CN105085365B - 醋酸巴多昔芬及其中间体的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了醋酸巴多昔芬中间体及醋酸巴多昔芬中间体的制备方法。本发明还公开了用醋酸巴多昔芬中间体制备醋酸巴多昔芬的方法。本发明提供了制备醋酸巴多昔芬关键新中间体如式(Ⅱ)所示，该中间体以C_1‑6烷酰基为保护基，采用该中间体制备醋酸巴多昔芬具有以下优点：1、避免了传统方法(以苄基为保护基团保护酚基)脱去保护基时所需的高危险性的高压加氢氢化反应，极大降低实验危险性；2、节约了反应时间，降低了工业能耗；3、本发明的反应不需要较大比例量的钯碳，反应条件温和，操作方便，对环境友好，适合工业化生产。

Description

醋酸巴多昔芬及其中间体的制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物及其中间体的制备方法，特别是涉及治疗妇女绝经后骨质疏松药物醋酸巴多昔芬及其中间体的制备方法。

背景技术

醋酸巴多昔芬(bazedoxifene acetate)化学名为1-{4-[2-(环己亚胺基-1-)乙氧基]苄基}-2-(4-羟基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚醋酸盐,是由欧洲Ligand公司合作伙伴Wyeth于1997年研发的选择性雌激素受体调节剂(SERM),于2010年在西班牙(商品名Conbriza)和日本(商品名Viviant)上市，适应症为预防及治疗妇女绝经后骨质疏松。

骨质疏松症可发生于不同性别和年龄，但多见于绝经后妇女和老年男性。绝经后骨质疏松症(Postmenopausal Osteoporosis，POP)是一种与衰老有关的常见病，主要发生在绝经后妇女，由于雌激素缺乏导致骨量减少及骨组织结构变化，使骨脆性增多易于骨折，以及由骨折引起的疼痛、骨骼变形、出现合并症，乃至死亡等问题，属于原发性骨质疏松症。2003年至2006年一次全国性大规模流行病学调查显示，50岁以上人群以椎体和股骨颈骨密度值为基础的骨质疏松症总患病率女性为20.7％。北京等地区基于影像学的流行病学调查显示，50岁以上妇女脊椎骨折的患病率为15％，相当于每7名50岁以上妇女中就有一个发生过脊椎骨折。女性一身发生骨质疏松性骨折的危险性(40％)，高于乳腺癌、子宫内膜癌和卵巢癌的总和。

治疗绝经后骨质疏松药物主要有：1、双膦酸盐类(Bisphosphonates)；2、雌激素类(Estrogen)；3、甲状旁腺激素(PTH)；4、选择性雌激素受体调节剂类(SERMs)；5、活性维生素D及其类似物。

不同的治疗药物有双磷酸盐，雷奈酸锶和最近的新药denomsumab，均有一定的改善绝经后骨质疏松的效果，但并非所有的女性都适合。由于使用这些药物所导致的健康隐患，例如食管癌，下颌骨坏死；使用双磷酸盐后转子下的骨折；使用雷尼酸锶可能导致静脉栓塞；巴多昔芬的发现可以增加骨质疏松治疗方案的选择，而且这种新的选择性雌激素受体调节剂可能具有更强抗骨质疏松潜力。

近年来，人们一直在不断优化和改进醋酸巴多昔芬的合成工艺，最近报到的专利US2012253038A1，WO2009012734A等以2-溴-(4-苄氧基苯基)丙酮和对苄氧基苯胺盐酸盐为起始原料，通过反应合成吲哚环，亲电取代上七元氮杂环，再经氢化反应脱苄基保护基得到巴多昔芬。目前合成醋酸巴多昔芬的主要路线如下：

该方法以苄基为保护基团保护酚基，氢化反应脱苄基保护基团时，需要大于3MPa的高压氢化反应釜，试验中存在很大的危险性。该反应周期一般需4-7天，反应时间较长，生产上耗能较大，且反应中需要较大比例量的钯碳，价格昂贵使成本升高，后处理麻烦对环境污染严重。

发明内容

本发明的第一个目的在于提供新的醋酸巴多昔芬中间体。

本发明的第二个目的在于提供制备上述醋酸巴多昔芬中间体的方法。该中间体的制备是以式(Ⅱ-a)和式(Ⅱ-b)为起始原料，通过反应合成吲哚环。

本发明的第三个目的在于提供用上述醋酸巴多昔芬中间体制备醋酸巴多昔芬的方法。

作为本发明的第一个方面，所述醋酸巴多昔芬中间体的结构如式(Ⅱ)所示，

其中R₁和R₃均为C_1-6烷酰基，且R₁和R₃相同或不同。

作为优选，所述醋酸巴多昔芬中间体的结构如式(Ⅱ)所示，其中R₁为乙酰基或丁酰基，R₃为乙酰基或丙酰基。

作为本发明的进一步优选为，所述醋酸巴多昔芬中间体为3-甲基-5-丁酰基-2-(4-丙酰氧基苯基)-1H-吲哚，其中R₁为丁酰基，R₃为丙酰基。

作为本发明的进一步优选为，所述醋酸巴多昔芬中间体为3-甲基-5-乙酰基-2-(4-丙酰氧基苯基)-1H-吲哚，其中R₁为乙酰基，R₃为丙酰基。

作为本发明的进一步优选为，醋酸巴多昔芬中间体为3-甲基-5-乙酰基-2-(4-乙酰氧基苯基)-1H-吲哚(式(Ⅱ-1))，其中R₁和R₃均为乙酰基。

作为本发明的第二个方面，制备上述醋酸巴多昔芬中间体的方法，包括以下步骤：

其中，R₂为C_1-6烷酰基，R₂优选为乙酰基、丙酰基或丁酰基。

所述制备方法中，式(II-a)和式(II-b)在极性非质子溶剂和有机碱存在下进行反应。

作为本发明的进一步优选，所述反应在90-130℃反应8-12h；进一步优选为，所述反应在110℃反应10h。

作为本发明的进一步优选，所述极性非质子溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,4-二氧六环或二甲基亚砜的一种或几种。所述极性非质子溶剂优选为N，N-二甲基甲酰胺。

作为本发明的进一步优选，所述有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、三丙胺或三丁胺的一种或几种；优选为三乙胺。

作为本发明的进一步优选，所述式(II-a)与式(II-b)的摩尔投料比为1:1-2.5；优选为1:1.5-2.5；进一步优选为1:2.2。

作为本发明的进一步优选，所述极性非质子溶剂与有机碱的体积比为3-8:1，优选为4-6:1，进一步优选为5:1。

所述醋酸巴多昔芬中间体的合成方法以C_1-6烷酰基为保护基团保护酚基，通过反应合成吲哚环。

作为本发明的进一步优选，所述式(II-a)为4’-乙酰基-2-溴苯丙酮(II-a₁)，其中R₁为乙酰基；所述式(II-b)为N-(对乙酰氧基)苯基乙酰胺(II-b₁)，其中R₂、R₃均为乙酰基。

作为本发明的进一步优选，所述式(II-a)为4’-丁酰基-2-溴苯丙酮，其中R₁为丁酰基；所述式(II-b)为N-(对丙酰氧基)苯基丙酰胺，其中R₂、R₃均为丙酰基。

作为本发明的进一步优选，所述式(II-a)为4’-乙酰基-2-溴苯丙酮，其中R₁为乙酰基；所述式(II-b)为N-(对丙酰氧基)苯基丁酰胺，其中R₂为丁酰基、R₃为丙酰基。

作为本发明的第三个方面，用上述醋酸巴多昔芬中间体制备醋酸巴多昔芬的方法，包括以下步骤：

(1)式(Ⅱ)和式(Ⅱ-c)在NaH和极性非质子溶剂的存在下进行烷基化反应，反应结束后，加入碱溶液进行水解制得式(Ⅲ)；

(2)式(Ⅲ)在抗坏血酸和有机溶剂的存在下与醋酸反应形成式(Ⅰ)。

作为本发明的进一步优选，在所述步骤(1)中式(Ⅱ)与式(Ⅱ-c)的摩尔投料比为1:0.8-1.5，优选为1:1-1.3，进一步优选为1:1.2。

作为本发明的进一步优选，所述步骤(1)中式(Ⅱ)与式(Ⅱ-c)在20-30℃反应10-15h，优选为25℃反应15h。

作为本发明的进一步优选，所述极性非质子溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜的一种或几种；使用的极性非质子溶剂优选为N，N-二甲基甲酰胺。

作为本发明的进一步优选，在所述步骤(1)中所述的无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸铯的一种或几种；使用的无机碱优选为氢氧化钠或氢氧化钾。

作为本发明的进一步优选，所述步骤(2)所述的有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、异丙醇、乙腈、甲基叔丁基醚的一种或几种；使用的有机溶剂优选为异丙醇。

作为本发明的进一步优选，所述步骤(2)在50-60℃反应2-5h；优选为60℃反应3h。

巴多昔芬的合成是通过C_1-6烷酰基保护基的醋酸巴多昔芬中间体亲电取代上七元氮杂环，然后再碱性水解脱C_1-6烷酰基保护基，避免了高压氢化反应，降低了试验的危险性。

本发明的C_1-6烷酰基包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基和已酰基。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

本发明提供了制备醋酸巴多昔芬新中间体(如式(Ⅱ)所示)的方法，本发明的制备方法底物以C_1-6烷酰基为保护基团保护酚基，通过反应合成吲哚环，该反应具有反应条件温和、产率高等优点。

采用本发明的醋酸巴多昔芬中间体式(Ⅱ)制备醋酸巴多昔芬具有以下优点：1、避免了传统方法(以苄基为保护基团保护酚基)脱去保护基时所需的高危险性的高压加氢氢化反应，极大降低实验危险性；2、节约了反应时间，降低了工业能耗；3、本发明的反应不需要较大比例量的钯碳，反应条件温和，操作方便，对环境友好，适合工业化生产。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明，但是并非将保护范围限定为所述实施例。

醋酸巴多昔芬的中间体(式Ⅱ)的制备

实施例1：3-甲基-5-乙酰基-2-(4-乙酰氧基苯基)-1H-吲哚(式(II-1))的制备

方法A

将270g的4’-乙酰基-2-溴苯丙酮(II-a₁)、425g的N-(对乙酰氧基)苯基乙酰胺(II-b₁)、1350ml的N，N-二甲基甲酰胺和270ml三乙胺投入反应釜中，搅拌加热至110℃反应10h。TLC检测反应完全后，降温至室温，将反应液倒入540ml冰水中，搅拌1h，抽滤，固体用50℃的甲醇打浆洗涤，所得固体40℃鼓风干燥24h，得到271g黄棕色固体，收率：84％。

MS：m/z＝324[M+1]⁺。

¹HNMR(DMSO-d6):2.04-2.16ppm(s,6H),2.30ppm(s,3H),7.0ppm(dd,2H),7.13ppm(dd,2H),7.20ppm(d,1H),7.45ppm(dd,2H),9.58ppm(s,1H)。

方法B

将270g的4’-乙酰基-2-溴苯丙酮(II-a₁)、193g的N-(对乙酰氧基)苯基乙酰胺(II-b₁)、1080ml的1,4-二氧六环和270ml三乙胺投入反应釜中，搅拌加热至90℃反应12h。TLC检测反应完全后，降温至室温，将反应液倒入540ml冰水中，搅拌1h，抽滤，固体用50℃的甲醇打浆洗涤，所得固体40℃鼓风干燥24h，得到242g黄棕色固体，收率：75％。

方法C

将270g的4’-乙酰基-2-溴苯丙酮(II-a₁)、290g的N-(对乙酰氧基)苯基乙酰胺(II-b₁)、1620ml的二甲基亚砜和270ml三乙胺投入反应釜中，搅拌加热至130℃反应8h。TLC检测反应完全后，降温至室温，将反应液倒入540ml冰水中，搅拌1h，抽滤，固体用50℃的甲醇打浆洗涤，所得固体40℃鼓风干燥24h，得到234g黄棕色固体，收率：80％。

方法D

将270g的4’-乙酰基-2-溴苯丙酮(II-a₁)、482g的N-(对乙酰氧基)苯基乙酰胺(II-b₁)、2160ml的N-甲基吡咯烷酮和270ml二异丙基乙基胺投入反应釜中，搅拌加热至120℃反应10h。TLC检测反应完全后，降温至室温，将反应液倒入540ml冰水中，搅拌1h，抽滤，固体用50℃的甲醇打浆洗涤，所得固体40℃鼓风干燥24h，得到226g黄棕色固体，收率：70％。

实施例2：3-甲基-5-丁酰基-2-(4-丙酰氧基苯基)-1H-吲哚的制备

将300g的4’-丁酰基-2-溴苯丙酮、440g的N-(对丙酰氧基)苯基丙酰胺、2100ml的1,4-二氧六环和420ml三乙胺投入反应釜中，搅拌加热至110℃反应10h。TLC检测反应完全后，降温至室温，将反应液倒入600ml冰水中，搅拌1h，抽滤，固体用50℃的甲醇打浆洗涤，所得固体40℃鼓风干燥24h，得到275g黄棕色固体，收率75％。

MS：m/z＝366[M+1]⁺。

¹HNMR(DMSO-d6):1.03-1.12ppm(t,6H),1.60ppm(s,2H),2.23-2.29ppm(m,4H),2.32ppm(s,3H),7.06ppm(dd,2H),7.18ppm(dd,2H),7.24ppm(d,1H),7.47ppm(dd,2H),9.86ppm(s,1H)。

实施例3:3-甲基-5-乙酰基-2-(4-丙酰氧基苯基)-1H-吲哚的制备

将270g的4’-乙酰基-2-溴苯丙酮、423g的N-(对丙酰氧基)苯基丁酰胺、2100ml的N，N-二甲基甲酰胺和420ml三乙胺投入反应釜中，搅拌加热至110℃反应10h。TLC检测反应完全后，降温至室温，将反应液倒入600ml冰水中，搅拌1h，抽滤，固体用50℃的甲醇打浆洗涤，所得固体40℃鼓风干燥24h，得到257g黄棕色固体，收率：70％。

MS：m/z＝338[M+1]⁺。

¹HNMR(DMSO-d6):1.13ppm(t,3H),2.09ppm(s,3H),2.25ppm(m,2H),2.33ppm(s,3H),7.0ppm(dd,2H),7.13ppm(dd,2H),7.20ppm(d,1H),7.45ppm(dd,2H),10.01ppm(s,1H)。

巴多昔芬(式Ⅲ)的制备

实施例4：1-{4-[2-(环六亚甲基氨)乙氧基]苄基}-2-(4-羟基苯基)-3-甲基-5-羟基-吲哚的制备

方法Ⅰ

将72g的60％NaH和1500ml干燥的N，N-二甲基甲酰胺投入反应釜中，降温至-5℃，氮气保护。将300g的3-甲基-5-乙酰基-2-(4-乙酰氧基苯基)-1H-吲哚(式(Ⅱ-1))溶于800ml的N，N-二甲基甲酰胺中，滴入上述反应液中，滴加温度控制在0-5℃，滴加结束，继续搅拌2h。将405g的1-[2-(4-氯甲基)苯氧基乙基]氮杂环庚烷盐酸盐(式(II-c))溶于1600ml的N，N-二甲基甲酰胺中，滴入上述反应液，控制滴加温度0-5℃，滴毕后升至25℃,搅拌15h。TLC检测原料消失后，停止反应，向反应液中加入300ml水48克氢氧化钠，25℃搅拌15h，TLC检测反应完全，将上述溶液缓慢倾入5000ml的冰水中，搅拌2h，过滤，所得固体以水冲洗至洗液中性，烘干得到291克固体，收率：89％。

方法Ⅱ

将72g的60％NaH和1500ml干燥的1,4-二氧六环投入反应釜中，降温至-5℃，氮气保护。将300g的3-甲基-5-乙酰基-2-(4-乙酰氧基苯基)-1H-吲哚(式(Ⅱ-1))溶于800ml的1,4-二氧六环中，滴入上述反应液中，滴加温度控制在0-5℃，滴加结束，继续搅拌2h。将337g的1-[2-(4-氯甲基)苯氧基乙基]氮杂环庚烷盐酸盐(式(II-c))溶于1600ml的1,4-二氧六环中，滴入上述反应液，控制滴加温度0-5℃，滴毕后升至30℃,搅拌10h，TLC检测原料消失后，停止反应，向反应液中加入300ml水67克氢氧化钾，25℃搅拌15h，TLC检测反应完全，将上述溶液缓慢倾入5000ml的冰水中，搅拌2h，过滤，所得固体以水冲洗至洗液中性，烘干得到271.7克固体，收率：83％。

方法Ⅲ

将72g的60％NaH和1500ml干燥的N-甲基吡咯烷酮投入反应釜中，降温至-5℃，氮气保护。将300g的3-甲基-5-丁酰基-2-(4-丙酰氧基苯基)-1H-吲哚溶于800ml的N-甲基吡咯烷酮中，滴入上述反应液中，滴加温度控制在0-5℃，滴加结束，继续搅拌2h。将447g的1-[2-(4-氯甲基)苯氧基乙基]氮杂环庚烷盐酸盐(式(II-c))溶于1600ml的N-甲基吡咯烷酮中，滴入上述反应液，控制滴加温度0-5℃，滴毕后升至20℃,搅拌15h。TLC检测原料消失后，停止反应，向反应液中加入300ml水118克碳酸钾，25℃搅拌15h，TLC检测反应完全，将上述溶液缓慢倾入5000ml的冰水中，搅拌2h，过滤，所得固体以水冲洗至洗液中性，烘干得到256克固体，收率：78％。

方法Ⅳ

将72g的60％NaH和1500ml干燥的二甲基亚砜投入反应釜中，降温至-5℃，氮气保护。将300g的3-甲基-5-乙酰基-2-(4-丙酰氧基苯基)-1H-吲哚溶于800ml的二甲基亚砜中，滴入上述反应液中，滴加温度控制在0-5℃，滴加结束，继续搅拌2h。将388g的1-[2-(4-氯甲基)苯氧基乙基]氮杂环庚烷盐酸盐(式(II-c))溶于1600ml的二甲基亚砜中，滴入上述反应液，控制滴加温度0-5℃，滴毕后升至25℃,搅拌12h。TLC检测原料消失后，停止反应，向反应液中加入300ml水160克碳酸铯，25℃搅拌15h，TLC检测反应完全，将上述溶液缓慢倾入5000ml的冰水中，搅拌2h，过滤，所得固体以水冲洗至洗液中性，烘干得到263.4克固体，收率：80％。

醋酸巴多昔芬(式Ⅰ)的制备

实施例5：1-{4-[2-(环六亚甲基氨)乙氧基]苄基}-2-(4-羟基苯基)-3-甲基-5-羟基-吲哚醋酸盐的制备

方法ⅰ

将150克1-{4-[2-(环六亚甲基氨)乙氧基]苄基}-2-(4-羟基苯基)-3-甲基-5-羟基-吲哚(式(Ⅲ))、3000ml异丙醇和1.5g的抗坏血酸投入反应釜中，氮气保护，加热回流溶解，滤去不溶物，滤液中滴入29g冰醋酸，滴毕后保持60℃搅拌3h。冷却至20℃，抽滤，滤饼用少量异丙醇洗涤，45℃真空干燥12h，得白色固体，将固体用少量甲醇打浆洗涤12h，抽滤，固体在45℃真空干燥12h，得白色固体153g，收率：90％。

1HNMR(DMSO-d6):1.50ppm(m,8H),1.50ppm(m,8H),1.91-2.12ppm(s,6H),2.66-2.81ppm(t,6H),3.94ppm(t,2H),5.09ppm(s,2H),6.61ppm(dd,1H),6.75ppm(m,4H),6.84-7.16ppm(d,6H),9.69ppm(s,3H)。

方法ⅱ

将150克1-{4-[2-(环六亚甲基氨)乙氧基]苄基}-2-(4-羟基苯基)-3-甲基-5-羟基-吲哚(式(Ⅲ))、3000ml甲基叔丁基醚和1.5g的抗坏血酸投入反应釜中，氮气保护，加热回流溶解，滤去不溶物，滤液中滴入29g冰醋酸，滴毕后保持60℃搅拌3h。冷却至20℃，抽滤，滤饼用少量甲基叔丁基醚洗涤，45℃真空干燥12h，得白色固体，将固体用少量甲醇打浆洗涤12h，抽滤，固体在45℃真空干燥12h，得白色固体135g，收率：80％。

方法ⅲ

将150克1-{4-[2-(环六亚甲基氨)乙氧基]苄基}-2-(4-羟基苯基)-3-甲基-5-羟基-吲哚(式(Ⅲ))、3000ml乙酸乙酯和1.5g的抗坏血酸投入反应釜中，氮气保护，加热回流溶解，滤去不溶物，滤液中滴入29g冰醋酸，滴毕后保持60℃搅拌3h。冷却至20℃，抽滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤，45℃真空干燥12h，得白色固体，将固体用少量甲醇打浆洗涤12h，抽滤，固体在45℃真空干燥12h，得白色固体147g，收率：87％。

方法ⅳ

将150克1-{4-[2-(环六亚甲基氨)乙氧基]苄基}-2-(4-羟基苯基)-3-甲基-5-羟基-吲哚(式(Ⅲ))、3000ml乙腈和1.5g的抗坏血酸投入反应釜中，氮气保护，加热回流溶解，滤去不溶物，滤液中滴入29g冰醋酸，滴毕后保持60℃搅拌3h。冷却至20℃，抽滤，滤饼用少量乙腈洗涤，45℃真空干燥12h，得白色固体，将固体用少量甲醇打浆洗涤12h，抽滤，固体在45℃真空干燥12h，得白色固体140g，收率：83％。

Claims (8)

1.一种制备醋酸巴多昔芬中间体的方法，其特征在于：式Ⅱ-a和式Ⅱ-b在极性非质子溶剂和有机碱存在的条件下生成式Ⅱ，反应式如下：

其中，R₂优选为乙酰基、丙酰基或丁酰基；

R₁、R₃均为乙酰基；或R₁为丁酰基，R₃为丙酰基；或R₁为乙酰基，R₃为丙酰基。

2.根据权利要求1所述的制备醋酸巴多昔芬中间体的方法，其特征在于：所述极性非质子溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,4-二氧六环、二甲基亚砜的一种或几种。

3.根据权利要求1或2所述的制备醋酸巴多昔芬中间体的方法，其特征在于：所述有机碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、三丙胺或三丁胺的一种或几种。

4.根据权利要求1或2所述的制备醋酸巴多昔芬中间体的方法，其特征在于：式II-a与式II-b的摩尔投料比为1:1-2.5。

5.根据权利要求1或2所述的制备醋酸巴多昔芬中间体的方法，其特征在于：式II-a与式II-b的摩尔投料比为1:1.5-2.5。

6.根据权利要求1或2所述的制备醋酸巴多昔芬中间体的方法，其特征在于：式II-a与式II-b的摩尔投料比为1:2.2。

7.根据权利要求1或2所述的制备醋酸巴多昔芬中间体的方法，其特征在于：所述反应在90-130℃反应8-12h。

8.根据权利要求1或2所述的制备醋酸巴多昔芬中间体的方法，其特征在于：所述反应在110℃反应10h。