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CN105813690A - 树状聚合物-白藜芦醇复合物 - Google Patents

树状聚合物-白藜芦醇复合物 Download PDF

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CN105813690A
CN105813690A CN201480057872.XA CN201480057872A CN105813690A CN 105813690 A CN105813690 A CN 105813690A CN 201480057872 A CN201480057872 A CN 201480057872A CN 105813690 A CN105813690 A CN 105813690A
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resveratrol
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dendrimer
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A.S.乔汉
E.A.纽恩豪斯
A.H.格尔哈德特
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Concordia University
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Concordia University
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Abstract

本文描述了包括树状聚合物?白藜芦醇复合物的组合物和药物组合物以及制备和使用所述组合物的方法。还提供了治疗癌症、心血管疾病、心力衰竭、糖尿病、阿尔茨海默病、帕金森病和其它脑疾病、脂肪肝疾病、肥胖、白内障、骨质疏松、肌肉萎缩、睡眠障碍、声损伤、炎性疾病、牛皮癣、关节炎、结肠炎、老化、病毒疾病、生殖疾病和皮肤病况或病症的方法，其包括给予有需要的受试者治疗有效量的组合物。可将所述组合物局部施用于皮肤或粘膜。

Description

树状聚合物 - 白藜芦醇复合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2013年8月21日提交的美国临时专利申请号61/959,344的优先权，其通过引用而全文结合到本文中。
背景
白藜芦醇(3,4',5-三羟基茋) (图1)为由多种植物响应应力而产生的天然存在的植物抗毒素。白藜芦醇具有宽泛的药理学应用，并且正研究用于治疗众多病况和/或病症，例如癌症、心血管疾病、心力衰竭、2型糖尿病、阿尔茨海默病、帕金森病、脂肪肝疾病、白内障、骨质疏松、肌肉萎缩、睡眠障碍、声损伤和炎性疾病例如牛皮癣、关节炎和结肠炎(炎性肠疾病)。
尽管白藜芦醇具有大的药理学潜力，但是由于其非最理想的药代动力学概况它滞后于作为药理学剂。白藜芦醇具有低水溶性(15-40 ng/mL)、差代谢稳定性并且差光稳定性。这些性质极大地导致其药代动力学性质差，例如半衰期(约8-14分钟)短和口服生物利用度低。
因此，需要配制白藜芦醇的有效方法。
概述
在一方面，公开了包含树状聚合物-白藜芦醇复合物的组合物，所述组合物基本上不含有机溶剂。
在另一方面，公开了包含树状聚合物-白藜芦醇复合物的半固体组合物。
在某些实施方案中，所述半固体组合物为膏霜、软膏、糊膏或凝胶，用于局部施用于皮肤或粘膜。
在另一方面，公开了包含树状聚合物-白藜芦醇复合物和水的组合物。
在某些实施方案中，所述组合物包含水。
在某些实施方案中，所述组合物的pH为约7。
在某些实施方案中，组合物中至少95%重量的白藜芦醇与树状聚合物缔合。
在某些实施方案中，与树状聚合物缔合的白藜芦醇的水溶性比净白藜芦醇的水溶性大至少40倍，在pH 7下测量。
在某些实施方案中，与树状聚合物缔合的白藜芦醇的浓度为至少0.003 mM，根据组合物的总体积测量。
在某些实施方案中，与树状聚合物缔合的白藜芦醇的水溶性比净白藜芦醇的水溶性大至少100倍，在pH 7下测量。
在某些实施方案中，与树状聚合物缔合的白藜芦醇的浓度为至少0.01 mM，根据组合物的总体积测量。
在某些实施方案中，与树状聚合物缔合的白藜芦醇的水溶性比净白藜芦醇的水溶性大至少40倍，在pH 2.5下测量。
在某些实施方案中，在模拟的肠流体中溶解组合物的时间小于30分钟。
在某些实施方案中，在模拟的胃流体中溶解组合物的时间小于30分钟。
在某些实施方案中，在环境温度下4天后，与树状聚合物缔合的白藜芦醇降解小于10%。
在某些实施方案中，在利用Franz扩散细胞和大鼠皮肤样品的经皮渗透研究中，至少50%重量的与树状聚合物缔合的白藜芦醇在20分钟或更少内渗透皮肤。
在某些实施方案中，组合物包含约1.0 mM树状聚合物或更少。
在某些实施方案中，组合物包含约0.40 mM树状聚合物或更少。
在某些实施方案中，组合物选自：包含约0.70 mM树状聚合物和约0.004 mM白藜芦醇的组合物，包含约0.70 mM树状聚合物和约0.011 mM白藜芦醇的组合物，包含约0.07 mM树状聚合物和约0.004 mM白藜芦醇的组合物，和包含约0.07 mM树状聚合物和约0.005 mM白藜芦醇的组合物；
在某些实施方案中，树状聚合物为聚(酰氨基胺) (PAMAM)、聚(丙烯亚胺) (PPI)、聚(赖氨酸)、聚(甘油)或超支化结构；其中所述超支化结构选自树状接枝物、聚酯、聚酰胺和多元醇。
在某些实施方案中，树状聚合物为第0代至第10代树状聚合物。
在某些实施方案中，树状聚合物表面基团为胺、羟基、羧酸酯、吡咯烷酮、半胱胺或PEG。
在某些实施方案中，树状聚合物核为乙二胺、二氨基丁烷、1,12-二氨基十二烷或半胱胺。
在某些实施方案中，树状聚合物为包含二氨基丁烷核和胺表面基团的第4代PAMAM树状聚合物。
在某些实施方案中，组合物为胶态或粗分散体。
在某些实施方案中，组合物还包含至少一种另外的抗氧化剂。
在另一方面，公开了药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的组合物和一种或多种药学上可接受的载体。
在另一方面，公开了制备包含树状聚合物-白藜芦醇复合物的组合物的方法，所述方法包括：将白藜芦醇、树状聚合物和溶剂混合，以形成包含树状聚合物-白藜芦醇复合物的混合物；和过滤所述混合物，以形成组合物。
在某些实施方案中，溶剂为水。
在某些实施方案中，所述方法还包括：在形成树状聚合物-白藜芦醇复合物的混合物之后除去溶剂，以形成固体混合物；和向所述固体混合物加入水。
在某些实施方案中，溶剂为水和C1-C4醇的混合物，其中所述溶剂包含小于50%体积C1-C4醇。
在某些实施方案中，溶剂包含约5%-约20%体积C1-C4醇。
在某些实施方案中，溶剂包含约10%体积C1-C4醇。
在某些实施方案中，C1-C4醇为甲醇。
在某些实施方案中，组合物的pH为约7。
在某些实施方案中，组合物中至少95%重量的白藜芦醇与树状聚合物缔合。
在某些实施方案中，与树状聚合物缔合的白藜芦醇的水溶性比净白藜芦醇的水溶性大至少40倍，在pH 7下测量。
在某些实施方案中，与树状聚合物缔合的白藜芦醇的浓度为至少0.003 mM，根据组合物的总体积测量。
在某些实施方案中，与树状聚合物缔合的白藜芦醇的水溶性比净白藜芦醇的水溶性大至少100倍，在pH 7下测量。
在某些实施方案中，与树状聚合物缔合的白藜芦醇的浓度为至少0.01 mM，根据组合物的总体积测量。
在某些实施方案中，与树状聚合物缔合的白藜芦醇的水溶性比净白藜芦醇的水溶性大至少40倍，在pH 2.5下测量。
在某些实施方案中，在模拟的肠流体中溶解组合物的时间小于30分钟。
在某些实施方案中，在模拟的胃流体中溶解组合物的时间小于30分钟。
在某些实施方案中，在环境温度下4天后，与树状聚合物缔合的白藜芦醇降解小于10%。
在某些实施方案中，在利用Franz扩散细胞和大鼠皮肤样品的经皮渗透研究中，至少50%重量的与树状聚合物缔合的白藜芦醇在20分钟或更少内渗透皮肤。
在某些实施方案中，组合物包含约1.0 mM树状聚合物或更少。
在某些实施方案中，组合物包含约0.40 mM树状聚合物或更少。
在某些实施方案中，组合物选自：包含约0.70 mM树状聚合物和约0.004 mM白藜芦醇的组合物；包含约0.70 mM树状聚合物和约0.011 mM白藜芦醇的组合物；包含约0.07 mM树状聚合物和约0.004 mM白藜芦醇的组合物；和包含约0.07 mM树状聚合物和约0.005 mM白藜芦醇的组合物。
在某些实施方案中，树状聚合物为聚(酰氨基胺) (PAMAM)、聚(丙烯亚胺) (PPI)、聚(赖氨酸)、聚(甘油)或超支化结构；其中所述超支化结构选自树状接枝物、聚酯、聚酰胺和多元醇。
在某些实施方案中，树状聚合物为包含二氨基丁烷核和胺表面基团的第4代PAMAM树状聚合物。
在某些实施方案中，所述方法还包括干燥所述组合物至固体形式。
在某些实施方案中，所述方法还包括将治疗有效量的组合物与一种或多种药学上可接受的载体组合，以形成药物组合物。
在某些实施方案中，所述方法还包括将治疗有效量的组合物与现有的药物制剂组合，以形成药物组合物。
在另一方面，公开了治疗癌症、心血管疾病、心力衰竭、糖尿病、阿尔茨海默病、帕金森病和其它脑疾病、脂肪肝疾病、肥胖、白内障、骨质疏松、肌肉萎缩、睡眠障碍、声损伤、炎性疾病、牛皮癣、关节炎、结肠炎、老化、病毒疾病、生殖疾病和皮肤病况或病症的方法，所述方法包括给予有需要的受试者治疗有效量的药物组合物。
在某些实施方案中，将药物组合物局部给予皮肤或粘膜。
在某些实施方案中，口服给予药物组合物。
在某些实施方案中，肠胃外给予药物组合物。
在另一方面，公开了治疗皮肤病况或病症的方法，所述方法包括局部给予对其有需要的受试者的皮肤或粘膜治疗有效量的药物组合物。
在某些实施方案中，皮肤病况或病症为皮肤癌、色素沉着过度、炎症、烧伤、牛皮癣、湿疹、蜂窝组织炎、荨麻疹、皮肤炎、痤疮、老化、UV光介导的老化、炎性病症或过度增殖病症。
在另一方面，公开了提供个人和/或美容护理的方法，所述方法包括局部给予对其有需要的受试者的皮肤或粘膜治疗有效量的药物组合物。
在某些实施方案中，所述方法还包括给予抗老化产品、身体洗剂、身体治疗、调色剂、面部增湿剂、面部治疗、粉底或任何皮肤护理产品。
在另一方面，公开了治疗皮肤病况或病症的方法，所述方法包括局部给予对其有需要的受试者的皮肤或粘膜治疗有效量的包含树状聚合物-白藜芦醇复合物的半固体组合物，其中树状聚合物的浓度小于0.40 mM，其中在利用Franz扩散细胞和大鼠皮肤样品的经皮渗透研究中，至少50%重量的与树状聚合物缔合的白藜芦醇在20分钟或更少内渗透皮肤。
在另一方面，公开了制备包含树状聚合物-白藜芦醇复合物的组合物的方法，所述方法包括：将白藜芦醇、树状聚合物、水和基本上没有有机溶剂混合，以形成包含树状聚合物-白藜芦醇复合物的含水混合物；和过滤所述混合物，以形成包含树状聚合物-白藜芦醇复合物的组合物，所述组合物基本上不含有机溶剂，其中树状聚合物的浓度小于0.40 mM，并且与树状聚合物缔合的白藜芦醇的水溶性比净白藜芦醇的水溶性大至少40倍，在pH 7下测量。
在另一方面，公开了制备半固体局部组合物的方法，所述方法包括将赋形剂加入到半固体组合物中，以形成半固体局部溶液。
鉴于以下描述，本公开的其它方面和实施方案将变得显而易见。
附图简述
图1说明白藜芦醇的结构。
图2说明树状聚合物的结构。
图3为描述树状聚合物介导的白藜芦醇水溶性增强的图。
图4为描述通过方案1和2制备的与1%和0.1% PAMAM G4-胺树状聚合物-白藜芦醇制剂缔合的白藜芦醇浓度(上图)；和与净白藜芦醇在水中相比，与0.1% PAMAM G4-胺树状聚合物-白藜芦醇制剂(pH 2.5)缔合的白藜芦醇浓度(下图)的一系列图。
图5为描述有机溶剂和有机溶剂的初始浓度对与1% PAMAM G4-胺树状聚合物-白藜芦醇制剂缔合的白藜芦醇溶解度的影响(上图)；和初始甲醇浓度对与1% PAMAM G4-胺树状聚合物-白藜芦醇制剂缔合的白藜芦醇溶解度的影响(下图)的一系列图。
图6为描述在一系列温度下PAMAM G4-胺树状聚合物-白藜芦醇制剂和白藜芦醇的稳定性的一系列图。
图7为描述在各种PAMAM G4-胺树状聚合物-白藜芦醇制剂中白藜芦醇的经皮渗透的一系列图。
图8为描述比较在0.1% PAMAM G4-胺树状聚合物-白藜芦醇制剂和对照之间在模拟的胃流体中的溶解速率(上图)；和比较在0.1% PAMAM G4-胺树状聚合物-白藜芦醇制剂和对照之间在模拟的肠流体中的溶解速率(下图)的一系列图。
详细说明
本公开涉及包含树状聚合物-白藜芦醇复合物的组合物。所述组合物还可包含任选的另外的组分。所述组合物可为液体(例如，溶液，例如含水制剂)、半固体或固体形式。组合物可通过在适当的溶剂中混合白藜芦醇和树状聚合物，以促进白藜芦醇和树状聚合物的缔合和形成复合物来制备。所得到的组合物可提高与树状聚合物缔合的白藜芦醇的水溶性和/或代谢稳定性，导致白藜芦醇改进的药代动力学性质，例如半衰期和口服生物利用度。与树状聚合物缔合的白藜芦醇还可具有改进的经皮渗透性。
所述组合物可用作药物递送系统，以有效的方式将白藜芦醇递送给有需要的受试者。所述组合物还可用于治疗多种病况和/或病症，特别是皮肤病况和病症。
1. 术语的定义
除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本领域普通技术人员通常理解的相同的含义。在冲突的情况下，将以本文件(包括定义)为准。以下描述优选的方法和材料，但是与本文描述的那些类似或相同的方法和材料可用于本公开的实践或测试。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献通过引用全文结合到本文中。本文公开的材料、方法和实施例仅为说明性的，并且不旨在限制。
本文使用的术语"包含"、"包括"、"具有（having）"、"具有(has)"、"可"、"含有"、及其变体旨在为不排除另外的行为或结构的可能性的开放性过渡短语、术语或词语。除非上下文明确另外指示，否则单数形式"一个"、"一"和"该"包括复数提及。本公开内容还预期"包含本文呈现的实施方案或要素"、"由本文呈现的实施方案或要素组成"和"基本上由本文呈现的实施方案或要素组成"的其它实施方案，无论是否明确描述。
与数量结合使用的修饰语"约"包括陈述的值并且具有上下文指示的含义(例如，其包括至少与具体数量的测量相关的误差度)。修饰语"约"还应看作是公开由两个端点的绝对值限定的范围。例如，表述"约2-约4"还公开了范围"2-4"。术语"约"可指指示数值的正负10%。例如，"约10%"可指示9%-11%的范围，而"约1"可指0.9-1.1。"约"的其它含义可由上下文显而易见，例如四舍五入，因此，例如"约1"还可指0.5-1.4。
尤其应理解的是，本文引用的任何数值(例如，范围)包括从较低值到较高值的所有值，即，认为在列举的最低值和最高值之间的数值的所有可能的组合在本申请中明确陈述。例如，如果浓度范围陈述为1%-50%，旨在诸如2%-40%、10%-30%或1%-3%等值在本说明书中明确列举。这些仅为明确预期的实例。关于组分的量，除非明确另外指示，否则所有百分数以重量计。
以下更详细地描述具体官能团和化学术语的定义。就本公开的目的而言，根据元素周期表，CAS版本，Handbook of Chemistry and Physics(化学和物理手册)，第75版封面内页鉴定化学元素，并且具体官能团通常如其中所描述的来定义。此外，有机化学的一般性原则以及具体官能部分和反应性描述于Organic Chemistry(有机化学)，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito，1999；March，Advanced Organic Chemistry(高等有机化学)，第5版，John Wiley & Sons，Inc.，纽约，2001；Larock，Comprehensive Organic Transformations(综合有机转变)，VCH Publishers，Inc.，New York，1989；Carruthers，Some Modern Methods of Organic Synthesis (一些现代有机合成方法)，第3版，Cambridge University Press，Cambridge，1987；其中每一个的全部内容通过引用而结合到本文中。
"胺"指具有通用结构NR1R2R3的基团，其中N、R1和R2为与R3连接的氨基，其为独立的取代基。
"C1-C4醇"指具有一个或多个羟基取代基的C1-C4烷基。"C1-C4醇"可举例说明有甲醇、乙醇、丙醇和丁醇。
"二醇"指具有邻位的羟基的化合物(在相邻的碳原子上两个羟基)。
"羟基"或"羟基"指-OH。醇含有羟基。羟基可为游离的或被保护的。
"溶剂"指溶解溶质(例如，在化学上不同的液体、固体或气体)导致溶液的物质。
"有机溶剂"指含碳溶剂。有机溶剂的实例包括C1-C4溶剂，其中溶剂具有1-4个碳。有机C1-C4溶剂的实例包括但不限于丁醇、丙醇、乙醇、甲醇、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、甘油、乙二醇和四氢呋喃。
"基本不含有机溶剂的组合物"指不含有机溶剂或含有可忽略量的有机溶剂的组合物。例如，有机溶剂的可忽略量可小于组合物重量的约1%、约0.9%、约0.8%、约0.7%、约0.6%、约0.5%、约0.4%、约0.4%、约0.3%、约0.2%、约0.1%，或约0.05%，或约0.01%的有机溶剂。
"基本不含游离白藜芦醇的组合物"指不含游离白藜芦醇或含有可忽略量的游离白藜芦醇的组合物。例如，有机游离白藜芦醇的可忽略量可为小于组合物重量的约1%、约0.9%、约0.8%、约0.7%、约0.6%、约0.5%、约0.4%、约0.4%、约0.3%、约0.2%、约0.1%，或约0.05%，或约0.01%的游离白藜芦醇。
"给予"指按需给予组合物以实现期望的效果。
"赋形剂"包括可用于制备药物组合物的在生理上相容的添加剂。药学上或在美容上可接受的载体和赋形剂的实例可例如在雷明顿药物科学（Remington Pharmaceutical Science），第16版中找到。
"药学上可接受的载体"指可用于制备药物组合物的载体，其具有以下至少一种：通常与组合物的其它成分相容，不会对接受者有害，并且既不会在生物学上不合乎需要也不会在其它方面不合乎需要。"药学上可接受的载体"包括一种和多于一种载体二者。实施方案包括用于局部、眼用、肠胃外、静脉内、腹膜内、肌内、舌下、鼻用和口服给予的载体。"药学上或在美容上可接受的载体"还包括制备用于注射或分散体的无菌粉末和含水分散体的剂。
"半固体"表示既不是固体也不是液体的物理状态。在一些方面，半固体(或准固体)与固体类似，例如，半固体可支撑其自身的重量并且保持其形状，但是也共享液体的一些性质，例如对向其施压的某物的形状依从性，或者能在压力下流动。半固体的特征为足以赋予未受到干扰的系统固体样特点，但是在施加的力下容易破坏和重塑（realigned）的三维结构。半固体具有介于固体和液体之间的刚性和粘度。
"治疗有效量"指引起期望的体内效果并以适用于任何医学治疗的合理的收益/风险比来治疗病症或病况的足够量的本公开的组合物的剂量。
2. 组合物
组合物包含树状聚合物-白藜芦醇复合物。组合物可包含一种或多种另外的组分。相对于包含非复合的白藜芦醇的组合物，包含树状聚合物-白藜芦醇复合物的组合物可具有改进的性质。组合物可有效改进白藜芦醇的一种或多种以下性质：水溶性、代谢稳定性、光稳定性、化学稳定性、经皮渗透性和口服生物利用度。组合物可为液体、溶液、含水溶液、分散体、悬浮液、纳米悬浮液、固体、半固体或它们的组合形式。分散体可为胶态或粗糙的。胶态和粗分散体包括乳液，悬浮液和纳米悬浮液。半固体组合物可为膏霜、软膏、糊膏或凝胶，用于局部施用于皮肤或粘膜。
A. 树状聚合物 - 白藜芦醇复合物
组合物包含树状聚合物-白藜芦醇复合物。在树状聚合物-白藜芦醇复合物中，白藜芦醇可与树状聚合物缔合。树状聚合物-白藜芦醇复合物可包括一种或多种在树状聚合物的分子框架中捕集的白藜芦醇的分子。白藜芦醇可经由疏水相互作用、亲水相互作用、静电相互作用、离子相互作用、氢键或它们的组合与树状聚合物缔合。
B. 树状聚合物
树状聚合物为重复支化的分子。树状聚合物通常是围绕核对称的，并且通常采用球形三维形态(图2)。树状聚合物为单分散性的并且可为高度对称的球形化合物。
树状聚合物的性质由在分子表面上的官能团主导，然而，存在具有内部官能度的树状聚合物的实例。官能分子的树状捕集允许活性部位的分离，一种模拟在生物材料中的活性部位的结构的结构。通过用带电荷的物类或其它亲水基团官能化它们的外壳，树状聚合物可为水溶性的。树状聚合物的其它可控性质包括毒性、结晶性、构造-树状聚合物（tecto-dendrimer）形成和手性。
树状聚合物也按代分类，所述代指在其合成期间实施的重复支化周期的数目。例如如果树状聚合物通过汇集合成而制备，并且在核分子上实施支化反应三次，则认为所得到树状聚合物为第3代树状聚合物。每一个连续代导致分子量为前一代约2倍的树状聚合物。较高代树状聚合物在表面上还具有更多暴露的官能团，对于给定的应用，其可后来用于定制树状聚合物。
组合物的树状聚合物可为第0代至第10代树状聚合物。树状聚合物可为第0代、第1代、第2代、第3代、第4代、第5代、第6代、第7代、第8代、第9代或第10代树状聚合物。
树状聚合物具有三个主要的部分：核、内壳和外壳。可合成树状聚合物以在这些部分的每一个中具有不同的官能度，来控制诸如针对具体的应用的化合物连接和溶解度、热稳定性等性质。合成方法还可精确控制树状聚合物上分支的尺寸和数目。存在两种限定的树状聚合物合成方法：发散合成和汇集合成。然而，由于实际的反应包括保护活性部位所需的许多步骤，难以使用任一种方法来合成树状聚合物。这使得树状聚合物难以制备并且购买非常昂贵。
树状聚合物提供备选的途径来产生适用于药物增溶应用的非常良好限定的纳米结构。可使树状聚合物的性质适合解决治疗需要，这使得它们为小分子药物和生物分子的可用的载体。树状聚合物的三个主要性质为：(i) 纳米规格容器性质(即，捕集药物)，(ii) 纳米-支架性质(即，表面吸附或连接药物)，和(iii) 生物相容性。包含树状聚合物-白藜芦醇复合物的组合物可用于若干给予途径，包括静脉内、口服、经皮和眼用。通过捕集疏水药物来使用树状聚合物作为药物载体是递送高度活性药物化合物的潜在的方法，该方法由于其有限的水溶解度和所得到的非最理想的药代动力学而不可用于临床用途。
本公开的组合物的树状聚合物的浓度可为约1.0 mM或更少。组合物可具有约1.0 mM或更少，约0.9 mM或更少，约0.8 mM或更少，约0.7 mM或更少，约0.6 mM或更少，约0.5 mM或更少，约0.4 mM或更少，约0.3 mM或更少，约0.2 mM或更少，或约0.1 mM或更少浓度的树状聚合物。组合物可具有约0.05 mM或更大，约0.1 mM或更大，约0.2 mM或更大，约0.3 mM或更大，约0.4 mM或更大，约0.5 mM或更大，约0.6 mM或更大，约0.7 mM或更大，约0.8 mM或更大，或约0.9 mM或更大浓度的树状聚合物。
树状聚合物的实例包括但不必然局限于聚(酰氨基胺) (PAMAM)、聚(丙烯亚胺) (PPI)、聚(赖氨酸)、聚(甘油)或超支化结构。超支化结构可为树状接枝物、聚酯、聚酰胺或多元醇。
PAMAM的核为二胺。通过二胺与丙烯酸甲酯反应，随后与另一个二胺反应，合成PAMAM，以制备第0代(G-0) PAMAM。连续反应产生更高的代，其倾向于具有不同的性质。较低代可认为是柔韧的分子，没有明显的内部区域，而中等尺寸(G-3或G-4)确实具有与树状聚合物的外壳基本上分离的内部空间。非常大的(G-7和更大的)树状聚合物可认为是更像固体颗粒，由于它们外壳的结构而具有非常致密的表面。
组合物的树状聚合物的表面基团可为胺、羟基、羧酸酯、吡咯烷酮、半胱胺或PEG部分。
组合物的树状聚合物的核可为乙二胺、二氨基丁烷、1,12-二氨基十二烷或半胱胺。
在一种实施方案中，树状聚合物可为包含二氨基丁烷核和胺表面基团的第4代PAMAM树状聚合物。该树状聚合物在本文中也可称为PAMAM G4-胺树状聚合物。
C. 白藜芦醇
所述组合物包括在树状聚合物-白藜芦醇复合物中与树状聚合物缔合的白藜芦醇。
组合物中至少约75%、至少约80%、至少约85%、至少约90%、至少约95%、至少约96%、至少约97%、至少约98%、至少约99%重量的白藜芦醇可与树状聚合物缔合。组合物可基本不含游离白藜芦醇(即，组合物可基本不含非复合的白藜芦醇)。组合物可基本上没有游离白藜芦醇。组合物可不具有游离白藜芦醇。
与树状聚合物缔合的白藜芦醇的浓度可为至少约0.003 mM，根据组合物(pH 7)的总体积测量。与树状聚合物缔合的白藜芦醇的浓度可为至少约0.001 mM、至少约0.002 mM、至少约0.003 mM、至少约0.004 mM、至少约0.005 mM、至少约0.006 mM、至少约0.007 mM、至少约0.008 mM、至少约0.009 mM、至少约0.01 mM、至少约0.011 mM、至少约0.012 mM、至少约0.013 mM、至少约0.014 mM、至少约0.015 mM、至少约0.016 mM、至少约0.017 mM、至少约0.018 mM、至少约0.019 mM、至少约0.02 mM、至少约0.021 mM、至少约0.022 mM、至少约0.023 mM、至少约0.024 mM、至少约0.025 mM、至少约0.026 mM、至少约0.027 mM、至少约0.028 mM、至少约0.029 mM、至少约0.03 mM、至少约0.031 mM、至少约0.032 mM、至少约0.033 mM、至少约0.034 mM、至少约0.035 mM、至少约0.036 mM、至少约0.037 mM、至少约0.038 mM、至少约0.039 mM、至少约0.03 mM、至少约0.04 mM、至少约0.05 mM、至少约0.06 mM、至少约0.07 mM、至少约0.08 mM、至少约0.09 mM或至少约0.1 mM，根据组合物(pH 7)的总体积测量。比起净白藜芦醇，该浓度的与树状聚合物缔合的白藜芦醇可改进水溶性。
与树状聚合物缔合的白藜芦醇的浓度可为至少约0.001 mM、至少约0.002 mM、至少约0.003 mM、至少约0.004 mM、至少约0.005 mM、至少约0.006 mM、至少约0.007 mM、至少约0.008 mM、至少约0.009 mM、至少约0.01 mM、至少约0.011 mM、至少约0.012 mM、至少约0.013 mM、至少约0.014 mM、至少约0.015 mM、至少约0.016 mM、至少约0.017 mM、至少约0.018 mM、至少约0.019 mM或至少约0.02 mM，根据组合物(pH 2.5)的总体积测量。比起净白藜芦醇，该浓度的与树状聚合物缔合的白藜芦醇可改进水溶性。
组合物可包括树状聚合物-白藜芦醇复合物，基于重量，其量为至少约1%、至少约2%、至少约3%、至少约4%、至少约5%、至少约6%、至少约7%、至少约8%、至少约9%、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约55%、至少约60%、至少约65%、至少约70%、至少约75%、至少约80%、至少约85%、至少约90%、至少约91%、至少约92%、至少约93%、至少约94%、至少约95%、至少约96%、至少约97%、至少约98%或至少约99%。组合物可包含树状聚合物-白藜芦醇复合物，基于重量，其量小于约1%、小于约2%、小于约3%、小于约4%、小于约5%、小于约6%、小于约7%、小于约8%、小于约9%、小于约10%、小于约15%、小于约20%、小于约25%、小于约30%、小于约35%、小于约40%、小于约45%、小于约50%、小于约55%、小于约60%、小于约65%、小于约70%、小于约75%、小于约80%、小于约85%、小于约90%、小于约91%、小于约92%、小于约93%、小于约94%、小于约95%、小于约96%、小于约97%、小于约98%或小于约99%。组合物可包含树状聚合物-白藜芦醇复合物，基于重量，其量为约1%-约50%、约1%-约45%、约1%-约40%、约1%-约35%、约1%-约30%、约1%-约25%、约1%-约20%、约1%-约15%、约1%-约10%、约1%-约9%、约1%-约8%、约1%-约7%、约1%-约6%、约1%-约5%、约1%-约4%、约1%-约3%、约1%-约2%、约1%-约99%、约5%-约95%、约10%-约90%、约20%-约80%、约30%-约70%、约40%-约60%、约40%-约50%、约50%-约60%、约50%-约99%、约55%-约99%、约60%-约99%、约65%-约99%、约70%-约99%、约75%-约99%、约80%-约99%、约85%-约99%、约90%-约99%、约91%-约99%、约92%-约99%、约93%-约99%、约94%-约99%、约95%-约99%、约96%-约99%、约97%-约99%或约98%-约99%。
D. 组合物的其它组分
1) 溶剂
组合物还可包含溶剂。合适的溶剂能具有在其中分散或溶解的树状聚合物-白藜芦醇复合物。溶剂的实例包括但不限于水和其它非有机溶剂，例如液态氨和二氧化硫。组合物可包含溶剂，基于重量，其量为至少约1%、至少约2%、至少约3%、至少约4%、至少约5%、至少约6%、至少约7%、至少约8%、至少约9%、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约55%、至少约60%、至少约65%、至少约70%、至少约75%、至少约80%、至少约85%、至少约90%、至少约91%、至少约92%、至少约93%、至少约94%、至少约95%、至少约96%、至少约97%、至少约98%或至少约99%。组合物可包含溶剂，基于重量，其量小于约1%、小于约2%、小于约3%、小于约4%、小于约5%、小于约6%、小于约7%、小于约8%、小于约9%、小于约10%、小于约15%、小于约20%、小于约25%、小于约30%、小于约35%、小于约40%、小于约45%、小于约50%、小于约55%、小于约60%、小于约65%、小于约70%、小于约75%、小于约80%、小于约85%、小于约90%、小于约91%、小于约92%、小于约93%、小于约94%、小于约95%、小于约96%、小于约97%、小于约98%或小于约99%。组合物可包含溶剂，基于重量，其量为约1%-约50%、约1%-约45%、约1%-约40%、约1%-约35%、约1%-约30%、约1%-约25%、约1%-约20%、约l%-约15%、约1%-约10%、约1%-约9%、约1%-约8%、约l%-约7%、约1%-约6%、约1%-约5%、约1%-约4%、约l%-约3%、约1%-约2%、约1%-约99%、约5%-约95%、约10%-约90%、约20%-约80%、约30%-约70%、约40%-约60%、约40%-约50%、约50%-约60%、约50%-约99%、约55%-约99%、约60%-约99%、约65%-约99%、约70%-约99%、约75%-约99%、约80%-约99%、约85%-约99%、约90%-约99%、约91%-约99%、约92%-约99%、约93%-约99%、约94%-约99%、约95%-约99%、约96%-约99%、约97%-约99%或约98%-约99%。组合物的余量（balance）可为水或非有机溶剂。组合物可基本不含有机溶剂。组合物可基本不含溶剂。
2) 抗氧化剂
本公开的组合物可包括至少一种抗氧化剂。包括抗氧化剂可改进组合物的治疗益处，并且可保护白藜芦醇免于氧化性破坏。
示例性抗氧化剂包括但不限于抗坏血酸(维生素C)及其盐和酯(例如，抗坏血酸钠、磷酸抗坏血酸酯及其盐例如磷酸抗坏血酸镁、脂肪酸的抗坏血酸酯例如棕榈酸抗坏血酸酯)、表氯儿茶素、circumin、生育酚(维生素E)及其盐和酯(例如，乙酸生育酚酯、磷酸生育酚酯)、丁基化的羟基苯甲酸及其盐、丁基化的羟基甲苯、丁基化的羟基苯甲醚、6-羟基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-甲酸(以商品名Trolox™市售可得)、没食子酸及其烷基酯(例如，没食子酸丙酯)、尿酸及其盐和烷基酯、山梨酸及其盐、胺(例如，Ν,Ν-二乙基羟基胺、氨基-胍)、巯基化合物(例如，谷胱甘肽)、偏亚硫酸钠（sodium metabisulfite），可使用二羟基富马酸及其盐。
抗氧化剂或多种抗氧化剂的混合物可包含在组合物中，基于重量，其量为最多约0.01%、最多约0.02%、最多约0.03%、最多约0.04%、最多约0.05%、最多约0.06%、最多约0.07%、最多约0.08%、最多约0.09%、最多约0.10%、最多约0.11%、最多约0.12%、最多约0.13%、最多约0.14%、最多约0.15%、最多约0.16%、最多约0.17%、最多约0.18%、最多约0.19%、最多约0.20%、最多约0.25%、最多约0.30%、最多约0.35%、最多约0.40%、最多约0.45%、最多约0.50%、最多约0.55%、最多约0.60%、至少约0.01%、至少约0.02%、至少约0.03%、至少约0.04%、至少约0.05%、至少约0.06%、至少约0.07%、至少约0.08%、至少约0.09%、至少约0.10%、至少约0.11%、至少约0.12%、至少约0.13%、至少约0.14%、至少约0.15%、至少约0.16%、至少约0.17%、至少约0.18%、至少约0.19%、至少约0.20%、至少约0.25%、至少约0.30%、至少约0.35%、至少约0.40%、至少约0.45%、至少约0.50%、至少约0.55%、至少约0.60%、约0.01%、约0.02%、约0.03%、约0.04%、约0.05%、约0.06%、约0.07%、约0.08%、约0.09%、约0.10%、约0.11%、约0.12%、约0.13%、约0.14%、约0.15%、约0.16%、约0.17%、约0.18%、约0.19%、约0.20%、约0.25%、约0.30%、约0.35%、约0.40%、约0.45%、约0.50%、约0.55%或约0.60%。
3) 其它组分或添加剂
本公开的组合物可包括至少一种以下物质或它们的任何组合：二醇；螯合剂；软化剂(例如椰油、鲸蜡基酯和某些硅酮)；湿润剂(例如甘油)；闭合剂(例如矿脂、矿物油和二甲聚硅氧烷)；提供保湿、皮肤软化、皮肤阻挡保养（skin barrier maitenace）、抗刺激或其它皮肤健康益处的其它增湿剂；乳化剂(例如硬脂酸甘油酯和硬脂酸)；防腐剂，其可具有抗微生物活性；甾族抗炎剂；非甾族抗炎剂；类视色素；遮光剂(例如二氧化钛)；渗透增强剂；维生素；香料；着色剂；剥落剂（exfoliant）；抗痤疮剂；抗老化剂；身体洗剂；身体治疗；调色剂；面部增湿剂；面部治疗；粉底；或任何皮肤护理产品。这些组分可以在组合物中得到期望的效果所需的量加入。
二醇或多种二醇的混合物可包含在组合物中，基于重量，其量为至少约0.1 %、至少约0.2%、至少约0.3%、至少约0.4%、至少约0.5%、至少约0.6%、至少约0.7%、至少约0.8%、至少约0.9%、至少约1.0%、至少约1.5%、至少约2.0%、至少约2.5%、至少约3.0%、至少约3.5%、至少约4.0%、至少约4.5%、至少约5.0%、至少约5.5%、至少约6.0%、至少约6.5%、至少约7.0%、至少约7.5%、至少约8.0%、至少约8.5%、至少约9.0%、至少约9.5%、至少约10%、最多约0.1%、最多约0.2%、最多约0.3%、最多约0.4%、最多约0.5%、最多约0.6%、最多约0.7%、最多约0.8%、最多约0.9%、最多约1.0%、最多约1.5%、最多约2.0%、最多约2.5%、最多约3.0%、最多约3.5%、最多约4.0%、最多约4.5%、最多约5.0%、最多约5.5%、最多约6.0%、最多约6.5%、最多约7.0%、最多约7.5%、最多约8.0%、最多约8.5%、最多约9.0%、最多约9.5%、最多约10%、约0.1%、约0.2%、约0.3%、约0.4%、约0.5%、约0.6%、约0.7%、约0.8%、约0.9%、约1.0%、约1.5%、约2.0%、约2.5%、约3.0%、约3.5%、约4.0%、约4.5%、约5.0%、约5.5%、约6.0%、约6.5%、约7.0%、约7.5%、约8.0%、约8.5%、约9.0%、约9.5%或约10%。
螯合剂或多种螯合剂的混合物可包含在组合物中，基于重量，其量为最多约0.01%、最多约0.02%、最多约0.03%、最多约0.04%、最多约0.05%、最多约0.06%、最多约0.07%、最多约0.08%、最多约0.09%、最多约0.10%、最多约0.15%、最多约0.20%、最多约0.25%、最多约0.30%、最多约0.35%、最多约0.40%、最多约0.45%、最多约0.50%、最多约0.55%、最多约0.60%、最多约0.70%、最多约0.80%、最多约0.90%、最多约1.0%、至少约0.01%、至少约0.02%、至少约0.03%、至少约0.04%、至少约0.05%、至少约0.06%、至少约0.07%、至少约0.08%、至少约0.09%、至少约0.10%、至少约0.15%、至少约0.20%、至少约0.25%、至少约0.30%、至少约0.35%、至少约0.40%、至少约0.45%、至少约0.50%、至少约0.55%、至少约0.60%、至少约0.70%、至少约0.80%、至少约0.90%、至少约1.0%、约0.01%、约0.02%、约0.03%、约0.04%、约0.05%、约0.06%、约0.07%、约0.08%、约0.09%、约0.10%、约0.15%、约0.20%、约0.25%、约0.30%、约0.35%、约0.40%、约0.45%、约0.50%、约0.55%、约0.60%、约0.70%、约0.80%、约0.90%，或约1.0%。
乳化剂或多种乳化剂的混合物可包含在组合物中，基于重量，其量为至少约0.1%、至少约0.2%、至少约0.3%、至少约0.4%、至少约0.5%、至少约0.6%、至少约0.7%、至少约0.8%、至少约0.9%、至少约1.0%、至少约1.5%、至少约2.0%、至少约2.5%、至少约3.0%、至少约3.5%、至少约4.0%、至少约4.5%、至少约5.0%、至少约5.5%、至少约6.0%、至少约6.5%、至少约7.0%、至少约7.5%、至少约8.0%、至少约8.5%、至少约9.0%、至少约9.5%、至少约10%、最多约0.1%、最多约0.2%、最多约0.3%、最多约0.4%、最多约0.5%、最多约0.6%、最多约0.7%、最多约0.8%、最多约0.9%、最多约1.0%、最多约1.5%、最多约2.0%、最多约2.5%、最多约3.0%、最多约3.5%、最多约4.0%、最多约4.5%、最多约5.0%、最多约5.5%、最多约6.0%、最多约6.5%、最多约7.0%、最多约7.5%、最多约8.0%、最多约8.5%、最多约9.0%、最多约9.5%、最多约10%、约0.1%、约0.2%、约0.3%、约0.4%、约0.5%、约0.6%、约0.7%、约0.8%、约0.9%、约1.0%、约1.5%、约2.0%、约2.5%、约3.0%、约3.5%、约4.0%、约4.5%、约5.0%、约5.5%、约6.0%、约6.5%、约7.0%、约7.5%、约8.0%、约8.5%、约9.0%、约9.5%或约10%。
调理剂或多种调理剂的混合物可包含在组合物中，基于重量，其量为至少约0.5%、至少约0.75%、至少约1.0%、至少约1.5%、至少约2.0%、至少约2.5%、至少约3.0%、至少约3.5%、至少约4.0%、至少约4.5%、至少约5.0%、最多约0.5%、最多约0.75%、最多约1.0%、最多约1.5%、最多约2.0%、最多约2.5%、最多约3.0%、最多约3.5%、最多约4.0%、最多约4.5%、最多约5.0%、约0.5%、约0.75%、约1.0%、约1.5%、约2.0%、约2.5%、约3.0%、约3.5%、约4.0%、约4.5%或约5.0%。
防腐剂或多种防腐剂的混合物可包含在组合物中，基于重量，其量为最多约0.01%、最多约0.02%、最多约0.03%、最多约0.04%、最多约0.05%、最多约0.06%、最多约0.07%、最多约0.08%、最多约0.09%、最多约0.10%、最多约0.15%、最多约0.20%、最多约0.25%、最多约0.30%、最多约0.35%、最多约0.40%、最多约0.45%、最多约0.50%、最多约0.55%、最多约0.60%、最多约0.65%、最多约0.70%、最多约0.75%、最多约0.80%、最多约0.85%、最多约0.90%、最多约0.95%、最多约1.0%、至少约0.01%、至少约0.02%、至少约0.03%、至少约0.04%、至少约0.05%、至少约0.06%、至少约0.07%、至少约0.08%、至少约0.09%、至少约0.10%、至少约0.15%、至少约0.20%、至少约0.25%、至少约0.30%、至少约0.35%、至少约0.40%、至少约0.45%、至少约0.50%、至少约0.55%、至少约0.60%、至少约0.65%、至少约0.70%、至少约0.75%、至少约0.80%、至少约0.85%、至少约0.90%、至少约0.95%、至少约1.0%、约0.01%、约0.02%、约0.03%、约0.04%、约0.05%、约0.06%、约0.07%、约0.08%、约0.09%、约0.10%、约0.15%、约0.20%、约0.25%、约0.30%、约0.35%、约0.40%、约0.45%、约0.50%、约0.55%、约0.60%、约0.65%、约0.70%、约0.75%、约0.80%、约0.85%、约0.90%、约0.95%或约1.0%。
D. 组合物的性质
1)pH
包括树状聚合物-白藜芦醇复合物的组合物的pH可影响组合物的溶解度、稳定性和效力中的一种或多种。例如，较低pH可导致与树状聚合物缔合的白藜芦醇复合物较低的溶解度。组合物的pH可为约7。组合物的pH可为约2-约10，约2-约9，约2-约8，约2-约7，约2-约6，约2-约5，约2-约4，约2-约3，约3-约10，约3-约9，约3-约8，约3-约7，约3-约6，约3-约5，约3-约4，约4-约10，约4-约9，约4-约8，约4-约7，约4-约6，约4-约5，约5-约10，约5-约9，约5-约8，约5-约7，约5-约6，约6-约10，约6-约9，约6-约8，约6-约7，约7-约10，约7-约9，或约7-约8。组合物的pH可为约2，约3，约4，约5，约6，约7，约8，约9，或约10。组合物的pH可为约10或更少，约9或更少，约8或更少，约7或更少，约6或更少，约5或更少，约4或更少，或约3或更少。组合物的pH可为2，2.5，3，3.5，4，4.5，5，5.5，6，6.5，7，7.5，8，8.5，9，9.5，或10。
如果需要，组合物pH可使用酸或碱来调节。可使用与组合物的组分相容的任何酸或碱。示例性酸包括柠檬酸、葡糖酸、乳酸、乙酸和乙醇酸。示例性碱包括氢氧化钠、氢氧化钾和三乙醇胺。
2) 溶解度
比起净白藜芦醇，在复合物(例如本公开的组合物)中与树状聚合物缔合的白藜芦醇的溶解度可增强。与树状聚合物缔合的白藜芦醇的浓度可经由实验室分析方法(例如HPLC)来测定。可制造含有所述组合物的制剂，并且随后通过这些方法来测试。具体地，可测定在包含白藜芦醇-PAMAM G4-胺树状聚合物复合物的组合物(pH 7)中白藜芦醇的溶解度。
与树状聚合物缔合的白藜芦醇的水溶性可比净白藜芦醇的水溶性大至少约10倍，大至少约20倍，大至少约30倍，大至少约40倍，大至少约50倍，大至少约60倍，大至少约70倍，大至少约80倍，大至少约90倍，大至少约100倍，大至少约110倍，大至少约120倍，大至少约130倍，大至少约140倍，大至少约150倍，大至少约160倍，大至少约170倍，大至少约180倍，大至少约190倍，大至少约200倍，大至少约210倍，大至少约220倍，大至少约230倍，大至少约240倍，大至少约250倍，大至少约260倍，大至少约270倍，大至少约280倍，大至少约290倍，或大至少约300倍，在pH 7下测量。
与树状聚合物缔合的白藜芦醇的水溶性可比净白藜芦醇的水溶性大至少约10倍，大至少约20倍，大至少约30倍，大至少约40倍，大至少约50倍，大至少约60倍，大至少约70倍，大至少约80倍，大至少约90倍，或大至少约100倍，在pH 2，在pH 2.5，在pH 3，在pH 3.5，在pH 4，在pH 4.5，在pH 5，在pH 5.5，在pH 6，在pH 6.5，在pH 7，在pH 7.5，在pH 8，在pH 8.5，在pH 9，在pH 9.5，或在pH 10下测量。还可测量固体形式的组合物的溶解速率。例如，组合物的溶解可在模拟的胃和肠流体中测量。在模拟的胃流体中溶解组合物的时间可小于约1小时，小于约55分钟，小于约50分钟，小于约45分钟，小于约40分钟，小于约35分钟，小于约30分钟，小于约25分钟，小于约20分钟，小于约15分钟，小于约10分钟，或小于约5分钟。在模拟的肠流体中溶解组合物的时间可小于约1小时，小于约55分钟，小于约50分钟，小于约45分钟，小于40分钟，小于约35分钟，小于约30分钟，小于约25分钟，小于约20分钟，小于约15分钟，小于约10分钟，或小于约5分钟。
3) 稳定性
比起净白藜芦醇，在复合物中白藜芦醇与树状聚合物缔合可增强稳定性。经时与树状聚合物缔合的非降解的白藜芦醇的浓度可经由实验室分析方法(例如HPLC)来测定。在测定制造的组合物中白藜芦醇的初始量(或浓度)之后，含有制造的组合物的样品可在预定的温度下保持预定量的时间。样品可随后经由HPLC分析，以测定组合物中白藜芦醇的量。该白藜芦醇的量可与初始测定的量相比较。该对比量可用于确定降解百分数。例如，组合物的样品可开始时含有1.0 mg/mL白藜芦醇，4天后，同样的样品可含有0.95 mg/mL白藜芦醇。在该假想实例中，白藜芦醇已降解5%。具体地，可在环境温度(室温)、升高的温度和降低的温度下测定在包含白藜芦醇-PAMAM G4-胺树状聚合物复合物的组合物(pH 7)中白藜芦醇的稳定性。
在环境温度下4天后，与树状聚合物缔合的白藜芦醇可降解小于约30%、小于约29%、小于约28%、小于约27%、小于约26%、小于约25%、小于约24%、小于约23%、小于约22%、小于约21%、小于约20%、小于约19%、小于约18%、小于约17%、小于约16%、小于约15%、小于约14%、小于约13%、小于约12%、小于约11%、小于约10%、小于约9%、小于约8%、小于约7%、小于约6%或小于约5%。
在环境温度下11天后，与树状聚合物缔合的白藜芦醇可降解小于约85%、小于约84%、小于约83%、小于约82%、小于约81%、小于约80%、小于约79%、小于约78%、小于约77%、小于约76%、小于约75%、小于约74%、小于约73%、小于约72%、小于约71%、小于约70%、小于约69%、小于约68%、小于约67%、小于约66%、小于约65%、小于约64%、小于约63%、小于约62%、小于约61%或小于约60%。
通过使用DPPH (1,1-二苯基-2-苦基偕腙肼基)测定法，还可测量组合物的抗氧化效力。在该测定法中，使用UV/可见光分光光度计，可在某些波长的光下测量组合物的颜色变化。当DPPH自由基与抗氧化化合物反应时，其被还原。DPPH为公知的自由基和其它自由基的捕集器("清除剂")。因此，将当加入DPPH时化学反应的速率降低（rate reduction）用作该反应的自由基性质的指示。由于以约520 nm为中心的强吸收带，DPPH自由基在溶液中具有深紫色，当被中和时，变为无色或淡黄色。具体地，可在预定的时间点测定白藜芦醇-PAMAM G4-胺树状聚合物复合物(pH 7)的抗氧化效力。
在15分钟时，组合物可显示出对DPPH氧化的超过约40%抑制，超过约45%抑制，超过约50%抑制，超过约55%抑制，超过约60%抑制，或超过约64%抑制。在19小时时，组合物可显示出对DPPH氧化的超过30%抑制，超过约35%抑制，超过约40%抑制，超过约45%抑制，超过约50%抑制，或超过约51%抑制。
4) 经皮渗透
与具有未复合的净白藜芦醇的组合物相比，当将组合物局部施用于皮肤时，本公开的包含树状聚合物-白藜芦醇复合物的组合物可改进白藜芦醇的经皮渗透。通过使用Franz扩散细胞(FDC)和大鼠皮肤样品，可测定经过一定的时间段渗透通过皮肤的与树状聚合物缔合的白藜芦醇的浓。可制造含有所述组合物的制剂，并随后通过这些方法测试。具体地，可测定在包含白藜芦醇-PAMAM G4-胺树状聚合物复合物的组合物(pH 7)中白藜芦醇的经皮渗透。
在利用Franz扩散细胞和大鼠皮肤样品的经皮渗透研究中，至少约50%重量的与树状聚合物缔合的白藜芦醇可在20分钟或更少内渗透皮肤。在利用Franz扩散细胞和大鼠皮肤样品的经皮渗透研究中，至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约55%、至少约60%、至少约65%、至少约70%、至少约75%，或至少约78%重量的与树状聚合物缔合的白藜芦醇可在一定的时间段内渗透皮肤。该时间段可为10分钟或更少，15分钟或更少，20分钟或更少，25分钟或更少，30分钟或更少，35分钟或更少，40分钟或更少，45分钟或更少，50分钟或更少，55分钟或更少，或60分钟或更少。
在利用Franz扩散细胞和大鼠皮肤样品的经皮渗透研究中，在20分钟后，可发现小于60%重量的与树状聚合物缔合的白藜芦醇作为在皮肤上的沉积物。在利用Franz扩散细胞和大鼠皮肤样品的经皮渗透研究中，在一定的时间段后，可发现小于约22%、小于约25%、小于约30%、小于约35%、小于约40%、小于约45%、小于约50%、小于约55%、小于约65%、小于约70%，或小于约75%重量的与树状聚合物缔合的白藜芦醇作为在皮肤上的沉积物。该时间段可为10分钟，15分钟，20分钟，25分钟，30分钟，35分钟，40分钟，45分钟，50分钟，55分钟或60分钟。
E. 组合物的实施方案
在一种实施方案中，组合物可包含树状聚合物-白藜芦醇复合物，所述组合物基本上不含有机溶剂；其中所述组合物包含水；其中所述组合物的pH为约7。
在一种实施方案中，组合物可包含树状聚合物-白藜芦醇复合物，所述组合物基本上不含有机溶剂；其中所述组合物包含水；其中所述组合物的pH为约7；其中组合物中至少95%重量的白藜芦醇与树状聚合物缔合。
在一种实施方案中，组合物可包含树状聚合物-白藜芦醇复合物，所述组合物基本上不含有机溶剂；其中所述组合物包含水；其中所述组合物的pH为约7；其中组合物中至少95%重量的白藜芦醇与树状聚合物缔合；其中与树状聚合物缔合的白藜芦醇的水溶性比净白藜芦醇的水溶性大至少40倍；其中与树状聚合物缔合的白藜芦醇的浓度为至少0.003 mM，根据组合物的总体积测量。
在一种实施方案中，组合物可包含树状聚合物-白藜芦醇复合物，所述组合物基本上不含有机溶剂；其中所述组合物包含水；其中所述组合物的pH为约7；其中组合物中至少95%重量的白藜芦醇与树状聚合物缔合；其中与树状聚合物缔合的白藜芦醇的水溶性比净白藜芦醇的水溶性大至少100倍；其中与树状聚合物缔合的白藜芦醇的浓度为至少0.01 mM，根据组合物的总体积测量。
在一种实施方案中，组合物可包含树状聚合物-白藜芦醇复合物，所述组合物基本上不含有机溶剂；其中所述组合物包含水；其中所述组合物的pH为约7；其中组合物中至少95%重量的白藜芦醇与树状聚合物缔合；其中与树状聚合物缔合的白藜芦醇的水溶性比净白藜芦醇的水溶性大至少40倍；其中与树状聚合物缔合的白藜芦醇的浓度为至少0.003 mM，根据组合物的总体积测量；其中在环境温度下4天后，与树状聚合物缔合的白藜芦醇降解小于10%。
在一种实施方案中，组合物可包含树状聚合物-白藜芦醇复合物，所述组合物基本上不含有机溶剂；其中所述组合物包含水；其中所述组合物的pH为约7；其中组合物中至少95%重量的白藜芦醇与树状聚合物缔合；其中与树状聚合物缔合的白藜芦醇的水溶性比净白藜芦醇的水溶性大至少100倍；其中与树状聚合物缔合的白藜芦醇的浓度为至少0.01 mM，根据组合物的总体积测量；其中在环境温度下4天后，与树状聚合物缔合的白藜芦醇降解小于10%。
在一种实施方案中，组合物可包含树状聚合物-白藜芦醇复合物，所述组合物基本上不含有机溶剂；其中所述组合物包含水；其中所述组合物的pH为约7；其中组合物中至少95%重量的白藜芦醇与树状聚合物缔合；其中与树状聚合物缔合的白藜芦醇的水溶性比净白藜芦醇的水溶性大至少40倍；其中与树状聚合物缔合的白藜芦醇的浓度为至少0.003 mM，根据组合物的总体积测量；其中在环境温度下4天后，与树状聚合物缔合的白藜芦醇降解小于10%；其中在利用Franz扩散细胞和大鼠皮肤样品的经皮渗透研究中，至少50%重量的与树状聚合物缔合的白藜芦醇在20分钟或更少内渗透皮肤。
在一种实施方案中，组合物可包含树状聚合物-白藜芦醇复合物，所述组合物基本上不含有机溶剂；其中所述组合物包含水；其中所述组合物的pH为约7；其中组合物中至少95%重量的白藜芦醇与树状聚合物缔合；其中与树状聚合物缔合的白藜芦醇的水溶性比净白藜芦醇的水溶性大至少100倍；其中与树状聚合物缔合的白藜芦醇的浓度为至少0.01 mM，根据组合物的总体积测量；其中在环境温度下4天后，与树状聚合物缔合的白藜芦醇降解小于10%；其中在利用Franz扩散细胞和大鼠皮肤样品的经皮渗透研究中，至少50%重量的与树状聚合物缔合的白藜芦醇在20分钟或更少内渗透皮肤。
在一种实施方案中，组合物可包含树状聚合物-白藜芦醇复合物，所述组合物基本上不含有机溶剂；其中所述组合物包含水；其中所述组合物的pH为约7；其中组合物中至少95%重量的白藜芦醇与树状聚合物缔合；其中与树状聚合物缔合的白藜芦醇的水溶性比净白藜芦醇的水溶性大至少40倍；其中在环境温度下4天后，与树状聚合物缔合的白藜芦醇降解小于10%；其中在利用Franz扩散细胞和大鼠皮肤样品的经皮渗透研究中，至少50%重量的与树状聚合物缔合的白藜芦醇在20分钟或更少内渗透皮肤；所述组合物包含约1.0 mM树状聚合物或更少。
在一种实施方案中，组合物可包含树状聚合物-白藜芦醇复合物，所述组合物基本上不含有机溶剂；其中所述组合物包含水；其中所述组合物的pH为约7；其中组合物中至少95%重量的白藜芦醇与树状聚合物缔合；其中与树状聚合物缔合的白藜芦醇的水溶性比净白藜芦醇的水溶性大至少40倍；其中在环境温度下4天后，与树状聚合物缔合的白藜芦醇降解小于10%；其中在利用Franz扩散细胞和大鼠皮肤样品的经皮渗透研究中，至少50%重量的与树状聚合物缔合的白藜芦醇在20分钟或更少内渗透皮肤；所述组合物包含约0.40 mM树状聚合物或更少。
在一种实施方案中，组合物可包含树状聚合物-白藜芦醇复合物，所述组合物基本上不含有机溶剂；其中所述组合物包含水；其中所述组合物的pH为约7；其中组合物中至少95%重量的白藜芦醇与树状聚合物缔合；其中与树状聚合物缔合的白藜芦醇的水溶性比净白藜芦醇的水溶性大至少40倍；其中在环境温度下4天后，与树状聚合物缔合的白藜芦醇降解小于10%；其中在利用Franz扩散细胞和大鼠皮肤样品的经皮渗透研究中，至少50%重量的与树状聚合物缔合的白藜芦醇在20分钟或更少内渗透皮肤；所述组合物包含约1.0 mM树状聚合物或更少；其中所述树状聚合物为PAMAM G4-胺树状聚合物。
在一种实施方案中，组合物可包含树状聚合物-白藜芦醇复合物，所述组合物基本上不含有机溶剂；其中所述组合物包含水；其中所述组合物的pH为约7；其中组合物中至少95%重量的白藜芦醇与树状聚合物缔合；其中与树状聚合物缔合的白藜芦醇的水溶性比净白藜芦醇的水溶性大至少40倍；其中在环境温度下4天后，与树状聚合物缔合的白藜芦醇降解小于10%；其中在利用Franz扩散细胞和大鼠皮肤样品的经皮渗透研究中，至少50重量%的与树状聚合物缔合的白藜芦醇在20分钟或更少内渗透皮肤；所述组合物包含约0.40 mM树状聚合物或更少；其中所述树状聚合物为PAMAM G4-胺树状聚合物。
组合物可包括但不限于以下：
(1) 包含约0.70 mM树状聚合物和约0.004 mM白藜芦醇的组合物；
(2) 包含约0.70 mM树状聚合物和约0.011 mM白藜芦醇的组合物；
(3) 包含约0.07 mM树状聚合物和约0.004 mM白藜芦醇的组合物；
(4) 包含约0.07 mM树状聚合物和约0.005 mM白藜芦醇的组合物；
(5) 包含约0.70 mM PAMAM G4-胺树状聚合物和约0.004 mM白藜芦醇的组合物；
(6) 包含约0.70 mM PAMAM G4-胺树状聚合物和约0.011 mM白藜芦醇的组合物；
(7) 包含约0.07 mM PAMAM G4-胺树状聚合物和约0.004 mM白藜芦醇的组合物；和
(8) 包含约0.07 mM PAMAM G4-胺树状聚合物和约0.005 mM白藜芦醇的组合物。
3. 制备组合物的方法
本公开还提供制备组合物的方法。所述方法可包括将白藜芦醇、树状聚合物和溶剂混合，以形成包含树状聚合物-白藜芦醇复合物的混合物；和过滤所述混合物，以形成组合物。用于混合组分的合适的设备包括但不限于与磁力搅拌板结合的磁力搅拌条、搅拌杆、顶部搅拌器、离心机、超声仪和振动器。使用该设备可促进在溶剂中溶解白藜芦醇。可将组合物的组分混合最多约5分钟、约10分钟、约15分钟、约20分钟、约30分钟、约40分钟、约50分钟、约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时、约12小时、约14小时、约16小时、约18小时或约24小时。
过滤最终组合物可除去过量的固体，例如未与树状聚合物-白藜芦醇复合物缔合的游离白藜芦醇。用于过滤组合物的合适的设备包括但不限于注射器过滤器、布氏漏斗、细釉料过滤器、中等釉料过滤器、离心过滤器、sep-pack柱。
不束缚于科学理论，认为可充分溶于水中的基本上所有的树状聚合物通过所用的任何过滤装置，并且为最终组合物的一部分。因此，假定在用于制备组合物的方法的第一步中使用的所有树状聚合物为组合物的一部分。
所述方法可包括将白藜芦醇、树状聚合物和水混合，以形成包含树状聚合物-白藜芦醇复合物的混合物；和过滤所述混合物，以形成组合物。
所述方法的一种实施方案可包括在合适的容器中向树状聚合物的水溶液加入过量的白藜芦醇(相对于树状聚合物)。为了促进白藜芦醇的溶解，可将混合物超声处理最多约10秒、约20秒、约30秒、约40秒、约50秒、约60秒、约2分钟、约3分钟、约4分钟，或约5分钟。超声处理可重复最多约2次、约3次、约4次或约5次。为了进一步促进白藜芦醇的溶解，可将混合物振动最多约5分钟、约10分钟、约15分钟、约20分钟、约30分钟、约40分钟、约50分钟、约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时、约12小时、约14小时、约16小时、约18小时或约24小时。可将混合物过滤(例如，通过注射器过滤器)，以形成组合物。
所述方法可包括将白藜芦醇、树状聚合物和水混合，以形成包含树状聚合物-白藜芦醇复合物的混合物；在形成树状聚合物-白藜芦醇复合物的混合物之后除去水，以形成固体混合物；向所述固体混合物加入水；和过滤所述混合物，以形成组合物。
为了产生改进白藜芦醇的溶解度并且在树状聚合物-白藜芦醇复合物中含有治疗有效量的白藜芦醇的组合物，在该过程中可将白藜芦醇另外增溶，使得其可进一步接触树状聚合物和与树状聚合物结合。在具有树状聚合物的初始混合物中进一步增溶白藜芦醇的一种方法为加入除了水以外的溶剂。所述另外的溶剂可为有机溶剂，例如C1-C4醇。C1-C4醇可包括甲醇、乙醇、丙醇、丁醇，或它们的组合。
所述方法可包括将白藜芦醇、树状聚合物和溶剂混合，以形成包含树状聚合物-白藜芦醇复合物的混合物；在形成树状聚合物-白藜芦醇复合物的混合物之后除去溶剂，以形成固体混合物；向所述固体混合物加入水；和过滤所述混合物，以形成组合物；其中所述溶剂为水和C1-C4醇的混合物。
所述方法的另一实施方案可包括向树状聚合物在水和甲醇中的溶液中加入过量的白藜芦醇(相对于树状聚合物)。为了促进白藜芦醇的溶解，可将混合物超声处理最多约10秒、约20秒、约30秒、约40秒、约50秒、约60秒、约2分钟、约3分钟、约4分钟或约5分钟。超声处理可重复最多约2次、约3次、约4次，或约5次。为了进一步促进白藜芦醇的溶解，可将混合物振动最多约5分钟、约10分钟、约15分钟、约20分钟、约30分钟、约40分钟、约50分钟、约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时、约12小时、约14小时、约16小时、约18小时或约24小时。可经由冻干从所得到的溶液除去溶剂，以除去所有的水和甲醇，并形成固体混合物。可将水加入到固体混合物中。可将混合物手动搅动，例如通过使用振动器，以促进固体的溶解和分散。可将混合物振动最多约5分钟、约10分钟、约15分钟、约20分钟、约30分钟、约40分钟、约50分钟、约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时、约12小时、约14小时、约16小时、约18小时或约24小时。可将混合物过滤(例如，通过注射器过滤器)，以形成组合物。
除去溶剂可包括去除技术，例如蒸发、在减压下蒸发、旋转蒸发、在减压下旋转蒸发、升华和冻干。
固体混合物可为粉末、粘性固体、胶、无定形固体、结晶固体、油、泡沫或它们的组合。
通过调节用于制备组合物的方法的C1-C4醇的量，可实现与组合物的白藜芦醇树状聚合物复合物缔合的白藜芦醇更大的溶解度。通过使用小于50%体积的C1-C4醇，可实现显著提高白藜芦醇的溶解度。通过使用小于40%体积的C1-C4醇，可实现白藜芦醇更大的溶解度。具体地，通过使用小于20%体积的C1-C4醇，可实现白藜芦醇更大的溶解度。更具体地，通过使用小于15%体积的C1-C4醇，可实现白藜芦醇更大的溶解度。意外地发现，对于增强白藜芦醇的溶解度，甲醇可比乙醇更有效。特别是，当以以下体积量使用时，对于增强白藜芦醇的溶解度，甲醇可比乙醇更有效：约1%-约50%、约1%-约50%、约1%-约45%、约1%-约40%、约1%-约35%、约1%-约30%、约1%-约25%、约1%-约20%、约5%-约15%、约1%-约10%、约1%-约5%、约5%-约50%、约5%-约45%、约5%-约40%、约5%-约35%、约5%-约30%、约5%-约25%、约5%-约20%、约5%-约15%，或约5%-约10%。
溶剂可包含小于约50%体积 C1-C4醇。溶剂可包含小于约49%、小于约48%、小于约47%、小于约46%、小于约45%、小于约44%、小于约43%、小于约42%、小于约41%、小于约40%、小于约39%、小于约38%、小于约37%、小于约36%、小于约35%、小于约34%、小于约33%、小于约32%、小于约31 %、小于约30%、小于约29%、小于约28%、小于约27%、小于约26%、小于约25%、小于约24%、小于约23%、小于约22%、小于约21%、小于约20%、小于约19%、小于约18%、小于约17%、小于约16%、小于约15%、小于约14%、小于约13%、小于约12%、小于约11%、小于约10%、小于约9%、小于约8%、小于约7%、小于约6%或小于约5%体积 C1-C4醇。溶剂可包含至少约1%、至少约2%、至少约3%、至少约4%、至少约5%、至少约6%、至少约7%、至少约8%、至少约9%、至少约10%、至少约11%、至少约12%、至少约13%、至少约14%、至少约15%、至少约16%、至少约17%、至少约18%、至少约19%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%，或至少约45%体积 C1-C4醇。溶剂可包含约5%-约50%、约10%-约50%、约15%-约50%、约20%-约50%、约25%-约50%、约30%-约50%、约35%-约50%、约40%-约50%、约45%-约50%、约5%-约10%、约5%-约15%、约5%-约20%、约5%-约25%、约5%-约30%、约5%-约35%、约5%-约40%、约5%-约45%、约10%-约15%、约10%-约20%、约10%-约25%、约10%-约30%、约10%-约35%、约10%-约40%、约10%-约45%、约15%-约20%、约15%-约25%、约15%-约30%、约15%-约35%、约15%-约40%、约15%-约45%、约20%-约25%、约20%-约30%、约20%-约35%、约20%-约40%、约20%-约45%、约25%-约30%、约25%-约35%、约25%-约40%、约25%-约45%、约30%-约35%、约30%-约40%、约30%-约45%、约35%-约40%、约35%-约45%或约40%-约45%体积 C1-C4醇。
溶剂可包含约49%、约48%、约47%、约46%、约45%、约44%、约43%、约42%、约41%、约40%、约39%、约38%、约37%、约36%、约35%、约34%、约33%、约32%、约31%、约30%、约29%、约28%、约27%、约26%、约25%、约24%、约23%、约22%、约21%、约20%、约19%、约18%、约17%、约16%、约15%、约14%、约13%、约12%、约11%、约10%、约9%、约8%、约7%、约6%或约5%体积 C1-C4醇。
溶剂可包含小于约50%体积甲醇。溶剂可包含小于约49%、小于约48%、小于约47%、小于约46%、小于约45%、小于约44%、小于约43%、小于约42%、小于约41%、小于约40%、小于约39%、小于约38%、小于约37%、小于约36%、小于约35%、小于约34%、小于约33%、小于约32%、小于约31%、小于约30%、小于约29%、小于约28%、小于约27%、小于约26%、小于约25%、小于约24%、小于约23%、小于约22%、小于约21%、小于约20%、小于约19%、小于约18%、小于约17%、小于约16%、小于约15%、小于约14%、小于约13%、小于约12%、小于约11%、小于约10%、小于约9%、小于约8%、小于约7%、小于约6%，或小于约5%体积甲醇。溶剂可包含至少约1%、至少约2%、至少约3%、至少约4%、至少约5%、至少约6%、至少约7%、至少约8%、至少约9%、至少约10%、至少约11%、至少约12%、至少约13%、至少约14%、至少约15%、至少约16%、至少约17%、至少约18%、至少约19%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%，或至少约45%体积甲醇。溶剂可包含约5%-约50%、约10%-约50%、约15%-约50%、约20%-约50%、约25%-约50%、约30%-约50%、约35%-约50%、约40%-约50%、约45%-约50%、约5%-约10%、约5%-约15%、约5%-约20%、约5%-约25%、约5%-约30%、约5%-约35%、约5%-约40%、约5%-约45%、约10%-约15%、约10%-约20%、约10%-约25%、约10%-约30%、约10%-约35%、约10%-约40%、约10%-约45%、约15%-约20%、约15%-约25%、约15%-约30%、约15%-约35%、约15%-约40%、约15%-约45%、约20%-约25%、约20%-约30%、约20%-约35%、约20%-约40%、约20%-约45%、约25%-约30%、约25%-约35%、约25%-约40%、约25%-约45%、约30%-约35%、约30%-约40%、约30%-约45%、约35%-约40%、约35%-约45%或约40%-约45%体积甲醇。
溶剂可包含约49%、约48%、约47%、约46%、约45%、约44%、约43%、约42%、约41%、约40%、约39%、约38%、约37%、约36%、约35%、约34%、约33%、约32%、约31%、约30%、约29%、约28%、约27%、约26%、约25%、约24%、约23%、约22%、约21%、约20%、约19%、约18%、约17%、约16%、约15%、约14%、约13%、约12%、约11%、约10%、约9%、约8%、约7%、约6%或约5%体积甲醇。
溶剂还可包含水。余量可为水。
A. 用于制备组合物的方法的实施方案
在一种实施方案中，所述方法可包括将白藜芦醇、树状聚合物和溶剂混合，以形成包含树状聚合物-白藜芦醇复合物的混合物；在形成树状聚合物-白藜芦醇复合物的混合物之后除去溶剂，以形成固体混合物；向所述固体混合物加入水；和过滤所述混合物，以形成组合物；其中所述溶剂为水和甲醇的混合物。
在一种实施方案中，所述方法可包括将白藜芦醇、树状聚合物和溶剂混合，以形成包含树状聚合物-白藜芦醇复合物的混合物；在形成树状聚合物-白藜芦醇复合物的混合物之后除去溶剂，以形成固体混合物；向所述固体混合物加入水；和过滤所述混合物，以形成组合物；其中所述溶剂为水和乙醇的混合物。
在一种实施方案中，所述方法可包括将白藜芦醇、树状聚合物和溶剂混合，以形成包含树状聚合物-白藜芦醇复合物的混合物；在形成树状聚合物-白藜芦醇复合物的混合物之后除去溶剂，以形成固体混合物；向所述固体混合物加入水；和过滤所述混合物，以形成组合物；其中所述溶剂为水和甲醇的混合物；其中所述溶剂包含小于约50%体积甲醇。
在一种实施方案中，所述方法可包括将白藜芦醇、树状聚合物和溶剂混合，以形成包含树状聚合物-白藜芦醇复合物的混合物；在形成树状聚合物-白藜芦醇复合物的混合物之后除去溶剂，以形成固体混合物；向所述固体混合物加入水；和过滤所述混合物，以形成组合物；其中所述溶剂为水和乙醇的混合物；其中所述溶剂包含小于约50%体积乙醇。
在一种实施方案中，所述方法可包括将白藜芦醇、树状聚合物和溶剂混合，以形成包含树状聚合物-白藜芦醇复合物的混合物；在形成树状聚合物-白藜芦醇复合物的混合物之后除去溶剂，以形成固体混合物；向所述固体混合物加入水；和过滤所述混合物，以形成组合物；其中所述溶剂为水和甲醇的混合物；其中所述溶剂包含约5%-约20%体积甲醇。
在一种实施方案中，所述方法可包括将白藜芦醇、树状聚合物和溶剂混合，以形成包含树状聚合物-白藜芦醇复合物的混合物；在形成树状聚合物-白藜芦醇复合物的混合物之后除去溶剂，以形成固体混合物；向所述固体混合物加入水；和过滤所述混合物，以形成组合物；其中所述溶剂为水和乙醇的混合物；其中所述溶剂包含约5%-约20%体积乙醇。
在一种实施方案中，所述方法可包括将白藜芦醇、树状聚合物和溶剂混合，以形成包含树状聚合物-白藜芦醇复合物的混合物；在形成树状聚合物-白藜芦醇复合物的混合物之后除去溶剂，以形成固体混合物；向所述固体混合物加入水；和过滤所述混合物，以形成组合物；其中所述溶剂为水和甲醇的混合物；其中所述溶剂包含约10%体积甲醇。
在一种实施方案中，所述方法可包括将白藜芦醇、树状聚合物和溶剂混合，以形成包含树状聚合物-白藜芦醇复合物的混合物；在形成树状聚合物-白藜芦醇复合物的混合物之后除去溶剂，以形成固体混合物；向所述固体混合物加入水；和过滤所述混合物，以形成组合物；其中所述溶剂为水和乙醇的混合物；其中所述溶剂包含约10%体积乙醇。
在一种实施方案中，所述方法可包括将白藜芦醇、树状聚合物和溶剂混合，以形成包含树状聚合物-白藜芦醇复合物的混合物；在形成树状聚合物-白藜芦醇复合物的混合物之后除去溶剂，以形成固体混合物；向所述固体混合物加入水；和过滤所述混合物，以形成组合物；其中所述溶剂为水和甲醇的混合物；其中所述溶剂包含约5%体积甲醇。
在一种实施方案中，所述方法可包括将白藜芦醇、树状聚合物和溶剂混合，以形成包含树状聚合物-白藜芦醇复合物的混合物；在形成树状聚合物-白藜芦醇复合物的混合物之后除去溶剂，以形成固体混合物；向所述固体混合物加入水；和过滤所述混合物，以形成组合物；其中所述溶剂为水和乙醇的混合物；其中所述溶剂包含约5%体积乙醇。
在一种实施方案中，所述方法可包括将白藜芦醇、树状聚合物和溶剂混合，以形成包含树状聚合物-白藜芦醇复合物的混合物；在形成树状聚合物-白藜芦醇复合物的混合物之后除去溶剂，以形成固体混合物；向所述固体混合物加入水；和过滤所述混合物，以形成组合物；其中所述溶剂为水和甲醇的混合物；其中所述溶剂包含约10%体积甲醇；其中所述组合物包含树状聚合物-白藜芦醇复合物，所述组合物基本上不含有机溶剂；其中所述组合物包含水；其中所述组合物的pH为约7；其中组合物中至少95%重量的白藜芦醇与树状聚合物缔合；其中与树状聚合物缔合的白藜芦醇的水溶性比净白藜芦醇的水溶性大至少40倍；其中在环境温度下4天后，与树状聚合物缔合的白藜芦醇降解小于10%；其中在利用Franz扩散细胞和大鼠皮肤样品的经皮渗透研究中，至少50%重量的与树状聚合物缔合的白藜芦醇在20分钟或更少内渗透皮肤；所述组合物包含约1.0 mM树状聚合物或更少。
在一种实施方案中，所述方法可包括将白藜芦醇、树状聚合物和溶剂混合，以形成包含树状聚合物-白藜芦醇复合物的混合物；在形成树状聚合物-白藜芦醇复合物的混合物之后除去溶剂，以形成固体混合物；向所述固体混合物加入水；和过滤所述混合物，以形成组合物；其中所述溶剂为水和甲醇的混合物；其中所述溶剂包含约10%体积甲醇；其中所述组合物包含树状聚合物-白藜芦醇复合物，所述组合物基本上不含有机溶剂；其中所述组合物包含水；其中所述组合物的pH为约7；其中组合物中至少95%重量的白藜芦醇与树状聚合物缔合；其中与树状聚合物缔合的白藜芦醇的水溶性比净白藜芦醇的水溶性大至少40倍；其中在环境温度下4天后，与树状聚合物缔合的白藜芦醇降解小于10%；其中在利用Franz扩散细胞和大鼠皮肤样品的经皮渗透研究中，至少50%重量的与树状聚合物缔合的白藜芦醇在20分钟或更少内渗透皮肤；所述组合物包含约0.40 mM树状聚合物或更少。
在一种实施方案中，所述方法可包括将白藜芦醇、树状聚合物和溶剂混合，以形成包含树状聚合物-白藜芦醇复合物的混合物；在形成树状聚合物-白藜芦醇复合物的混合物之后除去溶剂，以形成固体混合物；向所述固体混合物加入水；和过滤所述混合物，以形成组合物；其中所述溶剂为水和甲醇的混合物；其中所述溶剂包含约10%体积甲醇；其中所述组合物包含树状聚合物-白藜芦醇复合物，所述组合物基本上不含有机溶剂；其中所述组合物包含水；其中所述组合物的pH为约7；其中组合物中至少95%重量的白藜芦醇与树状聚合物缔合；其中与树状聚合物缔合的白藜芦醇的水溶性比净白藜芦醇的水溶性大至少40倍；其中在环境温度下4天后，与树状聚合物缔合的白藜芦醇降解小于10%；其中在利用Franz扩散细胞和大鼠皮肤样品的经皮渗透研究中，至少50%重量的与树状聚合物缔合的白藜芦醇在20分钟或更少内渗透皮肤；所述组合物包含约1.0 mM树状聚合物或更少；其中所述树状聚合物为PAMAM G4-胺树状聚合物。
在一种实施方案中，所述方法可包括将白藜芦醇、树状聚合物和溶剂混合，以形成包含树状聚合物-白藜芦醇复合物的混合物；在形成树状聚合物-白藜芦醇复合物的混合物之后除去溶剂，以形成固体混合物；向所述固体混合物加入水；和过滤所述混合物，以形成组合物；其中所述溶剂为水和甲醇的混合物；其中所述溶剂包含约10%体积甲醇；所述组合物可包含树状聚合物-白藜芦醇复合物，所述组合物基本上不含有机溶剂；其中所述组合物包含水；其中所述组合物的pH为约7；其中组合物中至少95%重量的白藜芦醇与树状聚合物缔合；其中与树状聚合物缔合的白藜芦醇的水溶性比净白藜芦醇的水溶性大至少40倍；其中在环境温度下4天后，与树状聚合物缔合的白藜芦醇降解小于10%；其中在利用Franz扩散细胞和大鼠皮肤样品的经皮渗透研究中，至少50%重量的与树状聚合物缔合的白藜芦醇在20分钟或更少内渗透皮肤；所述组合物包含约0.40 mM树状聚合物或更少；其中所述树状聚合物为PAMAM G4-胺树状聚合物。
在一种实施方案中，所述方法还可包括其中将组合物干燥至固体形式的最终的步骤。
除去溶剂可包括去除技术，例如蒸发、在减压下蒸发、旋转蒸发、在减压下旋转蒸发、升华、搅拌下蒸发和冻干。固体混合物可为粉末、粘性固体、胶、无定形固体、结晶固体、油、泡沫或它们的组合。
4. 药物组合物
本公开进一步涉及药物组合物。药物组合物可包含本文描述的组合物以及一种或多种药学上可接受的载体和/或佐剂。药学上可接受的载体为无毒的。可配制药物组合物用于任何类型的给药，包括但不限于固体或液体形式的口服给药、用于肠胃外注射或用于局部给药。
A. 药学上可接受的载体
药学上可接受的载体可为惰性固体、半固体或液体填料、稀释剂、包封材料或任何类型的辅助制剂。
药学上可接受的载体可为天然或人造的载体。天然药物载体不需要化学或生物学处理为载体状态。可用作天然药学上可接受的载体的材料的一些实例为糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素；粉末状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；可可脂和栓剂蜡；油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；二醇；琼脂；藻酸；不含致热源的水；等渗盐水；林格溶液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液，并且抗氧化剂也可存在于组合物中，根据制剂领域技术人员的判断。
药学上可接受的载体可为合成的人造载体。合成的药学上可接受的载体的一些实例可为纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；丙二醇；酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝，以及其它无毒相容的润滑剂，例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、脱模剂、涂布剂、增甜剂、调味剂和加香剂，防腐剂和抗氧化剂也可存在于组合物中，根据制剂领域技术人员的判断。
B. 给药
可将药物组合物口服、直肠、肠胃外、池内、阴道内、腹膜内、眼用、局部(作为粉末、软膏或液滴)、经颊或作为口服或鼻用喷剂给予人和其它哺乳动物。本文使用的术语"肠胃外"指给药模式，其包括静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下、关节内注射和灌注。
用于肠胃外注射的药物组合物包含药学上可接受的无菌含水或非含水溶液剂、分散剂、混悬剂或乳剂和无菌粉末用于重构入无菌可注射的溶液剂或分散剂。合适的含水和非含水载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等，及其合适的混合物)，植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯例如油酸乙酯，或其合适的混合物。例如，通过使用包衣例如卵磷脂，通过在分散剂的情况下保持所需的粒径，和通过使用表面活性剂，可保持组合物合适的流动性。
这些组合物还可含有佐剂，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。通过各种抗菌剂和抗真菌剂(例如，对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等)，可确保预防微生物的作用。还可期望包括等渗剂，例如，糖、氯化钠等。通过使用延迟吸收的剂(例如，单硬脂酸铝和明胶)，可引起可注射的药物形式的延长的吸收。
1) 固体剂量药物组合物
药物组合物可为固体剂量制剂。用于口服给予的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这样的固体剂型中，将一种或多种本公开的组合物与至少一种惰性药学上可接受的载体(例如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或以下物质混合：a) 填料或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和水杨酸；b) 粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c) 湿润剂，例如甘油；d) 崩解剂，例如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e) 溶解阻滞剂（solution retarding agent），例如石蜡；f) 吸收加速剂，例如季铵化合物；g) 润湿剂，例如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；h) 吸收剂，例如高岭土和膨润土粘土；和i) 润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠，及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂。
还可采用类似类型的固体组合物作为在使用乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇的软和硬-填充的明胶胶囊中的填料。
片剂、糖衣片、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可使用包衣(例如肠包衣和药物配制领域周知的其它包衣)和壳来制备。它们可任选含有遮光剂，并且还可为这样组合物，其以延迟的方式仅在或优先在肠道的某些部分中释放活性成分。可用于延迟释放活性剂的材料的实例可包括聚合物质和蜡。
2) 局部 / 经皮药物组合物
药物组合物可为局部或经皮组合物形式。用于局部或经皮给予该组合物的剂型包括软膏、糊膏、膏霜、洗剂、凝胶剂、散剂、溶液剂、喷剂、吸入剂或贴剂。将本公开的期望的组合物在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何所需的防腐剂或可能所需的缓冲剂混合。眼用制剂、滴耳剂、眼用软膏、散剂和溶液剂也预期在本公开的范围内。
除了本公开的活性组合物以外，软膏、糊膏、膏霜和凝胶剂还可含有动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌，或它们的混合物。
除了本公开的组合物以外，散剂和喷剂还可含有乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷剂可另外含有惯常的推进剂，例如氯氟烃。
用于局部给予本公开的组合物的剂型包括散剂、喷剂、软膏和吸入剂。将活性组合物在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何所需的防腐剂或可能需要的缓冲剂或推进剂混合。眼用制剂、眼用软膏、散剂和溶液剂预期在本公开的范围内。还预期包含本公开的组合物的含水液体组合物。
5. 使用组合物的方法
本公开还包括用于治疗和/或预防病症、疾病或病况的方法，即给予对其有需要的受试者本文描述的组合物或药物组合物。这包括治疗和/或预防可通过给予白藜芦醇治疗或预防的病症或病况。换言之，给予对其有需要的受试者本文描述的组合物或药物组合物可提供这样的病症或病况的有疗效的治疗，控制这样的病症或病况的进展，改善与这样的病症或病况关联的症状，和/或降低这样的病症或病况的风险。
药物组合物可用于治疗和预防人和动物的某些病症或病况。通常，治疗或预防这样的病症或病况可通过给予对其有需要的受试者本公开的组合物来实现，单独或与作为治疗方案的一部分的另一活性剂组合。
组合物和药物组合物可用于治疗和/或预防癌症、心血管疾病、心力衰竭、糖尿病、阿尔茨海默病、帕金森病和其它脑疾病、脂肪肝疾病、肥胖、白内障、骨质疏松、肌肉萎缩、睡眠障碍、声损伤、炎性疾病、牛皮癣、关节炎、结肠炎、老化、病毒疾病、生殖疾病和皮肤病况或病症。
皮肤病况或病症的实例包括皮肤癌、色素沉着过度、炎症、烧伤、牛皮癣、湿疹、蜂窝组织炎、荨麻疹、皮肤炎、痤疮、老化、UV光介导的老化、炎性病症或过度增殖病症。
为了治疗和/或预防皮肤病况或病症，例如以上列举的那些，可局部给予皮肤或粘膜所述药物组合物。
A. 一般性剂量方案
当在以上或其它治疗中使用时，可采用治疗有效量的所公开的组合物的一种。短语本公开的组合物的"治疗有效量"指以适用于任何医学治疗的合理的收益/风险比引起期望的体内效果和治疗病症或病况的足够量的组合物。然而，应理解的是，本公开的化合物和组合物的总的每日用量由主治医师在合理的医学判断范围内决定。对于任何具体的患者，具体的治疗有效剂量水平会取决于多种因素，包括待治疗的病症和病症的严重性；采用的具体化合物和/或组合物的活性；采用的具体化合物和/或组合物；患者的年龄、体重、一般健康、性别和饮食；采用的具体化合物和/或组合物的给药时间、给药路线和排泄率；治疗的持续时间；与采用的具体化合物和/或组合物组合或重合（coincidental）的药物；和医疗领域公知的类似的因素。例如，本领域技术人员公知以低于实现期望的治疗效果所需的水平开始给药化合物和/或组合物，并且逐步提高剂量，直至实现期望的效果。
药物组合物可为1 μg-10 mg活性组分/kg体重/次，并且可为20 μg-10 mg组分/kg体重/次。药物组合物可每1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30或31天给予。用于有效治疗的药物剂量可为1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，或更多剂量。
B. 联合疗法
上述包含树状聚合物-白藜芦醇复合物的组合物可与一种或多种其它药物组合，用于治疗、预防、控制、改善或降低组合物或其它药物可能对其具有上述效用的病症或病况的风险，其中将药物联合在一起比单独的药物更安全或更有效。这样的其它药物可通过通常使用的途径和量而给予，因此，与组合物同时或序贯给予。当组合物与一种或多种其它药物同时使用时，优选含有这样的其它药物和组合物的单位剂型的药物组合物。然而，联合疗法还可包括其中组合物和一种或多种其它药物以不同的重叠时间表给予的疗法。还预期当与一种或多种其它活性成分联合使用时，本公开的组合物和其它活性成分可以与各自单个使用时相比较低的剂量来使用。因此，除了包含树状聚合物-白藜芦醇复合物的组合物以外，本公开的药物组合物还包括含有一种或多种其它活性成分的那些。以上联合包括本公开的组合物不仅与一种其它活性化合物联合，而且与两种或更多种其它活性化合物联合。例如，组合物可与多种不同的抗癌药物联合，例如化疗药物、抗肿瘤剂和抗增殖剂，例如氟尿嘧啶、咪喹莫特、vismodegib、阿地白介素、达卡巴嗪、vemurafenib (Zelboraf)和ipilimumab。
本公开的组合物与第二活性成分的重量比可变化，并且会取决于每一种成分的有效剂量。通常，会使用有效剂量的每一种。因此，例如，当本公开的组合物与另一种剂联合时，本公开的组合物与其它剂的重量比通常会在约1000:1-约1:1000范围内，优选约200:1-约1:200。本公开的组合物和其它活性成分的联合通常也会在前面提及的范围内，但是在每一种情况下，应使用有效剂量的每一种活性成分。
参考以下实施例，本公开的组合物和方法会更好地理解，这些实施例旨在说明而不是限制本公开的范围。
实施例
树状聚合物-白藜芦醇复合物的制剂在本文中以重量/体积%提及。该重量/体积%定义为毫克(mg)树状聚合物/总微升(μL)制剂。例如，1%制剂包含10 mg在1,000 μL中，而0.1%制剂包含1 mg在1,000 μL中。1%制剂的树状聚合物浓度为0.70 mM，而0.1%制剂的树状聚合物浓度为0.07 mM。
实施例 1. 白藜芦醇的 HPLC 分析
使用Dionex UltiMate® 3000 HPLC和RP-C18柱，开发用于测定白藜芦醇浓度的HPLC方法。用60%水和40%甲醇通过柱洗脱白藜芦醇(药物)，接着在308 nm下UV检测(白藜芦醇的反式形式的λmax)。
实施例 2. PAMAM 树状聚合物 - 白藜芦醇复合物的制剂 (PAMAM- 白藜芦醇 )
筛选阶段：在pH 7和pH 5二者下测试胺、羧酸酯和TRIS PAMAM树状聚合物。使用方案1 (以下)，以1% w/v浓度在Millipore水中测试每一种物质。对PAMAM G4-胺树状聚合物进行进一步测试(pH 7)。
方案 1 (1% w/v 制剂 )：将2 mg白藜芦醇(过量)加入到含有由不同分数的Millipore水和10 mg PAMAM树状聚合物的组合制成的1 mL总体积的小瓶中。将每一个小瓶以三个10秒增量超声处理30秒，放置在轨道振动器中，并且在环境温度下振动过夜。将悬浮液通过0.2μm尼龙注射器过滤器过滤，通过HPLC/UV光谱学在308 nm下分析与树状聚合物缔合的白藜芦醇。
方案 2 (1% w/v 制剂 )：将5 mg白藜芦醇(过量)加入到含有500甲醇的小瓶中，将该制剂逐滴加入到含有400 μL PAMAM G4-胺树状聚合物(10 mg) (pH 7)和600 μL Millipore水的小瓶中。还制备对照样品(不含PAMAM G4-胺树状聚合物(pH 7)和1000 μL Millipore水)。以四个30秒增量将每一种制剂超声处理2分钟，随后放置在轨道振动器中，并且在环境温度下振动过夜。小瓶经历冻干，以除去水和甲醇，并且用1000 μL Millipore水重构。在环境温度下将制剂放置在轨道振动器中，并且振动4小时。随后将悬浮液过滤通过0.2μm尼龙注射器过滤器，通过HPLC/UV光谱学在308 nm下分析与树状聚合物缔合的药物。
修改的方案 2 (1% w/v 制剂 )：进一步修改方案2，以降低制备时间。在制备过程期间努力改进树状聚合物-白藜芦醇制剂的效力和使白藜芦醇降解最小化，稍微改变制备方案2 (如上所述)的方法。在该修改的方案中，在冻干前将制备物振动3-4小时的时间段(与过夜相对)，并且借助铝箔，在整个制备期间，使制剂避光。
0.1% w/v 树状聚合物制剂：检验降低量的PAMAM树状聚合物会对白藜芦醇的水溶解度的影响。根据方案1和修改的方案2制备这些制剂。每一种制剂含有1 mg PAMAM胺树状聚合物，与用于上述1% w/v制备物的10 mg PAMAM胺树状聚合物相对。在1%和0.1%制剂之间，制备方法在其它方面相同。
pH 2.5 制剂：采用两种方式进行检验pH对PAMAM树状聚合物制剂中的白藜芦醇的溶解度的影响。根据修改的方案2产生两种0.1%树状聚合物制剂。在第一制剂中，在引入白藜芦醇来制备制剂之前，使用HCl来降低PAMAM胺树状聚合物的pH至2.5。在第二制剂中，将在pH 7.0下制备的树状聚合物-白藜芦醇的pH降低至2.5。另外，分析pH降低至2.5的白藜芦醇/水对照制剂。
纳米悬浮液制剂：使用基于修改的方案2的程序，产生白藜芦醇在水中的纳米悬浮液。产生0.1% PAMAM-G4胺树状聚合物-白藜芦醇制剂，向其中加入1滴(16 mg) TWEEN 80。随后将制剂超声处理，并且在轨道振动器中振动3小时，随后冻干。冻干后，用500 uL水重构制剂，并且振动另外的3小时，随后过滤，并且经由HPLC分析。在整个制备中，借助铝箔使制剂避光。
实施例 3. 溶解度研究
PAMAM G4-胺、PAMAM-G4-OH和PAMAM G3.5-COOH树状聚合物用于制备白藜芦醇制剂。使用方案1和2 (图3)，在三种树状聚合物中，PAMAM G4-胺树状聚合物(1% w/v制剂)增强净白藜芦醇的水溶解度43.5-124倍。PAMAM-G4-OH和PAMAM-G3.5-COOH树状聚合物不显示任何白藜芦醇的水溶解度增强。
PAMAM G4 胺树状聚合物的溶解度概况：使用方案1，使用不同浓度的PAMAM G4-胺树状聚合物(pH 7)/水，还产生溶解度概况。所用的树状聚合物浓度为0、0.25和1 mg/mL。随着在制剂(pH 7)中使用的PAMAM G4-胺树状聚合物的增加，观察到与树状聚合物缔合的白藜芦醇的浓度(溶解度)增加。
制剂的比较：0.1% PAMAM-G4胺树状聚合物-白藜芦醇制剂的HPLC分析测得白藜芦醇浓度为0.94 ug/mL (0.004 mM) (方案1)和1.20 ug/mL (0.005 mM) (修改的方案2)，而遵循修改的方案2的1% PAMAM-G4胺树状聚合物-白藜芦醇制剂得到白藜芦醇浓度为2.65 ug/mL (0.011 mM) (图4-上图)。对于这些制剂中的任一种，未观察到白藜芦醇降解。
降低 pH 对溶解度的影响：当通过HPLC测量时，发现在加入白藜芦醇之前降低至pH 2.5的含有0.1 % PAMAM胺树状聚合物的制剂含有0.216 ug/mL (0.0009 mM)白藜芦醇。这低于在pH 7下实现的白藜芦醇载荷。当在降低pH之前将白藜芦醇加入到树状聚合物制剂时，记录到更大的白藜芦醇浓度，1.09 ug/mL (0.005 mM)。这两个结果均显示了与单独将白藜芦醇/水调节至pH 2.5的对照相比的改善，在所述对照中未检测到白藜芦醇溶解度(图4-下图)。这指示与树状聚合物复合的白藜芦醇在苛刻的胃肠道酸性条件下可是受保护的。
有机溶剂和初始有机溶剂含量的比较：在使用33.3%甲醇(v/v)作为有机溶剂的初始HPLC测量(参见以上方案2)后，使用两种有机溶剂(甲醇和乙醇；10.0%和62.5%)检验白藜芦醇溶解度。所用的基本程序与在初始溶解度研究中的方案2类似。对于每一种有机溶剂，制备四种制剂。第一种为含有5 mg白藜芦醇、500 μL有机溶剂、1000 μL Millipore水并且不含树状聚合物的对照制剂。使用5 mg白藜芦醇、500 μL有机溶剂、4200 μL Millipore水和300 μL (0.0093 g) PAMAM G4-胺树状聚合物(pH 7)制备10%有机溶剂制剂。使用5 mg白藜芦醇、500 μL有机溶剂、700 μL Millipore水和300 μL PAMAM G4-胺树状聚合物(pH 7)制备33.3%有机溶剂制剂。最终的62.5%制剂由5 mg白藜芦醇、500 μL有机溶剂和300 μL PAMAM G4-胺树状聚合物(pH 7)组成。
将每一种制剂以30秒增量(四次)超声处理2分钟，并且在环境温度下放置在轨道振动器中过夜。随后制剂经历冻干，以除去所有的水和有机溶剂，并且用1000 μL Millipore水重构。在环境温度下将制剂放置在轨道振动器中4小时，随后过滤通过0.2 μm尼龙注射器过滤器，在308 nm下通过HPLC/UV光谱学分析与树状聚合物缔合的药物。
意外地，通过树状聚合物，甲醇比乙醇更有效地增强白藜芦醇的水溶解度(图5-上图)。出乎意料地，在1% G4胺树状聚合物制剂中，与较高浓度(33.3%和62.5%)相比，在较低浓度(10%)下，甲醇更有效。当树状聚合物制剂仅含有0.1% PAMAM-G4胺树状聚合物时，看到类似的倾向，其中10%甲醇再次产生最大的增强(图5-下图)。
纳米悬浮液制剂：0.1% PAMAM-G4胺树状聚合物-白藜芦醇纳米悬浮液的HPLC分析导致3.59 mg/mL (0.016 mM)的白藜芦醇浓度，比起先前的制剂，粗略1000倍提高。
实施例 4. 稳定性研究
还评价PAMAM树状聚合物增强白藜芦醇在含水溶液中的稳定性的能力。通过HPLC分析在21℃(环境温度)、37℃和4℃下的1% PAMAM-G4胺树状聚合物-白藜芦醇复合物来测定稳定性。在开始时(第0天)和第4天、第11天和第22天分析浓度。
提高的稳定性作用的可能的机理涉及在树状聚合物纳米结构内捕集白藜芦醇，因此防止溶剂暴露和使得在含水溶液中降解最小化。在环境温度下，含水白藜芦醇对照溶液(无树状聚合物)到第4天完全降解，而在理想条件下，具有PAMAM G4-胺树状聚合物(pH 7)的94.4%白藜芦醇保持完好(图6-左上图)。在4℃下，在第0天和第29天监测白藜芦醇，没有药物被保留在白藜芦醇溶液中，而在PAMAM G4-胺树状聚合物(pH 7)制剂中，41.68%药物仍保持完好(图6-下图)。
实施例 5. PAMAM- 白藜芦醇的抗氧化效力评价
DPPH测定：通过DPPH (1,1-二苯基-2-苦基偕腙肼基)测定法来测定抗氧化效力，其中使用UV/可见光分光光度计，在515 nm下测量颜色变化(从深紫色到浅黄色)。将1% PAMAM G4-胺树状聚合物(pH 7)-白藜芦醇复合物与单独的白藜芦醇/水对照相比较。在0.25、0.5、1、2和19小时下进行测量。
DPPH测定显示，从加入PAMAM G4-胺树状聚合物(pH 7)，显著的几乎瞬时自由基清除(抗氧化活性)，其中1% PAMAM G4-胺树状聚合物-白藜芦醇制剂记录到在0.25小时有64.6%抑制，并且在19小时，逐步降至51.2%抑制。在分析期间（the length of the analysis），对照制剂记录到实际上没有抑制。该模式指示在药物-树状聚合物复合物结构内白藜芦醇的稳定性。
实施例 6. PAMAM- 白藜芦醇的经皮渗透研究
使用Franz扩散细胞 (FDC)和大鼠皮肤样品进行经皮渗透研究。扩散细胞具有5 mL受体室，并且由Permegear制造。检验的制剂为0.1% PAMAM-G4胺树状聚合物-白藜芦醇制剂、1% PAMAM-G4胺树状聚合物-白藜芦醇制剂、PAMAM-G4胺树状聚合物-白藜芦醇纳米悬浮液和游离白藜芦醇/水对照。对于每一种制剂，FDC的受体室填充有5 mL 90:10的PBS (pH 7.4):甲醇混合物。将来自(Dahl Salt Sensitive rats)的皮肤样品切割至某一尺寸，并且放置在供体和受体室的界面处。将0.5 mL期望的制剂放置在供体室内，将FDC在设定为6 (任意10-点规格)的搅拌盘上搅拌。在24小时时间段内的不同时间间隔，借助取样臂从受体室取出400 uL，并且通过HPLC分析。用同等量的新鲜的PBS:甲醇混合物代替该体积。24小时后，从供体室取出等分试样，除去皮肤，通过在2 mL甲醇中浸泡皮肤，并且超声处理10分钟而回收白藜芦醇，接着过滤和HPLC分析，如前面所讨论的。
0.1% PAMAM-G4胺树状聚合物-白藜芦醇显示78.06%经皮渗透，与之相比，单独的白藜芦醇仅37.33%经皮渗透。两种制剂描述在20分钟中的最大经皮渗透。与树状聚合物-白藜芦醇制剂相比，对于净白藜芦醇制剂，在皮肤(53.78%相对21.9%)和供体隔室(8.88%相对0%)中发现显著较高量的白藜芦醇(图7-上图)。这清楚地指示树状聚合物促进白藜芦醇经皮渗透。此外，在受体隔室中，通过HPLC未观察到树状聚合物峰。这指示树状聚合物不穿过皮肤，但是促进白藜芦醇穿过皮肤的渗透。
实施另外的经皮渗透研究来检验树状聚合物对白藜芦醇悬浮液的影响。对于这些研究，根据修改的方案2制备1% PAMAM G4-胺树状聚合物-白藜芦醇制剂，不同之处在于在加入到供体隔室之前，制剂不过滤通过0.2 um过滤器，留下悬浮液。采用类似的方式制备对照悬浮液，不过滤。根据上述程序来分析和比较这些制剂。
图7 (下图)显示白藜芦醇悬浮液经皮渗透研究的结果。这证明比起不含树状聚合物的对照悬浮液，含有1% PAMAM-G4胺树状聚合物-白藜芦醇复合物的悬浮液具有更大的渗透速率。
Strat-M®膜(EMD，Millipore)为合成的基于膜的模式，其扩散特性与人皮肤良好相关。在开发美容产品中，Strat-M®膜用作用于经皮扩散研究的筛分工具。使用Strat-M®膜进行前面的渗透研究。然而，未观察到白藜芦醇渗透通过膜。这指示在本公开中，树状聚合物可赋予让药物渗透通过皮肤的新机理。
实施例 7. 溶解研究
进行关于白藜芦醇在模拟的胃和肠环境中溶解的检验。使用修改的方案2制备1 mL 0.1% PAMAM G4-胺树状聚合物-白藜芦醇制剂，并经由HPLC分析。将制剂分成2个相等的等分试样，并且冻干。制备模拟的胃和肠流体，其中模拟的胃流体由HC1、NaCl、胃蛋白酶和水组成，而模拟的肠流体由NaOH、KH2PO4和水组成。将10 mL这些模拟的溶液加入到冻干的0.1% PAMAM G4-胺树状聚合物-白藜芦醇制剂中，流体以低速(在任意10-点规格搅拌盘上，设定为1)搅拌。让该实验避光。在多个时间点，从室取出0.5 mL流体的等分试样，并经由HPLC分析。取出的体积用新的模拟的流体代替。同时分析单独的白藜芦醇的对照制剂，并且与含有树状聚合物的制剂相比较。
在溶解研究中，在模拟的胃和模拟的肠流体二者中，0.1% PAMAM G4-胺树状聚合物-白藜芦醇制剂比单独的白藜芦醇溶解远远更快。在模拟的胃流体(图8-上图)和模拟的肠流体(图8-下图)中，0.1%树状聚合物-白藜芦醇制剂在20分钟内达到100%溶解，而单独的白藜芦醇在实验中在最终的时间点4.5小时仍在溶解中。
虽然关于多个方面和具体实施方案已描述了以上公开，但是不局限于此。在特定条件下，对操作的多种合适改变和修改对于本领域技术人员来说会是显而易见的。因此，旨在将以下权利要求解释为涵盖落入本公开的精神和范围内的所有这些改变和修改。
本文引用的所有专利、出版物和参考文献通过引用而全文结合到本文中。在本公开与引入的专利、出版物和参考文献冲突的情况下，以本公开为准。

Claims (64)

1. 一种包含树状聚合物(dendrimer)-白藜芦醇复合物的组合物，所述组合物基本上不含有机溶剂。
2. 一种半固体组合物，所述组合物包含树状聚合物-白藜芦醇复合物。
3. 权利要求2的半固体组合物，其中所述半固体组合物为膏霜、软膏、糊膏或凝胶，用于局部施用于皮肤或粘膜。
4. 一种组合物，所述组合物包含树状聚合物-白藜芦醇复合物和水。
5. 权利要求1-4中任一项的组合物，其中所述组合物包含水。
6. 权利要求1-5中任一项的组合物，其中所述组合物的pH为约7。
7. 权利要求1-6中任一项的组合物，其中所述组合物中至少95%重量的白藜芦醇与所述树状聚合物缔合。
8. 权利要求1-7中任一项的组合物，其中所述与树状聚合物缔合的白藜芦醇的水溶性比净白藜芦醇的水溶性大至少40倍，在pH 7下测量。
9. 权利要求1-8中任一项的组合物，其中所述与树状聚合物缔合的白藜芦醇的浓度为至少0.003 mM，根据所述组合物的总体积测量。
10. 权利要求1-9中任一项的组合物，其中所述与树状聚合物缔合的白藜芦醇的水溶性比净白藜芦醇的水溶性大至少100倍，在pH 7下测量。
11. 权利要求1-10中任一项的组合物，其中所述与树状聚合物缔合的白藜芦醇的浓度为至少0.01 mM，根据所述组合物的总体积测量。
12. 权利要求1-11中任一项的组合物，其中所述与树状聚合物缔合的白藜芦醇的水溶性比净白藜芦醇的水溶性大至少40倍，在pH 2.5下测量。
13. 权利要求1-12中任一项的组合物，其中在模拟的肠流体中溶解所述组合物的时间小于30分钟。
14. 权利要求1-13中任一项的组合物，其中在模拟的胃流体中溶解所述组合物的时间小于30分钟。
15. 权利要求1-14中任一项的组合物，其中在环境温度下4天后，所述与树状聚合物缔合的白藜芦醇降解小于10%。
16. 权利要求1-15中任一项的组合物，其中在利用Franz扩散细胞和大鼠皮肤样品的经皮渗透研究中，至少50%重量的所述与树状聚合物缔合的白藜芦醇在20分钟或更少内渗透皮肤。
17. 权利要求1-16中任一项的组合物，所述组合物包含约1.0 mM树状聚合物或更少。
18. 权利要求1-17中任一项的组合物，所述组合物包含约0.40 mM树状聚合物或更少。
19. 权利要求1-18中任一项的组合物，其中所述组合物选自：
包含约0.70 mM树状聚合物和约0.004 mM白藜芦醇的组合物；
包含约0.70 mM树状聚合物和约0.011 mM白藜芦醇的组合物；
包含约0.07 mM树状聚合物和约0.004 mM白藜芦醇的组合物；和
包含约0.07 mM树状聚合物和约0.005 mM白藜芦醇的组合物。
20. 权利要求1-19中任一项的组合物，其中所述树状聚合物为聚(酰氨基胺) (PAMAM)、聚(丙烯亚胺) (PPI)、聚(赖氨酸)、聚(甘油)或超支化结构（hyperbranched structure）；其中所述超支化结构选自树状接枝物、聚酯、聚酰胺和多元醇。
21. 权利要求1-20中任一项的组合物，其中所述树状聚合物为第0代至第10代树状聚合物。
22. 权利要求1-21中任一项的组合物，其中所述树状聚合物表面基团为胺、羟基、羧酸酯、吡咯烷酮(pyrrolidinone)、半胱胺或PEG。
23. 权利要求1-22中任一项的组合物，其中所述树状聚合物核为乙二胺、二氨基丁烷、1,12-二氨基十二烷或半胱胺。
24. 权利要求1-23中任一项的组合物，其中所述树状聚合物为包含二氨基丁烷核和胺表面基团的第4代PAMAM树状聚合物。
25. 权利要求1-24中任一项的组合物，其中所述组合物为胶态或粗分散体。
26. 权利要求1-25中任一项的组合物，所述组合物还包含至少一种另外的抗氧化剂。
27. 一种药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的权利要求1-26中任一项的组合物和一种或多种药学上可接受的载体。
28. 一种制备包含树状聚合物-白藜芦醇复合物的组合物的方法，所述方法包括：
将白藜芦醇、树状聚合物和溶剂混合，以形成包含树状聚合物-白藜芦醇复合物的混合物；和
过滤所述混合物，以形成所述组合物。
29. 权利要求28的方法，其中所述溶剂为水。
30. 权利要求28或权利要求29的方法，所述方法还包括：
在形成树状聚合物-白藜芦醇复合物的混合物之后除去溶剂，以形成固体混合物；和向所述固体混合物加入水。
31. 权利要求28或权利要求30的方法，其中所述溶剂为水和C1-C4醇的混合物，其中所述溶剂包含小于50%体积的C1-C4醇。
32. 权利要求31的方法，其中所述溶剂包含约5%-约20%体积C1-C4醇。
33. 权利要求31或权利要求32的方法，其中所述溶剂包含约10%体积C1-C4醇。
34. 权利要求31-33中任一项的方法，其中所述C1-C4醇为甲醇。
35. 权利要求28-34中任一项的方法，其中所述组合物的pH为约7。
36. 权利要求28-35中任一项的方法，其中所述组合物中至少95%重量的白藜芦醇与所述树状聚合物缔合。
37. 权利要求28-36中任一项的方法，其中所述与树状聚合物缔合的白藜芦醇的水溶性比净白藜芦醇的水溶性大至少40倍，在pH 7下测量。
38. 权利要求28-37中任一项的方法，其中所述与树状聚合物缔合的白藜芦醇的浓度为至少0.003 mM，根据所述组合物的总体积测量。
39. 权利要求28-38中任一项的方法，其中所述与树状聚合物缔合的白藜芦醇的水溶性比净白藜芦醇的水溶性大至少100倍，在pH 7下测量。
40. 权利要求28-39中任一项的方法，其中所述与树状聚合物缔合的白藜芦醇的浓度为至少0.01 mM，根据所述组合物的总体积测量。
41. 权利要求28-40中任一项的方法，其中所述与树状聚合物缔合的白藜芦醇的水溶性比净白藜芦醇的水溶性大至少40倍，在pH 2.5下测量。
42. 权利要求28-41中任一项的方法，其中在模拟的肠流体中溶解所述组合物的时间小于30分钟。
43. 权利要求28-42中任一项的方法，其中在模拟的胃流体中溶解所述组合物的时间小于30分钟。
44. 权利要求28-43中任一项的方法，其中在环境温度下4天后，所述与树状聚合物缔合的白藜芦醇降解小于10%。
45. 权利要求28-44中任一项的方法，其中在利用Franz扩散细胞和大鼠皮肤样品的经皮渗透研究中，至少50%重量的所述与树状聚合物缔合的白藜芦醇在20分钟或更少内渗透皮肤。
46. 权利要求28-45中任一项的方法，所述组合物包含约1.0 mM树状聚合物或更少。
47. 权利要求28-46中任一项的方法，所述组合物包含约0.40 mM树状聚合物或更少。
48. 权利要求28-47中任一项的方法，其中所述组合物选自：
包含约0.70 mM树状聚合物和约0.004 mM白藜芦醇的组合物；
包含约0.70 mM树状聚合物和约0.011 mM白藜芦醇的组合物；
包含约0.07 mM树状聚合物和约0.004 mM白藜芦醇的组合物；和
包含约0.07 mM树状聚合物和约0.005 mM白藜芦醇的组合物。
49. 权利要求28-48中任一项的方法，其中所述树状聚合物为聚(酰氨基胺) (PAMAM)、聚(丙烯亚胺) (PPI)、聚(赖氨酸)、聚(甘油)或超支化结构；其中所述超支化结构选自树状接枝物、聚酯、聚酰胺和多元醇。
50. 权利要求28-49中任一项的方法，其中所述树状聚合物为包含二氨基丁烷核和胺表面基团的第4代PAMAM树状聚合物。
51. 权利要求28-50中任一项的方法，所述方法还包括干燥所述组合物至固体形式。
52. 权利要求28-51中任一项的方法，所述方法还包括将治疗有效量的所述组合物与一种或多种药学上可接受的载体组合，以形成药物组合物。
53. 权利要求28-52中任一项的方法，所述方法还包括将治疗有效量的所述组合物与现有的药物制剂组合，以形成药物组合物。
54. 一种治疗癌症、心血管疾病、心力衰竭、糖尿病、阿尔茨海默病、帕金森病和其它脑疾病、脂肪肝疾病、肥胖、白内障、骨质疏松、肌肉萎缩、睡眠障碍、声损伤、炎性疾病、牛皮癣、关节炎、结肠炎、老化、病毒疾病、生殖疾病（reproductive disease）和皮肤病况或病症的方法，所述方法包括给予对其有需要的受试者治疗有效量的权利要求27、权利要求52或权利要求53的药物组合物。
55. 权利要求54的方法，其中将所述药物组合物局部给予皮肤或粘膜。
56. 权利要求54的方法，其中口服给予所述药物组合物。
57. 权利要求54的方法，其中肠胃外给予所述药物组合物。
58. 一种治疗皮肤病况或病症的方法，所述方法包括局部给予对其有需要的受试者的皮肤或粘膜治疗有效量的权利要求27、权利要求52或权利要求53的药物组合物。
59. 权利要求58的方法，其中所述皮肤病况或病症为皮肤癌、色素沉着过度、炎症、烧伤、牛皮癣、湿疹、蜂窝组织炎、荨麻疹、皮肤炎(dermatitits)、痤疮、老化、UV光介导的老化、炎性病症或过度增殖病症。
60. 一种提供个人和/或美容护理的方法，所述方法包括局部给予对其有需要的受试者的皮肤或粘膜治疗有效量的权利要求27、权利要求52或权利要求53的药物组合物。
61. 权利要求60的方法，所述方法还包括给予抗老化产品、身体洗剂、身体治疗、调色剂、面部增湿剂、面部治疗、粉底或任何皮肤护理产品。
62. 一种治疗皮肤病况或病症的方法，所述方法包括局部给予对其有需要的受试者的皮肤或粘膜治疗有效量的包含树状聚合物-白藜芦醇复合物的半固体组合物，其中树状聚合物的浓度小于0.40 mM，其中在利用Franz扩散细胞和大鼠皮肤样品的经皮渗透研究中，至少50%重量的所述与树状聚合物缔合的白藜芦醇在20分钟或更少内渗透皮肤。
63. 一种制备包含树状聚合物-白藜芦醇复合物的组合物的方法，所述方法包括：
将白藜芦醇、树状聚合物、水和基本上没有有机溶剂混合，以形成包含树状聚合物-白藜芦醇复合物的含水混合物；和过滤所述混合物，以形成包含树状聚合物-白藜芦醇复合物的组合物，所述组合物基本上不含有机溶剂，其中树状聚合物的浓度小于0.40 mM，并且所述与树状聚合物缔合的白藜芦醇的水溶性比净白藜芦醇的水溶性大至少40倍，在pH 7下测量。
64. 一种制备半固体局部组合物的方法，所述方法包括将赋形剂加入到权利要求3的组合物，以形成半固体局部溶液。
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