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CN105377257A - σ受体配体在预防和治疗与间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征(IC/BPS)相关疼痛中的应用 - Google Patents

σ受体配体在预防和治疗与间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征(IC/BPS)相关疼痛中的应用 Download PDF

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CN105377257A
CN105377257A CN201480040098.1A CN201480040098A CN105377257A CN 105377257 A CN105377257 A CN 105377257A CN 201480040098 A CN201480040098 A CN 201480040098A CN 105377257 A CN105377257 A CN 105377257A
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CN
China
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dichlorophenyl
pyrazol
yloxy
substituted
methyl
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Application number
CN201480040098.1A
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English (en)
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何塞-米格尔·维拉-赫内恩德斯
曼纽尔·梅尔洛斯-罗卡
何塞-曼纽尔·贝延斯-卡夫雷拉
克鲁兹-米格尔·C-马丁内斯
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Esteve Pharmaceuticals SA
Original Assignee
Laboratorios del Dr Esteve SA
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Publication date
Application filed by Laboratorios del Dr Esteve SA filed Critical Laboratorios del Dr Esteve SA
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Abstract

本发明涉及一种σ配体，特别是如式(Ⅰ)所示的σ配体，在预防和/或治疗与间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征(IC/BPS)相关疼痛中的应用。

Description

σ受体配体在预防和治疗与间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征(IC/BPS)相关疼痛中的应用
技术领域
本发明涉及σ受体配体的应用，特别是某些吡唑衍生物及其药物组合物在治疗和/或预防与间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征(IC/BPS)相关疼痛中的应用。
背景技术
疼痛症状的治疗在药物领域有着重要的意义。目前，世界范围内对疼痛治疗有很高的需求。最近在应用镇痛剂领域出现的大量科研工作也证明了目前对疼痛症状的特效治疗的迫切需求。
国际疼痛研究协会(IASP)将疼痛定义为”一种与实际或潜在的组织损伤有关的或者就这种损伤而言所描述的不愉快感觉和情绪体验”(IASP，Classificationofchronicpain，第二版，IASPPress(2002)，210)。尽管疼痛是受生理和心理因素影响的复杂过程，而且通常具有主观性，但可以根据其起因或综合症状进行分类。可以基于时间、病原学或生理学标准将疼痛分类。当按时间分类时，其可以是急性或慢性的。当按病原学分类时，其可以是恶性或非恶性的。第三种分类是基于生理学的，包括伤害性疼痛(源于与A-δ和C纤维连接的组织中的特定传感器的检测)和神经性疼痛(源于对神经系统的刺激或损伤)，前者可分为躯体型疼痛和内脏型疼痛，后者可分为外周神经性疼痛和中枢神经性疼痛。疼痛是躯体感觉系统对伤害性刺激的正常生理反应，其使个体对实际或潜在的组织损伤产生警觉。疼痛对机体具有保护性功能，可以告知机体的伤害或疾病，并且通常在完全康复或病症得到治疗时疼痛有所减轻。然而，疼痛也可能源于病理学状态，其特征为以下一种或多种情况：无任何伤害性刺激的疼痛(自发性疼痛)、对简单刺激延长的持续性反应(持续性疼痛或痛觉过敏)、疼痛阈值偏低(异常性疼痛)、对阈上刺激反应性偏高(痛觉过敏)、对未受伤组织的蔓延性疼痛和痛觉过敏(牵涉性疼痛和继发性痛觉过敏)以及感觉异常(例如，感觉迟钝、感觉异常)。
膀胱炎或膀胱发炎对膀胱功能有直接的影响。其病因可分为感染性(如革兰氏阴性微生物、革兰氏阳性微生物或B组链球菌)及非感染性(药物、辐射、化学物质等)的病因。其甚至可为自发性的，如间质性膀胱炎(IC)，或与其他疾病相关的病因。不计其病因如何，根据其发作的持续时间，膀胱炎可分为急性或慢性的。
针对任何有害刺激或损伤的第一和早期反应为炎症的形式，所述的炎症将导致特定的介质(如细胞因子、组织胺、激肽等)的释放。如果发生急性膀胱炎，这些介质会引起膀胱粘膜出现红斑、肿胀及溃疡，且易出血。通常，这些介质半衰期较短，会被迅速降解，因此一旦有害刺激被去除，炎症会迅速消退。然而，如果刺激不被去除，慢性炎症随之而来，如IC中所见。其中，以会引起疼痛的慢性消长和下泌尿道症状的痛觉过敏为特点(Sonal,G.等；Ther.Adv.Urol.；2011；3(1)：19-33)。
间质性膀胱炎(IC)是以膀胱疼痛和超过6个月的持续时间的刺激性症状为特点的综合征。IC的症状有不同的命名。国际尿控协会在2002年将其命名为间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征(IC/PBS)(Abraham等；Neurol.Urodyn.；2002；21：167-178)，而跨国间质性膀胱炎协会将其称为疼痛性膀胱综合征/间质性膀胱炎(PBS/IC)(Hanno等；Int.Urogynecol.J.PelvicFloorDysfunct.；2005；16(suppl.1)；S2-S34)。最近欧洲间质性膀胱炎协会(ESSIC)提出”膀胱疼痛综合征”(BPS)的名称，将IC定义为一种慢性盆腔疼痛、压力或不适，并认为其与膀胱有关，并伴随有至少一种其它泌尿症状，如持续性排尿冲动或尿频(vandeMerwe等；Eur.Urol.；2005；53；60-67)。
许多理论被提出来例证说明IC背后的发病机制。然而使用电子显微镜和免疫组化染色技术进行人类和动物的研究证实了炎症的中心作用。不考虑病因如何，如果有害刺激持续时间较长，其将会导致慢性炎症。其结果是一连串相互关联的事件发生，导致膀胱上皮出现恶性、自增强性循环的持续性炎症和复发性损伤(Sant,G.R.等；Urology；2007；69(4suppl.)；34-40)。此外，研究表明在此过程中，尿道上皮会释放许多物质来激活传入神经和肥大细胞，这将导致IC患者出现痛觉过敏(Theoharides,T.C.等；Urology；2001；57(6Suppl.)；47-55)。
IC被认为也代表了由骨盆、脊髓和大脑中的神经上调介导的一种内脏神经性疼痛综合征。膀胱感觉传入纤维敏感性增加可能因此导致疼痛感增强或痛觉过敏(Dmitrieva,N.等；Neuroscience；1997；78；449-459)。
现在普遍认为，IC的诊断应基于这些相似但不同的疾病的症状，同时排除这些疾病，所述疾病如骨盆疼痛、尿路感染(UTI)、宫颈感染、子宫内膜异位、盆腔器官脱垂、妇科或泌尿系恶性肿瘤、膀胱过动症和慢性前列腺炎。
当前针对IC/BPS相关的疼痛的治疗方法之一为综合治疗方案，所述的综合治疗方案可包括：
口服疗法，其中包括：膀胱粘膜保护剂(戊聚糖多硫酸盐(爱泌罗))；抗过敏剂如抗组胺剂(H1阻断剂(盐酸羟嗪)及H2阻断剂(西咪替丁))；白三烯-D4受体拮抗剂孟鲁司特；疼痛调节剂，如三环抗抑郁药(阿米替林)或抗惊厥药(加巴喷丁)；激素调节剂(醋酸亮丙瑞林)；抗炎剂如抗TNF试剂；麻醉剂；止痛剂(阿片类药物、曲马多)；免疫抑制剂(泼尼松、氟羟泼尼松龙)；L-精氨酸；奥昔布宁或托特罗定；
膀胱内治疗，包括，除其他外，疼痛调制剂(二甲基亚砜或卡介苗(BCG))、膀胱粘膜保护剂(透明质酸)或硫酸软骨素；
手术治疗；或
使用抗炎剂、神经试剂、麻醉剂和行为试剂的辅助疗法。
总之，由于IC/BPS相关疼痛也代表了以痛觉过敏为特点的内脏神经性疼痛综合征，已知没有标准的治疗方法，因此有必要提供一种针对IC/BPS相关疼痛，尤其是患IC/BPS期间和/或之后发展起来的神经性疼痛、异常性疼痛、痛觉过敏和周围神经病变的治疗的新形式。
发明内容
本发明的发明人发现并证明了σ配体在治疗间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合症(IC/BPS)相关疼痛中是非常有用的。
因此，本发明的一方面是提供一种用于治疗和/或预防与IC/BPS相关疼痛的σ受体配体。
特别是当σ配体为σ-1受体拮抗剂，优选(中性)拮抗剂、反向激动剂或部分拮抗剂的形式，本发明的这一优点将更加明显。
在优选的实施方式中，所述的σ配体具有通式(Ⅰ)：
其中，
R1选自由氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳族或非芳族杂环基、取代或未取代的杂环烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9和卤素组成的组；
R2选自由氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代的或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳族或非芳族杂环基、取代或未取代的杂环烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9和卤素组成的组；
R3和R4分别独立地选自由氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代的或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳族或非芳族杂环基、取代的或未取代的杂环烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9和卤素组成的组；或R3和R4与所连接的苯环形成任选取代的稠环体系；
R5和R6分别独立地选自由氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代的或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳族或非芳族杂环基、取代的或未取代的杂环烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9和卤素组成的组；或R5和R6与所连接的氮原子形成取代或未取代的芳族或非芳族杂环基团；
n选自1、2、3、4、5、6、7和8；
t为0、1或2；
R8和R9分别独立地选自由氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代的或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳族或非芳族杂环基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳氧基和卤素组成的组；
或其药学上可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物。
本发明的另一个方面是一种σ受体配体，优选通式(I)的σ配体，或其药学上可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物在制备治疗和/或预防IC/BPS相关疼痛的药物中的应用。
本发明的另一个方面为一种治疗遭受或可能遭受IC/BPS相关疼痛的病人的方法，所述方法包括对需要这样的治疗或预防的病人施用治疗有效量的σ受体配体，优选通式(I)的的σ配体，或其药学上可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物。
本发明的另一个方面是一种用于治疗和/或预防IC/BPS相关疼痛的药物或包含至少一种σ受体配体和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
本发明的另一个方面是一种用于治疗和/或预防IC/BPS相关疼痛的组合物，所述的组合物包含至少一种σ受体配体和至少一种其他活性物质。
这些方面及其优选的实施方式还将在下文的详细说明以及权利要求中被再次定义。
附图说明
图1：向野生型(WT)小鼠和σ1受体敲除(KO)小鼠腹腔内注射施用不同剂量的环磷酰胺(10-300mg/kg)或其溶剂(0)诱发的疼痛相关行为。在注射环磷酰胺或其溶剂后的4h观察期内，每隔30min记录行为疼痛反应。每个柱和竖线代表10-12只动物实验得到的平均值±SEM。环磷酰胺处理的动物实验和溶剂处理的动物实验得到的数值间存在统计学上的显著差异：*p<0.05；**p<0.01；且注射相同剂量环磷酰胺的野生型动物实验和σ1敲除动物实验得到的数值间存在统计学上的显著差异：##p<0.01(Bonferroni校正后进行双因素方差分析)。
图2：向野生型(WT)小鼠和σ1受体敲除(KO)小鼠腹腔内注射施用环磷酰胺(CP300mg/kg)或其溶剂诱发的疼痛相关行为。(A)注射环磷酰胺后的4h观察期内，每隔30min进行记录，得到的行为疼痛-时间关系曲线。(B)在整个观察期内(0-240min)，每隔30min记录行为疼痛反应的行为值，得到的总行为值。每个点或柱和竖线代表10-12只动物实验得到的平均值±SEM。环磷酰胺处理的动物实验和溶剂处理的动物实验得到的数值间存在统计学上的显著差异：*p<0.05；**p<0.01；且注射相同剂量环磷酰胺的野生型动物实验和σ1敲除动物实验得到的数值间存在统计学上的显著差异：(A)##p<0.01(Bonferroni校正后进行双因素方差分析)，(B)##p<0.01(t检验)。
图3：向野生型(WT；●)小鼠和σ1受体敲除(KO；○)小鼠皮下注射施用BD-1063(BD；64mg/kg)或生理盐水(Sal)对其疼痛相关行为的影响，通过向小鼠腹腔内注射环磷酰胺(CP；300mg/kg)诱发其产生疼痛相关行为。(A)在240min观察内，每隔30min进行记录，得到的行为疼痛反应-时间关系曲线。(B)在150-240min的观察期内，每隔30min记录行为疼痛反应的行为值，得到的累积行为值。在注射环磷酰胺或其溶剂120min后注射BD-1063或生理盐水。每个点或柱和竖线代表10-12只动物实验得到的平均值±SEM。BD-1063注射的小鼠实验和生理盐水注射的小鼠实验得到数值间存在统计学上的显著差异：(A)**p<0.01(Bonferroni校正后进行双因素方差分析)；(B)**p<0.01(t检验)。
图4：向野生型(WT)小鼠和σ1受体敲除(KO)小鼠皮下注射施用BD-1063(16-64mg/kg)、实施例1的化合物(化合物63·HCl(32-128mg/kg)、NE-100(16-64mg/kg)或生理盐水(0)对其疼痛相关行为的影响，通过向小鼠腹腔内注射环磷酰胺(300mg/kg)诱发其产生疼痛相关行为。注射环磷酰胺120min后注射上述药物或生理盐水。在注射环磷酰胺后150-240min的观察期内，每隔30min记录行为疼痛反应。每个柱和竖线代表10-12只动物实验得到的平均值±SEM。注射药物的小鼠实验和注射生理盐水的小鼠实验得到的数值间存在统计学上的显著差异：**p<0.01(Bonferroni校正后进行单因素方差分析)。
图5：向野生型(WT)小鼠和σ1受体敲除(KO)小鼠皮下注射施用吗啡(1-8mg/kg)或者吲哚美辛(2-8mg/kg)对其疼痛相关行为的影响，通过向小鼠腹腔内注射环磷酰胺(300mg/kg)诱发其产生疼痛相关行为。注射环磷酰胺120min后注射上述药物或生理盐水。在注射环磷酰胺后150-240min的观察期内，每隔30min记录行为疼痛反应。每个点和竖线代表10-12只动物实验得到的平均值±SEM。注射药物的小鼠实验和注射赋形剂的小鼠实验得到的数值间存在统计学上的显著差异：**p<0.01(Bonferroni校正后进行单因素方差分析)。
图6：向野生型(WT)小鼠和σ1受体敲除(KO)小鼠腹腔内注射施用不同剂量的环磷酰胺(10-300mg/kg)或者其溶剂(0)诱发的牵涉性机械痛觉过敏。注射环磷酰胺240min后检测牵涉性机械痛觉过敏(通过使用vonFrey长丝进行腹部刺激来评估)。每个柱和竖线代表10-12只动物实验得到的平均值±SEM。环磷酰胺处理的动物实验和溶剂处理的动物实验得到的数值间存在统计学上的显著差异：**p<0.01(Bonferroni校正后进行双因素方差分析)。
图7：向野生型(WT)小鼠和σ1受体敲除(KO)小鼠皮下注射施用BD-1063(16-64mg/kg)、实施例1的化合物(32-128mg/kg)、NE-100(16-64mg/kg)或生理盐水(0)对其牵涉性机械痛觉过敏的影响，通过向小鼠腹腔内注射环磷酰胺(100mg/kg)诱发其产生牵涉性机械痛觉过敏。注射环磷酰胺或其溶剂120min后注射上述药物或生理盐水。在注射环磷酰胺240min后检测牵涉性机械痛觉过敏(通过使用vonFrey长丝进行腹部刺激来评估)。每个柱和竖线代表10-12只动物实验得到的平均值±SEM。虚线和点线分别表示环磷酰胺溶剂处理的WT小鼠和KO小鼠的50％阈值。注射药物的小鼠实验和注射生理盐水的小鼠实验得到的数值间存在统计学上的显著差异：*p<0.05；**p<0.01(Bonferroni校正后进行单因素方差分析)。
图8：向野生型(WT)小鼠和σ1受体敲除(KO)小鼠皮下注射施用吗啡(1-4mg/kg)(A)和吲哚美辛(2-8mg/kg)(B)对其牵涉性机械痛觉过敏的影响，通过向小鼠腹腔内注射环磷酰胺(100mg/kg)诱发其产生牵涉性机械痛觉过敏。注射环磷酰胺或其溶剂120min后注射上述药物或生理盐水。注射环磷酰胺240min后检测牵涉性机械痛觉过敏(通过使用vonFrey长丝进行腹部刺激来评估)。每个柱和竖线代表10-12只动物实验得到的平均值±SEM。虚线和点线分别表示环磷酰胺溶剂处理的WT小鼠和KO小鼠的50％阈值。注意：高剂量的吗啡使机械阈值增大到对照值以上(即起到镇痛作用)。注射药物的小鼠实验和注射赋形剂的小鼠实验得到的数值间存在统计学上的显著差异：*p<0.05；**p<0.01；且注射相同剂量药物的野生型动物实验和σ1敲除的动物实验得到的数值间存在统计学上的显著差异：#p<0.05；##p<0.01(Bonferroni校正后进行双因素方差分析)。
图9：向野生型(WT)小鼠和σ1受体敲除(KO)小鼠的膀胱腹腔内注射施用不同剂量的环磷酰胺(10-300mg/kg)或其溶剂(0)诱发的髓过氧化物酶活性(MPO)的变化。注射环磷酰胺5h后切除膀胱组织。每个柱和竖线代表5-7只动物实验得到的平均值±SEM。环磷酰胺处理的动物实验和溶剂处理的动物实验得到的数值间存在统计学上的显著差异：*p<0.05；**p<0.01；且注射相同剂量环磷酰胺的野生型动物实验和σ1敲除动物实验得到的数值间存在统计学上的显著差异：##p<0.01(Bonferroni校正后进行双因素方差分析)。
图10：向野生型(WT)小鼠和σ1受体敲除(KO)小鼠皮下注射施用BD-1063(64mg/kg)、实施例1的化合物(化合物63·HCl，128mg/kg)、NE-100(64mg/kg)或生理盐水(0)对其髓过氧化物酶活性(MPO)的影响，通过向小鼠腹腔内注射环磷酰胺(300mg/kg)诱发其髓过氧化物酶活性(MPO)发生变化。注射环磷酰胺120min后注射上述药物或生理盐水。注射环磷酰胺5h后切除膀胱组织。每个柱和竖线代表5-7只动物实验得到的平均值±SEM。虚线表示未注射任何物质的天然动物中的MPO活性。注射药物的小鼠实验和注射生理盐水的小鼠实验得到的数值间存在统计学上的显著差异：*p<0.05(t检验)。
图11：向野生型(WT)小鼠和σ1受体敲除(KO)小鼠皮下注射施用吗啡(1-4mg/kg)和吲哚美辛(2-8mg/kg)对其腹腔内注射施用环磷酰胺(300mg/kg)诱发的髓过氧化物酶活性(MPO)的影响。注射环磷酰胺或者溶剂120min后注射上述药物或生理盐水。注射环磷酰胺5h后切除膀胱组织。每个条柱和竖线代表5-7只动物得到的平均值±SEM。虚线表示在未注射任何物质的天然动物中的MPO活性。注意：一组小鼠(8+8)使用8mg/kg吲哚美辛处理两次(注射环磷酰胺前30min和注射环磷酰胺后120min)。注射药物的小鼠和注射赋形剂的小鼠得到的数值间存在统计学上的显著差异：*p<0.05；**p<0.01(Bonferroni校正后进行单因素方差分析)。
图12：向野生型(WT)小鼠皮下注射施用实施例1的化合物(化合物63·HCl，32mg/kg)和吗啡(1mg/kg)及其与PRE-084(32mg/kg)的联合给药对其牵涉性机械痛觉过敏的影响，通过向小鼠腹腔内注射环磷酰胺(100mg/kg)诱发产生牵涉性机械痛觉过敏。注射环磷酰胺或其溶剂120min后进行上述药物或生理盐水的单独给药。在联合实验中，在施用吗啡或生理盐水5min前及在施用PRE-084或生理盐水5min后进行实施例1的化合物或生理盐水的给药。在注射环磷酰胺240min后检测牵涉性机械痛觉过敏(通过使用vonFrey长丝进行腹部刺激来评估)。每个柱和竖线代表8-10只动物实验得到的平均值±SEM。虚线表示环磷酰胺溶剂处理的小鼠的50％阈值。注射实施例1的化合物+吗啡的小鼠实验和其余组的小鼠实验得到的数值间存在统计学上的显著差异：*p<0.01(Bonferroni校正后进行单因素方差分析)。
具体实施方式
在本发明内容中，以下术语具有如下详述的含义。
“烷基”为不含不饱和键的直链或支链的烃链自由基，且该烃链自由基以单键与分子其它部分连接。典型的烷基基团含有1至约12个、1至约8个、或者1至约6个碳原子，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基等。如果烷基被环烷基取代，那么其相应为“环烷基烷基”自由基，如环丙基甲基。如果烷基被芳基取代，那么其相应为“芳基烷基”自由基，如苄基、二苯甲基或苯乙基。如果烷基被杂环基取代，那么其相应为“杂环基烷基”自由基。
“烯基”为含有至少两个碳原子和至少一个不饱和键的直链或支链烃链自由基，且该烃链自由基以单键与分子其它部分连接。典型的烯基基团含有2至约12个、2个至约8个或2至约6个碳原子。在本发明的具体实施方式中，烯基基团为乙烯基、1-甲基乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基或丁烯基。
“炔基”为含有至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键的直链或支链的烃链自由基，且该烃链自由基以单键与分子其它部分连接。典型的炔基基团含有2至约12个、2个至约8个或2至约6个碳原子。在本发明的具体实施方式中，炔基基团为乙炔基、丙炔基(如1-丙炔基、2-丙炔基)或丁炔基(如1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基)。
“环烷基”为脂环烃。典型的环烷基基团含有1至4个单环和/或稠环和3至约18个碳原子，优选3至10个碳原子，如环丙基、环己基或金刚烷基。在本发明的具体实施方式中，环烷基基团含有3至约6个碳原子。
“芳基”为单环和多环自由基，包括单芳基基团和/或稠芳基基团的多环基团。典型的芳基基团含1至3个单环和/或稠环和6至约18个碳环原子，优选6至约14个碳环原子，如苯基、萘基(如2-萘基)、联苯基、茚基、菲基或蒽基基团。
“杂环基”为典型的3元至18元的稳定的环自由基，其由碳原子和1至5个杂原子构成，所述杂原子选自：氮、氧和硫，优选含一个或多个杂原子的4元至8元环，更优选含一个或多个杂原子的5元或6元环。其可为芳族或非芳族的。出于本发明的目的，所述杂环基可以是单环、二环或三环环系，并可包括稠环体系；且杂环基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可以任选地被季铵化；杂环基基团可以是部分或完全饱和的或芳族的。此类杂环基的例子包括但不限于：吖庚因、苯并咪唑、苯并噻唑、呋喃、异噻唑、咪唑、吲哚、哌啶、哌嗪、嘌呤、喹啉、噻二唑、四氢呋喃、香豆素、吗啉；吡咯、吡唑、恶唑、异恶唑、三唑、咪唑等。
“烷氧基”为式为-ORa的自由基，其中Ra为如上定义的烷基自由基，含有一个或多个(如1、2、3或4)氧键，且通常含有1至约12个、1至约8个或者1至约6个碳原子，如甲氧基、乙氧基、丙氧基等。
“芳氧基”为式为-O-芳基的自由基，其中芳基如上所定义的。芳氧基化合物的例子有-O-苯基、-O-对甲苯基、-O-间甲苯基、-O-邻甲苯基或-O-萘基。
“氨基”为式为-NH2、-NHRa或-NRaRb且可任选地被季铵化的自由基。在本发明的实施方式中，每个Ra和Rb分别独立地选自氢和如上所定义的烷基自由基，如甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、丙氨基等。
“卤素”，“卤代”或“卤基”指的是溴代、氯代、碘代或氟代。
“稠环体系”为含稠环的多环体系。典型的稠环体系中含有2个或3个环和/或多达18个环原子。如上述定义，环烷基、芳基和杂环基可形成稠环体系。因此，稠环体系可以是芳族的、部分芳族的或非芳族的，且可包含杂原子。据此定义螺环系不是稠多环的，但本发明的稠多环体系本身可含有经由体系的单环原子与其相连的螺环。稠环体系的例子包括但不限于：金刚烷基、萘基(如2-萘基)、茚基、菲基、蒽基、芘基、苯并咪唑、苯并噻唑等。
除非在说明书中另有明确的说明，如果适用的话，所有基团均可任选地被取代。在这里参考的本发明化合物中的取代基指可在一个或多个(如1、2、3或4)可用位点被一个或多个合适的基团取代的特定部分，如卤素，如氟、氯、溴和碘；氰基；羟基；硝基；叠氮基；酰基，如烷酰基，如C1-6烷酰基，等；甲酰胺基；含有1至约12个碳原子或1至约6个碳原子的烷基，更优选含1至3个碳原子的烷基；含一个或多个(如1、2、3或4)的不饱和键和2至约12个碳原子或2至约6个碳原子的烯基和炔基基团；含有一个或多个(如1、2、3或4)的氧键和1至约12个碳原子或1至约6个碳原子的烷氧基基团；芳氧基，如苯氧基；含有一个或多个(如1、2、3或4)硫醚键和1至约12个碳原子或1至约6个碳原子的烷硫基；含有一个或多个(如1、2、3或4)亚磺酰基键和1至约12个碳原子或1至约6个碳原子的烷基亚磺酰基；含有一个或多个(如1、2、3或4)磺酰键和1至约12个碳原子或1至约6个碳原子的烷基磺酰基团；氨基烷基，如含有一个或多个(如1、2、3或4)N原子和1至约12个碳原子或1至约6个碳原子的基团；具有6个或更多个碳，特别是苯基或萘基和芳烷基如苄基。除非另有说明，任选取代的基团可在基团的每个可取代位点发生取代，且每个取代相互独立。
术语“盐”须被理解为依据本发明所用的化合物的任意形式，其中所述化合物是离子形式或者为带电荷的且与带相反电荷的离子(阳离子或阴离子)耦合或在溶液中。该定义还包括季铵盐和活性分子与其它分子和离子形成的复合物，特别是，通过离子相互作用形成的复合物。该定义尤其包括在生理可接受的盐；该术语须理解为等同于“药理学上可接受的盐”或“药学上可接受的盐”。
在本发明的内容中，术语“药学上可接受的盐”指当以适当的方式用于治疗、应用或使用，尤其是用于人体和/或哺乳动物时，生理学相容的任意盐(通常是指无毒的，特别地，是因为含有相反电荷的离子)。在本发明中，尤其是当用于人类和/或哺乳动物时，这些生理上可接受的盐可以由阳离子或碱形成，并理解为通过根据本发明使用的至少一种化合物形成的盐-通常是酸(去质子化的)-如阴离子和至少一个生理上相容的阳离子形成的盐，所述离子优选无机离子。特别优选与碱金属和碱土金属及铵阳离子(NH4 +)形成的盐。优选的盐是与(单)钠或(二)钠、(单)钾或(二)钾、镁或钙形成的盐。这些生理学可接受的盐也可由阴离子或酸形成，在本发明的上下文中，尤其是用于人类和/或哺乳动物时，上述生理学上可接受的盐应理解为通过至少一种本发明提供的化合物形成的盐-通常为质子化的，如在氮中-如阳离子和至少一种生理学上耐受的阴离子形成的盐。在本发明中，尤其是用于人类和/或哺乳动物时，该定义明确包括通过生理上相容的酸形成的盐，即特定的活性化合物与生理学相容的有机酸或无机酸形成的盐。这种类型的盐的可由以下物质形成：盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸或柠檬酸。
根据本发明，术语“溶剂化物”应被理解为本发明提供的化合物的任意形式，其中所述化合物通过非共价键与另一个分子(通常是极性溶剂)相连，尤其包括水合物和醇化物，例如甲醇化物。优选的溶剂化物为水合物。
σ受体配体的前药，尤其是式(I)的化合物的前药的任何化合物，也都在本发明的保护范围内。术语“前药”使用其广义，包括那些在体内转化成本发明的化合物的衍生物。前药的实例包括，但不限于，式(I)的衍生物和代谢物，所述的衍生物和代谢物含有可生物水解的部分，所述的可生物水解的部分如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸酯类似物。优选地，具有羧基官能团的化合物的前药为羧酸的低级烷基酯。所述的羧酸酯易通过任何存在于分子上的羧酸部分的酯化形成。前药一般可以使用公知的方法来制备，如在Burger“MedicinalChemistryandDrugDiscovery第六版(DonaldJ.Abrahamed.，2001，Wiley)和“DesignandApplicationsofProdrugs”(H.Bundgaarded.，1985，HarwoodAcademicPublishers)中描述的方法。
本发明所涉及的任何化合物旨在代表这样的特定化合物及某些变形或某些形式。特别地，这里涉及的化合物可具有不对称中心，因此化合物以不同的对映或非对映体形式存在。因此，本发明所涉及的任何给定的化合物旨在代表外消旋物的任何一种、一种或多种对映体形式、一种或多种非对映形式、以及它们的混合物。同样地，关于双键的立体异构或几何异构也是可能出现的，因此在某些情况下，分子可以(E)-异构体或(Z)-异构体(反式和顺式异构体)形式存在。如果分子含有多个双键，每个双键将具有其各自的立体异构，所述的立体异构可能与分子中其它双键的立体异构相同或不同。此外，本发明所涉及的化合物可存在阿托异构体。本发明所涉及的化合物的所有的立体异构体，包括对映体、非对映体、几何异构体和阿托异构体，及其混合物，都在本发明的保护范围内。
此外，本发明涉及的任何化合物可以互变异构体形式存在。具体地，术语互变异构体是指化合物的两个或多个结构异构体中的一个，所述结构异构体平衡存在且可相互转换。常见的互变异构对有胺-亚胺、酰胺-亚胺酸、酮-烯醇、内酰胺-内酰亚胺等。
除非另有说明，本发明的化合物还包括同位素标记的形式，即区别仅在于存在一种或多种富含同位素的原子的化合物。例如，具有除了使用氘或氚来替代至少一个氢原子、或者使用富含13C或14C的碳来替代至少一个碳、或者使用富含15N的氮来替代至少一个氮的现有结构的化合物均包含在本发明范围内。
在本发明使用的化合物或其盐、溶剂化物，优选在药学上可接受的形式或基本上纯品的形式。药学上可接受的形式是指，尤其是指，具有药学上可接受的纯度水平，不包括常用的药用添加剂如稀释剂和载体，并且不包括在正常剂量水平下被认为是有毒的材料。药品的纯度水平优选高于50％，更优选高于70％，最优选高于90％。在优选实施方式中，式(I)的化合物或其盐、溶剂化物或前药的纯度在95％以上。
本发明中的术语“治疗”包括IC/BPS相关疼痛发作之后，疼痛的根除、消除、逆转、缓解、修复或控制。
本发明中的术语“预防”是指在IC/BPS相关疼痛发作之前，通过治疗以避免、最小化或令疾病或状况难于发作或发展的能力。
因此，通过“治疗”和/或“预防”作为一个整体，是指至少达到使个体所患病症相关的疼痛的抑制或改善，其中，抑制和改善为广义上，指至少包括参数量级的降低，所述参数如所治疗的病症相关的症状，即与IC/BPS相关疼痛。如此，本发明的方法还包括所述病症被完全抑制的情况，如发生的预防或阻止，如终止，从而使主体不再遭受所述病症。
本申请中使用的“σ受体”是公知的，并使用以下引文进行定义：“该结合位点代表一个不同于阿片类药物、NMDA、多巴胺及其他已知的神经递质或激素受体家族的典型的蛋白质”(G.Ronsisvalle等.PureAppl.Chem.73，1499-1509(2001))。基于配体结合研究的药理数据、解剖分布和生化特征区分出至少两种亚型的西格玛(σ)受体(R.Quiron等，TrendsPharmacol.Sci.13，85-86(1992)；M.L.Leitner，Eur.J.Pharmacol.259，65-69(1994)；S.B.Hellewell和W.D.Bowen，BrainRes.527，244-253(1990)；G.Ronsisvalle等.PureAppl.Chem.73，1499-1509(2001))。σ-1受体(σ1)的蛋白质序列是本领域已知的(如Prasad，P.D.等，J.Neurochem.70(2)，443-451(1998))，且表现出对多种镇痛剂(如喷他佐辛)有非常高的亲和性。
本发明中使用的术语“σ配体”或“σ受体配体”指的是任何“可与σ受体结合的化合物”。可与σ受体结合的化合物是现有技术中公知的。本申请中所使用的“可与σ受体结合的化合物”或“σ配体”优选为对σ受体的IC50值≤5000nM的化合物，更优选IC50值≤1000nM化合物，进一步优选IC50值≤500nM的化合物。更优选地，IC50值≤250nM。进一步优选地，IC50值≤100nM。最优选地，IC50值≤50nM。半数最大抑制浓度(IC50)是衡量化合物抑制生物或生化功能的效力的参数。IC50是取代了放射性配体的50％的特异性结合作用的竞争性配体的浓度。此外，本申请中使用的词语“可与σ受体结合的化合物”优选定义为使用10nM的放射性配体具有至少≥50％取代的化合物(如优选[3H]-(+)喷他佐辛)，所述放射性配体对σ受体具有特异性，其中σ受体可以是任一种σ受体亚型。优选地，所述化合物与σ-1受体亚型结合。
此外，上述与σ受体结合的化合物可以是拮抗剂、反向激动剂、激动剂、部分拮抗剂和/或部分激动剂。本发明中的σ配体优选(中性)拮抗剂、反向激动剂或部分拮抗剂形式的σ受体拮抗剂。
在本发明的优选实施方式中，σ受体配体是一种选择性σ-1拮抗剂，优选(中性)拮抗剂、反向激动剂或部分拮抗剂形式的σ-1拮抗剂，更优选为选择性σ-1(中性)拮抗剂。
“激动剂”定义为可与受体结合，具有内在活性并由此在其与受体接触时可提高受体的基本活性的化合物。
“拮抗剂”定义为可与激动剂或反向激动剂竞争结合受体从而阻断激动剂或反向激动剂对受体的作用的化合物。然而，拮抗剂(也称为“中性”拮抗剂)对组成型受体活性没有影响。拮抗剂通过与受体的活性位点或变构位点结合来起介导作用，或其可在特定的结合位点相互作用，所述的特定结合位点通常不参与受体活性的生物调节。拮抗剂活性可以是可逆的或不可逆的，其取决于拮抗剂-受体复合物的寿命，而反过来，拮抗剂-受体复合物的寿命取决于拮抗剂受体结合的性质。
“部分拮抗剂”定义为可与受体结合并产生拮抗反应的化合物；但是，部分拮抗剂不产生完全拮抗反应。部分拮抗剂是弱的拮抗剂，部分阻断激动剂或反向激动剂对受体的作用。
“反向激动剂”定义为通过占据相同受体产生与激动剂作用相反的作用，并因此降低受体的基本活性(即，该受体介导的信号传导)的化合物。这些化合物也被称为负拮抗剂。反向激动剂是导致受体采取非活性状态的受体配体，所述的非活性状态是相对于受体的基本状态来说的，所述的基本状态是受体在不存在任何配体情况下的状态。因此，虽然拮抗剂可以抑制激动剂的活性，反向激动剂是可以在没有激动剂的条件下改变受体结构的配体。
虽然σ配体有许多已知的用途，如用于抗精神病药物、抗焦虑药、抗抑郁药、中风治疗、抗癫痫药和其他许多适应症，包括抗偏头痛和一般性疼痛，现有技术中没有提及这些化合物可用于IC/BPS相关疼痛的治疗。
表1列举了一些现有技术中已知的σ配体(即其IC50≤5000nM)。这些化合物的一些可与σ-1和/或σ-2受体结合。这些σ配体还包括其各自的盐、碱和酸。
表1
优选地，上表还包括氟哌啶醇、氟哌啶醇代谢物I(4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶)和氟哌啶醇代谢物II(4-(4-氯苯基)-α-(4-氟苯基)-4-羟基1-哌啶丁醇)，后者也称为还原氟哌啶醇。在啮齿类动物脑膜和人类神经母细胞瘤细胞中进行的研究表明，氟哌啶醇代谢物I和II与σ1受体结合的亲和性弱于氟哌啶醇，而与D2受体的亲和性低得多(代谢物II)或无亲和性(代谢物I)。还原氟哌啶醇或代谢物II，是一种在人体内产生的氟哌啶醇的活性代谢物，显示出对σ-1受体的高亲和性(在低纳摩尔范围)，并且在实验动物和人的细胞中对σ-1受体产生不可逆的阻断。
在优选的实施方式中，本发明内容中的σ受体配体具有上述通式(I)。
在优选的实施方式中，式(I)的化合物中的R1选自H、-COR8和取代或未取代的烷基。更优选地，R1选自H、甲基和乙酰基。在更优选的实施方式中，R1为H。
在另一个优选的实施方式中，式(I)的化合物中的R2代表H或取代或未取代的烷基，更优选甲基。
在本发明的另一优选的实施方式中，式(I)的化合物中的R3和R4位于苯基的间位和对位，且优选地，它们分别独立地选自卤素和取代或未取代的烷基。
在本发明的一个特别优选的实施方式中，式(I)的化合物中的R3和R4与苯基形成任选取代的稠环体系。更优选地，所述稠环体系选自取代或未取代的稠芳基、取代或未取代的芳族或部分芳族稠杂环基。所述稠环体系优选含有双环和/或9至约18个环原子，更优选为9或10个环原子。甚至更优选地，所述稠环体系为萘基，特别是2-萘环体系。
在式(I)的化合物中，n选自2、3、4的实施方式是本发明中优选的，更优选地，n为2。
最后，在另一个实施方式中，优选地，式(I)的化合物中，R5和R6各自独立地选自C1-6的烷基，或与其相连的氮原子形成取代或未取代的杂环基，特别是选自吗啉基、哌啶基和吡咯烷基的杂环基。更优选地，R5和R6共同形成吗啉-4-基基团。
在另外的优选实施方式中，上述不同取代基的优选方案被组合。本发明还涉及上述式(Ⅰ)中优选的取代的组合。
在本发明的优选的变形中，通式(Ⅰ)的σ配体选自：
[1]4-{2-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基}吗啉，
[2]2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]-N,N-二乙基乙胺，
[3]1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑，
[4]1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑，
[5]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶，
[6]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1H-咪唑，
[7]3-{1-[2-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基]哌啶-4-基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，
[8]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-4-甲基哌嗪，
[9]4-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌嗪羧酸乙酯，
[10]1-(4-(2-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮，
[11]4-{2-[1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉，
[12]1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑，
[13]1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑，
[14]1-[2-(1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基]哌啶，
[15]1-{2-[1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1H-咪唑，
[16]4-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉，
[17]1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑，
[18]1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑，
[19]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶，
[20]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1H-咪唑，
[21]2-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉，
[22]4-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}吗啉，
[23]1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-[4-(吡咯烷-1-基)丁氧基]-1H-吡唑，
[24]1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}哌啶，
[25]1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-4-甲基哌嗪，
[26]1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-1H-咪唑，
[27]4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]-N,N-二乙基丁基-1-胺，
[28]1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-4-苯基哌啶，
[29]1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-6,7-二氢-1H-吲哚-4(5H)-酮，
[30]2-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-1,2,3,4-四氢异喹啉，
[31]4-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-异丙基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉，
[32]2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-异丙基-1H-吡唑-3-基氧基]-N,N-二乙基乙胺，
[33]1-(3,4-二氯苯基)-5-异丙基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑，
[34]1-(3,4-二氯苯基)-5-异丙基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑，
[35]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-异丙基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶，
[36]2-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-异丙基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉，
[37]4-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉，
[38]2-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]N,N-二乙基乙胺，
[39]1-(3,4-二氯苯基)-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑，
[40]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶，
[41]1-(3,4-二氯苯基)-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑，
[42]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌嗪，
[43]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吡咯烷-3-胺，
[44]4-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉，
[46]2-[1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基氧基]-N,N-二乙基乙胺，
[47]1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑，
[48]1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑，
[49]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶，
[50]4-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}吗啉，
[51](2S,6R)-4-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-2,6-二甲基吗啉，
[52]1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}哌啶，
[53]1-(3,4-二氯苯基)-3-[4-(吡咯烷-1-基)丁氧基]-1H-吡唑，
[55]4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]-N,N-二乙基丁基-1-胺，
[56]N-苄基-4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]-N-甲基丁基-1-胺，
[57]4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基丁基-1-胺，
[58]4-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}硫代吗啉，
[59]1-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-(2-吗啉代乙氧基)-1H-吡唑-4-基]乙酮，
[60]1-{1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑-4-基}乙酮，
[61]1-{1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-1H-吡唑-4-基}乙酮，
[62]1-{1-(3,4-二氯苯基)-3-[2-(二乙氨基)乙氧基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}乙酮，
[63]4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉，
[64]N,N-二乙基-2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙胺，
[65]1-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶，
[66]5-甲基-1-(萘-2-基)-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑，
及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
在本发明的一个优选变形中，通式(Ⅰ)的σ配体为4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉或其盐。
优选地，使用的通式(I)的化合物为4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉盐酸盐。
这些特定的化合物在本发明的实施例中指定为化合物63和化合物63·HCl。
通式(Ⅰ)的化合物及其盐或溶剂化物可采用申请WO2006/021462中公开的方法制备。
本发明的另一方面涉及不同药剂形式的药物或组合物，所述药物或组合物包括至少一种σ受体配体(优选式(I)的化合物)和至少一种药学上可接受的赋形剂，所述的药物或组合物用于治疗和/或预防IC/BPS相关的疼痛。
所述组合物可与至少一种其他药物共同使用以提供联合治疗。所述的其他药物可以是同一组合物的一部分，或者作为单独的成分并可同时或不同时给药。
根据具体实施方式，本发明的药物组合物是指包括至少一种σ受体配体(优选式(I)的化合物)和至少一种目前用于治疗IC/BPS相关的疼痛的药物的组合物。目前用于IC/BPS相关疼痛的药物包括：
口服药物，如膀胱粘膜保护剂(戊聚糖多硫酸盐(爱泌罗))；抗过敏剂如抗组胺剂(H1阻断剂(盐酸羟嗪)及H2阻断剂(西咪替丁))；白三烯-D4受体拮抗剂孟鲁司特；疼痛调节剂，如三环抗抑郁药(阿米替林)或抗惊厥药(加巴喷丁)；激素调节剂(醋酸亮丙瑞林)；抗炎剂如抗TNF试剂；麻醉剂；止痛剂(阿片类药物、吗啡、曲马多)；免疫抑制剂(泼尼松、氟羟泼尼松龙)；L-精氨酸；奥昔布宁或托特罗定；
膀胱内药物，如疼痛调节剂(二甲基亚砜或卡介苗(BCG))、膀胱粘膜保护剂(透明质酸)或硫酸软骨素；和
利用抗炎剂、神经试剂、麻醉剂和行为试剂的辅助药物。
此外，σ受体配体可以结合外科治疗进行给药。
该组合物可与至少一种药学上可接受的赋形剂配制成同时、单独或者按顺序给药的形式。这表明受体配体与其他药物(如目前用于IC/BPS的药物)的组合是可按如下方式给药：
a)作为组合，用作同一药物组合物的一部分，两者总是同时给药。
b)作为两个单元的组合，其中每个与它们中的一个可能同时、按顺序或单独给药。在一个具体实施方式中，σ受体配体独立于其他药物(即在两个单元中)给药，但二者同时给药。在另一具体实施方式中，σ受体配体先给药，然后其他药物单独或顺序给药。在另一具体实施方式中，其他药物先给药，然后如所定义的，σ受体配体单独或顺序给药。
在本发明的优选实施方式中，所述组合物包括至少一种σ受体配体和至少一种阿片类药物。在一个更优选的实施方式中，所述组合物包括4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉盐酸盐和吗啡。
术语“赋形剂”指的是药物化合物中除了活性成分(来自欧洲药品管理局-EMA的定义)以外的组分。其优选包括“载体、佐剂和/或媒介物”。载体是其中可纳入物质来改善药物的输送和效力的形式。药物载体用于药物输送体系，如控释技术，以延长药物在体内的作用，降低药物代谢，并减少药物毒性。载体也可用于提高输送药物至作用靶点的效力的设计中(美国国家医学图书馆U.S.NationalLibraryofMedicine，国立卫生研究院NationalInstitutesofHealth)。佐剂是添加到药物产品制剂中并以可预测的方式影响活性成分的作用的物质。媒介物为赋形剂或物质，优选不具有治疗作用的赋形剂或物质，被用作媒介来为药物的给药提供主体(Stedman'sMedicalSpellchecker，LippincottWilliams&Wilkins)。这样的药物载体、佐剂或媒介物可以是无菌液体，如水和油，后者包括源自石油、动物、植物或合成的油，如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等，赋形剂、分散剂、润湿剂或稀释剂。合适的药物载体如E.W.Martin在“Remington'sPharmaceuticalSciences”中所述。这些赋形剂及其用量的选择将取决于药物组合物的应用的形式。
本发明的药物组合物可被改造用于以任何给药途径给药，可以是口服或肠道外给药，如经肺、鼻、直肠和/或静脉注射给药。因此，根据本发明的制剂可适用于局部或全身给药，特别是用于皮肤、皮下、肌肉、关节内、腹膜内、肺部、口腔、舌下、鼻、经皮穿刺、阴道、口服的或肠道外给药。直肠给药优选形式为栓剂。
用于口服给药的合适的剂型为片剂、丸剂、咀嚼胶姆剂、胶囊剂、颗粒剂、滴剂或糖浆剂。用于肠道外给药的合适的剂型为溶液、悬浮液、可复水的干剂或喷雾剂。
本发明的药物组合物可配制成溶解形式的沉积物或贴剂用于经皮给药。皮肤应用包括软膏剂、凝胶剂、霜剂、洗剂、悬浮液或乳液。
在本发明的具体实施方式中，疼痛选自外周神经性疼痛、异常性疼痛、灼性神经痛、痛觉过敏、感觉过敏、痛觉过度、神经痛、神经炎或神经病。
IASP将“神经性疼痛”定义为“在神经系统中由原发性病灶或功能紊乱引发或导致的疼痛”(IASP，Classificationofchronicpain，第二版，IASPPress(2002)，210)。出于本发明的目的，该术语被视为与“神经源性疼痛”同义，后者由IASP定义为“在外周或中枢神经系统中由原发性病灶、功能紊乱或短暂紊乱所引发或导致的疼痛”。
IASP将“外周神经性疼痛”定义为“在外周神经系统中由原发性病灶或功能紊乱引发或导致的疼痛”，并且将“外周神经源性疼痛”定义为“在外周神经系统中由原发性病灶、功能紊乱或短暂紊乱所引发或导致的疼痛”(IASP，Classificationofchronicpain，第二版，IASPPress(2002)，213)。
IASP将“异常性疼痛”定义为“由非正常引发疼痛的刺激而导致的疼痛”(IASP，Classificationofchronicpain，第二版，IASPPress(2002)，210)。
IASP将“灼痛”定义为“在创伤性神经病变之后的持续性的烧伤疼痛、异常性疼痛和痛觉过敏的综合征，通常伴随有血管收缩和泌汗功能紊乱以及后来的营养变化”(IASP，Classificationofchronicpain，第二版，IASPPress(2002)，210)。
IASP将“痛觉过敏”定义为“对于正常疼痛刺激增强的响应”(IASP，Classificationofchronicpain，第二版，IASPPress(2002)，211)。
IASP将“感觉过敏”定义为“对刺激的敏感性增强，不包括感觉”(IASP，Classificationofchronicpain，第二版，IASPPress(2002)，211)。
IASP将“痛觉过度”定义为“以对刺激、尤其是反复性刺激的非正常疼痛反应及提高的阈值为特点的疼痛综合征”(IASP，Classificationofchronicpain，第二版，IASPPress(2002)，212)。
IASP总结了“异常性疼痛”、“痛觉过敏”和“痛觉过度”的区别如下表(IASP，Classificationofchronicpain，第二版，IASPPress(2002)，212)：
IASP将“神经痛”定义为“分布在神经中的疼痛”(IASP，Classificationofchronicpain，第二版，IASPPress(2002)，212)。
IASP将“神经炎”定义为“神经的炎症”(IASP，Classificationofchronicpain，第二版，IASPPress(2002)，212)。
IASP将“神经病/神经炎”定义为“神经的功能紊乱或病理变化：在一条神经中为单一神经病变，在多条神经中为多发性神经病变，如果为分散且双向的，为多发性神经病变”(IASP，Classificationofchronicpain，第二版，IASPPress(2002)，212)。
本发明的另一个方面是针对罹患疼痛、或者极有可能罹患IC/BPS相关疼痛的病人的治疗方法，所述方法包含对需要这样的治疗或预防的病人施用治疗有效量的σ受体配体，优选式(I)的σ配体，或其药学上可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物。
通常，本发明中使用的化合物的有效给药量取决于所选化合物的相对功效、所治疗疾病的严重程度或者年龄、体重或者给药方式。然而，通常活性化合物可以一天内一次或多次给药，如每天1、2、3或4次，且通常每日总剂量范围为0.1-500mg/kg/天。
在已经使用通用术语描述本发明的情况下，通过参考下文的实施例将更容易理解本发明，本实施例用于对本发明作进一步说明，不能理解为对本发明的限制。
实施例
实施例1：合成4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉盐酸盐(化合物63·HCl)
化合物63可以按照之前的申请WO2006/021462中公开的方法进行制备。其盐酸盐可根据以下步骤制得：
将化合物63(6.39g)溶于盐酸饱和的乙醇中。然后搅拌数分钟得到混合物，并蒸发干燥。残分用异丙醇结晶。第一次结晶的母液通过浓缩进行第二次结晶。两次结晶共得相应的盐酸盐(m.p.＝197-199℃)5.24g(63％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:10,85(bs,1H),7,95(m,4H),7,7(dd,J＝2,2,8,8Hz,1H),7,55(m,2H),5,9(s,1H),4,55(m,2H),3,95(m,2H),3,75(m,2H),3,55-3,4(m,4H),3,2(m,2H),2,35(s,3H)。
HPLC纯度：99.8％。
实施例2：σ-1受体在环磷酰胺诱发的膀胱炎中的作用
现有的小鼠内脏疼痛的动物模型的实际用途有限，因其内脏不是特定的。环磷酰胺诱发膀胱炎的动物模型保持限于膀胱的炎症特征，结果得到一个较理想的模型用于研究内脏疼痛的遗传学和生理学基础，所述的内脏疼痛为间质性炎/膀胱疼痛综合征(IC/PBS)(ElsaAnton，2002；Bon等，2003；JUrol.Sep；170(3)：1008-12)。
2.1材料和方法
2.1.1动物
实验所用小鼠为雌性CD-1小鼠，分为野生型(西班牙，巴塞罗那，查尔斯河，野生型WT)和σ-1受体敲除型(西班牙，巴塞罗那，Esteve实验室，σ1-KO)，小鼠体重为25-30g。上述σ1-KO小鼠按前述(Entrena等，2009)的CD-1背景下产生。在实验前使动物在动物设施中至少适应1周，将其安置于群居笼子中，并置于温度和光可控的房间(22±1℃，08：00开灯，20：00关灯，每隔20min进行换气)内。在实验前，标准实验饮食(美国Madison的HarlanTeklad研究用饮食)和自来水可供动物自由采食。实验在光照阶段(9：00-15：00)进行。按照EuropeanCommunitiesCouncil在1986年11月24日批准的指南(86/609/ECC)进行小鼠的处理，且实验协议经过Granada大学的ResearchEthicsCommittee批准。
2.1.2药物和给药
选择性σ-1受体拮抗剂BD-1063(1-[2-(3,4-二氯苯基)乙基]-4-甲基哌嗪)由TocrisCookson公司(英国，布里斯托尔)提供，NE-100(N,N-二丙基-2-[4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基]乙胺盐酸盐)是按照已公开的方法(Nakazato等，1999)合成的，实施例1化合物(化合物63·HCl)和选择性σ1受体激动剂PRE-084[2-(4-吗啉乙基)1-苯基环己烷羧酸酯)盐酸盐]作为实验化合物，由TocrisCookson公司(英国，布里斯托尔)提供。盐酸吗啡(GeneralDirectorateofPharmacyandDrugs,SpanishMinistryofHealth)和吲哚美辛(西班牙，马德里，Sigma-AldrichQuímicaS.A.)分别用作阿片类和非甾体抗炎药类对照药物。除吲哚美辛外的所有药物都溶解在无菌生理盐水中，吲哚美辛溶解在5％碳酸氢钠中(西班牙，巴塞罗那，PanreacQuímicaS.L.U.)。实验开始前迅速配制上述药物溶液，并按5ml/kg的量将药物溶液或其溶剂经皮下注射(s.c.)到实验动物的肩胛间区域。用来诱发膀胱炎的环磷酰胺(Sigma-Aldrich)溶解在盐水中，并以10ml/kg的量进行腹腔内注射(i.p.)。对照组动物注射相同体积的溶剂。
2.2评估环磷酰胺诱发的内脏疼痛和牵涉性痛觉过敏的一般步骤
将先前描述的实验方案(Olivar和Laird，1999；Laird等，2002；Wantuch等；2007)进行小的修正，并按其进行环磷酰胺诱发的自发性疼痛相关行为和牵涉性机械痛觉过敏的测试。将小鼠置于单独的透明塑料盒(7×7×13cm)中，并将上述塑料盒置于具有丝网底板的高台上(腔室的后面和下面装有小镜子，用以加强对动物的观察)。40分钟的适应期后，将动物从隔间移出，并注射环磷酰胺溶液(或其溶剂)，然后将其立即送回隔间。在注射环磷酰胺后的4小时观察期内，每隔半小时观察2分钟。所记录的疼痛相关行为按照以下级别进行编码：0＝正常，1＝竖毛，2＝强烈竖毛，3＝呼吸困难，4＝舔腹部，5＝腹部拉伸和收缩。如果在一个观察期内出现上述行为中的一种以上，分配不同类型行为的相关点数之和；即，如果在一个观察期内发生了两个拉伸和收缩(每个5点)和一个舔腹部(4点)，最终的分数是9点而不是14点。每个时间点的分值叠加得到总分数。在4小时观察结束时，通过测试对腹部点状机械刺激的收缩反应来确定牵涉性痛觉过敏。所述的机械刺激通过使用一系列刻度的vonFrey长丝(美国，加利福尼亚，Touch-TestSensoryEvaluators，NorthCoastMedicalInc.)采用上下模式(Chaplan等，1994)施加到腹部实现，施加的力大小为0.02-2g(0.19-19.6mN)。使用长丝施加三次刺激，每次施加2-3s，每次间隔5s。实验首先使用0.4g(3.92mN)vonFrey长丝，即范围的中间值。在每次连续测试中，如果动物对长丝没有反应，则选择加大刺激；如果反应为阳性，则使用更弱的刺激。如果观察到实验动物立即舔/抓施加部位、腹部强烈收缩或者跳跃，则认为对长丝的反应为阳性。
对行为反应进行评估的实验人员并不知晓实验对象的处理情况和基因型。所有实验，如WT或σ1-KO组、溶剂处理或环磷酰胺处理组及生理盐水处理或药物处理组的实验，均进行平行实验。每只动物仅使用一次，并只接受单一浓度的环磷酰胺(或其溶剂)和单一剂量的一种药物(或其溶剂)。
2.3髓过氧化物酶活性测定
髓过氧化物酶(MPO)活性的变化代表多形核白细胞浸润的一种可靠指标(Rouleau等，2000)。因此，注射环磷酰胺5小时后，将实验动物的膀胱解剖出来并用弹簧剪刀精细地切碎。然后在0.4ml含0.5％十六烷基三甲基溴化铵(HTAB；Sigma-Aldrich)的磷酸盐缓冲液(50mM，pH6)中，将其均质化。然后，将其冷冻解冻三次，离心(6000g，10分钟)，收集上清液，使用96孔板进行MPO活性测定。简言之，将50μl上清液或者人类嗜中性粒细胞MPO标准品(Sigma-Aldrich)加入96-孔板。加入150μl含0.167mg/ml邻联茴香胺(Sigma-Aldrich)及0.0005％过氧化氢(Sigma-Aldrich)的磷酸盐缓冲液，开始反应，5分钟后测量450nm处的吸光度(MicroplateSpectrophotometerPowerWaveX,Bio-tekinstruments.Inc)。
2.4不同浓度的环磷酰胺在天然WT小鼠和σ-1KO小鼠中的效果的比较
按照上述步骤，向WT和σ-1-KO小鼠施用不同剂量的环磷酰胺(10-300mg/kg)，连续记录同一动物每个浓度引起的疼痛相关的行为、腹部机械刺激的牵涉性痛觉过敏和MPO活性。形成剂量-反应曲线(剂量vs.疼痛值、机械阈值或MPO活性)，并确定了用于药理研究的环磷酰胺的最佳剂量。结果如图1和图2((A)和(B))所示。
2.5对WT小鼠和σ1KO小鼠中由环磷酰胺诱发的内脏疼痛和MPO上升的药效比较
为评价药物对于环磷酰胺诱发的内脏疼痛的效果，进行了多种剂量的不同σ-1受体拮抗剂(图4)和对照药物(图5)对疼痛行为值、牵涉性痛觉过敏和MPO活性的影响测试。因此，在实验动物腹腔内注射环磷酰胺2小时后，皮下注射施加不同剂量的BD-1063(16-64mg/kg)(图4)、实施例1化合物(32-128mg/kg)(图4)、NE-100(16-64mg/kg)(图4)、吗啡(1-8mg/kg)(图5)、吲哚美辛(2-8mg/kg)(图5)、或其溶剂，并在2小时内每隔30分钟进行疼痛行为值的记录。为测试药物对疼痛相关行为的影响，施加300mg/kg的环磷酰胺。选取该浓度下的环磷酰胺，是因为其可在WT小鼠中产生最大疼痛值(见图1)，并因此为观察该反应的任何减轻情况提供最大的窗口。在单独实验中，我们检测了相同剂量的σ1受体拮抗剂和对照药物对环磷酰胺诱发的牵涉性痛觉过敏的效果。在上述实验中，环磷酰胺的剂量为100mg/kg，是因其可使WT小鼠和σ1-KO小鼠的牵涉性痛觉过敏的机械阈值达到最大降低程度(见图6)。在这些实验中，腹腔内注射给药环磷酰胺2小时后，进行研究的药物或其溶剂的皮下注射，且2小时后(即注射环磷酰胺4小时后)按一般步骤所述使用vonFrey长丝以上-下模式进行实验动物的腹部刺激，记录动物的反应(见图7和8)。行为测试结束(环磷酰胺给药5小时后)后，处死动物，并切除膀胱以测定MPO活性(图9、图10和图11)。
为了评估通过实施例1对吗啡对牵涉性痛觉过敏的影响的可能调控，将动物按100mg/kg的量进行环磷酰的腹腔内注射，并在115分钟后注射实施例1化合物(32mg/kg，s.c.)或生理盐水，5分钟后使用吗啡(1mg/kg,s.c.)或生理盐水处理该动物，并在此次注射2小时后按前述步骤进行牵涉性痛觉过敏的评估。为了检测σ1-受体在实施例1化合物-吗啡的相互作用中的作用，在注射实施例1化合物前5分钟注射PRE-084(32mg/kg，s.c.)(图12)。
2.6统计分析
牵涉性疼痛的程度，以产生50％响应的机械阈值表示，其计算公式为Dixon公式(1980)：50％机械阈值(g)＝[(10(Xf+κδ)/10.000]，其中Xf＝最终使用的vonFrey长丝的值(对数单位)；κ＝阳性/阴性反应模式的表值；δ＝刺激间的平均差(对数单位)。
进行Bonferroni校正后，利用单因素或双因素方差分析(ANOVA)对各实验组间进行平均值的比较，或使用SigmaPlot12.0程序(美国，加利福尼亚州，圣荷西，SystatSoftwareInc.)进行t-检验来比较2个平均值。P<0.05被认为统计学显著。
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Claims (15)

1.一种用于治疗和/或预防与间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征即IC/BPS相关疼痛的σ受体配体。
2.如权利要求1所述的σ配体，其特征在于，所述的疼痛选自由IC/BPS引起的急性和/或慢性疼痛，特别是神经性疼痛、神经痛、异常性疼痛、灼痛、痛觉过敏、感觉过敏、痛觉过度、外科手术继发的神经炎或神经病。
3.如权利要求1-2任一项所述的σ配体，其特征在于，所述的σ配体选自σ受体拮抗剂，优选选自：中性拮抗剂、反向激动剂和部分拮抗剂。
4.如权利要求1-3任一项所述的σ配体，其特征在于，所述的σ配体具有通式(Ⅰ)：
其中，
R1选自由氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳族或非芳族杂环基、取代或未取代的杂环烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9和卤素组成的组；
R2选自由氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代的或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳族或非芳族杂环基、取代或未取代的杂环烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9和卤素组成的组；
R3和R4分别独立地选自由氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代的或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳族或非芳族杂环基、取代的或未取代的杂环烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9和卤素组成的组；或R3和R4与所连接的苯环形成任选取代的稠环体系；
R5和R6分别独立地选自由氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代的或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳族或非芳族杂环基、取代的或未取代的杂环烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9和卤素组成的组；或R5和R6与所连接的氮原子形成取代或未取代的芳族或非芳族杂环基团；
n选自1、2、3、4、5、6、7和8；
t为0、1或2；
R8和R9分别独立地选自由氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代的或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳族或非芳族杂环基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳氧基和卤素组成的组；
或其药学上可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物。
5.如权利要求4所述的σ配体，其特征在于，R1选自H、-COR8和取代或未取代的烷基。
6.如权利要求4-5任一项所述的σ配体，其特征在于，R2为H或取代或未取代的烷基。
7.如权利要求4-6任一项所述的σ配体，其特征在于，R3和R4共同形成取代或未取代的稠合萘环体系。
8.如权利要求4-7任一项所述的σ配体，其特征在于，R5和R6共同形成取代或未取代的吗啉-4-基基团。
9.如权利要求4所述的σ配体，其特征在于，所述的σ配体选自：
[1]4-{2-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基}吗啉，
[2]2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]-N,N-二乙基乙胺，
[3]1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑，
[4]1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑，
[5]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶，
[6]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1H-咪唑，
[7]3-{1-[2-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基]哌啶-4-基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，
[8]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-4-甲基哌嗪，
[9]4-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌嗪羧酸乙酯，
[10]1-(4-(2-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮，
[11]4-{2-[1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉，
[12]1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑，
[13]1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑，
[14]1-[2-(1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基]哌啶，
[15]1-{2-[1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1H-咪唑，
[16]4-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉，
[17]1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑，
[18]1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑，
[19]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶，
[20]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1H-咪唑，
[21]2-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉，
[22]4-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}吗啉，
[23]1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-[4-(吡咯烷-1-基)丁氧基]-1H-吡唑，
[24]1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}哌啶，
[25]1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-4-甲基哌嗪，
[26]1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-1H-咪唑，
[27]4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]-N,N-二乙基丁基-1-胺，
[28]1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-4-苯基哌啶，
[29]1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-6,7-二氢-1H-吲哚-4(5H)-酮，
[30]2-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-1,2,3,4-四氢异喹啉，
[31]4-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-异丙基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉，
[32]2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-异丙基-1H-吡唑-3-基氧基]-N,N-二乙基乙胺，
[33]1-(3,4-二氯苯基)-5-异丙基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑，
[34]1-(3,4-二氯苯基)-5-异丙基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑，
[35]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-异丙基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶，
[36]2-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-异丙基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉，
[37]4-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉，
[38]2-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]N,N-二乙基乙胺，
[39]1-(3,4-二氯苯基)-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑，
[40]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶，
[41]1-(3,4-二氯苯基)-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑，
[42]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌嗪，
[43]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吡咯烷-3-胺，
[44]4-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉，
[46]2-[1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基氧基]-N,N-二乙基乙胺，
[47]1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑，
[48]1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑，
[49]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶，
[50]4-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}吗啉，
[51](2S,6R)-4-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-2,6-二甲基吗啉，
[52]1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}哌啶，
[53]1-(3,4-二氯苯基)-3-[4-(吡咯烷-1-基)丁氧基]-1H-吡唑，
[55]4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]-N,N-二乙基丁基-1-胺，
[56]N-苄基-4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]-N-甲基丁基-1-胺，
[57]4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基丁基-1-胺，
[58]4-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}硫代吗啉，
[59]1-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-(2-吗啉代乙氧基)-1H-吡唑-4-基]乙酮，
[60]1-{1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑-4-基}乙酮，
[61]1-{1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-1H-吡唑-4-基}乙酮，
[62]1-{1-(3,4-二氯苯基)-3-[2-(二乙氨基)乙氧基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}乙酮，
[63]4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉，
[64]N,N-二乙基-2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙胺，
[65]1-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶，
[66]5-甲基-1-(萘-2-基)-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑，
或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物。
10.如权利要求4-9任一项所述的σ配体，其特征在于，所述的σ配体为4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉或其药学上可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物。
11.如权利要求10所述的σ配体，其特征在于，所述的σ配体为4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉盐酸盐。
12.如权利要求1-11任一项定义的σ配体在制备治疗和/或预防IC/BPS相关疼痛的药物中的应用。
13.一种治疗和/或预防IC/BPS相关疼痛的方法，其特征在于，所述的治疗和/或预防IC/BPS相关疼痛的方法包括对需要治疗或预防的病人施用治疗有效量的权利要求1-11任一项所述的σ配体。
14.一种包含至少一种如权利要求1-11任一项所述的σ配体和一种阿片类药物受体配体的组合物，所述的组合物可同时、单独或按顺序给药，用于治疗和/或预防间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征。
15.如权利要求14所述的组合物，其特征在于，所述的σ配体为4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉盐酸盐，所述的阿片类药物为吗啡。
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