CN105377299A - 用于治疗前列腺癌的包含二氢吡嗪并-吡嗪化合物和雄激素受体拮抗剂的组合疗法 - Google Patents

Abstract

本文提供了用于治疗或预防癌症的方法，包括向患有癌症的患者给予有效量的二氢吡嗪并-吡嗪化合物和有效量的雄激素受体拮抗剂。

Description

用于治疗前列腺癌的包含二氢吡嗪并-吡嗪化合物和雄激素受体拮抗剂的组合疗法

本申请要求2013年4月17日提交的美国临时申请No.61/813,038和2013年4月24日提交的美国临时申请No.61/815,509的权益，将其全部内容通过引用结合到本文中。

1.技术领域

本文提供了用于治疗或预防癌症的方法，包括向患有癌症的患者给予有效量的二氢吡嗪并-吡嗪化合物和有效量的雄激素受体拮抗剂。

2.背景技术

已知异常蛋白质磷酸化和疾病的原因或结果之间的联系超过20年。因此，蛋白激酶已成为一组非常重要的药物靶标。参见Cohen,Nature,1:309-315(2002)。多种蛋白激酶抑制剂已经在临床上用于治疗多种疾病，如癌症和慢性炎性疾病，包括糖尿病和中风。参见Cohen,Eur.J.Biochem.,268:5001-5010(2001),ProteinKinaseInhibitorsfortheTreatmentofDisease:ThePromiseandtheProblems,HandbookofExperimentalPharmacology,SpringerBerlinHeidelberg,167(2005)。

蛋白激酶为一大类多样的酶家族，其催化蛋白磷酸化并且在细胞信号转导中起关键作用。蛋白激酶可以根据其靶蛋白而发挥正调节或负调节作用。蛋白激酶参与特定信号传导通路，所述通路调节细胞功能，如但不限于代谢、细胞周期进程、细胞粘附、血管功能、细胞凋亡和血管生成。细胞信号传导障碍已与许多疾病相关，其中最具特征的包括癌症和糖尿病。已充分证明了信号转导由细胞因子的调节以及信号分子与原癌基因和肿瘤抑制基因的联系。类似地，糖尿病和相关病症与蛋白激酶的水平失调之间的联系已经得到证实。参见例如，Sridhar等人PharmaceuticalResearch,17(11):1345-1353(2000)。病毒感染和与其相关的病症也与蛋白激酶的调节相关。Park等人Cell101(7):777-787(2000)。

由于蛋白激酶调节几乎每个细胞过程，包括代谢、细胞增殖、细胞分化和细胞存活，因此其是用于多种疾病状态的治疗性干预的具有吸引力的靶标。例如，其中蛋白激酶起关键作用的细胞周期控制和血管生成是与许多疾病病症相关的细胞过程，所述病症如但不限于癌症、炎性疾病、异常血管生成和与其相关的疾病、动脉粥样硬化、黄斑变性、糖尿病、肥胖和疼痛。

蛋白激酶已成为用于治疗癌症的具有吸引力的靶标。Fabbro等人,Pharmacology&Therapeutics93:79-98(2002)。已经提出蛋白激酶参与人类恶性肿瘤的发展可以通过以下进行：(1)基因组重排(例如，慢性髓性白血病中的BCR-ABL)，(2)导致组成性活性激酶活性的突变，如急性髓性白血病及胃肠道肿瘤，(3)致癌基因的活化或肿瘤抑制功能的丧失导致的激酶活性失调，如在具有致癌RAS的癌症中，(4)由过表达导致的激酶活性失调，如在EGFR的情况下，和(5)可有助于肿瘤表型发展和维持的生长因子的异位表达。Fabbro等人,Pharmacology&Therapeutics93:79-98(2002)。

对蛋白激酶通路的复杂性和各种蛋白激酶和激酶通路之中和之间的关系和相互作用的复杂性的阐明强调了开发能够充当对多种激酶或多种激酶通路具有有益活性的蛋白激酶调节剂(modulator)、调控剂)regulator)或抑制剂的药物的重要性。因此，仍需要新的激酶调节剂。

称为mTOR(哺乳动物雷帕霉素靶标)的蛋白(其也被称为FRAP、RAFTI或RAPT1)是2549个氨基酸的Ser/Thr蛋白激酶，其已显示为调节细胞生长和增殖的mTOR/PI3K/Akt通路中最关键的蛋白之一。GeorgakisandYounesExpertRev.AnticancerTher.6(1):131-140(2006)。mTOR存在于两种复合物mTORC1和mTORC2之内。虽然mTORC1对雷帕霉素类似物(如坦罗莫司(temsirolimus)或依维莫司)敏感，但mTORC2对雷帕霉素大部分是不敏感的。值得注意的是，雷帕霉素不是TOR激酶抑制剂。一些mTOR抑制剂已经被评价或正在临床试验中被评价以用于治疗癌症。坦罗莫司在2007年被批准用于肾细胞癌，而西罗莫司在1999年被批准用于预防肾移植排斥反应。依维莫司在2009年被批准用于在血管内皮生长因子受体抑制剂方面已有进展的肾细胞癌患者，在2010年用于需要治疗但不是手术切除的候选者的患者中的与结节性硬化(TS)相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤(SEGA)，并且在2011年用于患有不可切除的、局部晚期或转移性疾病的患者中的胰腺来源的进行性神经内分泌肿瘤(PNET)。仍然需要抑制mTORC1和mTORC2复合物两者的TOR激酶抑制剂。

DNA-依赖性蛋白激酶(DNA-PK)是一种参与DNA双链断裂(DSBs)修复的丝氨酸-苏氨酸激酶。DSBs被认为是最致命性的DNA损伤，并且内源性发生或响应电离辐射和化疗而发生(综述参见Jackson,S.P.,Bartek,J.TheDNA-damageresponseinhumanbiologyanddisease.NatureRev2009；461:1071-1078)。如果没有被修复，则DSBs将导致细胞周期停止和/或细胞死亡(Hoeijmakers,J.H.J.Genomemaintenancemechanismsforpreventingcancer.Nature2001；411:366-374；vanGent,D.C.,Hoeijmakers,J.H.,Kanaar,R.ChromosomalstabilityandtheDNAdouble-strandedbreakconnection.NatRevGenet2001；2:196-206)。作为对损伤的响应，细胞发展了修复这种断裂的复杂机制，并且这些机制可以形成治疗抗性的基础。存在两种用于修复DSB的主要途径，非同源末端连接(NHEJ)和同源重组(HR)。NHEJ将断裂的DNA末端放在一起并在不参照第二模板下使其再结合(Collis,S.J.,DeWeese,T.L.,JeggoP.A.,Parker,A.R.ThelifeanddeathofDNA-PK.Oncogene2005；24:949-961)。相反，HR取决于姐妹染色单体的接近性，其提供介导可靠修复的模板(Takata,M.,Sasaki,M.S.,Sonoda,E.,Morrison,C.,Hashimoto,M.,Utsumi,H.,等人Homologousrecombinationandnon-homologousend-joiningpathwaysofDNAdouble-strandbreakrepairhaveoverlappingrolesinthemaintenanceofchromosomalintegrityinvertebratecells.EMBOJ1998；17:5497-5508；Haber,J.E.Partnersandpathwaysrepairingadouble-strandbreak.TrendsGenet2000；16:259-264)。NHEJ修复大部分DSB。在NHEJ中，DSB被结合并随后活化DNA-PK的催化亚基的Ku蛋白识别。这引起末端处理酶(end-processingenzymes)、聚合酶和DNA连接酶IV的募集和活化(Collis,S.J.,DeWeese,T.L.,JeggoP.A.,Parker,A.R.ThelifeanddeathofDNA-PK.Oncogene2005；24:949-961)。NHEJ主要受DNA-PK控制，因此抑制DNA-PK是一种调节修复应答以外源性诱导DSB的有吸引力的方法。缺乏NHEJ途径的组分的细胞在DSB修复中有缺陷，并且对于电离辐射和拓扑异构酶毒性高度敏感(综述参见Smith,G.C.M.,Jackson,S.P.TheDNA-dependentproteinkinase.GenesDev1999；13:916-934；Jeggo,P.A.,Caldecott,K.,Pidsley,S.,Banks,G.R.SensitivityofChinesehamsterovarymutantsdefectiveinDNAdoublestrandbrea(Smith,G.C.M.,Jackson,S.P.TheDNA-dependentproteinkinase.GenesDev1999；13:916-934)。

在本申请的部分2中任何参考文献的引用或确定都不应看作是承认该参考文献为本申请的现有技术。

3.发明内容

本文提供了用于治疗或预防癌症的方法，包括向患有癌症的患者给予有效量的二氢吡嗪并-吡嗪化合物和有效量的雄激素受体拮抗剂。

在某些实施方式中，本文提供了用于在患有实体瘤的患者中获得完全应答、部分应答或疾病稳定的实体瘤反应评价标准(例如，RECIST1.1)的方法，包括向所述患者给给与雄激素受体拮抗剂组合的有效量的二氢吡嗪并-吡嗪化合物。在某些实施方式中，本文提供了用于在患有前列腺癌的患者中获得完全应答、部分应答或疾病稳定的前列腺癌工作组2(PCWG2)标准的方法，包括向所述患者给予与雄激素受体拮抗剂组合的有效量的二氢吡嗪并-吡嗪化合物。

在某些实施方式中，本文提供了用于提高患有癌症的患者的存活期而没有肿瘤进展的方法，包括向所述患者给予与雄激素受体拮抗剂组合的有效量的二氢吡嗪并-吡嗪化合物。

在某些实施方式中，所述二氢吡嗪并-吡嗪化合物为如本文所述的化合物。在某些实施方式中，雄激素受体拮抗剂为MDV3100。

通过参照详细说明和实施例可以更充分地理解本发明的实施方式，该详细说明和实施例旨在举例说明非限制性实施方式。

4.附图说明

图1描绘在ETS-阳性前列腺癌异种移植物模型中的化合物2单一疗法和MDV3100单一疗法。

图2描绘在ETS-阳性前列腺癌异种移植物模型中的化合物2单一疗法、MDV3100单一疗法和化合物2+MDV3100组合疗法。

图3描绘在细胞凋亡诱导中的化合物2和MDV3100组合治疗的协同作用。在图3A中，显示采用化合物2或MDV3100的单一治疗对LNCaP细胞系(ETS+,雄激素依赖性的)的半胱天冬酶活性。图3B、C和D显示测量采用化合物2和MDV3100的组合治疗的半胱天冬酶活性的3个实验：单独的化合物2治疗(三角形)，化合物2与30、10、3.3和1.1μM的MDV3100(+)的预期加合效应、及化合物2和MDV3100治疗的实际组合作用(圆形)，如通过半胱天冬酶诱导测定的。图3E显示测量采用化合物2和MDV3100的治疗VCaP细胞系(ETS+，雄激素依赖性的)的半胱天冬酶活性的实验：单独的化合物2治疗(三角形)，化合物2与30、10、3.3和1.1μM的MDV3100(+)的预期加合效应、及化合物2和MDV3100治疗的实际组合作用(圆形)，如通过半胱天冬酶诱导测定的。

图4描绘在LNCap-HR前列腺癌异种移植物模型中的化合物2单一疗法、MDV3100单一疗法和化合物2+MDV3100组合疗法。

5.详细说明

5.1定义

“烃基”是具有1至10个碳原子，通常具有1至8个碳，或在某些实施方式中，具有1至6个、1至4个或2至6个碳原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的直链或支链非环状烃。代表性的烃基包括-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基和-正己基；而饱和的支链烷基包括-异丙基、-仲丁基、-异丁基、-叔丁基、-异戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。不饱和烃基的实例包括但不限于，乙烯基、烯丙基、-CH＝CH(CH₃)、-CH＝C(CH₃)₂、-C(CH₃)＝CH₂、-C(CH₃)＝CH(CH₃)、-C(CH₂CH₃)＝CH₂、-C≡CH、-C≡C(CH₃)、-C≡C(CH₂CH₃)、-CH₂C≡CH、-CH₂C≡C(CH₃)和-CH₂C≡C(CH₂CH₃)等。烃基可以是取代的或未取代的。在某些实施方式中，当本文所述的烃基被称为“取代的”时，其可以被任何一个或多个取代基取代，所述取代基如见于本文公开的示例性化合物和实施方式中的，以及卤素(氯、碘、溴或氟)；羟基；烷氧基；烷氧基烷基；氨基；烷基氨基；羧基；硝基；氰基；巯基；硫醚；亚胺；酰亚胺；脒；胍；烯胺；氨基羰基；酰氨基；膦酸基；膦；硫代羰基；磺酰基；砜；磺酰胺；酮；醛；酯；脲；尿烷；肟；羟胺；烷氧基胺；芳烷氧基胺；N-氧化物；肼；酰肼；腙；叠氮化物；异氰酸酯；异硫氰酸酯；氰酸酯；硫氰酸酯；B(OH)₂或O(烷基)氨基羰基。

“烯基”是具有2至10个碳原子，通常2至8个碳原子并且包括至少一个碳碳双键的直链或支链的非环状烃。代表性的直链和支链的(C₂-C₈)烯基包括-乙烯基、-烯丙基、-1-丁烯基、-2-丁烯基、-异丁烯基、-1-戊烯基、-2-戊烯基、-3-甲基-1-丁烯基、-2-甲基-2-丁烯基、-2,3-二甲基-2-丁烯基、-1-己烯基、-2-己烯基、-3-己烯基、-1-庚烯基、-2-庚烯基、-3-庚烯基、-1-辛烯基、-2-辛烯基、-3-辛烯基等。烯基的双键可以是非共轭的或与另一个不饱和基团共轭。烯基可以是未取代的或取代的。

“环烃基”为具有单个环或多个稠环或桥环的3至10个碳原子的饱和、部分饱和或不饱和环状烃基，其可以任选地被1至3个烷基取代。在某些实施方式中，环烃基具有3至8个环成员，而在其他实施方式中，环碳原子的数目为3至5、3至6或3至7。这样的环烷基包括，例如单环结构，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、1-甲基环丙基、2-甲基环戊基、2-甲基环辛基等；或多环或桥环结构，如金刚烷基等。不饱和的环烃基的实例包括环己烯基、环戊烯基、环己二烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基等。环烃基可以是取代的或未取代的。这样的取代的环烃基包括例如环己酮等。

“芳基”是具有单个环(例如，苯基)或多个稠环(例如，萘基或蒽基)的6至14个碳原子的芳族碳环基。在某些实施方式中，芳基在基团的环部分含有6-14个碳，在其他实施方式中含有6至12个或甚至6至10个碳原子。特定的芳基包括苯基、联苯基、萘基等。芳基可以是取代的或未取代的。短语“芳基”也包括含有稠环的基团，如稠合芳族-脂族环系统(例如，茚满基、四氢萘基等)。

“杂芳基”是在杂芳族环系统中具有1至4个杂原子作为环原子的芳环系统，其中其余原子为碳原子。在某些实施方式中，杂芳基在基团的环部分中含有5至6个环原子，在其他实施方式中含有6至9个或甚至6至10个原子。合适的杂原子包括氧、硫和氮。在某些实施方式中，杂芳环系统为单环或双环。非限制性实例包括，但不限于基团如吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基(例如，异苯并呋喃-1,3-二亚胺)、吲哚基、氮杂吲哚基(例如，吡咯并吡啶基或1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基)、吲唑基、苯并咪唑基(例如，1H-苯并[d]咪唑基)、咪唑并吡啶基(例如，氮杂苯并咪唑基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基或1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基)、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、异噁唑并吡啶基、噻萘基、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、喹喔啉基和喹唑啉基。

“杂环基”是其中一至四个环原子被选自O、S和N的杂原子独立地替代的芳族(也称为杂芳基)或非芳族环烷基。在某些实施方式中，杂环基包括3至10个环成员，而其他这样的基团具有3至5个、3至6个或3至8个环成员。杂环基还可以在任何环原子处(即，在杂环环的任何碳原子或杂原子处)结合其他基团。杂环基烷基可以是取代的或未取代的。杂环基包括不饱和的、部分饱和的及饱和的环系统，如例如，咪唑基、咪唑啉基和咪唑烷基。短语杂环基包括稠环类，包括包含稠合的芳族和非芳族基团的那些，如例如苯并三唑基、2,3-二氢苯并[1,4]二氧杂环己烯基和苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基。该短语还包括含有杂原子的桥连多环环系统，例如但不限于奎宁基(quinuclidyl)。杂环基的代表性实例包括但不限于，氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、间二氧杂环戊烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻唑啉基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基(例如，四氢-2H-吡喃基)、四氢硫代吡喃基、氧硫杂环已烷、二噁烷基(dioxyl)、二噻烷基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、二氢吡啶基、二氢二噻英基(dihydrodithiinyl)、二氢二亚硫酰基、高哌嗪基、奎宁基、吲哚基、吲哚啉基、异吲哚基、氮杂吲哚基(吡咯并吡啶基)、吲唑基、吲嗪基、苯并三唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噁嗪基、苯并二噻英基、苯并噁噻英基、苯并噻嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基(氮杂苯并咪唑基；例如，1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基或1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮基)、三唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基、蝶啶基、噻萘基、二氢苯并噻嗪基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基、二氢苯并二氧杂环己烯基、四氢吲哚基、四氢吲唑基、四氢苯并咪唑基、四氢苯并三唑基、四氢吡咯并吡啶基、四氢吡唑并吡啶基、四氢咪唑并吡啶基、四氢三唑并吡啶基和四氢喹啉基。代表性的取代杂环基可以是单取代的或被取代一次以上，如但不限于，吡啶基或吗啉基，其为2-、3-、4-、5-或6-取代的，或被各种取代基如下列那些二取代的。

“环烷基烷基”是式：-烷基-环烷基的基团，其中烷基和环烷基为上文中定义。取代的环烷基烷基可以在基团的烷基、环烷基或烷基和环烷基两个部分被取代。代表性的环烷基烷基包括但不限于，环戊基甲基、环戊基乙基、环己基甲基、环己基乙基和环己基丙基。代表性的取代的环烷基烷基可以是单取代的或被取代一次以上。

“芳烷基”是式：-烷基-芳基的基团，其中烷基和芳基为如上定义的。取代的芳烷基可以在基团的烷基、芳基或烷基和芳基两个部分被取代。代表性的芳烷基包括但不限于苄基和苯乙基和稠合(环烷基芳基)烷基如4-乙基-茚满基。

“杂环基烷基”是式：-烷基-杂环基的基团，其中烷基和杂环基为如上定义的。取代的杂环基烷基可以在基团的烷基、杂环基或烷基和杂环基两个部分被取代。代表性的杂环基烷基包括但不限于，4-乙基-吗啉基、4-丙基吗啉基、呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、吡啶-3-基甲基、(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基、(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基、四氢呋喃-2-基甲基、四氢呋喃-2-基乙基和吲哚-2-基丙基。

“卤素”是氯、碘、溴或氟。

“羟烷基”基团是如上所述被一个或多个羟基取代的烷基。

“烷氧基”基团是-O-(烷基)，其中烷基为如上定义的。

“烷氧基烷基”基团是-(烷基)-O-(烷基)，其中烷基为如上定义的。

“氨基”基团是式：-NH₂的基团。

“羟基胺”基团是式：-N(R#)OH或-NHOH的基团，其中R#是如本文定义的取代的或未取代的烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂环基烷基。

“烷氧基胺”基团是式：-N(R^#)O-烷基或-NHO-烷基的基团，其中R^#为如上定义的。

“芳烷氧基胺”基团是式：-N(R^#)O-芳基或-NHO-芳基的基团，其中R^#为如上定义的。

“烷基胺”基团是式：-NH-烷基或-N(烷基)₂的基团，其中每个烷基独立地为如上定义的。

“氨基羰基”基团是式：-C(＝O)N(R^#)₂、-C(＝O)NH(R^#)或-C(＝O)NH₂基团，其中每个R^#为如上定义的。

“酰氨基”基团是式：-NHC(＝O)(R^#)或-N(烷基)C(＝O)(R^#)的基团，其中每个烷基和R#独立地为如上定义的。

“O(烷基)氨基羰基”基团是式：-O(烷基)C(＝O)N(R^#)₂、-O(烷基)C(＝O)NH(R^#)或-O(烷基)C(＝O)NH₂的基团，每个R^#独立地为如上定义的。

“N-氧化物”基团是式：-N⁺-O^-的基团。

“羧基”基团是式：-C(＝O)OH的基团。

“酮”基团是式：-C(＝O)(R^#)的基团，其中R^#为如上定义的。

“醛”基团是式：-CH(＝O)的基团。

“酯”基团是式：-C(＝O)O(R^#)或-OC(＝O)(R^#)的基团，其中R^#为如上定义的。

“脲”基团是式：-N(烷基)C(＝O)N(R^#)₂、-N(烷基)C(＝O)NH(R^#)、-N(烷基)C(＝O)NH₂、-NHC(＝O)N(R^#)₂、-NHC(＝O)NH(R^#)或-NHC(＝O)NH₂ ^#的基团，每个烷基和R^#独立地为如上定义的。

“亚胺”基团是式：-N＝C(R^#)₂或-C(R^#)＝N(R^#)的基团，其中每个R#_独立地为如上定义的。

“酰亚胺”基团是式：-C(＝O)N(R#)C(＝O)(R^#)或-N((C＝O)(R^#))₂的基团，其中每个R^#独立地为如上定义的。

“尿烷”基团是式：-OC(＝O)N(R^#)₂、-OC(＝O)NH(R^#)、-N(R^#)C(＝O)O(R^#)或-NHC(＝O)O(R^#)的基团，其中每个R#_独立地为如上定义的。

“脒”基团是式：-C(＝N(R^#))N(R^#)₂、-C(＝N(R^#))NH(R^#)、-C(＝N(R^#))NH₂、-C(＝NH)N(R^#)₂、-C(＝NH)NH(R^#)、-C(＝NH)NH₂、-N＝C(R^#)N(R^#)₂、-N＝C(R^#)NH(R^#)、-N＝C(R^#)NH₂、-N(R^#)C(R^#)＝N(R^#)、-NHC(R^#)＝N(R^#)、-N(R^#)C(R^#)＝NH或-NHC(R^#)＝NH的基团，其中每个R^#独立地为如上定义的。

“胍”基团是式：-N(R^#)C(＝N(R^#))N(R^#)₂、-NHC(＝N(R^#))N(R^#)₂、-N(R^#)C(＝NH)N(R^#)₂、-N(R^#)C(＝N(R^#))NH(R^#)、-N(R^#)C(＝N(R^#))NH₂、-NHC(＝NH)N(R^#)₂、-NHC(＝N(R^#))NH(R^#)、-NHC(＝N(R^#))NH₂、-NHC(＝NH)NH(R^#)、-NHC(＝NH)NH₂、-N＝C(N(R^#)₂)₂、-N＝C(NH(R^#))₂或-N＝C(NH₂)₂的基团，其中每个R^#独立地为如上定义的。

“烯胺”基团是式：-N(R^#)C(R^#)＝C(R^#)₂、-NHC(R^#)＝C(R^#)₂、-C(N(R^#)₂)＝C(R^#)₂、-C(NH(R^#))＝C(R^#)₂、-C(NH₂)＝C(R^#)₂、-C(R^#)＝C(R^#)(N(R^#)₂)、-C(R^#)＝C(R^#)(NH(R^#))或-C(R^#)＝C(R^#)(NH₂)的基团，其中每个R^#独立地为如上定义的。

“肟”基团是式：-C(＝NO(R^#))(R^#)、-C(＝NOH)(R^#)、-CH(＝NO(R^#))或-CH(＝NOH)的基团，其中每个R^#独立地为如上定义的。

“酰肼”基团是式：-C(＝O)N(R^#)N(R^#)₂、-C(＝O)NHN(R^#)₂、-C(＝O)N(R^#)NH(R^#)、-C(＝O)N(R^#)NH₂、-C(＝O)NHNH(R^#)₂或-C(＝O)NHNH₂的基团，其中每个R^#独立地为如上定义的。

“肼”基团是式：-N(R^#)N(R^#)₂、-NHN(R^#)₂、-N(R^#)NH(R^#)、-N(R^#)NH₂、-NHNH(R^#)₂或-NHNH₂的基团，其中每个R#独立地为如上定义的。

“腙”基团是式：-C(＝N-N(R^#)₂)(R^#)₂、-C(＝N-NH(R^#))(R^#)₂、-C(＝N-NH₂)(R^#)₂、-N(R^#)(N＝C(R^#)₂)、或-NH(N＝C(R^#)₂)的基团，其中每个R^#独立地为如上定义的。

“叠氮化物”基团是式：-N₃的基团。

“异氰酸酯”基团是式：-N＝C＝O的基团。

“异硫氰酸酯”基团是式：-N＝C＝S的基团。

“氰酸酯”基团是式：-OCN的基团。

“硫代氰酸酯”基团是式：-SCN的基团。

“硫醚”基团是式：-S(R^#)的基团，其中R^#为如上定义的。

“硫代羰基”基团是式：-C(＝S)(R^#)的基团，其中R#为如上定义的。

“亚磺酰基”基团是式：-S(＝O)(R^#)的基团，其中R#为如上定义的。

“砜”基团是式：-S(＝O)₂(R^#)的基团，其中R#为如上定义的。

“磺酰氨基”基团是式：-NHSO₂(R^#)或-N(alkyl)SO₂(R^#)的基团，其中每个烷基和R^#为上述定义的。

“磺酰胺”基团是式：-S(＝O)₂N(R^#)₂或-S(＝O)₂NH(R^#)或-S(＝O)₂NH₂的基团，其中每个R#_独立地为如上定义的。

“膦酸酯”基团是式：-P(＝O)(O(R^#))₂、-P(＝O)(OH)₂、-OP(＝O)(O(R^#))(R^#)或-OP(＝O)(OH)(R^#)的基团，其中每个R^#_独立地为如上定义的。

“膦”基团是式：-P(R^#)₂的基团，其中每个R^#_独立地为如上定义的。

当本文所述的除烷基之外的基团称为“取代的”时，其可以被任何适当的取代基或多个取代基取代。取代基的说明性实例是见于本文公开的的示例性化合物和实施方式的那些，以及卤素(氯、碘、溴或氟)；烷基；羟基；烷氧基；烷氧基烷基；氨基；烷基氨基；羧基；硝基；氰基；巯基；硫醚；亚胺；酰亚胺；脒；胍；烯胺；氨基羰基；酰氨基；膦酸酯基；膦；硫代羰基；亚磺酰基；砜；磺酰胺；酮；醛；酯；脲；尿烷；肟；羟胺；烷氧基胺；芳烷氧基胺；N-氧化物；肼；酰肼；腙；叠氮化物；异氰酸酯；异硫氰酸酯；氰酸酯；硫代氰酸酯；氧(＝O)；B(OH)₂；O(烷基)氨基羰基；环烷基，其可以是单环或稠合或非稠合多环(例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基)；或杂环基，其可以是单环或稠合的或非稠合的多环(例如，吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或噻嗪基)；单环或稠合的或非稠合的多环芳基或杂芳基(例如，苯基、萘基、吡咯基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吖啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并噻吩基或苯并呋喃基)；芳氧基；芳烷氧基；杂环基氧基；和杂环基烷氧基。

如本文所使用，术语“可药用盐”指由可药用无毒酸或碱制备的盐，所述无毒酸或碱包括无机酸和碱以及有机酸和碱。二氢吡嗪并-吡嗪化合物的适合的可药用碱加成盐包括，但不限于由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制成的金属盐，或由赖氨酸、N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因制成的有机盐。合适的无毒酸包括，但不限于无机酸和有机酸，如乙酸、海藻酸、邻氨基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、糠酸、半乳糖醛酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘液酸、硝酸、扑酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、对氨基苯磺酸、硫酸、酒石酸和对甲苯磺酸。具体的无毒酸包括盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和甲磺酸。因此，具体盐的实例包括盐酸盐和甲磺酸盐。其他的盐是本领域公知的，参见例如，Remington’sPharmaceuticalSciences，第18版，MackPublishing,EastonPA(1990)或Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy，第19版，MackPublishing,EastonPA(1995)。

如本文使用的且除非另有说明，术语“包合物(clathrate)”指呈含有空间(例如通道(channels))并且其中捕获有客分子(例如溶剂或水)的晶格形式或其中二氢吡嗪并-吡嗪化合物是客分子的晶格形式的二氢吡嗪并-吡嗪化合物或其盐。

如本文所使用且除非另有说明，术语“溶剂化物”指进一步包括化学计量或非化学计量量的通过非共价分子间力结合的溶剂的二氢吡嗪并-吡嗪化合物或其盐。在一种实施方式中，溶剂化物为水合物。

如本文所使用且除非另有说明，术语“水合物”指进一步包括化学计量或非化学计量量的通过非共价分子间力结合的水的二氢吡嗪并-吡嗪化合物或其盐。

如本文所使用且除非另有说明，术语“前药”指可以在生物条件(体外或体内)下水解、氧化或以其他方式反应以提供活性化合物，尤其是二氢吡嗪并-吡嗪化合物的二氢吡嗪并-吡嗪化合物衍生物。前药的实例包括但不限于，二氢吡嗪并-吡嗪化合物的衍生物和代谢物，其包括可生物水解的部分，如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸酯类似物。在某些实施方式中，具有羧基官能基的化合物的前药是羧酸的低级烷基酯。羧酸酯通过酯化分子上存在的任意羧酸部分而容易地形成。前药可以通常使用公知方法制备，如Burger’sMedicinalChemistryandDrugDiscovery，第6版(DonaldJ.Abrahamed.,2001,Wiley)和DesignandApplicationofProdrugs(H.Bundgaarded.,1985,HarwoodAcademicPublishersGmfh)所述的那些方法。

如本文所使用且除非另有说明，术语“立体异构体”或“立体异构纯的”指二氢吡嗪并-吡嗪化合物的一种立体异构体，其基本上不含该化合物的其他立体异构体。例如，具有一个手性中心的立体异构纯的化合物将基本上不含该化合物的相反对映异构体。具有两个手性中心的立体异构纯的化合物将基本上不含该化合物的其他非对映异构体。典型的立体异构纯的化合物包含大于约80％重量的化合物的一种立体异构体和少于约20％重量的化合物的其他立体异构体，大于约90％重量的化合物的一种立体异构体和少于约10％重量的化合物的其他立体异构体，大于约95％重量的化合物的一种立体异构体和少于约5％重量的化合物的其他立体异构体，或大于约97％重量的化合物的一种立体异构体和小于约3％重量的化合物的其他立体异构体。二氢吡嗪并-吡嗪化合物可以具有手性中心并且可以作为外消旋体、单个对映异构体或非对映异构体及其混合物存在。所有这样的异构形式均包括在本文公开的实施方式中，包括其混合物。这样的二氢吡嗪并-吡嗪化合物的立体异构纯形式的使用，以及那些形式的混合物的使用涵盖在本文所公开的实施方式中。例如，包含等量或不等量的特定二氢吡嗪并-吡嗪化合物的对映异构体的混合物可用于本文公开的方法和组合物中。这些异构体可以是不对称合成的或使用标准技术如手性柱或手性拆分剂来拆分。参见例如Jacques,J.,等人,Enantiomers,RacematesandResolutions(Wiley-Interscience,NewYork,1981)；Wilen,S.H.,等人,Tetrahedron33:2725(1977)；Eliel,E.L.,StereochemistryofCarbonCompounds(McGraw-Hill,NY,1962)；和Wilen,S.H.,TablesofResolvingAgentsandOpticalResolutionsp.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.ofNotreDamePress,NotreDame,IN,1972)。

还应注意，二氢吡嗪并-吡嗪化合物可以包括E和Z异构体或其混合物，以及顺式和反式异构体或其混合物。在某些实施方式中，二氢吡嗪并-吡嗪化合物分离为顺式或反式异构体。在其他实施方式中，二氢吡嗪并-吡嗪化合物是顺式和反式异构体的混合物。

“互变异构体”指彼此平衡的化合物的异构形式。异构形式的浓度将取决于化合物存在的环境，并且可以根据例如化合物是否为固体或在有机或水性溶液中而不同。例如，在水性溶液中，吡唑可以显示下述异构形式，其称为彼此的互变异构体：

如本领域技术人员容易地理解的，多种官能团和其他结构可以显示互变异构现象，并且二氢吡嗪并-吡嗪化合物的所有互变异构体在本发明的范围内。

也应当注意，二氢吡嗪并-吡嗪化合物可以在一个或多个原子处含有非天然比例的原子同位素。例如，化合物可以使用放射性同位素进行放射性标记，所述放射性同位素如例如氚(³H)、碘-125(¹²⁵I)、硫-35(³⁵S)、或碳-14(¹⁴C)或者可以是同位素富集的，如使用氘(²H)、碳-13(¹³C)或氮-15(¹⁵N)。如本文所使用的，“同位素体(isotopologue)”是同位素富集的化合物。术语“同位素富集的”指具有不同于原子的天然同位素组成的同位素组成的原子。“同位素富集的”还可以指含有至少一种不同于原子的天然同位素组成的同位素组成的原子的化合物。术语“同位素组成”指给定的原子存在的每种同位素的量。放射性标记和同位素富集的化合物可用作治疗剂，例如，癌症和炎症治疗剂、研究试剂(例如，结合分析试剂)和诊断试剂(例如，体内显像剂)。如本文所述的二氢吡嗪并-吡嗪化合物的所有同位素变体，无论是否具有放射性，都旨在涵盖于本文提供的实施方式的范围内。在某些实施方式中，提供了二氢吡嗪并-吡嗪化合物的同位素体，例如，同位素体为氘、碳-13或氮-15富集的二氢吡嗪并-吡嗪化合物。

应当注意，如果描述的结构和结构给出的名称之间存在矛盾，则以描述的结构为准。

如本文使用的“治疗”指完全或部分缓解癌症或与癌症有关的症状、或减缓或阻止那些症状的进一步发展或恶化。

如本文使用的“预防”指完全或部分防止癌症或其症状的发作、复发或扩散。

与二氢吡嗪并-吡嗪化合物或雄激素受体拮抗剂有关的术语“有效量”指能够完全或部分缓解与癌症有关的症状，或减缓或阻止那些症状的进一步发展或恶化，或治疗或预防患有癌症或处于癌症风险中的受试者中癌症的量。例如，药物组合物中二氢吡嗪并-吡嗪化合物或雄激素受体拮抗剂的有效量可以是将实现预期效果的量；例如，在用于口服和肠胃外给药的单位剂量中为约0.005mg/kg的受试者体重至约100mg/kg的患者体重。

术语“癌症”指以可以侵入周围组织且转移到新的身体部位的细胞增殖为特征的多种恶性肿瘤中任一种。良性肿瘤和恶性肿瘤都是根据其所在的组织的类型来分类。例如，纤维瘤是纤维结缔组织的肿瘤，黑素瘤是色素(黑色素)细胞的异常生长。例如来源于皮肤、支气管和胃中上皮组织的恶性肿瘤称为癌瘤。如在乳腺、前列腺和结肠中发现的上皮腺组织的恶性肿瘤被称为腺癌。结缔组织例如肌肉、软骨、淋巴组织和骨的恶性生长称为肉瘤。淋巴瘤和白血病是源自白细胞的恶性肿瘤。通过转移过程，肿瘤细胞迁移至身体的其他区域，在远离最初出现部位的区域建立肿瘤。骨组织是所有癌症病例的约30％中发生恶性肿瘤转移的最有利部位之一。在恶性肿瘤中，尤其已知肺癌、乳腺癌、前列腺癌等可能转移到骨骼。

在肿瘤、癌症、肿瘤生长或肿瘤细胞生长的上下中，其中可以通过延迟原发肿瘤或继发肿瘤的出现、减缓原发肿瘤或继发肿瘤的发展、减少原发肿瘤或继发肿瘤的发生、减慢或降低疾病的继发效应的严重程度、阻止肿瘤生长和使肿瘤消退来评价抑制。在极端情况下，完全抑制在本文中指预防或化学预防。在这方面，术语“预防”包括预防临床明显瘤形成的发作或预防处于风险中的个体临床前瘤形成的明显期的发作。该定义还包括预防向恶性细胞的转化或阻止或逆转恶变前细胞向恶性细胞的进展。这包括对处于发展为瘤形成的风险中的对象的预防性治疗。

如本文使用的且除非另有说明，术语“组合”包括同时、同步或顺序给予两种或多种治疗剂，而没有特定的期限，除非另有说明。在一种实施方式中，给予二氢吡嗪并-吡嗪化合物与雄激素受体拮抗剂的组合。在一种实施方式中，试剂同时存在于细胞或受试者的身体中或同时发挥其生物学或治疗效果。在一种实施方式中，治疗剂是相同的组合物或单位剂型。在其他实施方式中，治疗剂在单独的组合物或单位剂型中。在某些实施方式中，在给予第二试剂之前(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周之前)、基本上同时、或在其之后(例如5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周之后)，给予第一试剂，或其任意组合。例如，在一种实施方式中，可以在第二治疗剂之前，例如1周，给予第一试剂。在另一种实施方式中，可以在第二治疗剂之前(例如1天)给予第一试剂，然后伴随给予第二治疗剂。

如本文使用的术语“患者”和“受试者”包括动物，包括但不限于下述动物：如牛、猴、马、绵羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔或豚鼠，在一种实施方式中，包括哺乳动物，在另一种实施方式中，包括人类。在一种实施方式中，“患者”或“受试者”为之前接受多西他赛的患有转移性去势-抵抗性前列腺癌的人类。

在癌症的上下文中，可以通过抑制疾病进程、抑制肿瘤生长、减少原发肿瘤、缓解肿瘤相关症状、抑制肿瘤分泌因子(包括肿瘤分泌激素，如导致类癌瘤综合征的那些)、延迟原发肿瘤或继发肿瘤的出现、减缓原发肿瘤或继发肿瘤的发展、减少原发肿瘤或继发肿瘤的发生、减慢或降低疾病的继发效应的严重程度、阻止肿瘤生长和使肿瘤消退、增加疾病进展时间(TTP)、增加无进展存活率(PFS)、增加总存活率(OS)来评价抑制作用。如本文所使用的OS指由于任何病因的从随机化到死亡的时间，并且在预期治疗的群体中测量。如本文所使用的TTP指从随机化到客观肿瘤进展的时间；TTP不包括死亡。如本文所使用，PFS指从随机化直到客观肿瘤进展或死亡的时间。在一种实施方式中，PFS率将使用Kaplan-Meier估计来计算。在极端的情况下，完全抑制在本文中指预防或化学预防。在这方面，术语“预防”包括完全预防临床明显晚期癌症的发作或预防临床前癌症的明显期的发作。该定义还包括预防向恶性细胞的转化或阻止或逆转恶变前细胞向恶性细胞的进展。这包括对处于发展为癌症的风险中的对象的预防性治疗。

在某些实施方式中，癌症的治疗可以通过实体瘤的反应评价标准(RECIST1.1)来评价(参见ThereasseP.,等人NewGuidelinestoEvaluatetheResponsetoTreatmentinSolidTumors.J.oftheNationalCancerInstitute；2000；(92)205-216和EisenhauerE.A.,TherasseP.,BogaertsJ.,等人Newresponseevaluationcriteriainsolidtumours:RevisedRECISTguideline(version1.1).EuropeanJ.Cancer；2009；(45)228–247)。靶和非靶病变中的肿瘤反应与出现或不出现新病变的所有可能组合的总体反应如下：

CR＝完全应答；PR＝部分应答；SD＝疾病稳定；和PD＝进行性疾病。

对于靶病变的评价，完全应答(CR)是所有靶病变消失，部分应答(PR)是以基线总最长直径作为参照，靶病变的最长直径总和至少降低30％，进行性疾病(PD)是以从开始治疗或出现一个或多个新病变以来所记录的最小总最长直径作为参照，靶病变的最长直径的总和至少增大20％，且病情稳定(SD)为以从开始治疗以来的最小总最长直径作为参照，既不足以降低至对部分应答合格，也不足以增大至对进行性疾病合格。

对于非靶病变的评价，完全应答(CR)是所有非靶病变消失且肿瘤标志物水平正常化，不完全应答/病情稳定(SD)是一个或多个非靶病变持续和/或肿瘤标志物水平维持在正常限度以上，和进行性疾病(PD)是出现一个或多个新病变和/或现有的非靶病变明确进展。

在某些实施方式中，癌症的治疗可以通过在使用二氢吡嗪并-吡嗪化合物治疗之前、期间和/或之后的循环血液和/或肿瘤细胞和/或皮肤活组织检查或肿瘤活组织检查/抽出物中的S6RP、4E-BP1、AKT和/或DNA-PK的磷酸化的抑制来评估。例如，在B细胞、T细胞和/或单核细胞中评价S6RP、4E-BP1、AKT和/或DNA-PK的磷酸化的抑制。在其他实施方式中，癌症的治疗可以通过在二氢吡嗪并-吡嗪化合物治疗之前、期间和/或之后的皮肤样品和/或肿瘤活组织检查/抽出物中的DNA依赖性蛋白激酶(DNA-PK)活性的抑制来评价，如通过评价作为DNA损伤路径的生物标志物的pDNA-PKS2056的量来评价。

在极端的情况下，完全抑制在本文中指预防或化学预防。在这方面，术语“预防”包括完全预防临床明显晚期癌症的发作或预防临床前癌症的明显期的发作。该定义还包括预防向恶性细胞的转化或阻止或逆转恶变前细胞向恶性细胞的进展。这包括对处于发展为癌症的风险中的对象的预防性治疗。

5.2二氢吡嗪并-吡嗪化合物

本文提供的化合物通常称为“二氢吡嗪并-吡嗪化合物”。

在一种实施方式中，二氢吡嗪并-吡嗪化合物包括具有下式(I)的化合物：

及其可药用盐、包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、代谢物、同位素体和前药，其中：

R¹为取代或未取代的C_1-8烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环基、或取代的或未取代的杂环基烷基；

R²为H、取代的或未取代的C_1-8烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂环基烷基、取代的或未取代的芳烷基、或取代的或未取代的环烷基烷基；

R³为H或取代的或未取代的C_1-8烷基，

其中在某些实施方式中，二氢吡嗪并-吡嗪化合物不包括7-(4-羟基丙基)-1-(3-甲氧基苄基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮，描绘如下：

在式(I)的化合物的某些实施方式中，R¹为取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基。例如，R¹为苯基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、吲唑基、吲哚基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮基(only)、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、或吡唑基，各自任选地被取代。在某些实施方式中，R¹为苯基，被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：取代的或未取代的C_1-8烷基(例如甲基)、取代的或未取代的杂环基(例如，取代的或未取代的三唑基或吡唑基)、氨基羰基、卤素(例如，氟)、氰基、羟烷基和羟基。在其他实施方式中，R¹为吡啶基，被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：取代的或未取代的C_1-8烷基(例如甲基)、取代的或未取代的杂环基(例如，取代的或未取代的三唑基)、卤素、氨基羰基、氰基、羟烷基(例如，羟丙基)、-OR和-NR₂，其中每个R独立地为H或取代的或未取代的C_1-4烷基。在某些实施方式中，R¹为1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基或苯并咪唑基，任选地被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：取代的或未取代的C_1-8烷基，和-NR₂，其中R独立地为H、或取代的或未取代的C_1-4烷基。

在某些实施方式中，R¹为

其中R在每次出现时独立地为H或取代的或未取代的C_1-4烷基(例如，甲基)；R’在每次出现时独立地为取代的或未取代的C_1-4烷基(例如甲基)、卤素(例如，氟)、氰基、-OR或-NR₂；m为0-3；且n为0-3。本领域技术人员应当理解，取代基R'可以连接稠环系统中任一个环的任何合适的原子。

在式(I)的化合物的某些实施方式中，R¹为

其中R在每次出现时独立地为H或取代的或未取代的C_1-4烷基；R'在每次出现时独立地为取代的或未取代的C_1-4烷基、卤素、氰基、-OR或-NR₂；m为0-3；且n为0-3。

在式(I)的化合物的某些实施方式中，R²为H、取代的或未取代的C_1-8烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的C_1-4烷基-杂环基、取代的或未取代的C_1-4烷基-芳基、或取代的或未取代的C_1-4烷基-环烷基。例如，R²为H、甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正-戊基、异戊基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、(C_1-4烷基)-苯基、(C_1-4烷基)-环丙基，(C_1-4烷基)-环丁基、(C_1-4烷基)-环戊基、(C_1-4烷基)-环己基、(C_1-4烷基)-吡咯烷基、(C_1-4烷基)-哌啶基、(C_1-4烷基)-哌嗪基、(C_1-4烷基)-吗啉基、(C_1-4烷基)-四氢呋喃基或(C_1-4烷基)-四氢吡喃基，各自任选地被取代。

在其他实施方式中，R²为H、C_1-4烷基、(C_1-4烷基)(OR)、

其中R在每次出现时独立地为H或取代的或未取代的C_1-4烷基(例如，甲基)；R'在每次出现时独立地为H、OR、氰基或取代的或未取代的C_1-4烷基(例如，甲基)，且p为0-3。

在式(I)的化合物的其他实施方式中，R²为H、C_1-4烷基、(C_1-4烷基)(OR)、

其中R在每次出现时独立地为H或取代的或未取代的C_1-2烷基；R'在每次出现时独立地为H、-OR、氰基或取代的或未取代的C_1-2烷基；且p为0-1。

在式(I)的化合物的其他实施方式中，R³为H。

在本文所述某些这样的实施方式中，R¹为取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基。例如，R¹为苯基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、吲唑基、吲哚基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶、吡啶基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、或吡唑基，各自任选地被取代。在某些实施方式中，R¹为苯基，被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：取代的或未取代的C_1-8烷基、取代的或未取代的杂环基、氨基羰基、卤素、氰基、羟烷基和羟基。在其他实施方式中，R¹为吡啶基，被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：C_1-8烷基、取代的或未取代的杂环基、卤素、氨基羰基、氰基、羟烷基、-OR和-NR₂，其中每个R独立地为H或取代的或未取代的C_1-4烷基。在仍然其他实施方式中，R¹为1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基或苯并咪唑基，任选地被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：取代的或未取代的C_1-8烷基，和-NR₂，其中R独立地H或取代的或未取代的C_1-4烷基。

在某些实施方式中，式(I)的化合物具有本文所述R¹基团和本文所述R²基团。

在式(I)的化合物的某些实施方式中，所述化合物抑制TOR激酶。在式(I)的化合物的某些实施方式中，所述化合物抑制DNA-PK。在式(I)的化合物的某些实施方式中，所述化合物同时抑制TOR激酶和DNA-PK。

在式(I)的化合物的某些实施方式中，浓度10μM的所述化合物抑制mTOR激酶、DNA-PK、PI3K或其组合至少约50％。式(I)化合物可以在任何合适的试验系统中被表明为上述激酶的抑制剂。

代表性的式(I)的二氢吡嗪并-吡嗪化合物包括来自表A的化合物：

表A.

7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((反式-4-甲氧基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(顺式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

7-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((顺式-4-甲氧基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

1-ethyl-7-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-((顺式-4-甲氧基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

7-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

7-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-((反式-4-甲氧基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-((反式-4-羟基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(顺式-4-羟基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(顺式-4-羟基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-乙基-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((顺式-4-羟基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

7-(1H-吲哚-4-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((反式-4-羟基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-((顺式-4-羟基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(反式-4-羟基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(反式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-异丙基-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(反式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(反式-4-羟基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-异丙基-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

1-乙基-7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

7-(2-羟基吡啶-4-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

1-异丙基-7-(4-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

5-(8-异丙基-7-氧代-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-甲基吡啶酰胺；

7-(1H-吲唑-4-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

7-(2-氨基嘧啶-5-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

7-(2-氨基吡啶-4-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

7-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

7-(6-羟基吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

7-(4-(1H-吡唑-3-基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

7-(吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

7-(1H-吲唑-4-基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

7-(1H-吲唑-6-基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

7-(嘧啶-5-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

1-(2-甲氧基乙基)-7-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

1-乙基-7-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

1-乙基-7-(1H-吲唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

7-(吡啶-4-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

7-(6-氨基吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

1-甲基-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-(8-(反式-4-甲氧基环己基)-7-氧代-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)吡啶1-氧化物；

4-甲基-5-(7-氧代-8-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)吡啶酰胺；

5-(8-((顺式-4-甲氧基环己基)甲基)-7-氧代-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-甲基吡啶酰胺；

7-(1H-吡唑-4-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

1-(反式-4-甲氧基环己基)-7-(4-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

3-((7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-2-氧代-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-1(2H)-基)甲基)苄腈；

1-((反式-4-甲氧基环己基)甲基)-7-(4-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

3-(7-氧代-8-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)苯甲酰胺；

5-(8-((反式-4-甲氧基环己基)甲基)-7-氧代-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-甲基吡啶酰胺；

3-((7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-2-氧代-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-1(2H)-基)甲基)苄腈；

7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((1R,3R)-3-甲氧基环戊基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((1S,3R)-3-甲氧基环戊基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((1S,3S)-3-甲氧基环戊基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((1R,3S)-3-甲氧基环戊基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

7-(1H-吲唑-6-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(2-吗琳子基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

1-(反式-4-羟基环己基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

1-(顺式-4-羟基环己基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-吗琳子基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

1-异丙基-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

7-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

1-((顺式-4-甲氧基环己基)甲基)-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

1-(反式-4-羟基环己基)-7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

1-(顺式-4-羟基环己基)-7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

4-(7-氧代-8-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)苯甲酰胺；

7-(1H-吲唑-5-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

7-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

1-((1S,3R)-3-甲氧基环戊基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

1-((1R,3R)-3-甲氧基环戊基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

1-((1R,3S)-3-甲氧基环戊基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

1-((1S,3S)-3-甲氧基环戊基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

7-(1H-吲哚-5-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

1-乙基-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

7-(1H-吲哚-6-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

7-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-1-(反式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

1-((反式-4-甲氧基环己基)甲基)-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((顺式-4-甲氧基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

1-(2-甲氧基乙基)-7-(4-甲基-2-(甲基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

7-(7-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

7-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

1-(2-甲氧基乙基)-7-(4-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

1-苄基-7-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

7-(3-氟-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

7-(3-氟-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

7-(3-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

1-(反式-4-甲氧基环己基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-(反式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

7-(5-氟-2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

7-(3-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

1-(2-甲氧基乙基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式-4-甲氧基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

1-(环戊基甲基)-7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

7-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

(S)-7-(6-(1-羟基乙基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

(R)-7-(6-(1-羟基乙基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

7-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

7-(4-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

7-(4-甲基-2-(甲基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

7-(2-氨基-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

(R)-7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

(S)-7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3,3-di甲基-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

7-(2-氨基-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

7-(2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

7-(4-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；

1-(1-羟基丙烷-2-基)-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；和

1-(2-羟基乙基)-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮，

及其可药用盐、包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、代谢物，同位素体和前药。

5.3用于制备二氢吡嗪并-吡嗪化合物的方法

可以经由标准熟知的合成方法获得二氢吡嗪并-吡嗪化合物，参见例如March,J.AdvancedOrganicChemistry；ReactionsMechanisms,andStructure,第4版，1992。用于制备式(III)的化合物及其中间体的起始原料是市售可获得的，或者可以使用已知的合成方法和试剂由市售可获得的材料制备。

用于制备式(I)的化合物的特定方法公开在2012年2月7日公布的美国专利No.8,110,578和2013年10月29日公布的美国专利No.8,569,494中，将各自以全文通过引用结合到本文中。

5.4雄激素受体拮抗剂

在一种实施方式中，雄激素受体拮抗剂为恩扎鲁胺(enzalutamide)(商品名为AstellasPharmaUS,Inc.)，在文中也称为MDV3100，具有化学名称4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑啉(thioxoimidazolidin)-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺和结构：

5.5使用方法

本文提供了用于治疗或预防癌症的方法，包括向患有癌症的患者给予有效量的二氢吡嗪并-吡嗪化合物和有效量的雄激素受体拮抗剂。

在某些实施方式中，癌症为前列腺癌。

在其他实施方式中，癌症为实体瘤。在某些实施方式中，实体瘤为复发的或难治性的实体瘤。在一种实施方式中，癌症为转移性的。在另一种实施方式中，癌症为激素难治性的。在又一种实施方式中，癌症为E-26(ETS)过表达癌症。

在一种实施方式中，实体瘤为晚期实体瘤。

在另一种实施方式中，癌症为E-26(ETS)过表达去势-抵抗性前列腺癌。

在其他实施方式中，癌症为与与涉及mTOR、PI3K或Akt激酶及其突变体或同工型的通路相关的癌症。在本文提供的方法范围内的其他癌症包括与下述激酶的通路有关的那些：PI3K、PI3K、PI3K、KDR、GSK3、GSK3、ATM、ATX、ATR、cFMS和/或DNA-PK激酶及其突变体或同工型。在某些实施方式中，与mTOR/PI3K/Akt通路有关的癌症包括实体瘤，例如前列腺癌。

在其他实施方式中，癌症为转移性的去势-抵抗性前列腺癌。

在其他实施方式中，癌症为乳腺癌。

在某些实施方式中，本文提供了用于在患有实体瘤的患者中获得完全应答、部分应答或疾病稳定的实体瘤反应评价标准(例如，RECIST1.1)的方法，包括向所述患者给予与雄激素受体拮抗剂组合的有效量的二氢吡嗪并-吡嗪化合物。在某些实施方式中，本文提供了用于在患有前列腺癌的患者中获得完全应答、部分应答或疾病稳定的前列腺癌工作组2(PCWG2)标准的方法，包括向所述患者给予有效量的二氢吡嗪并-吡嗪化合物与雄激素受体拮抗剂的组合。

在某些实施方式中，本文提供了用于提高患有癌症的患者的存活率而没有肿瘤进展的方法，包括向所述患者给予与雄激素受体拮抗剂组合的有效量的二氢吡嗪并-吡嗪化合物。

在一种实施方式中，本文提供了用于预防或延迟患者中进行性疾病的实体瘤的反应评价标准(例如，RECIST1.1)的方法，包括向患有癌症的患者给予与有效量的雄激素受体拮抗剂组合的有效量的二氢吡嗪并-吡嗪化合物。在一种实施方式中，进行性疾病的预防或延迟的特征在于或实现了与预处理相比目标病变的总尺寸改变例如在-30％至+20％之间。在另一种实施方式中，目标病变的尺寸变化与预处理相比总尺寸减小了大于30％，例如大于50％。在另一种实施方式中，所述预防的特征在于或实现了与预处理相比非目标病变的尺寸减少或进展延迟。在一种实施方式中，所述预防实现了或特征在于与预处理相比目标病变的数量减少。在另一种实施方式中，所述预防实现了或特征在于与预处理相比非目标病变的数量或质量降低。在一种实施方式中，所述预防实现了或特征在于与预处理相比目标病变不存在或消失。在另一种实施方式中，所述预防实现了或特征在于与预处理相比非目标病变不存在或消失。在另一种实施方式中，所述预防实现了或特征在于与预处理相比预防了新病变。在又一种实施方式中，所述预防实现了或特征在于与预处理相比预防了疾病进展的临床征兆或症状，如癌症相关的恶病质或增加的疼痛。

在某些实施方式中，本文提供了与预处理相比减小患者中目标病变的尺寸的方法，包括向患有癌症的患者给予与有效量的雄激素受体拮抗剂组合的有效量的二氢吡嗪并-吡嗪化合物。

在某些实施方式中，本文提供了与预处理相比减小患者中非目标病变的尺寸的方法，包括向患有癌症的患者给予有效量的雄激素受体拮抗剂组合的有效量的二氢吡嗪并-吡嗪化合物。

在某些实施方式中，本文提供了与预处理相比获得患者中目标病变的数量减少的方法，包括向患有癌症的患者给予与有效量的雄激素受体拮抗剂组合的有效量的二氢吡嗪并-吡嗪化合物。

在某些实施方式中，本文提供了与预处理相比获得患者中非目标病变的数量减少的方法，包括向患有癌症的患者给予与有效量的雄激素受体拮抗剂组合的有效量的二氢吡嗪并-吡嗪化合物。

在某些实施方式中，本文提供了与预处理相比获得患者中不存在所有目标病变的方法，包括向患有癌症的患者给予与有效量的雄激素受体拮抗剂组合的有效量的二氢吡嗪并-吡嗪化合物。

在某些实施方式中，本文提供了与预处理相比获得患者中不存在所有非目标病变的方法，包括向患有癌症的患者给予与有效量的雄激素受体拮抗剂组合有效量的二氢吡嗪并-吡嗪化合物。

在某些实施方式中，本文提供了用于治疗癌症的方法，所述方法包括向患有癌症的患者给予与有效量的雄激素受体拮抗剂组合的有效量的二氢吡嗪并-吡嗪化合物，其中所述治疗产生通过实体瘤的反应评价标准(例如，RECIST1.1)测定的完全应答、部分应答或疾病稳定。

在某些实施方式中，本文提供了用于治疗癌症的方法，所述方法包括向患有癌症的患者给予与有效量的雄激素受体拮抗剂组合的有效量的二氢吡嗪并-吡嗪化合物，其中所述治疗产生与预处理相比目标病变尺寸减小、非目标病变尺寸减小和/或不存在新目标和/或非目标病变。

在某些实施方式中，本文提供了用于治疗癌症的方法，所述方法包括向患有癌症的患者给予与有效量的雄激素受体拮抗剂组合的有效量的二氢吡嗪并-吡嗪化合物，其中所述治疗产生预防或延缓临床进展，如癌症相关的恶病质或增加的疼痛。

在某些实施方式中，本文提供了用于治疗癌症的方法，所述方法包括向患有癌症的患者给予与有效量的雄激素受体拮抗剂组合的有效量的二氢吡嗪并-吡嗪化合物，其中所述治疗产生下述的一种或多种：疾病进程的抑制、肿瘤生长的抑制、原发肿瘤的减少、肿瘤相关症状的缓解、肿瘤分泌因子(包括肿瘤分泌激素，如导致类癌瘤综合征的那些)的抑制、原发肿瘤或继发肿瘤的出现延迟、原发肿瘤或继发肿瘤的发展减缓、原发肿瘤或继发肿瘤的发生减少、疾病的继发效应的严重程度减慢或降低、阻止的肿瘤生长和肿瘤消退、疾病进展时间(TTP)增加、无进展存活率(PFS)增加、和/或总存活率(OS)增加等。

在某些实施方式中，二氢吡嗪并-吡嗪化合物为如本文所述的化合物。在一种实施方式中，二氢吡嗪并-吡嗪化合物为式(I)的化合物。在一种实施方式中，二氢吡嗪并-吡嗪化合物为来自表A的化合物。在一种实施方式中，二氢吡嗪并-吡嗪化合物为化合物1(具有分子式C₂₁H₂₇N₅O₃的本文所述二氢吡嗪并-吡嗪化合物)。在一种实施方式中，二氢吡嗪并-吡嗪化合物为化合物2(具有分子式C₁₆H₁₆N₈O的本文所述二氢吡嗪并-吡嗪化合物)。在一种实施方式中，二氢吡嗪并-吡嗪化合物为化合物3(具有分子式C₂₀H₂₅N₅O₃的本文所述二氢吡嗪并-吡嗪化合物)。在一种实施方式中，化合物1为7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并-[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮，或者称为7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮，或7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((1R*,4R*)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮。在另一种实施方式中，化合物2为1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮，或其互变异构体，例如1-乙基-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮，或1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-5-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮。在另一种实施方式中，化合物3为1-((反式)-4-羟基环己基)-7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮，或者称为1-((1r,4r)-4-羟基环己基)-7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮。在一种实施方式中，化合物3为化合物1的代谢物。

在一种实施方式中，所述雄激素受体拮抗剂为MDV-3100。

二氢吡嗪并-吡嗪化合物与雄激素受体拮抗剂的组合可以与放射治疗或手术组合。在某些实施方式中，二氢吡嗪并-吡嗪化合物与雄激素受体拮抗剂的组合给予正在经受放射治疗的患者、先前已经受放射治疗的患者或将要经受放射治疗的患者。在某些实施方式中，二氢吡嗪并-吡嗪化合物与雄激素受体拮抗剂的组合给予已接受手术的患者，如肿瘤切除手术。

本文进一步提供用于治疗之前已进行癌症治疗的患者、以及之前没有进行治疗的患者的方法。本文进一步提供治疗已接受手术以尝试治疗待处理癌症以及没有接受手术的患者的方法。因为患有癌症的患者可具有异质临床表现和不同的临床结果，因此给予患者的治疗可以根据他/她的预后而不同。有经验的临床医师能够在无过度实验的情况下容易地确定可有效地用于治疗患有癌症的单独患者的特定第二试剂、外科手术类型和非基于药物的标准疗法的类型。

在某些实施方式中，二氢吡嗪并-吡嗪化合物与雄激素受体拮抗剂组合循环地给予患者。循环治疗包括给药一段时间的活性剂，接着停止一段时间，并且重复该连续给药。循环疗法可减少耐药性的发展，避免或减少副作用，和/或改善治疗功效。

在一种实施方式中，每日以单剂量或分开剂量给予二氢吡嗪并-吡嗪化合物与雄激素受体拮抗剂的组合约3天、约5天、约一周、约两周、约三周、约四周(例如，28天)、约五周、约六周、约七周、约八周、约十周、约十五周、或约二十周，接着是约1天至约十周的停止期。在一种实施方式中，本文提供的方法预期约一周、约两周、约三周、约四周、约五周、约六周、约八周、约十周、约十五周或约二十周的循环治疗。在(例如，28天)、约五周、或约六周，伴随约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、29或30天的停止期。在某些实施方式中，停止期为1天。在某些实施方式中，停止期为3天。在某些实施方式中，停止期为7天。在某些实施方式中，停止期为14天。在某些实施方式中，停止期为28天。给药循环的频率、数量和长度可以增减。

在一种实施方式中，本文提供的方法包括：i)向受试者给予第一日剂量的二氢吡嗪并-吡嗪化合物与雄激素受体拮抗剂的组合；ii)任选地停止至少一天的时期，其中没有向受试者给予雄激素受体拮抗剂；iii)向受试者给予第二剂量的二氢吡嗪并-吡嗪与雄激素受体拮抗剂的组合；和iv)重复步骤ii)至iii)多个时间。

在一种实施方式中，本文提供的方法包括在第1天向受试者给予一个剂量的雄激素受体拮抗剂，接着在第2天和随后数天向受试者给二氢吡嗪并-吡嗪化合物与雄激素受体拮抗剂的组合。

在某些实施方式中，在约1至约52周之间连续给予二氢吡嗪并-吡嗪化合物与雄激素受体拮抗剂的组合。在某些实施方式中，连续给予二氢吡嗪并-吡嗪化合物与雄激素受体拮抗剂的组合约0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月。在某些实施方式中，连续给予二氢吡嗪并-吡嗪化合物与雄激素受体拮抗剂的组合约7、约14、约21、约28、约35、约42、约84或约112天。

在某些实施方式中，当二氢吡嗪并-吡嗪化合物与雄激素受体拮抗剂组合给药时，该二氢吡嗪并-吡嗪化合物的给药量为约2.5mg至约50mg/天(如约0.5mg、1mg、2mg、4mg、8mg、10mg、15mg、16mg、20mg、25mg、30mg、45mg、60mg、90mg、120mg或128mg/天)，且雄激素受体拮抗剂的给药量为约50mg至约200mg/天(如，约80mg、约120mg或约160mg/天)。在某些实施方式中，约2.5mg/天的二氢吡嗪并-吡嗪化合物与约80mg、约120mg或约160mg/天的雄激素受体拮抗剂组合给药。在某些实施方式中，约10mg/天的二氢吡嗪并-吡嗪化合物与约80mg、约120mg或约160mg/天的雄激素受体拮抗剂组合给药。在某些实施方式中，约15mg/天的二氢吡嗪并-吡嗪化合物与约80mg、约120mg或约160mg/天的雄激素受体拮抗剂组合给药。在某些实施方式中，约16mg/天的二氢吡嗪并-吡嗪化合物与约80mg、约120mg或约160mg/天的雄激素受体拮抗剂组合给药。在某些实施方式中，约20mg/天的二氢吡嗪并-吡嗪化合物与约80mg、约120mg或约160mg/天的雄激素受体拮抗剂组合给药。在某些实施方式中，约25mg/天的二氢吡嗪并-吡嗪化合物与约80mg、约125mg或约160mg/天的雄激素受体拮抗剂组合给药。在某些实施方式中，约30mg/天的二氢吡嗪并-吡嗪化合物与约80mg、约120mg或约160mg/天的雄激素受体拮抗剂组合给药。在某些实施方式中，约45mg/天的二氢吡嗪并-吡嗪化合物与约80mg、约120mg或约160mg/天的雄激素受体拮抗剂组合给药。在某些实施方式中，当雄激素受体拮抗剂与二氢吡嗪并-吡嗪化合物组合给药时，雄激素受体拮抗剂以四个分散的胶囊给药。例如，当160mg/天的剂量的雄激素受体拮抗剂与二氢吡嗪并-吡嗪化合物给药时，其可以作为四个40mg的胶囊给药。二氢吡嗪并-吡嗪化合物和雄激素受体拮抗剂可以每天各自独立地给药一次(QD)、两次(BD)、三次(TID)或四次。

在某些实施方式中，当二氢吡嗪并-吡嗪化合物与雄激素受体拮抗剂组合给药时，二氢吡嗪并-吡嗪化合物：雄激素受体拮抗剂之比为约1:1至约1:10。在某些实施方式中，当二氢吡嗪并-吡嗪化合物与雄激素受体拮抗剂组合给药时，二氢吡嗪并-吡嗪化合物：雄激素受体拮抗剂之比小于约1:1、小于约1:3或小于约1:10。在某些实施方式中，当二氢吡嗪并-吡嗪化合物与雄激素受体拮抗剂组合给药时，二氢吡嗪并-吡嗪化合物：雄激素受体拮抗剂之比为约1:1、约1:3或约1:10。

在某些实施方式中，当二氢吡嗪并-吡嗪化合物与雄激素受体拮抗剂组合给药时，二氢吡嗪并-吡嗪化合物：雄激素受体拮抗剂之比为约1:1至约1:30。在某些实施方式中，当二氢吡嗪并-吡嗪化合物与雄激素受体拮抗剂组合给药时，二氢吡嗪并-吡嗪化合物:雄激素受体拮抗剂之比小于约1:1、小于约1:10或小于约1:30。在某些实施方式中，当二氢吡嗪并-吡嗪化合物与雄激素受体拮抗剂组合给药时，二氢吡嗪并-吡嗪化合物：雄激素受体拮抗剂之比为约1:1、约1:10或约1:30。

5.6药物组合物和给药途径

本文提供了包含有效量的二氢吡嗪并-吡嗪化合物和有效量的雄激素受体拮抗剂的组合物，和包含有效量的二氢吡嗪并-吡嗪化合物和雄激素受体拮抗剂及可药用载体或溶媒的组合物。

在某些实施方式中，本文所述药物组合物适于口服、非肠道、粘膜、经皮或局部给药。

所述化合物可以以常规制剂形式口服或肠胃外给药至患者，所述常规制剂形式为如胶囊、微囊、片剂、颗粒剂、散剂、锭剂、丸剂、栓剂、注射剂、混悬剂和糖浆。适合的制剂可以使用常规的有机或无机添加剂，通过通常采用的方法制备，所述有机或无机添加剂为如赋形剂(例如，蔗糖、淀粉、甘露醇、山梨醇、乳糖、葡萄糖、纤维素、滑石、磷酸钙或碳酸钙)、粘合剂(例如，纤维素、甲基纤维素、羟甲基纤维素、聚丙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、阿拉伯胶、聚乙二醇、蔗糖或淀粉)、崩解剂(例如，淀粉、羧基甲基纤维素、羟丙基淀粉、低取代的羟丙基纤维素、碳酸氢钠、磷酸钙或柠檬酸钙)、润滑剂(例如，硬脂酸镁、轻质无水硅酸、滑石或月桂基硫酸钠)、矫味剂(例如，柠檬酸、薄荷醇、甘氨酸或橘子粉)、防腐剂(例如，苯甲酸钠、亚硫酸氢钠、尼泊金甲酯或尼泊金丙酯)、稳定剂(例如，柠檬酸、柠檬酸钠或乙酸)、助悬剂(例如，甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或硬脂酸铝)、分散剂(例如，羟丙基甲基纤维素)、稀释剂(例如，水)和底蜡(例如，可可脂、白凡士林或聚乙二醇)。例如，药物组合物中二氢吡嗪并-吡嗪化合物的有效量可以是将实现预期效果的量；例如，在用于口服和肠胃外给药的单位剂量中为约0.005mg/kg的受试者体重至约10mg/kg的患者体重。

待给药患者的二氢吡嗪并-吡嗪化合物的剂量和雄激素受体拮抗剂的剂量在相当程度上是可变的，并且可以服从卫生护理专业人员的判断。通常，二氢吡嗪并-吡嗪化合物和雄激素受体拮抗剂可以以约0.005mg/kg患者体重至约10mg/kg患者体重的剂量每天一至四次给药，但是上述剂量可以根据患者的年龄、体重和医学病症和给药类型而适当变化。在一种实施方式中，剂量为约0.01mg/kg患者体重至约5mg/kg患者体重、约0.05mg/kg患者体重至约1mg/kg患者体重、约0.1mg/kg患者体重至约0.75mg/kg患者体重或约0.25mg/kg患者体重至约0.5mg/kg患者体重。在一种实施方式中，每天给予一个剂量。在任何给定的情况下，给药的二氢吡嗪并-吡嗪化合物的量将取决于如活性组分的溶解度、使用的制剂和给药途径的因素。

在一种特定实施方式中，本文提供了单位剂量制剂，其包含单独的在约1mg至约2000mg、约1mg至约200mg、约35mg至约1400mg、约125mg至约1000mg、约250mg至约1000mg、约500mg至约1000mg、约1mg至约30mg、约1mg至约25mg或约2.5mg至约20mg之间的二氢吡嗪并-吡嗪化合物或与雄激素受体拮抗剂的组合。在另一种实施方式中，本文提供了单位剂量制剂，其包括单独的1mg、2.5mg、5mg、7.5mg、8mg、10mg、15mg、20mg、30mg、35mg、45mg、50mg、70mg、100mg、125mg、140mg、175mg、200mg、250mg、280mg、350mg、500mg、560mg、700mg、750mg、1000mg或1400mg的二氢吡嗪并-吡嗪化合物或与雄激素受体拮抗剂的组合。在另一种实施方式中，本文提供了单位剂量制剂，其包括单独的约2.5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约30mg或约45mg的二氢吡嗪并-吡嗪化合物或与雄激素受体拮抗剂的组合。在一个特定实施方式中，本文提供了单位剂量制剂，其包括单独的约5mg、约7.5mg和约10mg的二氢吡嗪并-吡嗪化合物或与雄激素受体拮抗剂的组合。

在一个特定实施方式中，本文提供了单位剂量制剂，其包括约10mg、约15mg、约30mg、约45mg、约50mg、约75mg、约100mg或约400mg的二氢吡嗪并-吡嗪化合物与雄激素受体拮抗剂的组合。

在一个特定实施方式中，本文提供了单位剂量制剂，其包括约20mg至约60mg的雄激素受体拮抗剂与二氢吡嗪并-吡嗪化合物的组合。在一个特定实施方式中，本文提供了单位剂量制剂，其包括约40mg的雄激素受体拮抗剂与二氢吡嗪并-吡嗪化合物的组合。

在某些实施方式中，本文提供了单位剂量制剂，其中所述二氢吡嗪并-吡嗪化合物：雄激素受体拮抗剂之比为约1:1至约1:10。在某些实施方式中，本文提供了单位剂量制剂，其中所述二氢吡嗪并-吡嗪化合物:雄激素受体拮抗剂之比为小于约1:1、小于约1:3或小于约1:10。在某些实施方式中，本文提供了单位剂量制剂，其中所述二氢吡嗪并-吡嗪化合物:雄激素受体拮抗剂之比为约1:1、约1:3或约1:10。

二氢吡嗪并-吡嗪化合物可以与雄激素受体拮抗剂组合每日给药一次、两次、三次、四次、或更多次。

出于方便的原因，二氢吡嗪并-吡嗪化合物可以与雄激素受体拮抗剂组合口服给药。在一种实施方式中，当口服给药时，二氢吡嗪并-吡嗪化合物与雄激素受体拮抗剂的组合与膳食和水一起给予。在另一种实施方式中，二氢吡嗪并-吡嗪化合物与雄激素受体拮抗剂的组合分散在水或果汁(例如，苹果汁或橙汁)中，并作为混悬剂口服给药。在另一种实施方式中，当口服给药时，二氢吡嗪并-吡嗪化合物与雄激素受体拮抗剂的组合在禁食状态下给药。

二氢吡嗪并-吡嗪化合物也可以与雄激素受体拮抗剂组合经静脉内(如静脉内输注)或皮下(如皮下注射)给药。给药方式是由卫生护理专业人员判断，并且可以部分取决于医学病症的部位。

在一种实施方式中，本文提供了含有二氢吡嗪并-吡嗪化合物与雄激素受体拮抗剂的组合，而不含另外的载体、赋形剂或溶媒的胶囊。

在另一种实施方式中，本文提供了包括有效量的二氢吡嗪并-吡嗪化合物、有效量的雄激素受体拮抗剂和可药用载体或溶媒的组合物，其中可药用载体或溶媒可以包括赋形剂、稀释剂或其混合物。在一种实施方式中，组合物为药物组合物。

组合物可以是片剂、咀嚼片、胶囊、溶液、肠胃外溶液、锭剂、栓剂和混悬剂等的形式。组合物可以经配制而在剂量单位中含有每日剂量或每日剂量的适宜部分，所述剂量单位可以是单一片剂或胶囊或适宜体积的液体。在一种实施方式中，溶液由水溶性盐如盐酸盐来制备。通常，所有组合物均根据药物化学中的已知方法制备。胶囊可以通过将二氢吡嗪并-吡嗪化合物与适合的载体或稀释剂混合并用适当量的混合物填充胶囊来制备。常用的载体和稀释剂包括，但不限于惰性粉状物质，如多种不同的淀粉，粉状纤维素，尤其是结晶和微晶纤维素，糖如果糖、甘露醇和蔗糖，谷粉和类似的可食用粉末。

片剂可以通过直接压制、湿法制粒或干法制粒来制备。其制剂通常加入稀释剂、粘合剂、润滑剂和崩解剂以及该化合物。典型的稀释剂包括，例如，多种类型的淀粉、乳糖、甘露醇、高岭土、磷酸钙或硫酸钙、无机盐(如氯化钠)和糖粉。粉状纤维素衍生物也是有用的。在一种实施方式中，药物组合物不含乳糖。典型的片剂粘合剂为下述物质，如淀粉、明胶和糖(如乳糖、果糖、葡萄糖等)。天然和合成树胶也是适宜的，其包括阿拉伯胶、藻酸盐、甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮等。聚乙二醇、乙基纤维素和蜡也可以充当粘合剂。示例性的包括化合物2的片剂制剂为本文提供。

片剂制剂中可能需要润滑剂以防止片剂和冲压机粘在模具中。润滑剂可以选自这样的滑的固体，如滑石、硬脂酸镁和硬脂酸钙、硬脂酸和氢化植物油。片剂崩解剂是在润湿时膨胀以使片剂破碎并释放化合物的物质。其包括淀粉、粘土、纤维素、藻胶和树胶。更特别地，可以使用例如玉米和马铃薯淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、木纤维素、粉状天然海绵、阴离子交换树脂、藻酸、瓜尔胶、柑桔渣和羧基甲基纤维素以及月桂基硫酸钠。片剂可以涂布有作为调味剂和密封剂的糖，或涂布有成膜保护剂以改变片剂的溶解性质。组合物还可以配制成咀嚼片，例如通过在制剂中使用物质如甘露醇配制。

当希望作为栓剂给药二氢吡嗪并-吡嗪化合物与雄激素受体拮抗剂的组合时，可以使用典型的基质。可可脂是传统的栓剂基质，其可以通过加入蜡以稍微升高其熔点而改变。特别地包括各种分子量的聚乙二醇的水可混溶性栓剂基质被广泛使用。

二氢吡嗪并-吡嗪化合物与雄激素受体拮抗剂的组合的作用可以通过适当的制剂而延迟或延长。例如，二氢吡嗪并-吡嗪化合物与雄激素受体拮抗剂的组合的缓慢溶解的小丸可以被制备并加入片剂或胶囊剂中或作为缓释可植入装置。该技术还包括制备数种不同溶解速率的小丸，并使用小丸的混合物填充胶囊。片剂或胶囊可以涂布在可预测的期间抵抗溶解的膜。即使是肠胃外制剂也可以通过二氢吡嗪并-吡嗪化合物与雄激素受体拮抗剂的组合溶解或悬浮在允许其缓慢分散于血清中的油性或乳化的溶媒中制备成长效的。

在某些实施方式中，二氢吡嗪并-吡嗪化合物以在2013年6月6日公开的美国专利申请公开No.2013-0142873中的制剂给药，将其全部内容引入本文(特别地参见[0323]段至[0424]段，和[0636]段至[0655]段)。在其他实施方式中，二氢吡嗪并-吡嗪化合物以在2013年5月29日提交的美国临时专利申请No.61/828,506中的制剂给药，将其全部内容引入本文(特别地参见[0246]段至[0403]段，和[0571]段至[0586]段)。

在某些实施方式中，二氢吡嗪并-吡嗪化合物以在2013年4月17日提交的美国临时申请No.61/813,064中的制剂给药，将其全部内容引入本文(特别地参见[0168]段至[0189]段，和[0262]段至[0294]段)。在其他实施方式中，二氢吡嗪并-吡嗪化合物以以在2013年12月3日提交的美国临时专利申请No.61/911,201中的制剂给药，将其全部内容引入本文(特别地参见[0170]段至[0190]段，和[0264]段至[0296]段)。

5.7试剂盒

某些实施方式中，本文提供了包含二氢吡嗪并-吡嗪化合物和雄激素受体拮抗剂的试剂盒。

在某些实施方式中，本文提供了试剂盒，其包含二氢吡嗪并吡嗪化合物(如本文所述那些)的一个或多个单位剂型和雄激素受体拮抗剂(如本文所述那些)的一个或多个单位剂型。

在某些实施方式中，本文提供的试剂盒进一步包括使用说明书，如用于给药二氢吡嗪并-吡嗪化合物和雄激素受体拮抗剂的使用说明书。

6.实施例

6.1生物化学分析

mTORHTR-FRET分析。下述为可用于测定测试化合物的TOR激酶抑制活性的分析的实例。将二氢吡嗪并-吡嗪化合物溶于DMSO中，并制备成10mM储液，并且适当稀释用于实验。如下制备试剂：

“单纯TOR缓冲液”(用于稀释高甘油TOR级分)：将10mMTrispH7.4,100mMNaCl,0.1％Tween-20,1mMDTT.InvitrogenmTOR(cat#PV4753)稀释在该缓冲液中至0.200μg/mL的分析浓度。

ATP/底物溶液：0.075mMATP,12.5mMMnCl₂,50mMHepes,pH7.4,50mMβ-GOP,250nM微囊藻素LR,0.25mMEDTA,5mMDTT和3.5μg/mLGST-p70S6。

检测试剂溶液：50mMHEPES,pH7.4,0.01％TritonX-100,0.01％BSA,0.1mMEDTA,12.7μg/mLCy5-αGSTAmersham(Cat#PA92002V),9ng/mLα-磷酸化p70S6(Thr389)(CellSignalingMouseMonoclonal#9206L),627ng/mLα-小鼠LanceEu(PerkinElmerCat#AD0077)。

向20μL的单纯TOR缓冲液中加入0.5μL在DMSO中的测试化合物。为了引发反应，将5μL的ATP/底物溶液加入到20μL的单纯TOR缓冲溶液(对照)和上述制备的化合物溶液中。在60分钟之后，通过加入5μL的60mMEDTA溶液停止分析；随后，加入10μL检测试剂溶液，并且使混合物静置至少2小时，之后在经设定以检测LANCEEuTR-FRET(在320nm下激发且在495/520nm下发射)的Perkin-ElmerEnvision微板读数器上读数。

在mTORHTR-FRET分析中测试二氢吡嗪并-吡嗪化合物，发现其中具有活性，其中在分析中某些化合物具有低于10μM的IC₅₀，一些化合物具有在0.005nM至250nM之间的IC₅₀，其他化合物具有在250nM至500nM之间的IC₅₀，其他化合物具有在500nM至1μM之间的IC₅₀，并且其他化合物具有在1μM至10μM之间的IC₅₀。

DNA-PK分析。使用PromegaDNA-PK分析试剂盒(catalog#V7870)中提供的方法进行DNA-PK分析。DNA-PK酶可以购自Promega(Promegacat#V5811)。

选择的如本文所述二氢吡嗪并-吡嗪化合物在该分析中具有或预期具有10μM以下的IC₅₀，其中如本文所述的一些二氢吡嗪并-吡嗪化合物具有1μM以下的IC₅₀而其他具有0.10μM以下的IC₅₀。

6.2基于细胞的分析

细胞凋亡诱导。

经由声学分配器(EDCATS-100)，将递增浓度的化合物(化合物2和/或MDV3100:30mM)以在板内10点连续稀释方式(3-倍稀释)点样到空的384孔板中，一式两份。然后，将细胞(LNCaP、PC3或VCAP)以所需密度直接接种到该化合物点样的384孔板。在37℃/5％CO2下，培养细胞48小时，并经由半胱天冬酶3/7-Glo(Promega)和发光度数进行评价。结果显示在图3B、C和D(对于LNCAP)和图3E(对于VCAP)中，其中化合物2和MDV3100组合治疗协同诱导细胞凋亡。

6.3体内分析

ETS-阳性前列腺癌异种移植物模型。结果显示在图1和2中。

LNCap-HR肿瘤模型。利用载有去势抵抗性LNCaP(LNCaP-HR)肿瘤的小鼠进行异种移植物研究。去势抵抗性LNCaP-HR肿瘤是在去势SCID(严重联合免疫缺陷)小鼠中通过连续移植几个循环和亲代LNCaP肿瘤细胞的体内传代发展的。对于异种移植物研究，患肿瘤动物是通过将精确测定数量的细胞或精确尺寸的肿瘤片段皮下注射到去势SCID小鼠的右后肢上方的侧面区域中产生的。在动物接种之后，允许该肿瘤在随机化之前，生长至某一尺寸。将载有介于200至600mm³之间的LNCaP-HR异种移植物肿瘤的小鼠集中在一起，并随机化到不同处理组中。典型的功效研究设计包括向载有肿瘤的小鼠各种剂量水平的一种或多种化合物。另外，类似地给药和保持参考化疗剂(阳性对照)和阴性对照。给药途径可以包括腹膜内(IP)或口服(PO)。在研究过程中测量肿瘤和体重，并记录发病率和死亡率。也可以进行尸体剖检、组织病理学、蛋白质印迹、MesoScale、免疫组织化学和PCR以增加对疾病和药物作用的理解。对于典型的异种移植物研究，将载有LNCaP-HR肿瘤的SCID小鼠随机化，并以不同的剂量给药日程表(包括，但不限于qd、q2d、q3d、q5d、q7d和bid)剂量给药例如100mg/kg至0.1mg/kg的化合物。在某些研究中，同时给药两种或多种试剂的组合。将化合物配制成各种类型的制剂。一些制剂包括CMC-Tween(0.5％CMC/0.25％Tween)、NPS(N-甲基吡咯烷酮、PEG、盐水)、DMSO-CMC-Tween(1％CMC、0.1％吐温80和5％二甲亚砜的水溶液)，并经口服和腹膜内递送。给小鼠剂量给药2-4周。使用卡尺测量肿瘤，每周两次，并使用式W²×L/2计算肿瘤体积。使用单因素方差分析(ANOVA)进行统计分析，接着与溶媒-处理对照组进行Dunnett事后比较。

采用载有去势抵抗性LNCaP-HR肿瘤小鼠进行异种移植物研究。在去势雄性SCID小鼠的右后肢上方的侧面区域中皮下接种LNCaP-HR细胞。在动物接种之后，允许该肿瘤在随机化之前，生长至约325mm³。在肿瘤细胞接种之后第26天，将载有介于98至530mm³之间的LNCaP-HR肿瘤的小鼠集中在一起，并随机化到不同处理组中。将化合物2配制在0.5％CMC和0.25％吐温80的水溶液中(呈悬浮液)。向该动物口服给药溶媒(CMC-吐温)或化合物2，每日一次，至多15天。化合物2的剂量介于1至5mg/kg之间。经由口服途径给药阳性对照MDV-3100(50mg/kg，Q4D)。将MDV-3100配制在1％CMC、0.1％吐温80和5％二甲亚砜(DMSO)的水溶液中(呈悬浮液)。使用卡尺测量肿瘤，每周两次，并使用式W²×L/2计算肿瘤体积。使用单因素方差分析(ANOVA)进行统计分析，接着与溶媒-处理对照组进行Dunnett事后比较。结果显示在图4中。

6.4化合物的制剂

用于本文提供的方法中的示例性化合物1的制剂列在下表1-4中。

表1

表2

表3

表4

用于本文提供的方法中的示例性的化合物2的制剂列在下表5中。

表5：示例性的片剂制剂

已经引用了许多参考文献，将其公开内容以其全文通过引用结合到本文中。本文公开的实施方式不受实施例中公开的特定实施方式的范围的限制，所述实施例旨在说明所公开的实施方式的一些方面，并且任何功能等效的实施方式都被本发明所涵盖。实际上，除了本文所示出和描述的那些之外，本文公开的实施方式的各种修饰将对本领域技术人员变得显而易见，并且预期落入所附权利要求书的范围内。

Claims (7)

1.一种用于治疗癌症的方法，包括向患有前列腺癌的患者给予与有效量的雄激素受体拮抗剂组合的有效量的二氢吡嗪并-吡嗪化合物，其中所述二氢吡嗪并-吡嗪化合物为式(I)的化合物：

及其可药用盐、包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、代谢物、同位素体和前药，其中：

R¹为取代或未取代的C_1-8烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环基、或取代的或未取代的杂环基烷基；

R²为H、取代的或未取代的C_1-8烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂环基烷基、取代的或未取代的芳烷基、或取代的或未取代的环烷基烷基；

R³为H或取代的或未取代的C_1-8烷基，

条件是，所述二氢吡嗪并-吡嗪化合物不是7-(4-羟基苯基)-1-(3-甲氧基苄基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮。

2.权利要求1的方法，其中，所述前列腺癌为复发性或难治性前列腺癌。

3.权利要求1的方法，其中，所述前列腺癌为去势抵抗性前列腺癌。

4.权利要求1的方法，其中，所述前列腺癌为E-26(ETS)过表达前列腺癌。

5.权利要求1的方法，其中，所述前列腺癌是转移性势抗性前列腺癌。

6.权利要求1的方法，其中，所述雄激素受体拮抗剂为MDV3100。

7.权利要求1的方法，其中，所述二氢吡嗪并-吡嗪化合物为来自表A的化合物。