TW201532605A

TW201532605A - α－２腎上腺素受體及σ受體配體組合

Info

Publication number: TW201532605A
Application number: TW103113417A
Authority: TW
Inventors: Daniel Zamanillo-Castanedo; Hernandez Jose Miguel Vela
Original assignee: Esteve Labor Dr
Priority date: 2013-04-16
Filing date: 2014-04-11
Publication date: 2015-09-01

Abstract

本發明涉及包含通式(I)的σ配體和α-2腎上腺素激動劑化合物的組合，包含所述活性物質組合的醫藥，以及所述活性物質組合用於製造醫藥，特別是用於預防和/或治療疼痛之醫藥的用途。

Description

α-2腎上腺素受體及σ受體配體組合

本發明涉及活性物質組合，包含該活性物質組合的藥學組合物以及它們在醫學上，特別是用於預防和/或治療疼痛的用途。

疼痛症狀的治療在醫學上是相當重要的。目前，全世界都需要另外的疼痛療法。對疼痛症狀特定療法的迫切需要在應用鎮痛劑領域最近出現的大量科研作品中有所記載。

國際疼痛研究協會(International Association for the Study of Pain，IASP)將疼痛定義為「與實際或潛在的組織損害有關或以這種損害描述的不愉快感覺和情緒體驗」(IASP，Classification of chronic pain，2nd Edition，IASP Press(2002)，210)。儘管疼痛是受生理和心理因素影響的複雜過程而且始終具有主觀性，可以將其起因或症候群加以分類。疼痛可基於時間、病原學(aetiological)或生理學標準分類。當疼痛按時間分類時，其可以是急性或慢性的。當疼痛按病原學分類，其可以是惡性或非惡性的。第三種分類是生理學的，包括傷害感受性疼痛(nociceptive pain，源於透過與A-δ和C纖維連接的組織中特定感測器的檢測)，可分為軀體型疼痛和內臟型疼痛；以及神經病變疼痛(源於對神經系統的刺激或損害)，可分為周邊神經病變疼痛和中樞神經病變疼痛。疼痛是軀體感覺系統對傷害性刺激的正常生理反應，其使個體對實際或潛在的組織損害警覺，它具有通知我們傷害或疾病的保護性功能，並且通常在治療完成或病症治癒時解除。然而，疼痛可能源於以下列一種或多種情況為特徵的病理學狀態：無傷害性刺激的疼痛(自發性疼痛)、對短暫刺激的反應期間延長(持續性疼痛或痛覺過度)、降低的疼痛閾值(觸感痛)、對閾上刺激增強的反應性(痛覺過敏)、對未受傷組織的蔓延性疼痛和痛覺過敏(牽涉性疼痛和繼發性痛覺過敏)以及異常感覺(例如，感覺遲鈍、感覺異常)。

在多種不同的行為狀態中，去甲腎上腺素和α-2腎上腺素受體是與疼痛的調制相關的。去甲腎上腺素神經元和突觸去甲腎上腺素輸入存在於對疼痛調制起關鍵作用的神經元迴路中。一些研究證實脊髓施加去甲腎上腺素或者對突出到脊髓灰質後角的大腦去甲腎上腺素細胞核電刺激會引發強烈的抗傷害感受(antinociception)(Yaksh,1985；Eisenach等，1998；Buerkle and Yaksh,1998)。臨床證明α-2腎上腺素激動劑引發對多種疼痛狀態的鎮痛，包括神經病變疼痛(Ongioco等，2000；Asano等，2000；Hall等，2001)。α-2受體激動劑起鎮痛效果的潛在作用位置包括腦、脊髓、背根神經節和感覺神經元(Sierralta等，1996；Asano等，2000；Ongioco等，2000)。α-2受體介導的鎮痛的作用機制涉及一種牽涉疼痛控制的下降抑制途徑的調制(Nakajima等，2012)。還已知的是α-2受體激動劑是比所報導的嗎啡具有更強效力的強效抗傷害感受劑(Samso等，1996；Gentili等，1997；Wilson等，2003)。然而，α-2腎上腺素激動劑的醫療應用由於所不期望的不良作用(包括鎮靜、口乾、低血壓和反跳性高血壓)而受到限制(Dias等，1999；Puskas等，2003)。

另一方面，最近幾年因更理解與目標疾病相關的蛋白質和其他生物分子的結構而對於尋求新治療劑有很大的助益。這些蛋白質中重要的一類是西格瑪(σ)受體，該受體是中樞神經系統(CNS)的細胞表面受體並且可能與類鴉片藥物的煩躁不安的、致幻作用的和心臟刺激作用相關。根據σ受體的生物學和功能研究，已經有證據顯示σ受體配體可能可用於治療精神病和諸如肌張力不全和遲發性運動障礙等的運動失調、以及與亨廷頓氏舞蹈病或妥瑞症候群相關的運動障礙以及帕金森氏病(Walker,1990)。據報導已知的σ受體配體林卡唑(rimcazole)在臨床上顯示了在治療精神病方面的效果(Snyder,1989)。σ結合位址對於某些鴉片劑苯並嗎吩烷的右旋異構體例如(+)-SKF 10047、(+)-環唑辛和(+)-噴他佐辛具有優先的親和力，並且對於某些猝睡症用藥如哈泊度(haloperidol)也是如此。而且，σ受體因其在鎮痛相關過程中的角色因而是在藥理學上受到極大關注的非鴉片類受體。

本申請中所使用的“σ受體”是眾所周知的並且使用如下的引文來定義：此結合位址代表不同於類鴉片、NMDA、多巴胺能劑、以及其他已知神經傳遞物或激素受體家族的典型蛋白質(G.Ronsisvalle等，2001)。

σ受體有兩種亞型(σ-1和σ-2受體)被鑑定出來(Cobos等，2008)。多年來由於一些配體的交叉反應性而與類鴉片受體相互混淆，σ-1受體是錨定至內質網和質膜的具有223個胺基酸的24kDa分子量的蛋白質(Cobos等，2008；Maurice和Su,2009)。

σ-1受體為在許多成年哺乳動物組織(例如中樞神經系統、卵巢、睾丸、胎盤、腎上腺、脾、肝、腎、胃腸道)以及胚胎發育的早期階段被表現出來的非鴉片類受體，並顯然參與了大量的生理機能。在其他已知具有止痛、抗焦慮、抗抑鬱、抗健忘、抗精神病和神經保護之活性的配體中，其對於多種不同藥物的高親和力已被描述，例如SKF 10047、(+)-噴他佐辛、哈泊度和林卡唑。鑒於σ-1受體在與鎮痛、焦慮、成癮、健忘、抑鬱、精神分裂、壓力、神經保護和精神病相關的過程中可能的生理學角色，σ-1受體在藥理學上受到很大的關注(Kaiser等，1991；Walker,J.M.等，1990和Bowen W.D.,2000)。

σ-1受體為獨特的配體調節分子伴護蛋白，其在壓力或病理狀態下被啟動並與幾種神經傳遞物受體和離子通道相互作用以調節它們的功能。有關σ-1受體配體之臨床前報導的效果係與σ-1受體在中樞敏感化和疼痛超敏反應中的角色是一致的，並且表示σ-1受體激動劑對於控制神經病變疼痛作為單一療法的潛在醫療用途(Romero等，2012)。

根據本發明的通式(I)吡唑衍生物在WO 2006/021462中被指出是對西格瑪(σ)受體具有藥理學活性的化合物，尤其可用於預防和/或治療疼痛。

所述通式(I)的σ配體的藥學組合物(WO 2011/064296 A1)、鹽類(WO 2011/064315 A1)、多晶型物和溶劑合物(WO 2011/095579 A1)以及其他的固體形式(WO 2012/019984 A1)也已被揭示，而與其他活性物質的組合，例如與類鴉片或鴉片劑的組合(WO 2009/130310 A1、WO 2012/016980 A2、WO 2012/072782 A1)或者與化療藥物的組合(WO 2011/018487 A1,WO 2011/144721 A1)已經被公開。

如上所述，α-2腎上腺素激動劑的醫療應用由於所不期望的不良作用包括鎮靜、口乾、低血壓和反跳性高血壓而受到限制(Dias等，1999；Puskas等，2003)。由此，需要有目標在於降低α-2腎上腺素受體激動劑鎮痛所需劑量的策略，並且可以改善它們的醫療窗(therapeutic window)並擴展它們在臨床上的應用。

本發明的目的在於提供一種適用於預防和/或治療疼痛的醫藥，其優選地不會有用於預防和/或治療疼痛的α-2腎上腺素激動劑所不期望的副作用，或者至少是低頻率地和/或較不明顯地出現。

本發明的發明人已經發現並證實將一些特定的σ受體配體與α-2腎上腺素激動劑配體聯合投與協同加強了鎮痛。

特別地，本發明的發明人已經發現並證實將一些特定的σ受體配體與α-2腎上腺素激動劑配體聯合投與意外地協同加強了α-2腎上腺素激動劑配體的鎮痛效果，表示σ配體和α-2腎上腺素激動劑的組合降低了用以達到有效的鎮痛所需要的α-2腎上腺素激動劑的劑量。

此外，本發明的發明人已經發現並證實將某些特定的σ受體配體與α-2腎上腺素激動劑配體聯合投與意外地協同加強了σ配體的鎮痛效果。

特別地，根據本發明的σ配體為σ-1受體配體。

更特別地，根據本發明的σ配體為σ-1拮抗劑受體配體。

因此，本發明一方面是有關一種包含至少一種α-2腎上腺素激動劑配體和至少一種通式(I)的σ配體、或其藥學上可接受的鹽、異構體、前藥前藥或溶劑合物的組合，

其中，R₁選自由氫、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的環烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的芳香族或非芳香族雜環基、取代的或未取代的雜環基烷基、-COR₈、-C(O)OR₈、-C(O)NR₈R₉、-CH=NR₈、-CN,-OR₈、-OC(O)R₈、-S(O)_t-R₈、-NR₈R₉、-NR₈C(O)R₉、-NO₂、-N=CR₈R₉和鹵素所組成的群組；R₂選自由氫、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的環烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的芳香族或非芳香族雜環基、取代的或未取代的雜環基烷基、-COR₈、-C(O)OR₈、-CH=NR₈、-CN、-OR₈、-OC(O)R₈、-S(O)_t-R₈、-NR₈R₉、-NR₈C(O)R₉、-NO₂、-N=CR₈R₉和鹵素所組成的群組；R₃和R₄分別選自由氫、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的環烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的芳香族或非芳香族雜環基、取代的或未取代的雜環基烷基、-COR₈、-C(O)OR₈、-C(O)NR₈R₉、-CH=NR₈、-CN,-OR₈、-OC(O)R₈、-S(O)_t-R₈、-NR₈R₉、-NR₈C(O)R₉、-NO₂、-N=CR₈R₉和鹵素所組成的群組，或者與苯基一起形成任選地取代的稠合環系統；R₅和R₆分別選自由氫、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的環烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的芳香族或非芳香族雜環基、取代的或未取代的雜環基烷基、-COR₈、-C(O)OR₈、-C(O)NR₈R₉、-CH=NR₈、-CN、-OR₈、-OC(O)R₈、-S(O)_t-R₈、-NR₈R₉、-NR₈C(O)R₉、-NO₂、-N=CR₈R₉和鹵素所組成的群組；或者與它們所连接的氮原子一起形成取代的或未取代的芳香族或非芳香族雜環基團；n選自1、2、3、4、5、6、7和8；t是0、1或2；R₈和R₉分別選自由氫、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的環烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳香族或非芳香族雜環基、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的芳氧基和鹵素所組成的群組。

本發明的另一個方面涉及如上所定義的通式(I)的σ配體，或其藥學上可接受的鹽、異構體、前藥或溶劑合物，用於當α-2腎上腺素激動劑被用於預防和/或治療疼痛的時候加強該α-2腎上腺素激動劑的鎮痛效果。

本發明的另一個方面涉及如上所定義的通式(I)σ配體或其藥學上可接受的鹽、異構體、前藥或溶劑合物之用途，係用於製備一種當α-2腎上腺素激動劑被用於預防和/或治療疼痛的時候用來加強該α-2腎上腺素激動劑鎮痛效果的醫藥。

本發明的另一個方面涉及用於預防和/或治療疼痛的包含至少一種如上所定義的通式(I)σ配體或其藥學上可接受的鹽、異構體、前藥或溶劑合物以及至少一種α-2腎上腺素激動劑的組合。

本發明的另一個方面涉及包含至少一種如上所定義的通式(I)σ配體或其藥學上可接受的鹽、異構體、前藥或溶劑合物以及至少一種α-2腎上腺素激動劑的組合的用途，係用於製造一種用於預防和/或治療疼痛的醫藥。

本發明的另一個方面涉及用於同時、分別或依序投與以用於預防和/或治療疼痛的包含至少一種如上所定義的通式(I)σ配體或其藥學上可接受的鹽、異構體、前藥或溶劑合物以及至少一種α-2腎上腺素激動劑的組合。

本發明的另一個方面涉及用於同時、分別或依序投與的包含至少一種如上所定義的通式(I)σ配體或其藥學上可接受的鹽、異構體、前藥或溶劑合物以及至少一種α-2腎上腺素激動劑的組合之用途，係用於製造一種用於預防和/或治療疼痛的醫藥。

本發明的另一個方面為一種用於治療和/或預防罹患疼痛或可能罹患疼痛的病人的方法，此方法包含對需要此治療或預防的病人投與醫療有效量之一種包含至少一種如上所定義的通式(I)σ配體或其藥學上可接受的鹽、異構體、前藥或溶劑合物以及至少一種α-2腎上腺素激動劑的組合。

這些方面及其優選的實施態樣還在下文實施方式以及申請專利範圍中定義。

圖1：在雄性CD-1小鼠的輕打尾試驗中，將σ配體化合物63‧HCl(5、10、和40mg/kg,ip)單獨急性投與以及與可樂定(clonidine，0.125mg/kg,sc)聯合急性投與的劑量-反應效果。在測試之前的30分鐘投與化合物。每組使用5-13隻動物。數據以縮尾潛伏時間(s)的平均值±SEM表示。*p<0.05,***p<0.001vs.載媒處理組(鹽水+鹽水)；#p<0.05vs.可樂定處理組(鹽水+可樂定0.125mg/kg)(單因子變異數分析後進行紐曼-科伊爾斯多重比較檢驗)。

圖2：(A)在雄性CD-1小鼠的輕打尾試驗中，將可樂定(0.125、0.25、0.5和1mg/kg,sc)單獨急性投與以及與σ配體化合物63‧HCl(40mg/kg,ip)聯合急性投與的劑量-反應效果。在測試之前的30分鐘投與化合物。每組使用9-10隻動物。數據以% MPE±SEM表示。(B)可樂定以及與化合物63‧HCl結合的可樂定的有效劑量50(ED50)。*** p<0.001(未成對t值檢驗)。

圖3：在雄性CD-1小鼠的輕打尾試驗中，將胍法辛(guanfacine，Gua,1.25,mg/kg,sc)單獨急性投與以及與σ配體化合物63‧HCl(40mg/kg,ip)聯合急性投與的效果。在測試之前的30分鐘投與化合物。每組使用5-13隻動物。數據以縮尾潛伏時間的平均值±SEM表示。* p<0.05 vs鹽水+HPMC；# p<0.05 vs Gua 1.25+HPMC。

圖4：在雄性CD-1小鼠的熱板試驗中，將σ配體化合物63‧HCl(40mg/kg,ip)單獨急性投與以及與可樂定0.25mg/kg,sc聯合急性投與的效果。在測試之前的30分鐘投與化合物63‧HCl。每組使用9-10隻動物。數據以舔舐後爪(HPL)潛伏時間的平均值±SEM表示。***p<0.001 vs.載媒處理組(對照組)；###p<0.001 vs可樂定單獨處理組(單因子變異數分析後進行紐曼-科伊爾斯多重比較檢驗)。

圖5：在雄性CD-1小鼠的熱試驗中，將可樂定(0.125、0.25、0.5和1mg/kg,sc)單獨急性投與以及與σ配體化合物63‧HCl(40mg/kg,ip)聯合急性投與的劑量-反應效果。在測試之前的30分鐘投與化合物。每組使用8-12隻動物。數據以(A)舔舐後爪(HPL)潛伏時間的平均值±SEM或者(B)%MPE±SEM表示。***p<0.001vs.可樂定處理組(單因子變異數分析後進行紐曼-科伊爾斯多重比較檢驗)。

圖6：在雄性CD-1小鼠的熱板試驗中，將胍法辛(Gua,5mg/kg,s.c.)和右旋美托咪定(dexmedetomidine， Dex,0.01mg/kg,s.c.)單獨急性投與以及與σ配體化合物63‧HCl(40mg/kg,ip)聯合急性投與的效果。在測試之前的30分鐘投與化合物。每組使用6-10隻動物。數據以舔舐後爪(HPL)潛伏時間的平均值±SEM表示。* p<0.05 vs.對照組(鹽水+HPMC)。

在本發明內容中，下文的術語具有如下詳述的含義。

“烷基”指的是直鏈或支鏈的烴鏈基，不含有不飽和度(unsaturation)，並且其透過單鍵而與分子的其他部分連接。典型的烷基基團具有1至約12個、1至約8個、或者1至約6個碳原子，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、正戊基等。如果被芳基取代，那麼其相應於“芳基烷基”，例如苯甲基或苯乙基。如果被雜環基取代，那麼其相應於“雜環基烷基”。

“烯基”指的是直鏈或支鏈的烴鏈基，包含至少兩個碳原子和至少一個不飽和度，並且其透過單鍵與分子的其他部分連接。典型的烯基具有2至約12個、2至約8個或者2至約6個碳原子。在特定的實施態樣中，烯基為乙烯基、1-甲基-乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基或丁烯基。

“炔基”指的是直鏈或支鏈的烴鏈基，包含至少兩個碳原子和至少一個碳-碳參鍵，並且其透過單鍵與分子的其他部分連接。典型的炔基具有2至約12個、2至約8個或者2至約6個碳原子。在特定的實施態樣中，炔基為乙炔基、丙炔基(例如1-丙炔基、2-丙炔基)或丁炔基(例如1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基)。

“環烷基”指的是脂環烴。典型的環烷基包含1至3個分開的和/或稠合的環以及3至約18個碳原子，優選3至10個碳原子，例如環丙基、環己基或金剛烷基。在特定的實施態樣中，環烷基包含3至約6個碳原子。

“芳基”指的是單環或多環基，包括含有分開和/或稠合之芳基基團的多環基。典型的芳基包含1至3個分開的或稠合的環以及6至約18個碳環原子，例如苯基、萘基(如2-萘基)、茚基、菲基(fenanthryl)或蒽基(anthracyl)。

“雜環基”指的是穩定的、典型地為3至18員環基，其由碳原子和一至五個選自由氮、氧和硫所組成群組的雜原子構成，優選為具有一個或多個雜原子的4至8員環，更優選為具有一個或多個雜原子的5或6員環，其可以是芳香族的或者非芳香族的。基於本發明的目的，雜環可以是單環、雙環或參環系統，其可以包括稠合環系統；並且雜環基中的氮、碳或硫原子可以任選地被氧化；氮原子可以任選地被四級化；並且雜環基可以是部分或完全飽和的或芳族的。這樣的雜環的例子包括但不限於吖呯類、苯並咪唑、苯並噻唑、呋喃、異噻唑、咪唑、吲哚、哌啶、哌、嘌呤、喹啉、噻二唑、四氫呋喃、香豆素、啉、吡咯、吡唑、唑、異唑、三唑、咪唑等。

“烷氧基”是指式-OR_a的基團，其中R_a為如上定義的烷基，具有一個或多個(例如1、2、3或4個)氧鍵聯及典型地1至約12個、1至約8個或者1至約6個碳原子，如甲氧基、乙氧基、丙氧基等。

“芳氧基”是指式-O-芳基的基團，其中芳基為如上所定義的。芳氧基化合物的一些例子為-O-苯基、-O-對甲苯基、-O-間甲苯基、-O-鄰甲苯基或-O-萘基。

“胺基”是指式-NH₂、-NHR_a或-NR_aR_b的基團，任選地被四級化。在本發明的實施態樣中，R_a和R_b各獨立選自氫和如上所定義的烷基，如甲胺基、乙胺基、二甲胺基、二乙胺基、丙胺基等。

“鹵素”、“鹵基”或“鹵”係指溴基、氯基、碘基或氟基。

“稠合環系統”是指包含稠合環的多環狀的環系統。典型地，稠合環系統包含2或3個環和/或至多18個環原子。如上所定義的，環烷基、芳基和雜環基可以形成稠合環系統。因此，稠合環系統可以是芳族的、部分芳族的或者非芳族的，並且可以包含雜原子。螺環系統以此定義為非稠合多環的，但是本發明的稠合多環狀環系統本身可以具有經由所述系統的單一環原子而附連的螺環。稠合環系統的例子為(但不限於)金剛烷基、萘基(例如，2-萘基)、茚基、菲基、蒽基、芘基、苯並咪唑、苯並噻唑等。

除非在本說明書中具體指出，否則在適用時，所有的基團均可被任選地取代。文中提到本發明化合物中的經取代基團是指可在一個或多個(例如，1、2、3或4個)可用位置被一個或多個合適的基團取代的指定部分，該合適的基團的例子如鹵素，如氟、氯、溴和碘；氰基；羥基；硝基；疊氮基；醯基，例如烷醯基，如C_1-6烷醯基等；甲醯胺基；烷基，包括具有1至約12個碳原子或1至約6個碳原子並且更優選1至3個碳原子者；烯基和炔基基團，包括具有一個或多個(如1、2、3或4個)不飽和鍵聯以及2至約12個碳或2至約6個碳原子的基團；烷氧基基團，具有一個或多個(如1、2、3或4個)氧鍵聯以及1至約12個碳原子或1至約6個碳原子；芳氧基，例如苯氧基；烷基硫基團，包括具有一個或多個(如1、2、3或4個)硫醚鍵聯以及1至約12個碳原子或者1至約6個碳原子的部分；烷基亞磺醯基基團，包括具有一個或多個(如1、2、3或4個)亞磺醯基鍵聯以及1至約12個碳原子或者1至約6個碳原子的部分；烷基磺醯基基團，包括具有一個或多個(如1、2、3或4個)磺醯基鍵聯以及1至約12個碳原子或者1至約6個碳原子的部分；胺基烷基基團，例如具有一個或多個(如1、2、3或4個)氮原子以及1至約12個碳原子或者1至約6個碳原子的基團；具有6個或更多個碳的碳環狀芳基，特別是苯基或萘基；和芳烷基，例如苄基。除非另有所指，否則任選經取代的基團可以在所述基團的每個可取代的位置具有取代基，並且每個取代相互獨立。

術語“鹽”必須理解為根據本發明所使用化合物所呈形式為任何其中該化合物為離子形式或為帶電荷並與相對離子(陽離子或陰離子)耦合或在溶液中者。此定義也包括四級銨鹽和該分子與其他分子和離子的複合物，特別是經由離子相互作用形成的複合物。該定義特別地包括生理學上可接受的鹽；該術語必須理解為等同於“藥理學上可接受的鹽”或者“藥學上可接受的鹽”。

術語“藥學上可接受的鹽”在本發明內容中是指當以恰當的方式被用於治療、被應用或者使用於特別是人體和/或哺乳動物的時候為生理學上所耐受的任何鹽(通常是指無毒的，特別地，是因為相對離子)。在本發明的上下文中，特別地當用於人類和/或哺乳動物時，這些生理學上可接受的鹽可以用陽離子或鹼形成，並理解為由根據本發明使用的至少一種化合物-通常是酸(去質子化的)-諸如陰離子和至少一種生理學上耐受的陽離子(優選是無機的)形成的鹽。具有鹼金屬和鹼土金屬之鹽以及由銨陽離子(NH₄ ⁺)形成的鹽為特別優選的。優選的鹽為由(單)鈉或(二)鈉、(單)鉀或(二)鉀、鎂或鈣形成的鹽。在本發明的上下文中，特別地當用於人類和/或哺乳動物時，這些生理學上可接受的鹽也可以由陰離子或酸形成，並且應理解為由根據本發明使用的至少一種化合物-通常為質子化的，例如在氮中-例如陽離子和至少一種生理學上耐受的陰離子形成的鹽。在本發明的上下文中，特別是當用於人類和/或哺乳動物時，此定義特別地包括由生理學上耐受的酸形成的鹽，即特定活性化合物與生理學上耐受的有機或無機酸形成的鹽。這種類型的鹽的例子為用以下物質形成者：鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、丁二酸、蘋果酸、酒石酸、苦杏仁酸、反丁烯二酸、乳酸或檸檬酸。

根據本發明，術語“溶劑合物”應當理解為是指根據本發明的化合物透過非共價鍵鍵接至另一種分子(通常為極性溶劑)的任何形式，特別是包括水合物和醇合物，例如甲醇合物。優選的溶劑合物為水合物。

任何屬於通式(I)σ配體之前藥的化合物也在本發明範圍內。術語“前藥”使用其廣義含義，並涵蓋那些會在體內轉化成本發明化合物的衍生物。前藥的例子包括但不限於式(I)化合物之包括可生物水解部分的衍生物，該可生物水解部分的例子為可生物水解的醯胺、可生物水解的酯、可生物水解的胺基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的醯脲和可生物水解的磷酸酯類似物。優選地，具有羧基官能基的化合物的前藥為該羧酸的低級烷基酯。羧酸酯通常由存在於分子中的任何羧酸部分的酯化而形成。前藥典型地可以使用已知的方法來製備，例如在Burger“Medicinal Chemistry and Drug Discovery第六版(Donald J.Abraham ed.,2001,Wiley)和“Design and Applications of Prodrugs”(H.Bundgaard ed.,1985,Harwood Academic Publishers)中所述者。

在這裡所涉及的任何化合物是要代表這樣的特定化合物以及某些變形或形式。特別地，在這裡所涉及的化合物可以具有不對稱中心，並因此存在不同的鏡像異構體或非鏡像異構體形式。因此，本文涉及的任何給定的化合物是要代表外消旋物、一種或多種鏡像異構體形式、一種或多種非鏡像異構體形式、及其混合物中的任一者。同樣地，對於雙鍵的立體異構性或幾何異構性也是可能的，因此在一些情況中，分子可能呈(E)-異構體或者(Z)-異構體(反式和順式異構體)存在。如果分子包含多個雙鍵，則每個雙鍵將具有其本身的立體異構性，其可以與該分子的其他雙鍵的立體異構性相同或不同。此外，本文中涉及的化合物可存在阻轉異構體。本文涉及的化合物的所有立體異構體，包括鏡像異構體、非鏡像異構體、幾何異構體和阻轉異構體，及其混合物，都在本發明的範圍內。

此外，本文所涉及的任何化合物可以以互變異構體形式存在。詳言之，術語互變異構體是指化合物的兩個或多個平衡存在並且可以相互轉換之結構異構體中的一個。常見的互變異構體對為烯胺-亞胺、醯胺-亞胺酸(amide-imidic acid)、酮-烯醇、內醯胺-內醯亞胺(lactam-lactim)等。

除非另有說明，否則本發明的化合物也包括同位素標記的形式，即不同之處僅在於存在一或多個富含同位素的原子的化合物。例如，具有本發明結構但使用氘或氚替代至少一個氫原子、或者使用富含¹³C或¹⁴C的碳來替代至少一個碳、或者使用富含¹⁵N的氮來替代至少一個氮的化合物是在本發明範圍內。

本發明的化合物或其鹽或溶劑合物優選為藥學上可接受的或者實質上純的形式。其中，藥學上可接受的形式是指排除常用藥學添加劑(例如稀釋劑及載體)之具有藥學上可接受的純度水準，並且在正常劑量水準下並無被認為具毒性的材料。藥物物質的純度水準優選大於50%，更優選大於70%，最優選大於90%。在優選的實施態樣中，式(I)的化合物或其鹽、溶劑合物或前藥的純度大於95%。

如本文所使用的，術語“治療(treat、treating、treatment)”包括在疼痛發作之後，根除、移除、逆轉、緩解、改變或控制疼痛。

如本文所使用的，術語“預防(prevention、preventing、preventive、prevent、prophylaxis)”涉及在疾病或狀況發生之前，透過醫療以避免、最小化或使其難於發生或發展的能力。該疾病或狀況在此情況下係指疼痛。

因此，“治療(treating、treatment)”和/或“預防(preventing、prevention)”整體是指至少抑制或改善使個體痛苦之狀況相關的症狀，其中抑制與改善係廣義地指至少降低某參數(例如，與所治療的狀況相關的症狀，如疼痛)的程度。如此，本發明的方法還包括所述狀態被完全抑制(例如預防發生或被停止，如終止)，使得個體不再體驗所述狀況的情形。如此，本發明的方法包括預防和控制疼痛，特別是周邊神經病變疼痛、觸感痛、灼痛、痛覺過敏、感覺過敏、痛覺過度、神經痛、神經炎或神經病變。

如本文所使用的，術語“加強α-2腎上腺素激動劑的鎮痛效果”是指提高由式(I)的σ配體產生的α-2腎上腺素激動劑的鎮痛效果的效力。在本發明的實施態樣中，當與單獨施用α-2腎上腺素激動劑相比，所述的加強作用誘導增加α-2腎上腺素激動劑鎮痛效果的倍數為1.2、1.5、2、3、4或更大。可以根據此技術領域中任何已知的方法進行測定。

如本文所使用的，術語“加強式(I)σ配體的鎮痛效果”是指提高所述由α-2腎上腺素激動劑產生的式(I)σ配體的鎮痛效果的效力。在本發明的實施態樣中，當與單獨施用的式(I)σ配體相比，所述的加強作用誘導增加式(I)σ配體的鎮痛效果的倍數為1.2、1.5、2、3、4或更大。可以根據此技術領域中任何已知的方法進行測定。

術語“激動劑”被定義為會與受體結合且具有內在影響並因此當與受體接觸時提高受體的基礎活性(basal activity)的化合物。

α-2腎上腺素激動劑包括化學實體，例如化合物、離子、複合物等，其有效作用於或結合至α-2腎上腺素受體並提供醫療效果，其為作為例如麻醉劑的已知種類的藥物。α-2腎上腺素激動劑是指激動劑本身及其任何的和所有的前驅物，其代謝物及其組合。

在一實施態樣中，α-2腎上腺素激動劑選自由亞胺基- 咪唑啉類、咪唑啉類、咪唑類、吖呯類、噻類、唑啉類、胍類、兒茶酚胺類、它們的衍生物及它們的混合物所組成的群組。

本發明不限制在所列的特定的群組和化合物，下文列出可用於本發明的代表性α-2腎上腺素激動劑：亞胺基-咪唑啉類，包括可樂定、阿普拉可樂定和替紮尼定；咪唑啉類，包括萘甲唑林、羥甲唑啉(xymetazoline)、四氫萘咪唑啉和萘胺唑啉；咪唑類，包括法多咪定、地托咪定、美托咪定和右旋美托咪定；吖呯類，包括B-HT 920(6-烯丙基-2-胺基-5,6,7,8-四氫-4H-噻唑並[4,5-d]吖呯)和B-HT 933；噻類，包括賽拉；唑啉類，包括利美尼定；胍類，包括胍那苄、胍法辛和胍乙啶；兒茶酚胺類，包括甲基多巴；等及其衍生物。

根據特定的實施態樣，可用於本發明的α-2腎上腺素激動劑的例子包括但不限於：可樂定、阿普拉可樂定、替紮尼定、萘甲唑林、羥甲唑啉、四氫萘咪唑啉、萘胺唑啉、法多咪定、地托咪定、美托咪定、右旋美托咪定、B-HT 920(6-烯丙基-2-胺基-5,6,7,8-四氫-4H-噻唑並[4,5-d]吖呯)和B-HT 933、賽拉、利美尼定、胍那苄、胍諾沙苄、胍法辛、胍乙啶和甲基多巴。

在優選的實施態樣中，α-2腎上腺素激動劑配體為可樂定、替紮尼定、右旋美托咪定或胍法辛。

如上所述的，通式(I)的σ配體意外地加強α-2腎上腺素激動劑的鎮痛效果，因此降低達到有效鎮痛所需的 α-2腎上腺素激動劑的劑量。

在優選的實施態樣中，通式(I)的化合物中的R₁選自H、-COR₈和取代的或未取代的烷基。更優選地，R₁選自H、甲基和乙醯基。更優選的實施態樣為R₁是H。

在另一種優選的實施態樣中，通式(I)的化合物中的R₂表示H或烷基，更優選甲基。

在本發明特定的實施態樣中，通式(I)的化合物中的R₃和R₄位於苯基的間位和對位，並且優選地，它們分別選自鹵素和取代的或未取代的烷基。

在本發明特別優選的實施態樣中，在式(I)的化合物中，R₃和R₄與苯基一起形成任選取代的稠合環系統。更優選地，所述稠合環系統選自取代的或未取代的稠合芳基以及取代的或未取代的芳族或部分芳族的稠合雜環基團。所述的稠合環系統優選包含兩個環和/或9至約18個環原子，更優選9或10個環原子。甚至是更優選的，稠合環系統為萘基，特別是2-萘基環系統，取代的或未取代的。

通式(I)的化合物中，n選自2、3或4的實施態樣也是本發明優選的，更優選地n為2。

最後，在另一種實施態樣中優選的是，式(I)化合物中的R₅和R₆分別為C_1-6烷基，或者與其所連接的氮原子一起形成取代或未取代的雜環基團，特別是選自啉基、哌啶基和吡咯啶基的基團。更優選地，R₅和R₆一起形成啉-4-基基團。

在本發明優選的變體中，式(I)的σ配體選自：[1]4-{2-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基}啉，[2]2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]-N,N-二乙基乙胺，[3]1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-[2-(吡咯啶-1-基)乙氧基]-1H-吡唑，[4]1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H-吡唑，[5]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶，[6]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1H-咪唑，[7]3-{1-[2-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基]哌啶-4-基}-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶，[8]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-4-甲基哌，[9]4-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌羧酸乙酯，[10]1-(4-(2-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基)哌-1-基)乙酮，[11]4-{2-[1-(4-甲氧苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}啉，[12]1-(4-甲氧苯基)-5-甲基-3-[2-(吡咯啶-1-基)乙氧基]-1H-吡唑，[13]1-(4-甲氧苯基)-5-甲基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H-吡唑，[14]1-[2-(1-(4-甲氧苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基]哌啶，[15]1-{2-[1-(4-甲氧苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1H-咪唑，[16]4-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}啉，[17]1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-3-[2-(吡咯啶-1-基)乙氧基]-1H-吡唑，[18]1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H-吡唑，[19]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶，[20]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1H-咪唑，[21]2-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1,2,3,4-四氫異喹啉，[22]4-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}啉，[23]1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-[4-(吡咯啶-1-基)丁氧基]-1H-吡唑，[24]1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}哌啶，[25]1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-4-甲基哌，[26]1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-1H-咪唑，[27]4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]-N,N-二乙基丁-1-胺，[28]1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-4-苯基哌啶，[29]1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-6,7-二氫-1H-吲哚-4(5H)-酮，[30]2-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-1,2,3,4-四氫異喹啉，[31]4-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-異丙基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}啉，[32]2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-異丙基-1H-吡唑-3-基氧基]-N,N-二乙基乙胺，[33]1-(3,4-二氯苯基)-5-異丙基-3-[2-(吡咯啶-1-基)乙氧基]-1H-吡唑，[34]1-(3,4-二氯苯基)-5-異丙基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H-吡唑，[35]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-異丙基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶，[36]2-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-異丙基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1,2,3,4-四氫異喹啉，[37]4-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}啉，[38]2-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]N,N-二乙基乙胺，[39]1-(3,4-二氯苯基)-3-[2-(吡咯啶-1-基)乙氧基]-1H-吡唑，[40]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶，[41]1-(3,4-二氯苯基)-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H-吡唑，[42]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌，[43]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吡咯啶-3-胺，[44]4-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}啉，[46]2-[1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基氧基]-N,N-二乙基乙胺，[47]1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-3-[2-(吡咯啶-1-基)乙氧基]-1H-吡唑，[48]1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H-吡唑，[49]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶，[50]4-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}啉，[51](2S,6R)-4-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-2,6-二甲基啉，[52]1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}哌啶，[53]1-(3,4-二氯苯基)-3-[4-(吡咯啶-1-基)丁氧基]-1H-吡唑，[55]4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]-N,N-二乙基丁-1-胺，[56]N-苄基-4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]-N-甲基丁-1-胺，[57]4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基丁-1-胺，[58]4-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}硫代啉，[59]1-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-(2-啉基乙氧基)-1H-吡唑-4-基]乙酮，[60]1-{1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-[2-(吡咯啶-1-基)乙氧基]-1H-吡唑-4-基}乙酮，[61]1-{1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-1H-吡唑-4-基}乙酮，[62]1-{1-(3,4-二氯苯基)-3-[2-(二乙基胺基)乙氧基]- 5-甲基-1H-吡唑-4-基}乙酮，[63]4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}啉，[64]N,N-二乙基-2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙胺，[65]1-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶，和[66]5-甲基-1-(萘-2-基)-3-[2-(吡咯啶-1-基)乙氧基]-1H-吡唑，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。

在本發明優選的形式中，通式(I)的σ配體為4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}啉或其鹽。

優選地，所使用的通式(I)化合物為4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}啉鹽酸鹽。

這些特定的化合物在本發明的實施例中被指定為化合物63和化合物63‧HCl。

可以根據先前之申請案WO2006/021462所公開的方式來製備通式(I)的化合物以及它們的鹽或溶劑合物。

本發明還涉及包含至少一種如上所定義的通式(I)的σ配體、或其藥學上可接受的鹽、異構體、前藥或溶劑合物以及至少一種α-2腎上腺素激動劑，共同地或者分別地至少與藥學上可接受的賦形劑相結合的醫藥或藥學組合物的用途。

術語“賦形劑”涉及活性成分以外的藥物化合物的組分(根據歐洲藥品管理局European Medicines Agency-EMA定義)。它們優選包括“載體、佐劑和/或載媒”。載體為被物質加人以改善藥物的遞送和效力的形式。藥物載體被用於藥物遞送系統，例如控制釋放技術以延長體內的藥物作用，降低藥物代謝，並降低藥物毒性。載體還被用於設計以提高藥物遞送至藥理作用目標位置的有效性(美國國家醫學圖書館。國立衛生研究院)。佐劑為被添加至藥品調合物的物質，其以可預期的方式影響活性成分的作用。載媒為優選不具有醫療作用的賦形劑或物質，被用作媒介以提供體積用於醫藥之投與(Stedman's Medical Spellchecker,© 2006 Lippincott Williams & Wilkins)。這樣的藥學載體、佐劑或載媒可以是無菌液體、例如水和油類，包括源自石油、動物、植物或合成者，例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等，賦形劑，分散劑(disgregant)，潤濕劑或稀釋劑。合適的藥學載體描述於E.W.Martin的“Remington's Pharmaceutical Sciences”。這些賦形劑和用量的選擇將視藥學組合物的應用形式而定。

根據本發明使用的藥學組合物可被調整以適於任何投與形式，可以是口服的或非經腸的，例如經肺的、經鼻的、經直腸的和/或靜胍注射。因此，根據本發明的調合物可被調整以適於局部或全身施用，特別是皮膚的、皮下的、肌內的、關節內的、腹膜內的、肺部的、經頰的、舌下的、鼻的、經皮的、陰道的、口服的或非經腸的應用。直腸應用的優選形式為栓劑的方式。

合適的口服製劑為錠劑、丸劑、口香糖、膠囊、顆粒、滴劑或糖漿。合適的非經腸製劑為溶液、懸浮液、可復原的乾燥製劑或噴霧。

本發明的組合對於經皮應用來說可調製成溶解形式或於貼片中的貯體。皮膚應用包括軟膏、凝膠、霜劑、洗劑、懸浮液或乳液。

本發明的組合可以與至少一種藥學上可接受的賦形劑一起配製以同時地、分別地或依序地投與。這意味著通式(I)的σ配體和α-2腎上腺素激動劑的組合可以如下地投與：

a)作為同一醫藥調合物一部分的組合，然後二者總是被同時投與。

b)作為兩個單元的組合，每個都與它們中的一個給出同時、依序或分別投與的可能性。在特定的實施態樣中，通式(I)的σ配體與α-2腎上腺素激動劑獨立地(即以兩個單元)但是同時投與。在另一種特定的實施態樣中，先投與通式(I)的σ配體，隨後分別或依序投與α-2腎上腺素激動劑。在又一種特定的實施態樣中，先投與α-2腎上腺素激動劑，隨後如所定義的，分別或依序地投與通式(I)的σ配體。

在本發明特定的實施態樣中，疼痛選自周邊神經病變疼痛、觸感痛、灼痛、痛覺過敏、感覺過敏、痛覺過度、神經痛、神經炎或神經病變。更優選地，該疼痛為痛覺過敏或機械性觸感痛。

“神經病變疼痛”被IASP定義為“在神經系統中由原發性損傷或功能異常引發或導致的疼痛”(IASP，Classification of chronic pain，第二版，IASP Press(2002),210)。出於本發明的目的，該術語被視為與被IASP定義為“在周邊或中樞神經系統中由原發性損傷、功能異常或短暫干擾所引發或導致的疼痛”的“神經源性疼痛”同義。

根據IASP，“周邊神經病變疼痛”被定義為“在周邊神經系統中由原發性損傷或功能異常引發或導致的疼痛”，並且“周邊神經源性疼痛”被定義為“在周邊神經系統中由原發性損傷、功能異常或短暫干擾所引發或導致的疼痛”(IASP,Classification of chronic pain，第二版，IASP Press(2002),213)。

根據IASP，“觸感痛”被定義為“由通常不會引發疼痛的刺激而導致的疼痛”(IASP,Classification of chronic pain，第二版，IASP Press(2002),210)。

根據IASP，“灼痛”被定義為“在創傷性神經損傷之後的持續性燒灼痛、觸感痛和痛覺過敏，通常伴隨有血管舒縮和泌汗功能異常以及後來的營養變化(trophic change)”(IASP,Classification of chronic pain，第二版，IASP Press(2002),210)。

根據IASP，“痛覺過敏”被定義為“對於正常疼痛刺激的增強反應”(IASP,Classification of chronic pain，第二版，IASP Press(2002),211)。

根據IASP，“感覺過敏”被定義為“排除感覺的對於刺激的增強敏感性”(IASP,Classification of chronic pain，第二版，IASP Press(2002),211)。

根據IASP，“痛覺過度”被定義為“以對於刺激、尤其是重複性刺激的非正常疼痛反應為特徵的疼痛症狀，以及提高的閾值”(IASP,Classification of chronic pain，第二版，IASP Press(2002),212)。

IASP對於“觸感痛”、“痛覺過敏”和“痛覺過度”作了以下區別(IASP,Classification of chronic pain，第二版，IASP Press(2002),212)：

根據IASP，“神經痛”被定義為“在神經分佈中的疼痛”(IASP,Classification of chronic pain，第二版，IASP Press(2002),212)。

根據IASP，“神經炎”被定義為“神經發炎”(IASP,Classification of chronic pain，第二版，IASP Press(2002),212)。

根據IASP，“神經病變/神經炎”被定義為“神經的功能紊亂或病理變化：在一個神經單一神經病變中，在數個神經多發性單一神經病變中，如果擴散和雙向的、多發性神經病變”(IASP,Classification of chronic pain，第二版，IASP Press(2002),212)。

本發明的另一個方面為治療和/或預防罹患疼痛、或者可能罹患疼痛的病人的方法，所述方法包含對需要此治療或預防的病人投與醫療有效量之包含至少一種如上所定義的通式(I)σ配體或其藥學上可接受的鹽、異構體、前藥或溶劑合物以及至少一種α-2腎上腺素激動劑的組合。

藥物或藥理學活性劑的“有效量”或“醫療有效量”是指非毒性的但是足以提供所期望效果的藥物或藥劑的量。在本發明的組合療法中，所述組合的一種組分(即通式(I)的σ配體或α-2腎上腺素激動劑)的“有效量”為該化合物在與所述組合的其他組分(即α-2腎上腺素激動劑或通式(I)的σ配體)聯合使用的時候能夠有效提供所期望效果的量。“有效的”用量將根據個體而有所不同，其取決於個體的年齡和一般情況，特定的活性劑等。因此，其通常無法指出準確的“有效量”。然而，在任何的個體情況中，本技術領域之人員可以使用常規實驗來確定合適的“有效”量。

根據本發明，α-2腎上腺素激動劑的劑量可以在與通式(I)的σ配體結合時降低，並因此在降低的劑量下獲得相同的鎮痛效果，並因此降低副作用。

例如，必須給予病人的給藥方案將依賴於病人的體重、應用的類型、疾病的狀況和嚴重程度。優選的給藥方案包含投與0.5至100mg/kg的通式(I)σ配體以及0.15至15mg/kg的α-2腎上腺素激動劑。投與可以一次或分幾次完成。

在已經使用通用術語描述本發明的情況下，透過參考下文的實施例將更容易理解本發明，這些實施例係供說明之用而非用於限制本發明。

實施例

實施例1. 4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}啉(化合物63)及其鹽酸鹽的合成

化合物63可以根據前申請案WO2006/021462所公開的方式來製備。其鹽酸鹽可以根據如下步驟獲得：將化合物63(6.39g)溶解在HCl飽和的乙醇中，隨後攪拌混合物數分鐘並蒸發至乾燥。殘留物以異丙醇結晶。第一次結晶的母液透過濃縮提供第二次結晶。兩次結晶共產生5.24g(63%)對應的鹽酸鹽(m.p.=197-199℃)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ ppm：10.85(bs,1H),7.95(m,4H),7.7(dd,J=2.2,8.8Hz,1H),7.55(m,2H),5.9(s,1H), 4.55(m,2H),3.95(m,2H),3.75(m,2H),3.55-3.4(m,4H),3.2(m,2H),2.35(s,3H)。

HPLC純度：99.8%。

使用兩種模式的傷害感受，輕打尾試驗和熱板試驗，均在小鼠中進行。

實施例2. 輕打尾

輕打尾試驗為急性熱疼痛的經典模型(D’Amour和Smith,1941)。測量回應於聚焦在鼠尾上的輻射熱束的疼痛敏感性。記錄對於第一疼痛反應的潛伏時間作為熱疼痛敏感性的指標。縮回是將身體移離痛源的典型防傷害反射。

實驗條件

在所有實驗中使用重量為30至35g的雄性瑞士CD-1小鼠(Charles River,Barcelona,Spain)。所評估的藥物為化合物63‧HCl和鹽酸可樂定和胍法辛，以及α-2腎上腺素激動劑。在0.5%羥丙基甲基纖維素(HPMC)中的化合物63‧HCl以10ml/kg的體積經腹膜內(i.p.)注射，而溶解在等張鹽水(0.9% NaCl)溶液中的可樂定或胍法辛以5ml/kg的體積皮下(s.c.)投與。對照動物接受相同體積的載媒。

使用Moncada等，2003公開的輻射熱輕打尾試驗來評估抗傷害感受。簡言之，動物被束縛在有機玻璃管中並置於輕打尾裝置上。輻射熱源被聚焦在尾巴距端部約7.5cm的近端部分上。載媒輕打尾潛伏時間(VL)使用調節的刺激強度來測定以引起2-4s的平均反應時間。在投與載媒或化合物之後，在30分鐘時獲得試驗潛伏時間(TL)。採用10s的截止時間(cut off time)以防止組織損傷。所有的實驗均在盲式條件下執行。

數據以縮爪潛伏時間的平均值±S.E.M(s.)表示。

為了產生劑量-反應曲線，將原始數據以如下的等式轉化為最大可能抗傷害感受效果%：% MPE=[(TL-VL)/(Cut off-VL)]．100

其中MPE：最大可能抗傷害感受效果；TL：試驗潛伏時間；VL：載媒潛伏時間。每組的動物數量示於圖式說明中。

2.1. 化合物63‧HCl單獨使用或者與α-2激動劑可樂定聯合投與的效果

腹膜內投與化合物63‧HCl(5、10和40mg/kg)未能產生統計學上顯著的抗傷害感受效果(圖1)。相反的，所有的這些劑量與皮下投與的0.125mg/kg可樂定聯合使用會產生顯著的抗傷害感受。此外，40mg/kg化合物63‧HCl+可樂定的組合比單獨使用可樂定顯著地更佳。

2.2. α-2激動劑可樂定單獨使用或者與化合物63‧HCl聯合使用的效果。

小鼠組被皮下注射數個劑量的可樂定(0.125、0.25、0.5和1mg/kg)。將所選擇不具有抗傷害感受效果的化合物63‧HCl(40mg/kg,ip)劑量與那些劑量的可樂定組合。

圖2示出在輕打尾試驗中可樂定單獨使用以及與化合物63‧HCl聯合使用時的效果。化合物63‧HCl加強了可樂定的抗傷害感受效果，此由位移至劑量-反應曲線的左側而被證明。當與化合物63‧HCl聯合投與的時候，可樂定的50%有效劑量顯著小於單獨投與可樂定時(ED50=0.063mg/kg對ED50=0.18mg/kg)。

2.3. α-2激動劑胍法辛單獨投與或者與σ配體化合物63‧HCl聯合投與的效果。

圖3顯示1.25mg/kg,s.c.劑量的胍法辛與載媒相比並不是有效的，但是當與40mg/kg的化合物63‧HCl聯合投與的時候，可以獲得與單獨使用載媒和單獨使用胍法辛相比顯著的鎮痛效果。

實施例3. 熱板

熱板為另一種急性熱傷害感受的典型試驗。該試驗係將小鼠引入至開口的具有地板的柱形空間中，該地板由金屬板構成，所述金屬板被加熱至恒定的溫度。小鼠典型的行為反應為舔爪和跳躍(Le Bars等，2001)。

實驗條件

在所有試驗中使用重量為30至35g的雄性瑞士CD-1小鼠(Charles River,Barcelona,Spain)。所評估的藥物為σ配體化合物63‧HCl和α-2腎上腺素激動劑可樂定、胍法辛以及右旋美托咪定。在0.5%羥丙基甲基纖維素(HPMC)中的化合物63‧HCl以10ml/kg的體積經腹膜內(i.p.)注射，而鹽水中的可樂定、胍法辛以及右旋美托咪定以5ml/kg的體積皮下(s.c.)投與。對照動物接受相同體積的載媒。在投與化合物之後的30分鐘完成熱板測試。小鼠被個別放置在50℃的熱板上，並利用馬錶測量從小鼠被放置在熱板上開始至舔舐後爪(HPL)時的反應時間。來自各品系(strain)的一組獨立未處理的動物被用於評估基礎潛伏時間，並且選擇那些數值的五倍時間作為截止時間以避免組織損傷。

數據以縮爪潛伏時間的平均值±S.E.M(s)表示。

為了產成劑量-反應曲線，將原始數據以下述的等式轉化為最大可能抗傷害感受效果%：% MPE=[(TL-VL)/(Cut off-VL)]．100

3.1. σ配體化合物63‧HCl單獨投與或者與α-2激動劑可樂定聯合投與時的效果

腹膜內投與化合物63‧HCl(40mg/kg)未能產生統計學上顯著的抗傷害感受效果(圖4)。然而，該化合物與皮下投與的0.25mg/kg可樂定的組合產生顯著的抗傷害感受效果。此外，其與可樂定的組合比單獨使用可樂定顯著地更佳。

3.2. α-2激動劑可樂定單獨投與或者與σ配體化合物63‧HCl聯合投與時的效果。

小鼠組經皮下注射多種不同劑量的可樂定(0.125、0.25、0.5和1mg/kg)。將所選擇不具有抗傷害感受效果的σ配體化合物63‧HCl(40mg/kg,ip)劑量與那些劑量的可樂定組合。

圖5表示在熱板試驗中可樂定單獨投與以及與σ配體化合物63‧HCl聯合投與時的效果。化合物63‧HCl單獨投與時未顯現出活性，但是其加強了可樂定的抗傷害感受效果，此由位移至劑量-反應曲線的左側而被證明。當與化合物63‧HCl聯合投與的時候，可樂定的50%有效劑量顯著小於單獨投與可樂定時(ED50=0.11mg/kg對ED50=0.30mg/kg)。

3.3. α-2激動劑胍法辛和右旋美托咪定單獨投與或者與σ配體化合物63‧HCl聯合投與時的效果。

圖6顯示劑量分別為5和0.01mg/kg,s.c.的胍法辛和右旋美托咪定相較於對照組並不是有效的，但是當與40mg/kg的化合物63‧HCl聯合投與的時候，可以獲得與對照組相比顯著的鎮痛效果。

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Claims

一種用於同時、分別或依序投與的至少一種σ配體和至少一種α-2腎上腺素激動劑配體的組合，其中，該σ配體具有通式(I) 其中，R₁選自由氫、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的環烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的芳香族或非芳香族雜環基、取代的或未取代的雜環基烷基、-COR₈、-C(O)OR₈、-C(O)NR₈R₉、-CH=NR₈、-CN,-OR₈、-OC(O)R₈、-S(O)_t-R₈、-NR₈R₉、-NR₈C(O)R₉、-NO₂、-N=CR₈R₉和鹵素所組成的群組；R₂選自由氫、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的環烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的芳香族或非芳香族雜環基、取代的或未取代的雜環基烷基、-COR₈、-C(O)OR₈、-CH=NR₈、-CN、-OR₈、-OC(O)R₈、-S(O)_t-R₈、-NR₈R₉、-NR₈C(O)R₉、-NO₂、-N=CR₈R₉和鹵素所組成的群組；R₃和R₄分別選自由氫、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的環烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的芳香族或非芳香族雜環基、取代的或未取代的雜環基烷基、-COR₈、-C(O)OR₈、-C(O)NR₈R₉、-CH=NR₈、-CN,-OR₈、-OC(O)R₈、-S(O)_t-R₈、-NR₈R₉、-NR₈C(O)R₉、-NO₂、-N=CR₈R₉和鹵素所組成的群組，或者與苯基一起形成任選地取代的稠合環系統；R₅和R₆分別選自由氫、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的環烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的芳香族或非芳香族雜環基、取代的或未取代的雜環基烷基、-COR₈、-C(O)OR₈、-C(O)NR₈R₉、-CH=NR₈、-CN、-OR₈、-OC(O)R₈、-S(O)_t-R₈、-NR₈R₉、-NR₈C(O)R₉、-NO₂、-N=CR₈R₉和鹵素所組成的群組；或者與它們所連接的氮原子一起形成取代的或未取代的芳香族或非芳香族雜環基團；n選自1、2、3、4、5、6、7和8；t是0、1或2；R₈和R₉分別選自氫、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的環烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳香族或非芳香族雜環基、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的芳氧基和鹵素。
根據請求項1的組合，其中R₁選自H、-COR₈和取代或未取代的烷基。
根據請求項1或2的組合，其中R₂為H或烷基。
根據前述請求項中任一項的組合，其中R₃和R₄與苯基一起形成萘基環系統。
根據前述請求項中任一項的組合，其中n選自2、3和4。
根據前述請求項中任一項的組合，其中R₅和R₆一起形成啉-4-基。
根據請求項1的組合，其中通式(I)的σ配體選自：[1]4-{2-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基}啉，[2]2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]-N,N-二乙基乙胺，[3]1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-[2-(吡咯啶-1-基)乙氧基]-1H-吡唑，[4]1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H-吡唑，[5]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶，[6]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1H-咪唑， [7]3-{1-[2-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基]哌啶-4-基}-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶，[8]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-4-甲基哌，[9]4-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌羧酸乙酯，[10]1-(4-(2-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基)哌-1-基)乙酮，[11]4-{2-[1-(4-甲氧苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}啉，[12]1-(4-甲氧苯基)-5-甲基-3-[2-(吡咯啶-1-基)乙氧基]-1H-吡唑，[13]1-(4-甲氧苯基)-5-甲基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H-吡唑，[14]1-[2-(1-(4-甲氧苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基]哌啶，[15]1-{2-[1-(4-甲氧苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1H-咪唑，[16]4-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}啉，[17]1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-3-[2-(吡咯啶-1-基)乙氧基]-1H-吡唑，[18]1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H-吡唑， [19]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶，[20]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1H-咪唑，[21]2-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1,2,3,4-四氫異喹啉，[22]4-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}啉，[23]1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-[4-(吡咯啶-1-基)丁氧基]-1H-吡唑，[24]1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}哌啶，[25]1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-4-甲基哌，[26]1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-1H-咪唑，[27]4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]-N,N-二乙基丁-1-胺，[28]1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-4-苯基哌啶，[29]1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-6,7-二氫-1H-吲哚-4(5H)-酮，[30]2-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-1,2,3,4-四氫異喹啉， [31]4-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-異丙基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}啉，[32]2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-異丙基-1H-吡唑-3-基氧基]-N,N-二乙基乙胺，[33]1-(3,4-二氯苯基)-5-異丙基-3-[2-(吡咯啶-1-基)乙氧基]-1H-吡唑，[34]1-(3,4-二氯苯基)-5-異丙基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H-吡唑，[35]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-異丙基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶，[36]2-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-異丙基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1,2,3,4-四氫異喹啉，[37]4-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}啉，[38]2-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]N,N-二乙基乙胺，[39]1-(3,4-二氯苯基)-3-[2-(吡咯啶-1-基)乙氧基]-1H-吡唑，[40]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶，[41]1-(3,4-二氯苯基)-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H-吡唑，[42]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌， [43]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吡咯啶-3-胺，[44]4-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}啉，[46]2-[1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基氧基]-N,N-二乙基乙胺，[47]1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-3-[2-(吡咯啶-1-基)乙氧基]-1H-吡唑，[48]1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H-吡唑，[49]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶，[50]4-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}啉，[51](2S,6R)-4-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-2,6-二甲基啉，[52]1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}哌啶，[53]1-(3,4-二氯苯基)-3-[4-(吡咯啶-1-基)丁氧基]-1H-吡唑，[55]4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]-N,N-二乙基丁-1-胺，[56]N-苄基-4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]-N-甲基丁-1-胺， [57]4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基丁-1-胺，[58]4-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}硫代啉，[59]1-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-(2-啉基乙氧基)-1H-吡唑-4-基]乙酮，[60]1-{1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-[2-(吡咯啶-1-基)乙氧基]-1H-吡唑-4-基}乙酮，[61]1-{1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-1H-吡唑-4-基}乙酮，[62]1-{1-(3,4-二氯苯基)-3-[2-(二乙基胺基)乙氧基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}乙酮，[63]4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}啉，[64]N,N-二乙基-2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙胺，[65]1-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶，和[66]5-甲基-1-(萘-2-基)-3-[2-(吡咯啶-1-基)乙氧基]-1H-吡唑，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。
根據前述請求項中任一項的組合，其中該α-2腎上腺素激動劑配體選自由亞胺基-咪唑啉類、咪唑啉類、咪唑類、吖呯類、噻類、唑啉類、胍類、兒茶酚胺類、其衍生物及其混合物所組成的群組。
根據請求項8的組合，其中該α-2腎上腺素激動劑配體選自由可樂定、阿普拉可樂定、替紮尼定、萘甲唑林、羥甲唑啉、四氫萘咪唑啉、萘胺唑啉、法多咪定、地托咪定、美托咪定、右旋美托咪定、B-HT 920(6-烯丙基-2-胺基-5,6,7,8-四氫-4H-噻唑並[4,5-d]吖呯)和B-HT 933、賽拉、利美尼定、胍那苄、胍諾沙苄、胍法辛、胍乙啶和甲基多巴所組成的群組。
根據請求項8至9中任一項的組合，其中該α-2腎上腺素激動劑配體選自由可樂定、替紮尼定、胍法辛和右旋美托咪定所組成的群組。
根據前述請求項中任一項的組合，其中該組合包含4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}啉和可樂定、替紮尼定、胍法辛或右旋美托咪定。
根據前述請求項中任一項的組合，其中該組合包含4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}啉鹽酸鹽和可樂定、替紮尼定、胍法辛或右旋美托咪定。
根據前述請求項中任一項的組合，係用於預防和/或治療疼痛。
根據請求項13的組合，其中該疼痛選自周邊神經病變疼痛、觸感痛、灼痛、痛覺過敏、感覺過敏、痛覺過度、神經痛、神經炎及神經病變。
一種在請求項1至7中任一項所定義的通式(I)的σ配體或其藥學上可接受的鹽、異構體、前藥或溶劑合物，係在以α-2腎上腺素激動劑預防和/或治療疼痛時用於加強該α-2腎上腺素激動劑的鎮痛效果。