CN105384673B - 3‑氟代‑氮杂环丁烷衍生物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种3‑氟代‑氮杂环丁烷衍生物的合成方法，该方法以化合物Ⅰ为原料，与三甲基氰硅烷反应得到化合物Ⅱ后，经酯化、N‑保护和氟代反应得到化合物Ⅵ或者经水解、氟代、酯化和N‑保护得到化合物Ⅵ。本发明的合成方法反应条件比较温和、操作简单、每步反应产率都比较高，总收率可达85%。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种3-氟代-氮杂环丁烷衍生物的合成方法。
背景技术
氟取代的氮杂环丁烷由于其独特的理化性质和体内代谢特点在药物研发领域有广泛的应用，如二肽基肽酶IV抑制剂，大麻素受体调节剂等结构中都含有氟取代的氮杂环丁烷片断。这些活性化合物的合成主要通过不同的取代基与3-氟取代的氮杂环丁烷连接，因此，3-氟代-氮杂环丁烷衍生物将是一种具有很大市场潜力的药物中间体。
对于3-氟代-氮杂环丁烷衍生物的合成，专利ZL 201210236105.8文献报道的路线如下：
试剂和收率：(a)(Boc)2O，NaHCO3，EA，水，收率：75.5％；(b)NFSI，THF，LiHMDS，-78℃，收率：68.4％。
该报道的方法存在以下不足：总收率比较低，51.6％，第二步使用NFSI上氟需要在-78℃下反应，对设备要求较高；原材料的制备需3步反应，且第三步需要使用高压氢化，大规模制备的风险较大。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足而提供一种3-氟代-氮杂环丁烷衍生物的合成方法，该方法反应条件比较温和、操作简单、每步反应产率都比较高，总收率可达85％。
本发明的制备方法以化合物Ⅰ为原料，先与三甲基氰硅烷反应得到化合物Ⅱ，再依次经氯化亚砜酯化、二碳酸二叔丁酯或氯甲酸苄酯N-保护、二乙胺基三氟化硫氟代，得到化合物Ⅵ。
具体制备方法如下：
其中R为叔丁氧羰基或苄氧羰基。
本发明还公开了另外一种制备方法，以化合物Ⅰ为原料，先与三甲基氰硅烷反应得到化合物Ⅱ，再依次经相转移催化剂或酸水解、二乙胺基三氟化硫氟代、氯化亚砜酯化、二碳酸二叔丁酯或氯甲酸苄酯N-保护，得到化合物Ⅵ。
具体制备方法如下：
其中R为叔丁氧羰基或苄氧羰基。
上述方法中，各步骤优选的条件如下：
在化合物Ⅰ制备化合物Ⅱ步骤中，化合物Ⅰ与三甲基氰硅烷的摩尔比为1.0∶1.0～1.0∶1.5；反应溶剂为四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚或甲缩醛中的一种；反应温度为20～110℃。
在化合物Ⅱ制备化合物Ⅲ步骤中，化合物Ⅱ与氯化亚砜的摩尔比为1.0∶1.0～1.0∶3.0； 反应溶剂为甲醇；反应温度为30～65℃。
在化合物Ⅲ制备化合物Ⅳ步骤中，碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾或者三乙胺中的一种；化合物Ⅲ、二碳酸二叔丁酯或氯甲酸苄酯、碱的摩尔比为1.0∶0.95～1.05∶1.0～4.0；反应溶剂为乙酸乙酯/水、二氯甲烷/水、四氢呋喃/水、甲醇或乙醇中的一种；反应温度为0～40℃。
在化合物Ⅳ制备化合物Ⅵ步骤中，化合物Ⅳ与二乙胺基三氟化硫的摩尔比为1.0∶1.0～1.0∶2.0；反应溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿中的一种；反应温度为-70～20℃。
在化合物Ⅱ制备化合物Ⅶ步骤中，相转移催化剂为四乙基氟化铵三水合物或四丁基氟化铵三水合物；酸为稀盐酸或稀硫酸；化合物Ⅱ与相转移催化剂或酸的摩尔比为1.0∶1.0～3.0；反应溶剂为四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚或甲缩醛中的一种；反应温度为0～40℃。
在化合物Ⅶ制备化合物Ⅷ步骤中，化合物Ⅶ与二乙胺基三氟化硫的摩尔比为1.0∶1.0～2.0；反应溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿中的一种；反应温度为-70～20℃。
在化合物Ⅷ制备化合物Ⅸ步骤中，化合物Ⅷ与氯化亚砜的摩尔比为1.0∶1.0～3.0；反应溶剂为甲醇；反应温度为30～65℃。
在化合物Ⅸ制备化合物Ⅵ步骤中，碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾或者三乙胺中的一种；化合物Ⅸ、二碳酸二叔丁酯或氯甲酸苄酯、碱的摩尔比为1.0∶0.95～1.05∶1.0～4.0；反应溶剂为乙酸乙酯/水、二氯甲烷/水、四氢呋喃/水、甲醇或乙醇中的一种；反应温度为0～40℃。
本发明的合成方法反应条件比较温和、操作简单、每步反应产率都比较高，总收率可达85％。
具体实施方式
实施例1
化合物Ⅱ的合成：
250mL四口瓶中加入原料Ⅰ(17.1g，0.1mol，1.0eq.)、THF(100mL)和三甲基氰硅烷(10.4g，0.105mol，1.05eq.)，升温至65℃反应5h，TLC显示反应完全。浓缩得类白色固体27.0g，理论27.0g，收率：100％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)4.41-4.33(d,J＝9.8Hz,2H),4.10-3.99(d,J＝9.8Hz,2H),1.52-1.39(s,9H),0.32-0.22(s,9H)。
化合物Ⅲ的合成：
250mL四口瓶中加入中间体Ⅱ(27.0g，0.1mol，1.0eq.)、甲醇(100mL)，滴加氯化亚砜(11.9g，0.1mol，1.0eq.)，65℃回流3h，LC-MS显示反应完全。浓缩得类白色固体16.8g，理论16.76g，收率：100％。直接投入下一步反应。1H-NMR(400MHz,D2O)δ(ppm)4.55-4.41(d,J＝12.5Hz,2H),4.21-4.05(d,J＝12.5Hz,2H),3.90-3.78(s,3H)。
化合物Ⅳ的合成：
250mL四口瓶中加入中间体Ⅲ(16.8g，0.1mol，1.0eq.)、H2O(80mL)、碳酸氢钠(21.0g，0.25mol，2.5eq.)，放气，再加入EA(40mL)和二碳酸二叔丁酯(21.8g，0.1mol，1.0eq.)，10℃搅拌14h。分液，水相用EA萃取(40mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制砂，柱层析(EA:PE＝1:3)得无色油状物20.1g，理论23.1g，收率：87.0％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)4.31-4.24(d,J＝10.0Hz,2H),4.06-4.00(d,J＝10.0Hz,2H),3.94-3.89(s,3H),3.72-3.68(s,1H),1.49-1.46(s,9H)。
化合物Ⅵ的合成：
5L四口瓶中加入中间体Ⅳ(387g，1.674mol，1.0eq.)、DCM(3L)，-40℃滴加二乙胺基三氟化硫(378g，2.343mol，1.4eq.)，加完自然升至10℃搅拌18h。TLC监控反应完毕。反应液倒入碳酸氢钠饱和水溶液(2L)中，放气，分液，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制砂，柱层析(EA:PE＝1:10～1:3)得黄色液体288.9g，理论390.33g，收率：74.0％。 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)4.50-4.30(m,2H),4.27-4.09(m,2H),3.93-3.85(s,3H),1.52-1.43(s,9H)。
化合物Ⅳ的合成：
250mL四口瓶中加入中间体Ⅲ(16.8g，0.1mol，1.0eq.)、H2O(80mL)、碳酸氢钠(21.0g，0.25mol，2.5eq.)，放气，再向其中滴加氯甲酸苄酯(17.1g，0.1mol，1.0eq.)的EA(40mL)溶液，10℃搅拌14h。分液，水相EA萃取(40mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制砂，柱层析(EA:PE＝1:3)得无色油状物22.8g，理论26.5g，收率：86.0％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.46-7.31(m,5H),5.20-5.09(s,2H),4.45-4.28(d,J＝9.6Hz,2H),4.16-4.07(d,J＝9.6Hz,2H),3.95-3.86(s,3H),3.78-3.67(s,1H)。
化合物Ⅵ的合成：
250mL四口瓶中加入中间体Ⅳ(13.8g，0.052mol，1.0eq.)、DCM(100mL)，-40℃滴加二乙胺基三氟化硫(11.7g，0.073mol，1.4eq.)，加完自然升至10℃搅拌18h。TLC监控反应完毕。反应液倒入碳酸氢钠饱和水溶液(100mL)中，放气，分液，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制砂，柱层析(EA:PE＝1:10～1:3)得黄色液体10.0g，理论13.9g，收率：72.0％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.46-7.31(m,5H),5.18-5.08(s,2H),4.41-4.25(m,2H),4.25-4.09(m,2H),3.72-3.64(s,3H)。
实施例2
化合物Ⅱ的合成：
250mL四口瓶中加入原料Ⅰ(17.1g，0.10mol，1.0eq.)、甲苯(100mL)和三甲基氰硅烷(11.9g，0.12mol，1.2eq.)，110℃回流3h，TLC显示反应完全。浓缩得27.0g类白色固体，理论27.0g，收率：100％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)4.41-4.33(d,J＝9.8Hz,2H),4.10-3.99(d,J＝9.8Hz,2H),1.52-1.39(s,9H),0.32-0.22(s,9H)。
化合物Ⅶ的合成：
500mL四口瓶中，加入中间体Ⅱ(14.7g，0.054mol，1.0eq.)，再加入四氢呋喃(100mL)溶解，加入四乙基氟化铵三水合物(12.2g，0.060mol，1.1eq.)，40℃保温反应2h，TLC检测反应完全。加水(200mL)，分液，水层用EA(100mL、50mL)分别萃取一次，合并有机相，饱和氯化钠水溶液(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到无色油状物12.5g，冷却后变为白色固体，理论产量：10.7g，粗品收率：100％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)5.36(brs,1H),4.38(d,J＝9.64Hz,2H),3.79(d,J＝9.64Hz,2H),1.47(s,9H)。
化合物Ⅷ的合成：
1L单口瓶中，加入中间体Ⅶ(66.6g，0.336mol，1.0eq.)，用DCM(600mL)溶解后，保持10℃以下滴加二乙胺基三氟化硫(81.2g，0.504mol，1.5eq.)，约15min滴完后保持10℃反应15h，TLC检测反应完全。将反应液搅拌下倒入1L冰水混合物中，静置分液，水层用DCM(100mL×1)萃取，合并DCM层，再用1L水、1L饱和碳酸氢钠、1L饱和氯化钠分别洗涤，DCM层用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得到浅褐色油状物66.3g，制砂柱层析(PE～PE:EA＝10:1)得到浅黄色液体59.3g，静置后固化，理论产量：67.27g，收率：88.1％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)4.43-4.50(m,2H),4.29-4.37(m,2H),1.48(s,9H)。
化合物Ⅸ的合成：
500mL四口瓶中，加入中间体Ⅷ(15.2g，0.076mol，1.0eq.)的甲醇(150mL)溶液，滴加氯化亚砜(9.0g，0.076mol，1.0eq.)，滴完后加热回流65℃反应2h，LC-MS检测反应完全，旋蒸除去甲醇得到褐色油状物19.0g。用200mL冰水混合物溶解后，加2g活性炭脱色0.5h，过滤，用水泡洗滤饼，滤液直接投下一步。1H-NMR(400MHz,D2O)δ(ppm)4.68-4.49(m,2H),4.48-4.32(m,2H),3.87-3.75(s,3H)。
化合物Ⅵ的合成：
将中间体Ⅸ的水溶液加入500mL四口瓶中，分批加入碳酸氢钠(16.0g，0.190mol，2.5eq.)，保持温度不超过10℃。加完后，一次性加入二碳酸二叔丁酯(16.6g，0.076mol，1.0eq.)的EA(100mL)溶液，10℃搅拌15h，TLC显示反应完全。静置分液，水层用EA提取(50mL×1)，合并EA层，饱和氯化钠水溶液洗涤(100mL×1)，无水硫酸钠干燥，浓缩得到浅黄色液体17.1g，理论产量：17.7g，两步收率：96.6％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)4.50-4.30(m,2H),4.27-4.09(m,2H),3.93-3.85(s,3H),1.52-1.43(s,9H)。
化合物Ⅵ的合成：
将中间体Ⅸ的水溶液加入500mL四口瓶中，分批加入碳酸氢钠(16.0g，0.190mol，2.5eq.)，保持温度不超过10℃。加完后，滴加氯甲酸苄酯(12.96g，0.076mol，1.0eq.)的EA(100mL)溶液，10℃搅拌15h，TLC显示反应完全。静置分液，水层用EA提取(50mL×1)，合并EA层，饱和氯化钠水溶液洗涤(100mL×1)，无水硫酸钠干燥，浓缩得到浅黄色液体19.7g，理论产量：20.3g，两步收率：97.0％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.46-7.31(m,5H),5.18-5.08(s,2H),4.41-4.25(m,2H),4.25-4.09(m,2H),3.72-3.64(s,3H)。
实施例3
化合物Ⅱ的合成：
2L四口瓶中，加入中间体Ⅰ(200.0g，1.168mol，1.0eq.)，用EA(1.2L)溶解后，加入三甲基氰硅烷(173.8g，1.752mol，1.5eq.)，20℃反应4h，TLC检测反应完全，旋蒸，除去溶剂，得到黄色油状物359.0g，理论产量：315.8g，粗品收率100％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)4.41-4.33(d,J＝9.8Hz,2H),4.10-3.99(d,J＝9.8Hz,2H),1.52-1.39(s,9H),0.32-0.22(s,9H)。
化合物Ⅲ的合成：
250mL四口瓶中加入中间体Ⅱ(27.0g，0.1mol，1.0eq.)、MeOH(100mL)，滴加氯 化亚砜(23.8g，0.2mol，2.0eq.)，40℃反应4h，LC-MS显示反应完全。浓缩得类白色固体16.8g，理论16.8g，收率：100％。直接投入下一步反应。1H-NMR(400MHz,D2O)δ(ppm)4.55-4.41(d,J＝12.5Hz,2H),4.21-4.05(d,J＝12.5Hz,2H),3.90-3.78(s,3H)。
化合物Ⅳ的合成：
250mL四口瓶中加入中间体Ⅲ(16.8g，0.1mol，1.0eq.)、H2O(80mL)、碳酸钠(10.6g，0.1mol，1.0eq.)，放气，再加入THF(40mL)和二碳酸二叔丁酯(20.73g，0.095mol，0.95eq.)，25℃搅拌14h。分液，水相用EA萃取(40mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制砂，柱层析(EA:PE＝1:3)得无色油状物20.8g，理论23.1g，收率：90.0％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)4.31-4.24(d,J＝10.0Hz,2H),4.06-4.00(d,J＝10.0Hz,2H),3.94-3.89(s,3H),3.72-3.68(s,1H),1.49-1.46(s,9H)。
化合物Ⅵ的合成：
500mL四口瓶中加入中间体Ⅳ(20.8g，0.09mol，1.0eq.)、二氯乙烷(200mL)，-70℃滴加二乙胺基三氟化硫(14.5g，0.09mol，1.0eq.)，加完自然升至0℃搅拌18h。TLC监控反应完毕。反应液倒入碳酸氢钠饱和水溶液(100mL)中，放气，分液，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制砂，柱层析(EA:PE＝1:10～1:3)得黄色液体18.05g，理论20.99g，收率：86.0％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)4.50-4.30(m,2H),4.27-4.09(m,2H),3.93-3.85(s,3H),1.52-1.43(s,9H)。
化合物Ⅳ的合成：
250mL四口瓶中加入中间体Ⅲ(16.8g，0.1mol，1.0eq.)、H2O(80mL)、碳酸钾(13.8g，0.1mol，1.0eq.)，放气，再向其中滴加氯甲酸苄酯(16.2g，0.095mol，0.95eq.)的DCM(40mL)溶液，20℃搅拌14h。分液，水相DCM萃取(40mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制砂，柱层析(EA:PE＝1:3)得无色油状物23.3g，理论26.5g，收率：88.0％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.46-7.31(m,5H),5.20-5.09(s,2H),4.45-4.28(d,J＝9.6Hz,2H),4.16-4.07(d,J＝9.6Hz,2H),3.95-3.86(s,3H),3.78-3.67(s,1H)。
化合物Ⅵ的合成：
250mL四口瓶中加入中间体Ⅳ(13.8g，0.052mol，1.0eq.)、二氯乙烷(100mL)，-70℃滴加二乙胺基三氟化硫(8.4g，0.052mol，1.0eq.)，加完自然升至0℃搅拌18h。TLC监控反应完毕。反应液倒入碳酸氢钠饱和水溶液(100mL)中，放气，分液，分液，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制砂，柱层析(EA:PE＝1:10～1:3)得黄色液体11.1g，理论13.9g，收率：79.8％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.46-7.31(m,5H),5.18-5.08(s,2H),4.41-4.25(m,2H),4.25-4.09(m,2H),3.72-3.64(s,3H)。
实施例4
化合物Ⅱ的合成：
250mL四口瓶中加入原料Ⅰ(17.1g，0.10mol，1.0eq.)、乙腈(100mL)和三甲基氰硅烷(11.9g，0.12mol，1.2eq.)，60℃反应3h，TLC显示反应完全。浓缩得27.0g类白色固体，理论27.0g，收率：100％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)4.41-4.33(d,J＝9.8Hz,2H),4.10-3.99(d,J＝9.8Hz,2H),1.52-1.39(s,9H),0.32-0.22(s,9H)。
化合物Ⅶ的合成：
500mL四口瓶中，加入中间体Ⅱ(14.7g，0.054mol，1.0eq)，加入甲苯(100mL)溶解，加入四丁基氟化铵三水合物(34.1g，0.108mol，2.0eq)，30℃反应4h，取样，TLC检测反应完全。加水200mL，分液，水层用EA(100mL、50mL)分别提取一次，合并有机相，饱和氯化钠水溶液(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到无色油状物11.7g，冷却后变为白色固体，理论产量：10.8g。粗品收率100％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)5.36(brs,1H),4.38(d,J＝9.64Hz,2H),3.79(d,J＝9.64Hz,2H),1.47(s,9H)。
化合物Ⅷ的合成：
1L单口瓶中，加入中间体Ⅶ(66.6g，0.336mol，1.0eq.)，用二氯乙烷(600mL)溶解后，-70℃以下滴加二乙胺基三氟化硫(54.2g，0.336mol，1.0eq.)，约15min滴完后撤去冷却，0℃反应15h，TLC检测反应完全。将反应液搅拌下倒入1L冰水混合物中，静置分液，水层用DCM(100mL×1)萃取，合并DCM层，再用1L水、1L饱和碳酸氢钠、1L饱和氯化钠分别洗涤，DCM层用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得到浅褐色油状物67.5g，制砂柱层析(PE～PE:EA＝10:1)得到浅黄色液体53.82g，静置后固化，理论产量：67.27g，收率：80.0％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)4.43-4.50(m,2H),4.29-4.37(m,2H),1.48(s,9H)。
化合物Ⅸ的合成：
500mL四口瓶中，加入中间体Ⅷ(15.2g，0.076mol，1.0eq.)的甲醇(150mL)溶液，滴加氯化亚砜(18.1g，0.152mol，2.0eq.)，滴完后加热至40℃反应3h，LC-MS检测反应完全，旋蒸除去甲醇得到褐色油状物19.8g。用200mL冰水混合物溶解后，加2g活性炭脱色0.5h，过滤，用水泡洗滤饼，滤液直接投下一步。1H-NMR(400MHz,D2O)δ(ppm)4.68-4.49(m,2H),4.48-4.32(m,2H),3.87-3.75(s,3H)。
化合物Ⅵ的合成：
将中间体Ⅸ的水溶液加入500mL四口瓶中，分批加入碳酸钾(10.5g，0.076mol，1.0eq.)，保持温度不超过10℃。加完后，一次性加入二碳酸二叔丁酯(15.8g，0.0722mol，0.95eq.)的DCM(100mL)溶液，25℃搅拌15h，TLC显示反应完全。静置分液，水层用DCM提取(50mL×1)，合并DCM层，饱和氯化钠水溶液洗涤(100mL×1)，无水硫酸钠干燥，浓缩得到浅黄色液体16.8g，理论产量：17.7g。两步收率：95.0％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)4.50-4.30(m,2H),4.27-4.09(m,2H),3.93-3.85(s,3H),1.52-1.43(s,9H)。
化合物Ⅵ的合成：
将中间体Ⅸ的水溶液加入500mL四口瓶中，分批加入碳酸钠(8.06g，0.076mol，1.0eq.)，保持温度不超过10℃。加完后，滴加氯甲酸苄酯(12.32g，0.0722mol，0.95eq.)的THF(100mL)溶液，20℃搅拌15h，TLC显示反应完全。静置分液，水层用EA提取(50mL×1)，合并有机层，饱和氯化钠水溶液洗涤(100mL×1)，无水硫酸钠干燥，浓缩得到浅黄色液体19.3g，理论产量：20.3g，两步收率：95.0％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.46-7.31(m,5H),5.18-5.08(s,2H),4.41-4.25(m,2H),4.25-4.09(m,2H),3.72-3.64(s,3H)。
实施例5
化合物Ⅲ的合成：
250mL四口瓶中加入中间体Ⅱ(27.0g，0.1mol，1.0eq.)、甲醇(100mL)，滴加氯化亚砜(35.7g，0.3mol，3.0eq.)，30℃反应7h，LC-MS显示反应完全。浓缩得类白色固体16.9g，理论16.76g，收率：100％。直接投入下一步反应。1H-NMR(400MHz,D2O)δ(ppm)4.55-4.41(d,J＝12.5Hz,2H),4.21-4.05(d,J＝12.5Hz,2H),3.90-3.78(s,3H)。
化合物Ⅳ的合成：
250mL四口瓶中加入中间体Ⅲ(16.8g，0.1mol，1.0eq.)、甲醇(80mL)、三乙胺(40.5g，0.4mol，4.0eq.)，降温至0℃后加入二碳酸二叔丁酯(22.9g，0.105mol，1.05eq.)，40℃搅拌14h。TLC检测反应完全，浓缩反应液后加入水(100mL)和EA(100mL)，分液，水相用EA萃取(40mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制砂，柱层析(EA:PE＝1:3)得无色油状物21.3g，理论23.1g，收率：92.0％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)4.31-4.24(d,J＝10.0Hz,2H),4.06-4.00(d,J＝10.0Hz,2H),3.94-3.89(s,3H),3.72-3.68(s,1H),1.49-1.46(s,9H)。
化合Ⅵ的合成：
500mL四口瓶中加入中间体Ⅳ(21.3g，0.092mol，1.0eq.)、氯仿(200mL)，-20℃滴加二乙胺基三氟化硫(29.7g，0.184mol，2.0eq.)，加完自然升至20℃搅拌18h。TLC监控反应完毕。反应液倒入碳酸氢钠饱和水溶液(200mL)中，放气，分液，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制砂，柱层析(EA:PE＝1:10～1:3)得黄色液体17.2g，理论21.5g，收率：80.0％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)4.50-4.30(m,2H),4.27-4.09(m,2H),3.93-3.85(s,3H),1.52-1.43(s,9H)。
化合物Ⅳ的合成：
250mL四口瓶中加入中间体Ⅲ(16.8g，0.1mol，1.0eq.)、乙醇(80mL)、三乙胺(40.5g，0.4mol，4.0eq.)，降温至0℃后加入氯甲酸苄酯(17.9g，0.105mol，1.05eq.)，40℃搅拌14h。TLC检测反应完全，浓缩反应液后加入水(100mL)和EA(100mL)，分液，水相用EA萃取(40mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制砂，柱层析(EA:PE＝1:3)得无色油状物23.85g，理论26.5g，收率：90.0％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.46-7.31(m,5H),5.20-5.09(s,2H),4.45-4.28(d,J＝9.6Hz,2H),4.16-4.07(d,J＝9.6Hz,2H),3.95-3.86(s,3H),3.78-3.67(s,1H)。
化合物Ⅵ的合成：
250mL四口瓶中加入中间体Ⅳ(13.8g，0.052mol，1.0eq.)、氯仿(100mL)，-20℃滴加二乙胺基三氟化硫(16.8g，0.104mol，2.0eq.)，加完自然升至20℃搅拌18h。TLC监控反应完毕。反应液倒入碳酸氢钠饱和水溶液(100mL)中，放气，分液，分液，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制砂，柱层析(EA:PE＝1:10～1:3)得黄色液体11.5g，理论13.9g，收率：83.0％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.46-7.31(m,5H),5.18-5.08(s,2H),4.41-4.25(m,2H),4.25-4.09(m,2H),3.72-3.64(s,3H)。
实施例6
化合物Ⅶ的合成：
2L四口瓶中，加入中间体Ⅱ(27.0g，0.1mol，1.0eq.)，再加入乙酸乙酯(200mL)溶解，加入0.5N稀盐酸水溶液(600mL，0.3mol，3.0eq.)，0℃保温反应1h，TLC检测反应完全。分液，水层用EA(100mL、50mL)分别萃取一次，合并有机相，饱和氯化钠水溶液(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到无色油状物20.0g，冷却后变为白色固体，理论产量：19.8g，粗品收率：100％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)5.36(brs,1H),4.38(d,J＝9.64Hz,2H),3.79(d,J＝9.64Hz,2H),1.47(s,9H)。
化合物Ⅷ的合成：
500mL单口瓶中，加入中间体Ⅶ(19.8g，0.1mol，1.0eq.)，用氯仿(200mL)溶解后，-20℃以下滴加二乙胺基三氟化硫(32.2g，0.2mol，2.0eq.)，约15min滴完后保持20℃反应15h，TLC检测反应完全。将反应液搅拌下倒入200mL冰水混合物中，静置分液，水层用DCM(100mL×1)萃取，合并有机层，再用100mL水、100mL饱和碳酸氢钠、100mL饱和氯化钠分别洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得到浅褐色油状物23.4g，制砂柱层析(PE～PE:EA＝10:1)得到浅黄色液体15.2g，静置后固化，理论产量：20.0g，收率：76.0％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)4.43-4.50(m,2H),4.29-4.37(m,2H),1.48(s,9H)。
化合物Ⅸ的合成：
500mL四口瓶中，加入中间体Ⅷ(15.2g，0.076mol，1.0eq.)的甲醇(150mL)溶液，滴加氯化亚砜(27.1g，0.228mol，3.0eq.)，滴完后30℃反应5h，LC-MS检测反应完全，旋蒸除去甲醇得到褐色油状物15.3g，理论12.9g，粗品收率：100％，直接投下一步。1H-NMR(400MHz,D2O)δ(ppm)4.68-4.49(m,2H),4.48-4.32(m,2H),3.87-3.75(s,3H)。
化合物Ⅵ的合成：
将中间体Ⅸ的粗品(15.3g，0.076mol，1.0eq.)加入反应瓶中，再加入甲醇(150mL)，和三乙胺(30.8g，0.304mol，4.0eq.)，保持温度不超过0℃。加完后，一次性加入二碳酸二叔丁酯(17.4g，0.0798mol，1.05eq.)，40℃搅拌15h，TLC显示反应完全。浓缩反应液后加入水(100mL)和EA(100mL)，静置分液，水层用EA提取(50mL×1)，合并EA层，饱和氯化钠水溶液洗涤(100mL×1)，无水硫酸钠干燥，浓缩得到浅黄色液体16.3g，理论产量：17.7g，两步收率：92.0％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)4.50-4.30(m,2H),4.27-4.09(m,2H),3.93-3.85(s,3H),1.52-1.43(s,9H)。
化合物Ⅵ的合成：
将中间体Ⅸ的粗品(15.3g，0.076mol，1.0eq.)加入反应瓶中，再加入乙醇(150mL)，和三乙胺(30.8g，0.304mol，4.0eq.)，保持温度不超过0℃。加完后，加入氯甲酸苄酯(13.6g，0.0798mol，1.05eq.)，40℃搅拌15h，TLC显示反应完全。浓缩反应液后加入水(100mL)和EA(100mL)，静置分液，水层用EA提取(50mL×1)，合并EA层，饱和氯化钠水溶液洗涤(100mL×1)，无水硫酸钠干燥，浓缩得到浅黄色液体18.9g，理论产量：20.3g，两步收率：93.0％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.46-7.31(m,5H),5.18-5.08(s,2H),4.41-4.25(m,2H),4.25-4.09(m,2H),3.72-3.64(s,3H)。
Claims (8)
1.一种3-氟代-氮杂环丁烷衍生物的合成方法，包括：
其中R为叔丁氧羰基或苄氧羰基；
其中化合物Ⅱ制备化合物Ⅲ步骤中，化合物Ⅱ与氯化亚砜的摩尔比为1.0∶1.0～1.0∶3.0；反应溶剂为甲醇；反应温度为30～65℃。
2.一种3-氟代-氮杂环丁烷衍生物的合成方法，包括：
其中R为叔丁氧羰基或苄氧羰基；
其中化合物Ⅱ制备化合物Ⅶ步骤中，相转移催化剂为四乙基氟化铵三水合物或四丁基氟化铵三水合物；酸为稀盐酸或稀硫酸；
其中化合物Ⅷ制备化合物Ⅸ步骤中，化合物Ⅷ与氯化亚砜的摩尔比为1.0∶1.0～3.0；反应溶剂为甲醇；反应温度为30～65℃。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的3-氟代-氮杂环丁烷衍生物的合成方法，其特征在于：在化合物Ⅰ制备化合物Ⅱ步骤中，化合物Ⅰ与三甲基氰硅烷的摩尔比为1.0∶1.0～1.0∶1.5；反应溶剂为四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚或甲缩醛中的一种；反应温度为20～110℃。
4.根据权利要求1所述的3-氟代-氮杂环丁烷衍生物的合成方法，其特征在于：在化合物Ⅲ制备化合物Ⅳ步骤中，碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾或者三乙胺中的一种；化合物Ⅲ、二碳酸二叔丁酯或氯甲酸苄酯、碱的摩尔比为1.0∶0.95～1.05∶1.0～4.0；反应溶剂为乙酸乙酯/水、二氯甲烷/水、四氢呋喃/水、甲醇或乙醇中的一种；反应温度为0～40℃。
5.根据权利要求1所述的3-氟代-氮杂环丁烷衍生物的合成方法，其特征在于：在化合物Ⅳ制备化合物Ⅵ步骤中，化合物Ⅳ与二乙胺基三氟化硫的摩尔比为1.0∶1.0～1.0∶2.0；反应溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿中的一种；反应温度为-70～20℃。
6.根据权利要求2所述的3-氟代-氮杂环丁烷衍生物的合成方法，其特征在于：在化合物Ⅱ制备化合物Ⅶ步骤中，化合物Ⅱ与相转移催化剂或酸的摩尔比为1.0∶1.0～3.0；反应溶剂为四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚或甲缩醛中的一种；反应温度为0～40℃。
7.根据权利要求2所述的3-氟代-氮杂环丁烷衍生物的合成方法，其特征在于：在化合物Ⅶ制备化合物Ⅷ步骤中，化合物Ⅶ与二乙胺基三氟化硫的摩尔比为1.0∶1.0～2.0；反应溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿中的一种；反应温度为-70～20℃。
8.根据权利要求2所述的3-氟代-氮杂环丁烷衍生物的合成方法，其特征在于：在化合物Ⅸ制备化合物Ⅵ步骤中，碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾或者三乙胺中的一种；化合物Ⅸ、二碳酸二叔丁酯或氯甲酸苄酯、碱的摩尔比为1.0∶0.95～1.05∶1.0～4.0；反应溶剂为乙酸乙酯/水、二氯甲烷/水、四氢呋喃/水、甲醇或乙醇中的一种；反应温度为0～40℃。
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