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CN105085427B - 一类苯并[d]异恶唑类化合物及其应用 - Google Patents

一类苯并[d]异恶唑类化合物及其应用 Download PDF

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CN105085427B
CN105085427B CN201510518582.7A CN201510518582A CN105085427B CN 105085427 B CN105085427 B CN 105085427B CN 201510518582 A CN201510518582 A CN 201510518582A CN 105085427 B CN105085427 B CN 105085427B
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张岩
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Abstract

本发明涉及化学医药技术领域，具体公开了通式(A)所示的一类苯并[d]异恶唑类化合物及其应用。该类化合物可有效抑制BET家族蛋白的溴结构域(bromodomain)，从而阻断BET家族蛋白与染色质组蛋白之间的相互作用，进而调节基因转录，引起下游信号通路的变化，并对多种疾病产生重要影响。因此本发明提供的化合物及组合物可用于制备治疗或预防肿瘤形成、炎症、病毒感染、细胞增值性紊乱、自身免疫性疾病、败血症等疾病的药物。

Description

一类苯并[d]异恶唑类化合物及其应用
技术领域
本发明涉及化学医药技术领域，具体涉及一类苯并[d]异恶唑类化合物及其应用。
背景技术
赖氨酸的乙酰化是调节染色质结构的重要机制；异常的乙酰化水平已与多种疾病的发展有关。乙酰基-赖氨酸修饰为包含溴结构域的蛋白创建对接位点，这些位点是在不同的蛋白质中发现的小的相互作用模块，其中一些已经在乙酰化依赖的转录调节复合物组装中发挥关键作用。这些复合物可以初始化转录程序进而导致表型的改变。最近发现的对于溴结构域BET(溴结构域和外-末端)家族具有强效高度特异性的抑制剂，激起了其在不同治疗领域的深入的研究，特别是在肿瘤学，BET蛋白调节关键癌基因和抗凋亡蛋白的表达。此外，靶向BET溴结构域也为炎症和病毒感染的治疗提供潜在可能。
表观遗传学调控基因表达是后基因组时代研究的焦点，在分子水平上，基因的表观遗传学调控包括对DNA以及缠绕于DNA的组蛋白进行动态的和可逆的修饰。组蛋白是染色质的核心，参与转录后修饰，主要包括：乙酰化、甲基化、磷酸化和泛素化。组蛋白上不同的共价修饰组合，(组蛋白末端在翻译后修饰中会发生改变，从而提供一种识别标志，为其他蛋白与DNA的结合产生协同或拮抗效应，它是一种动态转录调控成分)称为组蛋白密码，它对我们了解基因表达模式和很多并非由DNA序列编码的显性遗传变化至关重要。
Bromodomain家族是一类识别乙酰化赖氨酸的表观遗传学读者。通过识别ε-N-乙酰化的赖氨酸残基，介导蛋白相互作用，进而影响转录过程。Bromodomain蛋白于20世纪90年代初从黑腹果蝇梵天基因中被鉴定出来。人类蛋白质组编码61种bromodomain，其存在于46个不同的核和胞质蛋白中。这种蛋白质家族根据序列的不同被分为九组，其中BETbromodomain是其中的一类。BET bromodomain蛋白具有四种亚型分别是：BRD2、BRD3、BRD4以及BRDT。BRD2、BRD3与组蛋白结合后位于活性转录基因上，因此可能参与促进转录延伸，BRD4可以招募PTEF-β，导致RNA聚合酶的磷酸化和增强转录。BRD4和BRD3可与核蛋白(NUT)形成新的致癌融合基因，即BRD4-NUT和BRD3-NUT，有数据表明BRD-NUT是主要的致癌因素。BRDT主要在睾丸和卵巢中表达。
溴结构域更广泛的生物学功能已在很多文献中报道。包含溴结构域的蛋白参与转录程序调控，导致癌基因重排，得到高致癌的融合蛋白，这在多种恶性癌症的发展中发挥重要作用。此外，溴结构域还包含蛋白调节核因子-κB(NF-κB)，这是一种介导的炎症反应关键转录因子。他们还参与病毒基因组的复制和调节某些病毒蛋白的转录。综上所述，靶向这些蛋白对于发展靶向癌症，炎症和病毒感染的新的治疗策略可能是有益的。目前已有针对这一受体的小分子抑制剂进入临床阶段，其主要用于癌症及自身免疫疾病的治疗。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是，提供一类苯并[d]异恶唑类化合物，该类化合物可有效抑制BET bromodomain受体，更确切地，本发明提供了用于破坏包括BET家族溴基结构域与与染色质组蛋白多肽的乙酰基-赖氨酸的相互作用的化合物。可作为治疗癌症、炎性疾病、细胞增值性紊乱、自身免疫疾病、败血症、病毒感染的治疗药物。
本发明所要解决上述问题将通过以下技术方案予以实现：
一类苯并[d]异恶唑类化合物或其药学上可接受的盐、异构体、外消旋体、前体药物共结晶复合物、水合物或溶剂合物，具有式A所示的通式结构：
式A中，
X选自O或S；
W选自H、羟基、烷基、烷氧基、羟烷基、卤烷基、氨基烷基或烷氧基烷基；
Y1、Y2独立地选自如下(i)或(ii)组中的任一官能团：
(i)H、卤素、氨基、烷基、硝基、羧基、氰基、羟烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、卤烷基、羟基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，Y1或Y2选自以上官能团时，R1和R2基团不存在；
(ii)-N(R4)SO2-、-SO2N(R4)-、-N(R4)CO-、-CON(R4)-、-N(R4)CH2-、-NHCH(R4)-、-N(R4)-、-CH(R4)-、-CO-、-COO-、-OCO-、-S-或-O-；
Y3选自如下(iii)或(iv)组中的任一官能团：
(iii)H、卤素、烷基、硝基、羧基、氰基、氨基、羟烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、卤烷基、羟基或烷氧基，Y3选自以上官能团时，R3基团不存在；
(iv)-N(R4)SO2-、-SO2N(R4)-、-N(R4)CO-、-CON(R4)-、-N(R4)CH2-、-NHCH(R4)-、-N(R4)-、-CH(R4)-、-CO-、-COO-、-OCO-、-S-、-O-；
R1、R2、R3独立地选自如下(v)、(vi)、(vii)或(viii)组中的任一官能团：
(v)芳基、杂芳基、经取代的芳基或经取代的杂芳基；
(vi)环烷基、环烯基、杂环烷基、经取代的环烷基、经取代的环烯基或经取代的杂环烷基；所述的环烷基是由3-10个碳原子组成环烷基；所述的环烯基是由3-10个碳原子组成的环烯基，所述的杂环烷基是由3-10个碳原子，1-3个杂原子(O、S或N)组成的杂环烷基；
(vii)1-8个碳组成的直链或支链烷基、2-8个碳组成的链烯基或炔基；所述的碳链包含0、1、2、或3个选自O、S、或N的杂原子；
(viii)-(CH2)n-R5,-(CH2)n-Y4-(CH2)m-R5，其中n、m为0-4；其中Y4选自-N(R4)SO2-、-SO2N(R4)-、-N(R4)CO-、-CON(R4)-、-N(R4)CH2-、-NHCH(R4)-、-N(R4)-、-CH(R4)-、-CO-、-COO-、-OCO-、-S-或-O-；
R4选自H、C1～C6直链或支链烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基或-(CH2)n-R5，其中n为0-4；
R5选自C1～C8直链或支链或环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基、链烯基、-CONH2、-CONHR6、-NHCOR6、-COR6、-COOR6、-OCOR6或-OR6；
R6选自C1～C8直链或支链或环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烷基、链烯基。
优选地，所述的直链或支链或环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烷基及链烯基为经取代的直链或支链或环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烷基及链烯基。
最优选地，所述的经取代是指经H、D、卤素、烷基、硝基、羧基、氰基、氨基、羟烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、卤烷基、羟基、-CONH2、-COOR7、-COR7、-OR7、-NHCOR7、-NHCOOR7、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基取代，R7任选自C1～C4直链烷基、支链烷基或环烷基、卤素、乙酰基或烷氧基。
在某些实施方案中，W为甲基，甲基上H可任选的被卤素、羟基、氨基、D取代。
在某些实施方案中，R1是芳基或杂芳基、环烷基、杂环烷基，其中的每一个可任选地经取代。
在某些实施方案中，Y1为胺磺酰连接基团(-NH-SO2-)，可被反向的磺酰胺替换(-SO2-NH-)。
在某些实施方案中，Y1、Y2、Y3为氧或氮，并且可任选地被常规杂原子(如S)替换。
优选地，所述的芳基为苯环或萘环基团；
所述的杂芳基为芳族的5-8元单环、8-12元双环或11-14元三环系统；所述的单环具有1-4个杂原子，所述的双环具有1-6个杂原子，所述的三环具有1-9个杂原子，所述杂原子选自O、N或S；
所述杂环烷基为在一个环状结构内包含除了碳之外的至少一个杂原子的有机化合物；所述的有机化合物中的环状结构是非芳族的。
最优选地，所述的芳基选自：苯基、甲苯基、蒽基、芴基、茚基、薁基、和萘基或5,6,7,8-四氢萘基；芳基基团也可以是未经取代的或可任选地经一个或多个取代基取代，例如，在此所描述的用于芳基基团的取代基(包括但并不局限于烷基(优选是低级烷基或者经一个或多个卤素取代的烷基)、羟基、烷氧基(优选是低级烷氧基)、烷硫基、氰基、卤素、氨基、硼酸-B(OH)2。
所述的杂芳基选自：吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、喹啉基、吡唑基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、三唑基、噻二唑基、异喹啉基、吲唑基、苯丙噁唑基、苯并呋喃基、吲嗪基、咪唑并吡啶基、四唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噁二唑基、以及1,3-二氧戊环基、异喹啉基、吲哚啉基、1H-吲唑基、1H-苯并[d]咪唑基、1H-吲哚基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、苯并[d]噻唑基或H-吡唑-3(2H)-酮基；
所述的杂环烷基选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、四氢吡咯基、四氢吡喃基、四氢呋喃、四氢噻吩或二噁烷。
最优选地，所述的烷基，意味着饱和的直链或支链非环烃，该烃典型地具有1-10个碳原子。代表性的饱和的直链烷基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基及正癸基；而饱和的支链烷基包括异丙基、仲-丁基、异丁基、叔-丁基、异戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基丁基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基戊基、3，3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、2-甲基-4-乙基戊基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2-甲基-4-乙基己基、2,2-二乙基戊基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基、3,3-二乙基己基等。包括在本发明的化合物中的烷基基团可以是未经取代的、或可任选地经一个或多个取代基取代，诸如氨基、烷氨基、芳氨基、杂芳基氨基、烷氧基、烷硫基、氧基、卤素、酰基、硝基、羟基、氰基、芳基、杂芳基、烷芳基、烷基杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、芳硫基、杂芳硫基、芳氨基、杂芳氨基、碳环基、碳环氧基、碳环硫基、碳环氨基、杂环基、杂环氧基、杂环氨基、杂环硫基等。典型地优选低级烷基。
所谓“化合物(compound)”意味着任何小分子的化学化合物、抗体、核酸分子、或多肽、或其片段。
所述的苯并[d]异恶唑类化合物，亦涵盖其简单的同位素衍生物，如其上H被D取代，C12被C13取代。
术语“卤素(halogen)”是指-F、-Cl、-Br或-I。
术语“卤烷基(haloalkyl)”旨在包括如上定义的，经卤素单、双或多取代的烷基基团，例如，氟甲基和三氟甲基。
术语“卤代烷氧基”，指经卤素单、双或多取代的烷氧基基团，如三氟甲氧基。
如在此所使用的术语“杂原子(heteroatom)”意味着除了碳或氢之外的任何元素的原子。优选杂原子是氮、氧、硫以及磷。
关于手性中心的命名，术语“d”以及“l”构型正如国际理论与应用化学联合会(IUPAC)所定义的。关于术语非对映异构体、消旋体、差向异构体以及对映异构体，这些将在它们通常的语境中使用以便描述制品的立体化学。
最优选地，所述的化合物选自下述化合物中的任一一种：
4-氯-N-(3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基)苯磺酰胺、
N-(3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基)苯磺酰胺、
2-氯-N-(3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基)-4-氟苯磺酰胺、
5-氯-N-(3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基)-2-甲氧基苯磺酰胺、
N-(3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基)-4-氟苯磺酰胺、
N-(3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基)噻吩-2-磺酰胺、
N-(3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基)-4-硝基苯磺酰胺、
N-(3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基)丁烷-1-磺酰胺、
N-(3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基)萘-1-磺酰胺、
N-(3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基)-4-甲氧基苯磺酰胺、
2-(N-(3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基)氨磺酰)苯甲酸甲酯、
N-(3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基)环戊烷磺酰胺、
N-(3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基)-1-(3-氟苯基)甲磺酰胺、
甲基-4-(N-(3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基)氨磺酰)苯甲酸甲酯、
N-(4-氯苄基)-3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-胺、
N-(3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺、
2-(N-(3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基)氨磺酰)苯甲酸、
4-(N-(3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基)氨磺酰)苯甲酸、
甲基4-((N-(3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基)氨磺酰)甲基)苯甲酸甲酯、
2-氯-N-(3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基)苯磺酰胺、
3-氯-N-(3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基)-2-氟苯磺酰胺、
N-(3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基)丙烷-1-磺酰胺、
N-(3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基)乙磺酰胺、
4-((N-(3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基)氨磺酰)甲基)苯甲酸、
N-(3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基)-2-(对甲苯基)乙酰胺、
5-溴-N-(3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基)-2-甲氧基苯磺、
2-溴-N-(3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基)苯磺酰胺、
3,5-二氯-N-(3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基)苯磺酰胺、
2,6-二氯-N-(3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基)苯磺酰胺、
N-(3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基)-2,5-二甲氧基-苯磺酰胺、
2,3-二氯-N-(3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基)苯磺酰胺、
2,5-二氯-N-(3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基)苯磺酰胺、
N-(3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-磺酰胺、
N-(3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基)环己烷磺酰胺、
N-(3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基)-2-甲氧基-5-甲基苯磺、
N-(2-氯苄基)-3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-胺、
5-溴-2-甲氧基-N-(6-甲氧基-3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基)苯磺酰胺、
5-溴-N-(6-羟基-3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基)-2-甲氧基苯磺酰胺、
5-溴-2-甲氧基-N-(3-甲基-6-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苯并[d]异恶唑-5-基)-N-(4-(三氟甲基)苄基)苯磺酰胺、
5-溴-N-(6-乙氧基-3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基)-2-甲氧基苯磺酰胺、
5-氯-2-甲氧基-N-(6-甲氧基-3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基)苯磺酰胺、
2-氯-N-(6-甲氧基-3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基)苯磺酰胺、
5-溴-2-甲氧基-N-(3-甲基-6-丙氧基苯并[d]异恶唑-5-基)苯磺酰胺、
5-溴-2-甲氧基-N-(3-甲基-6-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苯并[d]异恶唑-5-基)苯磺酰胺、
乙基-2-((5-((5-溴-2-甲氧基苯基)磺酰氨基)-3-甲基苯并[d]异恶唑-6-基)氧基)乙酸乙酯、
5-(N-((5-溴-2-甲氧基苯基)磺酰基)乙酰氨基)-3-甲基苯并[d]异恶唑-6-基乙酸酯、
叔丁基-2-((5-((5-溴-2-甲氧基苯基)磺酰氨基)-3-甲基苯并[d]异恶唑-6-基)氧基)乙酸乙酯、
2-((5-((5-溴-2-甲氧基苯基)磺酰氨基)-3-甲基苯并[d]异恶唑-6-基)氧基)乙酸、
2-溴-N-(6-甲氧基-3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基)苯磺酰胺、
3-氯-2-氟-N-(6-甲氧基-3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基)苯磺酰胺、
2,5-二氯-N-(6-甲氧基-3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基)苯磺酰胺、
N-(6-甲氧基-3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基)丙烷-1-磺酰胺、
N-(6-甲氧基-3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-磺酰胺、
3,5-二氯-N-(6-甲氧基-3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基)苯磺酰胺、
2-甲氧基-N-(6-甲氧基-3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基)-5-甲基苯磺酰胺、
6-甲氧基-3-甲基-N-(1-苯乙基)苯并[d]异恶唑-5-胺、
N-(6-甲氧基-3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基)噻吩-2-磺酰胺、
N-(6-甲氧基-3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基)-5-甲基噻吩-2-磺酰胺、
2-((5-((5-溴-2-甲氧基苯基)磺酰氨基)-3-甲基苯并[d]异恶唑-6-基)氧基)-N-乙基乙酰胺、
2-((5-((5-溴-2-甲氧基苯基)磺酰氨基)-3-甲基苯并[d]异恶唑-6-基)氧)-N-己基乙酰胺、
N-(2-乙酰氨基乙基)-2-((5-((5-溴-2-甲氧基苯基)磺酰氨基)-3-甲基苯并[d]异恶唑-6-基)氧)乙酰胺、
2-((5-((5-溴-2-甲氧基苯基)磺酰氨基)-3-甲基苯并[d]异恶唑-6-基)氧基)-N-(2-吗啉代乙基)乙酰胺、
叔丁基-4-(2-((5-((5-溴-2-甲氧基苯基)磺酰氨基)-3-甲基苯并[d]异恶唑-6-基)氧基)乙酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯、
5-溴-2-甲氧基-N-(3-甲基-6-(甲基氨基)苯并[d]异恶唑-5-基)苯磺酰胺、
5-溴-2-甲氧基-N-甲基-N-(3-甲基-6-(甲基氨基)苯并[d]异恶唑-5-基)苯磺酰胺
N-(5-((5-溴-2-甲氧基苯基)磺酰氨基)-3-甲基苯并[d]异恶唑-6-基)-N-甲基乙酰胺、
5-溴-N-(6-(乙基氨基)-3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基)-2-甲氧基-苯磺酰胺、
5-溴-2-甲氧基-N-(3-甲基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯并[d]异恶唑-5-基)苯磺酰胺、
5-溴-2-甲氧基-N-(3-甲基-6-((2-吗啉代乙基)氨基)苯并[d]异恶唑-5-基)苯磺酰胺、
2-氯-N-(3-甲基-6-(甲基氨基)苯并[d]异恶唑-5-基)苯磺酰胺、
5-氯-2-甲氧基-N-(3-甲基-6-(甲基氨基)苯并[d]异恶唑-5-基)苯磺酰胺、
5-溴-2-甲氧基-N-(3-甲基-6-(甲基氨基)苯并[d]异恶唑-5-基)-N-(2-吗啉代乙基)苯磺酰胺、
2,5-二氯-N-(3-甲基-6-(甲基氨基)苯并[d]异恶唑-5-基)苯磺酰胺、
N-(5-(3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基)-2-吗啉代苯基)苯磺酰胺、
3-甲基-5-(4-吗啉代-3-硝基苯基)苯并[d]异恶唑、
5-(3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基)-2-吗啉代苯胺、
4-氯-N-(5-(3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基)-2-吗啉代苯基)苯磺酰胺、
2-氯-4-氟-N-(5-(3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基)-2-吗啉代苯基)苯磺酰胺、
N-(5-(3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基)-2-吗啉代苯基)噻吩-2-磺酰胺、
N-(5-(3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基)-2-吗啉代苯基)丁烷-1-磺酰胺、
2-氯-N-(5-(3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基)-2-吗啉代苯基)苯磺酰胺、
N-(5-(3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基)-2-吗啉代苯基)戊烷酰胺、
4-氟-N-(5-(3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基)-2-吗啉代苯基)苯甲酰胺、
N-(4-氯苄基)-5-(3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基)-2-吗啉代苯胺、
4-氟-N-(5-(3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基)-2-吗啉代苯基)苯磺酰胺、
N-(2-氯苯基)-6-甲氧基-3-甲基苯并[d]异恶唑-7-磺酰胺、
N-己基-6-甲氧基-3-甲基苯并[d]异恶唑-7-磺酰胺、
N-乙基-6-甲氧基-3-甲基苯并[d]异恶唑-7-磺酰胺。
一类本发明所述的苯并[d]异恶唑类化合物药学上可接受的盐、异构体、外消旋体、前体药物、共结晶复合物、水合物或溶剂合物。
术语“异构体”指的是具有相同的化学构成，但是原子或基团的空间排布不同的化合物。主要有非对映异构体(diastereomers)和对映异构体(enantiomers)。
术语“非对映异构体(diastereomers)”指的是具有两个或更多个不对称中心并且其分子不是彼此镜像的立体异构体。
术语“对映异构体(enantiomers)”是指一种化合物的两种互为不能重叠的镜像立体异构体。两种对映异构体的等摩尔混合物被称为“消旋混合物”或“消旋体”。
术语“前体药物(prodrug)”包括具有可在体内代谢的部分的化合物。通常，药物前体在体内通过酯酶或者其他机制代谢为活性药物。可以在化合物最终分离和纯化时原位制备这些药物前体，或将纯化的化合物以酸形式或羟基分别地与适合的酯化剂进行反应。
一类苯并[d]异恶唑类化合物或其药学上可接受的盐、异构体、外消旋体、前体药物、共结晶复合物、水合物或溶剂合物在制备BET bromodomain受体抑制剂中的应用。
一类苯并[d]异恶唑类化合物或其药学上可接受的盐、异构体、外消旋体、前体药物、共结晶复合物、水合物或溶剂合物在制备治疗、预防或改善癌症、细胞增值性紊乱、炎症、自身免疫性疾病、败血症或病毒感染的药物中的应用。
一种用于治疗、预防或改善癌症、细胞增值性紊乱、炎症、自身免疫性疾病、败血症或病毒感染的药物组合物，其特征在于，含有本发明所述的苯并[d]异恶唑类化合物或其药学上可接受的盐、异构体、外消旋体、前体药物、共结晶复合物、水合物或溶剂合物。
所谓“改善(ameliorate)”意味着减少、抑制、减弱、减小、阻滞、或稳定疾病的发展或进展。
在某些实施方案中，本发明化合物结合到BET溴基结构域，从而竞争组蛋白H4Kac肽的结合，抑制溴结构域的功能。
在某些实施方案中，使用Alphascreen方法检测结合。
在某些实施方案中，使用热稳定迁移实验(TSA)来测定结合特异性。
在某些实施方案中，该化合物与所述溴结构域中保守的天冬酰胺形成氢键。
术语“BET溴结构域”。是指由大约110个氨基酸组成的蛋白质结构域，这个结构域主要由四个α螺旋构成一种左旋束，该结构域可与染色质相互作用。常见的BET家族蛋白包括两个溴基结构域和一种额外末端结构域的多肽或片段，其具有转录调控活性或识别并结合乙酰化-赖氨酸活性。示例性的BET家族成员包括BRD2、BRD3、BRD4以及BRDT。
适用本发明的化合物所治疗的示例性瘤包括，但并不局限于，白血病(例如，急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、急性成髓细胞性白血病、急性前髓细胞性白血病、急性骨髓单核细胞性白血病、急性单核细胞性白血病、急性红白血病、混合性白血病、慢性白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病)、多发性骨髓瘤、真性红细胞增多、皮肤T淋巴细胞瘤(CTCL)、淋巴瘤(霍奇金病、非霍奇金病)、沃尔丹斯特伦氏巨球蛋白血症、重链病、以及实体瘤，如肉瘤和癌(例如，纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤文氏瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠瘤、结肠直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、肾母细胞
所述的癌症为：肾上腺肿瘤、听神经瘤、肢端黑色素瘤、肢端汗腺瘤、急性嗜酸性白血病、急性红色的白血病,急性淋巴母细胞性白血病、急性巨核细胞白血病、急性单核细胞的白血病、急性早幼粒细胞性白血病、腺癌、腺样囊性癌、脂肪组织肿瘤、肾上腺皮质癌、成人T细胞白血病/淋巴瘤、艾滋病相关淋巴瘤、肺泡横纹肌肉瘤、肺泡软肉瘤、成釉细胞的纤维瘤、间变性大细胞淋巴瘤、未分化甲状腺癌、血管肌脂肪瘤、血管肉瘤、星形细胞瘤、非典型畸形杆状的肿瘤、B细胞慢性淋巴细胞白血病、B细胞前淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤、基底细胞癌、胆道癌、膀胱癌、胚细胞瘤、骨肿瘤、棕色肿瘤、伯基特淋巴瘤、乳腺癌、脑癌、原位癌、软骨瘤、牙骨质瘤、髓系肉瘤、软骨瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、脉络丛乳头状瘤、肾透明细胞肉瘤、颅咽管瘤、皮肤t细胞淋巴瘤、宫颈癌、结肠癌、小圆细胞肿瘤、细胞弥漫型B细胞淋巴瘤、神经上皮的肿瘤、无性细胞瘤、胚胎性癌内分泌腺肿瘤、内胚层窦肿瘤、食道癌、纤维瘤、纤维肉瘤、滤泡淋巴瘤、滤泡星形胶质细胞瘤、甲状腺癌胃肠道癌症、生殖细胞肿瘤、妊娠期绒毛膜癌、巨细胞成纤维细胞瘤、骨巨细胞瘤、神经胶质细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、颗粒细胞瘤、男性细胞瘤、胆囊癌症、胃癌、成血管细胞瘤、头部和颈部癌症、血管外皮细胞瘤恶性肿瘤、肝母细胞癌、细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、浸润性小叶癌、肠道癌症、肾癌、喉癌、致命的中线癌、白血病、睾丸间质细胞瘤、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管瘤、淋巴上皮瘤、淋巴瘤、急性淋巴管肉瘤，淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、肝癌，小细胞肺癌、非小细胞肺癌、麦芽淋巴瘤、恶性纤维组织细胞瘤、恶性周围神经鞘瘤、边缘区b细胞淋巴瘤、肥大细胞白血病、纵隔生殖细胞肿瘤、乳腺髓样癌、髓样甲状腺癌、成神经管细胞瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、默克尔细胞癌症、间皮瘤、转移性细胞癌、混合缪氏肿瘤、粘液性肿瘤、多发性骨髓瘤、肌肉组织肿瘤、蕈样黏液样脂肪肉瘤、粘液瘤、粘液肉瘤、鼻咽癌、神经母细胞瘤、神经纤维瘤、神经瘤、眼部癌症、嗜酸性、视神经鞘脑膜瘤、肿瘤、口腔癌、骨肉瘤、卵巢癌、乳头状甲状腺癌、肿瘤副神经节瘤、成松果体细胞瘤、垂体细胞瘤、前体T-淋巴母细胞性淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤，腹膜癌、前列腺癌、胰腺癌、咽癌、肾细胞癌、肾髓样癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌瘤、横纹肌肉瘤、直肠癌、肉瘤、精原细胞瘤、滋养细胞肿瘤、皮肤癌、小圆细胞肿瘤、小细胞癌、软组织肉瘤、生长抑素瘤、脊髓肿瘤、脾边缘带淋巴瘤、鳞状细胞癌、滑膜肉瘤、小肠癌症、鳞状细胞癌、胃癌、T细胞淋巴瘤、睾丸癌、甲状腺癌症、移行细胞癌、喉癌、脐尿管癌、泌尿生殖癌症、子宫癌症、疣状癌、视觉途径神经胶质瘤、外阴癌或阴道癌。
所述的细胞增值性紊乱疾病包括：良性软组织肿瘤、脑和脊髓肿瘤、眼睑和轨道肿瘤、肉芽肿、脂肪瘤、脑膜瘤、多发性内分泌瘤、鼻息肉、垂体肿瘤、泌乳素瘤、脂溢性角质的、胃息肉、甲状腺结节、肝血管瘤、声带结节、息肉、囊肿、藏毛病、皮肤纤维瘤、皮拉尔囊肿或化脓性肉芽肿。
所述的炎症疾病包括：炎症盆腔疾病、尿道炎、皮肤晒伤、鼻窦炎、肺炎、脑炎、脑膜炎、心肌炎、肾炎、骨髓炎、肌炎、肝炎、胃炎、肠炎、皮炎、牙龈炎、胰腺炎、牛皮癣、过敏、克罗恩氏病、肠道综合症、溃疡性结肠炎、组织移植排斥、器官移植排斥、哮喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病、自身免疫性疾病、自身免疫性脱发、贫血、肾小球肾炎、皮肌炎、多发性硬化症、硬皮病、血管炎、自身免疫性溶血性和血小板减少、肺出血肾炎综合征、动脉粥样硬化、阿狄森氏病、帕金森氏症、阿尔茨海默氏症、糖尿病、感染性休克、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、骨关节炎、慢性特发性血小板减少性紫癜、重症肌无力、桥本甲状腺炎、过敏性皮肤炎、退化性关节疾病、格林-巴利综合征、蕈样真菌病或急性炎症反应。
所述的病毒感染包括：人类乳头瘤病毒、疱疹病毒、巴尔病毒、人类免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒感染。
有益效果：本发明提供了一类结构新颖的可作为BET bromodomain受体抑制剂的化合物，该类化合物可有效抑制BET家族蛋白的溴结构域(bromodomain)，从而阻断BET家族蛋白与染色质组蛋白之间的相互作用，进而调节基因转录，引起下游信号通路的变化，并对多种疾病产生重要影响。因此本发明提供的化合物及组合物可用于制备治疗或预防肿瘤形成、炎症、病毒感染、细胞增值性紊乱、自身免疫性疾病、败血症等疾病的药物。
具体实施方式
以下结合具体实施例来进一步解释本发明，但实施例对本发明不做任何形式的限定。
本发明所述化合物的制备方案
为了便于表述，根据制备方法将权利要求所述的化合物分为四类，但对原通式及整个发明不做任何形式的限定。
如所示结构类型为下述I时，化合物可以由4-甲氧基-2-甲基苯胺为起始原料通过6步反应得到：
实施例1 4-氯-N-(3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基)苯磺酰胺的合成
步骤1.N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)乙酰胺的合成
将4-甲氧基-2-甲基苯胺(10g，72.9mmol)和三乙胺(11.8g，116.64，1.6eq)溶于30ml二氯甲烷，冰浴条件下，滴加醋酸酐(10.42g，1.4eq)，然后室温搅拌80min—2h，TLC监测反应。反应结束后，向反应体系中加入10％柠檬酸水溶液，然后用乙酸乙酯萃取，有机层依次用稀盐酸、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到产物8.89g。
步骤2.N-(5-乙酰基-4-羟基-2-甲基苯基)乙酰胺的合成
将N-(4-甲氧基-1-甲基苯基)乙酰胺2-2(8.89g，49.6mmol)溶于35ml二氯甲烷，在冰水浴条件，依次缓慢滴加乙酰氯(11.68g，148.8mmol)，剧烈搅拌，再分批加入三氯化铝(26.45g，198.4mmol)。待反应体系稳定后加热回流2h。TLC监测反应。反应结束后，冷却至室温，将反应体系缓慢滴加至碎冰中淬灭。之后用二氯甲烷(30ml x 3)萃取，水洗涤一次，饱和氯化钠溶液洗涤一次，无水Na2SO4干燥。取砂芯漏斗，铺足量硅胶粉，抽滤，少量二氯甲烷冲洗，合并滤液，减压浓缩，石油醚重结晶，得到产物2-3(8g，77％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.80(s,1H),9.31(s,1H),7.77(s,1H),6.83(s,1H),2.57(s,3H),2.19(s,3H),2.03(s,3H).MM-MS+APCI m/z[M+H]+＝208.0,m/z[M-H]-＝206.0
步骤3.N-(4-羟基-5-(1-(羟基亚氨基)甲基)-2-甲基苯基)乙酰胺的合成
N-(5-乙酰基-4-羟基-2-甲基苯基)乙酰胺2-3(8g，38.6mmol)溶于160ml乙醇水溶液(无水乙醇：水＝3:1，V/V)，加入盐酸羟按(4.3g，61.76mmol)和醋酸钠(5.0g，61.76mmol)，80℃回流70min。TLC监测反应。反应完毕，冷却至室温，减压蒸发浓缩至约60ml，加入125ml水析出固体，减压过滤，水洗，干燥，得到粉红色固体2-4(8.9g，90％)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.49(s,1H),11.37(s,1H),9.22(s,1H),7.34(s,1H),6.72(s,1H),2.19(s,3H),2.12(s,3H),2.01(s,3H).
步骤4.N-(3-6-二甲基-1,2-苯并异噁唑-5-基)乙酰胺的合成
N-(4-羟基-5-(1-(羟基亚氨基)甲基)-2-甲基苯基)乙酰胺2-4(8.5g，38.6mmol)溶于25ml 1,4-二氧六环，剧烈搅拌下滴入N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(DMF-DMA)(23ml)。待反应体系稳定后，升温至100℃反应7min。冷却至室温。向反应体系中加水，乙酸乙酯(30ml x 3)萃取，分别用水、饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到棕黑色固体(4.5g)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.41(s,1H),7.77(s,1H),7.56(s,1H),2.50(s,3H),2.35(s,3H),2.09(s,3H).MM-MS+APCI m/z[M+H]+＝205.0,m/z[M-H]-＝203.1
步骤5. 3,6-二甲基-1,2-苯并异噁唑-5-胺的合成
N-((3，6-二甲基-1,2-苯并异噁唑-5-基)乙酰胺2-5(3.5g，17.3mmol)溶于3mol/L盐酸，回流80min。TLC监测反应。反应完毕，加入氢氧化钠溶液调PH至中性，析出沉淀，减压过滤，少量水洗涤，干燥，得到棕褐色固体2-6(2.7g，97％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.29(s,1H),6.83(s,1H),4.89(s,2H),2.41(s,3H),2.21(s,3H).MM-MS+APCI m/z[M+H]+＝163.0
步骤6. 4-氯-N-(3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基)苯磺酰胺
3,6-二甲基-1,2-苯并异噁唑-5-胺(50mg，0.308mmol)和4-氯苯磺酰氯(97.7mg，0.463mmol)溶于6mL二氯甲烷，加入0.5ml吡啶，45℃反应1.5h。TLC监测反应。反应结束后，加入20ml水和3～5ml稀盐酸，乙酸乙酯(15ml x 2)萃取，水洗一次，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离(PE:EA＝2:1v/v)，得到白色固体(73mg，70％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.88(s,1H),7.74–7.57(m,4H),7.51(s,1H),7.40(s,1H),2.46(s,3H),2.05(s,3H).
实施例2 N-(3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基)苯磺酰胺
合成方法如实施例1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.75(s,1H),7.64(dd,J＝17.5,7.6Hz,3H),7.54(t,J＝7.6Hz,2H),7.48(s,1H),7.36(s,1H),2.44(s,3H),2.02(s,3H).
实施例3 2-氯-N-(3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基)-4-氟苯磺酰胺
合成方法如实施例1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.13(s,1H),7.86(dd,J＝8.8,6.1Hz,1H),7.77(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.53(s,1H),7.38(s,1H),7.33(td,J＝8.5,2.3Hz,1H),2.44(s,3H),2.24(s,3H).
实施例4 5-氯-N-(3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基)-2-甲氧基苯磺酰胺
合成方法如实施例1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.77(s,1H),7.68(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),7.53(d,J＝2.5Hz,1H),7.51(s,1H),7.43(s,1H),7.29(d,J＝8.9Hz,1H),3.83(s,3H),2.45(s,3H),2.22(s,3H).
实施例5 N-(3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基)-4-氟苯磺酰胺
合成方法如实施例1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.82(s,1H),7.67(dd,J＝8.6,5.3Hz,2H),7.51(s,1H),7.39(dd,J＝10.7,6.8Hz,3H),2.46(s,3H),2.05(s,3H).
实施例6 N-(3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基)噻吩-2-磺酰胺
合成方法如实施例1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.95(s,1H),7.94(d,J＝4.8Hz,1H),7.53(s,1H),7.42(s,1H),7.38(d,J＝3.2Hz,1H),7.14(t,J＝4.3Hz,1H),2.47(s,3H),2.08(s,3H).
实施例7 N-(3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基)-4-硝基苯磺酰胺
合成方法如实施例1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.19(s,1H),8.38(d,J＝8.6Hz,2H),7.87(d,J＝8.6Hz,2H),7.53(s,1H),7.42(s,1H),2.46(s,3H),2.06(s,3H).
实施例8 N-(3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基)丁烷-1-磺酰胺
合成方法如实施例1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.21(s,1H),7.65(s,1H),7.60(s,1H),3.20–3.07(m,2H),2.53(s,3H),2.46(s,3H),1.81–1.63(m,2H),1.51–1.33(m,2H),0.89(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例9 N-(3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基)萘-1-磺酰胺
合成方法如实施例1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.07(s,1H),8.68(d,J＝8.8Hz,1H),8.24(d,J＝8.2Hz,1H),8.17–8.08(m,1H),7.99(d,J＝7.3Hz,1H),7.74–7.62(m,2H),7.56(t,J＝7.8Hz,1H),7.39(s,1H),7.31(s,1H),2.38(s,3H),1.90(s,3H).
实施例10 N-(3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基)-4-甲氧基苯磺酰胺
合成方法如实施例1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.58(s,1H),7.53(d,J＝8.6Hz,2H),7.48(s,1H),7.38(s,1H),7.05(d,J＝8.6Hz,2H),3.81(s,3H),2.45(s,3H),2.05(s,3H).
实施例11 2-(N-(3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基)氨磺酰)苯甲酸甲酯
合成方法如实施例1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.50(s,1H),7.73(dd,J＝10.5,5.3Hz,1H),7.64(d,J＝4.7Hz,3H),7.49(d,J＝6.3Hz,2H),3.69(s,3H),2.47(s,3H),2.08(s,3H).
实施例12 N-(3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基)环戊烷磺酰胺
合成方法如实施例1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.18(s,1H),7.66(s,1H),7.59(s,1H),3.64(p,J＝7.6Hz,1H),2.53(s,3H),2.47(s,3H),1.93(d,J＝5.5Hz,4H),1.72–1.63(m,2H),1.62–1.53(m,2H).
实施例13 N-(3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基)-1-(3-氟苯基)甲磺酰胺
合成方法如实施例1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.30(s,1H),7.59(s,1H),7.53(s,1H),7.43(dd,J＝14.4,7.5Hz,1H),7.23(dt,J＝15.5,7.7Hz,3H),4.59(s,2H),2.50(s,3H),2.41(s,3H).
实施例14 甲基-4-(N-(3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基)氨磺酰)苯甲酸甲酯
合成方法如实施例1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.00(s,1H),8.10(d,J＝8.2Hz,2H),7.75(d,J＝8.2Hz,2H),7.50(s,1H),7.43(s,1H),3.88(s,3H),2.46(s,3H),2.00(s,3H).
实施例15 N-(4-氯苄基)-3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-胺
3,6-二甲基-1,2-苯并异噁唑-5-胺(参见实施例1)(70mg，0.432mmol)溶于15ml丙酮，随后加入K2CO3(178.8mg，1.30mmol)，4-氯苄氯(69.5mg，0.432mmol)和KI(7.17mg，0.043mmol)，50℃搅拌4h。反应结束后，丙酮真空旋干，加水，乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析，得到白色固体(63mg)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.43(d,J＝8.3Hz,2H),7.38(s,1H),7.37(d,J＝5.4Hz,2H),6.56(s,1H),5.69(s,1H),4.39(d,J＝5.2Hz,2H),2.35(s,3H),2.32(s,3H).
实施例16 N-(3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺
3,6-二甲基-1,2-苯并异噁唑-5-胺(参见实施例1)(50mg，0.308mmol)和三乙胺(93.5mg，0.924mmol)溶解在二氯甲烷中，并冷却至0℃。在氮气保护下，将2-(4-氟苯基)乙酰氯(53.2mg，0.308mmol)缓慢加入到该混合物中，并将反应在室温下搅拌2小时。反应结束后用NaHCO3(1N)猝灭，并用盐水洗涤。浓缩和干燥(硫酸钠)，柱层析(硅胶，乙酸乙酯/石油醚混合物＝1:2洗脱)，得到纯的酰胺产物。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.64(s,1H),7.76(s,1H),7.56(s,1H),7.45–7.36(m,2H),7.17(t,J＝8.7Hz,2H),3.70(s,2H),2.49(s,3H),2.31(s,3H).
实施例17 2-(N-(3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基)氨磺酰)苯甲酸
2-(N-(3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基)氨磺酰)苯甲酸甲酯(来自实施例11)(70mg，0.19mmol)溶于5ml甲醇，加入15ml 2M的NaOH，室温搅拌2h。反应结束，旋干甲醇，用1M稀盐酸调PH至中性，抽滤，得到白色固体(52.5mg)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.66(s,1H),9.21(s,1H),7.71(d,J＝3.9Hz,2H),7.66–7.53(m,2H),7.48(s,1H),7.46(s,1H),2.45(s,3H),2.12(s,3H).
实施例18 4-(N-(3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基)氨磺酰)苯甲酸
合成方法如实施例17。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.46(s,1H),9.97(s,1H),8.07(d,J＝8.2Hz,2H),7.73(d,J＝8.1Hz,2H),7.50(s,1H),7.41(s,1H),2.45(s,3H),2.01(s,3H).
实施例19 甲基4-((N-(3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基)氨磺酰)甲基)苯甲酸甲酯
合成方法如实施例1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.32(s,1H),7.96(d,J＝8.0Hz,2H),7.59(s,1H),7.56(d,J＝8.1Hz,2H),7.48(s,1H),4.66(s,2H),3.86(s,3H),2.49(s,3H),2.41(s,3H).MM-MS+APCIm/z[M+H]+＝375.0,m/z[M-H]-＝373.0
实施例20 2-氯-N-(3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基)苯磺酰胺
合成方法如实施例1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.06(s,1H),7.80(d,J＝7.8Hz,1H),7.72(d,J＝7.8Hz,1H),7.66(t,J＝7.6Hz,1H),7.52(s,1H),7.45(t,J＝7.6Hz,1H),7.36(s,1H),2.42(s,3H),2.22(s,3H).
实施例21 3-氯-N-(3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基)-2-氟苯磺酰胺
合成方法如实施例1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.37(s,1H),7.93(t,J＝7.3Hz,1H),7.61(t,J＝7.0Hz,1H),7.54(s,1H),7.44(s,1H),7.35(t,J＝8.0Hz,1H),2.45(s,3H),2.19(s,3H).
实施例22 N-(3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基)丙烷-1-磺酰胺
合成方法如实施例1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.20(s,1H),7.65(s,1H),7.60(s,1H),3.17–3.08(m,2H),2.53(s,3H),2.46(s,3H),1.82–1.69(m,2H),1.00(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例23 N-(3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基)乙磺酰胺
合成方法如实施例1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.19(s,1H),7.66(s,1H),7.60(s,1H),3.16(q,J＝7.3Hz,2H),2.53(s,3H),2.47(s,3H),1.28(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例24 4-((N-(3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基)氨磺酰)甲基)苯甲酸
合成方法如实施例17。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.85(d,J＝7.8Hz,2H),7.49(s,1H),7.33(s,1H),7.30(d,J＝7.8Hz,2H),4.42(s,2H),2.45(s,3H),2.34(s,3H).MM-MS+APCI m/z[M-H]-＝359.0
实施例25 N-(3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基)-2-(对甲苯基)乙酰胺
将2-(对甲苯基)乙酸(138.88mg，0.93mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，加入HATU(281.00mg，0.74mmol)和DIPEA(238.85mg，1.85mmol)，混合物室温搅拌15min。随后加入3,6-二甲基-1,2-苯并异噁唑-5-胺(参见实施例1)(100mg，0.62mmol)及少量的DMAP(0.1eq),室温搅拌过夜。反应结束，加水，用二氯甲烷萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析，得到白色固体(52mg)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.60(s,1H),7.74(s,1H),7.55(s,1H),7.26(d,J＝7.6Hz,2H),7.15(d,J＝7.6Hz,2H),3.64(s,2H),2.50(s,3H),2.30(s,3H),2.29(s,3H).MM-MS+APCI m/z[M+H]+＝295.0,m/z[M-H]-＝293.0
实施例26 5-溴-N-(3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基)-2-甲氧基苯磺酰胺
合成方法如实施例1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.77(s,1H),7.80(d,J＝8.8Hz,1H),7.64(d,J＝0.9Hz,1H),7.51(s,1H),7.43(s,1H),7.24(d,J＝8.9Hz,1H),3.83(s,3H),2.46(s,3H),2.22(s,3H).
实施例27 2-溴-N-(3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基)苯磺酰胺
合成方法如实施例1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.02(s,1H),7.90(d,J＝7.7Hz,1H),7.84(d,J＝7.6Hz,1H),7.55(t,J＝7.5Hz,1H),7.52(s,1H),7.49(t,J＝7.4Hz,1H),7.35(s,1H),2.42(s,3H),2.23(s,3H).
实施例28 3,5-二氯-N-(3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基)苯磺酰胺
合成方法如实施例1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.10(s,1H),8.02(s,1H),7.57(s,3H),7.36(s,1H),2.46(s,3H),2.13(s,3H).
实施例29 2,6-二氯-N-(3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基)苯磺酰胺
合成方法如实施例1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.28(s,1H),7.64(d,J＝7.6Hz,2H),7.58(t,J＝6.7Hz,1H),7.55(s,1H),7.39(s,1H),2.43(s,3H),2.26(s,3H).
实施例30 N-(3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基)-2,5-二甲氧基-苯磺酰胺
合成方法如实施例1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.54(s,1H),7.49(s,1H),7.42(s,1H),7.18(s,2H),7.10(s,1H),3.77(s,3H),3.66(s,3H),2.44(s,3H),2.23(s,3H).
实施例31 2,3-二氯-N-(3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基)苯磺酰胺
合成方法如实施例1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.27(s,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.80(d,J＝7.8Hz,1H),7.53(s,1H),7.47(t,J＝8.0Hz,1H),7.39(s,1H),2.43(s,3H),2.23(s,3H).
实施例32 2,5-二氯-N-(3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基)苯磺酰胺
合成方法如实施例1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.28(s,1H),7.77(d,J＝3.9Hz,3H),7.55(s,1H),7.40(s,1H),2.45(s,3H),2.23(s,3H).MM-MS+APCI m/z[M+H]+＝371.0,m/z[M-H]-＝369.0
实施例33 N-(3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-磺酰胺
合成方法如实施例1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.60(s,1H),7.50(s,1H),7.36(s,1H),7.05(d,J＝12.2Hz,2H),6.98(d,J＝8.2Hz,1H),4.29(d,J＝14.0Hz,4H),2.45(s,3H),2.09(s,3H).
实施例34 N-(3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基)环己烷磺酰胺
合成方法如实施例1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.11(s,1H),7.63(s,1H),7.59(s,1H),3.06(t,J＝11.6Hz,1H),2.53(s,3H),2.47(s,3H),2.11(d,J＝11.6Hz,2H),1.79(d,J＝9.2Hz,2H),1.63(d,J＝12.4Hz,1H),1.41(q,J＝12.4Hz,2H),1.29(m,2H),1.71(t,J＝12.4Hz,1H).MM-MS+APCI m/z[M-H]-＝307.0
实施例35 N-(3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基)-2-甲氧基-5-甲基苯磺酰胺
合成方法如实施例1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(d,J＝1.7Hz,1H),7.45(s,1H),7.32(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.28(s,1H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),6.87(s,1H),4.00(s,3H),2.46(s,3H),2.35(s,3H),2.26(s,3H).
实施例36 N-(2-氯苄基)-3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-胺
合成方法如实施例15。1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.50–7.45(m,1H),7.41(s,1H),7.38(dd,J＝5.7,3.7Hz,1H),7.32–7.25(m,2H),6.51(s,1H),5.71(t,J＝6.0Hz,1H),4.47(d,J＝5.9Hz,2H),2.35(s,6H).表1 I类实施例化学结构
注：表1实施例制备方法主要参照实施例1；带*：制备方法参考具体实施例所述
如方案所示结构类型为Ⅱ时，其中Y2＝O，化合物可以由2,4-二甲氧基苯胺为起始原料通过6-10步反应得到：
实施例375-溴-2-甲氧基-N-(6-甲氧基-3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基)苯磺酰胺
步骤1.N-(2,4-二甲氧苯基)乙酰胺的合成
将2,4-二甲氧基苯胺(10g，65.28mmol)和三乙胺(10.56g，104.4mmol)溶于40ml二氯甲烷，冰水浴条件下，滴加醋酸酐(9.33g，91.4mmol)，然后室温搅拌过夜，TLC监测反应。反应结束后，向反应体系中加入10％柠檬酸水溶液(或稀盐酸)，然后用二氯甲烷萃取，有机层依次用稀盐酸、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到棕色固体(10g)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.99(s,1H),7.64(d,J＝8.7Hz,1H),6.59(s,1H),6.45(d,J＝8.8Hz,1H),3.79(s,3H),3.73(s,3H),2.01(s,3H).MM-MS+APCI m/z[M+H]+＝196.1,m/z[M-H]-＝194.2
步骤2.N-(5-乙酰基-4-羟基-2-甲氧基苯基)乙酰胺的合成
将N-(2,4-二甲氧苯基)乙酰胺(10g，51.22mmol)溶于35ml二氯甲烷，在冰水浴条件，依次缓慢滴加乙酰氯(12.6g，153.67mmol)，剧烈搅拌，再分批加入三氯化铝(27.32g，204.88mmol)。待反应体系稳定后，转移到43℃油浴加热回流3h。TLC监测反应。反应结束后，冷却至室温，将反应体系缓慢滴加至碎冰中淬灭，搅拌1.5h。之后用二氯甲烷(30ml x 3)萃取，水洗涤2次，饱和氯化钠溶液洗涤1次，无水Na2SO4干燥。取砂芯漏斗，铺足量硅胶，抽滤，少量二氯甲烷冲洗，合并滤液，减压浓缩。所得固体石油醚重结晶，得到黄白色产物(8g)。1HNMR(500MHz,DMSO)δ12.54(s,1H),9.17(s,1H),8.26(s,1H),6.59(s,1H),3.88(s,3H),2.52(s,3H),2.05(s,3H).MM-MS+APCI m/z[M+H]+＝224.1,m/z[M-H]-＝222.1
步骤3.(E)-N-(4-羟基-5-(1-(羟基亚氨基)乙基)-2-甲氧基苯基)乙酰胺的合成
N-(5-乙酰基-4-羟基-2-甲氧基苯基)乙酰胺2-3(8g，35.8mmol)溶于133ml乙醇水溶液(无水乙醇：水＝3:1，v/v)，加入盐酸羟按(3.98g，57.3mmol)和醋酸钠(4.7g，57.3mmol)，78℃回流70min。TLC监测反应。反应完毕，冷却至室温，减压蒸发浓缩至约40ml，加入125ml水析出固体，减压过滤，水洗，干燥，得到红棕色固体(8g)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.74(s,1H),11.33(s,1H),9.03(s,1H),7.84(s,1H),6.54(s,1H),3.80(s,3H),2.17(s,3H),2.02(s,3H).MM-MS+APCI m/z[M+H]+＝239.1,m/z[M-H]-＝237.2
步骤4.N-(6-甲氧基-3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基)乙酰胺的合成
(E)-N-(4-羟基-5-(1-(羟基亚氨基)乙基)-2-甲氧基苯基)乙酰胺(8g，33.58mmol)溶于30ml 1,4-二氧六环，剧烈搅拌下缓慢滴入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)(20.5ml)。待反应体系稳定后，升温至100℃反应7min。冷却至室温。向反应体系中加入约30ml水，乙酸乙酯(30ml x 3)萃取，分别用水、饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到棕黄、橙黄晶体(6.2g)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.26(s,1H),8.24(s,1H),7.36(s,1H),3.94(s,3H),2.47(s,3H),2.11(s,3H).MM-MS+APCI m/z[M+H]+＝221.1,m/z[M-H]-＝219.1
步骤5. 6-甲氧基-3-甲基苯并[d]异恶唑-5-胺的合成
N-(6-甲氧基-3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基)乙酰胺(6.2g，28.15mmol)溶于169ml盐酸(3mol/L)，90℃回流3h。TLC监测反应。反应完毕，加入氢氧化钠溶液调PH至中性(7-9)，析出沉淀，减压过滤，少量水洗涤，干燥，得到棕褐色固体(4.8g)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.14(s,1H),6.80(s,1H),4.80(s,2H),3.88(s,3H),2.39(s,3H).
步骤6 5-溴-2-甲氧基-N-(6-甲氧基-3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基)苯磺酰胺的合成
6-甲氧基-3-甲基苯并[d]异恶唑-5-胺(50mg，0.28mmol)和4-氯苯磺酰氯(96.14mg，0.337mmol)溶于6ml二氯甲烷，加入0.5ml吡啶，45℃反应1.5h。TLC监测反应。反应结束后，加入20ml水和3～5ml稀盐酸，乙酸乙酯(15ml x 2)萃取，水洗一次，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离(PE:EA＝1:1v/v)，得到白色固体(100mg，84％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.31(s,1H),7.75(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.64(d,J＝2.5Hz,1H),7.62(s,1H),7.24(s,1H),7.20(d,J＝8.9Hz,1H),3.84(s,3H),3.63(s,3H),2.48(s,3H).MM-MS m/z[M+H]+＝165.0,m/z[M-H]-＝163.1
实施例38 5-溴-N-(6-羟基-3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基)-2-甲氧基苯磺酰胺
步骤1. 5-氨基-3-甲基苯并[d]异恶唑-6-醇的合成
6-甲氧基-3-甲基苯并[d]异恶唑-5-胺(来自实施例37步骤5)(800mg，4.49mmol)溶于15ml二氯甲烷，取BBr3(2.8g，11.22mmol)溶于10ml二氯甲烷，冰浴下滴入到反应体系，后转至室温反应，TLC监测。反应结束，缓慢滴加甲醇和NH4Cl水溶液淬灭，加水，调PH至6-8,乙酸乙酯萃取(30mlx3),饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，重结晶，得棕色固体670mg。1H NMR(500MHz,DMSO)δ6.85(s,1H),6.76(s,1H),2.36(s,3H).
步骤2. 5-溴-N-(6-羟基-3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基)-2-甲氧基苯磺酰胺的合成
5-氨基-3-甲基苯并[d]异恶唑-6-醇(840mg，5.11mmol)和5-溴-2-甲氧基苯磺酰氯(1.32g，5.11mmol)溶于20ml二氯甲烷，加入1ml吡啶，室温反应3.5h。TLC监测反应。反应结束后，加水，二氯甲烷(15mlx 3)萃取，稀盐酸洗一次，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析(PE:EA＝1:2v/v)，得到白色固体(1.5g)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.70(s,1H),9.09(s,1H),7.74(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.69(d,J＝2.5Hz,1H),7.54(s,1H),7.18(d,J＝8.9Hz,1H),6.88(s,1H),3.82(s,3H),2.44(s,3H).
实施例39 5-溴-2-甲氧基-N-(3-甲基-6-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苯并[d]异恶唑-5-基)-N-(4-(三氟甲基)苄基)苯磺酰胺
5-溴-N-(6-羟基-3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基)-2-甲氧基苯磺酰胺(来自实施例37)(50mg，0.12mmol)溶于10ml DMF，随后加入K2CO3(49.6mg，0.36mmol)水溶液，1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯(57.36mg，0.24mmol)，KI(8.03mg)，室温搅拌过夜。反应结束后，加水，乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析分离，得到白色固体(60mg)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.73(d,J＝8.1Hz,2H),7.65(d,J＝2.5Hz,1H),7.62(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.59(d,J＝6.5Hz,3H),7.51(d,J＝8.1Hz,2H),7.41(d,J＝8.0Hz,2H),7.38(s,1H),6.99(d,J＝8.9Hz,1H),5.13(s,4H),3.62(s,3H),2.43(s,3H).
实施例40 5-溴-N-(6-乙氧基-3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基)-2-甲氧基苯磺酰胺
5-溴-N-(6-羟基-3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基)-2-甲氧基苯磺酰胺(来自实施例37)(200mg，0.484mmol)溶于10ml丙酮，随后加入K2CO3(200.37mg，1.45mmol)，碘乙烷(121.23mg，0.725mmol)和KI(8.03mg，0.048mmol)，50℃搅拌过夜。反应结束后，丙酮真空旋干，加水，乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析分离，得到白色固体(100mg)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.25(s,1H),7.76(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),7.70(d,J＝2.5Hz,1H),7.63(s,1H),7.24(s,1H),7.18(d,J＝8.9Hz,1H),3.94(q,J＝7.0Hz,2H),3.74(s,3H),2.48(s,3H),1.09(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例41 5-氯-2-甲氧基-N-(6-甲氧基-3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基)苯磺酰胺
合成方法如实施例37。1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.32(s,1H),7.65(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.63(s,1H),7.52(d,J＝2.7Hz,1H),7.25(d,J＝9.7Hz,1H),7.24(s,1H),3.85(s,3H),3.62(s,3H),2.48(s,3H).
实施例42 2-氯-N-(6-甲氧基-3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基)苯磺酰胺
合成方法如实施例37。1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.75(s,1H),7.74(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.67(dd,J＝8.0,1.1Hz,1H),7.62(s,1H),7.61(td,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.39(td,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.20(s,1H),3.49(s,3H),2.47(s,3H).
实施例43 5-溴-2-甲氧基-N-(3-甲基-6-丙氧基苯并[d]异恶唑-5-基)苯磺酰胺
合成方法如实施例40。1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.26(s,1H),7.75(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),7.73(d,J＝2.5Hz,1H),7.61(s,1H),7.25(s,1H),7.16(d,J＝8.8Hz,1H),3.84(t,J＝6.6Hz,2H),3.68(s,3H),2.48(s,3H),1.54–1.45(m,2H),0.82(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例44 5-溴-2-甲氧基-N-(3-甲基-6-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苯并[d]异恶唑-5-基)苯磺酰胺
5-溴-N-(6-羟基-3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基)-2-甲氧基苯磺酰胺(来自实施例38)(100mg，0.24mmol)溶于10ml丙酮，随后加入K2CO3(100mg，0.726mmol)，1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯(57.8mg，0.24mmol)，KI(10mg)，室温搅拌过夜。反应结束后，选干溶剂，加水，乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析分离，得到白色固体(60mg)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.73(s,1H),7.80(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),7.65(d,J＝8.2Hz,2H),7.60(d,J＝2.5Hz,1H),7.52(d,J＝8.1Hz,2H),7.45(s,1H),7.27(d,J＝9.0Hz,1H),6.88(s,1H),5.03(s,2H),3.87(s,3H),2.37(s,3H).
实施例45 乙基-2-((5-((5-溴-2-甲氧基苯基)磺酰氨基)-3-甲基苯并[d]异恶唑-6-基)氧基)乙酸乙酯
5-溴-N-(6-羟基-3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基)-2-甲氧基苯磺酰胺(来自实施例38)(200mg，0.484mmol)溶于15ml丙酮，随后加入K2CO3(200mg，1.45mmol)，氯乙酸乙酯(71.2mg，0.58mmol)和KI(8.03mg，0.048mmol)，回流搅拌4h。反应结束后，丙酮真空旋干，加水，乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析分离，得到白色固体(80mg)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.18(s,1H),7.73(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.69(d,J＝2.5Hz,1H),7.67(s,1H),7.27(s,1H),7.16(d,J＝8.9Hz,1H),4.75(s,2H),4.11(q,J＝7.1Hz,2H),3.82(s,3H),2.48(s,3H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例46 5-(N-((5-溴-2-甲氧基苯基)磺酰基)乙酰氨基)-3-甲基苯并[d]异恶唑-6-基乙酸酯
5-溴-N-(6-羟基-3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基)-2-甲氧基苯磺酰胺(来自实施例38)(100mg，0.242mmol)和三乙胺(98.0mg，0.968mmol)溶解在二氯甲烷中，并冷却至0℃。在氮气保护下，将乙酰氯(38.00mg，0.484mmol)缓慢加入到该混合物中，并室温搅拌2小时。反应结束后用NaHCO3(1N)猝灭，并用盐水洗涤。浓缩和干燥(硫酸钠)，柱层析，得到纯的酰胺产物(80mg)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.14(s,1H),8.01(d,J＝2.4Hz,1H),7.92(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),7.87(s,1H),7.34(d,J＝9.0Hz,1H),3.93(s,3H),2.63(s,3H),2.34(s,3H),1.87(s,3H).
实施例47 叔丁基-2-((5-((5-溴-2-甲氧基苯基)磺酰氨基)-3-甲基苯并[d]异恶唑-6-基)氧基)乙酸乙酯
合成方法如实施例45。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.10(s,1H),7.72(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),7.70(d,J＝2.4Hz,1H),7.66(s,1H),7.22(s,1H),7.16(d,J＝8.7Hz,1H),4.66(s,2H),3.83(s,3H),2.48(s,3H),1.39(s,9H).
实施例48 2-((5-((5-溴-2-甲氧基苯基)磺酰氨基)-3-甲基苯并[d]异恶唑-6-基)氧基)乙酸
乙基-2-((5-((5-溴-2-甲氧基苯基)磺酰氨基)-3-甲基苯并[d]异恶唑-6-基)氧基)乙酸乙酯(实施例45)(35mg，0.08mmol)溶于5ml甲醇，加入5ml 2M的NaOH，室温搅拌2h。反应结束，旋干甲醇，用1M的稀盐酸调PH至中性，抽滤，得到白色固体(25mg)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.10(s,1H),9.15(s,1H),7.73(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.70(d,J＝2.5Hz,1H),7.66(s,1H),7.26(s,1H),7.15(d,J＝8.8Hz,1H),4.68(s,2H),3.82(s,3H),2.48(s,3H).
实施例49 2-溴-N-(6-甲氧基-3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基)苯磺酰胺
合成方法如实施例37。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.96(dd,J＝7.4,2.1Hz,1H),7.71(dd,J＝7.5,1.8Hz,1H),7.70(s,1H),7.63(s,1H),7.38–7.29(m,2H),6.85(s,1H),3.78(s,3H),2.51(s,3H).
实施例50 3-氯-2-氟-N-(6-甲氧基-3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基)苯磺酰胺
合成方法如实施例37。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.71(s,1H),7.58(dddd,J＝9.9,8.3,6.5,1.6Hz,2H),7.25(s,1H),7.07(td,J＝8.0,0.9Hz,1H),6.85(s,1H),3.78(s,3H),2.53(s,3H).
实施例51 2,5-二氯-N-(6-甲氧基-3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基)苯磺酰胺
合成方法如实施例37。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.07(s,1H),7.73(d,J＝6.9Hz,3H),7.67(s,1H),7.25(s,1H),3.52(s,3H),2.49(s,3H).
实施例52 N-(6-甲氧基-3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基)丙烷-1-磺酰胺
合成方法如实施例37。1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.08(s,1H),7.63(s,1H),7.39(s,1H),3.92(s,3H),3.04–2.94(m,2H),2.49(s,3H),1.81–1.68(m,2H),0.95(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例53 N-(6-甲氧基-3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-磺酰胺
合成方法如实施例37。1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.50(s,1H),7.59(s,1H),7.22(s,1H),7.12(d,J＝2.2Hz,1H),7.08(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),6.93(d,J＝8.5Hz,1H),4.33–4.24(m,4H),3.56(s,3H),2.48(s,3H).
实施例54 3,5-二氯-N-(6-甲氧基-3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基)苯磺酰胺
合成方法如实施例37。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.10(s,1H),7.96(t,J＝1.7Hz,1H),7.68(s,1H),7.62(d,J＝1.8Hz,2H),7.27(s,1H),3.53(s,3H),2.50(s,3H).
实施例55 2-甲氧基-N-(6-甲氧基-3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基)-5-甲基苯磺酰胺
合成方法如实施例37。1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.86(s,1H),7.60(s,1H),7.42(s,1H),7.36(d,J＝8.4Hz,1H),7.24(s,1H),7.08(d,J＝8.4Hz,1H),3.83(s,3H),3.67(s,3H),2.46(s,3H),2.19(s,3H).
实施例56 6-甲氧基-3-甲基-N-(1-苯乙基)苯并[d]异恶唑-5-胺
6-甲氧基-3-甲基苯并[d]异恶唑-5-胺(100mg，0.56mmol)溶于10ml乙腈，随后加入(1-溴乙基)苯(135mg，0.73mmol)，K2CO3(231.84mg，1.68mmol)，和KI(9.2mg，0.056mmol)，80℃搅拌4h。反应结束后，乙腈真空旋干，加水，乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析分离，得到白色固体(89mg)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.41(d,J＝7.6Hz,2H),7.30(t,J＝7.5Hz,2H),7.19(t,J＝7.4Hz,1H),7.17(s,1H),6.45(s,1H),5.22(d,J＝7.3Hz,1H),4.58(p,J＝6.7Hz,1H),3.94(s,3H),2.28(s,3H),1.49(d,J＝6.7Hz,3H).
实施例57 N-(6-甲氧基-3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基)噻吩-2-磺酰胺
合成方法如实施例37。1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.80(s,1H),7.88(dd,J＝5.0,1.3Hz,1H),7.64(s,1H),7.36(dd,J＝3.7,1.3Hz,1H),7.26(s,1H),7.09(dd,J＝5.0,3.8Hz,1H),3.56(s,3H),2.49(s,3H).
实施例58 N-(6-甲氧基-3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基)-5-甲基噻吩-2-磺酰胺
合成方法如实施例37。1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.70(s,1H),7.63(s,1H),7.28(s,1H),7.18(d,J＝3.6Hz,1H),6.80(d,J＝2.8Hz,1H),3.62(s,3H),2.50(s,3H),2.46(s,3H).
表2.1Ⅱ类实施例化学结构(1)
注：表2.1实施例制备方法主要参照实施例37；带*：制备方法参考具体实施例所述
实施例59 2-((5-((5-溴-2-甲氧基苯基)磺酰氨基)-3-甲基苯并[d]异恶唑-6-基)氧基)-N-乙基乙酰胺
将2-((5-((5-溴-2-甲氧基苯基)磺酰氨基)-3-甲基苯并[d]异恶唑-6-基)氧基)乙酸(实施例48产物)(80.0mg，0.17mmol)溶于DMF(5mL)中，加入HATU(197.0mg，0.26mmol)和DIPEA(87.89mg，0.68mmol)，混合物室温搅拌15min。随后加入2M乙胺四氢呋喃溶液(0.255mmol,0.13ml)及少量的DMAP(0.1eq),密闭室温搅拌过夜。反应结束，加水，用二氯甲烷萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析，得到白色固体(45mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(d,J＝2.4Hz,1H),7.64(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.55(s,1H),7.38(s,1H),6.94(d,J＝8.4Hz,1H),6.94(s,1H),6.64(s,1H),4.53(s,2H),3.97(s,3H),3.41–3.31(m,2H),2.50(s,3H),1.14(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例60 2-((5-((5-溴-2-甲氧基苯基)磺酰氨基)-3-甲基苯并[d]异恶唑-6-基)氧)-N-己基乙酰胺
合成方法如实施例59。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.67(s,1H),8.02(s,1H),7.77–7.64(m,3H),7.29(s,1H),7.10(d,J＝9.5Hz,1H),4.40(s,2H),3.57(s,3H),3.08(q,J＝6.8Hz,2H),1.40–1.31(m,2H),1.20(s,6H),0.82(t,J＝6.5Hz,3H).
实施例61 N-(2-乙酰氨基乙基)-2-((5-((5-溴-2-甲氧基苯基)磺酰氨基)-3-甲基苯并[d]异恶唑-6-基)氧)乙酰胺
合成方法如实施例59。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.69(s,1H),8.20(s,1H),8.00(d,J＝2.4Hz,1H),7.73(s,1H),7.56(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.89(s,1H),6.80(d,J＝8.8Hz,1H),6.19(s,1H),4.34(s,2H),3.61(s,3H),3.42(t,J＝5.6Hz,4H),2.54(s,3H),2.07(s,3H).MM-MS+APCI m/z[M+H]+＝554.8&555.9,m/z[M-H]-＝553.0&554.1
实施例62 2-((5-((5-溴-2-甲氧基苯基)磺酰氨基)-3-甲基苯并[d]异恶唑-6-基)氧基)-N-(2-吗啉代乙基)乙酰胺
合成方法如实施例59。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(d,J＝2.4Hz,1H),7.68–7.55(m,2H),7.09(s,1H),6.94(s,1H),6.90(d,J＝8.8Hz,1H),4.55(s,2H),3.91(s,3H),3.68–3.55(m,4H),3.45(q,J＝5.5Hz,2H),2.57–2.52(m,2H),2.51(s,3H),2.46(t,4H).
实施例63 叔丁基-4-(2-((5-((5-溴-2-甲氧基苯基)磺酰氨基)-3-甲基苯并[d]异恶唑-6-基)氧基)乙酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
合成方法如实施例59。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(d,J＝2.5Hz,1H),7.66(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.39(s,1H),7.15(s,1H),6.97(d,J＝8.8Hz,1H),6.96(s,1H),6.85(d,J＝7.9Hz,1H),4.56(s,2H),4.08(m,2H),3.99(s,4H),2.83(t,J＝12.4Hz,2H),2.48(s,3H),1.86(d,J＝10.6Hz,2H),1.43(s,9H),1.36(d,J＝3.5Hz,2H).MM-MS+APCI m/z[M-H]-＝651.1&653.1
表2.2Ⅱ类实施例化学结构(2)
注：表2.2实施例制备方法主要参照实施例59
如所示结构类型为Ⅱ时，其中Y2＝-N(R4)-，化合物可以由3-氟苯酚为起始原料通过8-10步反应得到：
实施例64 5-溴-2-甲氧基-N-(3-甲基-6-(甲基氨基)苯并[d]异恶唑-5-基)苯磺酰胺的制备
步骤1：4-氟苯基乙酸酯的制备
3-氟苯酚(10g，89mmol)溶于90mmol乙酸酐。加入3滴浓硫酸，温度上升到120℃。冷却后，将混合物倾入含1g NaHCO3的100ml冰水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和NaHCO3溶液洗涤，用Na2SO4干燥，真空干燥，得到10.5g产物，用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(td,J＝8.2,6.6Hz,1H),6.95(td,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.90(d,J＝8.1Hz,1H),6.86(dt,J＝9.6,2.4Hz,1H),2.30(s,3H).
步骤2：将4-氟-2-羟基苯乙酮的制备
取4-氟苯基乙酸酯(10.5g，68.1mmol)，冰浴下分批加入氯化铝(12.7g，95.3mmol，1.4-2eq)，在190℃下搅拌一小时，冷却，得到固体。冰，水，盐酸和二氯甲烷的混合物加入到固体。所得混合物搅拌数分钟，分离各相。有机相依次用水，饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到目标产物(7.5g)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.57(d,J＝1.4Hz,1H),7.74(dd,J＝8.8,6.4Hz,1H),6.65(dd,J＝10.3,2.3Hz,1H),6.61(td,J＝8.4,2.4Hz,1H),2.60(s,3H).
步骤3：(E)-1-(4-氟-2-羟基苯基)乙-1-酮肟的制备
4-氟-2-羟基苯乙酮(6.67g，40mmol)，盐酸羟胺(5.56g，80mmol)和乙酸钠(4.92g，60mmol)的混合物溶解在EtOH(56ml)-水(24ml)中，将混合物在回流下加热70分钟。将反应体系冷却，加入水(30ml)，并将溶液在减压下(约60ml)浓缩至固体析出。再加入水(50ml)，析出的固体抽滤，水洗，减压干燥，得到目标化合物(6.5g)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.48(s,1H),7.39(dd,J＝8.8,6.4Hz,1H),7.21(s,1H),6.67(dd,J＝10.4,2.6Hz,1H),6.62(td,J＝8.4,2.4Hz,1H),2.34(s,3H).
步骤4：6-氟-3-甲基苯并[d]异恶唑的制备
(E)-1-(4-氟-2-羟基苯基)乙-1-酮肟(5.8g，34.3mmol)溶于DMF(70ml)，加入乙酸钠(6.36g，77.52mmol)，乙酸酐(7.5ml，79.8mmol)。加热回流4小时，冷却，倾入水中并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤，硫酸钠干燥，并浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化，得到产物4.7g，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(dd,J＝8.6,5.1Hz,1H),7.23(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),7.07(td,J＝8.9,2.1Hz,1H),2.56(s,3H).MM-MS+APCI m/z[M+H]+＝154.1
步骤5：6-氟-3-甲基-5-硝基苯并[d]异恶唑的制备
冰浴条件下6-氟-3-甲基苯并[d]异恶唑(3.75g，20mmol)被加入到浓H2SO4(21ml)中，滴加发烟硝酸(1.67ml)，同时保持反应体系温度低于15℃，在冰浴温度下搅拌一小时。后室温搅拌3小时。倒入冰中并过滤。将固体溶解于二氯甲烷，并用饱和的NaHCO3溶液洗涤，然后用盐水洗涤，经污水NaSO4干燥，过滤，并浓缩，得到硝基化合物为白色固体(3.9g)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(d,J＝6.9Hz,1H),7.45(d,J＝10.0Hz,1H),2.65(s,3H).
步骤6：N，3-二甲基-5-硝基苯并[d]异恶唑-6-胺的制备
6-氟-3-甲基-5-硝基苯并[d]异恶唑(1g，5.1mmol)溶于乙醇(20ml)-THF(10ml)溶液，加入甲胺醇溶液(2.64ml，17.8mmol，3.5当量)，并将混合物在45℃下加热在一个密封的反应容器中搅拌3小时。将产物过滤，将滤饼干燥，得到为亮橙色固体(1g)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.66(s,1H),8.19(d,J＝4.2Hz,1H),6.94(s,1H),2.97(d,J＝4.9Hz,3H),2.50(s,3H).
步骤7：N6,3二甲基苯并[d]异恶唑-5,6-二胺的制备
步骤6产物N，3-二甲基-5-硝基苯并[d]异恶唑-6-胺(250mg，1.21mmol)溶于40℃乙酸(6ml)中。将氯化亚锡二水合物(952克，4.22mmol)加入到浓盐酸(3ml)中。在50℃下搅拌2小时，使其冷却，并用NaOH水溶液调至pH5-6。添加乙酸乙酯并搅拌，弃除水层，有机层用盐水洗涤。雾水硫酸钠干燥，浓缩和硅胶柱层析纯化，得到产物为白色固体(84mg)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ6.71(s,1H),6.46(s,1H),5.45(d,J＝4.4Hz,1H),4.54(s,2H),2.78(d,J＝4.8Hz,3H),2.33(s,3H).MM-MS+APCI m/z[M+H]+＝178.1
步骤8：5-溴-2-甲氧基-N-(3-甲基-6-(甲基氨基)苯并[d]异恶唑-5-基)苯磺酰胺的制备
N6,3二甲基苯并[d]异恶唑-5,6-二胺(73mg，0.41mmol)和5-溴-2-甲氧基苯磺酰氯(117.6mg，0.41mmol)溶于6ml二氯甲烷，加入0.5ml吡啶，室温反应3.5h。TLC监测反应。反应结束后，加水，二氯甲烷(15mlx 3)萃取，水洗一次，饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离(PE:EA＝1:1v/v)，得到白色固体(63g)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.51(s,1H),7.81(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),7.62(d,J＝2.5Hz,1H),7.26(d,J＝8.9Hz,1H),7.00(s,1H),6.55(s,1H),5.69(s,1H),3.93(s,3H),2.72(s,3H),2.29(s,3H).MM-MS+APCIm/z[M+H]+＝425.9&427.9,m/z[M-H]-＝424.0&426.0
实施例65 5-溴-2-甲氧基-N-甲基-N-(3-甲基-6-(甲基氨基)苯并[d]异恶唑-5-基)苯磺酰胺
5-溴-2-甲氧基-N-(3-甲基-6-(甲基氨基)苯并[d]异恶唑-5-基)苯磺酰胺(来自实施例64)(100mg，0.235mmol)溶于10ml丙酮，随后加入K2CO3(97.26mg，0.704mmol)，碘甲烷(36.60mg，0.258mmol)和KI(8mg，0.047mmol)，50℃搅拌4h。反应结束后，丙酮真空旋干，加水，乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析分离，得到白色固体(89mg)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.89(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),7.59(d,J＝2.5Hz,1H),7.36(d,J＝8.9Hz,1H),6.83(s,1H),6.61(s,1H),6.03(d,J＝4.9Hz,1H),3.98(s,3H),3.17(s,3H),2.80(d,J＝4.9Hz,3H),2.22(s,3H).
实施例66 N-(5-((5-溴-2-甲氧基苯基)磺酰氨基)-3-甲基苯并[d]异恶唑-6-基)-N-甲基乙酰胺
将乙酸(21.0mg，0.35mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入HATU(130.00mg，0.35mmol)和DIPEA(121.5mg，0.35mmol)，混合物室温搅拌15min。随后加入5-溴-2-甲氧基-N-(3-甲基-6-(甲基氨基)苯并[d]异恶唑-5-基)苯磺酰胺(来自实施例59)(100mg，0.235mmol)及少量的DMAP(0.1eq),室温搅拌过夜。反应结束，加水，用二氯甲烷萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析，得到白色固体(50mg)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.91(s,1H),7.82(d,J＝9.2,2.5Hz,1H),7.80(s,1H),7.72(d,J＝2.5Hz,1H),7.60(s,1H),7.23(d,J＝9.0Hz,1H),3.86(s,3H),3.31(s,3H),2.93(s,3H),1.51(s,3H).MM-MS+APCI m/z[M+H]+＝467.9&468.9,m/z[M-H]-＝467.0&468.0
实施例67 5-溴-N-(6-(乙基氨基)-3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基)-2-甲氧基-苯磺酰胺
合成方法参考实施例64(步骤6、7、8)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(d,J＝2.5Hz,1H),7.69(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.03(d,J＝8.8Hz,1H),6.79(s,1H),6.57(s,1H),6.45(s,1H),5.00(s,1H),4.09(s,3H),3.23–3.11(m,2H),2.29(s,3H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例68 5-溴-2-甲氧基-N-(3-甲基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯并[d]异恶唑-5-基)苯磺酰胺
合成方法参考实施例64(步骤6、7、8)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.68(s,1H),7.80(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.63(d,J＝2.5Hz,1H),7.28(d,J＝8.9Hz,1H),7.23(s,1H),6.76(s,1H),5.11(d,J＝7.7Hz,1H),3.90(s,3H),3.83(d,J＝11.5Hz,2H),3.50(d,J＝3.5Hz,1H),3.41(t,J＝10.8Hz,2H),2.34(s,3H),1.79(d,J＝12.7Hz,2H),1.15(dt,J＝15.1,7.5Hz,2H).
实施例69 5-溴-2-甲氧基-N-(3-甲基-6-((2-吗啉代乙基)氨基)苯并[d]异恶唑-5-基)苯磺酰胺
合成方法参考实施例64(步骤6、7、8)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.82(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),7.63(d,J＝2.5Hz,1H),7.28(d,J＝8.9Hz,1H),6.87(s,1H),6.66(s,1H),5.78(s,1H),3.89(s,3H),3.63–3.57(m,4H),3.15(d,J＝4.9Hz,2H),2.46(d,J＝6.4Hz,2H),2.39(s,4H),2.26(s,3H).
实施例70 2-氯-N-(3-甲基-6-(甲基氨基)苯并[d]异恶唑-5-基)苯磺酰胺
合成方法如实施例64。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.73(s,1H),7.79(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.74(d,J＝7.3Hz,1H),7.71–7.63(m,1H),7.44(t,J＝7.6Hz,1H),6.81(s,1H),6.56(s,1H),5.75(s,1H),2.72(s,3H),2.21(s,3H).
实施例71 5-氯-2-甲氧基-N-(3-甲基-6-(甲基氨基)苯并[d]异恶唑-5-基)苯磺酰胺
合成方法如实施例64。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.51(s,1H),7.69(dd,J＝8.9,2.7Hz,1H),7.51(d,J＝2.7Hz,1H),7.32(d,J＝8.9Hz,1H),7.00(s,1H),6.55(s,1H),5.69(s,1H),3.94(s,3H),2.72(s,3H),2.29(s,3H).
实施例72 5-溴-2-甲氧基-N-(3-甲基-6-(甲基氨基)苯并[d]异恶唑-5-基)-N-(2-吗啉代乙基)苯磺酰胺
实施例64的产物5-溴-2-甲氧基-N-(3-甲基-6-(甲基氨基)苯并[d]异恶唑-5-基)苯磺酰胺(126mg，0.30mmol)和4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(84.64mg，0.45mmol)混合物溶于DMF(6mL)中，在室温下加入碳酸铯(391.00mg，1.20mmol)和碘化钠(45.00mg，0.30mmol)。随后将混合物在100℃加热4小时。将混合物用DCM萃取，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物用PE/EA洗涤重结晶，获得白色固体(100mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝2.5Hz,1H),7.65(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),6.97(d,J＝8.8Hz,1H),6.73(s,1H),6.53(s,1H),6.32(d,J＝5.0Hz,1H),4.51–4.39(m,1H),3.98(s,3H),3.76(t,J＝4.5Hz,4H),3.27–3.19(m,1H),2.86(d,J＝5.0Hz,3H),2.70(s,2H),2.49–2.40(m,1H),2.33–2.27(m,2H),2.26(s,3H),2.23(d,J＝3.6Hz,1H).MM-MS+APCI m/z[M+H]+＝539.0&540.0
实施例73 2,5-二氯-N-(3-甲基-6-(甲基氨基)苯并[d]异恶唑-5-基)苯磺酰胺
合成方法如实施例64。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.92(s,1H),7.76(d,J＝5.9Hz,3H),6.88(s,1H),6.59(s,1H),5.75(s,1H),2.72(s,3H),2.25(s,3H).
表2.3Ⅱ类实施例化学结构(3)
注：表2.3实施例制备方法主要参照实施例64
如所示结构类型为Ⅲ时，化合物可以由1-(5-溴-2-羟基苯基)乙-1-酮和4-溴-1-氟-2-硝基苯为起始原料通过7步反应得到，合成方法有路线1或路线2任选。
路线1
路线2
实施例74 N-(5-(3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基)-2-吗啉代苯基)苯磺酰胺
步骤1：4-溴-2-(1-亚氨基乙基)苯酚的制备
1-(5-溴-2-羟基苯基)乙-1-酮(2.15g，10mmol)，加入7M的氨MeOH(7ml，49mmol)溶液。然后室温搅拌2h，得到黄色沉淀浆液。将浆液过滤，滤饼干燥，得到2.03g黄色晶体，直接用于下步反应。
步骤2：5-溴-3-甲基苯并[d]异恶唑的制备
4-溴-2-(1-亚氨基乙基)苯酚(2.03g，9.48mmol)，NCS(14.22mmol)和K2CO3(2.62g，18.96mmol)混合物溶于10ml THF，室温下搅拌12h。TLC监测反应，反应结束后，乙酸乙酯(20ml)和水(30ml)加入到反应混合物中，将有机层分离，无水NaSO4干燥，并真空浓缩。硅胶柱层析纯化(PE/EA＝30:1)得到产物1.35g黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(s,1H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.44(d,J＝8.8Hz,1H),2.56(s,3H).
步骤3：4-(4-溴-2-硝基苯基)吗啉的制备
4-溴-1-氟-2-硝基苯(10.06g，45.7mmol)溶于二甲基亚砜(20.00ml，282mmol)中，加入吗啉溶液(6.00ml，68.6mmol)。加热到130℃反应10分钟待溶液变成橙红色。TLC显示无起始物质残留。反应液倾入200ml饱和碳酸氢盐溶液，用200ml乙酸乙酯萃取，有机层再用100mL水，100ml盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到橙红色油状物质。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(d,J＝2.2Hz,1H),7.59(s,1H),7.11–6.96(m,1H),3.83(s,4H),3.04(d,J＝3.5Hz,4H).MM-MS+APCI m/z[M+H]+＝287.0&289.0。
步骤4：5-溴-2-吗啉苯胺的制备
铁粉(8.77g，156.7mmol)，氯化铵(465.5mg，8.7mmol)和乙酸(1.93ml，38.28mmol)悬浮于45ml水中，并在50℃搅拌15min。4-(4-溴-2-硝基苯基)吗啉(5g，17.4mmol)溶于15mlDMF，并迅速加入上述混合物溶液中。搅拌15分钟后，用碳酸钠水溶液将混合物碱化至PH9。剩余的固体被过滤，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层盐水洗涤，用无水NaSO 4干燥，在减压下除去溶剂，将粗产物通过在硅胶柱层析纯化，得到5-溴-2-吗啉(4g)，为灰白色固体。MM-MS+APCI m/z[M+H]+＝257。
步骤5：2-吗啉代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯胺的制备
5-溴-2-吗啉苯胺(8g),联硼酸频那醇酯(8.7g，34.2mmol)，KOAc(6.1g，62.2mmol)和Pd(dppf)Cl2(773.7mg)溶于1,4-二氧六环(24ml)和DMSO(1.5mL)中，并在氩气保护下加热回流过夜。真空除去溶剂后，NaOH水溶液(2M，50ml)加入到残余物中，并将该混合物在室温下进行搅拌30分钟。混合物用EtOAc萃取,合并有机层盐水洗涤，用无水Na2SO 4干燥，在减压下除去溶剂，将粗产物通过在硅胶柱层析纯化(PE：EA＝3：1)，得到相应的硼酸频那醇酯(6.1g)，将其直接使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24(d,J＝7.9Hz,1H),7.19(s,1H),6.98(d,J＝7.8Hz,1H),3.89(s,2H),3.86–3.83(m,4H),2.98–2.92(m,4H),1.32(s,12H).
步骤6：N-(2-吗啉代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)苯磺酰胺的制备
2-吗啉代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯胺(314mg，1.03mmol)和苯磺酰氯(435mg，2.06mmol)溶于6ml二氯甲烷，加入0.5ml吡啶，45℃反应2h。TLC监测反应。反应结束后，加入20ml水和3～5ml稀盐酸，乙酸乙酯(15ml x 2)萃取，水洗一次，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离(PE:EA＝3:1v/v)，得到白色固体(350mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(s,1H),7.85–7.78(m,3H),7.50(dd,J＝7.6,4.0Hz,2H),7.41(t,J＝7.7Hz,2H),7.07(d,J＝7.9Hz,1H),3.75–3.70(m,4H),2.49(m,4H),1.33(s,12H).
步骤7：N-(5-(3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基)-2-吗啉代苯基)苯磺酰胺的制备
5-溴-3-甲基苯并[d]异恶唑(147mg，0.69mmol)，上述反应的硼酸酯(280mg，0.63mmol)，K2CO3(200mg，1.58mmol)和Pd(PPh 3)4(72.80mg，0.1eq)的混合物溶于1,4-二氧己环(5ml)和水(0.5ml)，混合物在氩气保护下加热回流。反应通过TLC监测。完成后，将混合物过滤，并将滤液蒸发至干。将残余物在EtOAc和水之间萃取分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空中浓缩，并将粗产物通过柱色谱法(石油醚：乙酸乙酯3:1)纯化，得到目标化合物(50mg)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.99(s,1H),7.89(d,J＝1.8Hz,1H),7.85(d,J＝7.5Hz,2H),7.73(d,J＝8.8Hz,2H),7.61(d,J＝8.5Hz,1H),7.54(t,J＝7.4Hz,1H),7.45(t,J＝7.7Hz,2H),7.31(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),7.20(d,J＝8.2Hz,1H),3.81–3.74(m,4H),2.64(s,3H),2.54(s,4H).
实施例75 3-甲基-5-(4-吗啉代-3-硝基苯基)苯并[d]异恶唑
合成方法参照路线2，具体步骤参照实施例74。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(s,1H),7.76(s,3H),7.63(d,J＝8.1Hz,1H),7.25–7.17(m,1H),3.88(s,4H),3.12(s,4H),2.64(s,3H).
实施例76 5-(3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基)-2-吗啉代苯胺
合成方法参照路线2，具体步骤参照实施例74。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(d,J＝2.2Hz,1H),7.66(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),7.07(d,J＝8.5Hz,1H),7.03(d,J＝8.6Hz,1H),6.93(dd,J＝8.6Hz,2.0Hz,1H),6.91(d,J＝2.0Hz,1H),4.09(s,2H),3.87(t,J＝4.4Hz,4H),2.96(t,J＝4.8Hz,4H),2.68(s,3H).
实施例77 4-氯-N-(5-(3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基)-2-吗啉代苯基)苯磺酰胺
合成方法如实施例74。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.39(s,1H),7.93(s,1H),7.86–7.76(m,4H),7.66(d,J＝8.6Hz,2H),7.53(d,J＝8.1Hz,2H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),3.62(t,J＝4.0Hz,4H),2.61(s,3H),2.59(t,J＝4.3Hz,4H).MM-MS+APCI m/z[M-H]-＝482.0.
实施例78 2-氯-4-氟-N-(5-(3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基)-2-吗啉代苯基)苯磺酰胺
合成方法如实施例74。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.80(s,1H),8.22(dd,J＝8.9,5.8Hz,1H),7.66(d,J＝1.7Hz,1H),7.63(s,1H),7.60(d,J＝1.5Hz,1H),7.59(s,1H),7.28(s,1H),7.25–7.19(m,2H),7.11–7.05(m,1H),3.94–3.88(m,4H),2.91–2.83(m,4H),2.62(s,3H).MM-MS+APCI m/z[M+H]+＝502.0,m/z[M-H]-＝500.0.
实施例79 N-(5-(3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基)-2-吗啉代苯基)噻吩-2-磺酰胺
合成方法如实施例74。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(s,1H),7.94(d,J＝1.8Hz,1H),7.75(d,J＝8.7Hz,2H),7.61(d,J＝8.5Hz,1H),7.57(d,J＝3.6Hz,1H),7.52(d,J＝4.6Hz,1H),7.34(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),7.24(d,J＝8.4Hz,1H),7.04–6.98(m,1H),3.84–3.78(m,4H),2.64(s,3H),2.61(s,4H).
实施例80 N-(5-(3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基)-2-吗啉代苯基)丁烷-1-磺酰胺
合成方法如实施例74。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(s,1H),7.77(d,J＝10.8Hz,2H),7.72(d,J＝5.6Hz,1H),7.60(d,J＝8.7Hz,1H),7.32(s,2H),3.89–3.88(m,,4H),3.17(dd,J＝14.3,6.5Hz,2H),2.91–2.90(m,4H),2.63(s,3H),1.82(dt,J＝15.2,7.8Hz,2H),1.42(dt,J＝14.5,7.3Hz,2H),0.90(t,J＝7.3Hz,3H).MM-MS+APCI m/z[M+H]+＝430.0,m/z[M-H]-＝428.0.
实施例81 2-氯-N-(5-(3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基)-2-吗啉代苯基)苯磺酰胺
合成方法如实施例74。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.81(s,1H),8.22(d,J＝7.5Hz,1H),7.69(d,J＝1.8Hz,1H),7.65–7.55(m,3H),7.51–7.44(m,2H),7.40(ddd,J＝8.4,5.7,3.0Hz,1H),7.25(s,1H),7.22(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),3.96–3.88(m,4H),2.92–2.80(m,4H),2.63(s,3H).
实施例82 N-(5-(3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基)-2-吗啉代苯基)戊烷酰胺
合成方法如实施例74，最后一步参照实施例69。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.73(s,1H),8.57(s,1H),7.79(d,J＝11.1Hz,2H),7.57(d,J＝8.6Hz,1H),7.32(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),7.24(s,1H),3.98–3.88(m,4H),2.97–2.89(m,4H),2.61(s,3H),2.46(t,J＝7.5Hz,2H),1.77(dd,J＝15.1,7.5Hz,2H),1.47(dt,J＝14.9,7.4Hz,2H),0.98(t,J＝7.3Hz,3H).MM-MS+APCI m/z[M+H]+＝394.1.
实施例83 4-氟-N-(5-(3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基)-2-吗啉代苯基)苯甲酰胺
合成方法如实施例82。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.73(s,1H),8.41(d,J＝1.5Hz,1H),8.07(dd,J＝8.5,5.3Hz,3H),7.90(d,J＝8.7Hz,1H),7.78(d,J＝8.7Hz,1H),7.55(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),7.43(t,J＝8.7Hz,2H),7.38(d,J＝8.3Hz,1H),3.82–3.77(m,4H),2.96–2.89(m,4H),2.62(s,3H).
实施例84 N-(4-氯苄基)-5-(3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基)-2-吗啉代苯胺
合成方法如实施例15。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.65(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),7.59(d,J＝0.8Hz,1H),7.53(d,J＝8.7Hz,1H),7.36–7.30(m,4H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),6.94(dd,J＝8.0,1.9Hz,1H),6.73(d,J＝1.8Hz,1H),5.24(s,1H),4.42(d,J＝4.8Hz,2H),3.87(s,4H),2.98(t,J＝4.5Hz,4H),2.59(s,3H).
实施例85 4-氟-N-(5-(3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基)-2-吗啉代苯基)苯磺酰胺
合成方法如实施例74。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(s,1H),7.86(dd,J＝8.5,4.7Hz,3H),7.72(d,J＝8.4Hz,2H),7.61(d,J＝8.6Hz,1H),7.32(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),7.22(d,J＝8.3Hz,1H),7.12(t,J＝8.5Hz,2H),3.83–3.77(m,4H),2.64(s,3H),2.61(s,4H).
表3Ⅲ类实施例化学结构
注：表3实施例制备方法主要参照实施例74；带*：制备方法参考具体实施例所述
如方案所示当结构类型为Ⅳ时，化合物可以由1-(2-羟基-4-甲氧基苯基)乙基-1-酮为起始原料通过4步反应得到。
实施例86 N-(2-氯苯基)-6-甲氧基-3-甲基苯并[d]异恶唑-7-磺酰胺的制备
步骤1：2-(1-亚氨基乙基)-5-甲氧基苯酚的制备
1-(2-羟基-4-甲氧基苯基)乙基-1-酮(5g，30mmol)，加入7M的氨MeOH(21ml，147mmol)溶液。然后室温搅拌过夜，得到黄色沉淀浆液。将浆液过滤，滤饼干燥，得到黄色晶体，直接用于下步反应。
步骤2：2-(1-亚氨基乙基)-5-甲氧基苯酚的制备
2-(1-亚氨基乙基)-5-甲氧基苯酚(2.0g，12mmol)，NCS(18mmol)和K 2CO 3(3.31g，24mmol)混合物溶于10ml THF，室温下搅拌12h。TLC监测反应，反应结束后，乙酸乙酯(15ml)和水(30ml)加入到反应混合物中，将有机层分离，无水Na2SO 4干燥，并真空浓缩。硅胶柱层析纯化(PE/EA＝30:1)得到300mg白色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.68(d,J＝8.7Hz,1H),7.23(d,J＝1.9Hz,1H),6.96(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),3.85(s,3H),2.48(s,3H).
步骤3：6-甲氧基-3-甲基苯并[d]异恶唑-7-磺酰氯的制备
在冰浴条件下，将2-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸(200mg，1.22mmol)分批加入到冷的氯磺酸(1.4ml)中，历时15分钟，并缓慢温热至室温，随后加热至60-65℃反应2h。所得深色溶液在搅拌下小心倾入大量的冰中，然后加入10ml二氯甲烷溶液。搅拌15分钟，将有机层分离，并且将水层用二氯甲烷(3×10ml)萃取。有机层用盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥，真空浓缩。重结晶为白色固体(200mg)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.72(d,J＝8.7Hz,1H),7.11(d,J＝8.7Hz,1H),3.86(s,3H),2.47(s,3H).
步骤4：N-(2-氯苯基)-6-甲氧基-3-甲基苯并[d]异恶唑-7-磺酰胺的制备
2-氯苯胺(29mg，0.23mmol)和6-甲氧基-3-甲基苯并[d]异恶唑-7-磺酰氯(50mg，0.19mmol)溶于6ml二氯甲烷，加入0.5ml吡啶，43℃反应2h。TLC监测反应。反应结束后，加入20ml水和3～5ml稀盐酸，乙酸乙酯(15ml x 2)萃取，水洗一次，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离(PE:EA＝3:1v/v)，得到白色固体(350mg)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.88(s,1H),8.05(d,J＝8.8Hz,1H),7.39(d,J＝7.8Hz,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.29(d,J＝8.8Hz,1H),7.24(t,J＝7.5Hz,1H),7.15(t,J＝7.6Hz,1H),3.91(s,3H),2.49(s,3H).
实施例87 N-己基-6-甲氧基-3-甲基苯并[d]异恶唑-7-磺酰胺的制备
合成方法如实施例86。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(d,J＝8.7Hz,1H),7.07(d,J＝8.7Hz,1H),5.12(t,J＝6.1Hz,1H),4.09(s,3H),3.02(dd,J＝13.4,6.9Hz,2H),2.56(s,3H),1.47(d,J＝7.2Hz,2H),1.29–1.20(m,6H),0.84(t,J＝6.9Hz,3H).
实施例88 N-乙基-6-甲氧基-3-甲基苯并[d]异恶唑-7-磺酰胺的制备
合成方法如实施例86。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝8.7Hz,1H),7.07(d,J＝8.7Hz,1H),5.08(t,J＝5.7Hz,1H),4.09(s,3H),3.20–3.01(m,2H),2.56(s,3H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H).
表4Ⅳ类实施例化学结构
注：表4实施例制备方法参照实施例86
实施例89
体外活性实验：本发明采用AlphaScreen检测技术验证本发明化合物的对BRD4(1)蛋白抑制能力。
1、实验目的
测定本发明化合物对BRD4(1)蛋白的抑制活性。
2、实验材料
目的蛋白BRD4(1)50nM；实验缓冲液(10×)MOPS(500mM)，CHAPS(0.5mM)，NaF(500mM)，BSA(1mg/mL)，PH7.4；试剂盒中供体微珠5μg/mL，受体微珠5μg/m；BRD4(1)配体，Peptide H4KAc4-biotin(SGRG{Lys-Ac}GG{Lys-Ac}GLG{Lys-Ac}GGA{Lys-Ac}RHR{Lys(biotin)})50nM；150μL反应体系中：BRD4(1):15μL，Peptide:15μL，实验缓冲液：15μL，去离子水：60μL，小分子化合物：15μL，供体微珠：15μL，受体微珠：15μL。阳性抑制剂：(+)-JQ1。
3、实验方法
将蛋白、Peotide加入反应溶液中，20℃孵育1.5小时，加入供体微珠和受体微珠，避光孵育1小时。转移至384孔板，每孔转移40μL液体，3个复孔，通过PE Envison2104多功能检测酶标仪，激发波长：680nM，发射波长520-620nM检测读数。
实施例90
体外活性实验，本发明采用TSA检测技术验证本发明化合物的对BRD4(1)蛋白抑制能力。
1、实验目的
测定本发明化合物对BRD4(1)蛋白的抑制活性。
2、实验材料
目的蛋白BRD4(1)10μM；小分子化合物200μM；实验缓冲液(10×)HEPES(100mM)，NaCl(1500mM)，甘油50％，pH7.5；染料，(SIGMA)(5000×)；20μL反应体系中：蛋白2μL，染料2μL，小分子化合物10μL，实验缓冲液2μL，去离子水4μL。阳性抑制剂：(+)-JQ1。
3、实验方法
按上述体积将各组分加入到BIO-RAD 96孔黑色PCR板，冰上避光孵育30分钟，用CFX-96荧光定量PCR仪进行检测。程序为溶解曲线，30-75℃，每升高0.3℃读数一次，最终测得温度变化值。
实施例89采用AlphaScreen检测技术验证结果及实施例90采用TSA检测技术验证结果见表5：
表5.蛋白水平活性列表
化合物 Alphascreen(μM) TSA(℃)
(+)-JQ1 0.14 11.0
实施例1 >10 1.0
实施例2 4.13 2.0
实施例3 1.48 5.5
实施例4 1.05 6.5
实施例5 9.23 2.0
实施例6 3.21 4.5
实施例7 >20 0.5
实施例8 3.11 5.0
实施例9 2.95 4.5
实施例10 >10 1.5
实施例11 5.51 3.0
实施例12 3.05 5.0
实施例13 >20 0.5
实施例14 >20 0.5
实施例15 >10 1.5
实施例16 >20 0.0
实施例17 4.86 3.8
实施例18 >20 0.8
实施例19 >20 0
实施例20 1.47 5.2
实施例21 2.16 4.9
实施例22 2.47 4.55
实施例23 5.75 3.0
实施例24 >10 1.1
实施例25 >20 0.5
实施例26 0.56 8.0
实施例27 1.84 4.4
实施例28 2.68 4.1
实施例29 >10 1.1
实施例30 12.93 2.0
实施例31 3.89 4.0
实施例32 3.00 5.0
实施例33 2.12 4.0
实施例34 2.43 4.5
实施例35 2.88 4.6
实施例36 4.47 4.2
实施例37 0.13 9.4
实施例38 0.22 9.2
实施例39 >10 1.4
实施例40 0.19 9.0
实施例41 0.14 5.1
实施例42 0.28 7.8
实施例43 0.51 6.0
实施例44 >20 0.3
实施例45 >5 2.1
实施例46 >10 1.8
实施例47 >5 2.7
实施例48 0.58 6.0
实施例49 0.38 5.5
实施例50 0.49 6.0
实施例51 0.35 7.3
实施例52 0.64 6.4
实施例53 1.01 7.5
实施例54 0.42 7.8
实施例55 0.49 7.8
实施例56 >5 3.6
实施例57 0.50 3.6
实施例58 0.94 4.5
实施例59 1.44 5.1
实施例60 >20 0.5
实施例61 2.67 5.4
实施例62 3.14 4.8
实施例63 3.45 4.5
实施例64 0.18 9.2
实施例65 >20 0.2
实施例66 >10 2.4
实施例67 >5 3.0
实施例68 0.55 7.5
实施例69 2.66 5.7
实施例70 3.18 1.5
实施例71 0.59 7.2
实施例72 >20 0.0
实施例73 >20 -0.3
实施例74 11.03 -0.6
实施例75 >20 0.5
实施例76 >20 0.1
实施例77 >20 0.5
实施例78 >20 0.2
实施例79 >20 0.5
实施例80 34.43 0.2
实施例81 44.48 -0.1
实施例82 >20 0.5
实施例83 >20 0.5
实施例84 >20 0.0
实施例85 >20 0.5
实施例86 >20 -0.1
实施例87 >20 0.5
实施例88 >20 0.1
注：以上活性数据针对bromodomain家族的BRD4蛋白
几个表中的部分化合物表现出与阳性对照JQ1相当的活性，虽然较JQ1略低，但也显示出较强的活性。特别是实施例26、37、38、40、41、42、43、48、49、50、51、52、53、54、55、58、64、68、71所介绍的化合物与阳性化合物活性相当，并且比阳性化合物具有结构稳定和容易制备的优点。表5分子水平活性数据表明，这些化合物可以有效结合包含bromodomain结构域的蛋白(BRD2、BRD3、BRD4等)。因此充分表明这类化合物具有成为治疗癌症、细胞增值性紊乱、炎症疾病及自身免疫性疾病、败血症和病毒感染等疾病的潜力。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不因此而理解为对本发明专利范围的限制。给出以上实施例是为了给本领域普通技术人员提供如何进行制备、测试和筛选的方法，也是对本发明一个完整的公开和说明，应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (4)

1.一类苯并[d]异恶唑类化合物，其特征在于，所述的化合物选自下述化合物中的任一一种：
N-(3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基)苯磺酰胺、
2-氯-N-(3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基)-4-氟苯磺酰胺、
5-氯-N-(3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基)-2-甲氧基苯磺酰胺、
N-(3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基)-4-氟苯磺酰胺、
N-(3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基)噻吩-2-磺酰胺、
N-(3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基)丁烷-1-磺酰胺、
N-(3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基)萘-1-磺酰胺、
2-(N-(3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基)氨磺酰)苯甲酸甲酯、
N-(3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基)环戊烷磺酰胺、
2-(N-(3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基)氨磺酰)苯甲酸、
2-氯-N-(3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基)苯磺酰胺、
3-氯-N-(3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基)-2-氟苯磺酰胺、
N-(3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基)丙烷-1-磺酰胺、
N-(3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基)乙磺酰胺、
5-溴-N-(3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基)-2-甲氧基苯磺、
2-溴-N-(3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基)苯磺酰胺、
3,5-二氯-N-(3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基)苯磺酰胺、
N-(3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基)-2,5-二甲氧基-苯磺酰胺、
2,3-二氯-N-(3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基)苯磺酰胺、
2,5-二氯-N-(3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基)苯磺酰胺、
N-(3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-磺酰胺、
N-(3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基)环己烷磺酰胺、
N-(3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基)-2-甲氧基-5-甲基苯磺酰胺、
N-(2-氯苄基)-3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-胺、
5-溴-2-甲氧基-N-(6-甲氧基-3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基)苯磺酰胺、
5-溴-N-(6-羟基-3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基)-2-甲氧基苯磺酰胺、
5-溴-N-(6-乙氧基-3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基)-2-甲氧基苯磺酰胺、
5-氯-2-甲氧基-N-(6-甲氧基-3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基)苯磺酰胺、
2-氯-N-(6-甲氧基-3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基)苯磺酰胺、
5-溴-2-甲氧基-N-(3-甲基-6-丙氧基苯并[d]异恶唑-5-基)苯磺酰胺、
2-((5-((5-溴-2-甲氧基苯基)磺酰氨基)-3-甲基苯并[d]异恶唑-6-基)氧基)乙酸、
2-溴-N-(6-甲氧基-3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基)苯磺酰胺、
3-氯-2-氟-N-(6-甲氧基-3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基)苯磺酰胺、
2,5-二氯-N-(6-甲氧基-3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基)苯磺酰胺、
N-(6-甲氧基-3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基)丙烷-1-磺酰胺、
N-(6-甲氧基-3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-磺酰胺、
3,5-二氯-N-(6-甲氧基-3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基)苯磺酰胺、
2-甲氧基-N-(6-甲氧基-3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基)-5-甲基苯磺酰胺、
N-(6-甲氧基-3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基)噻吩-2-磺酰胺、
N-(6-甲氧基-3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基)-5-甲基噻吩-2-磺酰胺、
2-((5-((5-溴-2-甲氧基苯基)磺酰氨基)-3-甲基苯并[d]异恶唑-6-基)氧基)-N-乙基乙酰胺、
N-(2-乙酰氨基乙基)-2-((5-((5-溴-2-甲氧基苯基)磺酰氨基)-3-甲基苯并[d]异恶唑-6-基)氧)乙酰胺、
2-((5-((5-溴-2-甲氧基苯基)磺酰氨基)-3-甲基苯并[d]异恶唑-6-基)氧基)-N-(2-吗啉代乙基)乙酰胺、叔丁基-4-(2-((5-((5-溴-2-甲氧基苯基)磺酰氨基)-3-甲基苯并[d]异恶唑-6-基)氧基)乙酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯、
5-溴-2-甲氧基-N-(3-甲基-6-(甲基氨基)苯并[d]异恶唑-5-基)苯磺酰胺、
N-(5-((5-溴-2-甲氧基苯基)磺酰氨基)-3-甲基苯并[d]异恶唑-6-基)-N-甲基乙酰胺、
5-溴-2-甲氧基-N-(3-甲基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯并[d]异恶唑-5-基)苯磺酰胺、
5-溴-2-甲氧基-N-(3-甲基-6-((2-吗啉代乙基)氨基)苯并[d]异恶唑-5-基)苯磺酰胺、
2-氯-N-(3-甲基-6-(甲基氨基)苯并[d]异恶唑-5-基)苯磺酰胺、
5-氯-2-甲氧基-N-(3-甲基-6-(甲基氨基)苯并[d]异恶唑-5-基)苯磺酰胺、
N-(5-(3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基)-2-吗啉代苯基)苯磺酰胺。
2.根据权利要求1所述的苯并[d]异恶唑类化合物在制备BET bromodomain受体抑制剂中的应用。
3.一种用于治疗、预防或改善与bromodomain相关的细胞增殖性紊乱、炎症、自身免疫性疾病、败血症或病毒感染的药物组合物，其特征在于，含有权利要求1所述的苯并[d]异恶唑类化合物。
4.一种用于治疗、预防或改善与bromodomain相关的癌症的药物组合物，其特征在于，含有权利要求1所述的苯并[d]异恶唑类化合物。
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