comprising the use of fxr agonists
CN112939961B (zh) 2019-12-10 2023-04-14 上海挚盟医药科技有限公司 一类具有神经保护作用的化合物及其制备方法和用途
AU2020408067B2 (en) 2019-12-20 2024-03-28 Novartis Ag Combination treatment of liver diseases using integrin inhibitors
TW202214610A (zh) * 2020-06-19 2022-04-16 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 ６－側氧－３，６－二氫吡啶類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
WO2022101853A1 (en) 2020-11-16 2022-05-19 Novartis Ag Method of determining liver fibrosis

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1353703A (zh) * 1999-06-03 2002-06-12 日本水产株式会社 三环稠合的杂环化合物和它们的制备方法及用途
CN1681388A (zh) * 2002-09-18 2005-10-12 Fmc有限公司 三环衍生物杀虫剂

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR002459A1 (es) * 1995-01-17 1998-03-25 American Cyanamid Co Antagonistas de vasopresina de benzacepina triciclicos, una composicion farmaceutica que los contiene, un metodo para tratar enfermedades y unprocedimiento para su preparacion.
ES2326850T3 (es) 1998-12-23 2009-10-20 Glaxo Group Limited Ensayos para ligandos de receptores nucleares.
EP1285914B1 (en) 2001-08-13 2007-12-19 PheneX Pharmaceuticals AG Nr1h4 nuclear receptor binding compounds
EP1562915A1 (en) 2002-11-22 2005-08-17 SmithKline Beecham Corporation Farnesoid x receptor agonists
CA2532798C (en) 2003-07-23 2013-02-19 X-Ceptor Therapeutics Inc. Azepine derivatives as pharmaceutical agents
ES2374165T3 (es) 2005-12-19 2012-02-14 Glaxosmithkline Llc Agonistas del receptor x farnesoide.
EP1984360B1 (en) 2006-02-03 2014-01-15 Eli Lilly & Company Compounds and methods for modulating FX-receptors
US8703804B2 (en) * 2006-03-26 2014-04-22 Uti Limited Partnership Ryanodine receptor inhibitors and methods relating thereto
BRPI0712262A2 (pt) 2006-05-24 2012-07-10 Lilly Co Eli agonistas de fxr
ES2340221T3 (es) 2006-05-24 2010-05-31 Eli Lilly And Company Compuestos y procedimientos para modular fxr.
EP1894924A1 (en) 2006-08-29 2008-03-05 Phenex Pharmaceuticals AG Heterocyclic FXR binding compounds
EP1894928A1 (en) 2006-08-29 2008-03-05 PheneX Pharmaceuticals AG Heterocyclic fxr binding compounds
CL2007003035A1 (es) 2006-10-24 2008-05-16 Smithkline Beechman Corp Compuestos derivados de isoxazol sustituidos, agonistas de receptores farnesoid x; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica que lo comprende; y uso del compuesto en el tratamiento de la obesidad, diabetes mellitus, fibrosis en organos,
US7998995B2 (en) * 2006-12-08 2011-08-16 Exelixis Patent Company Llc LXR and FXR modulators
BRPI0812521A2 (pt) 2007-06-13 2015-06-23 Glaxosmithkline Llc Composto, composição farmacêutica, método para o tratamento de doença em um mamífero, processo para a preparação de um composto, e, uso de um composto
EP2173174A4 (en) 2007-07-02 2010-08-04 Glaxosmithkline Llc FARNESOID X RECEPTOR AGONISTS
TW200906823A (en) 2007-07-16 2009-02-16 Lilly Co Eli Compounds and methods for modulating FXR
JP2011518221A (ja) 2008-04-21 2011-06-23 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｊａｎｕｓキナーゼの阻害剤
EP2128158A1 (en) 2008-05-26 2009-12-02 Phenex Pharmaceuticals AG Heterocyclic cyclopropyl-substituted FXR binding compounds
JP2012503654A (ja) 2008-09-26 2012-02-09 ワイス・エルエルシー １，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート核内受容体阻害剤
NZ592603A (en) 2008-10-21 2013-02-22 Metabolex Inc Aryl gpr120 receptor agonists and uses thereof
EP2289883A1 (en) 2009-08-19 2011-03-02 Phenex Pharmaceuticals AG Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds
EA028869B1 (ru) 2010-02-16 2018-01-31 Арагон Фармасьютикалс, Инк. Модуляторы рецептора андрогенов и их применение
JP2014500319A (ja) 2010-12-20 2014-01-09 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー ファルネソイドｘ受容体を調節するための組成物および方法
US20130261108A1 (en) 2010-12-20 2013-10-03 Irm Llc Compositions and methods for modulating farnesoid x receptors
CU24152B1 (es) 2010-12-20 2016-02-29 Irm Llc 1,2 oxazol-8-azabiciclo[3,2,1]octano 8 il como moduladores de fxr
EP2545964A1 (en) 2011-07-13 2013-01-16 Phenex Pharmaceuticals AG Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds
MX377523B (es) 2013-09-11 2025-03-10 Inst Nat Sante Rech Med Metodos y composiciones farmaceuticas para el tratamiento de la infeccion por el virus de la hepatitis b.
CN104513213A (zh) 2013-09-28 2015-04-15 山东亨利医药科技有限责任公司 Fxr激动剂
CU24375B1 (es) 2013-11-05 2018-12-05 Novartis Ag Derivados de pirazol fusionados activos como moduladores del receptor de farnesoide x
CA2942403A1 (en) 2014-03-13 2015-09-17 Salk Institute For Biological Studies Fxr agonists and methods for making and using
CN104045635A (zh) 2014-06-23 2014-09-17 华东理工大学 3,4,5-三取代异恶唑类化合物及其用途
EP3034501A1 (en) 2014-12-17 2016-06-22 Gilead Sciences, Inc. Hydroxy containing FXR (NR1H4) modulating compounds
EP3034499A1 (en) 2014-12-17 2016-06-22 Gilead Sciences, Inc. Novel FXR (NR1H4) modulating compounds
RU2021100040A (ru) 2014-12-22 2021-02-02 Акарна Терапьютикс, Лтд. Конденсированные бициклические соединения для лечения заболевания

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1353703A (zh) * 1999-06-03 2002-06-12 日本水产株式会社 三环稠合的杂环化合物和它们的制备方法及用途
CN1681388A (zh) * 2002-09-18 2005-10-12 Fmc有限公司 三环衍生物杀虫剂

Cited By (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107686486B (zh) * 2016-08-05 2020-12-22 广东东阳光药业有限公司 含氮三环化合物及其在药物中的应用
CN107686486A (zh) * 2016-08-05 2018-02-13 广东东阳光药业有限公司 含氮三环化合物及其在药物中的应用
CN106631991A (zh) * 2016-12-16 2017-05-10 常州南京大学高新技术研究院 一种n‑丁基‑2,2,6,6‑四甲基‑4‑哌啶胺的简便合成方法
CN108329330B (zh) * 2017-01-20 2021-05-04 复旦大学 2-苄氧苯基噁唑并吡啶类化合物及其药物用途
CN108329330A (zh) * 2017-01-20 2018-07-27 复旦大学 2-苄氧苯基噁唑并吡啶类化合物及其药物用途
WO2019149158A1 (en) * 2018-02-02 2019-08-08 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Nitrogenous tricyclic compounds and uses thereof in medicine
CN110128432A (zh) * 2018-02-02 2019-08-16 广东东阳光药业有限公司 含氮三环化合物及其在药物中的应用
CN110128432B (zh) * 2018-02-02 2021-03-02 广东东阳光药业有限公司 含氮三环化合物及其在药物中的应用
US11208418B2 (en) 2018-02-02 2021-12-28 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Nitrogenous tricyclic compounds and uses thereof in medicine
TWI801492B (zh) * 2018-02-02 2023-05-11 大陸商廣東東陽光藥業有限公司 含氮三環化合物及其在藥物中的應用
CN110028443A (zh) * 2019-05-29 2019-07-19 济南周行医药科技有限公司 一种调节fxr活性的三环化合物类药物中间体的制备方法
CN110028443B (zh) * 2019-05-29 2022-03-04 济南周行医药科技有限公司 一种调节fxr活性的三环化合物类药物中间体的制备方法
CN112300120A (zh) * 2019-07-31 2021-02-02 北京四环制药有限公司 一种用于制备巴罗萨韦或其衍生物的化合物及其制备方法和其应用
CN112300120B (zh) * 2019-07-31 2023-04-14 北京四环制药有限公司 一种用于制备巴罗萨韦或其衍生物的化合物及其制备方法和其应用
CN115279368A (zh) * 2019-11-20 2022-11-01 维瓦斯治疗公司 杂芳基化合物
CN115279368B (zh) * 2019-11-20 2024-05-24 维瓦斯治疗公司 杂芳基化合物
WO2021104421A1 (zh) * 2019-11-29 2021-06-03 广东东阳光药业有限公司 含氮三环化合物的无定形及其用途
WO2021104427A1 (zh) * 2019-11-29 2021-06-03 广东东阳光药业有限公司 含氮三环化合物的晶型及其用途
CN112876490A (zh) * 2019-11-29 2021-06-01 广东东阳光药业有限公司 含氮三环化合物的晶型及其用途
CN112876492A (zh) * 2019-11-29 2021-06-01 广东东阳光药业有限公司 含氮三环化合物的晶型及其用途
CN112876491B (zh) * 2019-11-29 2023-05-09 广东东阳光药业有限公司 含氮三环化合物的无定形及其用途
CN112876491A (zh) * 2019-11-29 2021-06-01 广东东阳光药业有限公司 含氮三环化合物的无定形及其用途
CN112876492B (zh) * 2019-11-29 2023-07-18 广东东阳光药业有限公司 含氮三环化合物的晶型及其用途
CN114235976A (zh) * 2021-11-09 2022-03-25 暨南大学 一种含氮杂环有机化合物中间产物的合成和分析方法
CN114235976B (zh) * 2021-11-09 2023-11-03 暨南大学 一种含氮杂环有机化合物中间产物的合成和分析方法
WO2024140868A1 (zh) * 2022-12-30 2024-07-04 广东东阳光药业股份有限公司 三环化合物的晶型及其用途
CN116283895A (zh) * 2023-01-09 2023-06-23 怀化宝华生物科技有限公司 一种2-[2-(噻吩基)乙基]苯甲酸的制备方法

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