CN105326811B - 一种花青素胃内漂浮微球及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种花青素胃内漂浮微球及其制备方法，属于医药技术领域。其技术方案为：将酸性的海藻酸钠‑花青素溶液滴入碱性的氯化钙‑壳聚糖溶液中；所述酸性的海藻酸钠‑花青素溶液中，海藻酸钠的重量体积浓度为40 mg/mL‑50 mg/mL，酸的体积浓度为1.5%‑3.0%。所述碱性的氯化钙‑壳聚糖溶液中，各成分的重量体积浓度为：氯化钙30 mg/mL‑50 mg/mL，壳聚糖1.25 mg/mL‑6.25 mg/mL，碱10 mg/mL‑20 mg/mL。本发明制备的花青素胃内漂浮微球圆整性较好，包封率可达65%以上，具有较好的漂浮性能，能立即起漂，并持续漂浮12h以上，漂浮率90%以上。
Description
技术领域
本发明涉及一种花青素胃内漂浮微球及其制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
花青素具有很强的抗氧化作用，可以降低氧化酶的活性，清除体内的自由基，抑制胆固醇的吸收，抗变异、抗肿瘤、抗过敏、保护胃黏膜等。此外，花青素对人体视觉具有保护作用。更具有保健价值和药用价值的是，花青素能够跨越血脑屏障，直接保护大脑的中枢神经系统。
但是花青素在碱性条件下容易分解，且对光不稳定，而且在体内口服生物利用度低，限制了其推广使用。为此，药剂研究者在花青素的制剂方面进行了大量的探索和研究，如泡腾片和胶囊，但效果不明显。本发明利用多单元给药系统—胃内漂浮微球，其分散面积大，并可以持续漂浮，以实现胃内定位释药，提高花青素口服时的生物利用度，并克服花青素代谢快，生物利用低的缺点，达到更理想的治疗效果。
发明内容
本发明的目的在于提供一种以花青素为主要原料的胃内漂浮微球及其制备方法。
本发明是通过如下技术方案实现的：
将酸性的海藻酸钠-花青素溶液滴入碱性的氯化钙-壳聚糖溶液中；
所述的酸为柠檬酸、酒石酸、马来酸、乙酸、苹果酸，优选柠檬酸；所述的碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾，优选碳酸氢钠。
所述酸性的海藻酸钠-花青素溶液中，海藻酸钠的重量体积浓度为40mg/mL-50mg/mL，酸的体积浓度为1.5％-3.0％。
所述碱性的氯化钙-壳聚糖溶液中，各成分的重量体积浓度为：氯化钙30mg/mL-50mg/mL，壳聚糖1.25mg/mL-6.25mg/mL，碱10mg/mL-20mg/mL。
所述酸性的海藻酸钠-花青素溶液中还可以添加填充剂等，所述填充剂为微晶纤维素，其重量体积浓度为10mg/mL-20mg/mL。
所述的花青素溶液通过如下方法制备：
将原料粉碎后，加入7-12倍体积的60％-85％乙醇，40℃-70℃水浴回流提取二次，每次30-90min，冷却至室温后，抽滤，合并滤液，旋蒸浓缩；往浓缩液中加入0.6-2倍体积的无水95％-100％乙醇，搅拌均匀后，避光，4℃冰箱中静置过夜，取出后抽滤；将滤液浓缩至滤液的1/5-1/2，即得花青素溶液。
本发明中花青素胃内漂浮微球的制备按以下步骤进行：
(1)配置酸性的海藻酸钠-的花青素溶液：将酸(如柠檬酸)加入花青素溶液中，搅拌均匀，配置1.5％-3.0％的花青素酸性溶液，然后称取适量的海藻酸钠(或海藻酸钠与微晶纤维素的混合物)于花青素酸性溶液中，超声溶解4min-15min；
(2)配置碱性的氯化钙-壳聚糖溶液：称取适量的氯化钙、壳聚糖和碱(如碳酸氢钠)于蒸馏水中，搅拌均匀后形成乳浊液，即得，其中碱(如碳酸氢钠)须在滴加前的2-5min内加入氯化钙-壳聚糖溶液中；
(3)将酸性的海藻酸钠-花青素水溶液滴入碱性的氯化钙-壳聚糖溶液中，开始计时，并在1-2min内滴加完毕，边滴边搅拌；
(4)2.5min-6min时加入冰乙酸(加入冰乙酸的量为氯化钙-壳聚糖溶液的1.0％-2.5％)，并继续搅拌至10min-25min；
(5)抽滤，分离出微球，并用蒸馏水洗涤2-4次，40℃-55℃烘箱干燥或真空干燥。
步骤(1)中的花青素是黑枸杞花青素、蓝莓花青素、桑葚花青素、紫薯花青素的一种或它们的任意比例的混合物。
本发明花青素胃内漂浮微球质量评价结果表明，当本发明中的酸为柠檬酸，碱为碳酸氢钠时，制备的微球效果最好，包封率高，漂浮率高。制备的花青素胃内漂浮微球圆整性较好，包封率可达65％以上，具有较好的漂浮性能，能立即起漂，并持续漂浮12h以上，漂浮率90％以上。
在本发明的一个较佳实施例中：
所述酸性的海藻酸钠-花青素溶液中，各成分的重量体积浓度配比为：海藻酸钠47.00mg/mL，微晶纤维素15.00mg/mL。
所述碱性的氯化钙-壳聚糖溶液中，各成分的重量体积浓度为：氯化钙38.75mg/mL，壳聚糖3.70mg/mL，碳酸氢钠13.75mg/mL。
本发明改进了胃内漂浮微球制备的一般工序，选用适合花青素理化性能和制备要求的辅料进行该微球的制备，在尽量防止功能性成分花青素的氧化破坏的条件下进行制备，制备出的胃内漂浮微球能够实现定位释药，有效解决胃排空中的“全或无”问题，从而较好的控制药物浓度，使药物较长时间停留胃部并缓慢释放，既增加药物吸收、提高生物利用度，又避免峰谷效应。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的具体实施方法做进一步详细说明，但本发明的保护范围不受具有实施例所限。
实施例1：黑枸杞花青素溶液的制备
(1)取10g黑枸杞粉末加入100mL 80％乙醇，40℃水浴回流提取二次，每次60min，冷却至室温后，抽滤，合并滤液，旋蒸浓缩至15mL；
(2)往浓缩液中加入15mL的95％乙醇，搅拌均匀后，避光，4℃冰箱中静置过夜，取出后抽滤；
(3)将滤液浓缩至10mL，即得黑枸杞花青素溶液。
实施例2：蓝莓花青素溶液的制备
(1)取10g蓝莓粉末加入8倍体积的74％乙醇，62℃水浴回流提取二次，每次62min，冷却至室温后，抽滤，合并滤液，旋蒸浓缩至15mL；
(2)往浓缩液中加入10mL的无水乙醇，搅拌均匀后，避光，4℃冰箱中静置过夜，取出后抽滤；
(3)将滤液浓缩至8mL，即得蓝莓花青素溶液。
实施例3：桑葚花青素溶液的制备
(1)取10g桑葚粉末加入7倍体积的60％乙醇，50℃水浴回流提取二次，每次80min，冷却至室温后，抽滤，合并滤液，旋蒸浓缩至15mL；
(2)往浓缩液中加入10mL的无水乙醇，搅拌均匀后，避光，4℃冰箱中静置过夜，取出后抽滤；
(3)将滤液浓缩至10mL，即得桑葚花青素溶液。
实施例4：紫薯花青素溶液的制备
(1)取10g紫薯粉末加入8倍体积的74％乙醇，66℃水浴回流提取二次，每次56min，冷却至室温后，抽滤，合并滤液，旋蒸浓缩至12mL；
(2)往浓缩液中加入10mL的95％乙醇，搅拌均匀后，避光，4℃冰箱中静置过夜，取出后抽滤；
(3)将滤液浓缩至10mL，即得紫薯花青素溶液。
实施例5
称取0.200g海藻酸钠(40mg/mL)和0.075g微晶纤维素(15.0mg/mL)于5mL 2.0％柠檬酸的实施例1制备的黑枸杞花青素溶液，超声溶解5min，之后滴入20mL溶有0.70g氯化钙(35mg/mL)、0.075g壳聚糖(3.75mg/mL)和0.30g碳酸氢钠(15.0mg/mL)的溶液中，边滴加边搅拌，2.5min时加入500μL冰乙酸，继续搅拌至10min，使海藻酸钠与壳聚糖和氯化钙充分交联，过滤，将微球洗涤两次，50℃烘箱干燥。
所制花青素胃内漂浮微球外观圆整性较好，包封率为65.58％，具有较好的漂浮效果，持续漂浮12h以上，漂浮率92％。
实施例6
称取0.225g海藻酸钠(45mg/mL)和0.100g微晶纤维素(20.0mg/mL)于5mL 2.5％柠檬酸的实施例2制备的蓝莓花青素溶液，超声溶解5min，之后滴入20mL溶有0.60g氯化钙(30mg/mL)、0.075g壳聚糖(3.75mg/mL)和0.30g碳酸氢钠(15.0mg/mL)的溶液中，边滴加边搅拌，3.5min时加入350μL冰乙酸，继续搅拌至15min，使海藻酸钠与壳聚糖和氯化钙充分交联，过滤，将微球洗涤两次，40℃烘箱干燥。
所制花青素胃内漂浮微球外观圆整性较好，包封率高达76.10％，具有较好的漂浮效果，持续漂浮12h以上，漂浮率95％。
实施例7
称取0.225g海藻酸钠(45mg/mL)和0.075g微晶纤维素(15.0mg/mL)于5mL 2.5％柠檬酸的实施例4制备的紫薯花青素溶液，超声溶解5min，之后滴入20mL溶有0.80g氯化钙(40mg/mL)、1.025g壳聚糖(6.25mg/mL)和0.30g碳酸氢钠(15.0mg/mL)的溶液中，边滴加边搅拌，3.5min时加入400μL冰乙酸，继续搅拌至15min，使海藻酸钠与壳聚糖和氯化钙充分交联，过滤，将微球洗涤两次，45℃真空干燥。
所制花青素胃内漂浮微球外观圆整性较好，包封率高达81.67％，具有较好的漂浮效果，持续漂浮12h以上，漂浮率90％。
实施例8
称取0.225g海藻酸钠(45mg/mL)和0.075g微晶纤维素(15.0mg/mL)于5mL 2.5％柠檬酸的实施例3制备的桑葚花青素溶液，超声溶解5min，之后滴入20mL溶有0.80g氯化钙(40mg/mL)、0.075g壳聚糖(3.75mg/mL)和0.20g碳酸氢钠(10.0mg/mL)的溶液中，边滴加边搅拌，3.5min时加入450μL冰乙酸，继续搅拌至15min，使的海藻酸钠与壳聚糖和氯化钙充分交联，过滤，将微球洗涤两次，40℃真空干燥。
所制花青素胃内漂浮微球外观圆整性较好，包封率高达76.90％，具有较好的漂浮效果，持续漂浮12h以上，漂浮率93％。
实施例9
称取0.225g海藻酸钠(45mg/mL)和0.075g微晶纤维素(15.0mg/mL)于5mL 2.5％柠檬酸的紫薯-黑枸杞花青素混合溶液(体积比1:1)，超声溶解5min，之后滴入20mL溶有0.80g氯化钙(40mg/mL)、0.075g壳聚糖(3.75mg/mL)和0.30g碳酸氢钠(15.0mg/mL)的溶液中，边滴加边搅拌，3.5min时加入250μL冰乙酸，继续搅拌至10min，使海藻酸钠与壳聚糖和氯化钙充分交联，过滤，将微球洗涤三次，40℃真空干燥。
所制花青素胃内漂浮微球外观圆整性较好，包封率高达83.39％，具有较好的漂浮效果，持续漂浮12h以上，漂浮率95％。
实施例10
称取0.235g海藻酸钠(47mg/mL)和0.075g微晶纤维素(15.0mg/mL)于5mL 2.0％柠檬酸的黑枸杞花青素溶液，超声溶解7min，之后滴入20mL溶有0.775g氯化钙(38.75mg/mL)、0.074g壳聚糖(3.70mg/mL)和0.275g碳酸氢钠(13.75mg/mL)的溶液中，边滴加边搅拌，3.5min时加入350μL冰乙酸，继续搅拌至15min，使的海藻酸钠与壳聚糖和氯化钙充分交联，过滤，将微球洗涤两次，40℃真空干燥。
所制花青素胃内漂浮微球外观圆整性较好，包封率高达84.10％，具有较好的漂浮效果，持续漂浮12h以上，漂浮率93％。
Claims (19)
1.一种花青素胃内漂浮微球，其特征在于，通过将酸性的海藻酸钠-花青素溶液滴入碱性的氯化钙-壳聚糖溶液中制备得到，所述酸性的海藻酸钠-花青素溶液中，海藻酸钠的重量体积浓度为40mg/mL-50mg/mL，酸的体积浓度为1.5％-3.0％，所述碱性的氯化钙-壳聚糖溶液中，各成分的重量体积浓度为：氯化钙30mg/mL-50mg/mL，壳聚糖1.25mg/mL-6.25mg/mL，碱10mg/mL-20mg/mL,所述的酸为柠檬酸、酒石酸、马来酸、乙酸、苹果酸；所述的碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾。
2.如权利要求1所述的花青素胃内漂浮微球，其特征在于，所述的酸为柠檬酸。
3.如权利要求1或2所述的花青素胃内漂浮微球，其特征在于，所述的碱为碳酸氢钠。
4.如权利要求1或2所述的花青素胃内漂浮微球，其特征在于，酸性的海藻酸钠-花青素溶液中还可加入微晶纤维素，其重量体积浓度为10mg/mL-20mg/mL。
5.如权利要3所述的花青素胃内漂浮微球，其特征在于，酸性的海藻酸钠-花青素溶液中还可加入微晶纤维素，其重量体积浓度为10mg/mL-20mg/mL。
6.如权利要求1-2或5任何一项所述的花青素胃内漂浮微球，其特征在于，碱须在酸性海藻酸钠-花青素溶液滴加入氯化钙-壳聚糖溶液前加入氯化钙-壳聚糖溶液中。
7.如权利要求3所述的花青素胃内漂浮微球，其特征在于，碱须在酸性海藻酸钠-花青素溶液滴加入氯化钙-壳聚糖溶液前加入氯化钙-壳聚糖溶液中。
8.如权利要求4所述的花青素胃内漂浮微球，其特征在于，碱须在酸性海藻酸钠-花青素溶液滴加入氯化钙-壳聚糖溶液前加入氯化钙-壳聚糖溶液中。
9.如权利要求1所述的花青素胃内漂浮微球，其特征在于，所述的花青素是黑枸杞花青素、蓝莓花青素、桑葚花青素、紫薯花青素的一种或它们的任意比例的混合物。
10.如权利要求1、2、5、7-9任何一项所述的花青素胃内漂浮微球，其特征在于，所述的花青素溶液制备方法如下：将原料粉碎后，加入7-12倍体积的60％-85％乙醇，40℃-70℃水浴回流提取二次，每次30-90min，冷却至室温后，抽滤，合并滤液，旋蒸浓缩；往浓缩液中加入0.6-2倍体积95％-100％乙醇，搅拌均匀后，避光，4℃冰箱中静置过夜，取出后抽滤；将滤液浓缩至滤液的1/5-1/2，即得花青素溶液。
11.如权利要求3所述的花青素胃内漂浮微球，其特征在于，所述的花青素溶液制备方法如下：将原料粉碎后，加入7-12倍体积的60％-85％乙醇，40℃-70℃水浴回流提取二次，每次30-90min，冷却至室温后，抽滤，合并滤液，旋蒸浓缩；往浓缩液中加入0.6-2倍体积95％-100％乙醇，搅拌均匀后，避光，4℃冰箱中静置过夜，取出后抽滤；将滤液浓缩至滤液的1/5-1/2，即得花青素溶液。
12.如权利要求4所述的花青素胃内漂浮微球，其特征在于，所述的花青素溶液制备方法如下：将原料粉碎后，加入7-12倍体积的60％-85％乙醇，40℃-70℃水浴回流提取二次，每次30-90min，冷却至室温后，抽滤，合并滤液，旋蒸浓缩；往浓缩液中加入0.6-2倍体积95％-100％乙醇，搅拌均匀后，避光，4℃冰箱中静置过夜，取出后抽滤；将滤液浓缩至滤液的1/5-1/2，即得花青素溶液。
13.如权利要求6所述的花青素胃内漂浮微球，其特征在于，所述的花青素溶液制备方法如下：将原料粉碎后，加入7-12倍体积的60％-85％乙醇，40℃-70℃水浴回流提取二次，每次30-90min，冷却至室温后，抽滤，合并滤液，旋蒸浓缩；往浓缩液中加入0.6-2倍体积95％-100％乙醇，搅拌均匀后，避光，4℃冰箱中静置过夜，取出后抽滤；将滤液浓缩至滤液的1/5-1/2，即得花青素溶液。
14.如权利要求1、2、5、7-9、11-13任何一项所述的花青素胃内漂浮微球，其特征在于，将酸性的海藻酸钠-花青素溶液滴入碱性的氯化钙-壳聚糖溶液后加入冰乙酸，加入冰乙酸的量为氯化钙-壳聚糖溶液的1.0％-2.5％。
15.如权利要求3所述的花青素胃内漂浮微球，其特征在于，将酸性的海藻酸钠-花青素溶液滴入碱性的氯化钙-壳聚糖溶液后加入冰乙酸，加入冰乙酸的量为氯化钙-壳聚糖溶液的1.0％-2.5％。
16.如权利要求4所述的花青素胃内漂浮微球，其特征在于，将酸性的海藻酸钠-花青素溶液滴入碱性的氯化钙-壳聚糖溶液后加入冰乙酸，加入冰乙酸的量为氯化钙-壳聚糖溶液的1.0％-2.5％。
17.如权利要求6所述的花青素胃内漂浮微球，其特征在于，将酸性的海藻酸钠-花青素溶液滴入碱性的氯化钙-壳聚糖溶液后加入冰乙酸，加入冰乙酸的量为氯化钙-壳聚糖溶液的1.0％-2.5％。
18.如权利要求10所述的花青素胃内漂浮微球，其特征在于，将酸性的海藻酸钠-花青素溶液滴入碱性的氯化钙-壳聚糖溶液后加入冰乙酸，加入冰乙酸的量为氯化钙-壳聚糖溶液的1.0％-2.5％。
19.如权利要求1所述的花青素胃内漂浮微球的制备方法，其特征在于：
(1)配置酸性的海藻酸钠-花青素水溶液；
(2)配置碱性的氯化钙-壳聚糖溶液；
(3)将酸性的海藻酸钠-花青素水溶液滴入碱性的氯化钙-壳聚糖溶液中，边滴边搅拌；
(4)加入冰乙酸，并继续搅拌；
(5)抽滤，分离出微球，并用蒸馏水洗涤2-4次，干燥。
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