CH659075A5 - Procede de preparation d'un oligomere de platine (ii), ces oligomeres et leur utilisation. - Google Patents
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-
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Description
L'invention se rapporte à un procédé de préparation de complexes de platine (II) et à leur utilisation pour la préparation de nouveaux complexes du platine (III) :
I II
cis-[PtL2I2]-
- [ptLI2]x
III
cis-IPtLL'I ]
où L et L'sont des ligands liés par un azote d'une amine (y compris l'azote de type pyridine), ou le diméthylformamide, et où'de préférence L # L'.
Courtat et ses collaborateurs, J. Organometallic Chem., 145: (1978) 342-357, décrivent l'ouverture de dimères pontés par un 5 chlore, de formule [Pt(II)LCl2], où L est la pyridine, la pipéridine, la p-méthoxyaniline, la méthyl-2-pyridine, la méthyl-4-pyridine et la triméthyl-2,4,6-pyridine, avec des ligands tels que des oléfines, nitri-les, diméthylsulfoxyde, diméthylsulfure, diméthylformamide, ainsi que par l'emploi de vinyl-4-pyridine et d'allyl amine, pour fournir à io la fois des composés eis et trans. Aucune indication n'est donnée en ce qui concerne des composés iodés.
Braddock et ses collaborateurs, Chem-Biol. Interactions, 11 : (1975) 145-161, décrivent notamment des ligands mixtes du type cis-[PtLL'Cy où les ligands mixtes sont l'ammoniac apparié avec 15 l'éthylène-imine, l'éthylamine, la cyclopenthylamine et le diméthylsulfoxyde, ainsi que la cyclohexylamine appariée avec le diméthylsulfoxyde et le diméthylsulfure.
Chatt et ses collaborateurs, J. Chem. Soc. (1955) 2787-93, décrivent des méthodes de préparation de complexes binucléaires de chlo-20 rure de platine du type [L2Pt2Cl4]. La référence précise la formation éventuelle de [Pt2LL'Cl2] à partir du dimère. La préparation d'un complexe ponté par l'iode est spécifiée, mais le ligand n'est manifestement pas une amine.
Chatt et ses collaborateurs, J. Chem. Soc. (1955) 3568-64, décri-25 vent la réaction d'amines avec les dimères pontés [Pt2LX2]2 où l'halogène est habituellement le chlore. On indique la préparation des composés mixtes ligands trans-[Pt(tripropylphosphme)(NH3)I2] et trans-[Pt(tripropylphosphine)(pipéridine)I2], cette préparation se faisant apparemment en faisant réagir le dichlorure correspondant 30 dans de l'acétone avec de l'iodure de potassium, puis avec une amine. Il est mentionné que la réaction est difficile avec apparemment formation de [Pt(tripropylphosphine)I2]2.
Dhara, Indian J. Chem. 8: (1970) 193-4, décrit la préparation de cis-[PtL2I2], cette méthode étant la méthode de choix pour la prépa-35 ration des composés de départ employés dans l'invention.
Cleare et ses collaborateurs, Platinum Met. Rev., 17: (1973) 2-13, décrivent la réaction de Dhara (précitée) en tant que méthode générale de préparation de cis-[PtL2I2] et montrent que ces composés réagissent avec du nitrate d'argent et un anion approprié pour pro-40 duire d'autres espèces de cis-[PtL2X2] ou [PtL2Y] où X est un ligand monodentate et Y est un ligand bidentate. Cette référence ne décrit pas des composés où L L'.
Cleare et ses collaborateurs, Bioinorganic Chemistry, 2: (1973) 187-210, décrivent divers complexes de platine (II) et confirment que 45 la méthode de Dhara (précitée) est générale pour obtenir le cis-[PtL2I2]. On ne décrit pas d'espèce où L # L'.
Chatt, J. Chem. Soc. (1951) 652-658, décrit des composés de Pt pontés par un halogène, où le ligand est coordiné par P, As et Sb.
Braddock et ses collaborateurs, Inorganic Chemistry, 13: (1974) so 1170-1175, décrivent des complexes de formule cis-[Pt(amine)-(DMSO)Cl2],
La demande de brevet du Royaume-Uni N° 2.060.615 a pour objet des composés du platine renfermant un composé de formule cis-[Pt(amine aliphatique)(NH3)(halogène)2]. Seuls des composés 55 chlorés sont indiqués spécifiquement, avec de très faibles rendements (inférieurs à 10%).
Les brevets des Etats-Unis d'Amérique N° 4.119.653 et N° 4.182.724 décrivent notamment un composé cis-[Pt(n-propylamine)2I2] et une réaction avec AgN03 avec transformation en une espèce du type so Cl2. La référence englobe des ligands d'amine dissemblables, mais ne spécifie pas leur préparation.
Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 4.225.529 concerne des ligands d'amine dissemblables et décrit spécifiquement des composés cis-[Pt(amine)2I2] et leur réaction avec AgN03 pour remplacer I2 65 par d'autres ligands.
Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3.892.790 concerne notamment des ligands d'amine dissemblables et décrit spécifiquement des composés cis-[Pt(amine alicyclique)2Cl2],
3
659 075
Les brevets suivants décrivent également des complexes de ligands Pt (II) amine: N°s 4.200.583; 4.140.707; 4.119.654;
4.115.418; 3.904.663 et 4.230.631.
Il y a lieu de noter que plusieurs des références précitées décrivent les effets antitumoraux de divers complexes du platine, et 5 qu'une évaluation appréciable de divers composés du platine en tant qu'agents antitumoraux revêt de plus en plus d'intérêt dans la technique.
Divers complexes de Pt (II) ont été décrits dans la technique comme présentant une activité antitumorale. Alors que divers com- 10 posés cis-[PtLL'X2] où L # L'ont été décrits largement ou généri-quement, voire même revendiqués dans des brevets, très peu de ces composés ont été préparés, et la technique relative à ces quelques préparations présente de faibles rendements et/ou conduit à des produits isomères mixtes. Plusieurs des références englobant générique- 15 ment les composés ligands mixtes n'indiquent aucune méthode pour leur préparation.
Le procédé de la présente invention est décrit dans la partie caractérisante de la revendication 1.
Il est souhaitable d'effectuer la préparation des complexes 20
ligands mixtes cis-PtlI, en vue d'évaluer ces composés quant à leur activité biologique. On a maintenant trouvé que des complexes cis-Ptll, ayant de préférence des ligands mixtes, peuvent être préparés par réaction d'un oligomère, [PtLI2]„ de telle manière que le composé ligand eis, cis-[PtLL'I2], soit obtenu avec un rendement 25 élevé et sans formation d'isomère trans.
Dans la présente invention, le composé cis-[PtL2I2] et l'oligomère résultant [PtLI2]x comprenant les composés dans lesquels L est une amine liée par coordinence (ou coordinée) au platine par son atome de N, de telle façon que le platine soit présent sous forme de Pt2+, 30 ainsi que le DMF (coordiné par son atome d'O). Des aminés pouvant être utilisées comprennent des monoamines primaires et secondaires et des composés contenant de l'azote de type pyridine, c'est-à-dire des composés contenant un azote de type pyridine
35
C-\
N = C.
prennent l'eau, des alcanols inférieurs, par exemple méthanol. éthanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol et analogues, l'acétone et le tétrahydrofuranne.
L'acide préféré utilisé présentement est l'acide perchlorique (HC104); toutefois, des acides tels que HBF4, HBF6, CF3S03H ou autres acides aqueux peuvent être employés.
L'acide est employé à raison d'au moins environ une quantité molaire par rapport au platine présent. De préférence, l'acide est employé dans un rapport molaire d'environ 2 à environ 5, par rapport au platine. De plus grandes quantités d'acide, par exemple des quantités molaires de 10:1, peuvent être employées, mais ne sont pas nécessaires.
Spécifiquement, la réaction peut être conduite à la température ambiante. Si la réaction est lente, on peut employer des températures modérément élevées, par exemple jusqu'à environ 80° C. La température de réaction n'est pas trop critique, aussi longtemps que la température employée n'entraîne pas une décomposition importante du produit oligomère.
Le produit iodo-oligomère résultant est très insoluble et précipite sous la forme d'un solide coloré pouvant être facilement isolé, par exemple par filtration et lavage à l'eau.
L'oligomère peut être représenté par la formule brute [PtLI 2]x où x est un nombre entier, égal ou supérieur à 2, de préférence de 2 à 4.
Le dimère est représenté par la formule
(eis ou trans)
Le trimère peut être représenté par la formule
Des ligands d'amines pouvant être utilisés comprennent l'ammoniac (amine), des alkylamines inférieures à chaîne droite ou ramifiée (par exemple méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, n-octyle, isooetyle); des arylamines (par exemple phényle, phényl et naphtyl substitués par un alcoxy inférieur, un alkyle inférieur, un al-kényle halo ou nitro inférieur), des aralkylamines (par exemple phé-nylméthyl, 2-naphtyl-l-éthyl); alkényl inférieur (par exemple alkyl-4-amino-l-butène); cycloalkyl (par exemple du cyclopropyl au cy-cloheptyl); cycloalkylényl (par exemple 2-cyclopentène-l-yl, 2-cyclo-hexène-l-yl); des aminés hydrocarbonées polycycliques (par exemple 1F adamantane-(l ou 2), endo ou exo boraine); des aminés N—H hétérocycliques (par exemple pyrrole, éthylène-imine, azépine,
indole, carbazole); nucléosides, nucléotides et des composés contenant de l'azote de type pyridine (par exemple pyridine, pyrazine, py-rimidine, acridine, quinoléine et isoquinolêine). De préférence, L est autre que NH3. En général, on peut employer des aminés avec des substituants hydrocarbonés, halo, nitro, alcoxyl inférieur et hydroxy saturés ou insaturés.
Le produit de départ (I) utilisé dans la présente invention et les procédés de préparation employés pour tous les produits de départ considérés présentement sont connus dans la technique; voir par exemple, Dhara, Indian J. Chem., 8: 193-4 (1970). Par exemple, K2[PtCl4] est mis à réagir avec Kl et une amine ou de l'hydroxyde d'ammonium pour fournir le cis-[PtL2I2] où L est un ligand lié par un azote d'une amine.
Dans le procédé de l'invention, le cis-[PtL2I2] est transformé en un oligomère ponté par un iode, ayant le motif répété [PtLI2], en faisant réagir le produit de départ avec un acide aqueux dans une solution miscible à l'eau, inerte au produit de départ. L'acide et le solvant sont choisis de manière à ne pas réagir avec le platine dans les conditions de la réaction. Des solvants pouvant être utilisés com
Dans le procédé de l'invention, le composé résultant [PtLI2]x précité est mis à réagir avec une amine pour former le cis-[PtLL'I2] où L = L'. 'Cette réaction est effectuée de telle manière que le produit cis-[PtLL'I2] soit insoluble dans le milieu réactionnel, pour 45 empêcher toute isomérisation importante de la forme eis du produit en isomère trans. La réaction s'effectue essentiellement quantitativement à température ambiante, ou même en dessous de la température ambiante, avec plus de temps. Des températures modérément élevées peuvent être éventuellement utilisées pour accroître les vites-50 ses de réaction. Bien que la température de réaction ne soit pas spécialement critique, la température ne dépassera généralement pas la température nécessaire pour obtenir une vitesse de réaction raisonnable, du fait que la solubilité du produit, et par conséquent la possibilité d'avoir une isomérisation partielle, augmente avec l'accrois-55 sement de température.
L'amine participant à L' est mise à réagir avec l'oligomère [PtLI2] en quantités approximativement molaires, par rapport au platine, pour éviter la formation d'un produit [PtL'2I2] ou [PtLL'2I], L'oligomère de départ [PtLI2]x est mis en suspension dans une 60 solution aqueuse de l'amine réagissante, de préférence sous agitation. La couleur du produit de départ est généralement plus foncée et plus intense que celle du produit cis-[PtLL'I2], de sorte que l'évolution de la réaction peut être contrôlée par changement de couleur. Le milieu réactionnel de choix est l'eau, de petites quantités d'autres 65 solvants (de préférence des solvants miscibles à l'eau) pouvant être éventuellement employées conjointement à l'eau, à condition que le produit réactionnel soit essentiellement insoluble dans le milieu réactionnel aqueux résultant.
659075
4
L'amine employée peut être l'une des aminés (L) énumérées précédemment, à condition que L # L'. Lorsque l'un des ligands est une amine (NH3), il est très avantageux que le ligand amine soit formé en utilisant de l'ammoniac (par exemple de l'hydroxyde d'ammonium) pour désassocier l'oligomère, du fait qu'on a constaté que les processus rêactionnels sont plus réguliers lorsque L dans l'oligomère est autre que l'amine.
En plus d'une amine, le DMF peut être éventuellement employé de la même manière, pour contribuer à la formation de ligand L'.
Le complexe résultant [PtLL'I2] peut être transformé en une espèce aqueuse IV (précitée), par réaction avec un sel d'argent en milieu aqueux, par exemple de nitrate d'argent ou de Perchlorate d'argent, pour précipiter l'iodure d'argent. La quantité de sel d'argent n'est pas rigoureusement critique, excepté que pour séparer en totalité l'ion iodo du complexe il est nécessaire d'avoir au moins un équivalent molaire d'argent pour chaque mole d'iode. Un excès d'argent, au-delà de la quantité requise pour séparer l'iode, contaminerait les produits ultérieurs, s'il n'était pas éliminé. La réaction s'effectue habituellement de façon satisfaisante à température ambiante ou, tout au plus, à des températures modérément élevées. Suivant le pH du milieu aqueux, les espèces di-aqueuses peuvent être représentées selon les trois formules types IV précitées.
Les espèces aqueuses représentées dans les formules ne sont pas isolées et peuvent être, en fait, plus complexes que représentées, du moins dans certains cas, bien que leur nature et leur rêactivité, sur le plan réactionnel, soient apparemment identiques aux espèces ayant deux ligands L identiques, qui sont déjà connues dans la technique.
La solution obtenue contenant les espèces aqueuses, après précipitation de l'iodure d'argent, est mise à réagir avec un sel soluble, par exemple d'un métal alcalin ou d'un métal alcalino-terreux, de préférence sodium ou potassium, ou un acide (par exemple l'acide nitrique) d'un anion que l'on cherche à ajouter comme ligand. Lorsque l'anion est monofonctionnel avec Pt, dans les conditions de la réaction, un excès notable de l'anion peut être ajouté pour assurer une réaction complète. En général, des quantités équivalentes peuvent être employées et, spécifiquement, lorsqu'on désire ajouter les deux ligands X, on utilisera au moins le double de la quantité équivalente de l'anion. Lorsque l'anion est un anion polydentate, il peut être nécessaire d'employer des proportions équivalentes de Pt et d'anion pour favoriser la formation de ligand polydentate. Bien que la température de réaction ne soit pas trop critique, la réaction sera de préférence conduite à la plus basse température à laquelle la réaction s'effectue à vitesse raisonnable, de manière à favoriser la précipitation du produit pour que la réaction soit complète et éviter la solubilité du produit qui pourrait entraîner une isomérisation de l'isomère trans.
Les anions participant à la formation de ligand (X) pouvant être employés comprennent le Cl-, Br-, les ions monocarboxylates, N03-, S04=, P04s, HP04=, H2P04-. Les anions participant à la formation de polydentates comprennent des acides polycarboxyli-ques bidentates et tétradentates, c'est-à-dire dicarboxylates et tétra-carboxylates.
Lorsqu'un composé participant à la formation d'un ligand monodentate est mis à réagir avec l'espèce aqueuse IV, le complexe résultant comprend le cis-[PtLL'X2], où L et L' sont tels que définis précédemment, et où X est Cl-, Br-, N03-, S04=, P04s, HP04=, H2P04-, H20 ou carboxylate, ou des mélanges de ceux-ci. Le principe général de transformation d'espèces aqueuses IV en ligands X2 monodentates contenant des complexes platineux, par addition de sels ou d'acides participant à la formation du ligand, est bien connu dans la technique.
Lorsqu'un sel participant à la formation d'un ligand bidentate est mis à réagir avec l'espèce aqueuse IV, le complexe résultant comprend le cis-[PtLL'(Y)], où Y est, par exemple, un dicarboxylate.
Comme exemples particuliers de ligands carboxylates, on mentionne un carboxylato monodentate correspondant à la formule CnR2n+iCOO", où N est égal à 1-9, et R est indépendamment un hydrogène alkyl, aryl, alkaryl, aralkyl, cycloalkyl, cycloalkylène, halogène, hydroxyl, nitro, alcoxyl ou aryloxy; et un dicarboxylato bidentate tel que Oxalate, succinato, glutarato, pemelato, malonato, phtalato, 1,1 (ou l,2-)-cycloalkyldicarboxylato ou un acide similaire 5 non substitué ou portant des substituants tels que R déjà indiqués.
Lorsqu'un tétracarboxylate est employé avec l'espèce aqueuse IV, le complexe résultant est constitué par
(eis ou trans)
15 où R'—(C00)~4 est un tétracarboxylate, par exemple un benzène, un cyclobutane ou un cyclopentane tétracarboxylate, et où L et L' peuvent être les mêmes ou être différents et sont définis comme précédemment. Lorsque L et L' sont les mêmes, l'espèce aqueuse de départ IV peut être formée à partir d'un précurseur quelconque cis-20 [PtL2(halogène)2], comme ceux connus dans la technique.
Dans une forme d'exécution spécifique où l'anion associé à l'argent dans le sel d'argent est un anion formant le ligand, il est parfois possible de procéder à la phase d'élimination de l'iode et à la phase d'addition du ligand, sans séparation préalable de l'iodure d'argent. 25 Cela est particulièrement fondé lorsqu'un anion approprié supplémentaire est fourni au mélange réactionnel, à partir d'une source séparée de sel soluble. Dans cette variante du procédé, le sel d'argent précipité est éliminé, et le filtrat séché pour fournir le produit désiré.
30
Mode opératoire général préféré
On mélange tout d'abord deux millimoles de cis-[PtL2I2] avec 10 ml d'acide perchlorique (0,67M). On ajoute ensuite 30 ml d'étha-nol au mélange qui est abandonné à température ambiante pendant 35 4 à 6 heures. Lorsque L = pyridine, un chauffage modéré (~50° C) est nécessaire. Le précipité (généralement rouge) qui constitue l'oligomère [PtLI2] est séparé par filtration et lavé avec 20 ml d'un mélange d'éthanol et d'eau 1:1.
L'oligomère est mélangé avec un excès (habituellement 1,5 à 40 2,5 X) de composé participant à la formation de ligand L' (par exemple 4 ml d'hydroxyde d'ammonium 1M et 25 ml d'eau). Le mélange est abandonné à température ambiante pendant environ 6 heures. La couleur du mélange résultant est généralement jaune brillant.
45 Le précipité de cis-[PtLLT2] est filtré et lavé à l'eau.
Le produit cis-[PtLLT2] est séché au dessiccateur, à température ambiante. On l'ajoute ensuite à 20 ml d'eau. Du nitrate d'argent est ajouté au mélange dans les proportions Pt: AgN03 de 1:2. Le précipité d'iodure d'argent est séparé par filtration, ce qui donne un filtrat so contenant le produit IV (précité), suivant le pH.
cis-[ PtLL'Cl2]
Le dichlorure est préparé en ajoutant au filtrat précité une solu-55 tion concentrée de KCl en excès. Le précipité de cis-[PtLL'Cl2] est séparé par filtration et lavé à l'eau.
cis-[PtLL(RCOO)2] ou cis-[PtLLR-(COO)2]
60 Une solution aqueuse de R—COO8 ou de R—(COOs)2, par exemple sous forme de sel de sodium, est ajoutée au filtrat précité.
Le précipité, cis-[PtLL'(RCOO)2] ou cis-[PtLL R—(COO)2] est séparé par filtration et lavé à l'eau.
65
Exemples 1 à5:
Conformément à la première étape du mode opératoire préféré, les oligomères suivants sont préparés et caractérisés:
5
659 075
Exemple N"
C
H
N
I
Pt
1 [Pt(NH3)I2]x
—
—
3,00
54,51
41,85
(calculé)
2,97
54,13
41,78
(trouvé)
2 [Pt(NH2CH3)I2]x
2,50
1,04
—
52,92
(calculé)
2,81
1,13
—
53,33
(trouvé)
2,48
0,86
—
—
2,96
1,14
—-
—
3 [Pt(NH2C2Ii5)I2]5
4,86
1,42
—
51,42
(calculé)
4,90
1,46
—
51,52
(trouvé)
4,91
1,34
—
—
4 [Pt(NH2CH(CH3)2)I2]x
7,09
1,77
—
50,00
(calculé)
7,53
1,79
—
49,62
(trouvé)
5 [Pt(cyclopentylamine)I2]x
12,24
2,06
—
47,57
(calculé)
12,81
1,88
—
47,48
(trouvé)
Exemple 6:
Préparation du cis-[Pt(cyclopropylamine)(NHi)I2]
2 mmol de cis-[Pt(cyclopropylamine)2I2] sont mélangées avec 10 ml de HC104 0,67M, puis additionnées de 30 ml d'êthanol. Après 4,5 heures environ, un précipité rouge est séparé par filtration. Le précipité est lavé par un mélange d'alcool et d'eau 1:1 (20 ml) puis avec de l'eau, ce qui donne 1,55 mmol de produit [Pt(cyclopropyl-amine)L], (rendement 78%).
Le [Pt(cyclopropylamine)I2]x (1,55 mmol) est mis en suspension dans 30 ml d'eau contenant 5 mmol d'hydroxyde d'ammonium IN.
Après 3 heures d'agitation, le produit rouge de départ disparaît et est remplacé par un produit solide jaune. On agite le mélange pendant une nuit à température ambiante. On sépare le solide par filtration et on le lave à l'eau. La réaction est quantitative.
Analyse:
Calculé: C 16,30 H 2,28 148,47%
Trouvé: C 16,83 H 1,83 148,99%
Exemple 7:
Préparation du cis-[Pt(cyclobutylamine)(NHs)I2]
Du cis-[Pt(cyclobutylamine)2I2] (2,6 mmol) est mélangé avec 6 ml de HC104 0,40M, 20 ml d'eau et 30 ml d'êthanol. Le mélange est agité pendant 1 Vi heure à température ambiante. Le produit solide [Pt(cyclobutylamine)I2]x est ensuite séparé par filtration et lavé à l'eau. Ce produit est mis en suspension dans 10 ml d'eau avec 6 ml d'une solution d'hydroxyde d'ammonium IN, puis laissé reposer à température ambiante pendant une nuit. Le produit solide est séparé par filtration et lavé à l'eau.
Exemple 8:
Préparation du cis-[Pt(cyclopropylamine)(NH2CH3)I2]
Le [Pt(cyclopropylamine)I2]x (1 mmol) préparé comme dans l'exemple 6 est mis en suspension dans 20 ml d'eau contenant 2 mmol de méthylamine et agité à température ambiante pendant une nuit. Le précipité jaune est ensuite séparé par filtration et lavé à l'eau.
Exemple 9:
Préparation du cis-[Pt(cyclobutylamine) (NHs)Cl2] (KF-2 et N SC 320894)
Le cis-[Pt(cyclobut.ylamine)(NH3)I2] est préparé selon l'exem-• pie 7 et mis à réagir avec du nitrate d'argent et KCl pour donner le cis-[Pt(cyclobutylamine)(NH3)Cl2].
Analyse:
Calculé: C13,4 H 3,4 N7,91 Cl 20,06%
Trouvé: C 13,90 H 3,47 N7,89 Cl 20,02%
Structure cristalline du cis-[Pt(cyclobutylamine)(NH3)Cl2] (RF-2 et NSC 320894)
20
Données cristallographiques
PtCl2C4H12N2 poids moléculaire = 354,15 Monoclinique, P2JC 25 a = 8,730 Â b = 9,944 Â c = 10,082 Â P = 105,01°
V = 845,4 Â3 30 Z = 4
d = 2,782 g cm-3 H(Mok) = 179,76 cm-1 X (Mok) = 0,71069 Â
35 Les indications ci-après se rapportent aux atomes numérotés comme suit:
Cl (2)
40 I
Cl (1) Pt N (2) C
I
N(l)
45
Les atomes d'hydrogène ne sont pas représentés.
Tableau 1 — Paramètres de position, avec leurs e.s.d* 50 et facteur de température ( tous x 104 )
* Fet = Ì (U„ + U22 + U33 + 2 Un cos p)
* déviation standard estimée
Atome x
y z
Facteur équivalent de températures Fet (Â2)*
Pt
4213,3(5)
1115,8(5)
971,3(5)
264
Cl(l)
5578(4)
580(4)
3190(3)
400
Cl(2)
2437(4)
-630(4)
870(4)
415
N(l)
5844(14)
2619(11)
1032(13)
394
N(2)
3027(14)
1637(12)
-1013(11)
366
C(l)
1486(16)
2246(13)
-1162(13)
319
C(2)
498(18)
2578(16)
-2636(14)
441
C(3)
-85(21)
3842(17)
-2074(19)
579
C(4)
1427(17)
3739(15)
-785(16)
476
65
,C(4)
(1) \
C ( 2 )
C{3)
659 075
6
Tableau 2 — Paramètres thermiques anisotropiques ( x 104)
(sous la forme exponentielle [—2Tt2(Tjuh2a*2+U22k2b*2+ U33-Ê2c*2+2U12hka*b* + 2U13h-£a*c*+2U23k-êb*c*)]. Les écarts types sont donnés entre parenthèses.
Atome u„
U22
U33
U,2
U,3
U23
Pt
278(2)
276(2)
266(2)
47(2)
40(1)
12(2)
ci(i)
466(19)
444(17)
315(16)
2(15)
34(14)
15(14)
Cl(2)
431(18)
405(16)
445(19)
-32(15)
72(15)
-1(15)
N(l)
516(71)
291(54)
415(62)
-88(52)
51(54)
27(48)
N(2)
488(68)
388(56)
267(51)
166(54)
50(48)
36(47)
C(l)
350(65)
350(63)
260(58)
17(54)
-10(50)
14(50)
C(2)
505(86)
548(87)
286(67)
-11(72)
-18(61)
51(65)
C(3)
619(102)
493(89)
638(106)
210(88)
-114(85)
138(85)
C(4)
353(68)
442(83)
541(87)
38(64)
-76(61)
-99(70)
Tableau 3 — Distances et angles de liaison
Atome
Distance (Â)
Atomes
. Angle (°)
Pt-Cl(l)
2,308(4)
Cl(l)-Pt-Cl(2)
92,4(2)
Pt - Cl(2)
2,312(4)
Cl(l)-Pt-N(l)
87,7(4)
Pt-N(l)
2,053(14)
Cl(l) - Pt - N(2)
178,6(4)
Pt-N(2)
2,067(13)
Cl(2)-Pt-N(l)
177,9(4)
N(2)-C(l)
1,46(2)
Cl(2) - Pt - N(2)
89,0(4)
C(l) - C(2)
1,54(2)
N(l) - Pt - N(2)
90,9(5)
C(l)-C(4)
1,54(2)
Pt - N(2) - C(l)
115(1)
C(2) - C(3)
1,52(3)
N(2) - C(l) - C(2)
117(1)
C(3) - C(4)
1,59(3)
N(2) - C(l) - C(4)
117(1)
C(l)-C(2)-C(3)
88(1)
C(2) - C(3) - C(4)
88(1)
C(l)-C(4)-C(3)
86(1)
C(2) - C(l) - C(4)
89(1)
Tableau 4 — Angles de torsion dans le ligand cyclobutylamine 20 Angles de torsion*
Atomes
Angle O
Pt N(2) C(l) C(2)
-176,7
Pt N(2) C(l) C(4)
79,1
25
N(2) C(l) C(2) C(3)
-142,8
N(2) C(l) C(4) C(3)
141,4
C(l) C(2) C(3) C(4)
21,5
C(2) C(3) C(4) C(l)
-21,7
C(3)C(4)C(1)C(2)
21,3
30
C(4) C(l) C(2) C(3)
-22,4
* Les conventions proposées par Sundaralingam (Biopolymers 7,821, 1969) et Trueblood et ses collaborateurs (J. Mol. Biol. 2, 363, 1960; Acta Cryst. 1067,1965) ont été utilisées.
Positions calculées des atomes d'hydrogène
Atome x
y z
H(l)
,3602
,2198
-,1318
H(2)
,2915
,0930
-,1515
H(3)
,1116
,1578
-,0623
H(4)
-,0313
,1926
-,3023
H(5)
,1116
,2718
-,3275
H(6)
-,0129
,4619
-,2648
H(7)
-,1089
,3750
-,1869
H(8)
,2327
,4261
-,0868
H(9)
,1233
,3934
,0080
B (isotropique) = 6,0 Â2 Tableau 5 — Distances et angles entre atomes, pouvant intervenir dans des liaisons hydrogène
Atomes
Translation sur le second atome
Distance (Â)
Atomes
Angle O
N(l) ... Cl(l)
x, Vi — y, z — Vt
3,34(1)
Pt - N(l) ... Cl(l)
118,2(6)
N(l) ... Cl(l)
1 - x, Z"ï + y, 'A - z
3,36(1)
Pt - N(l) ... Cl(l)
110,5(5)
N(l)... Cl(2)
y—»
1
W
1 1
N
3,37(1)
Pt - N(l) ... Cl(2)
87,9(5)
N(l) ... Cl(2)
1 — x, lA + y, Vz — z
3,55(1)
Pt - N(l)... Cl(2)
121,0(5)
N(2) ... Cl(l)
x, Vï — y, z — Vi
3,54(1)
C(l) - N(2)... Cl(l)
130,9(9)
Pt - N(2) ... Cl(l)
106,1(5)
N(2)... Cl(l)
1 — x, — y, — z
3,77(1)
C(l) - N(2) ... Cl(l)
105,1(9)
Pt - N(2) ... Cl(l)
102,4(5)
Exemple 10: 6S
Préparation du cis-fPt(cyclopropylamine) (éthylamine) CIJ ployant le cis-[Pt(cyclopropylamine)2I2] comme produit de départ,
(NSC 312886) avec addition d'éthylamine à l'oligomère, on prépare le composé
En se conformant au mode opératoire général préféré, et en em- indiqué dans le titre.
659 075
Analyse: Calculé: C 15,79 H 3,64%
Trouvé: C 16,31 H 3,83%
Exemples 11-27:
En se conformant au mode opératoire général préféré, on prépare les composés suivants. Le premier ligand spécifié est le ligand L provenant de l'oligomère, alors que le second ligand spécifié est obtenu par réaction avec l'oligomère. Les derniers ligands spécifiés monodentates ou ligand bidentate sont obtenus par réaction 5 d'espèces IV provenant du nitrate d'argent, avec l'anion approprié.
Désignation de
Exemple N"
Liste des composés préparés l'Institut national
du cancer
11
cis-[Pt(2,4-lutidine) (DMF)C1J
267898
12
cis-[Pt(pyridine) (NH3)C12]
312603
13
cis-[Pt(NH2—C2H5) (NHj)Cy
312604
14
cis-[Pt(pyridine) (cyclopropylamine) Cl2]
312605
15
cis-[Pt(cyclopropylamine) (NH2—CH3)C12]
319969
16
cis-[Pt(cyclopropylamine)(NH3)Cl2]
319970
17 (RF-1)
cis-[Pt(cyclopentylamine) (NH3)C12]
323978
18
cis-[Pt(cyclopropylamine) (4-HOCH2-pyridine)Cl2]
19
cis-[Pt(cyclopropylamine) (3-picoline)Cl2]
20
cis-[Pt(cyclopropylamine) (2-picoline)Cl2]
21
cis-[Pt(pyridine) (L-2-aminopropanol)Cl2]
22 (RF-4)
cis-[Pt(cyclobutylamine) (NH3) (cis-l,2-cyclohexyldicarboxylate)]
349460
23 (RF-5)
cis-[Pt(cyclobutylamine) (NH3) (trans-1,2-cyclobutyldicarboxylate)]
24 (RF-6)
cis-[Pt(cyclobutylamine) (NH3) (l,l'-cyclopentyldicarboxylate)]
25 (RF-7)
cis-[Pt(cyclobutylamine) (NH3) (trans-1,2-cyclohexyldicarboxylate)]
26 (RF-8)
cis-[Pt(cyclopentylamine) (NH3) (l,l'-cyclobutyldicarboxylate)]
27
cis-[Pt(cyclopentylamine)(NH3) (1,1 '-cyclopentyldicarboxylate)]
Analyse élémentaire
16
calculé: C 10,56, H 2,93; trouvé: C 10,32, H 2,94
17 (RF-1)
calculé: C 16,30, H 3,80; trouvé: C 16,21, H 3,95
26 (RF-8)
calculé: C 30,07, H 4,56, N 6,38; trouvé: C 29,36, H 4,57, N 6,56
27
calculé: C 39,10, H 6,22, N 4,80; trouvé: C 37,93, H 6,03, N 4,66
Exemples 28-33: est m;se ^ réagir avec un tétradentate anionique, par exemple un té-
En se conformant au mode opératoire général préféré, en pré- tracarboxylate, dans les proportions de 1 mole de tétracarboxylate voyant la phase d'addition de nitrate d'argent, l'espèce IV obtenue 40 pour 2 moles de platine, en vue d'obtenir les composés suivants:
Exemple N°
Composé
28 (RF-11)
29 (RF-13)
30 (RF-12)
31 (RF-3)
32
33
cis-[(Pt(cyclobutylamine) (NH3))2(cis, eis, eis, cis-l,2,3,4-cyclopentyltétracarboxylate)] cis-[(Pt(cyclobutylamine) (NH3))2(l,r,3,3'-cyclobutyltétracarboxylate)] cis-[(Pt(cyclobutylamine) (NH3))2(benzène-1,2,4,5-tétracarboxylate)] cis-[(Pt(amine)2)2(benzène-l,2,4,5-tétracarboxylate)] NSC 324329 cis-[(Pt(cyclopentylamine)2)2(benzène-l,2,4,5-tétracarboxylate)] NSC 324330 cis-[(Pt(méthylamine)2)2(benzène-l,2,4,5-tétracarboxylate)] NSC 324331
Plusieurs des composés précités oqt été évalués et/ou sont en cours d'évaluation par le «National Cancer Institute» (USA). Les résultats disponibles sont indiqués ci-après :
Tableau 6
Composé de l'exemple N°
Système
T/C% (max.)
Concentration (mg/kg)
Classification NCI
Tumeur1
Hôte2
11
LE
06
140
6,25
différé
12
LE
06
102
3,13
sans activité
13
LE
06
134
3,13
différé
LE
02
157
3,00
14
LE
06
143
3,13
choisi pour une
autre étude
LL
1A
204
1,51
LL
02
126
3,12
Tableau 6 (suite)
Composé de l'exemple N°
Système
T/C% (max.)
Concentration (mg/kg)
Classification NCI
Tumeur1
Hôte2
PS
02
192
12,0
C8
02
188
50,0
B1
02
152
6,25
B1
1A
159
12,5
CD
49
121
62,0
10
LE
06
136
6,25
différé
15
LE
06
131
12,5
différé
16
LE
06
148
6,25
différé
9
LE
06
200
3,12
choisi pour une
autre étude
17
LE
06
182
3,12
31
LE
06
150
1,56
choisi pour une
autre étude
32
LE
06
124
2,00
sans activité
33
LE
06
107
2,00
sans activité
Tumeur1 PS = Leucémie lymphocyte P388 LE = Leucémie lymphoïde 1.1210 LL = Carcinome pulmonaire de Lewis C8 = Côlon 38 B1 = Mélano-carcinome B16 CD = Tumeur mammaire CDgFi Hôte2 (race de rat ou de souris) 06 CDF] 1A B6C3F!
02 BDF! 49 CDgF[
Tableau 7 — Relevé des activités Anti-L1210
Composé de l'exemple N°
Max.% T/C*-Guérison/total
Dose optimale (mg/kg/inj.)
1er jour
Dosage individuel l-»9 (1 -+5)
18 (RF-1)
a) 215(8)
200(1)
b) 242(8)
17 (RF-2)
a) 223(8)
246(2)
b) 250(8)
31 (RF-3)
a) 162(16)
192(4)
b) 150(16)
23 (RF-4)
a) 183(64)
183(16)
b)
24 (RF-5)
a) 150(64)
a) 175(16)
b)
b)
25 (RF-6)
106(64)
113(16)
26 (RF-7)
a) 144(64)
a) 188(16)
b)
b)
27 (RF-8)
138(64)
138(16)
28 (RF-11)
a) 150(32)
a) 175(16)
b)
b)
30 (RF-12)
a) 156(64)
a) 156(16)
b)
b)
* Test/contrôle
Tableau 8 — Effet des composés du platine sur le Mélanome B16
Produit
Dose, IP mg/kg/inj.
Effet AWC
MST jours
MST % T/C
6e jour
Survivants 10e jour (60)
Cis-DDP
2,4
42,0
210
-4,5
10/10(1)
1,6
42,0
210
-2,6
9/9 (1)
0,8
30,5
153
-1,2
10/10
Tableau 8 (suite)
Effet AWC
Produit
Dose, IP
MST
MST
= •
Survivants
mg/kg/inj.
jours
% T/C
6 jour
10e jour (60)
Ex. 17
4
Tox
Tox
-4,2
1/10
3
Tox
Tox
-3,8
2/10
2
20,5
103
-2,9
10/10
1
38,5
193
-2,3
10/10
0,5
37,0
185
-1,4
10/10
Ex. 9
4
Tox
Tox
-5,3
0/10
3
12,0
60
-4,3
7/10
2
36,5
183
-3,2
10/10
1
32,0
160
-2,2
10/10
0,5
29,0
145
-2,1
9/9
Ex. 31
6
Tox
Tox
-5,4
1/10
4
Tox
Tox
-5,0
4/10
2
32,5
163
-3,1
10/10
1
30,0
150
-2,2
8/9
Témoin sol. saline
20,0
—
-1,3
10/10
Inoculum
de la tumeur:
0-5 ml d'une pulpe tumorale 10%, i.p.
Hôte:
BDF, $ souris (désignation standard d'une souche)
Tox (toxi
<7/10 souris vivantes au 10e jour cité):
Traitement:
Dosage individuel l->9
Evaluation:
MST = temps moyen de survie
Effet:
% Test/contrôle = (MST traité/MST témoin)
x 100
Critère:
% Test/contrôle^ 125, activité antitumorale con
sidérée importante
IP:
Injection intrapéritonéale
Plusieurs des divers composés cis-[PtLL'X2] ou [PtLL'Y] présentement décrits ont présenté au moins une certaine activité antitumorale. Il reste encore beaucoup à apprendre en ce qui concerne l'activité in vivo de divers composés de platine (II). Jusqu'à présent, les composés cis-Pt (II) semblent jouer un rôle préférentiel, plutôt que les composés trans-Pt (II), en ce qui concerne l'activité antitumorale. Le procédé de l'invention et les divers composés cis-Pt (II) intermédiaires et résultants sont utiles, du fait qu'ils permettent aux chercheurs de mieux comprendre l'activité in vivo des composés Pt (II), et qu'ils contribuent au développement de nouveaux composés antitumoraux.
659 075
Tableau 9 — Données infrarouges (s = fort, m = moyen, w = faible, br = large (mesuré dans le Nujol))
[Pt(cyclopropylamine)I2]x
3212(s), 3175(s), 3106(m), 1566(s), 1415(w), 1250(m), 1220(m), 1197(m), 1098(w), 1080(w), 1049(w), 1023(s), 824(s), 817(m), 753(m), 708(w) et 382(m) cm-1.
[Pt(cyclobutylamine)I2L
3230(m), 3160(s), 3080(m), 1545(s), 1238(w), 1212(m), 1175(m), 1137(m), 1064(s), 927(m), 870(m), 762(w), 740(w), 708(m) et 606(m) cm"1.
Exemple 6:
cis-[Pt(cyclopropylamine)(NH3)I2]
3280(m), 3228(s), 3172(s), 3090(m), 1545(s), 1242(s), 1198(s), 1180(s), 1026(m), 1047(w), 1012(s), 910(w), 816(m), 807(m), 758(m), 671(s), 473(w), 374(m).
Exemple 8:
cis-[Pt(cyclopropylamine)(NH2 — CH3)I2]
3200(br), 1582(2), 1560(w), 1421(m), 1409(m), 1256(m), 1193(s), 1070(s), 1016(m), 998(m), 918(w), 820(s), 752(m), 725(m), 565(w), 478(w), 386(w).
Exemple 9:
cis-[Pt(cyclobutylamine)(NH3)Cl2]
3280(s), 3258(s), 3212(s), 1545(m), 1525(m), 1300(s), 1226(w), 1198(s), I136(m), 1075(s), 1000(w), 940(m), 933(m), 885(w), 810(m), 792(m), 758(w), 712(m), 618(w), 572(w), 506(w), 400(m), 320(s).
cis-[Pt(isopropylamine)(NH3)Cl2]
3250(s), 3205(s), 3130(s), 1578(s), 1555(m), 1300(w), 1236(m), 1143(m), 1095(w), 1055(w), 925(m), 800(w), 746(m), 607(w), 423(w) et 310(s) cm"'.
Exemple 15:
cis-[Pt(cyclopropylamine)(NH2CH3)Cl2]
3260(s), 3230(s), 3200(s), 1580(s), 1399(m), 1301(w), 1262(m), 1242(m), 1224(m), 1188(m), 1097(w), 1069(s), 1010(s), 981(w), 915(w), 807(s), 744(w), 734(s), 708(w), 380(w), 312(s) et 308(s) cm-1.
Exemple 16:
cis-[Pt(cyclopropylamine)(NH3)Cl2]
3276(s), 3226(s), 3187(s), 1642(m), 1580(w), 1575(m), 1537(m), 1390(w), 1300(s), 1265(w), 1232(m), 1200(m), 1160(w), 1115(w), 1090(m), 1040(w), 1022(m), 1015(m), 956(w), 930(w). 815(s), 786(s), 750(w), 722(s), 590(w), 515(w), 392(m), 328(s), 316(s).
Exemple 31 :
cis-[Pt(NH3)2)2 (benzène-1,2,4,5-tétracarboxylate)]
H(C = 0): 1550 cm-1, autres bandes fortes: 1130, 860, 810, 760, 427 et 372 cm"1.
9
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
R
Claims (9)
1. Procédé de préparation d'un oligomère ayant la formule brute [PtLI2]„ où x est un nombre égal ou supérieur à 2, et chaque L est le même et est un groupement amino, amino primaire ou secondaire, un groupe pyridine, coordiné au Pt par l'azote de l'amine, ou du di-méthylformamide coordiné au platine par l'atome d'oxygène, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé correspondant à la formule cis-[PtL2I2]
dans laquelle L est tel que défini précédemment, en présence d'un excès molaire d'un acide aqueux ne réagissant pas avec le platine en mélange avec un solvant miscible à l'eau, inerte pour le [PtL2I2], de manière à former l'oligomère.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que L est une monoamine primaire ou secondaire ou un groupe pyridine.
2
REVENDICATIONS
3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que le solvant est un alcanol inférieur.
4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'acide est l'acide perchlorique.
5. Oligomère obtenu selon le procédé de la revendication 1, caractérisé en ce qu'il correspond à la formule brute
[PtLI2]x dans laquelle x et L ont la signification donnée à la revendication 1.
6. Oligomère selon la revendication 5, caractérisé en ce que L est une monoamine primaire ou secondaire ou une amine de type pyridine.
7. Utilisation des composés obtenus par le procédé selon la revendication 1 pour la préparation d'un complexe platineux correspondant à la formule cis-[PtLL'I2]
dans laquelle L ^ L' et où L et L' sont un groupe amino, amino primaire ou secondaire, un groupement pyridine, ou du diméthylfor-mamide, caractérisée en ce qu'on fait réagir un oligomère correspondant à la formule
[PtLI2]x où x est un nombre égal ou supérieur à 2, avec une amine ou du di-méthylformamide (L'), dans un milieu réactionnel dans lequel le produit est sensiblement insoluble et est constitué essentiellement par de l'eau, pour former le composé cis-[PtLL'I2].
8. Utilisation selon la revendication 7, caractérisée en ce que L est une monoamine primaire ou secondaire ou une amine de type pyridine.
9. Utilisation selon la revendication 7 ou 8, caractérisée en ce que le milieu réactionnel est l'eau.
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