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CN104105956B - 用于表面等离子体共振分析的微结构化芯片，包含所述微结构化芯片的分析装置和所述装置的使用 - Google Patents

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CN104105956B CN201280058154.5A CN201280058154A CN104105956B CN 104105956 B CN104105956 B CN 104105956B CN 201280058154 A CN201280058154 A CN 201280058154A CN 104105956 B CN104105956 B CN 104105956B
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Abstract

本发明涉及用于表面等离子体共振(SPR)分析的一种微结构化芯片，该微结构化芯片采用由以下部分形成的实心体的形式：一个基底；一个上表面，该上表面的至少部分被覆盖着一个金属层；以及至少一个侧表面。该芯片的特征在于：前述上表面(4；44)具备来自至少一个空腔和/或至少一个突起之中的意在接收有待分析的物质的至少两个微测区(1；11；41；51；61)，所述区通过一些平面表面彼此分隔；并且所述区中的至少一个不同于其他区。

Description

用于表面等离子体共振分析的微结构化芯片，包含所述微结 构化芯片的分析装置和所述装置的使用
[发明领域]
本发明涉及一种用于表面等离子体共振分析的微结构化芯片、一种包含所述微结构化芯片的分析装置、一种分析方法以及所述装置的使用。
[现有技术]
表面等离子体共振(或SPR)是使得可以紧邻一个表面检测物理特性的精细变化的一种光学技术。这种技术尤其已知用于使得可以实时监控生物分子相互作用，并且不需要标记(例如，荧光或放射性染料)。这使得尤其可以描述和定量被固定在一个表面上的配位体与一个样本中的溶解状态的分析物之间的相互作用。
SPR是一种金属的电子在一个金属-电介质介质界面(所述电介质介质典型地是液体介质或气体)上的集体激发的一种物理现象。对于在这个界面(在文本的其余部分中也称为“表面”)上的入射光的特定偏振(横向磁性或“TM”偏振)，并且对于被称为“等离子体共振角”的一个角，会发生共振现象，其由入射光能量到平行于界面传播的一个表面波(被称为“表面等离子体”)的耦合所反映。这种物理现象由该表面所反射的光的强度的下降所反映。这种激发只有对于在表面上的超过全反射临界角(这个角只有在辐射是从具有光学指数n1的折射性更大的介质到具有光学指数n2的折射性更小的介质时才会存在，其中n1>n2)的入射角才会发生。在这种情况下，表面等离子体将“探测”电介质介质侧面上在金属表面处的光学厚度，光学厚度被定义为折射率乘以厚度的乘积。当这些条件一起出现时，于是可以说这个表面对于等离子体效应是敏感的。
典型地，入射辐射根据芯片(总的来说，在现有技术中是棱镜，因为这是在敏感表面上耦合光的最简单的方法)的一个侧面上的给定入射角到达，这些面中的一个被覆盖着金属层，并且当所述入射辐射进入棱镜(由于构成棱镜的介质与前述光学介质(总的来说是空气)之间的光学指数的差异)时被折射并且在所述金属表面上被反射。本领域的普通技术人员周知这种配置为克雷奇曼配置(E〃克雷奇曼(E.Kretschmann)，“通过激发表面等离子体确定金属的光学常数”(The determination of the Optical Constants of Metals byExcitation of Surface Plasmons,Z物理241:313-324(1971)))。当棱镜被置换成用于耦合光的一个衍射网络时也存在等效配置(瑞泽配置：H.Raether在“表面偏振子”(“SurfacePolaritons”，阿格拉诺维奇和米尔斯编，北荷兰出版公司，阿姆斯特丹，1982)中论述)。
SPR现象还可以使得可以研究生物分子相互作用。在这种情况下，配位体被预固定在棱镜的金属表面上的限定的区中。因而，其他分子与这些配位体的任何随后附着都将局部地修改所述限定的区的等级处的光学厚度，并且将因而引起共振条件的变化并且因而引起共振角的改变。这种改变作为第一近似是与已经与配位体相互作用的生物材料的量成比例的。因而，小分子将引起入射角的小改变，而更大分子将引起更大的角改变。研究与共振现象相关联的光学反射性的变化将使得可以检测和测量生物分子相互作用及其在限定的区的等级处随时间的变化。
此外，其他光学方法也使得可以不需要标记而执行此类物理现象(共振镜、干涉测量、表面声波、石英测微天平)，但是这些技术需要的设备昂贵并且不适合用于实际工业应用。
[技术难题]
当前的SPR系统庞大、昂贵并且难以实施，并且因而不可能用低成本执行分析。实际上，目前出售的大多数系统需要复杂的测量策略，并且允许仅仅在表面的非常精确(实际上是点状)的区上进行测量。能够并行地分析若干个区的装置非常复杂，而且具有移动的机械部分，因而使得系统庞大而且难以使用。
出于这个原因，几年来，有大量科学研究致力于发展有效、低成本的容易使用的SPR光学装置。
文档US5313264(伊瓦逊(Ivarsson)等人)描述了一种使用“角形”询问的SPR装置，其中用会聚的光束激发有待研究的表面，并且在检测器上观察反射的光束的强度。但是，这种技术无法并行地研究若干个区，除非使若干个检测器并置(参考基本上“单点”的分析)。
文档“设计弯曲表面的SPR装置”(Designing a curved surface SPR device，J〃胡尼(J.Rooney)和E〃A〃H〃霍尔(E.A.H.Hall)，《传感器与致动器B》(Sensors andActuators B)114(2006)804-811)描述了一种使得可以检测凹曲线的球面衬底上的生物分子的相互相用的装置。虽然所述文档提出使所述装置并置8次，但是装置的检测元件也增加8倍，这使得最后的装置昂贵并且庞大。
文档US6862094(乔纳森(Johansen)等人)和US7576863(韦贝尔(Weibel)等人)描述了一种SPR装置，这种SPR装置不是使用角形询问，而是使用单色仪或白光源的波长询问。这些装置使得可以并行地研究若干个生物分子相互作用，但是包括移动部分，这会增加系统上的维护操作，并且因而增加使用者的整体成本。
还存在SPR装置，使得可以执行成像并且在固定入射角和固定波长下监控芯片上的限定的区中的生物分子相互作用的变化。文档US7678584(吉顿(Guédon)等人)、US7576863(韦贝尔(Weibel)等人)和US7551286(塔尼(Tani)等人)提出了此类SPR装置。虽然这些装置使得可以并行地分析若干个相互作用，但是这些装置具有移动部分，或者在没有部分移动时不能精细地分析相互相用。
另外，在先前描述的所有装置中，实际上不可能在同一个芯片上同时研究不同尺寸的生物物质，因为检测敏感性取决于所寻求的对象的尺寸，并且同一个分析角不能经过优化而检测两个小分子(直径为大约几nm到几十nm)和庞大元件，举例来说细菌(直径为大约几百nm到几μm)。除此之外，还有通过目前可用的系统的设计确定的角测量动力学特性并不允许足够的灵活性来研究性质或浓度非常不同的生物物质。实际上，用于研究一个芯片的每个限定的区上的生物分子相互作用的最佳角位可以是不同的，并且被联系到(至少)三个不同参数，即(i)用于固定俘获生物物质的表面化学品的类型，(ii)如此形成的有待分析的限定的区的(光学)厚度，和(iii)将与固定物质(例如配位体)潜在地相互作用的靶材的类型。
因而，等离子体的最佳敏感性以及其角测量动力学特性仍然不可供某些现有技术装置获得，否则将必需设置更复杂和昂贵许多的分析策略：使移动部分移动，否则就必需更复杂的成像系统，这需要重复调节并且使得装置控制和使用起来较为复杂。
另外，所有先前描述的装置都使用制造过程昂贵的芯片。此外，因为大部分装置是“单点”装置，所以每个分析点的价格较高。
此外，在现有技术中还可提到文档WO2009/021964A2(马克雷斯(Maccraith)等人)，这篇文档描述了一种既定用于通过荧光检测分析物的光学平台。在所述文档中，抛物面形式的突起网络的上部平面表面涂布着金属膜，并且接着用生物物质功能化。接着借助突起的抛物面几何形状所产生的等离子体效应激发荧光信号，这使得可以获得在所述涂布着金属膜的平面表面上的超过临界角的入射光束。
但是，在所述文档中，无法从等离子体波本身的特性直接推导出信息，因为其仅仅用于通过荧光间接发光。另外，工作检测表面是一个涂布着金属膜的平面表面，并且使得可以仅仅在θ的精确角下执行分析。
最后，在现有技术中还存在大量描述在其表面处具有纳米结构的芯片的文档，并且其中的一些使用局部的表面等离子体共振(LSPR)物理现象。举例来说，文档“用于基于等离子体共振的感测的光栅耦合器集成式光电二极管”(Grating coupler integratedphotodiodes for plasmon resonance based sensing，B〃特克(B.Turker)等人，2011年激光器与光电器件会议)描述了在表面处具有根据周期性网络安排的纳米结构的生物芯片。这个纳米结构网络用于将入射光耦合到网络的金属/电介质界面的等离子体波。文档“金光子纳米腔中的局部等离子体(Localised plasmons in gold photonic nanocavities，S〃科耶(S.Coyle)等人，2002年量子电子器件与激光科学会议)”提出了一种具有金纳米腔的纳米结构表面。这些金纳米腔涉及局部表面等离子体共振(LSPR)物理现象，这种物理现象不同于SPR现象，并且会引起等离子体信号的放大。
因而，在上述两个文档中，不仅产生纳米级的网络和空腔是困难的，而且还必需利用移动部分来根据光束的入射角评估金属层的反射性的变化。
因而实际上需要一种不具有任何移动部分的紧凑的、低成本的SPR装置，使用起来简单并且使得可以并行地分析若干个相互作用，并且具有合适的并且优化的测量敏感性。
[发明说明]
本发明人发现，一种用于SPR分析的包括具有特定架构的微结构化芯片的装置可以满足这些要求。
在文本的其余部分中将不加区分地使用术语“芯片”或“微结构化芯片”。
在文本的其余部分中将不加区分地使用术语“辐射”或“光束”。
图1表示根据本发明的各种实施例的空腔的截面图。
图2表示根据本发明的各种实施例的突起的截面图。
图3表示具有按矩阵形式安排的空腔的根据本发明的微结构化芯片。
图4表示具有沿X轴以装订线形式安排的空腔的根据本发明的微结构化芯片的上部面。
图5表示通过准直的并且偏振的单色入射辐射来辐射的不带有倾斜的空腔的截面图。
图6表示通过准直的并且偏振的单色入射辐射来辐射的具有β角的倾斜的空腔的截面图。
图7表示具有使突起之间的平面表面与基底分隔的不同距离的根据本发明的一个实施例的芯片。
图8表示包括具有空腔间表面与基底之间的相同距离的微结构化芯片的装置。
图9表示包括具有空腔间表面与基底之间的不同距离的微结构化芯片的装置。
图10展示所研究的多种角范围(不带有倾斜)的代表性等离子体曲线。
图11展示所研究的多种角范围(带有倾斜)的代表性等离子体曲线。
图12表示在相机上的根据本发明的微结构化芯片的三个空腔的图像的示例。
图13表示包括16个空腔的根据本发明的芯片，这些空腔中的至少一个不同于其他空腔。
图14表示作为入射角θ的函数的百分比反射率。
图15表示在大肠杆菌细菌附着在使用这种细菌专用的配位体功能化的突起上之前和之后的等离子体曲线。
图16表示在志贺样毒素附着在使用志贺样毒素专用的配位体功能化的突起上之前和之后的等离子体曲线。
图17表示根据一个实施例的芯片的截面图，其中芯片被接合到棱镜上。
微结构化芯片
本发明的第一主题是用于表面等离子体共振(SPR)分析的微结构化芯片，这种微结构化芯片的形式是一个由基底、上部面(至少一个部分覆盖有金属层)和至少一个侧面组成的实心体，其特征在于：
-所述上部面具备从至少一个空腔和/或至少一个意在接收有待分析的物质的突起中选出的微测尺寸的至少两个区；所述区通过平面表面彼此分离；以及
-所述区中的至少一个不同于其他区。
术语“微结构化芯片”意在意味着一个芯片，这个芯片具有意在接收有待分析的物质的具有微测尺寸的区。因而，所述芯片未必具有微测尺寸，而是包括具有微测尺寸的区。
术语“具有微测尺寸的区”意在意味着具有三个微测尺寸中的至少两个尺寸的区，所述微测尺寸的范围是从1μm到1000μm并且优选是从10μm到500μm。
所述区的第三尺寸因而未必是微测的，并且可以展现出举例来说1mm到20mm之间优选在1mm到10mm之间的距离。
根据本发明的区展现出空腔和/或突起形式的特定几何形状，随后将对其加以描述。就是在这些区的覆盖着金属层的等级处将观察到等离子体效应。
根据本发明，芯片包括2到500000之间、优选10到10000之间、更优选25到400之间的数目个区。
根据本发明，上部面的至少一个部分涂布着金属层。其表示工作检测表面(随后也被称作敏感表面)。根据本发明，从至少一个空腔和/或至少一个突起中选出的具有微测尺寸的至少两个区涂布着金属层。
根据一个特定实施例，芯片的上部面全部覆盖着金属层。
因而，根据与前一个实施例组合的一个特定实施例，不仅所述区而且分隔所述区的平面表面都意在接收有待分析的物质。
为了便于进行以下说明，使用直接标准正交参考系(XYZ)，其中分隔所述区的平面表面平行于平面(XY)并且其中Z轴线向下定向。
术语“平面表面”意在意味着可能会展现出一些缺陷的平面或基本上平面表面。
分隔意在接收有待分析的物质的两个区的平面表面被称作区间表面。因而，将不加区分地使用以下术语：平面表面或区间表面，或者区间平面表面。更确切地说：
-当平面表面分隔的两个区是空腔时，使用术语“空腔间表面”；
-当平面表面分隔的两个区是突起时，使用术语“突起间表面”；以及
-当平面表面分隔的一个区是空腔并且另一个区是突起时，使用术语空腔-突起间表面。
根据一个实施例，所述区被安排成芯片的上部面上的矩阵的形式。因而，平面表面沿X轴和沿Y轴分隔这些区。
根据另一个实施例，所述区被安排成沿芯片的上部面的连续装订线的形式。因而，根据这个实施例，平面表面在X轴上或沿Y轴分隔这些区。
根据一个实施例，所述区通过平面表面(或区间表面)沿Y轴分隔开距离D并且沿X轴分隔开距离D’；D和D’在0μm(在沿X或Y轴中的一个的连续装订线的情况下)到5mm之间，优选在50μm到5mm之间，优选在200到1000μm之间并且尤其优选在300到700μm之间。
根据一个实施例，所述区分隔开10μm到25000μm之间、优选在50μm到5000μm之间并且更优选在100μm到1000μm之间的中心到中心CTC距离。
根据一个实施例，这些平面表面处在平行于平面(XY)的一些平面中；上部面于是采用阶梯台阶的形式。
根据另一个实施例，这些平面表面处在相同平面(XY)中(即Z是常数)。
“所述区中的至少一个不同于其他区”这个表述意在意味着：
-至少一个区与所述芯片的其他区相比具有不同性质；和/或
-至少一个区与芯片的其他区相比具有不同尺寸；和/或
-至少一个区与所述芯片的其他区相比具有不同定向；和/或
-芯片的区间表面与基底之间的至少一个距离不同于芯片的其他区间与基底距离。“芯片的间区表面与基底之间的距离”这个表述是指芯片的高度，即，连接区间表面与基底或基底的延伸部的垂线的长度。
术语“不同性质”意在意味着或空腔的形式的区，或突起的形式的区。
术语“不同尺寸”意在意味着一个具有(举例来说)不同于其他区的长度L和/或不同于其他区的宽度W和/或不同于其他区的直径d和/或不同于其他区的平均曲率半径R的区。
因而应指出，具有与另一个区Z2相同的几何形状(举例来说，Z1和Z2的形状是矩形，其中Z1具有宽度W1和长度L1，并且Z2具有宽度W2和长度L2)但具有不同尺寸(举例来说，W1＝W2并且L1<L2)的区Z1出于本发明的目的将被视为不同于区Z2。
术语“不同定向”意在意味着相对于邻近平面表面展现出角为β1’的倾斜的区Z1’，这不同于芯片的具有角为β2’的倾斜的另一个区Z2’，其中β1’≠β2’。
因而，根据一个实施例，提供仅具有为空腔的区的芯片。在这种情况下，因为所述区具有相同性质，所以必然这些空腔中的至少一个具有不同于其他空腔的尺寸和/或不同于其他空腔的定向和/或芯片的空腔间表面与基底之间的距离中的至少一个是不同的。
根据另一个特定实施例，提供仅具有为突起的区的芯片。在这种情况下，因为所述区具有相同性质，所以必然这些突起中的至少一个具有不同于其他突起的尺寸和/或不同于其他突起的定向和/或芯片的突起间表面与基底之间的距离中的至少一个是不同的。
最后，根据又一个特定实施例，所述芯片具备一些区，这些区中的至少一个是空腔，并且另一个是突起。在这个特定实施例中，一个区仅仅在其性质方面不同于另一个区。
根据一个实施例，当芯片包括至少一个空腔和至少一个突起时，于是这些空腔和/或突起中的至少一个具有不同于其他空腔和/或突起的尺寸和/或不同于其他空腔和/或突起的定向，和/或突起间和/或空腔间和/或空腔-突起间表面与芯片的基底之间的距离中的至少一个是不同的。
术语“空腔”意在意味着芯片的上部面中的一个中空部分，所述中空部分在两个平面表面(也称为区间表面)之间。
空腔可以用三维(XYZ参考系)或二维(一个平面中的截面)来限定。
因而，术语“空腔”是指一个体积，该体积的所有坐标都处在连接着邻近于所述空腔的两个区间平面表面的一个假想平面中。
随后将在平面(YZ)中描述这个空腔。
因而，通过具有平均曲率半径R的至少一条曲线和/或至少一条直线来限定在平面(YZ)中描述的根据本发明的空腔。
当仅仅通过一条曲线限定这个空腔时，于是曲线必然是凹的(即，沿-Z轴的曲率半径)。
当通过至少一条曲线和至少一条直线限定这个空腔时，于是曲线可以是凹的或凸的(即，沿+Z轴的曲率半径)。
根据一个特定实施例，通过由一条曲线分隔的两条直线限定这个空腔。
根据与前一个实施例组合的一个特定实施例，这两条直线是平行的。
根据可以与前一个实施例组合的另一个实施例，这两条直线具有不同尺寸。
术语“突起”意在意味着芯片的上部面上的一个外生长部分，所述外生长部分在两个平面表面(也称为区间表面)之间。
突起可以用三维(XYZ参考系)或二维(一个平面中的截面)来限定。
因而，术语“突起”是指一个体积，该体积的所有坐标都处在连接着邻近于所述突起的两个区间平面表面的一个假想平面上方。
随后将在平面(YZ)中描述这个突起。
因而，通过具有平均曲率半径R的至少一条曲线和/或至少一条直线来限定在平面(YZ)中描述的根据本发明的突起。
当仅仅通过一个曲线限定这个突起时，于是曲线必然是凸的(即，沿+Z轴的曲率半径)。
当通过至少一条曲线和至少一条直线限定这个突起时，于是曲线可以是凹的(即，沿-Z轴的曲率半径)或凸的。
根据一个特定实施例，通过由一条曲线分隔的两条直线限定这个突起。
根据与前一个实施例组合的一个特定实施例，这两条直线是平行的。
根据可以与前一个实施例组合的另一个实施例，这两条直线具有不同尺寸。
因而，根据一个特别优选的实施例，仅仅通过具有平均曲率半径R的曲线(对于空腔是凹的，并且对于突起是凸的)来限定在平面(YZ)中描述的芯片的这些区(空腔和/或突起)；曲率半径R在0.1mm到600mm之间，优选在0.3mm到300mm之间。
举例来说，可以提到半球形、半椭圆或半圆柱形形状的空腔和/或突起(参考系(XYZ))。
根据本发明的一个优选实施例，空腔和/或突起具有参考系(XYZ)中的半圆柱形形状。
根据一个特定实施例，这些区的曲率半径(即，空腔和/或突起的曲率半径)垂直于平面(XY)，即沿Z轴。
根据另一个实施例，这些区的曲率半径不垂直于平面(XY)(即，空腔和/或突起具有倾斜)。
根据本发明，芯片的基底可以是平面或弯曲的表面，或隆脊，或尖顶。
根据一个优选实施例，芯片的基底是优选地平行于这些平面表面(也称为区间表面)的一个平面表面。
根据可以与前一个实施例组合的另一个实施例，这些平面表面处在相同平面(XY)中。换言之，如果基底平行于所述平面表面，那么这些平面表面与芯片的基底之间的距离是相同的。在这种情况下，可以说上部面平行于基底。
根据另一个实施例，这些平面表面处在平行于平面(XY)的多个平面中。换言之，如果基底平行于所述平面表面，那么这些平面表面与芯片的基底之间的距离是不同的(采用阶梯式台阶的形式的上部面)。
根据本发明，芯片的侧面(多个)可以是平面(垂直或不垂直于基底和/或芯片的上部面)或弯曲的。
根据一个优选实施例，芯片的侧面(多个)是平面。
根据另一个优选实施例，芯片的至少一个侧面垂直于基底和/或上部面。
根据本发明的一个特定实施例，芯片被接合到现有技术中众所周知的棱镜上。
因而，根据一个特定实施例，芯片是采用平行六面体的形式(即，具有处在相同平面(XY)中的一些平面表面和平行于所述平面表面的一个基底的芯片)。根据这个实施例，侧表面的高度具有大约从0.1mm到20mm优选从1mm到10mm的较小尺寸。
术语“有待分析的物质”意在意味着(举例来说)材料、气体或生物物质，例如单链或双链DNA、蛋白质、细菌、毒素、病毒、霉浆菌、化学试剂或任何其他能够与其他生物或化学物质相互作用的生物或化学物质。
根据一个优选实施例，有待分析的物质是生物物质，例如病原性细菌，举例来说沙门氏菌属、单核细胞增生李斯特菌、芽胞梭菌或者弯曲杆菌属。
本发明人已经表明通过使用根据本发明的芯片可以有利地研究产生志贺样毒素的大肠杆菌(STEC)菌株，因为这种芯片能够同时分析大分子(细菌自身)还有它们产生的小毒素。
根据本发明的另一个优选实施例，空腔和/或突起是用多种生物标记物特定的单克隆抗体来功能化。
图1表示根据各种实施例的空腔的沿平面(ZY)的截面。在这些图中的每一个中，由平面(XY)中的表面(或由XYZ参考系中的体积)表示空腔，该表面的所有点位于由连接着邻近于空腔的两个平面表面的短划线表示的假想直线(或在用于体积的XYZ参考系中的假想平面)下方(正Z)
-在情况a)下：仅通过具有曲率半径R的凹形曲线(即，具有沿-Z轴的曲率半径)限定空腔；
-在情况b)下：通过由具有曲率半径R的凹形曲线分隔的两条平行直线限定空腔；
-在情况c)下：通过由具有曲率半径R的凸形状(即，具有沿+Z轴的曲率半径)的曲线分隔的两条平行直线限定空腔。
图2表示根据各种实施例的突起的沿平面(ZY)的截面。在这些图中的每一个中，由平面(XY)中的表面(或由XYZ参考系中的体积)表示突起，该表面的所有点位于由连接着邻近于突起的两个平面表面的短划线表示的假想直线(或在用于体积的XYZ参考系中的假想平面)上方(负Z)：
-在情况a)下：仅通过具有曲率半径R的凸形曲线(即，具有沿+Z轴的曲率半径)限定突起；
-在情况b)下：通过由具有曲率半径R的凸形状的曲线分隔的两条平行直线限定突起；
-在情况c)下：通过由具有曲率半径R的凹形状(即，具有沿-Z轴的曲率半径)的曲线分隔的两条平行直线限定突起。
图3表示微结构化芯片3，该微结构化芯片的包括空腔间平面表面的上部面4平行于芯片3的基底5。上部面4覆盖着金属层2，并且具备对等离子体效应敏感的意在接收有待分析的物质的多个空腔1。
在图3中，这些空腔1通过平面表面(也称为空腔间表面)沿Y轴彼此分隔开距离D，并且沿X轴彼此分隔开距离D’。
微结构化芯片3可以由允许传播光的任何类型的材料制成。举例来说，可以提到玻璃、晶体或塑料。
根据一个优选实施例，出于成本原因，芯片3由塑料(多种)制成，举例来说PMMA(聚(甲基丙烯酸甲酯))、PC(聚碳酸酯)、PS(聚苯乙烯)、SU-8(基于环氧树脂的负性感光性树脂)或PDMS(聚二甲基硅氧烷)。
根据一个特定实施例，当芯片被接合到棱镜上时，芯片可以由不同于棱镜材料的材料制成。
覆盖着芯片3的上层4(并且尤其是空腔1)的金属层2可以由多种金属制成，例如金、银、铂或铝。
根据一个优选实施例，金属层2由金制成，因为金的防腐特性非常良好。
金属层2的厚度在10nm与200nm之间，优选在30nm与100nm之间，并且甚至更优选在40nm与50nm之间。
根据与前一些实施例组合的另一个实施例，将一个薄铬层用作用于将金预先附着到芯片3的上部面4上的层。
图4表示根据本发明的全部覆盖着金属层2的微结构化芯片的上部面；所述微结构化芯片具备一些空腔，这些空腔被安排成沿X轴的装订线的形式，因而形成四个列C1-C4。在图4中，d表示装订线的直径，并且CTC表示两个连续装订线之间的中心到中心距离。
根据本发明的芯片使得可以调整每个区(即每个空腔和/或突起)的敏感性以便研究非常不同的生物物质。
根据一个实施例，所述区中的至少一个具有不同于其他区的曲率半径。图5表示被具有角入射θ并且按照TM偏振被线性偏振的准直单色光束辐射的芯片3(覆盖着金属层2)的弯曲表面空腔1的图3的截面图的放大图。
形状为半圆柱形(在XYZ参考系中)并且具有通过图3和5中的单个曲线限定的表面(在平面ZY中)的空腔的特征在于它的曲率半径R和两个半角α(因而限定总角2α)。
曲率半径R和半角α因而将限定弦d的长度或者所述空腔的直径。
由于敏感表面(或空腔1)上的反射，两个末端A和C上的入射角对于准直光束的平均入射角θ将分别为θ1＝θ+2α、θ2＝θ和θ3＝θ-2α。因而，所述空腔1反射的光束(对于点A为θ1，对于点B为θ2，对于点C为θ3)具有角宽度Δθ(Δθ＝θ1-θ3)等于4α，围绕角平均(对应于图5中的角θ2)为中心。
根据本发明的芯片的每个空腔和/或突起的曲率半径R的选择非常重要，因为它根据基本物理参数(芯片的光学指数np、外部电介质介质的光学指数ne、准直光束的平均入射角和芯片期望分析的生物物质的尺寸)将决定每个空腔和/或突起的测量的敏感性和角动力学特性。
“测量的角动力学特性”这个表述意在意味着在分析过程中将可能被形象化的角范围。
术语“敏感性”意在意味着将可能在敏感表面上测量的光学厚度的最小变化。
实际上，如果曲率半径非常大，那么这将更接近一个平面，因而角θ1和θ3将非常接近(分析的角Δθ范围因而将极小)，这使得这个配置尤其适合于分析小分子(即良好的敏感性)。相反，极小的曲率半径将使得可以完整地观察等离子体曲线，诚然测量敏感性较低，但是更适合于分析大分子。
根据可以与前一个实施例组合的另一个实施例，所述区中的至少一个展现出β角的倾斜。
根据这个实施例，曲率半径相对于Z轴被偏转。
图6表示展现出β角为的倾斜并且被具有平均入射角θ的根据横向磁性TM方向被线性偏振的单色准直光束辐射的芯片43(它的上部面被覆盖着金属层42)的弯曲表面空腔41的截面图的放大图。
在敏感表面(在这种情况下为空腔)相对于敏感表面的平均平面的垂线有β的倾斜(平均平面被限定为平行于空腔间平面表面的平面)的情况下，所反射的光束仍然具有等于4α的角宽度Δθ，但这次是围绕平均角γ’平均(由图6中θ’2表示)为中心，使得对于凹表面为γ’平均＝θ-β2。
根据一个实施例，β角用以下方式被限定：0°<β≤80°，优选地15°≤β≤45°。
因而，根据本发明，可以针对这些区中的每一个调整所研究的角宽度(借助曲率半径的选择)以及这个角范围的平均角(即根据空腔是否倾斜在图5和6中表示的θ2或θ’2)，因而使得可能调整在相同实验过程中相同芯片内的多种物质的测量敏感性。
因而，根据一个特定实施例，这些区中的至少一个与芯片的其他区相比具有不同曲率半径和不同定向。
根据可以与前一些实施例组合的另一个实施例，基底与区间表面之间的至少一个距离不同于其他距离。
图7表示一个芯片33，该芯片的被覆盖着金属层22的上部面44具备曲线形突起11。芯片33的侧面(55，66)垂直于基底77和平面表面。分隔突起11之间的平面表面(即突起间表面)与基底77的距离彼此全都不同，其中d4<d3<d2<d1。在图7中，区间表面处在平行于平面(XY)的多个平面中(表示了5个平面)。
根据另一个特定实施例，在这些区中的至少一个与其他区具有不同性质和/或展现出不同于其他区的β角为的倾斜和/或分隔基底与这些区之间的平面表面的至少一个距离不同于其他距离的情况下，这些区可以具有相同尺寸，并且举例来说可以具有相同的曲率半径R。
实际上，根据本发明，一个区的仅仅一个参数不同于另一个区(性质、尺寸、定向、基底与区间平面表面之间的距离)就够了。根据本发明的芯片可以通过多种方法产生，这必然包括制造芯片的步骤，然后是沉积至少一个薄金属层的步骤。
在这些制造方法当中，可以提到高压注入、直接机械加工、烫印、等离子体蚀刻、光刻或激光烧蚀。
在沉积薄金属层的方法当中，可以提及溅镀、真空蒸镀技术或冷沉积技术。
尤其会在塑料支柱的情况下使用冷沉积技术，因为塑料无法经受住温度的大幅增加。
分析装置
图8和9表示包括先前描述的微结构化芯片的测量装置的不同实施例。
因而，本发明的另一个主题是一种用于SPR分析的装置，包括：
-意在产生入射光束的一个光源7；
-任选的一个光学准直系统8；
-一个偏振系统6；
-如先前描述的一个微结构化芯片(3；33；43；53；63)，放置在所述入射光束的光学路径中；
-任选的一个光学成像系统(9；69)；
-一个检测器(10；70)。
根据一个实施例，通过芯片本身执行入射光束的能量与芯片的金属表面的表面波之间的耦合。
根据另一个实施例，耦合装置是棱镜、波导或衍射网络。
因而，根据一个特定实施例，当通过棱镜执行耦合时，根据本发明的芯片被接合到所述棱镜上，其方式为借助于折射率匹配油(这是本领域的普通技术人员众所周知的的一种方法)使得芯片的基底与棱镜的不具有金属表面的上部面接触。
根据另一个实施例，芯片被接合到波导上。
根据又一特定实施例，芯片被接合到衍射网络上。
根据本发明，举例来说，源7可以是汞蒸汽灯、白炽灯、激光二极管、激光、发光二极管(LED)或有机发光二极管(OLED)。
根据一个优选实施例，源7是单色LED。术语“单色”意在意味着中间高度的宽度不超出40nm的LED。
根据本发明，可以使用多种波长范围，例如可见范围或近红外(IR)范围。
根据一个优选实施例，使用790nm到825nm之间的波长(近红外)。
根据本发明，可以使光束准直。为了做到这一点，可以使用本领域的普通技术人员众所周知的多种技术。
举例来说，作为光学准直系统8，可以使用第一会聚透镜，这使得可以将源7发出的光聚焦在直径为Φ的孔上，所述孔处在会聚透镜的焦平面中，由此使得可以产生准直光束。
根据一个实施例，光学准直系统8被集成到源7中。
根据本发明，偏振系统6使得可以在横向磁性(或TM，或偏振p)模式中工作。
举例来说，可以提及线性偏振器或偏振分光立方体。
根据一个优选实施例，偏振系统6使得可以容易地从TM偏振切换成TE(横向电)偏振，且反之亦然。
为了避免一些部分的任何移动，可以使用受电流和电压控制的液晶条来执行这个操作。
根据本发明，检测器(10；70)可以是CCD或CMOS相机或者可以是光电检测器矩阵。
根据一个优选实施例，相机在8、10、12或16位上并且优选在10或12位上操作。
根据一个实施例，这个装置还包括一个光学成像系统(9；69)，这个光学成像系统使得可以在检测器(10；70)上产生微结构化芯片(3；33；43；53；63)的图像。
光学成像系统(9；69)必须充分开放以接受从微结构化芯片起源的所有辐射。另外，光学成像系统(9；69)经过选择，使得微结构化芯片的两个空腔或突起的图像对应于检测器(10；70)上的两个不同位置。
最后，有利地，光学系统展现出放大，这使得检测器(10；70)上的可用像素的数目最大化。
以光学成像系统(9；69)为例，可以提及在远焦处安装的2个平面-凸透镜。
根据本发明，入射辐射进入芯片所经由的面被称作进入面，并且由敏感表面反射的辐射离开时所经由的面被称作离开面。
在图8中，源7发射一个单色入射辐射，这个单色入射辐射借助于准直系统8被准直，并且借助于偏振器6被偏振，然后在给定入射下到达芯片53(被覆盖着金属层52)的进入面54。辐射在进入芯片53处被折射，并且被反射在空腔51上。
位于所述芯片53的离开面57后面的成像系统9使得可以收集被反射的辐射的强度并且在检测器10上产生辐射突起51的图像。
图9中表示的装置包括芯片61(被覆盖着金属层62)，该芯片的侧面垂直于基底，并且该芯片的分隔空腔61与基底的表面之间的距离彼此不同。
图9表示一个实施例，其中由源(在图9中未被表示)发出的垂直地到达进入面64(对应于侧面)的入射辐射在穿过芯片63时不被偏转，并且照射所有各个空腔61。
成像系统69和检测器70位于离开面67后方，这个离开面在这个实施例中对应于所述芯片63的基底，因而使得可以收集被反射的辐射的强度，并且产生被辐射的空腔61的图像。
根据一个实施例，光学成像系统(9；69)可以被直接集成到微透镜矩阵的形式的芯片(53；63)的离开面(57；67)中。
根据一个优选实施例，准直系统8和(任选地)偏振器6被固定到进入面(54；64)上和/或光学成像系统(9；69)和检测器(10；70)被固定到离开面(57；67)上。
测量方法
本发明的另一个主题涉及一种SPR测量方法，包括以下步骤：
-通过如下方式检测初始状态：(i)借助于一个先前被偏振并且任选地被准直的单色入射光束经由微结构化芯片的进入面辐射从至少一个空腔和/或至少一个突起中选出的至少两个区的敏感表面；以及(ii)同时检测由所述区中的至少两个的敏感表面反射的经由离开面离开的辐射的强度；
-使至少一种流体与所述区中的至少两个的敏感表面接触；
-借助于先前被偏振并且任选地被准直的单色入射光束经由微结构化芯片的进入面辐射容纳着所述流体的所述区中的至少两个的敏感表面；以及同时检测经由这个离开面离开的由所述区中的至少两个的敏感表面反射的辐射的强度，以便实时地连续监控所述区中的至少两个中的光学厚度修改。
本发明的另一个主题涉及一种SPR测量方法，包括以下步骤：
-使配位体固定在先前限定的微结构化芯片的被覆盖着金属层的上部面上；
-通过如下方式检测初始状态：(i)借助于一个先前被偏振并且任选地被准直的单色入射光束经由微结构化芯片的进入面辐射从至少一个空腔和/或至少一个突起中选出的至少两个区的敏感表面；以及(ii)同时检测由所述区中的至少两个的敏感表面反射的经由离开面离开的辐射的强度；
-使至少一种流体与所述微结构化芯片的所述区中的至少两个的敏感表面接触；
-借助于先前被偏振并且任选地被准直的单色入射光束经由微结构化芯片的进入面辐射容纳着所述流体的所述区中的至少两个的敏感表面；以及同时检测经由这个离开面离开的由所述区中的至少两个的敏感表面反射的辐射的强度，以便实时地连续监控所述区中的至少两个中的光学厚度修改。
根据本发明，可以使用本领域的普通技术人员已知的多种技术来执行将配位体固定在上表面上，举例来说通过共价化学键结或通过将吡咯电共聚到金属表面上来进行固定。
术语“流体”意在意味着气体或液体。
根据本发明的一个优选实施例，流体包括至少一种生物物质。
这些测量方法适合于用非限制性方式测量被固定在一个表面上的分子的构形变化、分子相互作用、流体(气体或液体)的光学指数、表面的质量(平行度、微观粗糙度、薄层沉积的质量)或金属纳米微珠在表面附近的存在。
这些测量方法还使得可以测量例如外部介质的光学指数等外部参数，这使得可以追溯到限制性折射角的值。
根据一个实施例，入射光束经由芯片63的进入面64垂直地进入。
检测器(10；70)对于角Δθ范围(或Δθ’)中的被反射的辐射的强度的检测使得可以产生所有或部分等离子体曲线，其中主要受关注的区是以下若干个区：
-最小等离子体敏感性；
-敏感性最高(即其中等离子体的衍生物最大)的角范围，也称为“等离子体侧部”；
-限制性折射角的区域中的区(其中物体从折射系统变成全反射系统)。
图10和11表示用于具有不同角研究范围的3个空腔和/或突起的等离子体曲线(第一空腔和/或突起对于图10具有角范围Δθ1，并且对于图11具有角范围Δθ’1，第二空腔和/或突起对于图10具有角范围Δθ2，并且对于图11具有角范围Δθ’2，并且第三空腔和/或突起对于图10具有角范围Δθ3，并且对于图11具有角范围Δθ’3。
图10表示当β＝0(不带有倾斜)时3个空腔和/或突起的角范围，而图11表示当β≠0(具有倾斜)时3个空腔和/或突起的角范围。
在图10中，即当β＝0(不带有倾斜)时，所研究的3个角范围的中心在角θ上。这些范围中的每一个的宽度是由顶点处的角2α以及空腔和/或突起中的每一个的曲率半径R限定。因而，角θ的选择对于尽可能好地观察所关注的所有区来说是必不可少的。因而，根据所研究的区的曲率半径，可以探究等离子体曲线的或多或少大的角范围。在这些区并不展现出任何倾斜β的情况下(对于图10是这种情况)，这个角范围的中心将始终在相同值θ上。
在图11中，即当β≠0(具有倾斜)时，三个角范围Δθ’1、Δθ’2和Δθ’3的中心分别在角γ’1、γ’2和γ’3上，所述角γ’1、γ’2和γ’3每个都是通过不同的角β限定的。在这个情形(具有倾斜)中，角范围的中心不在相同值上。
因而，可以在具有单个角下的入射光束的同时探究等离子体曲线的可变角范围，因而使得可以不需要通常用于执行入射光束的角旋转的移动部分。
根据另一个实施例，这种测量方法还包括一个步骤，在这个步骤中产生芯片的空腔和/或突起的图像。
图12表示矩阵检测器上的3个空腔和/或突起的图像(图11的等离子体曲线)，其中，发光带之间的暗带(浅灰色)表示区间表面(即，空腔间和/或突起间和/或空腔-突起间表面)，这些表面具有恒定的反射率，因为这些表面是平面表面。
根据本发明，因而在知道了通过光学系统的架构得到确定(因为没有移动的机械部分)的恒定的入射角θ的情况下，可以根据有待分析的多种物质选择微结构的将任选地在检测器上被成像的角范围Δθ(通过选择曲率半径R和角α，或曲率半径R和直径d，因为α和d借助曲率半径R可以彼此推导出来)以及平均角γ’平均(以及倾斜β的选择)，其中对于凸表面来说，γ’平均＝θ+2β。这个选择可以对空腔和/或突起中的每一个作出，由此使得可以根据被固定在相同芯片上的几种类型的物质进行适配。
同样，可以根据将与先前被固定在芯片上的物质相互作用的物质的类型来作出选择：因而可以根据所寻求的物质来“适配”这些空腔和/或突起中的每一个。
因而，本发明的另一个主题涉及使用根据本发明的用于测量生物分子相互作用的装置。
借助于仅作为说明而被提供并且没有限制性的示例来说明本发明。
示例1：蛋白质芯片-在相互相用动力学特性方面实时监控和校正外部介质的指数
图13中表示包括16个空腔的由聚碳酸酯(PC)制成的一个微结构化芯片。
通过溅镀在所述芯片的上部面上沉积具有48nm的厚度的一个金层，以便获得等离子体效应。
在TM偏振中，围绕角θ＝28°获得最小反射率。
16个空腔根据具有直径d＝500m和长度L＝500m的4×4个半圆柱形表面的常规矩阵而分布，每一个空腔间隔开1mm的中心到中心(CTC)距离。
四种不同物质借助用所关注的配位体功能化的聚吡咯膜的电共聚而被共价固定。
因而，空腔中存在的以下物质是：
-在线L1上：单克隆抗鼠抗体，
-在线L2上：针对人绒膜促性腺激素激素(hCG，几种癌病理学中作为生物标记物而涉及)的单克隆抗体，
-在线L3上：针对单核细胞增生李斯特菌细菌的单克隆抗体，
-在线L4上：BSA(牛血清白蛋白)。
用偏振的、准直的单色入射辐射辐射芯片，并且通过CMOS检测器来检测被空腔反射的辐射的强度。
列C1、C2和C3的半圆柱形表面的曲率半径是9.5mm(等效于等离子体曲线上的大约3°的角研究区Δθa)，并且列C4的空腔具有曲率半径1.9mm(等效于大约15°的角研究区Δθb)。角范围Δθa和Δθb分别对应于图10中的角范围Δθ1和Δθ3。
使含有hCG蛋白质的具有未知的光学指数的液体与空腔中的芯片接触。在线L2的空腔上观察到随着时间而变的信号的特性变化，但在其他空腔上未观察到这个变化，因为特定的相互相用发生在抗hCG单克隆抗体上，而不发生在其他固定蛋白质上。
另外，因为位于(L2，C4)处的空腔具有一个曲率半径，使得可以在检测器上观察到整个等离子体曲线，所以可以容易地确定限制性折射角的角值，并且因而可以推导出液体介质的未知指数。
因而，在知道这个指数的情况下，可以准确地确定位于(L2，C1)、(L2，C2)和(L2，C3)处的空腔上的信号的变化，方法是通过使与外部介质相关联的信号的变化与同hCG蛋白质对抗hCG单克隆抗体的附着相关联的信号的变化解除相关。
示例2：用于研究产生志贺样毒素的大肠杆菌细菌的芯片
在这个示例中，研究产生志贺样毒素的大肠杆菌(STEC)细菌在源自食品处理行业的样本中的存在。
这个类别的细菌的示例是O157:H7、O26:H11或者O103:H2菌株。这种类型的细菌及其产生的志贺样毒素会引起严重的肠道问题，这可能会危及生命。这些志贺样毒素的尺寸和分子量(直径为几纳米，并且分子量大约为68kDa)与大肠杆菌细菌(大约比前者重一千万倍)的尺寸和分子量有很大不同。因此，用于附着这两个类型的群属的等离子体信号有很大不同。使用常规SPR装置，因而无法在相同实验中实时地研究这些细菌和这些毒素。这是因为，在细菌附着的情况下，曲线将有角地改变近似0.1°，然而在毒素的情况下(不容易通过常规SPR方法检测)仅仅移动不到0.01°。
这个示例表明，通过使用根据本发明的具有特定架构的微结构化芯片，可以在单次实验过程中研究不同尺寸的这两种生物物质。
产生由聚碳酸酯制成的包括两个半圆柱形突起(直径为600μm并且长度为800μm)的一个芯片。
所述芯片的上部面被覆盖着厚度为2nm的铬层和厚度为48nm的金层，这两个层都是通过溅镀被沉积的以便获得等离子体效应。
第一突起展现出零倾斜(β＝0)，并且第二突起展现出值为β＝0.5°的倾斜。
用偏振的、准直的单色入射辐射辐射芯片，并且通过CCD检测器来检测被突起的敏感表面反射的辐射的强度。
光学系统的平均入射角通过系统的架构机械地得到固定，并且等于26.5°。
两个突起的曲率半径也是不同的：第一突起是11.5mm(对应于3°的角研究范围Δθ)，并且第二突起是100mm(对应于0.3°的角分析范围Δθ’)(图14)。
针对O157:H7细菌的单克隆抗体被共价地并且均匀地固定在第一突起上，并且具体针对该细菌分泌的志贺样毒素的单克隆抗体被固定在第二突起上。
从这两个突起产生的两个等离子体曲线在反应之前展现出相同的等离子体共振角(大约26.7°)。
当使含有大量O157:H7细菌(即浓度大于每ml105个细菌)的混合物与芯片的敏感表面(换言之在突起上)接触时，其中的一些具体与第一突起的抗体相互作用。因为细菌是通过SPR良好地检测的分子(由于其重量大)，所以等离子体曲线充分位移，使得这个位移可以被对第一突起进行成像的检测器非常良好地检测到。此外，这个细菌也在相同实验过程中分泌志贺样毒素。
第二突起展现出略微的倾斜(β＝0.5°)和小得多的所研究的角宽度(Δθ’＝0.3°)。因而，第二突起的测量敏感性更大，并且可以检测到结合到第二突起的抗体上的志贺样毒素。图15和16表示在被固定在分别具有细菌和毒素的突起中的每一个上的抗体的相互相用之前和之后针对分别不具有倾斜和具有倾斜的两个突起在检测器上获得的信号。
因而，这个示例表明根据本发明的芯片使得可以在单次实验过程中调整测量动力学特性以及对有待测量的物质的敏感性。
示例3：被接合到棱镜上的微结构化芯片的特定配置
在图17中表示包括2个空腔的微结构化芯片的沿平面(YZ)的截面。两个空腔是用沿芯片的整个长度的装订线的形式产生的(参见图4)。
芯片(由图17中的影线表示)直接在聚苯乙烯(PS)棱镜上产生。为了做到这一点，通过旋涂在PS棱镜上预先沉积科莱恩(Clariant)公司生产的10μm厚的AZ4562型感光树脂层。接着在+X方向中通过光曝晒这个层以便再生图17中的空腔。接着通过真空蒸镀在先前曝晒的树脂的上部面上沉积47nm厚的一个金层。
这2个空腔在平面(YZ)中被描述，并且由通过一条曲线分隔的两条平行直线限定，所述曲线具有凸形状的曲率半径R(换言之，沿+Z轴的曲率半径)。根据这个示例，这些空腔具有不同曲率半径(R1≠R2)，以便使得能观察等离子体曲线的2个不同角范围。

Claims (20)

1.一种用于表面等离子体共振(SPR)分析的微结构化芯片(3；33；43；53；63)，其特征在于，所述微结构化芯片包括：
由一个基底(5；77)、一个上部面(4；44)和至少一个侧面(55；66)组成的一个实心体；
一个金属层(2；22；42；52；62)，其覆盖该上部面的至少一个部分；以及
设置在所述上部面(4；44)中的至少第一区和第二区，所述第一区和所述第二区中的每个具备意在接收有待分析的物质的具有微测尺寸的弯曲表面，所述第一区和所述第二区具备以下项中的至少两个：范围从1μm到1000μm的i)长度尺寸、ii)宽度尺寸和iii)高度尺寸，
所述至少第一区和第二区具有由空腔和突起(1；11；41；51；61)组成的组中的至少一个的形式，
所述第一区和第二区彼此邻近并且通过邻近平面表面彼此分隔，以及
所述第一区基于由下述项组成的组中的至少一个而不同于所述第二区：
i)所述第一区具有所述空腔的形式，且所述第二区具有所述突起的形式，
ii)所述第一区具有与所述第二区的对应的曲率半径(“R”)不同的曲率半径(“R”)，
iii)所述第一区具有与所述第二区的对应的定向不同的定向，使得所述第一区相对于所述邻近平面表面的倾斜角(β1’)不同于所述第二区相对于所述邻近平面表面的倾斜角(β2’)，以及
iv)所述第一区具有在所述芯片的区间表面与所述基底之间的距离，该距离不同于所述第二区的在所述芯片的所述区间表面与所述基底之间的对应的距离，其中，
所述至少第一区和第二区(1；11；41；51；61)中的每个是所述突起的形式，所述突起相对于所述邻近平面表面具有凸的弯曲表面，所述凸的弯曲表面的曲率半径(“R”)在0.1mm到600mm之间，
所述第一区的所述凸的弯曲表面的曲率半径(“R”)与所述第二区的所述凸的弯曲表面的曲率半径(“R”)相同，以及
所述第一区基于由下述项组成的组中的至少一个而不同于所述第二区：
i)所述第一区具有与所述第二区的对应的定向不同的定向，使得所述第一区相对于所述邻近平面表面的倾斜角(β1’)不同于所述第二区相对于所述邻近平面表面的倾斜角(β2’)，以及
ii)所述第一区具有在所述芯片的区间表面与所述基底之间的距离，该距离不同于所述第二区的在所述芯片的所述区间表面与所述基底之间的对应的距离。
2.如权利要求1所述的微结构化芯片(3；33；43；53；63)，其特征在于，所述至少第一区和第二区被覆盖着该金属层。
3.如权利要求1所述的微结构化芯片(3；33；43；53；63)，其特征在于，该基底(5；77)是一个平面表面。
4.如权利要求2所述的微结构化芯片(3；33；43；53；63)，其特征在于，该基底(5；77)是一个平面表面。
5.如权利要求1到4之一所述的微结构化芯片(3；33；43；53；63)，其特征在于，该上部面(4；44)平行于该基底(5；77)。
6.如权利要求1到4之一所述的微结构化芯片(3；33；43；53；63)，其特征在于，至少一个侧面(55；66)是平面的。
7.如权利要求5所述的微结构化芯片(3；33；43；53；63)，其特征在于，至少一个侧面(55；66)是平面的。
8.如权利要求6所述的微结构化芯片(3；33；43；53；63)，其特征在于，至少一个侧面(55；66)垂直于该基底(5；77)和/或该上部面(4；44)。
9.如权利要求7所述的微结构化芯片(3；33；43；53；63)，其特征在于，至少一个侧面(55；66)垂直于该基底(5；77)和/或该上部面(4；44)。
10.一种用于表面等离子体共振(SPR)分析的微结构化芯片(3；33；43；53；63)，其特征在于，所述微结构化芯片包括：
由一个基底(5；77)、一个上部面(4；44)和至少一个侧面(55；66)组成的一个实心体；
一个金属层(2；22；42；52；62)，其覆盖该上部面的至少一个部分；以及
设置在所述上部面(4；44)中的至少第一区和第二区，所述第一区和所述第二区中的每个具备意在接收有待分析的物质的具有微测尺寸的弯曲表面，所述第一区和所述第二区具备以下项中的至少两个：范围从1μm到1000μm的i)长度尺寸、ii)宽度尺寸和iii)高度尺寸，
所述至少第一区和第二区具有由空腔和突起(1；11；41；51；61)组成的组中的至少一个的形式，
所述第一区和第二区彼此邻近并且通过邻近平面表面彼此分隔，以及
所述第一区基于由下述项组成的组中的至少一个而不同于所述第二区：
i)所述第一区具有所述空腔的形式，且所述第二区具有所述突起的形式，
ii)所述第一区具有与所述第二区的对应的曲率半径(“R”)不同的曲率半径(“R”)，
iii)所述第一区具有与所述第二区的对应的定向不同的定向，使得所述第一区相对于所述邻近平面表面的倾斜角(β1’)不同于所述第二区相对于所述邻近平面表面的倾斜角(β2’)，以及
iv)所述第一区具有在所述芯片的区间表面与所述基底之间的距离，该距离不同于所述第二区的在所述芯片的所述区间表面与所述基底之间的对应的距离，其中，
所述至少第一区和第二区(1；11；41；51；61)中的每个
是所述突起的形式，所述突起相对于所述邻近平面表面具有凸的弯曲表面，或者
是所述空腔的形式，所述空腔相对于所述邻近平面表面具有凹的弯曲表面，
所述弯曲表面的曲率半径(“R”)在0.1mm到600mm之间，以及
所述第一区的所述弯曲表面的曲率半径(“R”)与所述第二区的所述弯曲表面的曲率半径(“R”)不同。
11.一种用于表面等离子体共振(SPR)分析的微结构化芯片(3；33；43；53；63)，其特征在于，所述微结构化芯片包括：
由一个基底(5；77)、一个上部面(4；44)和至少一个侧面(55；66)组成的一个实心体；
一个金属层(2；22；42；52；62)，其覆盖该上部面的至少一个部分；以及
设置在所述上部面(4；44)中的至少第一区和第二区，所述第一区和所述第二区中的每个具备意在接收有待分析的物质的具有微测尺寸的弯曲表面，所述第一区和所述第二区具备以下项中的至少两个：范围从1μm到1000μm的i)长度尺寸、ii)宽度尺寸和iii)高度尺寸，
所述至少第一区和第二区具有由空腔和突起(1；11；41；51；61)组成的组中的至少一个的形式，
所述第一区和第二区彼此邻近并且通过邻近平面表面彼此分隔，以及
所述第一区基于由下述项组成的组中的至少一个而不同于所述第二区：
i)所述第一区具有所述空腔的形式，且所述第二区具有所述突起的形式，
ii)所述第一区具有与所述第二区的对应的曲率半径(“R”)不同的曲率半径(“R”)，
iii)所述第一区具有与所述第二区的对应的定向不同的定向，使得所述第一区相对于所述邻近平面表面的倾斜角(β1’)不同于所述第二区相对于所述邻近平面表面的倾斜角(β2’)，以及
iv)所述第一区具有在所述芯片的区间表面与所述基底之间的距离，该距离不同于所述第二区的在所述芯片的所述区间表面与所述基底之间的对应的距离，其中，
所述第一区是所述空腔的形式，所述空腔包括相对于所述邻近平面表面的凹的弯曲表面，所述凹的弯曲表面的曲率半径(“R”)在0.1mm到600mm之间，以及
所述第二区是所述突起的形式，所述突起具有相对于所述邻近平面表面的凸的弯曲表面，所述凸的弯曲表面的曲率半径(“R”)在0.1mm到600mm之间。
12.一种用于表面等离子体共振(SPR)分析的微结构化芯片(3；33；43；53；63)，其特征在于，所述微结构化芯片包括：
由一个基底(5；77)、一个上部面(4；44)和至少一个侧面(55；66)组成的一个实心体；
一个金属层(2；22；42；52；62)，其覆盖该上部面的至少一个部分；以及
设置在所述上部面(4；44)中的至少第一区和第二区，所述第一区和所述第二区中的每个具备意在接收有待分析的物质的具有微测尺寸的弯曲表面，所述第一区和所述第二区具备以下项中的至少两个：范围从1μm到1000μm的i)长度尺寸、ii)宽度尺寸和iii)高度尺寸，
所述至少第一区和第二区具有由空腔和突起(1；11；41；51；61)组成的组中的至少一个的形式，
所述第一区和第二区彼此邻近并且通过邻近平面表面彼此分隔，以及
所述第一区基于由下述项组成的组中的至少一个而不同于所述第二区：
i)所述第一区具有所述空腔的形式，且所述第二区具有所述突起的形式，
ii)所述第一区具有与所述第二区的对应的曲率半径(“R”)不同的曲率半径(“R”)，
iii)所述第一区具有与所述第二区的对应的定向不同的定向，使得所述第一区相对于所述邻近平面表面的倾斜角(β1’)不同于所述第二区相对于所述邻近平面表面的倾斜角(β2’)，以及
iv)所述第一区具有在所述芯片的区间表面与所述基底之间的距离，该距离不同于所述第二区的在所述芯片的所述区间表面与所述基底之间的对应的距离，
其中，所述第一区和第二区(1；11；41；51；61)中的至少一个的倾斜角大于0°且不超过80°，
其中，所述第一区具有与所述第二区的对应的定向不同的定向，使得所述第一区相对于所述邻近平面表面的倾斜角(β1’)不同于所述第二区相对于所述邻近平面表面的倾斜角(β2’)，并且
其中，所述至少第一区和第二区中的每个包括相对于所述邻近平面表面的弯曲表面，所述弯曲表面的曲率半径(“R”)在0.1mm到600mm之间。
13.一种用于表面等离子体共振(SPR)分析的微结构化芯片(3；33；43；53；63)，其特征在于，所述微结构化芯片包括：
由一个基底(5；77)、一个上部面(4；44)和至少一个侧面(55；66)组成的一个实心体；
一个金属层(2；22；42；52；62)，其覆盖该上部面的至少一个部分；以及
设置在所述上部面(4；44)中的至少第一区和第二区，所述第一区和所述第二区中的每个具备意在接收有待分析的物质的具有微测尺寸的弯曲表面，所述第一区和所述第二区具备以下项中的至少两个：范围从1μm到1000μm的i)长度尺寸、ii)宽度尺寸和iii)高度尺寸，
所述至少第一区和第二区具有由空腔和突起(1；11；41；51；61)组成的组中的至少一个的形式，
所述第一区和第二区彼此邻近并且通过邻近平面表面彼此分隔，以及
所述第一区基于由下述项组成的组中的至少一个而不同于所述第二区：
i)所述第一区具有所述空腔的形式，且所述第二区具有所述突起的形式，
ii)所述第一区具有与所述第二区的对应的曲率半径(“R”)不同的曲率半径(“R”)，
iii)所述第一区具有与所述第二区的对应的定向不同的定向，使得所述第一区相对于所述邻近平面表面的倾斜角(β1’)不同于所述第二区相对于所述邻近平面表面的倾斜角(β2’)，以及
iv)所述第一区具有在所述芯片的区间表面与所述基底之间的距离，该距离不同于所述第二区的在所述芯片的所述区间表面与所述基底之间的对应的距离，其中，
所述至少第一区和第二区(1；11；41；51；61)中的每个是所述空腔的形式，所述空腔包括相对于所述邻近平面表面的凹的弯曲表面，所述凹的弯曲表面的曲率半径(“R”)在0.1mm到600mm之间，
所述第一区的所述凹的弯曲表面的曲率半径(“R”)与所述第二区的所述凹的弯曲表面的曲率半径(“R”)相同，以及
所述第一区基于由下述项组成的组中的至少一个而不同于所述第二区：
i)所述第一区具有与所述第二区的对应的定向不同的定向，使得所述第一区相对于所述邻近平面表面的倾斜角(β1’)不同于所述第二区相对于所述邻近平面表面的倾斜角(β2’)，以及
ii)所述第一区具有在所述芯片的区间表面与所述基底之间的距离，该距离不同于所述第二区的在所述芯片的所述区间表面与所述基底之间的对应的距离。
14.一种用于表面等离子体共振(SPR)分析的微结构化芯片(3；33；43；53；63)，其特征在于，所述微结构化芯片包括：
由一个基底(5；77)、一个上部面(4；44)和至少一个侧面(55；66)组成的一个实心体；
一个金属层(2；22；42；52；62)，其覆盖该上部面的至少一个部分；以及
设置在所述上部面(4；44)中的至少第一区和第二区，所述第一区和所述第二区中的每个具备意在接收有待分析的物质的具有微测尺寸的弯曲表面，所述第一区和所述第二区具备以下项中的至少两个：范围从1μm到1000μm的i)长度尺寸、ii)宽度尺寸和iii)高度尺寸，
所述至少第一区和第二区具有由空腔和突起(1；11；41；51；61)组成的组中的至少一个的形式，
所述第一区和第二区彼此邻近并且通过邻近平面表面彼此分隔，以及
所述第一区基于由下述项组成的组中的至少一个而不同于所述第二区：
i)所述第一区具有所述空腔的形式，且所述第二区具有所述突起的形式，
ii)所述第一区具有与所述第二区的对应的曲率半径(“R”)不同的曲率半径(“R”)，
iii)所述第一区具有与所述第二区的对应的定向不同的定向，使得所述第一区相对于所述邻近平面表面的倾斜角(β1’)不同于所述第二区相对于所述邻近平面表面的倾斜角(β2’)，以及
iv)所述第一区具有在所述芯片的区间表面与所述基底之间的距离，该距离不同于所述第二区的在所述芯片的区间表面与所述基底之间的对应的距离，其中，
所述至少第一区和第二区中的每个包括相对于所述邻近平面表面的弯曲表面，所述弯曲表面的曲率半径(“R”)在0.1mm到600mm之间，以及
所述至少第一区和第二区(1；11；41；51；61)中的每个的曲率半径(“R”)是相同的。
15.一种用于SPR分析的装置，包括：
-意在产生一个入射光束的一个光源(7)；
-一个光学准直系统(8)；
-一个偏振系统(6)；
-一个如权利要求1到14之一所述的微结构化芯片(3；33；43；53；63)，被放置在所述入射光束的光学路径中；
-一个光学成像系统(9；69)；
-一个检测器(10；70)。
16.如权利要求15所述的装置，其特征在于，该准直系统(8)和该偏振系统(6)被固定到进入面(54；64)上和/或该光学成像系统(9；69)和该检测器(10；70)被固定到离开面(57；67)上。
17.一种SPR测量方法，包括以下步骤：
-通过如下方式检测一个初始状态：(i)经由如权利要求1到14之一所述的微结构化芯片(3；33；43；53；63)的进入面(54；64)，借助于一个先前被偏振并且被准直的单色入射光束来辐射从至少一个空腔和/或至少一个突起中选出的至少两个区(1；11；41；51；61)的敏感表面；以及(ii)同时检测由所述区(1；11；41；51；61)中的至少两个的该敏感表面反射的经由离开面(57；67)离开的这些辐射的强度；
-使至少一种流体与所述区(1；11；41；51；61)中的至少两个的该敏感表面接触；
-经由该微结构化芯片(3；33；43；53；63)的该进入面(54；64)，借助于一个先前被偏振并且被准直的单色入射光束来辐射容纳着所述流体的所述区(1；11；41；51；61)中的至少两个的该敏感表面；以及同时检测由所述区(1；11；41；51；61)中的至少两个的该敏感表面反射的经由该离开面(57；67)离开的这些辐射的强度，以便连续地实时地监控所述区中的至少两个中的光学厚度修改。
18.一种SPR测量方法，包括以下步骤：
-使配位体固定在一个如权利要求1到14之一所述的微结构化芯片(3；33；43；53；63)的被覆盖着一个金属层(2；22；42；52；62)的上部面(44，4)上；
-通过如下方式检测一个初始状态：(i)经由该微结构化芯片(3；33；43；53；63)的进入面(54；64)，借助于一个先前被偏振并且被准直的单色入射光束来辐射从至少一个空腔和/或至少一个突起中选出的至少两个区(1；11；41；51；61)的敏感表面；以及(ii)同时检测由所述区(1；11；41；51；61)中的至少两个的该敏感表面反射的经由离开面(57；67)离开的这些辐射的强度；
-使至少一种流体与所述微结构化芯片(3；33；43；53；63)的所述区(1；11；41；51；61)中的至少两个的该敏感表面接触；
-经由该微结构化芯片(3；33；43；53；63)的该进入面(54；64)，借助于一个先前被偏振并且被准直的单色入射光束来辐射容纳着所述流体的所述区(1；11；41；51；61)中的至少两个的该敏感表面；以及同时检测由所述区(1；11；41；51；61)中的至少两个的该敏感表面反射的经由该离开面(57；67)离开的这些辐射的强度，以便连续地实时地监控所述区中的至少两个中的光学厚度修改。
19.如权利要求17和18之一所述的方法，其特征在于，该方法还包括一个最后步骤，在这个步骤中产生该芯片的这些区(1；11；41；51；61)的一个图像。
20.一种如权利要求15和16中任一项所述的装置的用于测量生物分子相互作用的用途。
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10809194B2 (en) 2018-05-27 2020-10-20 Biosensing Instrument Inc. Surface plasmon resonance imaging system and method for measuring molecular interactions
WO2019231869A1 (en) 2018-05-27 2019-12-05 Biosensing Instrument Inc. Surface plasmon resonance imaging system and method for measuring molecular interactions
US20220018840A1 (en) * 2020-07-20 2022-01-20 Massoud Akhtari System and method for determining presence of certain attributes in a test article

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL8700851A (nl) * 1987-04-10 1988-11-01 Tno Werkwijze en inrichting voor het detecteren van zeer lage concentraties van een in een meetmedium aanwezige chemische component onder toepassing van oppervlakte-plasmonresonantie en elektrochemisch gestimuleerde adsorptie.
SE462408B (sv) 1988-11-10 1990-06-18 Pharmacia Ab Optiskt biosensorsystem utnyttjande ytplasmonresonans foer detektering av en specific biomolekyl, saett att kalibrera sensoranordningen samt saett att korrigera foer baslinjedrift i systemet
US5351127A (en) * 1992-06-17 1994-09-27 Hewlett-Packard Company Surface plasmon resonance measuring instruments
DE60141956D1 (de) 2000-03-14 2010-06-10 Spring Systems Ab Spr-vorrichtung mit verbesserter abbildung
WO2002048689A1 (fr) 2000-12-13 2002-06-20 Institut D'optique Theorique Et Appliquee Procede de caracterisation d'une surface, et dispositif pour sa mise en oeuvre
US20020115224A1 (en) * 2001-02-16 2002-08-22 Ulrich Rudel Method for the preparation of optical (bio)chemical sensor devices
JP4035016B2 (ja) * 2001-08-07 2008-01-16 三菱化学株式会社 表面プラズモン共鳴センサチップ、並びにそれを用いた試料の分析方法及び分析装置
JP2003075333A (ja) * 2001-08-31 2003-03-12 Mitsubishi Heavy Ind Ltd 表面プラズモン共鳴センサ装置
JP2003215027A (ja) * 2002-01-18 2003-07-30 Japan Science & Technology Corp 曲面反射光センサ
FR2860872A1 (fr) 2003-10-09 2005-04-15 Commissariat Energie Atomique Micro-capteurs et nano-capteurs d'especes chimiques et biologiques a plasmons de surface
US6990259B2 (en) 2004-03-29 2006-01-24 Sru Biosystems, Inc. Photonic crystal defect cavity biosensor
EP1766458A4 (en) * 2004-05-19 2010-05-05 Vp Holding Llc OPTICAL SENSOR WITH PLASMONIC LAYER STRUCTURE FOR EFFICIENT DETECTION OF CHEMICAL GROUPS BY MEANS OF SERS
JP2005337771A (ja) * 2004-05-25 2005-12-08 National Institute For Materials Science ナノ構造を有する集積化ピラー構造光学素子
JP2006017648A (ja) 2004-07-05 2006-01-19 Fuji Photo Film Co Ltd 測定装置
EP1913366B1 (en) 2005-08-11 2010-06-09 SRU Biosystems, Inc. Grating-based sensor combining label-free binding detection and fluorescence amplification
US8582099B2 (en) * 2005-12-19 2013-11-12 Optotrace Technologies, Inc. Monitoring network based on nano-structured sensing devices
SE531493C2 (sv) * 2006-10-31 2009-04-28 Knut Johansen Sensor
CN200989882Y (zh) * 2006-12-29 2007-12-12 河南农业大学 便捷更换表面等离子共振生物芯片装置
US7576863B2 (en) 2007-02-15 2009-08-18 Gwc Technologies, Inc. Horizontal surface plasmon resonance sensor apparatus
JP2008281470A (ja) * 2007-05-11 2008-11-20 Andes Denki Kk マルチチャンネル型表面プラズモン共鳴現象測定装置
WO2009021964A2 (en) * 2007-08-13 2009-02-19 Dublin City University Optical biochip platform with plasmonic structure
US20110120554A1 (en) * 2008-03-27 2011-05-26 Rensselaer Polytechnic Institute Ultra-low reflectance broadband omni-directional anti-reflection coating
EP2264438A1 (en) * 2009-06-19 2010-12-22 The European Union, represented by the European Commission A surface plasmon resonance sensing method and sensing system
EP2459975A4 (en) * 2009-07-30 2013-10-23 Hewlett Packard Development Co NANODRAHT BASED SYSTEMS FOR RAMAN SPECTROSCOPY
US10918298B2 (en) * 2009-12-16 2021-02-16 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois High-speed, high-resolution electrophysiology in-vivo using conformal electronics
US8319963B2 (en) * 2010-04-30 2012-11-27 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Compact sensor system
CN102169088B (zh) * 2010-12-31 2013-02-13 清华大学 单分子检测方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Plasmonic resonances in nanostructured gold/polymer surfaces by colloidal lithography;Silvia Giudicatti et al;《Physical Status Solidi. A》;20100301;第207卷(第4期);第936页第1栏第5段，第941页倒数第1段，图1-2 *

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