CN104892636A - 一种制备头孢噻肟钠晶体的方法 - Google Patents
一种制备头孢噻肟钠晶体的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104892636A CN104892636A CN201510264083.XA CN201510264083A CN104892636A CN 104892636 A CN104892636 A CN 104892636A CN 201510264083 A CN201510264083 A CN 201510264083A CN 104892636 A CN104892636 A CN 104892636A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- cefotaxime sodium
- cefotaxime
- sodium
- solution
- organic solvent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 title claims abstract description 76
- 229960002727 cefotaxime sodium Drugs 0.000 title claims abstract description 76
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims abstract description 59
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 49
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 17
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 17
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 17
- GPRBEKHLDVQUJE-VINNURBNSA-N cefotaxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)/C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 GPRBEKHLDVQUJE-VINNURBNSA-N 0.000 claims description 16
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- -1 methane amide Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940043232 butyl acetate Drugs 0.000 claims 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 abstract description 27
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 16
- 238000001879 gelation Methods 0.000 abstract description 12
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 10
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 9
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 7
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 6
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 4
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 3
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 3
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 3
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000012213 gelatinous substance Substances 0.000 description 2
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 1
- 238000003889 chemical engineering Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N ethyl methyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000010903 primary nucleation Methods 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000001338 self-assembly Methods 0.000 description 1
- PYHBDNIPVACJQQ-UHFFFAOYSA-M sodium;formamide;acetate Chemical compound [Na+].NC=O.CC([O-])=O PYHBDNIPVACJQQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
- C07D501/34—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/12—Separation; Purification
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
Abstract
本发明公开了一种新颖的制备头孢噻肟钠晶体的方法。在10～30℃下，将头孢噻肟钠溶液加入到5～15倍于其体积的有机溶剂中，降温至0～9℃，经过滤、洗涤、干燥得到头孢噻肟钠无定型粉末。将无定型粉末置于2～40℃、有机溶剂气氛或相对湿度为32～100％的水的气氛中，静置转晶24～48小时，后经洗涤、过滤、干燥得到头孢噻肟钠晶体产品。所述方法有效地避免了溶析过程中的胶凝问题，操作简单，过程总摩尔收率在80％以上。所得晶体产品主粒度可达100μm、含量高、结晶度高、稳定性好。
Description
技术领域
本发明属于化学工程医药结晶技术领域，具体涉及一种头孢噻肟钠晶体的制备方法。
背景技术
头孢噻肟钠(cefotaxime sodium)是第三代半合成头孢菌素，具有抗菌谱广，抗菌作用强，毒副作用小等优点，临床应用于各种敏感菌感染的治疗。头孢噻肟钠分子式C16H16N5O7S2Na，分子量477.44，化学名称为(6R,7R-3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[(2-氨基-4-噻唑基)-(甲氧亚氨基)乙酞胺基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐，其结构式如下所示。
目前报道的头孢噻肟钠晶体的制备过程一般分两步：先通过成盐反应得到头孢噻肟钠溶液，然后采用溶液结晶的方法制备头孢噻肟钠晶体。CN101486719A公开的方法中，首先在丙酮-水混合溶剂中进行成盐反应得到头孢噻肟钠溶液，然后向其中加入丙酮结晶出头孢噻肟钠。其初始丙酮-水混合溶剂中丙酮体积分数为80.5％，含量很高，再大量加入丙酮，由于头孢噻肟钠在丙酮中难溶，所以溶液中过饱和度较大，初级成核难以避免，容易成胶，严重影响搅拌混合效果、晶体产品质量。CN102584854A提出在无水体系中进行成盐反应，然后加入析晶溶剂结晶头孢噻肟钠。头孢噻肟钠在所用的无水溶剂甲酰胺、乙酰胺、二甲亚砜中易溶，在后续添加析晶溶剂的过程中极易因过饱和度激增使得爆发成核导致成胶。CN103275101A公开了一种通过控制溶剂组成、晶种大小和用量，制备头孢噻肟钠晶体的方法。该方法避免了胶凝，但控制条件较为苛刻，并增加了晶种的制备、添加过程，操作步骤较多，易将空气中的粉尘引入到结晶器中，易使结晶体系染菌。CN103319504A公开的方法同样需要加入晶种，且加晶种前溶析剂加入量过多，成胶仍难以避免。WO2004063203A1用甲醇、乙醇、丙酮和乙酸甲酯、乙酸乙酯等的混合溶剂作为反应溶剂进行成盐反应，然后再加入酯类溶剂结晶头孢噻肟钠。由于所用反应溶剂溶解头孢噻肟钠的性能差，因此需加入胺类溶剂做为助溶剂。但助溶剂具有强刺激性，不便操作，且危害健康。
上述制备头孢噻肟钠晶体的方法都是将不良溶剂加入到头孢噻肟钠溶液中，这个过程特别容易出现胶凝现象：随着不良溶剂加入，过饱和度不断增大，头孢噻肟钠分子会通过自组装交织成网络结构并包裹溶剂，外观呈半流动黏稠胶着状态，头孢噻肟钠在黏稠的胶体中富集并与主体溶液分相。成胶的发生严重影响产品质量，而且胶状物粘附在搅拌桨或器壁，降低了传热、传质效率，甚至影响整个操作进程。这也是目前溶液结晶法制备头孢噻肟钠晶体存在的主要问题。因此，有必要开发一种能避免胶凝、收率高、操作简单的制备头孢噻肟钠晶体的方法，而且能够得到稳定性好、纯度高的头孢噻肟钠晶体产品。
发明内容
为了克服现有技术的缺陷，本发明提供了一种制备头孢噻肟钠的结晶方法，有效避免溶析头孢噻肟钠过程中的成胶，制得的晶体稳定性好，操作简单，易于工业化实现。
本发明公开了一种制备头孢噻肟钠的结晶方法，技术方案包括：
(1)在10～30℃下，将浓度为0.14～0.7g/mL的头孢噻肟钠溶液加入到有机溶剂中，然后降温至0～9℃，过滤、洗涤、干燥，得到头孢噻肟钠无定型粉末；
(2)将得到的无定型粉末置于2～40℃、有机溶剂气氛或相对湿度为32～100％的水的气氛中，静置转晶24～48h，然后洗涤、过滤、干燥，得到头孢噻肟钠晶体产品。
上述方法，步骤(1)中头孢噻肟钠溶液的制备方法为，配制乙酸钠溶液，搅拌下加入头孢噻肟酸进行成盐反应，至溶液澄清；加入活性炭脱色过滤，得到头孢噻肟钠溶液，以此为原料，进行步骤(1)的操作。配制乙酸钠的溶剂选自水、甲酰胺、N-N二甲基甲酰胺、异丙醇、乙酸乙酯、乙醇、丙酮中的一种或多种的混合物；乙酸钠与头孢噻肟酸的摩尔比为1～1.2:1。
上述方法，步骤(1)中有机溶剂选自甲醇、正丁醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮或丁酮中的一种或多种的混合物；有机溶剂体积是头孢噻肟钠溶液体积的5～15倍。
上述方法，步骤(1)中头孢噻肟钠溶液的加入时间10～240min。
上述方法，步骤(1)中所述的降温速率是0.2～1℃/min。
上述方法，步骤(1)中干燥条件为，温度-70～0℃，绝压7～100Pa，干燥12～36h。
上述方法，步骤(2)中所述的有机溶剂气氛为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、甲酰胺、N-N二甲基甲酰胺、N-N二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、甲苯或二氯甲烷中的一种在2～40℃下形成的饱和蒸气。
头孢噻肟钠的结晶过程，一般是将不良溶剂加入到头孢噻肟钠溶液中进行溶析，而在这个过程中特别容易出现胶凝现象，成胶的发生严重影响产品质量，而且胶状物粘附在搅拌桨或器壁，降低了传热、传质效率，甚至影响整个操作进程。本发明方法与以往方法截然不同，其特点是，在较短的10～240min时间内，将头孢噻肟钠溶液加入到不良溶剂中。少量的头孢噻肟钠溶液与大量的不良溶剂快速混合，致使溶液处于超高过饱和状态，快速析出的头孢噻肟钠为无定型聚集体，无任何粘附特性，有效地避免了胶凝现象。在-70～0℃下进行低温减压干燥，可以有效降低溶剂分子的能量及运动速度，避免干燥过程中胶凝，得到无定形粉末。该无定型是一种热力学不稳定的固体状态，其易潮解、热分解温度低、保质期短。为此，本发明进一步提供了将无定型颗粒转化为高质量晶体产品的方法，将无定型颗粒置于2～40℃、恒定湿度的空气或有机溶剂气氛中，溶剂分子被吸附进入无定型头孢噻肟钠内部，使得孢噻肟钠分子重排，形成规则的周期结构，转晶得到头孢噻肟钠晶体。产品粒度大、含量高，结晶度高，稳定性好，克服了无定型的缺陷。
本发明公开的一种制备头孢噻肟钠晶体新的方法与现有的制备方法相比较，具有以下有益的效果：该方法先制备无定型颗粒，并能有效地避免在溶析过程中的胶凝现象；然后将无定型颗粒置于恒定的温度、气氛下，转化为结晶度高、稳定性好的晶体产品，克服了无定型易潮解、稳定性差的问题。步骤(1)摩尔收率在96％以上，步骤(2)摩尔收率在83.5％以上，总摩尔收率在80％以上；晶体产品头孢噻肟钠含量高于95.0％，如附图1所示产品晶体衍射峰强，表明其结晶度高；附图2所示晶体分解温度206±2℃，表明其稳定性好；附图3是晶体的显微镜照片，附图4是晶体粒度分布图，可见晶体主粒度100μm左右，分布集中、粒度趋近一致，故而晶体粒度大过滤速度快，解决了一般方法易胶凝及小粒度产品过滤困难的问题。本发明方法操作简单，易于在实验室以及工业生产中实现。
附图说明
图1：本发明所得头孢噻肟钠晶体产品的粉末X-射线衍射图谱；
图2：本发明所得头孢噻肟钠晶体产品的热重分析曲线；
图3：本发明所得头孢噻肟钠晶体产品的显微镜照片；
图4：本发明所得头孢噻肟钠晶体产品的粒度分布图；
图5：本发明实施例3所得头孢噻肟钠晶体产品的显微镜照片；
图6：本发明实施例4所得头孢噻肟钠晶体产品的粒度分布图。
具体实施方式
实施例1：
配制0.029g/mL乙酸钠的甲酰胺溶液，加入头孢噻肟酸，乙酸钠与头孢噻肟酸的摩尔比为1.2:1，搅拌反应后加入活性炭脱色，过滤得到澄清的头孢噻肟钠溶液，浓度为0.14g/mL。取30mL头孢噻肟钠溶液在100min中内滴加至20℃下300mL甲醇中。滴加完毕后以1℃/min的降温速率降温至5℃，经过滤，甲醇洗涤，在-70℃，绝压36Pa下干燥24h，得到头孢噻肟钠无定型粉末，摩尔收率97％。将得到的无定型粉末静置于30℃相对湿度为32％的水气氛中24h，洗涤、过滤后在40℃下减压干燥36h，得到晶体产品，摩尔收率84％。该过程总收率为81.5％，晶体产品含量为95.5％。
所得晶体产品的X-射线衍射图谱如附图1，衍射峰强，表明其结晶度高；在207℃开始分解，说明热稳定性好；晶体照片如附图3所示，粒度分布如附图4所示，晶体主粒度为100μm，粒度大且分布集中。
实施例2：
配制0.13g/mL的乙酸钠N-N二甲基甲酰胺溶液，加入头孢噻肟酸，乙酸钠与头孢噻肟酸的摩尔比为1.1:1，搅拌反应后加入活性炭脱色，过滤得到澄清的头孢噻肟钠溶液，浓度为0.70g/mL。取30mL头孢噻肟钠溶液在10min中内滴加至20℃下300mL乙醇和乙酸乙酯混合溶剂中。滴加完毕后以1℃/min的降温速率降温至5℃，过滤，乙酸乙酯洗涤。在-60℃，绝压100pa下干燥12h，得到头孢噻肟钠无定型粉末，摩尔收率为96％。将得到的无定型粉末静置于2℃饱和水蒸气中48h，洗涤、过滤后在40℃下减压干燥28h，得到晶体产品，摩尔收率为83.6％。过程总摩尔收率为80.3％，晶体产品含量为95.0％。
所得到的晶体产品X-射线衍射图谱如附图1，衍射峰强，表明结晶度高；分解温度为207℃，说明热稳定性好；晶体主粒度为110μm，粒度大且分布集中。
实施例3：
配制0.048g/mL的乙酸钠的水溶液，加入头孢噻肟酸，乙酸钠与头孢噻肟酸的摩尔比为1:1，搅拌反应后加入活性炭脱色，过滤得到澄清的头孢噻肟钠溶液，浓度为0.28g/mL。取30mL头孢噻肟钠溶液在20min内滴加至10℃下150mL乙酸乙酯中。滴加完毕后以0.2℃/min的降温速率降温至0℃，经过滤，乙酸乙酯洗涤，在-60℃，绝压100pa下干燥36h，得到头孢噻肟钠无定型粉末，摩尔收率为98％。将得到的无定型粉末静置于20℃饱和水蒸气中24h，洗涤、过滤后在40℃下减压干燥24h，得到晶体产品，摩尔收率为85.5％。过程总摩尔收率为83.8％，晶体产品含量为95.8％。
所得到的晶体产品X-射线衍射图谱如附图1，衍射峰强，表明其结晶度高；热分解发生在206℃，热稳定性好；晶体照片如附图5所示，晶体主粒度为80μm。
实施例4：
配制0.058g/mL的乙酸钠甲酰胺与异丙醇混溶剂的溶液，加入头孢噻肟酸，乙酸钠与头孢噻肟酸的摩尔比为1.2:1。搅拌反应后加入活性炭脱色，过滤得到澄清的头孢噻肟钠溶液，浓度为0.28g/mL。取30mL头孢噻肟钠溶液在100min内滴加至10℃下450mL丙酮与乙醇的混合溶剂中。滴加完毕后以0.2℃/min的降温速率降温至0℃，经过滤，丙酮洗涤，在-40℃，绝压36Pa下干燥24h，得到头孢噻肟钠无定型粉末，摩尔收率为96％。将得到的无定型粉末静置于40℃N-N二甲基甲酰胺的气氛中24h，洗涤、过滤后在40℃下减压干燥24h，得到晶体产品，摩尔收率为83.5％。过程总摩尔收率为80.2％，晶体产品含量为95.1％。
所得到的晶体产品X-射线衍射图谱如附图1，衍射峰强，表明其结晶度高；热分解发生在207℃，说明热稳定性好；晶体粒度分布如附图6所示，晶体主粒度为150μm，粒度大且分布集中。
实施例5：
配制0.079g/mL的乙酸钠N-N二甲基甲酰胺和丙酮的混溶剂溶液，加入头孢噻肟酸，乙酸钠与头孢噻肟酸的摩尔比为1.1:1。搅拌反应后加入活性炭脱色，过滤得到澄清的头孢噻肟钠溶液，浓度为0.42g/mL。取30mL头孢噻肟钠溶液在240min内滴加至30℃下450mL正丁醇中。滴加完毕后以0.5℃/min的降温速率降温至9℃，经过滤，正丁醇洗涤，在-20℃，绝压7Pa下干燥24h，得到头孢噻肟钠无定型粉末，摩尔收率为96.5％。将得到的无定型粉末静置于20℃异丙醇气氛中30h，洗涤、过滤后在40℃下减压干燥24h，得到晶体产品，摩尔收率为83.5％。过程总摩尔收率为80.6％，晶体产品含量为95.4％。
所得到的晶体产品的X-射线衍射图谱如附图1，衍射峰强，表明其结晶度高；热分解温度为207℃，热稳定性好；晶体主粒度为120μm，粒度大且均一。
实施例6：
配制0.096g/mL的乙酸钠水与乙醇的混溶剂溶液，加入头孢噻肟酸，乙酸钠与头孢噻肟酸的摩尔比为1:1。搅拌反应后加入活性炭脱色，过滤得到澄清的头孢噻肟钠溶液，浓度为0.56g/mL。取30mL头孢噻肟钠溶液在240min内滴加至30℃下150mL乙酸丁酯中。滴加完毕后以0.5℃/min的降温速率降温至9℃，后过滤，用60mL乙酸丁酯洗涤，在0℃，7pa下干燥12h，得到头孢噻肟钠无定型粉末，摩尔收率为96.5％。将得到的无定型粉末静置于40℃乙醇气氛中36h，洗涤、过滤后在40℃下减压干燥24h，得到晶体产品，摩尔收率为84％。该过程总摩尔收率为81.1％，晶体产品含量为95.7％。
所得到的晶体产品的X-射线衍射图谱如附图1，衍射峰强，表明其结晶度高；热分解温度为206℃，说明热稳定性好；晶体主粒度为100μm，粒度大且分布集中。
本发明公开和提出的头孢噻肟钠晶体的制备方法，本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变原料、工艺参数等环节实现。本发明的方法与产品已通过较佳实施例子进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和产品进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明精神、范围和内容中。
Claims (9)
1.一种头孢噻肟钠晶体的制备方法；其特征是步骤如下：
(1)在10～30℃下，将浓度为0.14～0.7g/mL的头孢噻肟钠溶液加入到有机溶剂中，然后降温至0～9℃，过滤、洗涤、干燥，得到头孢噻肟钠无定型粉末；
(2)将得到的无定型粉末置于2～40℃、有机溶剂气氛或相对湿度为32～100％的水的气氛中，静置转晶24～48h，然后洗涤、过滤、干燥，得到头孢噻肟钠晶体产品。
2.如权利要求1所述的方法，其特征是所述的步骤(1)中头孢噻肟钠溶液的制备方法：配制乙酸钠溶液，搅拌下加入头孢噻肟酸进行成盐反应，至溶液澄清；加入活性炭脱色过滤，得到头孢噻肟钠溶液。
3.如权利要求2所述的方法，其特征是所述的配制乙酸钠的溶剂选自水、甲酰胺、N-N二甲基甲酰胺、异丙醇、乙酸乙酯、乙醇或丙酮中的一种或多种的混合物。
4.如权利要求2所述的方法，其特征是所述的乙酸钠与头孢噻肟酸的摩尔比为1～1.2:1。
5.如权利要求1所述的方法，其特征是所述的步骤(1)中有机溶剂选自甲醇、正丁醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮、丁酮中的一种或多种的混合物；有机溶剂体积是头孢噻肟钠溶液体积的5～15倍。
6.如权利要求1所述的方法，其特征是所述的步骤(1)中头孢噻肟钠溶液的加入时间10～240min。
7.如权利要求1所述的方法，其特征是所述的步骤(1)中所述的降温速率是0.2～1℃/min。
8.如权利要求1所述的方法，其特征是所述的步骤(1)中干燥条件为，温度-70～0℃，绝压7～100Pa，干燥12～36h。
9.如权利要求1所述的方法，其特征是所述的步骤(2)中所述的有机溶剂气氛为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、甲酰胺、N-N二甲基甲酰胺、N-N二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、甲苯或二氯甲烷中的一种在2～40℃下形成的饱和蒸气。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510264083.XA CN104892636B (zh) | 2015-05-21 | 2015-05-21 | 一种制备头孢噻肟钠晶体的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510264083.XA CN104892636B (zh) | 2015-05-21 | 2015-05-21 | 一种制备头孢噻肟钠晶体的方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104892636A true CN104892636A (zh) | 2015-09-09 |
| CN104892636B CN104892636B (zh) | 2017-06-16 |
Family
ID=54025648
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201510264083.XA Active CN104892636B (zh) | 2015-05-21 | 2015-05-21 | 一种制备头孢噻肟钠晶体的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104892636B (zh) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106279208A (zh) * | 2016-08-15 | 2017-01-04 | 陕西顿斯制药有限公司 | 一种利用流体力学原理制备的头孢噻肟钠化合物及其制剂 |
| CN109081847A (zh) * | 2017-06-14 | 2018-12-25 | 郝志艳 | 一种1/2水头孢噻肟钠化合物 |
| CN109096305A (zh) * | 2017-06-20 | 2018-12-28 | 刘兆娟 | 一种1/4水头孢噻肟钠化合物 |
| CN113876723A (zh) * | 2021-11-11 | 2022-01-04 | 海南海灵化学制药有限公司 | 一种注射用头孢噻肟钠的制备工艺 |
| CN114989194A (zh) * | 2022-06-07 | 2022-09-02 | 艾美科健（中国）生物医药有限公司 | 一种有效降低头孢噻肟钠中聚合物的方法 |
| CN116178395A (zh) * | 2022-12-27 | 2023-05-30 | 苏州东瑞制药有限公司 | 一种头孢噻肟钠的制备方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004063203A1 (en) * | 2003-01-10 | 2004-07-29 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd | Process for the preparation of cefotaxime sodium |
| US20050119478A1 (en) * | 2003-12-02 | 2005-06-02 | Acs Dobfar S.P.A. | Process for preparing cephalosporins with salified intermediate |
| CN103275101A (zh) * | 2013-05-17 | 2013-09-04 | 天津大学 | 制备头孢噻肟钠晶体的方法 |
| CN103319504A (zh) * | 2013-06-28 | 2013-09-25 | 华北制药河北华民药业有限责任公司 | 一种头孢噻肟钠的结晶方法 |
| CN104086569A (zh) * | 2014-07-29 | 2014-10-08 | 石药集团中诺药业（石家庄）有限公司 | 一种头孢噻肟钠的制备方法 |
-
2015
- 2015-05-21 CN CN201510264083.XA patent/CN104892636B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004063203A1 (en) * | 2003-01-10 | 2004-07-29 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd | Process for the preparation of cefotaxime sodium |
| US20050119478A1 (en) * | 2003-12-02 | 2005-06-02 | Acs Dobfar S.P.A. | Process for preparing cephalosporins with salified intermediate |
| CN103275101A (zh) * | 2013-05-17 | 2013-09-04 | 天津大学 | 制备头孢噻肟钠晶体的方法 |
| CN103319504A (zh) * | 2013-06-28 | 2013-09-25 | 华北制药河北华民药业有限责任公司 | 一种头孢噻肟钠的结晶方法 |
| CN104086569A (zh) * | 2014-07-29 | 2014-10-08 | 石药集团中诺药业（石家庄）有限公司 | 一种头孢噻肟钠的制备方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| 尹永恒等: "诱导头孢噻肟钠结晶过程研究", 《化学工业与工程》 * |
| 赵洪娥，等: "头孢噻肟钠结晶工艺的研究", 《河北化工》 * |
| 邱怡虹，等: "《固体口服制剂的研发-药学理论与实践》", 31 January 2013 * |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106279208A (zh) * | 2016-08-15 | 2017-01-04 | 陕西顿斯制药有限公司 | 一种利用流体力学原理制备的头孢噻肟钠化合物及其制剂 |
| CN109081847A (zh) * | 2017-06-14 | 2018-12-25 | 郝志艳 | 一种1/2水头孢噻肟钠化合物 |
| CN109096305A (zh) * | 2017-06-20 | 2018-12-28 | 刘兆娟 | 一种1/4水头孢噻肟钠化合物 |
| CN113876723A (zh) * | 2021-11-11 | 2022-01-04 | 海南海灵化学制药有限公司 | 一种注射用头孢噻肟钠的制备工艺 |
| CN114989194A (zh) * | 2022-06-07 | 2022-09-02 | 艾美科健（中国）生物医药有限公司 | 一种有效降低头孢噻肟钠中聚合物的方法 |
| CN114989194B (zh) * | 2022-06-07 | 2023-09-26 | 艾美科健（中国）生物医药有限公司 | 一种降低头孢噻肟钠中聚合物的方法 |
| CN116178395A (zh) * | 2022-12-27 | 2023-05-30 | 苏州东瑞制药有限公司 | 一种头孢噻肟钠的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN104892636B (zh) | 2017-06-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104892636B (zh) | 一种制备头孢噻肟钠晶体的方法 | |
| CN103275101B (zh) | 制备头孢噻肟钠晶体的方法 | |
| JP6321735B2 (ja) | エルタペネムナトリウムの結晶形およびその調製方法 | |
| CN102850411B (zh) | 一种d-氨基葡萄糖硫酸氯化钾盐的制备方法 | |
| CN102993043B (zh) | 一种制备高纯度盐酸四环素的方法 | |
| CN104530087A (zh) | 一种头孢唑林钠新晶型及其制备方法 | |
| CN104530084B (zh) | 一种头孢呋辛钠的新晶型及其结晶制备方法 | |
| CN103755723B (zh) | 一种利福平i晶型的制备方法 | |
| CN102399200B (zh) | 一种利用悬浮结晶法制备利奈唑胺晶型ⅰ的方法 | |
| CN104844625A (zh) | 头孢孟多酯钠的一种新晶型及其结晶制备方法 | |
| CN114874237B (zh) | 一种头孢噻肟钠的精制方法 | |
| CN104788472A (zh) | 一水头孢唑林钠球形粒子及其结晶制备方法 | |
| WO2024093156A1 (zh) | 一种头孢他啶连续制备方法 | |
| CN102838620B (zh) | 一种阿莫西林钠结晶的制备工艺 | |
| CN106478668A (zh) | 一种头孢呋辛酸结晶的制备工艺 | |
| CN106008554A (zh) | 一种头孢曲松钠无菌粉的制备方法及产品 | |
| CN118324780A (zh) | 一种无菌头孢呋辛钠原料药的制备方法 | |
| CN114853786B (zh) | 一种头孢西丁钠粉体的制备方法 | |
| CN106478665A (zh) | 一种头孢拉定结晶的制备工艺 | |
| CN102746323A (zh) | 一种头孢呋辛酸的新晶型及其结晶制备方法 | |
| CN108586491B (zh) | 一种盐酸头孢他美酯的制备方法 | |
| CN105646521B (zh) | 一种莫西克汀的结晶方法 | |
| CN103772454A (zh) | 克林霉素磷酸酯的精制方法 | |
| CN105315300A (zh) | 一种头孢西丁钠、其制备方法及用途 | |
| CN110105374B (zh) | 一种粒度和晶习可控的苯乙酰-7-氨基-3-脱乙酰氧基头孢烷酸的结晶方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CP02 | Change in the address of a patent holder | ||
| CP02 | Change in the address of a patent holder |
Address after: 300350 District, Jinnan District, Tianjin Haihe Education Park, 135 beautiful road, Beiyang campus of Tianjin University Patentee after: Tianjin University Address before: 300072 Tianjin City, Nankai District Wei Jin Road No. 92, Tianjin University Patentee before: Tianjin University |
|
| CB03 | Change of inventor or designer information | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Bao Ying Inventor after: Wang Jingkang Inventor after: Gao Zhenguo Inventor after: Gong Junbo Inventor after: Hou Baohong Inventor after: Hu Limin Inventor after: Yang Mengde Inventor after: Hao Hongxun Inventor after: Wang Zhao Inventor after: Yin Qiuxiang Inventor before: Bao Ying Inventor before: Gao Zhenguo Inventor before: Hou Baohong Inventor before: Hao Hongxun Inventor before: Wang Zhao Inventor before: Yin Qiuxiang Inventor before: Wang Jingkang |