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KR101813728B1 - 결정화 방법 및 생체이용률 - Google Patents

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KR101813728B1
KR101813728B1 KR1020127005170A KR20127005170A KR101813728B1 KR 101813728 B1 KR101813728 B1 KR 101813728B1 KR 1020127005170 A KR1020127005170 A KR 1020127005170A KR 20127005170 A KR20127005170 A KR 20127005170A KR 101813728 B1 KR101813728 B1 KR 101813728B1
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데이비드 웨이나
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Abstract

인간용 약물 전달 시스템에서의 제약 조성물에 적절한 (1-히드록시-2-이미다졸-1-일-1-포스포노에틸)포스폰산의 신규 형태의 제조, 시험관내 및 생체내 특징화.

Description

결정화 방법 및 생체이용률{CRYSTALLIZATION METHOD AND BIOAVAILABILITY}
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 미국 출원 61/230,222 (2009년 7월 31일 출원), 미국 출원 61/288,036 (2009년 12월 18일 출원), 미국 출원 61/302,110 (2010년 2월 6일 출원), 미국 출원 61/312,879 (2010년 3월 11일 출원), 미국 출원 61/318,503 (2010년 3월 29일 출원), 및 미국 출원 61/359,544 (2010년 6월 29일 출원)를 우선권으로 청구하고, 이들 각각은 본원에 참고로 포함된다.
발명의 분야
본 개시내용은 투과성이 불량하고 수 난용성인 약물 화합물의 이같은 약물의 신규 결정질 형태를 생성시키는 것을 통한 수 용해도 및 투과성의 개선에 관한 것이다. 신규 형태는 공결정(cocrystal), 염, 수화물, 용매화물, 염의 용매화물, 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 제조 방법 및 이러한 신규 형태 중 하나 이상을 포함하는 약물 전달 시스템에 적절한 제약 조성물이 개시된다.
발명의 배경
다수의 생물약제학적 분류 시스템 (BCS) 클래스 III 또는 IV 약물은 불량한 경구 생체이용률로 이어지는 위장 (GI) 관 막 투과성의 결여를 겪는다. 여러 전략이 이같은 약물의 투과성 및 이에 따른 경구 생체이용률을 개선하기 위해 실행되었다. 예를 들어, 미국 특허 출원 20060068010에는 약물과 하나 이상의 아미노산, 하나 이상의 과립간 친수성 중합체 및 추가적인 즉각 방출 부형제의 물리적인 고체 혼합물의 과립화에 의해 약물의 투과성을 개선하고 이에 따라 그의 생체이용률을 증가시키기 위한 제형 방법이 기술되어 있다. 또다른 접근법인 WO 200602009 A1에는 비스포스포네이트와 같은 투과성이 불량한 약물에 대한 경구 생체이용률의 증가가 개시되어 있다: 이러한 약물들 중 하나로서의 리세드로네이트가 에틸렌디아민테트라아세테이트 (EDTA)와 같은 킬레이팅제 및 기타 부형제와 혼합되어 경구 투여 형태가 제조되었다. 또다른 출원인 WO 2007093226 A1에는 약물과 변형된 아미노산 (페닐 또는 시클로헥실로의 아미노 기의 아실화 또는 술폰화) 및 기타 부형제의 물리적 혼합물을 생성시킴으로써 이반드로네이트의 생체이용률을 개선하는 방법이 기술되어 있다. 또다른 출원인 WO 2003007916 A1에서는 투과성이 불량한 약물인 알렌드로네이트의 생체이용률을 개선하는 위 체류 시스템이 보고되었고, 이는 비타민 D와 함께 경구 제형되어 비타민 D의 즉각적인 방출 1시간 후에 방출되었다. WO 2006080780에는 투과성이 불량한 비스포스포네이트인 알렌드로네이트의 투과성 및 생체이용률을 이를 생체적합성 양이온성 중합체 (즉, 수용성 키토산)와 10:1 이하의 키토산 대 약물 중량비로 혼합함으로써 개선하는 또 다른 방법이 개시되어 있으며, 여기서 생성된 혼합물은 고체 또는 액체 경구 투여 형태로 제형될 수 있다. 약물 물질의 투과성을 개선하는 추가적인 방법이 미국 특허 출원 2007/014319 A1에서 논의되었고, 여기서 비스포스폰산 (예를 들어, 졸레드론산)과 비활성 성분 (중쇄 지방산의 에스테르 또는 친지성 폴리에틸렌 글리콜 에스테르)의 분말 혼합물에 의해 경구 투여 형태가 제형되었다. 유사한 접근법이 미국 출원 2007/0238707 A1에 개시되어 있고, 여기서 중간 길이의 지방산 또는 그의 유도체 (탄소수 6-20의 지방산 사슬)가 장용 코팅된 캡슐 내에서 투과성이 불량한 약물 (예를 들어, 졸레드론산)과 물리적으로 혼합되었다.
(1-히드록시-2-이미다졸-1-일-1-포스포노에틸)포스폰산으로 공지된 졸레드론산은 하기의 화학 구조로 표현된다
Figure 112012016168874-pct00001
졸레드론산은 효능 면에서 기존 세대보다 훨씬 탁월한 3세대 비스포스포네이트이고, 골다공증, 파제트병, 고칼슘혈증의 적응증, 및 골 전이의 억제에 주로 사용된다. 이는 노바티스(Novartis)에 의해 처음 개발되었고, 상표명 조메타(Zometa)® 및 리클라스트(Reclast)® 하에 1수화물로서 판매되었다. 졸레드론산은 캐나다에서 고칼슘혈증의 치료에 대해 2000년에 최초로 승인되었다. 그 후, 미국에서 2001년에 고칼슘혈증에 대해, 2002년에 다발성 골수종 및 고체 종양으로부터의 골 전이에 대해, 그리고 2007년에 골다공증 및 파제트병에 대해 사용이 승인되었다. 네오아주번트(neoadjuvant) 또는 아주번트(adjuvant) 암 요법에서의 졸레드론산의 용도를 연구하는 임상 시험이 또한 수행되었거나 진행 중이다 (문헌 [Coleman, et al., British J Cancer 2010;102(7):1099-1105], [Gnant, et al., New England J Medicine. 2009, 360(17):679-691] 및 [Davies, et al. J Clinical Oncology, 2010, 28(7s): Abstract 8021]. 졸레드론산은 악성 고칼슘혈증, 다발성 골수종, 및 고형 종양으로부터의 골 전이에 대해서 15분에 걸쳐 4 ㎎의 정맥내 (IV) 용량으로서 투여되는 한편, 15분에 걸친 5 ㎎의 IV 용량이 골다공증 및 파제트병에 대해 사용된다.
졸레드론산은 물 및 0.1 N HCl 용액에 난용성이지만, 0.1 N NaOH에는 자유롭게 가용성이다. 졸레드론산은 다양한 유기 용매에 실질적으로 불용성이다.
결정화 및 금속 염 형성을 통해 졸레드론산의 신규 경구 제형을 생성시켜 그의 수 용해도, 투과성 및 이에 따른 경구 생체이용률을 개선하기 위해 많은 노력이 이루어졌다. 결정질 3수화물이 미국 특허 출원 2006/0178439 A1 및 국제 특허 출원 WO2007/032808에서 개시되었다. 7개의 수화 형태, 무정형 형태, 3개의 일나트륨 염, 및 11개의 이나트륨 염 (졸레드론산의 수화 정도가 다양함)이 특허 출원 WO2005/005447 A2에서 또한 개시되었다. Na+, Mg2 +, Zn2 +를 포함하는 졸레드로네이트 금속 염이 문헌 [Sorbera et al., 25(3), Drugs of the Future, (2000)]에서 보고되었다. 졸레드로네이트, 졸레드로닉, 또는 졸레드로닉 염은 졸레드론산의 이온 형태를 나타낸다. 노바티스의 특허 출원 WO2008/064849 A1에는 2개의 Ca2 + 염, 2개의 Zn2 + 염, 1개의 Mg2 + 염이 포함되는 추가적인 금속 염, 뿐만 아니라 1수화물, 3수화물, 무정형 형태, 및 무수 형태가 개시되어 있다.
졸레드론산에 대한 미국 식품의약청 (FDA)의 승인 기준 개요 (SBA)에 따르면, 불량한 경구 생체이용률 (약 1％)은 GI관에서의 그의 불량한 투과성에 부분적으로 기인한다. 불용성 금속 착물이 상부쪽 장에서, 가장 통상적으로는 칼슘과 함께, 형성된 것이 또한 주목되었다. 졸레드론산은 중증 위 및 장 자극을 야기하는 것으로 또한 나타났다.
졸레드론산의 경구 생체이용률을 개선하기 위한 상기의 시도들 모두는 신규 고체 형태를 생성시킴으로써 수 용해도를 개선시키는 것 또는 약물을 GI관 투과성을 강화시킨 비활성 성분과 혼합하는 것에 초점을 맞추었다. 수 용해도의 개선은 졸레드론산의 생체이용률을 개선시키지 못했는데, 이는 불용성 졸레드로네이트 칼슘 착물의 형성이 방지될 것 같지 않기 때문이다. 반면에, 투과성이 불량한 약물과 비활성 투과성 강화제의 분말 혼합물은 약물의 생체이용률을 개선시켰다. 상이한 입자 크기 및 입자 분포의 상이한 물질들을 혼합하는 이러한 접근법은 불량한 블렌드(blend)/물리적 혼합물 균일성을 초래할 수 있다. 또한 혼합물의 구성물들이 운송 동안에 또는 진탕 또는 진동되어 응집할 수 있다. 추가적으로, 분말 블렌드는 블렌드 뱃치(batch)의 균일성을 확실히 하기 위해 엄밀한 뱃치-대-뱃치 일관성을 필요로 한다.
본 발명가들이 알고 있는 한, 약물 및 추가적인 성분(들) (코포머(coformer)(들))의 단일 결정질 구조의 분자 복합체를 생성시키기 위한 계획적인 분자 디자인에 관한 시도가 본 발명 이전에 이루어지지 않았다. 이같은 디자인의 이점은 분말 블렌드가 종종 겪는 모든 뱃치-대-뱃치 블렌드 균일성 및 입자 분리 문제의 제거에 이를 수 있다. 또한, 본 발명은 고체 투여 형태 (약물 및 부형제로 구성됨)의 제작을 단순화하여, 한 실시양태에서, 최종 고체 투여 형태는 분자 복합체의 분말이다.
추가적으로, 생성된 분자 복합체는 어버이 약물, 코포머 또는 이들의 물리적 혼합물과 비교하여 매우 상이한 물리화학적 성질을 지닌다. 이러한 성질들에는 융점, 열 및 전기 전도율, 수 용해도, 용해 속도, 및 GI관 막을 가로지르는 투과성이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다. 투과성 개선은 BCS 클래스 III 및 IV 약물의 경구 생체이용률의 강화를 초래할 수 있다. 디자인에 의한 분자 복합체의 개념이 졸레드론산과 같은 투과성이 불량한 약물의 투과성 및 이에 따른 생체이용률을 개선하는데 사용된 것은 이번이 처음이다. 그러나, 투과성 강화의 이면의 메커니즘은 완전히 이해되지 않는다.
경구 약물 사용에서의 상승세가 특히 건강관리의 전반적인 비용을 감소시키기 위한 목표의 견지에서 계속된다. 경구 투여되는 약물이 암이 포함되는 다양한 치료 영역에서 더욱 선호되고 있다. 명백하게, 불량한 수 용해도 및/또는 불량한 투과성으로 인해 경구 투여 형태가 아직 존재하지 않는 IV 약물의 경구 투여 형태를 생성시켜 환자에게 명백한 임상 이점을 제공할 기회가 있다. 졸레드론산이 IV 투여에 대해서만 승인된 사실을 고려하여, 졸레드론산의 경구 투여 형태를 개발할 필요가 있다. 졸레드론산과 수소 결합하는 제약상 허용되고/되거나 승인된 코포머를 사용함으로써, 개선된 용해도 및/또는 투과성의 신규 분자 복합체 (예를 들어, 공결정, 염, 용매화물, 및 이들의 혼합물)가 생성될 수 있다. 이러한 신규 분자 복합체는 졸레드론산에 대한 경구 투여 형태의 개발에서 사용될 수 있다.
발명의 개요
본 개시내용은 개선된 수 용해도, 용해 속도, 및/또는 개선된 투과성 및 따라서 강화된 생체이용률과 함께, 상기 논의된 졸레드론산의 치료 효능이 있는, 졸레드론산의 신규 형태를 생성시키는 것에 관한 것이다. 본 개시내용의 한 측면은 공결정, 염 및 용매화물 (예를 들어, 수화물 및 혼합형 용매화물, 뿐만 아니라 염의 용매화물), 및 이같은 물질들을 함유하는 혼합물을 포함하는, 졸레드론산의 신규 분자 복합체를 포함한다. 또한, 본 개시내용은 이같은 복합체의 제조 방법을 추가로 포함한다.
본 개시내용은 제약 투여 형태 내의 혼입에 적절한 졸레드론산의 분자 복합체의 조성물을 추가로 포함한다. 본 개시내용에 관련된 구체적인 분자 복합체에는 졸레드론산과 나트륨, 암모늄, 암모니아, L-리신, DL-리신, 니코틴아미드, 아데닌, 및 글리신의 복합체가 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다. 도면 및 실시예에 기술된 것들이 포함되는 본 개시내용의 개시된 졸레드론산 형태의 명백한 변이체들이 본 개시내용의 업계의 당업자에게 쉽게 자명할 것이고, 이같은 변이체들은 본 발명의 일부인 것으로 간주된다.
본 개시내용은 래트 및 개 모델에서의 어버이 (순수한) 졸레드론산 및 본 발명의 방법에 의해 제조된 선택된 졸레드론산 복합체의 생체내 연구의 결과를 또한 포함한다. 약동학 (PK) 프로파일과 함께 래트 혈장 및 개 혈청 샘플에서의 약물 농도가 또한 포함된다.
개시된 기술의 상기 및 기타 특색 및 장점이 첨부된 도면을 참조로 진행되는 하기의 상세한 설명으로부터 더욱 자명해질 것이다. 이같은 설명은 본 발명을 설명하지만 이를 한정하지 않는 것으로 의도된다.
도면의 간단한 설명
도 1은 (A = 졸레드론산, 나트륨 졸레드론산 염 및 물 복합체), (B = NaCl), (Z1 = 졸레드론산 1수화물), (Z3 = 졸레드론산 3수화물)의 PXRD 회절도(diffractogram)를 나타낸다.
도 2는 졸레드론산, 나트륨 졸레드론산 염 및 물을 포함하는 복합체의 FTIR 스펙트럼이다.
도 3은 (C = 암모늄 졸레드론산 염 및 물 복합체), (Z1 = 졸레드론산 1수화물), 및 (Z3 = 졸레드론산 3수화물)의 PXRD 회절도를 나타낸다.
도 4는 암모늄 졸레드론산 염 및 물 복합체의 FTIR 스펙트럼이다 .
도 5는 (D = 졸레드론산, L-리신 및 물 복합체), (E = L-리신), (Z1 = 졸레드론산 1수화물), 및 (Z3 = 졸레드론산 3수화물)의 PXRD 회절도를 나타낸다.
도 6은 졸레드론산, L-리신 및 물 복합체의 FTIR 스펙트럼이다.
도 7은 (F = 졸레드론산, DL-리신 및 물 복합체), (G = DL-리신), (Z1 = 졸레드론산 1수화물), 및 (Z3 = 졸레드론산 3수화물)의 PXRD 회절도를 나타낸다.
도 8은 졸레드론산, DL-리신 및 물 복합체의 FTIR 스펙트럼이다.
도 9는 (H = 졸레드론산, DL-리신, 에탄올 및 물 복합체), (G = DL-리신), (Z1 = 졸레드론산 1수화물), (Z3 = 졸레드론산 3수화물)의 PXRD 회절도를 나타낸다.
도 10은 졸레드론산, DL-리신, 에탄올 및 물 복합체의 FTIR 스펙트럼이다.
도 11은 (I = 졸레드론산, 니코틴아미드 및 물 복합체), (J = 니코틴아미드), (Z1 = 졸레드론산 1수화물), 및 (Z3 = 졸레드론산 3수화물)의 PXRD 회절도를 나타낸다.
도 12는 졸레드론산, 니코틴아미드 및 물 복합체의 FTIR 스펙트럼이다.
도 13은 (K = 졸레드론산, 아데닌 및 물 복합체), (L = 아데닌), (Z1 = 졸레드론산 1수화물), (Z3 = 졸레드론산 3수화물)의 PXRD 회절도를 나타낸다.
도 14는 졸레드론산, 아데닌 및 물 복합체의 FTIR 스펙트럼이다.
도 15는 (M = 졸레드론산 및 글리신 복합체), (N = 글리신), (Z1 = 졸레드론산 1수화물), 및 (Z3 = 졸레드론산 3수화물)의 PXRD 회절도를 나타낸다.
도 16은 졸레드론산 및 글리신 복합체의 FTIR 스펙트럼이다.
도 17은 (O = 졸레드론산 디암모니아 물 복합체), (Z1 = 졸레드론산 1수화물), 및 (Z3 = 졸레드론산 3수화물)의 PXRD 회절도를 나타낸다.
도 18은 졸레드론산 디암모니아 물 복합체의 FTIR 스펙트럼이다.
도 19는 (P = 졸레드론산, DL-리신 및 물 복합체), (G = DL-리신), (Z1 = 졸레드론산 1수화물), 및 (Z3 = 졸레드론산 3수화물)의 PXRD 회절도를 나타낸다.
도 20은 졸레드론산, DL-리신 및 물 복합체의 FTIR 스펙트럼이다.
도 21은 (R = 졸레드론산, DL-리신 및 물 복합체), (G = DL-리신), (Z1 = 졸레드론산 1수화물), 및 (Z3 = 졸레드론산 3수화물)의 PXRD 회절도를 나타낸다.
도 22는 졸레드론산, DL-리신 및 물 복합체의 FTIR 스펙트럼이다.
도 23은 (R = 졸레드론산, DL-리신 및 물 복합체), (G = DL-리신), (Z1 = 졸레드론산 1수화물), 및 (Z3 = 졸레드론산 3수화물)의 PXRD 회절도를 나타낸다.
도 24는 졸레드론산, DL-리신 및 물 복합체의 FTIR 스펙트럼이다.
도 25는 (Q = 졸레드론산, L-리신 및 물 복합체), (E = L-리신), (Z1 = 졸레드론산 1수화물), 및 (Z3 = 졸레드론산 3수화물)의 PXRD 회절도를 나타낸다.
도 26은 졸레드론산, L-리신 및 물 복합체의 FTIR 스펙트럼이다.
도 27은 IV, 경구, 및 십이지장내(ID) 경로를 통해 전달된 어버이 졸레드론산 및 졸레드론산 복합체의 24시간 래트 혈장 PK 프로파일을 나타낸다.
도 28은 경구 전달된 어버이 졸레드론산 및 졸레드론산 복합체의 4시간 래트 혈장 PK 프로파일을 나타낸다.
도 29는 ID 전달된 어버이 졸레드론산 및 졸레드론산 복합체의 4시간 래트 혈장 PK 프로파일을 나타낸다.
도 30은 경구 위관급식(gavage)에 의해 전달된 어버이 졸레드론산 및 졸레드론산 복합체의 24시간 래트 혈장 PK 프로파일을 나타낸다.
도 31은 경구 전달된 어버이 졸레드론산 및 졸레드론산 복합체의 4시간 래트 혈장 PK 프로파일을 나타낸다.
도 32는 경구 전달된 어버이 졸레드론산 및 선택된 졸레드론산 복합체의 4시간 래트 혈장 PK 프로파일을 나타낸다.
도 33은 IV 및 경구 전달된 어버이 졸레드론산 및 졸레드론산 복합체의 개 혈청 PK 프로파일을 나타낸다.
도 34는 IV 및 경구 전달된 어버이 졸레드론산 및 졸레드론산 복합체의 4시간 개 혈청 PK 프로파일을 나타낸다.
도 35는 IV 및 경구 전달된 어버이 졸레드론산 및 졸레드론산 복합체의 개 혈청 PK 프로파일을 나타낸다: 장용 코팅 및 비-장용 코팅 캡슐.
도 36은 IV 및 경구 전달된 어버이 졸레드론산 및 졸레드론산 복합체의 6시간 개 혈청 PK 프로파일을 나타낸다: 장용 코팅 및 비-장용 코팅 캡슐.
도 37은 장용 코팅 및 비-장용 코팅 경질 젤라틴 캡슐에 대한 개 PK 데이터를 나타낸다.
도 38은 IV 및 경구 전달된 졸레드론산 복합체의 24시간 개 혈청 PK 프로파일을 나타낸다.
도 39는 IV 및 경구 전달된 졸레드론산 복합체의 4시간 개 혈청 PK 프로파일을 나타낸다.
바람직한 실시양태의 상세한 설명
일반적으로, 제약 조성물 내의 활성 제약 성분 (API)은 전구약물, 무정형 형태, 용매화물, 수화물, 공결정, 염 및 다형체가 포함되는 다양한 상이한 형태로 제조될 수 있다. 신규 API 형태의 발견은 제약 제품의 성능 특징을 개선할 기회를 제공할 수 있다. 추가적으로, 약물 형태의 발견은 표적화된 방출 프로파일 또는 기타 원하는 특징이 있는 제약 투여 형태를 디자인하는데 이용가능한 자원의 대열을 확장시킨다.
표적화될 수 있는 특정 특징에는 API의 결정 형태가 포함된다. 소정의 API의 결정 형태의 변경은 표적 분자의 물리적 성질의 변형을 야기할 것이다. 예를 들어, 소정의 API의 다양한 다형체가 상이한 수 용해도를 나타내는 한편, 열역학적으로 안정적인 다형체는 준-안정적인 다형체보다 더 낮은 용해도를 나타낼 것이다. 또한, 제약 다형체들은 용해 속도, 저장 수명, 생체이용률, 형태, 증기압, 밀도, 색상, 및 압착성과 같은 성질 면에서 또한 상이할 수 있다. 따라서, 수 용해도, 용해 속도, 생체이용률, Cmax, Tmax, 물리화학적 안정성, 하류 가공성 (예를 들어, 유동성, 압축성, 취약성 정도, 입자 크기 조작), 다형성 형태 다양성에서의 감소, 독성, 풍미, 생산 비용, 및 제작 방법과 관련하여 공결정, 염, 용매화물 또는 수화물과 같은 분자 복합체를 형성시킴으로써 API의 성질을 강화하는 것이 바람직하다.
경구 전달되는 약물의 개발에서, 증가된 수 용해도 및 안정성이 포함되는 개선된 성질을 지니는 이같은 약물의 신규 결정 형태가 있는 것이 종종 유리하다. 다수의 경우에, 약물의 용해 속도 증가가 요망되는데, 그의 생체이용률을 잠재적으로 증가시킬 것이기 때문이다. 이는 대상에게 경구 투여될 때 용량-대-용량 기준으로 IV 또는 기타 제형과 비교하여 더 큰 또는 유사한 생체이용률 및 PK 프로파일을 달성할 수 있는 졸레드론산의 신규 형태의 개발에 또한 적용된다.
본 발명의 졸레드론산의 공결정, 염, 용매화물 및 수화물은 졸레드론산의 개선된 성질을 초래할 수 있다. 예를 들어, 경구 전달된 졸레드론산의 생체이용률을 개선시킬 수 있다면 졸레드론산의 신규 형태가 특히 유리하다. 다수의 신규 졸레드론산 형태가 본원에서 합성, 특징화 및 개시된다. 졸레드론산 및 표준 아미노산이 특히 흥미로운데, 이는 이들이 졸레드론산의 다른 분자 복합체외 비교하여 강화된 투과성을 지시하였기 때문이다. 이러한 복합체들의 강화된 투과성의 메커니즘은 아직 이해되지 않았고, 이러한 설명에 의해 제한되지 않아야 하는 한편, 이들이 불용성 Ca2 + 졸레드로네이트 염의 형성을 완화하여 더 많은 졸레드론산이 치밀 이음부를 통해 세포사이로(paracellularly) 흡수되도록 하는 것이 가능하다. 이는 강화된 투과성의 가능한 메커니즘이라는 것이 강조되어야 한다.
졸레드론산:아미노산 복합체 (본 발명의 2가지 실시양태인 졸레드론산:리신 복합체 및 졸레드론산:글리신 복합체)의 개략도가 하기에서 제시된다. 이러한 도면은 복합체의 분자 구조, 및 구성성분들의 물리적인 혼합물과 상이한, 복합체의 구성성분들 간의 가능한 상호작용을 나타낸다.
1. 졸레드론산:리신 복합체
Figure 112012016168874-pct00002
2. 졸레드론산:글리신 복합체
Figure 112012016168874-pct00003
이들은 상승된 상대 습도 (RH) 환경에서 열 스트레스를 받는 경우에조차도 자신의 원래의 구성성분에 대한 어떠한 열화 또는 붕괴 징후도 나타내지 않은 안정적인 복합체를 형성하도록 약물 및 표준 아미노산 코포머의 분자가 상호작용할 수 있는 배열들 중 하나를 나타낸다. 이같은 안정성은 이러한 분자 복합체들 내에서의 수소 결합 (상자 내의 점선)에 기인할 수 있다. 결정 구조로 패킹될 때, 이러한 복합체들은 분말 X선 회절 (PXRD) 패턴에 의해 지시되는 바와 같이 자신의 구성성분들 또는 이들의 물리적 혼합물과 매우 상이한 형태를 지니고, 따라서 상이한, 예측할 수 없는 물리화학적 성질을 지닐 것이다.
본 발명은 약 8.1, 13.3, 21.5, 24.6, 및 25.6 ± 0.2 도(degree) 2-세타에서 강한 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 졸레드론산, 나트륨 졸레드로네이트 및 물 복합체 형태의 졸레드론산의 신규 결정 형태를 제공한다.
본 발명은 약 11.0, 14.6, 15.4, 19.9, 및 29.4 ± 0.2 도 2-세타에서 강한 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 암모늄 졸레드론산 염 및 물 복합체 형태의 졸레드론산의 신규 결정 형태를 제공한다.
본 발명은 약 9.0, 14.4, 18.1, 26.0, 및 29.6 ± 0.2 도 2-세타에서 강한 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 졸레드론산, L-리신 및 물 복합체 형태의 졸레드론산의 신규 결정 형태를 제공한다.
본 발명은 약 9.1, 14.7, 18.0, 21.2, 및 26.0 ± 0.2 도 2-세타에서 강한 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 졸레드론산, DL-리신 및 물 복합체의 신규 결정 형태를 제공한다.
본 발명은 약 8.8, 9.7, 17.6, 23.1, 및 26.5 ± 0.2 도 2-세타에서 강한 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 졸레드론산, DL-리신, 에탄올 및 물 복합체 형태의 졸레드론산의 신규 결정 형태를 제공한다.
본 발명은 약 13.1, 15.2, 21.0, 23.9, 및 26.5 ± 0.2 도 2-세타에서 강한 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 졸레드론산, 니코틴아미드 및 물 복합체 형태의 졸레드론산의 신규 결정 형태를 제공한다.
본 발명은 약 13.6, 15.9, 19.7, 27.9, 및 29.5 ± 0.2 도 2-세타에서 강한 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 졸레드론산, 아데닌 및 물 복합체 형태의 졸레드론산의 신규 결정 형태를 제공한다.
본 발명은 약 10.2, 17.8, 19.9, 22.9, 및 28.1 ± 0.2 도 2-세타에서 강한 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 졸레드론산 및 글리신 복합체 형태의 졸레드론산의 신규 결정 형태를 제공한다.
본 발명은 약 12.2, 13.0, 14.1, 17.1, 및 19.3 ± 0.2 도 2-세타에서 강한 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 졸레드론산 디암모니아 물 복합체 형태의 졸레드론산의 신규 결정 형태를 제공한다.
본 발명은 약 8.3, 11.8, 12.3, 15.8, 및 20.8 ± 0.2 도 2-세타에서 강한 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 졸레드론산, DL-리신 및 물 복합체 형태의 졸레드론산의 신규 결정 형태를 제공한다.
본 발명은 약 9.6, 10.7, 14.3, 21.4, 23.5 ± 0.2 도 2-세타에서 강한 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 졸레드론산, L-리신 및 물 복합체 형태의 졸레드론산의 신규 결정 형태를 제공한다.
본 발명은 약 9.7, 10.8, 14.4, 18.9, 21.4 ± 0.2 도 2-세타에서 강한 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 졸레드론산, DL-리신 및 물 복합체 형태의 졸레드론산의 신규 결정 형태를 제공한다.
본 발명은 IV, 경구 및 ID 전달된 졸레드론산 어버이 화합물 대 본 발명의 방법을 사용하여 생성된 졸레드론산의 복합체의 래트 혈장 또는 개 혈청 농도 수준 및 PK 프로파일을 제공한다.
따라서, 첫번째 측면에서, 본 발명은 고체 상태에서, 예를 들어, 건식 또는 용매-점적 분쇄 (액체 보조 분쇄), 단일 또는 혼합 용매 시스템 내의 용액의 가열 또는 용매 증발, 슬러리 현탁, 초임계 유체 또는 당업자에게 공지된 기타 기술을 통해 복합체를 형성할 수 있는, 졸레드론산과 나트륨, 암모늄, 암모니아, L-리신, DL-리신, 니코틴아미드, 아데닌 및 글리신의 복합체를 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 양쪽 화합물을 물:에틸아세테이트 (1:1 v/v)에 용해시키고 용매 혼합물이 증발하도록 하여 결정질 물질을 형성시키는 것에 의해 졸레드론산 및 니코틴아미드 복합체를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 양쪽 화합물을 물에 용해시키고, 용매가 증발하도록 하여 결정질 물질을 형성시키는 것으로부터 졸레드론산 및 글리신 고체 복합체를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 인체에 경구 전달될 수 있는 제약 제형에 적절한 졸레드론산과 나트륨, 암모늄, 암모니아, L-리신, DL-리신, 니코틴아미드, 아데닌 및 글리신의 복합체를 제공한다. 제약 제형은 치료 유효량의 하나 이상의 본 발명에 따른 졸레드론산의 신규 분자 복합체 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 (제약상 허용되는 부형제로 당업계에 또한 공지됨)를 함유한다. 졸레드론산의 신규 분자 복합체는 상기 논의된, 골다공증, 고칼슘혈증 (TIH), 암에 의해 유도된 골 전이, 파제트병 또는 아주번트 또는 네오아주번트 요법과 관련된 질환 상태의 치료 및/또는 예방에 치료적으로 유용하다.
본 발명은 본 발명의 졸레드론산의 신규 분자 복합체 또는 이를 함유하는 제약 제형을 사용하는 치료 방법에 또한 관련된다. 본 발명의 제약 제형은 본 발명에 따른 졸레드론산의 신규 분자 복합체를 함유하는 임의의 제약 형태일 수 있다. 제약 제형은, 예를 들어, 정제, 캡슐, 액체 현탁액, 주사 가능 물질, 좌약, 국소 물질 또는 경피 물질일 수 있다. 제약 제형은 약 1 중량％ 내지 약 99 중량％의 하나 이상의 본 발명의 졸레드론산의 신규 분자 복합체 및 99 중량％ 내지 1 중량％의 적절한 제약 부형제를 일반적으로 함유한다.
졸레드론산과 나트륨, 암모늄, 암모니아, L-리신, DL-리신, 니코틴아미드, 아데닌, 및 글리신의 복합체를 이들의 PXRD 패턴 및 FTIR 스펙트럼에 의해 관찰하였다.
본 발명의 또 다른 측면은 경구 및 십이지장내 전달된 졸레드론산의 경구 생체이용률에 관한 래트에서의 생체내 데이터를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 IV, 경구 및 ID의 상이한 경로로 전달된 어버이 화합물의 PK 프로파일을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 경구 전달된 어버이 화합물과 비교된, 본 발명의 방법에 의해 제조된 신규 졸레드론산 복합체의 변형된 경구 생체이용률 값을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 복합체 내의 코포머와 동일한 코포머, 상이한 코포머 또는 이들의 혼합물일 수 있는 과량의 하나 이상의 코포머를 졸레드론산 복합체에 첨가하는 것을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 과량의 공결정 형성제(former)가 표준 아미노산으로 구성되는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 경구 전달된 어버이 화합물과 비교된, 과량의 공결정 형성제가 있는 졸레드론산 복합체의 변형된 PK 프로파일을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 어버이 화합물과 비교된 신규 졸레드론산 복합체의 개선된 수 용해도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 경구 전달된 어버이 화합물과 비교된, 신규 졸레드론산 복합체 + 과량의 공결정 형성제의 변형된 경구 생체이용률 값을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 IV 또는 경구 전달된 졸레드론산의 경구 생체이용률에 관한 개에서의 생체내 데이터를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 경구 전달된 어버이 화합물과 비교된 젤라틴 캡슐 내에서 전달된 본 발명의 방법에 의해 제조된 신규 졸레드론산 복합체의 개에서의 변형된 경구 생체이용률 값을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 어버이 화합물의 값과 비교된 장용 코팅 젤 캡슐 내에서 전달된 본 발명의 방법에 의해 제조된 신규 졸레드론산 복합체의 개에서의 변형된 경구 생체이용률 값을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 경질 젤라틴 캡슐 내에서 전달된 본 발명의 방법에 의해 제조된, 신규 졸레드론산 복합체 + 과량의 공결정 형성제의 개에서의 경구 생체이용률 값에서의 실질적인 개선을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 장용 코팅 캡슐을 통해 경구 전달된 졸레드론산 및 신규 졸레드론산 복합체를 통한 개에서의 졸레드론산에 대한 경구 생체이용률 값에서의 약간의 개선을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 과량의 코포머가 물리적으로 혼합된 신규 졸레드론산 복합체를 통한 감소된 개에서의 졸레드론산에 대한 경구 생체이용률 값을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 비스포스폰산 또는 그의 염 및 하나 이상의 코포머를 포함하고, 여기서 분자 복합체로부터의 비스포스폰산 또는 그의 염의 생체이용률이 코포머가 없는 비스포스폰산 또는 그의 염의 생체이용률보다 더 큰 분자 복합체를 제공한다. 비스포스폰산은, 예를 들어, 졸레드론산, 클로드론산, 틸루드론산, 파미드론산, 알렌드론산, 리세드론산, 이반드론산 또는 당업계에 공지된 기타 비스포스폰산일 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 비스포스폰산의 생체이용률 또는 투과성을 강화하는 것을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 분자 복합체 형태의 비스포스폰산을 투여하는 단계를 포함하는, 비스포스폰산의 생체이용률 또는 투과성을 강화하는 방법을 제공한다.
당업자는 본 개시내용에 기재된 기술 및 접근법을 추가로 사용하여 그의 변형을 제조할 수 있고, 상기 변형은 본 개시내용의 일부인 것으로 간주된다.
실시예
하기의 실시예는 본 발명의 범주를 제한하도록 의도되지 않으면서 본 발명을 설명한다.
본 개시내용의 모든 실험에서 사용된 출발 물질로서의 졸레드론산은 중국의 팜케미 리미티드(Farmkemi Limited) (우한 파마 케미칼 컴퍼니(Wuhan Pharma Chemical Co.))에서 약 98％의 순도로 공급되었고, 물로부터의 재결정화를 통해 추가로 정제되었다. 모든 다른 순수한 화학물질 (분석 등급(Analytical Grade))은 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)에서 공급되었고, 추가적인 정제 없이 사용되었다.
젤라틴 캡슐의 장용 코팅은 미국 플로리다주 할리우드의 아조파마(AzoPharma)에 외주하였다. 정제수 및 아세톤 내의 각각 9.09 및 0.91 w/w％의 유드라짓(Eudragit) L100-55 및 트리에틸 시트레이트의 10％ w/w 코팅 용액이 벡터(Vector) LDCS 팬 코팅기 상에서 사용되어 캡슐 상의 균일한 코팅층이 달성되었다. 십이지장 전달을 위한 코팅 균일성 및 기능성을 75 rpm 및 37℃에서 교반되는 모의 위액에서의 2시간 용해에 의해 테스트하였다. 모든 캡슐이 이러한 테스트 기간 동안 여전히 닫힌 상태였다.
고체 상 특징화
결정질 형태를 관찰하는데 사용된 분석 기술에는 분말 X선 회절 (PXRD) 및 푸리에 변환 적외선 분광법 (FTIR)이 포함되었다. 이같은 분석 기술에서 사용된 특정 방법론은 데이터 수집의 정황에서 설명적인 것으로, 그리고 제한적이지 않는 것으로 간주되어야 한다. 예를 들어, 데이터를 수집하는데 사용된 특정 기구 사용이 변할 수 있다; 일상적인 작동자 오류 또는 검정 표준물질이 변할 수 있다; 샘플 제조 방법이 변할 수 있다 (예를 들어, FTIR 분석을 위한 KBr 디스크 또는 누졸 멀법(Nujol mull) 기술의 사용).
푸리에 변환 FTIR 분광법 (FTIR): FTIR 분석을 고체-상태 ATR 부속품이 장착된 퍼킨 엘머 스펙트럼(Perkin Elmer Spectrum) 100 FTIR 분광계에서 수행하였다.
분말 X선 회절 (PXRD): 모든 졸레드론산 분자 복합체 생성물을 Cu Ka (λ = 1.540562 Å), 40 kV, 40 mA를 사용하여 D-8 브루커(Bruker) X선 분말 회절계에 의해 관찰하였다. 0.05° 2θ의 스텝 크기 및 6.17 °/분의 스캔 속도를 사용하여 실온에서 연속 스캔 방식으로 3° 내지 40° 2θ의 각도 범위에 걸쳐 데이터를 수집하였다.
실시예 1: 졸레드론산, 나트륨 졸레드론산 염 및 물 복합체의 제조.
200 ㎎의 졸레드론산을 180 ㎎의 염화나트륨과 함께 1 mL의 1:1 에탄올:물에서 하룻밤 동안 슬러리화시켰다. 물질을 여과하고, 세정하였다. 미립자 물질을 수집하고, 후속 분석을 위해 스크루 캡(screw cap) 바이알(vial)에 보관하였다. 물질은 각각 도 1 및 도 2에 상응하는 PXRD 및 FTIR을 특징으로 하였다.
실시예 2: 암모늄 졸레드론산 염 및 물 복합체의 제조.
300 ㎎의 졸레드론산을 메탄올 내의 7N 암모니아에서 하룻밤 동안 슬러리화시켰다. 물질을 여과하고, 세정하였다. 미립자 물질을 물에 용해시키고, 주위 조건에서 증발하도록 방치하여, 1주일 후 무색 판을 수득하였다. 물질은 각각 도 3 및 도 4에 상응하는 PXRD 및 FTIR을 특징으로 하였다.
실시예 3: 졸레드론산, L-리신 및 물 복합체의 제조.
200 ㎎의 졸레드론산 및 54 ㎎의 L-리신을 2 mL의 테트라히드로푸란 및 200 ㎕의 물에서 하룻밤 동안 슬러리화시켰다. 여과 후 수집된 고체를 건조시키고, 후속 분석을 위해 스크루 캡 바이알에 보관하였다. 물질은 각각 도 5 및 도 6에 상응하는 PXRD 및 FTIR을 특징으로 하였다.
실시예 4: 졸레드론산, DL-리신 및 물 복합체의 제조.
204 ㎎의 졸레드론산 및 59 ㎎의 DL-리신을 2 mL의 테트라히드로푸란 및 200 ㎕의 물에 하룻밤 동안 슬러리화시켰다. 여과 후 수집된 고체를 건조시키고, 후속 분석을 위해 스크루 캡 바이알에 보관하였다. 물질은 각각 도 7 및 도 8에 상응하는 PXRD 및 FTIR을 특징으로 하였다.
실시예 5: 졸레드론산, DL-리신, 에탄올 및 물 복합체의 제조.
103 ㎎의 졸레드론산 및 54 ㎎의 DL-리신을 400 ㎕의 물에 용해시키고, 뚜껑을 덮고, 하룻밤 동안 교반하였다. 다음날, 0.25 mL의 에탄올을 점적하였다. 바이알에 스크루 캡으로 뚜겅을 덮었고, 1일 후 결정이 나타났으며, 이를 여과하였다. 물징를 후속 분석을 위해 보관하였다. 물질은 각각 도 9 및 도 10에 상응하는 PXRD 및 FTIR을 특징으로 하였다.
실시예 6: 용매-점적 분쇄에 의한 졸레드론산, 니코틴아미드 및 물 복합체의 제조
99 ㎎의 졸레드론산을 44 ㎎의 니코틴아미드와 함께 분쇄하였고, 40 ㎕의 물을 고체 혼합물에 첨가하였다. 분쇄 후 수집된 고체를 후속 분석을 위해 스크루 캡 바이알에 보관하였다. 물질은 각각 도 11 및 도 12에 상응하는 PXRD 및 FTIR을 특징으로 하였다.
실시예 7: 용액 결정화로부터의 졸레드론산, 니코틴아미드 및 물 복합체의 제조
25 ㎎의 졸레드론산 및 138 ㎎의 니코틴아미드를 2 mL의 물:에틸아세테이트 혼합물 (1:1 v/v)에 용해시켰다. 그 후, 용액을 수 시간 동안 정치되도록 하여 용매의 저속 증발을 실행시켰다. 수집된 고체를 특징화하였고, 이는 실시예 7 생성물의 것과 매우 유사한 PXRD 및 FTIR 패턴을 산출하였다.
실시예 8: 용매-점적 분쇄에 의한 졸레드론산, 아데닌 및 물 복합체의 제조
96 ㎎의 졸레드론산을 65 ㎎의 아데닌과 함께 분쇄하고, 60 ㎕의 물을 고체 혼합물에 첨가하였다. 분쇄 후 수집된 고체를 후속 분석을 위해 스크루 캡 바이알에 보관하였다. 물질은 각각 도 13 및 도 14에 상응하는 PXRD 및 FTIR을 특징으로 하였다.
실시예 9: 용액 슬러리로부터의 졸레드론산, 아데닌 및 물 복합체의 제조
99 ㎎의 졸레드론산 및 54 ㎎의 아데닌을 2 mL의 물:에탄올 혼합물 (1:1 v/v)에서 하룻밤 동안 슬러리화시켰다. 여과 후 수집된 고체를 건조시키고, 특징화하였으며, 이는 실시예 8 생성물의 것과 매우 유사한 PXRD 및 FTIR 패턴을 산출하였다.
실시예 10: 졸레드론산 및 글리신 복합체의 제조
178 ㎎의 졸레드론산 및 45 ㎎의 글리신을 2 mL의 물에서 하룻밤 동안 슬러리화시켰다. 여과 후 수집된 고체를 건조시키고, 후속 분석을 위해 스크루 캡 바이알에 보관하였다. 물질은 각각 도 15 및 도 16에 상응하는 PXRD 및 FTIR을 특징으로 하였다.
실시예 11: 졸레드론산 디암모니아 물 복합체의 제조
1.5 g의 졸레드론산을 메탄올 내의 7N 암모니아에서 하룻밤 동안 슬러리화시켰다. 물질을 여과하고, 세정하였다. 미립자 물질을 중간 정도로 가열하면서 물에 용해시키고, 주위 조건에서 증발하도록 방치하여, 1일 후 무색 블럭을 수득하였다. 물질은 각각 도 17 및 도 18에 상응하는 PXRD 및 FTIR을 특징으로 하였다.
실시예 12: 졸레드론산, DL-리신 및 물 복합체의 제조
200 ㎎의 졸레드론산 및 102 ㎎의 DL-리신을 2 mL의 테트라히드로푸란 및 400 ㎕의 물에서 하룻밤 동안 술러리화시켰다. 여과 후 수집된 고체를 건조시키고, 후속 분석을 위해 스크루 캡 바이알에 보관하였다. 물질은 각각 도 19 및 도 20에 상응하는 PXRD 및 FTIR을 특징으로 하였다.
실시예 13: 졸레드론산, DL-리신 및 물 복합체의 제조
1 g의 졸레드론산 및 283 ㎎의 DL-리신을 80 mL의 테트라히드로푸란 및 8 mL의 물에서 하룻밤 동안 슬러리화시켰다. 여과 후 수집된 고체를 건조시키고, 후속 분석을 위해 스크루 캡 바이알에 보관하였다. 물질은 각각 도 21 및 도 22에 상응하는 PXRD 및 FTIR을 특징으로 하였다.
실시예 14: 역용매(antisolvent) 방법에 의한 졸레드론산, DL-리신 및 물 복합체의 제조
이러한 복합체를 1 g의 졸레드론산 및 283 ㎎의 DL-리신을 5 mL의 뜨거운 물에 용해시키고 40 mL의 에탄올을 역용매로서 첨가하여 하룻밤 동안 교반함으로써 역용매 방법에 의해 또한 제조할 수 있었다. 각각 도 23 및 24에 제시된 바와 같이 유사한 PXRD 및 FTIR 프로파일이 수득되었다.
실시예 15: 졸레드론산, L-리신 및 물 복합체의 제조
1 g의 졸레드론산 및 255 ㎎의 L-리신을 60 mL의 뜨거운 물에 용해시켰다. 그 후, 100 mL의 에탄올을 역용매로서 첨가하였다. 여과 후 수집된 고체를 건조시키고, 후속 분석을 위해 스크루 캡 바이알에 보관하였다. 물질은 각각 도 25 및 도 26에 상응하는 PXRD 및 FTIR을 특징으로 하였다.
실시예 16: 동물 PK 연구
이러한 연구는 래트 및 개에서 수행되었는데, 이들이 졸레드론산에 대한 적절한 동물 모델이기 때문이다. 이는 양쪽 동물이 안전성 평가 및 PK 스크리닝 연구에서 전통적으로 사용되어 왔고 적합한 관리 기관에 의해 권장된다는 사실에 기인할 수 있다. 게다가, 래트 및 개는 졸레드론산이 포함되는 비스포스포네이트 약물의 흡수를 평가하기 위한 적합한 종으로서 또한 확립되어 있다.
순수한 졸레드론산 및 본 발명에서의 방법에 의해 제조된 졸레드론산 복합체를 래트 및 개에게 IV 또는 경구 경로를 통해 전달하였다. 추가적인 테스트에는 래트에서의 ID 투여 및 개에서의 장용 코팅 캡슐의 투여가 포함되었다. 유해 사례 또는 신체 이상이 주지되지 않으면서 동물들이 전달된 모든 화합물을 잘 허용하였다.
테스트 대상: 8주령 수컷 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트 (217-259 그람)를 미국 펜실베니아주 스코트데일의 힐탑 랩 애니멀스(Hilltop Lab Animals)에서 수득하였다. 수술 카테터 (목정맥 및 십이지장내)를 연구 전에 동물에게 이식하였다. 미국 뉴욕주의 마샬 팜스(Marshall Farms)로부터의 체중 9-12 ㎏의 비글(beagle) 개가 이러한 연구에서 사용되었다. 수술 카테터 (목정맥)를 연구 전에 이식하였다.
하우징 ( Housing ): 래트를 스테인레스 스틸 우리에 개별적으로 거주시켜, 카테터 노출(exteriorization)을 방지하였다. 1일 동안 순응시켰다 (투약 전 단계). 개는 이미 테스트 설비 (어브좁션 시스템즈 인코포레이티드(Absorption Systems Inc.), 미국) 내에 있었고, 순응을 필요로 하지 않았다.
환경: 동물실에 대한 환경 제어는 18℃ 내지 26℃, 30 내지 70％의 상대 습도, 최소 10회의 공기 교환/시, 및 12시간/12시간의 명/암 사이클을 유지하도록 설정되었다. 연구에 관련된 활동을 위해 명/암 사이클이 중단될 수 있었다.
식이: 래트에게는 물 및 인증된 설치류 식이(Rodent Diet) #8728C (할랜 테크래드(Harlan Teklad))를 제공하였다. 개에게는 물 및 표준 개 먹이 식이를 하루에 2번 (12시간 마다) 제공하였다.
금식: 모든 테스트 동물을 졸레드론산 또는 졸레드론산 복합체의 IV, 경구, 또는 ID 투여 전에 하룻밤 동안 금식시켰다.
래트 투약 경로: 졸레드론산 및 그의 복합체 제형을 IV, 경구 및 ID를 통해 투여하였다. 모든 연구 래트에게 투여된 용량은 현탁액 내에 함유된 복합체 형태로서가 아니라 졸레드론산으로서 측정되었다.
i. IV 투여: IV 투여를 위한 졸레드론산의 용량은 0.5 ㎎/㎏이었다. 각각의 래트의 용량은 래트 당 기준으로 계산되었다 (로트 내의 모든 래트의 평균 체중을 기준으로 하지 않음).
ii. 경구 위관급식 투여: 고체 현탁액이 투여되었다. 각각의 래트의 용량은 래트 당 기준으로 계산되었다 (로트 내의 모든 래트의 평균 체중을 기준으로 하지 않음). 고체 현탁액에 대해, PEG 400의 현탁액 내에 함유된 졸레드론산 5 ㎎/㎏ 또는 졸레드론산 복합체 내의 졸레드론산 5 ㎎/㎏이 동물에게 투여되었다.
iii. 십이지장 삽관 투여: 고체 현탁액이 투여되었다. 각각의 래트의 용량은 래트 당 기준으로 계산되었다 (로트 내의 모든 래트의 평균 체중을 기준으로 하지 않음). 고체 현탁액에 대해, PEG 400의 현탁액 내에 함유된 졸레드론산 5 ㎎/㎏ 또는 졸레드론산 복합체 내의 졸레드론산 5 ㎎/㎏이 동물에게 투여되었다.
개 투약 경로: 졸레드론산 및 그의 복합체 제형을 IV 및 경구 투여하였다. 모든 연구 개에게 투여된 용량은 젤라틴 캡슐 내의 분말 또는 IV용 용액 내에 함유된 복합체 형태로서가 아니라 각각의 복합체 내의 졸레드론산으로서 측정되었다.
i. IV 투여: 각각의 개의 용량 부피를 개의 평균 체중을 기초로 조정하였다.
ii. 경구 투여: 졸레드론산 및 그의 등가물인 졸레드론산 복합체 제형을 개의 평균 체중을 기초로 0 사이즈의 젤라틴 캡슐을 통해 투여하였다.
iii. 장용 코팅 캡슐로의 경구 투여: 졸레드론산 및 그의 등가물인 졸레드론산 복합체 제형을 개의 평균 체중을 기초로 0 사이즈의 장용 코팅 젤라틴 캡슐을 통해 투여하였다.
iv. 분자 복합체 + 추가적인 코포머의 경구 투여: 졸레드론산 복합체 + 추가적인 코포머의 물리적인 혼합물을 개의 평균 체중을 기초로 0 사이즈의 젤라틴 캡슐을 통해 투여하였다.
군: 2가지 주요 동물 군이 연구용으로 선택되었다.
군 1: PK 프로파일 그래프 상에서의 각각의 데이터 지점의 결과가 래트 3마리의 혈장에서의 평균 약물 농도인 4개의 하위 군 (I-IV)을 함유한 래트.
군 2: PK 프로파일 그래프 상에서의 각각의 데이터 지점의 결과가 개 5마리의 혈청에서의 평균 약물 농도인 하위 군 (A, B, C, D, E 및 F)이 있는 3개의 군을 함유한 개 PK 연구.
군 1 래트 투약의 상세사항
군 I (IV 투여): 군 구성원, 지정된 IV 용량이 하기에 열거된다:
Figure 112012016168874-pct00004
IV 비교물 군을 수행하여, 경구 군에 대한 MAT (평균 흡수 시간) 및 ka (흡수 속도 상수)를 계산하였다.
군 II (경구 위관급식): 군 지정 및 경구 용량이 하기에 열거된다:
Figure 112017062898623-pct00064
군 III (ID 투여): 군 지정 및 경구 용량이 하기에 열거된다:
Figure 112017062898623-pct00065
군 IV (경구 위관급식): 군 지정 및 경구 용량이 하기에 열거된다:
Figure 112017062898623-pct00066
래트 혈액 샘플 수집, 취급 및 분석: 졸레드론산 또는 그의 복합체를 초기에 투여하고 나서 5분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 및 24시간 후의 8개의 시점에 군 I (IV 투여)의 동물 3마리 각각으로부터 혈액 (샘플 당 약 300 ㎕) 샘플을 EDTA 혈장 튜브 내로 채취하였다. 4℃에서 5분 동안 13,000 rpm에서 원심분리한 후 혈장을 수집하였고, 즉각적으로 동결시켜, 분석할 때까지 -60℃ 내지 -80℃에서 보관하였다.
분석일에 샘플을 해동시키고, 샘플 내의 졸레드론산의 양을 LC/MS/MS 방법에 의해 분석함으로써 정량하였다.
군 2 개 투약의 상세사항: 투약 전에, 모든 개에게 20 mL 용량의 시트르산 (물 내의 24 ㎎/mL)을 제공하여 위의 pH를 낮췄다. 캡슐 또는 IV 투약 후, 모든 개에게 추가적인 6.25 mL의 시트르산 용액 (물 내의 24 ㎎/mL)을 헹굼제로서 제공하였다.
군 A (IV 투여): 군 구성원, 지정된 IV 용량이 하기에 열거된다:
Figure 112012016168874-pct00008
IV 비교물 군을 수행하여, 경구 군에 대한 MAT (평균 흡수 시간) 및 ka (흡수 속도 상수)를 계산하였다.
군 B (경구 투여): 군 지정 및 경구 용량이 하기에 열거된다:
Figure 112017062898623-pct00067
군 C (경구 투여): 군 지정 및 경구 용량이 하기에 열거된다:
Figure 112017062898623-pct00068
군 D, (15분 IV 주입): 군 구성원, 지정된 IV 용량이 하기에 열거된다:
Figure 112012016168874-pct00011
군 E, (경구 투여): 군 구성원, 지정된 IV 용량이 하기에 열거된다:
Figure 112017062898623-pct00069
군 F, (15분 IV 주입): 군 구성원, 지정된 IV 용량이 하기에 열거된다:
Figure 112012016168874-pct00013
졸레드론산 또는 그의 복합체를 초기에 투여한 후, 군 A (IV 투여)에서 투약전 (0), 2분, 5분, 10분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 1.5시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 24시간 및 48시간 후의 15개의 시점에, 군 B (경구 투여)에 대해서 투약 전 (0), 5분, 10분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 1.5시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 및 24시간 후의 13개의 시점에 동물 5마리 각각으로부터 혈액 (샘플 당 약 2.5 mL)을 채취하였다. 혈액 샘플을 항응고제를 사용하지 않으면서 놓았고, 실온에서 약 30분 동안 정치시켰다. 그 후, 샘플을 4℃에서 5분 동안 13,000 rpm의 속도에서 원심분리하였다. 혈청을 수집하고, 2개의 분취량으로 나누고, 분석할 때까지 동결시켜 보관하였다 (-80℃). 분석일에 샘플을 해동시키고, LC/MS/MS 분석 방법을 포함하는 졸레드론산에 대한 분석 절차를 사용하여 프로세싱하였다.
동물 PK 연구 결과
래트 연구: 제1 래트 연구의 결과가 표 1에서 요약된다; 혈장 샘플 내의 졸레드론산의 농도 (ng/mL)는 래트 3마리의 분석 결과의 평균값이다. 또한, IV, 경구 및 ID 군의 PK 프로파일이 도 27에서 제시된다. 경구 및 ID 군의 프로파일이 도 28 및 29에서 제시된다. 이는 일부 졸레드론산 복합체가 어버이 졸레드론산의 경구 생체이용률과 비교하여 경구 생체이용률이 개선되었음을 시사한다. 생체이용률이 개선된 복합체들을 제2 래트 PK 연구에서 추가로 테스트하였고, 여기서 과량의 코포머가 졸레드론산 복합체에 첨가된 후 경구 위관급식에 의해 래트에게 투여되었다. 이러한 제2 연구의 결과가 표 2에서 요약되고, 이들의 PK 프로파일이 도 30, 31 및 32에서 제시된다. 이러한 도면들은 여러 졸레드론산 복합체 + 과량의 코포머의 개선된 생체이용률을 나타낸다.
개 연구: 제1 개 연구의 결과가 표 3에서 요약된다. 졸레드론산의 농도 (ng/mL)는 개 5마리의 분석 결과의 평균값이다. IV 및 경구 군의 PK 프로파일이 48시간 PK 프로파일의 처음 4시간을 나타내는 도 33 및 34에서 제시된다. 이러한 결과들 및 도 34는 모두는 아니지만 대부분의 졸레드론산 복합체가 경구 전달된 어버이 졸레드론산의 경구 생체이용률과 비교하여 개선된 경구 생체이용률을 달성하였음을 시사한다.
제2 개 연구의 결과가 표 4에서 요약된다; 제시된 졸레드론산의 농도 (ng/mL)는 개 5마리의 분석 결과의 평균값이다. IV 및 경구 군의 PK 프로파일이 도 35 및 36에서 제시된다. 도 36은 24시간 PK 프로파일의 처음 6시간을 나타낸다. 이러한 결과들 및 도 35는 모두는 아니지만 대부분의 졸레드론산 복합체가 경구 전달된 어버이 졸레드론산의 경구 생체이용률과 비교하여 개선된 경구 생체이용률을 달성하였음을 시사한다. 구체적으로, 어버이 약물의 졸레드론산 생체이용률과 비교하여 신규 졸레드론산 복합체 + 과량의 아미노산 코포머 (Leg 11, 도 37)에 대해 졸레드론산 생체이용률에서의 유의한 개선이 있었다. 이러한 결과들은 비-장용 코팅 캡슐과 비교하여 장용 코팅 캡슐의 생체이용률에서 개선이 있었음을 또한 나타냈지만 (도 37, Leg 7 및 2, Leg 8 및 3, Leg 12 및 4), 놀랍게도, 과량의 아미노산 코포머가 장용 코팅 캡슐에 물리적 혼합물을 형성하도록 첨가되었을 때 생체이용률이 유의하게 변경되었다 (도 37, Leg 9 및 10). 그의 이면의 이유는 완전히 이해되지 않는다.
이러한 결과들은 섞이지 않은 (즉, 과량의 코포머가 없는) 졸레드론산 아미노산 복합체로 채워진 장용 코팅 캡슐로부터의 졸레드론산의 경구 생체이용률에서 약간의 증가가 있다는 것을 나타냈다. 따라서, 과량의 코포머 + 신규 졸레드론산 복합체가 장용 코팅 캡슐 내에서 전달될 때 증가된 생체이용률에 또한 이를 것으로 예측된다. 놀랍게도, 과량의 코포머가 졸레드론산에 첨가되었을 때, 장용 코팅 캡슐의 생체이용률이 비-장용 코팅 캡슐의 생체이용률보다 더 낮았다. 이는 분자 복합체와 과량의 코포머의 물리적 분말 혼합물이 십이지장에 전달되었을 때 생체이용률을 감소시킬 수 있음을 시사한다.
제3 개 연구의 분석 결과가 표 5에서 제시되고, 이는 개 5마리로부터의 평균화된 데이터를 함유한다. IV 및 경구 군의 PK 프로파일이 도 38 및 39에서 제시된다. 도 39는 24시간 PK 프로파일의 처음 4시간을 나타낸다.
<표 1>
Figure 112017062898623-pct00070
Figure 112017062898623-pct00071
<표 2>
Figure 112017062898623-pct00072
Figure 112017062898623-pct00073
<표 3>
Figure 112017062898623-pct00074
Figure 112017062898623-pct00075
<표 4>
Figure 112017062898623-pct00076
Figure 112017062898623-pct00077
<표 5>
Figure 112017062898623-pct00078
Figure 112012016168874-pct00023
<표 6>
Figure 112012016168874-pct00024

Claims (29)

  1. 졸레드론산; 물; 및 L-리신, DL-리신, 니코틴아미드, 아데닌, 나트륨 졸레드론산 염 및 암모늄 졸레드론산 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 포함하거나, 또는 졸레드론산 및 글리신을 포함하는, 졸레드론산의 결정질 분자 복합체.
  2. 제1항에 있어서,
    졸레드론산, 나트륨 졸레드로네이트 및 물 복합체,
    암모늄 졸레드론산 염 및 물 복합체,
    졸레드론산, L-리신 및 물 복합체,
    졸레드론산, DL-리신 및 물 복합체,
    졸레드론산, DL-리신, 에탄올 및 물 복합체,
    졸레드론산, 아데닌 및 물 복합체,
    졸레드론산, 니코틴아미드 및 물 복합체, 또는
    졸레드론산 및 글리신 복합체
    로 구성된 군으로부터 선택된, 졸레드론산의 결정질 분자 복합체.
  3. 제2항에 있어서, 결정질 형태가
    8.1, 13.3, 21.5, 24.6 및 25.6 ± 0.2˚ 2-세타에서 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 졸레드론산, 나트륨 졸레드로네이트 및 물 분자 복합체;
    11.0. 14.6, 15.4, 19.9 및 29.4 ± 0.2˚ 2-세타에서 강한 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 암모늄 졸레드론산 염 및 물 분자 복합체;
    12.2, 13.0, 14.1, 17.1 및 19.3 ± 0.2˚ 2-세타에서 강한 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 암모늄 졸레드론산 염 및 물 분자 복합체;
    9.0, 14.4, 18.1, 26.0 및 29.6 ± 0.2˚ 2-세타에서 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 졸레드론산, L-리신 및 물 분자 복합체;
    9.6, 10.7, 14.3, 21.4 및 23.5 ± 0.2˚ 2-세타에서 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 졸레드론산, L-리신 및 물 분자 복합체;
    8.3, 11.8, 12.3, 15.8 및 20.8 ± 0.2˚ 2-세타에서 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 졸레드론산, DL-리신 및 물 분자 복합체;
    9.1, 14.7, 18.0, 21.2 및 26.0 ± 0.2˚ 2-세타에서 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 졸레드론산, DL-리신 및 물 분자 복합체;
    9.7, 10.8, 14.4, 18.9 및 21.4 ± 0.2˚ 2-세타에서 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 졸레드론산, DL-리신 및 물 분자 복합체;
    8.8, 9.7, 17.6, 23.1 및 26.5 ± 0.2˚ 2-세타에서 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 졸레드론산, DL-리신, 에탄올 및 물 분자 복합체;
    13.6, 15.9, 19.7, 27.9 및 29.5 ± 0.2˚ 2-세타에서 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 졸레드론산, 아데닌 및 물 분자 복합체;
    13.1, 15.2, 21.0, 23.9 및 26.5 ± 0.2˚ 2-세타에서 강한 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 졸레드론산, 니코틴아미드 및 물 분자 복합체; 또는
    10.2, 17.8, 19.9, 22.9 및 28.1 ± 0.2˚ 2-세타에서 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 졸레드론산 및 글리신 분자 복합체
    인, 졸레드론산의 결정질 분자 복합체.
  4. 졸레드론산 및 리신을 포함하고, 물, 에탄올 또는 이것들의 조합물을 추가로 포함하는 결정질 분자 복합체.
  5. 제4항에 있어서, 상기 리신이 L-리신 또는 DL-리신인 결정질 분자 복합체.
  6. 제4항에 있어서, 물을 추가로 포함하는 결정질 분자 복합체.
  7. 제5항에 있어서,
    결정질 졸레드론산, L-리신 및 물 분자 복합체,
    결정질 졸레드론산, DL-리신 및 물 분자 복합체, 및
    결정질 졸레드론산, DL-리신, 에탄올 및 물 분자 복합체
    로 구성된 군으로부터 선택된 결정질 분자 복합체.
  8. 제4항의 결정질 분자 복합체 및 리신을 포함하는, 골다공증, 고칼슘혈증, 암에 의해 유도된 골 전이, 파제트병 또는 아주번트 또는 네오아주번트 암 요법과 관련된 질환 상태의 치료 또는 예방을 위한 조성물.
  9. 졸레드론산 및 글리신을 포함하는 결정질 분자 복합체.
  10. 제9항의 결정질 분자 복합체 및 글리신을 포함하는, 골다공증, 고칼슘혈증, 암에 의해 유도된 골 전이, 파제트병 또는 아주번트 또는 네오아주번트 암 요법과 관련된 질환 상태의 치료 또는 예방을 위한 조성물.
  11. 제1항 내지 제7항 및 제9항 중 어느 한 항의 결정질 분자 복합체, 또는 제4항의 결정질 분자 복합체 및 리신 포함 조성물, 또는 제9항의 결정질 분자 복합체 및 글리신 포함 조성물을 포함하고 제약상 허용되는 부형제를 포함하는, 골다공증, 고칼슘혈증, 암에 의해 유도된 골 전이, 파제트병 또는 아주번트 또는 네오아주번트 암 요법과 관련된 질환 상태의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 조성물이 고체 경구 투여 형태인 제약 조성물.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
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Publications (2)

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WO (1) WO2011014766A2 (ko)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2769633C (en) 2009-07-31 2017-06-06 Thar Pharmaceuticals, Inc. Crystallization method and bioavailability
US8980868B2 (en) 2009-07-31 2015-03-17 Thar Pharmaceuticals, Inc. Oral forms of a phosphonic acid derivative
US9169279B2 (en) 2009-07-31 2015-10-27 Thar Pharmaceuticals, Inc. Crystallization method and bioavailability
US20160016982A1 (en) * 2009-07-31 2016-01-21 Thar Pharmaceuticals, Inc. Crystallization method and bioavailability
DK2531200T3 (en) * 2010-02-06 2017-09-11 Gruenenthal Gmbh COSTALLIZATION PROCEDURE AND BIOTA ACCESSIBILITY
WO2012071517A2 (en) 2010-11-24 2012-05-31 Thar Pharmaceuticals, Inc. Novel crystalline forms
US10016445B2 (en) 2012-05-14 2018-07-10 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9675626B2 (en) 2012-05-14 2017-06-13 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9211257B2 (en) 2012-05-14 2015-12-15 Antecip Bioventures Ii Llc Osteoclast inhibitors for knee conditions
US9999628B2 (en) 2012-05-14 2018-06-19 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating complex regional pain syndrome
US9949993B2 (en) 2012-05-14 2018-04-24 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for administration of zoledronic acid or related compounds for treating low back pain
US10493085B2 (en) 2012-05-14 2019-12-03 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid and other bisphosphonates for treating complex regional pain syndrome and other diseases
US10111837B2 (en) 2012-05-14 2018-10-30 Antecip Bioventures Ii Llc Dosage forms for oral administration of zoledronic acid or related compounds
US9669040B2 (en) 2012-05-14 2017-06-06 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9694023B2 (en) 2012-05-14 2017-07-04 Antecip Bioventures Ii Llc Methods for the safe administration of imidazole or imidazolium compounds
US9867839B2 (en) 2012-05-14 2018-01-16 Antecip Bioventures Ii Llc Osteoclast inhibitors for joint conditions
US9707247B2 (en) 2012-05-14 2017-07-18 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for administration of zoledronic acid or related compounds for treating low back pain
US9867840B2 (en) 2014-05-27 2018-01-16 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9616078B2 (en) 2012-05-14 2017-04-11 Antecip Bioventures Ii Llc Dosage forms for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating disease
US10092581B2 (en) 2014-05-15 2018-10-09 Antecip Bioventures Ii Llc Osteoclast inhibitors such as zoledronic acid for low back pain treatment
US9956238B2 (en) 2014-05-15 2018-05-01 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for administration of zoledronic acid or related compounds for treating low back pain
US8865757B1 (en) 2014-05-28 2014-10-21 Antecip Bioventures Ii Llp Therapeutic compositions comprising imidazole and imidazolium compounds
US10034890B2 (en) 2012-05-14 2018-07-31 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9925203B2 (en) 2012-05-14 2018-03-27 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for administration of zoledronic acid or related compounds for treating low back pain
US9956237B2 (en) 2012-05-14 2018-05-01 Antecip Bioventures Ii Llc Osteoclast inhibitors for knee conditions
US9901589B2 (en) 2012-05-14 2018-02-27 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US10016446B2 (en) 2012-05-14 2018-07-10 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating Paget's disease of bone
US10028969B2 (en) 2012-05-14 2018-07-24 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9827192B2 (en) 2012-05-14 2017-11-28 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9827256B2 (en) 2014-05-27 2017-11-28 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for administration of zoledronic acid or related compounds for treating lower back pain
US10080765B2 (en) 2012-05-14 2018-09-25 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating complex regional pain syndrome
US9655908B2 (en) 2012-05-14 2017-05-23 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid molecular complex for treating complex regional pain syndrome
US9662343B2 (en) 2012-05-14 2017-05-30 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US10028908B2 (en) 2012-05-14 2018-07-24 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US10463682B2 (en) 2012-05-14 2019-11-05 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating low back pain
US9289441B2 (en) 2014-08-08 2016-03-22 Antecip Bioventures Ii Llc Osteoclast inhibitors such as zoledronic acid for low back pain treatment
US10173986B2 (en) 2012-05-14 2019-01-08 Antecip Bioventures Ii Llc Methods for the safe administration of imidazole or imidazolium compounds
US9943531B2 (en) 2014-08-08 2018-04-17 Antecip Bioventures Ii Llc Osteoclast inhibitors such as zoledronic acid for low back pain treatment
US10350227B2 (en) 2012-05-14 2019-07-16 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating complex regional pain syndrome
US10413561B2 (en) 2012-05-14 2019-09-17 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid and other bisphosphonates for treating complex regional pain syndrome and other diseases
US9770457B2 (en) 2012-05-14 2017-09-26 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating bone marrow lesion
US9956234B2 (en) 2012-05-14 2018-05-01 Antecip Bioventures Ii Llc Osteoclast inhibitors for joint conditions
US9700570B2 (en) 2014-05-27 2017-07-11 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9795622B2 (en) 2012-05-14 2017-10-24 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating pain associated with a joint
US9820999B2 (en) 2012-05-14 2017-11-21 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating complex regional pain syndrome
US9999629B2 (en) 2012-05-14 2018-06-19 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US10039773B2 (en) 2012-05-14 2018-08-07 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating arthritis
US9844559B2 (en) 2012-05-14 2017-12-19 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating bone marrow lesions
US9717747B2 (en) 2012-05-14 2017-08-01 Antecip Bioventures Ii Llc Osteoclast inhibitors for knee conditions
US10004756B2 (en) 2014-05-15 2018-06-26 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9789128B2 (en) 2012-05-14 2017-10-17 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9877977B2 (en) 2012-05-14 2018-01-30 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9427403B2 (en) * 2012-05-14 2016-08-30 Antecip Bioventures Ii Llc Methods for the safe administration of imidazole or imidazolium compounds
US9707245B2 (en) 2012-05-14 2017-07-18 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating complex regional pain syndrome
US9782421B1 (en) 2012-05-14 2017-10-10 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid molecular complex for treating complex regional pain syndrome
US10413560B2 (en) 2012-05-14 2019-09-17 Antecip Bioventures Ii Llc Dosage forms for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating disease
US9861648B2 (en) 2012-05-14 2018-01-09 Antecip Boiventures Ii Llc Osteoclast inhibitors for knee conditions
US8802658B2 (en) 2012-05-14 2014-08-12 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating disease
US20140349974A1 (en) * 2014-08-12 2014-11-27 Antecip Bioventures Ii Llc Zoledronic acid dosage forms for the treatment of pain
US11654152B2 (en) 2012-05-14 2023-05-23 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating disease
US9895383B2 (en) 2012-05-14 2018-02-20 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
KR20190009428A (ko) * 2013-10-25 2019-01-28 안테씨프 바이오벤쳐스 투 엘엘씨 질병의 치료를 위한, 졸레드론산 또는 관련 화합물의 경구 투여용 조성물
US9127069B1 (en) 2014-06-11 2015-09-08 Antecip Bioventures LLC Compositions comprising rank/rankl antagonists and related compounds for treating pain
US9079927B1 (en) 2014-05-27 2015-07-14 Antecip Bioventures Ii Llc Substituted imidazolium compounds for treating disease
US9688765B2 (en) 2014-06-11 2017-06-27 Antecip Bioventures Ii Llc Methods using RANK/RANKL antagonist antibodies for treating pain
KR20180053384A (ko) * 2015-09-18 2018-05-21 그뤼넨탈 게엠베하 결정화 방법 및 생체이용률
US10195218B2 (en) 2016-05-31 2019-02-05 Grunenthal Gmbh Crystallization method and bioavailability
CN112778365A (zh) * 2020-12-30 2021-05-11 华南理工大学 一种唑来膦酸钙配合物及其制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050260262A1 (en) 2004-05-24 2005-11-24 The Procter & Gamble Company Dosage forms of bisphosphonates
US20080167271A1 (en) 2006-11-17 2008-07-10 Besins Healthcare Sa Pharmaceutical compositions comprising a bisphosphonate compound

Family Cites Families (140)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3959361A (en) 1970-03-20 1976-05-25 Joh. A. Benckiser Gmbh Process of producing amino methylene phosphonic acids
US3961934A (en) 1974-12-19 1976-06-08 Monsanto Company Method for increasing the sucrose content of growing plants
ATE72816T1 (de) * 1986-11-21 1992-03-15 Ciba Geigy Ag Neue substituierte alkandiphosphonsaeuren.
IE912115A1 (en) * 1990-06-25 1992-01-01 Takeda Chemical Industries Ltd Bisphosphonic acid derivatives, their production and use
HU215124B (hu) 1991-02-26 1998-09-28 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Eljárás csontritkulás (osteoporosis) kezelésére szolgáló ösztrogént és difoszfonátot tartalmazó, szinergetikus hatású gyógyszerkészítmények előállítására
US5431920A (en) * 1993-09-21 1995-07-11 Merck Frosst, Canada, Inc. Enteric coated oral compositions containing bisphosphonic acid antihypercalcemic agents
EP0779812A4 (en) 1994-09-09 1997-09-10 Procter & Gamble METHOD FOR TREATING OSTEOPOROSIS USING BONE-ACTIVE PHOSPHONATES AND PARATHORMONE
US6541454B1 (en) * 1995-04-04 2003-04-01 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Jerusalem Phosphonates, biphosphonates and pharmaceutical compositions containing them
GB9516268D0 (en) 1995-08-08 1995-10-11 Danbiosyst Uk Compositiion for enhanced uptake of polar drugs from the colon
GB9710699D0 (en) 1997-05-24 1997-07-16 Danbiosyst Uk Gastro-retentive controlled release system
AU729912B2 (en) 1997-06-11 2001-02-15 Warner Chilcott Company, Llc Film-coated tablet for improved upper gastrointestinal tract safety
EP0998933A1 (de) 1998-10-09 2000-05-10 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur Herstellung von bisphosphonathaltigen pharmazeutischen Zusammensetzungen zur oralen Applikation
ES2301477T3 (es) 1999-02-22 2008-07-01 Merrion Research I Limited Forma de dosificacion oral solida que contiene un potenciador.
US7658938B2 (en) * 1999-02-22 2010-02-09 Merrion Reasearch III Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US8119159B2 (en) * 1999-02-22 2012-02-21 Merrion Research Iii Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
SE9901272D0 (sv) 1999-04-09 1999-04-09 Astra Ab New improved formulation
EP1210138A4 (en) 1999-04-22 2003-05-07 Hydro Med Sciences Inc REGULATED BISPHOSPHONATE ADMINISTRATION
ATE293450T1 (de) * 1999-05-21 2005-05-15 Novartis Pharma Gmbh Verwendung von biphosphonsäuren zur behandlung von angiogenese
AR021347A1 (es) * 1999-10-20 2002-07-17 Cipla Ltd Una composicion farmaceutica que contiene acido(s) bisfosfoncio o sal(es) del mismo y un proceso de preparacion de la misma
US6936275B2 (en) * 1999-12-20 2005-08-30 Scolr, Inc. Amino acid modulated extended release dosage form
US6677320B2 (en) * 2000-01-20 2004-01-13 Hoffmann-La Roches Inc. Parenteral bisphosphonate composition with improved local tolerance
AU2001251432A1 (en) * 2000-04-07 2001-10-23 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Unique compositions of zwitterionic phospholipids and bisphosphonates and use ofthe compositions as bisphosphate delivery systems with reduced gi toxicity
US6468559B1 (en) * 2000-04-28 2002-10-22 Lipocine, Inc. Enteric coated formulation of bishosphonic acid compounds and associated therapeutic methods
EP1284754B1 (en) * 2000-05-05 2006-01-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Gel-like pharmaceutical composition for subcutaneous administration comprising bisphosphonic acids or their salts
SI1296689T1 (sl) 2000-06-20 2006-08-31 Novartis Ag Nacin dajanja pacientu bisfosfonatov
IL153229A0 (en) 2000-06-20 2003-07-06 Novartis Ag Method of administering bisphosphonates
US6476006B2 (en) * 2000-06-23 2002-11-05 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Composition and dosage form for delayed gastric release of alendronate and/or other bis-phosphonates
CA2415643C (en) * 2000-07-17 2010-11-16 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition for oral use with improved absorption
CA2435552C (en) * 2001-02-06 2010-04-27 The Royal Alexandra Hospital For Children A drug for the treatment of osteonecrosis and for the management of patients at risk of developing osteonecrosis
CA2438848C (en) * 2001-03-01 2011-05-03 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for delivering bisphosphonates
JP2004526747A (ja) 2001-04-03 2004-09-02 ザ ロイヤル アレクサンドラ ホスピタル フォー チルドレン 骨移植で使用される医薬
AU2002302555B2 (en) 2001-04-30 2007-08-23 Novologix Gmbh EF-Tu binding agent as antibacterial agent
PL363507A1 (en) * 2001-05-02 2004-11-29 Novartis Ag Pharmaceutical uses of bisphosphonates
CN100345549C (zh) * 2001-05-02 2007-10-31 诺瓦提斯公司 包含双膦酸的药用吸入组合物
EP1392272B1 (en) * 2001-05-11 2014-08-06 Merrion Research III Limited Permeation enhancers
CA2454200A1 (en) 2001-07-17 2003-01-30 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Dosage forms for immediate gastric release of a calcium transport stimulator coupled with delayed gastric release of a bis-phosphonate
DK1443942T3 (da) * 2001-10-19 2008-05-19 Novartis Ag Farmaceutisk sammensætning til anvendelse ved behandling af maligniteter omfattende en kombination af et bisphosphonat, en COX-2 inhibitor og en taxol
JP2005516928A (ja) 2001-12-13 2005-06-09 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 骨異常のためのビスホスホネート液体製剤
ITMI20020908A1 (it) * 2002-04-29 2003-10-29 Chemi Spa Processo di preparazione di sodio alendronato
KR20140021045A (ko) * 2002-05-10 2014-02-19 에프. 호프만-라 로슈 아게 골다공증 치료 및 예방용 비스포스폰산
CN1665825A (zh) * 2002-05-17 2005-09-07 特瓦制药工业有限公司 用一定的稀释剂制备双膦酸
US20040047835A1 (en) * 2002-09-06 2004-03-11 Cell Therapeutics, Inc. Combinatorial drug therapy using polymer drug conjugates
GB0220885D0 (en) 2002-09-09 2002-10-16 Novartis Ag Organic compounds
US20040138180A1 (en) * 2002-10-03 2004-07-15 Barr Laboratories, Inc. Bisphosphonate composition and process for the preparation thereof
TW200410701A (en) 2002-10-15 2004-07-01 Novartis Ag Method of administering bisphosphonates
ES2530791T3 (es) 2002-12-20 2015-03-05 Hoffmann La Roche Formulación de ibandronato de altas dosis
US20060173009A1 (en) * 2003-01-07 2006-08-03 Hiroyuki Kanoh Agent inducing increase in bone mass
EP1525207A2 (en) * 2003-02-27 2005-04-27 Teva Pharmaceutical Industries Limited Process for purification of zoledronic acid
JP2007524596A (ja) 2003-02-28 2007-08-30 トランスフォーム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 共結晶医薬組成物
JP4923182B2 (ja) 2003-02-28 2012-04-25 マクニール−ピーピーシー・インコーポレーテツド セレコキシブ及びニコチンアミド共結晶並びにこの共結晶を含む医薬組成物
US20040220264A1 (en) * 2003-03-17 2004-11-04 Yu Ruey J Bioavailability and improved delivery of acidic pharmaceutical drugs
GB0310919D0 (en) 2003-05-13 2003-06-18 West Pharm Serv Drug Res Ltd Pharmaceutical compositions
CA2527079A1 (en) 2003-05-29 2005-01-06 Synta Pharmaceuticals, Corp. Heterocyclic compounds for preventing and treating disorders associated with excessive bone loss
EP1567533B1 (en) * 2003-07-03 2009-03-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Zoledronic acid crystal forms, zoledronate sodium salt crystal forms, amorphous zoledronate sodium salt, and processes for their preparation
PL1656386T3 (pl) * 2003-08-21 2010-05-31 Sun Pharmaceuticals Ind Ltd Proces wytwarzania związków kwasu difosfonowego
MY141763A (en) * 2003-09-18 2010-06-30 Novartis Ag Pharmaceutical products comprising bisphosphonates
US20050119230A1 (en) * 2003-09-18 2005-06-02 Alexandra Glausch Pharmaceutical products comprising bisphosphonated
NZ545804A (en) * 2003-09-19 2009-09-25 Wisconsin Alumni Res Found Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-or-vitamin D derivatives and a bisphosphonate
WO2005048979A2 (en) 2003-10-06 2005-06-02 Torrent Pharmaceuticals Limited Pharmaceutical composition having casing with multiple micro tablets
CN1886105A (zh) 2003-10-14 2006-12-27 德马全兹股份有限公司 经增强的亲水药物的经皮给药
AR046773A1 (es) 2003-12-23 2005-12-21 Novartis Ag Formulaciones farmaceuticas de bisfosfonatos
WO2005063717A1 (en) 2003-12-26 2005-07-14 Natco Pharma Limited An improved process for the preparation of zoledronic acid
JP2007532577A (ja) 2004-04-07 2007-11-15 ダーマトレンズ，インコーポレイティド 塩基性浸透促進剤と共に用いるための経皮デリバリー・システム
US20080287400A1 (en) * 2004-05-24 2008-11-20 Richard John Dansereau Low Dosage Forms Of Risedronate Or Its Salts
AU2011218625B2 (en) 2004-05-24 2014-03-20 Theramex HQ UK Limited Dosage forms of risedronate
DK1753395T3 (da) 2004-05-24 2010-11-08 Warner Chilcott Co Llc Enterisk, fast, oral doseringsform af et bisphosphonat, der indeholder et chelateringsmiddel
US20080286359A1 (en) * 2004-05-24 2008-11-20 Richard John Dansereau Low Dosage Forms Of Risedronate Or Its Salts
US7645460B2 (en) * 2004-05-24 2010-01-12 The Procter & Gamble Company Dosage forms of risedronate
US20050289182A1 (en) 2004-06-15 2005-12-29 Sand Hill Systems Inc. Document management system with enhanced intelligent document recognition capabilities
US20060069069A1 (en) * 2004-07-15 2006-03-30 Nanobac Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the administration of calcium chelators, bisphosponates and/or citrate compounds and their pharmaceutical uses
WO2006020009A1 (en) 2004-07-23 2006-02-23 The Procter & Gamble Company Solid oral dosage form of a bisphosphonate containing a chelating agent
WO2006018033A1 (en) 2004-08-20 2006-02-23 Mepha Ag Formulations of bisphosphonates
US20060068010A1 (en) * 2004-09-30 2006-03-30 Stephen Turner Method for improving the bioavailability of orally delivered therapeutics
US20060134190A1 (en) * 2004-12-16 2006-06-22 Banner Pharmacaps Inc. Formulations of bisphosphonate drugs with improved bioavailability
US20060178439A1 (en) 2005-01-04 2006-08-10 Mohakhud Pradeep K Crystalline form of zoledronic acid
KR100815040B1 (ko) * 2005-01-31 2008-03-18 주식회사종근당 비스포스포네이트계 약물의 경구흡수 개선을 위한약제학적 조성물
ATE511835T1 (de) * 2005-02-17 2011-06-15 Hadasit Med Res Service Biophosphonate zur behandlung von endometriose
BRPI0606280A2 (pt) 2005-03-17 2009-06-09 Elan Pharma Int Ltd composições de bisfosfonato nanoparticulado
AR057291A1 (es) 2005-05-06 2007-11-28 Medichem Sa Proceso para la preparacion de acidos bisfosfonicos geminales y las sales y/o hidratos farmaceuticamente aceptables de los mismos, una composicion farmaceutica que los contiene y el uso de esta en el tratamiento de la osteoporosis
US20070014319A1 (en) 2005-07-15 2007-01-18 Zetetic Institute Continuously Tunable External Cavity Diode Laser Sources With High Tuning And Switching Rates And Extended Tuning Ranges
AR054673A1 (es) 2005-07-28 2007-07-11 Gador Sa Una forma cristalina del acido zoledronico, un proceso para su obtencion y la composicion farmaceutica que la comprende
US20070049557A1 (en) * 2005-08-24 2007-03-01 Hashim Ahmed Solid pharmaceutical dosage forms comprising bisphosphonates and modified amino acid carriers
BRPI0616081A2 (pt) * 2005-09-12 2011-06-07 Reddy S Lab Inc triidrato cristalino de ácido zoledrÈnico
JO3006B1 (ar) 2005-09-14 2016-09-05 Janssen Pharmaceutica Nv املاح ليسين مبتكرة من مشتقات حامض 4-((فينوكسي الكيل)ثيو) فينوكسي الخليك
US7473684B2 (en) * 2005-09-16 2009-01-06 Selamine Limited Bisphosphonate formulation
US20070088161A1 (en) * 2005-10-19 2007-04-19 Stockel Richard F Novel chelated bisphosphonates for use as pharmaceutical agents
WO2007069049A2 (en) 2005-12-16 2007-06-21 Wockhardt Ltd Processes for the preparation of pure zoledronic acid
WO2007083240A2 (en) * 2006-01-20 2007-07-26 Aurobindo Pharma Limited An improved process for the preparation of bisphosphonic acids
BRPI0707516A2 (pt) * 2006-02-06 2011-05-10 Cypress Bioscience Inc composiÇÕes que compreendem um bisfosfonato e um antifolato
WO2007096896A1 (en) * 2006-02-20 2007-08-30 Alembic Limited An improved process for the preparation of biphosphonic derivatives
CN101443341A (zh) * 2006-03-21 2009-05-27 雅宝公司 制造二膦酸的方法
CA2648594C (en) 2006-04-07 2012-10-16 Merrion Research Iii Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US20090075941A1 (en) * 2006-04-21 2009-03-19 The Uab Research Foundation Treating neoplasms
WO2007125521A2 (en) 2006-05-02 2007-11-08 Ranbaxy Laboratories Limited Polymorphic form of zoledronic acid and processes for their preparation
WO2007146234A2 (en) 2006-06-09 2007-12-21 Merrion Research Ii Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US20100047306A1 (en) * 2006-10-05 2010-02-25 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising bisphosponates
EP1923394A1 (en) 2006-11-16 2008-05-21 Sandoz A/S Reagent and use thereof for the production of bisphosphonates
EP1925621A1 (en) 2006-11-27 2008-05-28 Novartis AG Crystalline forms of zoledronic acid
US20080139514A1 (en) * 2006-11-29 2008-06-12 Subhash Pandurang Gore Diphosphonic acid pharmaceutical compositions
KR100775440B1 (ko) * 2006-12-20 2007-11-12 동우신테크 주식회사 리세드로네이트 나트륨 헤미펜타히드레이트의 제조방법
US8974801B2 (en) * 2006-12-21 2015-03-10 Amphastar Pharmaceuticals Inc. Long term sustained release pharmaceutical composition containing aqueous suspension of bisphosphonate
TW200843802A (en) 2007-02-09 2008-11-16 Drugtech Corp Compositions for improving gastrointestinal nutrient and drug absorption
ES2704439T3 (es) 2007-03-20 2019-03-18 Scf Pharma Inc Composiciones que comprenden monoglicéridos de ácidos grasos poliinsaturados o derivados de los mismos y usos de los mismos
US20090023683A1 (en) * 2007-07-16 2009-01-22 Chandrasekhar Kocherlakota Complexes comprising zoledronic acid and cyclodextrins
WO2009018834A1 (en) 2007-08-06 2009-02-12 Pharmathen S.A. Pharmaceutical composition containing bisphosphonate and method for the preparation thereof
KR101165455B1 (ko) 2007-09-10 2012-07-12 한스바이오메드 주식회사 인산칼슘 마이크로스피어 약물전달체 및 이의 제조방법
WO2009042179A1 (en) 2007-09-24 2009-04-02 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of ibandronic acid and processeses for the preparation thereof
ES2731881T3 (es) 2007-09-25 2019-11-19 Formulex Pharma Innovations Ltd Composiciones que comprenden compuestos activos lipófilos y método para su preparación
US20090082312A1 (en) * 2007-09-25 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched zoledronic acid
ITPA20070034A1 (it) 2007-10-30 2009-04-30 Tetrapharm S R L Bifosfonati geminali, loro preparazione e loro impiego in campo oncologico.
US8737985B2 (en) * 2007-11-26 2014-05-27 Wavemarket, Inc. Methods and systems for zone creation and adaption
AU2008328797B2 (en) 2007-11-30 2011-11-03 Novartis Ag C2-C5-Alkyl-imidazole-bisphosphonates
EP2217260B1 (en) 2007-12-04 2016-11-09 Ben-Gurion University Of The Negev Research And Development Authority Amphiphilic peptide matrices for treatment of osteoporosis
EP2255199A1 (en) * 2008-02-19 2010-12-01 Jovesis Inc. Microparticle compositions to modify cancer promoting cells
AU2009217982B2 (en) 2008-02-26 2013-04-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic derivative and use thereof
FR2928270B1 (fr) 2008-03-10 2011-01-21 Erytech Pharma Formulation methode pour la prevention ou le traitement des metastases osseuses et autres maladies de l'os
AU2009232033A1 (en) 2008-04-04 2009-10-08 Novartis Ag Pharmaceutical composition with bisphosphonate
JP2009302891A (ja) 2008-06-13 2009-12-24 Sony Corp 情報処理装置
JP2011529901A (ja) 2008-07-31 2011-12-15 味の素株式会社 リセドロネートまたはその塩の低投与量形態
US8008329B2 (en) * 2008-08-01 2011-08-30 Dong Wha Pharmaceutical Co., Ltd. Method of treating or preventing osteoporosis comprising administering to a patient in need thereof an effective amount of pharmacuetical composition comprising benzamidine derivative or it's salt, and bisphosphonate
WO2010060619A1 (en) 2008-11-26 2010-06-03 Synthon B.V. Process for making zoledronic acid
US20100158905A1 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Nuon Therapeutics, Inc. Combination therapy of arthritis with tranilast
AR075613A1 (es) 2009-02-25 2011-04-20 Merrion Res Iii Ltd Composicion y suministro de drogas de bifosfonato. metodo de tratamiento
US20160016982A1 (en) 2009-07-31 2016-01-21 Thar Pharmaceuticals, Inc. Crystallization method and bioavailability
US9169279B2 (en) 2009-07-31 2015-10-27 Thar Pharmaceuticals, Inc. Crystallization method and bioavailability
CA2769633C (en) * 2009-07-31 2017-06-06 Thar Pharmaceuticals, Inc. Crystallization method and bioavailability
US8980868B2 (en) 2009-07-31 2015-03-17 Thar Pharmaceuticals, Inc. Oral forms of a phosphonic acid derivative
US20110182985A1 (en) * 2010-01-28 2011-07-28 Coughlan David C Solid Pharmaceutical Composition with Enhancers and Methods of Preparing thereof
DK2531200T3 (en) 2010-02-06 2017-09-11 Gruenenthal Gmbh COSTALLIZATION PROCEDURE AND BIOTA ACCESSIBILITY
WO2011132826A1 (en) 2010-04-19 2011-10-27 Snu R&Db Foundation Transdermal drug delivery system and pharmaceutical composition for preventing or treating bone diseases
US8946199B2 (en) * 2010-04-26 2015-02-03 Ketan Desai Co-administration of steroids and Zoledronic acid to prevent and treat side effects from Zoledronic acid infusion
WO2012071517A2 (en) 2010-11-24 2012-05-31 Thar Pharmaceuticals, Inc. Novel crystalline forms
CN102070668B (zh) 2010-12-23 2013-07-24 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 一种利用相转移催化剂制备唑来膦酸及其钠盐的方法
US8993057B2 (en) 2011-10-22 2015-03-31 Masoud Salavati-Niasari Method for preparing silica-dysprosium oxide core-shell nanoparticles
US20140349974A1 (en) 2014-08-12 2014-11-27 Antecip Bioventures Ii Llc Zoledronic acid dosage forms for the treatment of pain
US20130303486A1 (en) 2012-05-14 2013-11-14 Herriot Tabuteau Compositions Comprising Zoledronic Acid or Related Compounds for Relieving Pain Associated with Arthritis
CN103070668A (zh) 2013-01-02 2013-05-01 北京工业大学 心脏年龄检测仪及其检测方法
CN114159580A (zh) 2013-10-04 2022-03-11 加利福尼亚大学董事会 采用llp2a-二膦酸盐/酯偶联物和间充质干细胞治疗炎症
KR20180053384A (ko) 2015-09-18 2018-05-21 그뤼넨탈 게엠베하 결정화 방법 및 생체이용률
US10195218B2 (en) 2016-05-31 2019-02-05 Grunenthal Gmbh Crystallization method and bioavailability

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050260262A1 (en) 2004-05-24 2005-11-24 The Procter & Gamble Company Dosage forms of bisphosphonates
US20080167271A1 (en) 2006-11-17 2008-07-10 Besins Healthcare Sa Pharmaceutical compositions comprising a bisphosphonate compound

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