CN1045088C

CN1045088C - 用作pnp抑制剂的嘌呤和鸟嘌呤化合物

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Publication number: CN1045088C
Application number: CN95195541A
Authority: CN
Inventors: S·C·比斯雷; A·F·哈格翰; J·蒙塔纳; R·J·瓦特森
Original assignee: Chiroscience Ltd
Current assignee: Chirotech Technology Ltd; Darwin Discovery Ltd
Priority date: 1994-10-05
Filing date: 1995-10-05
Publication date: 1999-09-15
Anticipated expiration: 2015-10-05
Also published as: FI971413L; CA2201773A1; NO971538L; MX9702488A; WO1996011200A1; CZ99797A3; EP0784624A1; FI971413A7; FI971413A0; AU695032B2; HUT77436A; BR9509236A; JPH10507171A; CN1160402A; US5736549A; PL319485A1; NO971538D0; AU3612895A

Abstract

可用作PNP抑制剂的结构式(Ⅰ)的化合物。

Description

用作PNP抑制剂的嘌呤和鸟嘌呤化合物

发明领域

本发明涉及嘌呤和鸟嘌呤衍生物(它们是嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)的特别强的抑制剂)及其制备方法、含有所述化合物的药物组合物、它们抑制嘌呤核苷磷酸化酶以及用于治疗对抑制嘌呤磷酸化酶敏感的哺乳动物疾病的用途。

发明背景

与美国专利4772606相对应的欧洲专利申请178178报道了用作PNP抑制剂的9-芳甲基取代的嘌呤化合物(包括鸟嘌呤)；在欧洲专利申请465297和WO 92/05810中也报道了用作PNP抑制剂的9-芳甲基取代的嘌呤化合物(包括鸟嘌呤)，其中的芳环含有膦酸基团。在美国专利US4985434；US5008265；US4985433；US5236926；US5008270中也报道了作为PNP抑制剂的修饰的嘌呤化合物、即9-去氮杂嘌呤。

未来的药物(Drugs of the Future)， 13，654(1988)、药物和作用(Agents and Actions)，21，253(1987)、Proc Natl Acad Sci USA， 88，11540(1991)和WO 90/01021中列举的PNP抑制数据表明，对鸟嘌呤碱基的修饰显著地改变这些化合物的PNP抑制能力。另外，对9-去氮杂(9-芳甲基)嘌呤的芳环的修饰可以显著地改变PNP抑制能力。即如ILFarmaco， 48(2)，297(1993)中所表明的，用哌啶环代替吡啶环可使活性大大降低。

发明概述

本发明涉及结构式(I)的化合物

其中：n＝0-2；R¹是H、NH₂或卤素；R²是H或NH₂；R³是如下四个基团中的任意一个：

其中M＝0或1；X是O、NR⁵或S(O)_0-2，并且在基团(b)中，各X可以相同或不同；R⁴是H或是一个或多个彼此独立地选自C_1-6烷基-R⁶和芳基-R⁶的基团；R⁵是H、C_1-6烷基-R⁶、C_2-6烯基、芳基、-芳基-C_1-6烷基、-C_1-6烷基-芳基、-C_1-6烷基-杂(C_1-6)烷基、CO₂-C_1-6烷基-R⁶、CONH-C_1-6烷基-R⁶、CO-C_1-6烷基-R⁶、或SO₂-C_1-6烷基-R⁶；并且R⁶是H、CO₂H、CO₂C_1-6烷基、CONH₂、CON(C_1-6烷基)₂、CONH(C_1-6烷基)、CO-C_1-6烷基、CO-芳基、CO-杂芳基、四唑基、NHSO₂CF₃、SO₂NH-C_1-6烷基、SO₂N(C_1-6烷基)₂、SO₂NH-芳基、NHCO-C_1-6烷基、NHCONH-C_1-6烷基、NHCONH-芳基、NHSO₂-C_1-6烷基、NHSO₂-芳基、CN、NH₂、OH、O-C_1-6烷基或O-芳基；为任何互变异构、盐、溶剂合和/或水合的形式。

本发明的化合物是特别有用的哺乳动物嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)抑制剂，可以用作T细胞的选择性抑制剂并可用于抑制细胞免疫。因此可将它们用于治疗哺乳动物的自身免疫性疾病、移植排斥、牛皮癣或痛风。它们还可以用于增强抗病毒或抗肿瘤嘌呤核苷的抗病毒和抗肿瘤效果。发明详述

可以理解，根据本发明的化合物可以含有一个或多个不对称取代的碳原子。在结构式(I)的化合物中存在一个或多个这样的不对称中心可以产生立体异构体，本发明在各种情况下均应理解为可以扩展到所有的立体异构体，包括对映体和非对映体，以及包括外消旋混合物在内的它们的混合物。

在本文的结构式中，～线用在前不对称中心，用来表示R-和S-构型的可能性；＜线和.....线表示不对称中心的单一构型。在本说明书中单独或联合使用的术语“C_1-6烷基”指含有一至六个碳原子的直链或支链烷基基团，包括，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等。

术语“C_2-6烯基”指含有二至六个碳原子并且含有一个双键的直链或支链烷基基团，其立体化学既可以是E也可以是Z。该术语包括，例如乙烯基、1-丙烯基、1-和2-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基等。

术语“芳基”指被取代基选择性取代的苯基或萘基基团，所述取代基选自，例如卤素、三氟甲基、C_1-6烷基、苯基等。术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。

术语“杂”指有H或C_1-6烷基选择性取代的氧、硫(所有可能的氧化状态)或氮。

术语“杂芳基”指含有5-10个原子的芳香系，其中至少有一个原子来自O、S或N。

术语“环烷基”指含有3-9个碳原子的饱和环，“取代的环烷基”指由取代基选择性取代的环烷基，所述取代基选自，例如卤素、三氟甲基、C_1-6烷基、苯基等。

结构式(1)的化合物的盐包括可药用的盐，例如由无机酸或有机酸得到的酸加合盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、对甲苯磺酸盐、磷酸盐、硫酸盐、高氯酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、枸橼酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、草酸盐、酒石酸盐和苯甲酸盐。盐还可以是与碱形成的盐。这样的盐包括由无机碱或有机碱得到的盐，例如碱土金属盐如镁盐或钙盐、有机胺盐如吗啉、哌啶、二甲胺或二乙胺盐。

作为本发明的一部分，化合物中的任何基团含有酯功能基(例如当R⁵是CO₂-C_1-6烷基-R⁶)时，该酯可采取易于代谢的酯的形式，其中醇的部分为，例如乙基、苄基、苯乙基、苯丙基、α或β-萘基、2，4-二甲基苯基、4-叔丁基苯基、2，2，2-三氟乙基、1-(苄氧基)苄基、1-(苄氧基)乙基、2-甲基-1-丙酰氧丙基、2，4，6-三甲基苄氧基甲基或新戊酰氧甲基。

本领域技术人员还应理解，结构式(I)的鸟嘌呤可以以下述互变异构的形式存在。

优选的本发明的化合物包括，其中(彼此独立地或以任何组合形式)：n＝1；R¹是NH₂或卤素；R²是NH₂；R³是基团a)、b)或c)中的任意一个，并且X是O、S或NR⁵；R⁴是H或C_1-6烷基-R⁶；R⁵是C_1-6烷基-R⁶；并且R⁶是H、CO₂H、CO₂C_1-6烷基、OH、NH₂、四唑基或NHSO₂CF₃。

优选的化合物包括这些化合物的盐、溶剂化物和水合物。

在a)或b)或c)的各种情况中，化合物包括R⁴在环上的所有可能的取代形式，并且还可以包括R⁴在环一处以上位置的取代。

本发明的化合物特别适用于选择性地抑制哺乳动物T细胞介导的免疫，用于治疗与T细胞有关的哺乳动物疾病；这些疾病包括但不仅限于自身免疫性疾病、移植排斥、牛皮癣或痛风。被认为是由自身免疫引起的疾病包括，但不仅限于，类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、重症肌无力、I型糖尿病和多发性硬化。

本发明的化合物还可通过磷酸分解作用抑制嘌呤核苷在体内的代谢降解，从而可用于增强2’和/或3’-单-或双脱氧嘌呤核苷的抗病毒和抗肿瘤效果。例如，可将它们用于增强如2’，3’-双脱氧腺苷、2’，3’-双脱氧鸟苷、2’，3’-双脱氧肌苷治疗逆转录病毒感染如获得性免疫缺损综合征(AIDS)的效果。还可将它们用于增强如2’-脱氧鸟苷在哺乳动物中的抗肿瘤/细胞毒效果。本发明的化合物还可用于治疗寄生虫病，在该疾病中寄生虫利用PNP生成其自己的DNA组成(即碱基)。在例如疟疾中，通过用本发明的化合物抑制寄生虫的PNP可导致寄生虫的死亡。

上述性质用易得的哺乳动物，例如大鼠、小鼠、狗、小牛、以及它们的分离细胞在体外和体内试验中证实。所述化合物可以以溶液的形式(例如优选水溶液)在体外和体内应用，体内应用可以通过肠内或肠胃外，优选口服和静脉内的方式。体外的剂量范围可以在大约10^-5和10^-8摩尔浓度之间。依据给药途径，体内的剂量范围可以在大约0.01和50mg/kg之间。

对PNP的抑制作用可以用改进的方法通过测定从¹⁴C鸟苷形成的¹⁴C鸟嘌呤进行放射化学测定，该方法最初(J.C.Sircar等，药物化学杂志，29 1804(1986))是用小牛的脾脏(作为酶源)和1mM的磷酸盐。结果用IC₅₀表示，对应于使鸟嘌呤的形成减少50％所需的化合物浓度。

本发明的化合物对于2’-脱氧鸟苷(d-Guo)抑制细胞生长活性(细胞毒性)的增效作用测定如下：使MOLT-4细胞在RPMI-1640培养基中生长。将这些细胞的悬浮培养液中，以固定浓度(10mM)加入d-Guo并以变化的浓度加入PNP抑制剂。通过在72小时的整个培养期的最后16小时中加入³H-胸腺嘧啶核苷来测定细胞的增殖程度。通过液体闪烁光谱测定法分析³H-胸腺嘧啶核苷的掺入水平。从该数据计算出使³H-胸腺嘧啶核苷的掺入量减少至对照培养液的50％所需的PNP抑制剂的浓度作为IC₅₀。该方法类似于前面测定PNP抑制剂使d-Guo的毒性增效的效果时所用的方法(I.S.Kazmers，科学， 24，1137-1139(1981))；和其它的参考文献。还可以按照药物和作用， 22，379(1987)中所记载的，通过测定化合物介导的大鼠血浆肌苷水平的增加在体内测定对PNP的抑制作用。

结构式I的化合物在T细胞介导的疾病的体内模型中的效果证明用二硝基氟苯(DNFB)致敏的接触性皮炎小鼠模型进行。将DNFB和适当的赋性剂一起在第1和第2天局部涂抹于年轻成熟雌性Balb/c小鼠。在第6天，将DNFN涂抹于动物的一侧耳部以激发动物。将本发明的化合物以适当的途径和适当的赋性剂进行给药。效果的测定可以通过多种方法进行，例如用双脚规测定耳的厚度。结果以炎症反应减少的百分数表示。该方法与WO94/23309中报道的方法相似。

通式(I)的化合物可以通过本领域已知的任何适当方法和/或下述方法制备，下述方法本身构成了本发明的一部分。

根据发明的第二个方面，本发明提供了一种制备如上定义的通式(I)的化合物的方法。应当理解，当需要结构式(I)的化合物的特定立体异构体时，在此描述的合成方法可以用适当的同手性起始原料和/或将异构体用常规的分离方法(例如HPLC)从混合物中拆分。

根据本发明的化合物可以提供如下方法制备。除非另有说明，如下的说明书和结构式中的基团R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、X、n和m均如上所定义。应当理解，在下述各种化合物中存在并且需要保留的功能基如氨基、羟基或羧基，在任何反应开始前均需是保护的形式。在这种情况下，脱除保护基是一个反应的最后步骤。这些功能基的适当的保护基对于本领域技术人员是显而易见的。详细内容参见“有机合成中的保护基”Wiley Intersciene，T.W.Greene，P.G.M.Wutts。

因此，制备通式(I)的化合物(其中R¹＝NH₂)的所需过程包括：脱除通式(II)的化合物的保护基

其中R⁸代表适当的易离去基团如烷基(例如乙基)或芳烷基(例如苄基)。

脱保护基的反应可以用这种类型的水解反应的标准条件进行。例如，反应可以在溶剂例如含有惰性有机溶剂如醚(例如环醚，如四氢呋喃)、酰胺(例如取代的酰胺，如二甲基甲酰胺)、或醇(例如乙醇)的水中，在无机碱例如碳酸钾或氢氧化钠的存在下，在从室温到溶剂混合物的回流温度之间的温度下完成，优选溶剂混合物的回流温度。

或者，当R⁸含有易于氢化的基团时，可以进行氢化作为脱保护的方法。例如，反应可以在惰性有机溶剂如醇(例如乙醇)中、在过渡金属催化剂(例如碳载钯)的存在下、在低温下完成，优选室温。

应当理解，当需要结构式(I)的特定立体异构体时，可以通过常规的拆分技术如高效液相色谱得到。如需要，可在偶联反应中使用适当的同手性起始原料以得到结构式(I)的特定立体异构体。

通式(II)的中间体可以通过中间体(III)化合物的重排反应制备

重排反应可以在Wang等所概述的该反应的标准条件下进行(有机化学杂志， 53，5617(1988))。例如，反应可以在溶剂如惰性有机溶剂，例如醚(例如环醚，如四氢呋喃)、酰胺(例如取代的酰胺，如二甲基甲酰胺)、醇(例如乙醇)中、在从环境温度到溶剂的回流温度之间的温度下，优选溶剂的回流温度，在无机碱如碳酸钾或氢氧化钠的存在下完成。

通式(III)的中间体可以从通式(IV)的硫脲制备。

这种转变可以用J.Wang等所概述的方法进行(有机化学杂志，53，5617(1988))。例如，该反应可以在惰性有机溶剂例如醚(例如环醚，如四氢呋喃)、酰胺(例如取代的酰胺，如二甲基甲酰胺)、或腈(例如乙腈)的存在下，在环境温度、优选20-30℃下，在二亚胺如二环己基碳二亚胺的存在下完成。

本发明的又一方面是，结构式(II)的中间体可以从结构式(IV)的中间体通过将上述步骤合并成一步进行制备。

通式(IV)的硫脲可以从通式(V)的胺

和通式(VI)的异硫氰酸酯制备。

S＝C＝NCO₂R⁸ (VI)

这种转变可以用J.Wang等所概述的方法进行(有机化学杂志， 53，5617(1988))。例如，该反应可以在惰性有机溶剂例如醚(例如环醚，如四氢呋喃)、腈(例如乙腈)或卤代烃(例如二氯甲烷)的存在下，在低温、优选环境温度下，在选择性地存在碱例如有机碱(例如胺，如三乙胺)的条件下完成。

通式(VI)的硫脲可以用J.Wang等(有机化学杂志， 53，5617(1988))的通用方法制备。

通式(V)的胺可以通过还原通式(VII)的硝基衍生物进行制备。

本领域技术人员可以理解，这种类型的还原反应可以通过多种方法，例如高等有机化学(第4版)，J，March，Wiley Interscience，1216-1218页中所概述的方法完成。这种转变的一个非限制性的例子是用水作为溶剂，在选择性地存在惰性有机溶剂例如醚(例如环醚，如四氢呋喃)或酰胺(例如取代的酰胺，如二甲基甲酰胺)的条件下，在连二亚硫酸钠的存在下，在升高的温度、优选65-80℃下完成。

通式(VII)的硝基衍生物可以通过将通式(VIII)的嘧啶酮

与通式(IX)的胺反应进行制备。

该反应可以用本领域技术人员所设想的标准条件进行。例如，该反应可以在溶剂，例如惰性有机溶剂例如醚(例如环醚，如四氢呋喃)、酰胺(例如取代的酰胺，如二甲基甲酰胺)、或醇(例如乙醇)的存在下，在高温、优选溶剂的沸点下，在碱例如有机碱，例如胺(例如三乙胺)或环胺(例如N-甲基吗啉)的存在下完成。

硝基衍生物(VIII)的制备记载于C.Temple等，核酸化学，卷(I)(1978)，Wiley New York，L.B.Townsend等编，47-52页。

作为本发明的进一步延伸，结构式(V)的中间体还可以从结构式(X)的嘧啶通过与本领域技术人员已知的引入氮取代基的试剂反应进行制备。

该反应可以用这种类型的胺化反应所用的标准条件进行。例如，该反应可以在溶剂、例如水或有机酸(例如乙酸)或它们的混合物中，在亚硝酸钠的存在下，在低温例如0℃至周围温度(例如10℃至周围温度)下进行。经过本领域技术人员熟知的浓缩过程之后，将残余物溶于适当的溶剂例如水中，在选择性地存在共溶剂、例如惰性有机溶剂例如醚(例如环醚，如四氢呋喃)或酰胺(例如取代的酰胺，如二甲基甲酰胺)的条件下，在还原剂、例如连二亚硫酸钠的存在下，在从环境温度至溶剂的回流温度之间的温度下。

通式(X)的嘧啶可以从结构式(XI)的中间体

和通式(IX)的胺制备，使用制备通式(VII)的中间体所概述的参照条件，和药物化学杂志， 5，558(1962)(C.W.Noell等)中记载的条件。通式(IX)的胺可以购买到，或者可以从可购买到的化合物用本领域技术人员公知的方法方便地制得。随需要，它包括用以生成结构式(I)的化合物的单一异构体的同手性起始原料。

作为本发明的进一步延伸，结构式(I)的化合物(其中R¹是H并且R²是H或NH₂)可以从通式(XII)的中间体通过水解制备。

水解反应可以用这种类型的水解反应的标准反应条件进行。例如，该反应可以在溶剂、例如水中，在选择性地存在共溶剂、例如惰性有机溶剂例如醇(例如甲醇)或酰胺(例如取代的酰胺，如二甲基甲酰胺)的条件下，在无机氢氧化物碱例如氢氧化钠的存在下，在升高的温度、例如溶剂的回流温度下进行。

通式(XII)的中间体可以通过通式(XIII)的嘌呤

与通式(XIV)的中间体的偶联反应制备其中R⁹代表卤素或适当的离去基团例如烷基磺酸酯(例如甲磺酸酯)或芳基磺酸酯(例如4-甲苯磺酸酯)。

通式(XIII)的中间体可购买到，或可以用本领域技术人员熟知的方法制备。

偶联反应可以用这种类型反应的标准条件进行。例如，该反应可以在溶剂、例如惰性有机溶剂例如醚(例如环醚，如四氢呋喃)、酰胺(例如取代的酰胺，如二甲基甲酰胺)或醇(例如甲醇)的存在下，在适当的碱、例如无机碱(例如碳酸钾)或有机碱(例如胺，如三乙胺)的存在下，在从环境温度至溶剂的回流温度之间的温度下进行，优选80℃。

通式(XIV)的胺可以购买到，或者可以从可购买到的化合物用本领域技术人员公知的方法方便地制得。随需要，它包括用以生成结构式(I)的化合物的单一异构体的同手性起始原料。

作为本发明的进一步延伸，结构式(I)的化合物可以从通式(XV)的中间体通过脱保护制备。其中R¹⁰代表可以用脱除这些基团的标准条件脱除的基团，例如苄基或取代的苄基。例如，该反应可以在溶剂例如醇(如乙醇)中，在选择性地存在酸例如无机酸(如盐酸)的存在下，在催化剂(例如碳载钯催化剂)的条件下，在氢气氛围和环境温度下进行。

通式(XV)的中间体可以通过通式(XVI)的嘌呤与通式(XIV)的中间体的偶联反应制备，其中的R⁹和R³如上所定义。

偶联反应可以用这种类型反应的标准条件进行。例如，该反应可以在溶剂、例如惰性有机溶剂例如酰胺(例如取代的酰胺，如二甲基甲酰胺)中，在适当的碱例如无机碱(例如氢化钠)的存在下，在从环境温度至溶剂的回流温度之间的温度下进行，优选80℃。

通式(XVI)的中间体可以通过S.Ram等在杂环，1978，22(1984)或M.-Y.Chae等在药物化学杂志，359，38(2)(1995)中给出的方法的改进方法制备。

作为本发明的又一方面，可以用通式(XVI)的中间体制备通式(I)的化合物(其中R³与如上定义的基团不同)，使用与制备通式(XV)的中间体(其中R还可以代表H、C_1-6烷基-R⁶、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、C_3-9环烷基或取代的C_3-9环烷基，并且R⁶如上所定义)相同的方法。对于R³＝芳基或杂芳基，n＝1或2。

结构式(I)的化合物还可以通过其它结构式(I)的化合物的互变进行制备。例如，利用本领域技术人员熟知的方法，可以将结构式(I)的化合物(其中R³含有基团R⁴，其中R⁴是C_1-6烷基-R⁶并且R⁶是CO₂H)转变为另一个这样的结构式(I)的化合物(其中R⁶代表CO₂C_1-6烷基)。

本发明还涉及任何新的起始原料及其制备方法。

任何得到的最终产物或中间体的混合物均可以利用各组分的物理-化学性质的差异，以公知的方式、例如色谱法、蒸馏、分级结晶、或通过成盐(如果恰当或可行的话)分离成纯净的最终产物或中间体。

本发明的化合物或中间体还可以以其水合物或含有其它重结晶所用溶剂的形式得到。

本发明还涉及对患有与上述的嘌呤核苷磷酸化酶有关的疾病患者(包括人和/或牛奶、肉或毛皮工厂饲养的或作为宠物饲养的哺乳动物)的治疗方法，更具体地讲，是一种涉及施用结构式(I)的嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂作为活性成分的治疗方法。

因此，结构式(I)的化合物可用于治疗自身免疫性疾病、移植排斥、牛皮癣、痛风、类风湿性关节炎、重症肌无力、I型糖尿病、盘状红斑狼疮、全身性红斑狼疮、多发性硬化、T细胞癌(包括但不仅限于T细胞白血病和皮T细胞淋巴瘤)、特应性皮炎、接触性皮炎或其它慢性过敏性疾病、湿疹、过敏性肠疾病或疟疾。另外，结构式(I)的化合物还可用于增强可被PNP代谢降解的抗病毒或抗肿瘤嘌呤核苷的抗病毒或抗肿瘤效果。因此，本发明的又一个实施方案涉及在哺乳动物中抑制抗病毒或抗肿瘤嘌呤核苷的磷酸化和代谢破坏的方法，该方法包括与嘌呤核苷一起(分别地或以联合的方式)向所需哺乳动物施用抑制嘌呤核苷磷酸化酶有效量的本发明的化合物或所述化合物与一种或多种可药用载体的联合。更具体地讲，本发明涉及抑制本领域已知的嘌呤核苷(例如2’-脱氧鸟苷、2’，3’-二脱氧肌苷、2’，3’-二脱氧鸟苷或2’，3’-二脱氧腺苷)的磷酸化和代谢破坏的方法。

此外，本发明涉及在哺乳动物中增强2’或3’-一脱氧嘌呤核苷或2’，3’-二脱氧嘌呤核苷的抗病毒或抗肿瘤效果的方法，该方法包括，与所述嘌呤核苷一起(分别地或以联合的方式)向所需哺乳动物施用抑制嘌呤核苷磷酸化酶有效量的本发明的化合物，优选与一种或多种可药用载体联合使用。

更具体地讲，本发明涉及提高或增强本领域已知的2’，3’-二脱氧嘌呤核苷(例如2’，3’-二脱氧肌苷、2’，3’-二脱氧鸟苷或2’，3’-二脱氧腺苷)用于治疗逆转录病毒、例如HIV-逆转录病毒感染(获得性免疫缺损综合征，AIDS)的效果的方法。如生化药理学， 22，3797(1987)中所记载的，2’，3’-二脱氧嘌呤核苷是本领域已知的HIV逆转录病毒感染的抑制剂并由PNP代谢降解。它们以对抑制HIV-逆转录病毒感染有效的药理学可接受的剂量进行给药。优选使用最低的可能有效剂量。本发明进一步涉及适用于肠内(例如口服或直肠给药)、局部和肠胃外给药、或通过吸入喷雾向哺乳动物(包括人)给药的药物组合物，该组合物可用于抑制嘌呤核苷磷酸化酶的活性并用于治疗相关的疾病，该组合物单独地、或以与一种或多种可药用载体的组合的形式含有有效量的本发明的药理学活性化合物。在此使用的术语“胃肠外”包括皮下注射、静脉内、胸骨内注射或输液。

含有活性成分的药物组合物可以是适于口服使用的剂型，例如片剂、锭剂、糖锭、水或油悬浮液、可分散粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊、或糖浆或酏剂。用于口服使用的组合物可根据任何本领域公知的制备药物组合物的方法剂型制备，并且该组合物可以含有一种或多种选自如下组成的物质：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供美观可口的药物制剂。片剂含有活性成分和适于生产片剂的无毒可药用赋性剂的混合物。这些赋性剂可以是，例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。该片剂可以是不包衣的，也可以是通过公知技术包衣了的，以延缓其在胃肠道内的崩解和吸收，从而在更长的时间内提供持续的作用。例如，可使用延时材料如一硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。还可以通过美国专利42561058、4166452和4265874中记载的技术进行包衣，以形成控释的渗透治疗片剂。

口服应用的制剂还可以是硬明胶胶囊的形式，其中的活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)相混合；或者是软明胶胶囊的形式，其中的活性成分与水或油性基质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)相混合。

水悬浮液含有活性成分和适于生产水悬浮液的赋性剂的混合物。这些赋性剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂可以是天然的磷脂(例如卵磷脂)、或氧化烯与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七烷乙烯氧基鲸蜡醇)、环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇形成的偏酯(例如聚氧乙烯与由脂肪酸和己糖醇酐形成的偏酯)的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨糖醇酐一油酸酯)。所述水悬浮液还可以含有一种或多种防腐剂(例如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯)、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂，以及一种或多种甜味剂(例如蔗糖或糖精)。

油性悬浮液可以通过将活性成分悬浮于植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油、或可可油)或矿物油(例如液体石蜡)中进行配制。油性悬浮液可以含有增稠剂(例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇)。还可以加入甜味剂(例如前述的那些)和矫味剂以提供可口的口服制剂。这些组合物可以通过加入抗氧剂如抗坏血酸进行保藏。适于通过加水制备水悬浮液的分散粉末或颗粒提供活性成分和分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂形成的混合物。列举了适当的分散剂或湿润剂和悬浮剂，还可以含有例如甜味剂、矫味剂和着色剂。

本发明的药物组合物还可以是水包油型乳剂。油相可以是植物油(例如橄榄油或花生油)或矿物油(例如液体石蜡)或它们的混合物。适当的乳化剂可以是天然的胶(例如阿拉伯胶或黄蓍胶)、天然的磷脂(例如大豆卵磷脂)、和由脂肪酸和己糖醇酐形成的酯或偏酯(例如山梨糖醇酐一硬脂酸酯)、和由所述偏酯和环氧乙烷形成的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨糖醇酐一油酸酯)。这些乳剂还可以含有甜味剂和矫味剂。糖浆和酏剂可以用甜味剂(例如甘油、丙二醇、山梨糖醇和蔗糖)配制。这些制剂还可以含有润药、防腐剂、矫味剂和着色剂。药物组合物可以是无菌注射用水质或油质悬浮液的形式。这些悬浮液可以根据已知技术用上述的适当分散剂或湿润剂和悬浮剂配制。无菌注射用制剂还可以是在无毒的胃肠外可接受稀释剂或溶剂中形成的无菌注射用溶液或悬浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的赋性剂和溶剂中，可以使用的是水、Ringer’s溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的固定油通常用作溶剂或悬浮基质。基于该目的，可以使用各种品牌的固定油，包括合成的一或二甘油酯。另外，脂肪酸如叶酸也可用于注射用制剂。

结构式(I)的化合物还可以以栓剂的形式进行直肠给药。这些组合物可以通过将药物与适当的无刺激性赋性剂混合进行制备，所述赋性剂在常温下为固体而在直肠无毒温度下为液体，从而可以在直肠内溶解以释放药物。这些物质是可可脂和聚乙二醇。

进行局部应用时，可以使用含有结构式(I)的化合物的霜剂、软膏、凝胶、溶液或悬浮液等。(为了该应用目的，局部应用应包括漱口剂和含漱剂)。在治疗上述疾病时，可使用从大约0.05mg到大约2000mg/公斤体重/天的剂量水平(大约每位患者2.5mg至大约100g/天)。例如，通过施用从大约0.01到100mg化合物/公斤体重/天(大约每位患者0.5mg到大约7g/天)，可使类风湿性关节炎得到有效的治疗。

与载体物质组合以制备单一剂型的活性成分的量可以依据所治疗的宿主及具体的给药方式而改变。例如，用于人的口服给药的配方可以在组合物总量的大约5％至大约95％之间变动。剂量单位剂型通常含有大约1mg至大约500mg的活性成分。

然而，应当理解，对于任何具体患者的具体剂量水平取决于各种因素，包括所用的具体化合物的活性、年龄、体重、健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄速度、药物的组合以及所治疗的具体疾病的严重程度。

如下实施例1至19说明了本发明的化合物及其制备(通过给出的适当中间体)

在实施例中使用如下缩写：

DEAD 重氮二草酸二乙酯

DMF 二甲基甲酰胺

DCC 二环己基碳二亚胺

RT 室温

THF 四氢呋喃

MsCl 甲基磺酰氯中间体1 2-氨基-5-硝基-4-(2’-四氢呋喃基甲氨基)-嘧啶-6-[1H]-酮

向搅拌下的2-氨基-4-氯-5-硝基嘧啶-6-[1H]-酮(Temple等，核酸化学，第I卷(1978)，Wiley NY，47-52页)(2g)的乙醇(45ml)悬浮液中加入三乙胺(1.1g)和四氢呋喃胺(1.1g)并将其加热回流1.5小时。将反应液混合物冷却至室温并过滤。残余物用水(2×20ml)和乙醇(5ml)洗涤并将固体真空干燥过夜，得到浅黄色固体(2.5g)。

TLC Rf＝0.10(20％MeOH/CH₂Cl₂)中间体2 2-氨基-4-(2’-四氢呋喃基甲氨基)-5-[1-[3-(乙氧羰基)硫脲基]]嘧啶-6-[1H]-酮

将中间体1(1.0g)在65-80℃下悬浮于水中，小批量地加入连二亚硫酸钠(4.5g)。0.5小时后，滤出固体沉淀并将其重新悬浮于乙腈(40ml)中。然后加入乙氧羰基异硫氰酸酯(1.5g)并将反应混合物加热回流3小时。用冰冷却后，滤出悬浮的固体并用乙腈(10ml)洗涤，真空干燥得到标题化合物(0.5g)。

TLC Rf＝0.3(10％MeOH/CH₂Cl₂)中间体3 6-氨基-4-(2’-四氢呋喃基甲氨基)恶唑-[5，4-d]-嘧啶-2-氨基甲酸乙酯

将中间体2(0.42g)溶于DMF(20ml)并一次性加入DCC(0.73g)。室温下反应48小时后减压蒸除溶剂。将残余物用热的甲苯处理，将固体过滤并用热甲苯洗涤。将残余物真空干燥得到标题化合物(0.31g)。

TLC Rf＝0.45(10％MeOH/CH₂Cl₂)中间体4 2-氨基-5-硝基-4-(2’-四氢吡喃基甲氨基)嘧啶-6-[1H]-酮

标题化合物用与中间体1相似的方法从2-氨甲基四氢吡喃(GB1031916)制得。

TLC Rf＝0.6(10％MeOH/CH₂Cl₂)中间体5 2-氨基-4-(2’-四氢吡喃基甲氨基)-5-[1-[3-(乙氧羰基)硫脲基]]嘧啶-6-[1H]-酮

标题化合物用与中间体2相似的方法从中间体4制得。

TLC Rf＝0.3(10％MeOH/CH₂Cl₂)中间体6 6-氨基-4-(2’-四氢吡喃基甲氨基)恶唑-[5，4-d]-嘧啶-2-氨基甲酸乙酯

标题化合物用与中间体3相似的方法从中间体5制得。

TLC Rf＝0.5(10％MeOH/CH₂Cl₂)中间体7(R)-2-羟甲基四氢吡喃

向搅拌下的(R)-2-羟甲基-2，3-二氢吡喃(S.-Kang等，Tet.Asym.1995，6(I)，97-100)(0.23g)的乙醇(40ml)溶液中加入碳载钯催化剂(10％Pd)。将反应液置于Parr反应器内并在100psi的氢气下搅拌5小时，然后将溶液过滤并减压浓缩，得到黄色油状标题化合物(0.2g)。¹H NMR(400MHz，DMSOd₆)：1.0(m，1H)，1.5(m，1H)，1.8(bs，1H)，3.3(m，3H)，3.8(d，1H)，4.5(bs，1H)中间体8(R)-2-甲基磺酰基氧甲基四氢吡喃

将中间体7(0.85g)、CH₂Cl₂(27ml)和三乙胺(2ml)合并并在氮气下冷却至0℃(冰浴)。通过注射器向其中滴加MsCl(0.62ml)，继续搅拌并将反应升至室温。继续搅拌5小时，然后将产物浓缩到硅胶上并闪式柱色谱进行纯化，得到黄色油状标题化合物(1.31g)。

TLC Rf＝0.6(50％EtOAc/己烷)中间体9(R)-2，8-二氨基-6-苄氧基-9-[2(四氢吡喃基甲基)]嘌呤

向搅拌下的2，8-二氨基-6-苄氧基嘌呤(Chea等，药物化学杂志，1995，38(2)，359-365)(0.23g)的DMF(2ml)溶液中加入LiH(8.2mg)，并将该混合物在N₂下搅拌45分钟。然后加入中间体8(0.17g)的DMF(1.5ml)溶液，将反应液逐渐加热至80℃并在该温度下保持20小时。然后将产物浓缩到硅胶上并通过闪式柱色谱进行纯化，得到米色固体状标题化合物(43.7mg)。

TLC Rf＝0.8(10％MeOH/CH₂Cl₂)中间体10(S)-2-羟甲基四氢吡喃

中间体10用与中间体7相似的方法制备，得到浅黄色油。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：1.3(m，1H)，1.5(m，4H)，1.8(m，1H)，2.3(bs，1H)，3.5(m，4H)，4.0(m，1H)中间体11(S)-2-甲基磺酰基氧甲基四氢吡喃

中间体11用与中间体8相似的方法制备，得到浅黄色粘稠的油。

TLC Rf＝0.49(50％EtOAc/己烷)中间体12(S)-2，8-二氨基-6-苄氧基-9-[2’-(四氢吡喃基甲基)]嘌呤

标题化合物用与中间体9相似的方法从中间体11制得。

TLC Rf＝0.8(10％MeOH/CH₂Cl₂)中间体13 2-甲基磺酰氧基甲基-6-甲基四氢吡喃

中间体11用与中间体8相似的方法从2-羟甲基-6-甲基四氢吡喃(E.I.Kilmova等，Zh.Org.Khim，1970，6，413-418)制得。

TLC Rf＝0.26(50％EtOAc/己烷)中间体14 2，8-二氨基-6-苄氧基-9-[2’-(6’-甲基四氢吡喃基)甲基]嘌呤

标题化合物用与中间体9相似的方法从中间体13制得。

TLC Rf＝0.82(10％MeOH/CH₂Cl₂)中间体15 2-甲基磺酰氧基甲基-4-甲基四氢吡喃

中间体15用与中间体8相似的方法制备，由2-羟甲基-4-甲基四氢吡喃(B.L.Eliel等，Org.Mag.Res.，1983，21，95-107)(0.35g)制得0.43g黄色油状的中间体15。

TLC Rf＝0.64(50％EtOAc/己烷)中间体16 2，8-二氨基-6-苄氧基-9-[2’-(4’-甲基四氢吡喃基)甲基]嘌呤

标题化合物用与中间体9相似的方法从中间体15制得。

TLC Rf＝0.87(10％MeOH/CH₂Cl₂)中间体17 2-甲基磺酰氧基甲基-反-4，6-二甲基四氢吡喃

中间体17用与中间体8相似的方法从4，6-二甲基-2-羟甲基四氢吡喃(B.L.Eliel等，Org.Mag.Res.，1983，21，95-107)制得。

TLC Rf＝0.83(50％EtOAc/己烷)中间体18 2，8-二氨基-6-苄氧基-9-[2’-(4’，6’-二甲基四氢吡喃基)甲基]嘌呤

中间体18用与中间体9相似的方法从中间体17制得。

TLC Rf＝0.85(10％MeOH/CH₂Cl₂)中间体19 6-(乙酰氧甲基)四氢-2H-吡喃-2-乙酸叔丁酯

将三氯化铝(1g)在氮气氛围下冷却至-78℃并加入二氯甲烷(15ml)。然后滴加反-6-(苯磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-甲醇乙酸酯(1g)(S.V.Ley等，四面体，(1989)，45(13)，4293)和1-叔丁氧基-1-三甲基硅烷基氧乙烯(1.37g)的二氯甲烷(10ml)溶液。将反应液在-78℃搅拌2.5小时，然后在室温下搅拌1.5小时。用1N HCl终止反应并用二氯甲烷提取，粗产物经闪式柱色谱纯化(50％EtOAc/己烷)得到标题化合物(187mg)。

TLC Rf＝0.6(50％EtOAc/己烷)中间体20 6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-乙酸叔丁酯

将中间体19(0.19g)、碳酸钾(0.19g)和甲醇(3.5ml)混合，并在室温下搅拌2.5小时。用水稀释并用乙酸乙酯提取得到标题化合物(0.1 1g)。

TLC Rf＝0.33(50％EtOAc/己烷)中间体21 6-(甲基磺酰氧甲基)四氢-2H-吡喃-2-乙酸叔丁酯

该中间体用与中间体8相似的方法从中间体20制得。

TLC Rf＝0.4(50％EtOAc/己烷)中间体22 2，8-二氨基-6-苄氧基-9-(2’-(6’-叔丁氧羧甲基)四氢-[2H]-吡喃甲基)嘌呤

标题化合物用与中间体9相似的方法从中间体21制得。

TLC Rf＝0.3(EtOAc)中间体23 反-四氢-2-乙酰氧甲基-6-丙-2-烯基-[2H]-吡喃

将三氯化铝(1g)在氮气氛围下冷却至-78℃并加入二氯甲烷(15ml)。然后滴加反-6-(苯磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-甲醇乙酸酯(S.V.Ley等，四面体，(1989)，45(13)，4293)(1g)和烯丙基三甲基硅烷(835mg)的二氯甲烷(10ml)溶液。将反应液在-78℃搅拌2小时，然后在-35℃搅拌1小时。用1N HCl终止反应并用二氯甲烷提取，粗产物经闪式柱色谱纯化(40％EtOAc/己烷)得到标题化合物(414mg)。

TLC Rf＝0.6(50％EtOAc/己烷)中间体24 反-四氢-2-羟甲基-6-丙-2-烯基-2H-吡喃

标题化合物用与中间体20相似的方法从中间体23制得。

TLC Rf＝0.37(50％EtOAc/己烷)中间体25 反-四氢-2-甲基磺酰氧甲基-6-丙-2-烯基-2H-吡喃

标题化合物用与中间体21相似的方法从中间体24制得。

TLC Rf＝0.45(50％EtOAc/己烷)中间体26(S^*，S^*)-2，8-二氨基-6-苄氧基-9-(2’-(6’-丙基)-四氢-2H-吡喃甲基)嘌呤

标题化合物用与中间体9相似的方法从中间体25制得。

TLC Rf＝0.55(10％MeOH/CH₂Cl₂)中间体27 反-四氢-2-叔丁基二甲基硅氧甲基-6-丙-2-烯基-2H-吡喃

将中间体24(3.75g)、DMF(20ml)、咪唑(3.6g)和叔丁基二甲基氯硅烷(4g)合并，并在室温下搅拌18小时。用水稀释，二氯甲烷提取并将粗产物用闪式柱色谱纯化(50％EtOAc/己烷)得到标题化合物(5.18g)。

TLC Rf＝0.65(50％EtOAc/己烷)中间体28 反-2-叔丁基二甲基硅氧甲基-6-羟丙基-四氢-2H-吡喃

将中间体27(2.7g)和四氢呋喃(10ml)在氮气氛围下混合并在冰浴中冷却。滴加BH₃·THF(1M的THF溶液)(5ml)并将反应液在室温下搅拌18小时。将反应液再次冷却至0℃并加入1N NaOH(30ml)和过氧化氢(27％w/w)(10ml)。将反应液在室温下搅拌3.5小时。用乙酸乙酯提取并将粗产物用闪式柱色谱纯化(30％EtOAc/己烷)得到标题化合物(0.54g)。

TLC Rf＝0.3(50％EtOAc/己烷)中间体29 反-6-苄氧丙基-2-叔丁基二甲基硅氧甲基四氢-2H-吡喃

在室温和氮气条件下，向搅拌下的氢化钠(60％的矿物油分散液)(90mg)在无水四氢呋喃(5ml)的悬浮液中加入中间体28(0.54g)。将混合物升温至30℃，在该温度下搅拌15分钟后再冷却至室温。加入溴化苄(0.27ml)并将反应混合物在室温下搅拌4.5小时。将反应混合物减压蒸发到硅胶上，经闪式柱色谱(SiO₂，50％EtOAc/己烷)纯化得到无色澄清液体(1.1g)。

TLC Rf＝0.6(50％EtOAc/己烷)中间体30 反-6-苄氧丙基-2-羟甲基四氢-[2H]-吡喃

室温下，将中间体29(0.6g)在1M的四丁基氟化铵的THF(3.5ml)溶液中搅拌16小时。将反应混合物减压蒸发到硅胶上，经闪式柱色谱(SiO₂，50％EtOAc/己烷)纯化得到无色澄清液体(0.28g)。

TLC Rf＝0.2(50％EtOAc/己烷)中间体31 反-6-苄氧丙基-2-甲基磺酰氧羟甲基四氢-[2H]-吡喃

标题化合物用与中间体8相似的方法从中间体30制得。

TLC Rf＝0.3(50％EtOAc/己烷)中间体32 6-苄氧基-9[反-2’-(6’-苄氧丙基)四氢-[2H]-吡喃甲基]-2，8-二氨基嘌呤

中间体32用与中间体9相似的方法从中间体31制得。

TLC Rf＝0.7(10％MeOH/CH₂Cl₂)中间体33 反-2-叔丁基二甲基硅氧甲基-6-甲氧羰酰基乙基四氢-[2H]-吡喃

将乙腈(4ml)、四氯化碳(4ml)和水(6ml)加入中间体28(0.98g)和高碘酸钠(2.18g)中。加入氯化钌(III)水合物(5mg)，将混合物在室温下剧烈搅拌2.5小时。将反应混合物用1M HCl稀释并用CH₂Cl₂提取。将有机提取液合并、干燥(MgSO₄)，减压蒸除溶剂得到胶状物并将其溶于二乙醚中。将溶于冷却至0℃，用重氮甲烷(H.J.Backer等，有机合成，合订本，V卷，351)(8.3mmol)处理。将反应液在室温下搅拌22小时。减压蒸除溶剂并将残余物用闪式色谱(SiO₂，50％EtOAc/己烷)纯化得到无色澄清液体(0.50g)。

TLC Rf＝0.6(50％EtOAc/己烷)中间体34 反-2-羟甲基-6-甲氧羰基乙基四氢-2H-吡喃

标题化合物用与中间体30相似的方法从中间体33制得。

TLC Rf＝0.1(50％EtOAc/己烷)中间体35 反-6-甲氧羰基乙基-2-甲基磺酰氧甲基四氢-2H-吡喃

标题化合物用与中间体8相似的方法从中间体34制得。

TLC Rf＝0.7(EtOAc)中间体36 6-苄氧基-2，8-二氨基-9-(反-2’-(6’-甲氧羰基乙基)四氢-[2H]-吡喃甲基)嘌呤

标题化合物用与中间体9相似的方法从中间体35制得。

TLC Rf＝0.7(10％MeOH/CH₂Cl₂)中间体37(±)甲基磺酰氧甲基-1，4-二氧杂环己烷

标题化合物用与中间体8相似的方法从(±)羟甲基-1，4-二氧杂环己烷(R.I.Duclos等，有机化学杂志1992，57，6156-6163)制得。

TLC Rf＝0.4(50％EtOAc/己烷)中间体38 6-苄氧基-2，8-二氨基-9-[2’-(1’，4”-二氧杂环己烷基)甲基]嘌呤

标题化合物用与中间体9相似的方法从中间体37制得。

TLC Rf＝0.7(10％MeOH/CH₂Cl₂)中间体39 2-羟甲基四氢噻吩

将氯化钙(10g)加入四氢噻吩-2-甲酸甲酯(J.Wrobel和E.Hejchman，Bull.Polish Acad.Sci.Chem.1987，3521)(10.0g)的乙醇(200ml)溶液中，并将混合物搅拌30分钟。加入硼氢化钠(5.2g)并将该悬浮液搅拌过夜，然后倒入冰冷的1M HCl(500ml)中并用CH₂Cl₂提取。将合并的提取液用水和盐水洗涤并真空干燥，得到无色液体状标题化合物(7.05g)。

TLC Rf＝0.22(20％EtOAc/CH₂Cl₂)中间体40 2-邻苯二甲酰亚氨甲基四氢噻吩

将DEAD(11g)在干燥THF(20ml)中的溶液加入中间体39(7.3g)、邻苯二甲酰亚胺(10.2g)和三苯膦(17g)的干燥THF溶液中并将该溶液搅拌过夜，然后蒸发并将残余物与乙醚一起研制。滤除固体残余物，将滤液蒸发并通过闪式色谱纯化(15％EtOAc/己烷)，得到白色固体状标题化合物(10.5g)。

TLC Rf＝0.38(20％EtOAc/己烷)中间体41 2-氨甲基四氢噻吩

将水合肼(2.52g)加入到中间体40的EtOH(60ml)溶液中并将混合物加热回流3小时，然后冷却、过滤并将滤液蒸发。残余物将色谱分离(5％MeOH/CH₂Cl₂)得到浅黄色液体状标题化合物(3.25g)。

TLC Rf＝0.41(5％MeOH/CH₂Cl₂)中间体42 2-氨基-5-硝基-4-(2’-四氢噻吩基甲氨基)-嘧啶-6-[1H]-酮

标题化合物用与中间体1相似的方法从中间体41制备。

TLC Rf＝0.15(20％MeOH/CH₂Cl₂)中间体43 2-氨基-4-(2’-四氢噻吩基甲氨基)-5-[1-[3-(乙氧羰基)硫脲基]]嘧啶-6-[1H]-酮

标题化合物用与中间体2相似的方法从中间体42制备。

TLC Rf＝0.32(10％MeOH/CH₂Cl₂)中间体44 6-氨基-4-(2’-四氢噻吩基甲氨基)恶唑[5，4-d]嘧啶-2-甲酸乙酯

标题化合物用与中间体3相似的方法从中间体43制备。

TLC Rf＝0.53(10％MeOH/CH₂Cl₂)中间体45 2-氨基-5-硝基-4-(2’-(1-叔丁氧羰酰基)-吡咯烷基甲氨基-5-硝基嘧啶-6-[1H]-酮

标题化合物用与中间体1相似的方法从1-叔丁氧羰酰基-2-氨甲基吡咯烷制备。

TLC Rf＝0.14(20％MeOH/CH₂Cl₂)中间体46 2-氨基-4-(2’-(1-叔丁氧羰酰基吡咯烷甲基)氨基)-5-[1-[3-乙氧羰基硫脲基]]嘧啶-6-酮

标题化合物用与中间体2相似的方法从中间体46制备。

TLC Rf＝0.23(10％MeOH/CH₂Cl₂)中间体47 6-氨基-4-(2’-(1’-叔丁氧羰酰基吡咯烷甲基)氨基)恶唑[5，4-d]嘧啶-2-甲酸乙酯

标题化合物用与中间体3相似的方法从中间体46制备。

TLC Rf＝0.42(10％MeOH/CH₂Cl₂)中间体48 8-氨基-9-(2’-(1’-叔丁氧羰酰基吡咯烷基))鸟嘌呤

标题化合物用与实施例1相似的方法从中间体47制备。

TLC Rf＝0.45(25％MeOH/CH₂Cl₂)中间体49 5-(叔丁基二甲基硅烷基氧甲基)吡咯烷-2-酮

标题化合物用与中间体27相似的方法从5-羟甲基吡咯烷-2-酮制备。

TLC Rf＝0.4(5％MeOH/CH₂Cl₂)中间体50 1-叔丁氧羰酰基甲基-5-叔丁基二甲基硅烷基氧甲基吡咯烷-2-酮

将中间体49(1.0g)的四氢呋喃(5ml)溶液加入到氢化钠(0.21g)的四氢呋喃(20ml)悬浮液中并搅拌0.5小时，加入溴乙酸叔丁酯(0.94g)的THF(5ml)溶液。1.5小时后，将混合物用水稀释并用二氯甲烷提取，用水洗涤并干燥(MgSO₄)。浓缩得到无色油，将其用硅胶色谱进一步纯化。得到无色油状标题化合物(1.5g)。

TLC Rf＝0.65(5％MeOH/CH₂Cl₂)中间体51 1-叔丁氧羰酰基甲基-5-羟甲基吡咯烷-2-酮

标题化合物用与中间体30相似的方法从中间体50制备。

TLC Rf＝0.3(5％MeOH/CH₂Cl₂)中间体52 1-叔丁氧羰酰基甲基-5-甲磺酰基氧甲基吡咯烷-2-酮

标题化合物用与中间体8相似的方法从中间体51制备。

TLC Rf＝0.45(5％MeOH/CH₂Cl₂)中间体53 1-叔丁氧羰酰基甲基-5-叠氮基甲基吡咯烷-2-酮

将叠氮化钠(0.55g)加入到中间体52(1.3g)的DMF(15ml)溶液中并加热至50℃48小时。将反应混合物用水(50ml)稀释并用乙醚(3×100ml)提取。将合并的醚层用水(4×50ml)洗，干燥(MgSO₄)并浓缩至干，得浅黄色油状标题化合物(0.7g)。

TLC Rf＝0.6(5％MeOH/CH₂Cl₂)中间体54 1-叔丁氧羰酰基甲基-5-氨甲基吡咯烷-2-酮

将中间体53(4.8g)和三苯膦(10.5g)溶于THF(100ml)和水(8ml)中。搅拌48小时后将反应混合物蒸发至干并通过硅胶色谱纯化(5％MeOH/CH₂Cl₂)。得黄色油状标题化合物(2.7g)。

TLC Rf＝0.4(5％MeOH/CH₂Cl₂)中间体55 2-氨基-4-(1’-(叔丁氧羰酰基甲基)吡咯烷-2-酮甲氨基)-5-硝基嘧啶-6-[1H]-酮

标题化合物用与中间体1相似的方法从中间体54制备。

TLC Rf＝0.6(10％MeOH/CH₂Cl₂)中间体56 2-氨基-4-(1’-叔丁氧羰酰基甲基吡咯烷-2’-酮基-5’-甲氨基)-5-[1-[3-(乙氧羰基)硫脲基]]嘧啶-6-[1H]-酮

标题化合物用与中间体2相似的方法从中间体55制备。

TLC Rf＝0.45(10％MeOH/CH₂Cl₂)中间体57 6-氨基-4-(1’-叔丁氧羰酰基甲基吡咯烷-2’-酮基-5’-甲氨基)-恶唑[5，4，d]嘧啶-2-甲酸乙酯

标题化合物用与中间体3相似的方法从中间体56制备。

TLC Rf＝0.55(10％MeOH/CH₂Cl₂)中间体58 9-(1’-羧甲基吡咯烷-2’-酮-5’-基甲基)-8-乙氧羰酰氨基鸟嘌呤

向中间体57(0.85g)的水(30ml)溶液中加入碳酸钾(0.14g)并回流24小时。然后将得到的混合物在环境温度下搅拌1周，滤出沉淀。将滤液蒸发至干得标题化合物(0.36g)。[M+H]⁺＝394实施例1 8-氨基-9-(2’-四氢呋喃基甲基)鸟嘌呤

将中间体3(0.27g)和碳酸钾(0.23g)一起在甲醇(25ml)中加热回流6小时。减压蒸除甲醇并用水(25ml)代替，继续加热回流6小时。将冷却的反应混合物用饱和氯化铵溶液中和。将得到的固体溶于氢氧化钠水溶液并加入乙酸使之沉淀。滤出沉淀，用水洗涤并干燥得标题化合物(0.23g)。

TLC Rf＝0.2(30％MeOH/CH₂Cl₂)¹H NMR(200MHz；DMSO-d₆)：δ1.6-2.1(m，4H)，3.7(m，1H)，3.95(m，3H)，4.25(m，1H)，5.5(bs，2H)6.1(bs，2H)，10.3(bs，1H)实施例2 8-氨基-9-(2’-四氢吡喃基甲基)鸟嘌呤

标题化合物用与实施例1相似的方法从中间体6制备。

TLC Rf＝0.1(10％MeOH/CH₂Cl₂)¹H NMR(200MHz；DMSO-d₆)：δ1.0-1.9(m，6H)，3.3(m，1H)，3.6(m，1H)，3.8(m，3H)，5.8(bs，2H)6.3(bs，2H)，10.6(bs，1H)实施例3 8-氨基-9-(2’-四氢吡喃基甲基)鸟嘌呤盐酸盐

0℃下，将乙酰氯(14ml)加入到甲醇中并将溶液搅拌10分钟。将实施例2的化合物加入溶液中并将该化合物在室温下搅拌1小时。减压蒸除溶剂得到白色固体并将其在80℃下用真空干燥箱干燥(0.64g)。HPLC(Novapak C-18 100×8mm，2∶3MeOH/H₂O，1ml/min)R_t 8.75分钟。¹H NMR(200MHz；DMSO-d₆)：δ1.1-1.9(m，6H)，3.3(m，1H)，3.7(m，1H)，3.8-4.2(m，3H)，7.1(bs，2H)8.2(s，2H)，11.4(s，1H)实施例4(R)8-氨基-9-[2’-(四氢吡喃基甲基)]鸟嘌呤二盐酸盐

在N₂流下将中间体12(38mg)和HCl(1ml)一起在乙醇(9ml)中搅拌。然后加入Pd/碳催化剂(10％)(5mg)并将反应液在氢气氛围下搅拌3小时。将反应液过滤并减压蒸除溶剂，得到白色固体状标题化合物(22.6mg)。

TLC Rf＝0.43(20％MeOH/CH₂Cl₂)

[M+H]⁺＝338实施例5(S)8-氨基-9-(2’-四氢吡喃基甲基)鸟嘌呤二盐酸盐

标题化合物用与实施例4相似的方法从中间体9制备。

TLC Rf＝0.25(20％MeOH/CH₂Cl₂)

[M+H]⁺＝338实施例6 8-氨基-9-[2’-(6’-甲基四氢吡喃基)甲基]鸟嘌呤二盐酸盐

标题化合物用与实施例4相似的方法从中间体14制备。

TLC Rf＝0.05(10％MeOH/CH₂Cl₂)

[M+H]⁺＝279实施例7 8-氨基-9-[2’-(4’-甲基四氢吡喃基)甲基]鸟嘌呤二盐酸盐

标题化合物用与实施例4相似的方法从中间体16制备。

TLC Rf＝0.1(10％MeOH/CH₂Cl₂)

[M+H]⁺＝279实施例8 8-氨基-9-[2’(4’，6’-二甲基四氢吡喃基甲基)]鸟嘌呤二盐酸盐

标题化合物用与实施例4相似的方法从中间体18制备。

TLC Rf＝0.15(10％MeOH/CH₂Cl₂)

[M+H]⁺＝293实施例9 8-氨基-9-[2’-(6’-羧甲基)四氢吡喃基甲基)鸟嘌呤二盐酸盐

标题化合物用与实施例4相似的方法从中间体22制备。

TLC Rf＝0.1(10％MeOH/CH₂Cl₂)

[M+H]⁺＝323实施例10(S^*，R^*)8-氨基-9-(2’-(6’-丙基)四氢-2H-吡喃基甲基)鸟嘌呤二盐酸盐

标题化合物用与实施例4相似的方法从中间体26制备。

TLC Rf＝0.1(10％MeOH/CH₂Cl₂)

[M+H]⁺＝307实施例11 反8-氨基-9-(2’-(6’-羟丙基)四氢-2H-吡喃基甲基)鸟嘌呤二盐酸盐

标题化合物用与实施例4相似的方法从中间体32制备。

TLC Rf＝0.05(10％MeOH/CH₂Cl₂)

[M+H]⁺＝323实施例12 反8-氨基-9-(2’-(6’-甲氧羰基乙基)-四氢吡喃基甲基)鸟嘌呤二盐酸盐

标题化合物用与实施例4相似的方法从中间体36制备。

TLC Rf＝0.1(10％MeOH/CH₂Cl₂)

[M+H]⁺＝351实施例13 8-氨基-9-(2’-[1，4-二氧杂环己烷基]甲基)鸟嘌呤二盐酸盐

标题化合物用与实施例4相似的方法从中间体38制备。

TLC Rf＝0.12(10％MeOH/CH₂Cl₂)

[M+H]⁺＝267实施例14 8-氨基-9-(2’-四氢噻吩基)鸟嘌呤

标题化合物用与实施例1相似的方法从中间体46制备。

TLC Rf＝0.26(25％MeOH/CH₂Cl₂)¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.65(m，2H)，1.92-2.20(m，2H)，2.62-2.90(m，2H)，3.70-3.97(m，3H)，6.00(br s，2H)，6.38(br s，2H)，10.81(br s，1H)实施例15 8-氨基-9-(2’-(1’-氧四氢噻吩基甲基))鸟嘌呤

将过氧化氢(18ml)加入到实施例14的化合物(41mg)的乙酸(3ml)溶液中并将混合物搅拌3小时，然后蒸发并将残余物溶于氢氧化钠溶液。加入饱和氯化铵水溶液，过滤收集标题化合物并用水洗涤。产量17.5mg。

TLC Rf＝0.20(20％MeOH/CH₂Cl₂)

[M+H]⁺＝283实施例16 8-氨基-9-(2’-(1’，1’-二氧四氢噻吩基甲基))鸟嘌呤

将过氧化氢(100ml)加入到实施例14的化合物(67mg)的乙酸(3ml)溶液中并将混合物搅拌18小时，然后蒸发并将残余物在碳酸钾水溶液中搅拌。过滤收集固体沉淀并用水洗涤，得到灰棕色固体状标题化合物(40mg)。

TLC Rf＝0.32(20％MeOH/CH₂Cl₂)

[M+H]⁺＝299实施例17 二水合8-氨基-9-(2’-吡咯烷基甲基)鸟嘌呤三盐酸盐

将中间体48(56mg)、甲醇(4.5ml)和3N盐酸(4.5ml)混合并在室温下搅拌1小时。然后将混合物减压蒸发得到标题化合物(35mg)。

TLC Rf＝0.2(20％MeOH/CH₂Cl₂)

[M+H]⁺＝250实施例18 8-氨基-9-(2’-吡咯烷基甲基)鸟嘌呤

标题化合物用与实施例1相似的方法从实施例17的化合物制备。¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)：δ1.4-2.0(m，4H)，2.8-3.0(m，2H)，3.2-4.0(m，4H)，6.1-6.5(m，4H)，9.7(brs，1H)

[M+H]⁺＝250实施例19 8-氨基-9-(1’-羧甲基吡咯烷-2’-酮-5’-基甲基)鸟嘌呤二盐酸盐

将中间体58(0.1g)溶于2M盐酸(10ml)并加热回流48小时。蒸发至干得到白色固体状标题化合物(0.10g)。¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)：δ1.8(m，1H)，2.0(m，1H)，2.2(m，1H)，2.4(m，1H)，4.0(m，5H)，37.5(bs，2H)，8.5(s，2H)，11.5(s，1H)

[M+H]⁺＝322

Claims

1、结构式(I)的化合物

其中：n＝0-2；R¹是H、NH₂或卤素；R²是H或NH₂；R³是如下四个基团中的任意一个：其中M＝0或1；X是O、NR⁵或S(O)_0-2，并且在基团(b)中，各X可以相同或不同；R⁴是H或是一个或多个彼此独立地选自C_1-6烷基-R⁶和芳基-R⁶的基团；R⁵是H、C_1-6烷基-R⁶、C_2-6烯基、芳基、-芳基-C_1-6烷基、-C_1-6烷基-芳基、-C_1-6烷基-杂(C_1-6)烷基、CO₂-C_1-6烷基-R⁶、CONH-C_1-6烷基-R⁶、CO-C_1-6烷基-R⁶或SO₂-C_1-6烷基-R⁶；R⁶是H、CO₂H、CO₂C_1-6烷基、CONH₂、CON(C_1-6烷基)₂、CONH(C_1-6烷基)、CO-C_1-6烷基、CO-芳基、CO-杂芳基、四唑基、NHSO₂CF₃、SO₂NH-C_1-6烷基、SO₂N(C_1-6烷基)₂、SO₂NH-芳基、NHCO-C_1-6烷基、NHCONH-C_1-6烷基、NHCONH-芳基、NHSO₂-C_1-6烷基、NHSO₂-芳基、CN、NH₂、OH、O-C_1-6烷基或O-芳基；为任何互变异构、盐、溶剂合和/或水合的形式。

2、权利要求1的化合物，其中n＝1。

3、权利要求1或2的化合物，其中R¹是NH₂或卤素。

4、权利要求1或2的化合物，其中R²是NH₂。

5、权利要求1或2的化合物，其中R³是基团(a)、(b)或(c)，并且X是O、S或NR⁵。

6、权利要求1或2的化合物，其中R⁴是H或C_1-6烷基-R⁶.

7、权利要求1或2的化合物，其中R⁵是C_1-6烷基-R⁶。

8、权利要求1或2的化合物，其中R⁶不是SO₂N(C_1-6烷基)₂或CN。

9、权利要求8的化合物，其中R⁶是H、CO₂H、CO₂C_1-6烷基、OH、NH₂、四唑基或NHSO₂CF₃。

10、权利要求8或9的化合物，其中R³是基团(a)或(c)，其中m＝0。

11、权利要求8或9的化合物，其中R³是基团(a)或(c)，其中m＝1。

12、权利要求8或9的化合物，其中R³是基团(b)或(d)。

13、权利要求1的化合物，所述化合物为8-氨基-9-(2’-四氢吡喃基甲基)鸟嘌呤或8-氨基-9-(2’-四氢呋喃基甲基)鸟嘌呤

14、权利要求1或2的化合物，所述化合物为单一的对映体、非对映异构体、或这些异构体的混合物的形式。

15、用于治疗的药物组合物，含有权利要求1至14中的任意一项的化合物和可药用的稀释剂或载体。

16、制备权利要求1至14中的任意一项的化合物的方法，其中R²是NH₂，包括：

a)将结构式(XVI)的化合物

其中R¹⁰是易脱除的保护基如苄基，与结构式(XIV)的化合物反应

其中R⁹是卤原子或离去基团；和

b)将生成的结构式(XV)的中间体脱除保护基R¹⁰ 例如，在氢气和催化剂的存在下，在溶剂或酸性溶液中。

17、权利要求1至14中的任意一项的化合物用于生产治疗或预防与T细胞的增殖有关或由T细胞增殖所介导的疾病如自身免疫疾病的药物的用途。

18、根据权利要求18的用途，其中所述疾病为牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎或湿疹。

19、根据权利要求18的用途，其中所述疾病为慢性过敏性疾病如哮喘。

20、根据权利要求18的用途，其中所述疾病为重症肌无力或多发性硬化。

21、根据权利要求18的用途，其中所述疾病为类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮或痛风。

22、根据权利要求18的用途，其中所述疾病为T细胞白血病、皮T细胞淋巴瘤或T细胞癌。

23、根据权利要求18的用途，其中所述疾病为器官或或骨髓移植后的组织排斥反应。

24、根据权利要求18的用途，其中所述疾病为病毒或原生动物感染，或疟疾。

25、根据权利要求18的用途，其中所述疾病为过敏性肠疾病如Crohn’s病或溃疡性结肠炎。

26、根据权利要求18的用途，其中所述疾病为I型糖尿病。