DE69713763T2

DE69713763T2 - Binukleare platinkomplexe, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen die diese komplexe enthalten

Info

Publication number: DE69713763T2
Application number: DE69713763T
Authority: DE
Inventors: Teruko Irie; Yoshinori Kidani; Rolland-Yves Mauvernay
Original assignee: Individual
Current assignee: Yuki Kidani Jp
Priority date: 1996-03-11
Filing date: 1997-03-10
Publication date: 2003-03-13
Anticipated expiration: 2017-03-11
Also published as: AU2163797A; EP0897389B1; DE69713763D1; EP0897389A1; US6153646A; WO1997033894A1; JP2000506855A; JP3862758B2

Description

Die Erfindung betrifft eine neue Klasse von zweikernigen Platinkomplexen. Sie betrifft ferner ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Die Erfindung betrifft auch die sie enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen und ihre Verwendung für die therapeutische Behandlungen von verschiedenen Karzinomen.
Cisplatin und Oxaliplatin sind bekannte antineoplastische Zytostatika, die man auf vorteilhafte Weise bei der therapeutischen Behandlung von verschiedenen Karzinomen verwendet.
Cisplatin wird insbesondere bei der Behandlung von Krebs der Hoden und der Eierstöcke und von Epidermoidkrebs und bei der Behandlung von Tumoren im Bereich des Kopfs, des Halses usw. verschrieben.
Oxaliplatin wird bei der Behandlung von Karzinomen desselben Typs verschrieben, und zwar vor allem bei Krebs der Eierstöcke, des Kolon, der oberen Atemwege und bei Epidermoidkrebs.
Jedes dieser antineoplastischen Mittel besitzt eine ihm eigene Spezifität, so dass der behandelnde Arzt je nach Entwicklungsstadium der Krankheit, des Zustands des Patienten, der zu behandelnden Krebsart das eine oder das andere dieser Mittel verschreiben kann. In manchen Fällen wird die angestrebte therapeutische Wirkung nicht erreicht oder erreicht zumindest nicht ihr maximales Niveau.
Ebenso wie andere antineoplastische Zytostatika, insbesondere andere metallorganische Platinderivate, besitzen das Cisplatin und das Oxaliplatin eine ihnen innewohnende Toxizität, die einen ernsten begrenzenden Faktor darstellt, den der Arzt bei der verschriebenen Behandlung berücksichtigen muss. Cisplatin besitzt insbesondere eine nicht vernachlässigbare Nierentoxizität und neuromotorische Toxizität, die sich kumulativ entwickeln können. Sie verursacht auch starkes Erbrechen und kann eine Bradykardie sowie eine Myelosuppression hervorrufen. In geringerem Maß verursacht Oxaliplatin eine reversible sensorische Dysästesie, deren Wirkungen man leicht durch entsprechende Abänderung der dem Patienten verabreichten Dosis vermindern kann. Der Arzt wird jedoch auf therapeutischer Ebene insbesondere hinsichtlich der Heilmittel eingeschränkt.
Oxaliplatin gehört zur der Klasse der Platin(II)-Komplexe von trans-1,2-Cyclohexandiamin, die gegenwärtig eine starke Entwicklung erleben. Diese Komplexe oder "DACH"- Komplexe sind Gegenstand von klinischen Untersuchungen in Europa, insbesondere in Frankreich, sowie in den Vereinigten Staaten und in Japan und sind besonders bei Melanomen und Tumoren der Eierstöcke, des Uterus, des Magens und des Darms usw. wirksam.
Das Patent US 4 169 846 beschreibt solche Komplexe, und zwar Komplexe von cis-Platin(II) und 1,2- Cyclohexandiamin, insbesondere den Komplex [Pt(II)oxalato(1R,2R-cyclohexandiamin)], der die unter dem Namen Oxaliplatin bekannte Verbindung ist.
Insbesondere wenn sie mit 5-Fluoruracil und Folinsäure kombiniert sind, sind diese "DACH"-Komplexe für die Behandlung von Kolonkarzinomen besonders brauchbar.
Das Patent EP-A-143 478 betrifft eine Methode der Verabreichung von Cisplatin in Form einer wässrigen sauren Lösung, insbesondere von Salzsäure mit einem pH zwischen vorzugsweise 3,2 und 2,5, die Chlorionen enthält, die beispielsweise von Natriumchlorid stammen, um die Lösung zu stabilisieren und auf diese Weise die Hydrolyse zu vermeiden.
Das Patent US 4 177 263, das ebenfalls Cisplatin betrifft, beschreibt eine Methode zur Behandlung von Krebstumoren bei Tieren, die darin besteht, dass parenteral ein Platinkomplexmittel in einer wirksamen Menge injiziert wird, um ein Zurückgehen des Tumors zu bewirken. In Frankreich durchgeführte klinische Versuche über die Verwendung der Kombination von Oxaliplatin und Cisplatin haben die bemerkenswerte Wirkung dieser Kombination bei Leberkrebs gezeigt. Man konnte bei den kombinierten Komplexen jedoch das Auftreten von Stabilitätsproblemen feststellen.
Die internationale Patentanmeldlung WO 94/12193 beschreibt insbesondere eine Zusammensetzung, die für die gemeinsame Verabreichung von Cisplatin und Oxaliplatin in Form einer Kombination nach Rekonstituierung zum Zeitpunkt des Gebrauchs durch Zusatz von wässriger Flüssigkeit in Form eines Lyophilisats, das Cisplatin und Oxaliplatin in einem Gewichtsverhältnis von 2 : 1 bis 1 : 2 enthält.
Man hat jetzt eine neue Familie von sehr stabilen Platinkomplexen mit krebshemmender Wirkung gefunden.
Die neuen Komplexe der Erfindung entsprechen einer der allgemeinen Formeln (I) oder (II):
in welchen
- Y-Y einen zweizähnigen Aminliganden der Formel
- NH&sub2;-Ri-NH&sub2;, in weichein Ri eine lineare oder verzweigte C&sub2;-C&sub6; Alkylengruppe oder eine o- Phenylengruppe ist,
- oder eine Gruppe der Formel
in welcher
n = 2, 3, 4, 5
m = 0, 1, und
l = 0, 1 ist,
darstellt,
- A&sub1; und A&sub2; entweder zwei identische, einzähnige Ammin-, n- oder Isopropylaminliganden oder (C&sub3;-C&sub7;)-Cycloalkylaminliganden darstellen, oder miteinander zu einem zweizähnigen Aminliganden der Formel
- NH&sub2;-R&sub1;-NH&sub2;, in welchem R&sub1; eine lineare oder verzweigte C&sub2;-C&sub6; Alkylengruppe oder eine o- Phenylengruppe ist,
- oder einer Gruppe der Formel
in welcher
n = 2, 3, 4, 5
m = 0, 1, und
l = 0, 1 ist,
verbunden sind,
- X einen Brückenliganden zwischen den beiden Platinzentren, ausgewählt aus Cl, Br, F und I, darstellt,
- die dissoziierbare Gruppe Ld
- entweder zwei einzähnige Liganden B, ausgewählt aus NO&sub3;&supmin; und R-COO&supmin;, wobei R ein Gluconsäure- oder Glucuronsäurerest ist,
- oder einen zweizähnigen Liganden B-B, ausgewählt aus
wobei R für Wasserstoff, eine Methyl-, Ethyl-, Phenyl- oder Benzylgruppe steht,
darstellt, und
- Hal ein Halogenatom, ausgewählt aus Cl, Br, F und I, ist.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Erfindung sind die Verbindungen der Formel (I) oder (I), in denen:
- Y-Y einen zweizähnigen Liganden darstellt, der aus Ethylendiamin, o-Phenylendiamin, Trimethylendiamin, 1,2- Cyclohexandiamin und 2-(Aminomethyl)cyclohexylamin ausgewählt ist,
- X Chlor darstellt,
- A&sub1; und A&sub2; entweder zwei einzähnige Ammin liganden darstellen, oder zu einem zweizähnigen Liganden, ausgewählt aus Ethylendiamin, o-Phenylendiamin, Trimethylendiamin, 1,2-Cyclohexandiamin und 2- (Aminomethyl)cyclohexylamin, verbunden sind,
- Ld
- entweder zwei einzähnige Liganden B, ausgewählt aus NO&sub3;&supmin; oder R-COO&supmin;, wobei R ein Gluconsäure- oder Glucoronsäurerest ist,
- oder einen zweizähnigen Liganden B-B, ausgewählt aus SO&sub4;²&supmin; oder den Dicarboxylaten, die aus Oxalat, Malonat und 1,1-Cyclobutandicarboxylat ausgewählt sind,
darstellt, und
- Hal für Cl steht.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der neuen zweikernigen Platinkomplexe, dadurch gekennzeichnet, dass zwei einkernige Platinkomplexe, von denen einer ein Platin-dihalogenkomplex C1 und der andere ein Platinkomplex C2 ist, der entweder zwei einzähnige Liganden B oder einen zweizähnigen Liganden B-B der oben definierten Art enthält, in wässriger Lösung und in äquimolaren Mengen derart umgesetzt werden, dass eine Brücke
zwischen den beiden Komplexen gebildet wird, in der X der oben definierten Art ist.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform besteht das Verfahren darin, dass
a) der einkernige Platinkomplex C1 unter Erwärmung im Wasserbad in destilliertem Wasser aufgelöst wird,
b) auf gleiche Weise wie in Schritt a) der einkernige Platinkomplex C2 in destilliertem Wasser aufgelöst wird,
c) die beiden Lösungen vermischt werden und die Reaktionsmischung auf 80ºC erhitzt wird,
d) die Reaktionsmischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt wird, und
e) als Ergebnis des Schrittes d) der blassgelbe kristalline Niederschlag in Form von Nadeln oder Schuppen filtriert und mit lauwarmem Wasser und anschließend mit Alkohol gewaschen wird.
Im Schritt d) verwendet man vorteilhafterweise als Alkohol Ethanol.
Beispiele von einkernigen Komplexen C1 und C2 sind die folgenden einkernigen Platinkomplexe:

Komplexe C1

- Cisplatin [Pt(II)cis-Cl&sub2;(NN&sub3;)&sub2;], im Nachstehenden "DDP" genannt,
- der Komplex [Pt(II)Cl&sub2;(1S,2S-Cyclohexandiamin)], im Nachstehenden "d-DC DACH" genannt,
- der Komplex [Pt(II)Cl&sub2;(1R,2R-Cyclohexandiamin)], im Nachstehenden "I-DC DACH" genannt,
- der Komplex [Pt(II)Cl&sub2;(1R,2S-Cyclohexandiamin)], im Nachstehenden "cis-DC DACH" genannt,
- der Komplex [Pt(IV)Oxalato-trans-Cl&sub2;(1R,2R- Cyclohexandiamin)], im Nachstehenden "I-OHP.Cl" genannt.

Komplexe C2

- Oxaliplatin [Pt(II)Oxalato(1R,2R-Cyclohexandiamin)], im Nachstehenden "I-OHP" genannt,
- der Komplex [Pt(II)Oxalato(R,S-cyclohexandiamin)], im Nachstehenden "cis-OHP" genannt,
- der Komplex [PT(II)(NO&sub3;)&sub2;(1R,2R-Cyclohexandiamin)], im Nachstehenden "I-DN DACH" genannt,
- der Komplex [Pt(II)(NO&sub3;)&sub2;(1S,2S-Cyclohexandiamin)], im Nachstehenden "d-DN DACH" genannt,
- der Komplex [Pt(II)(NO&sub3;)&sub2;(1R,2S-Cyclohexandiamin)], im Nachstehenden "cis-DN DACH" genannt,
- Carboplatin [Pt(II)cis-Diammin(1,1-cyclobutandicarboxylat)], im Nachstehenden "CBDCA" genannt, und
- der Komplex [Pt(IV)Oxalato-trans-Cl&sub2;-(1R,2R- Cyclohexandiamin)], im Nachstehenden "I-OHP.Cl" genannt.
Die einkernigen Platinkomplexe C1 und C2 sind vorteilhafterweise Cisplatin und Oxaliplatin.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung der Formel (I) sind Wirkstoffe von pharmazeutischen Zusammensetzungen, deren Toxizität mit ihrer Verwendung als Arzneimittel kompatibel ist.
So betrifft die Erfindung gemäß einem anderen Aspekt die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die als Wirkstoff einen zweikernigen Platinkomplex der Formel (I) oder (II) enthalten.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden in Dosierungseinheit verabreicht. Die Dosierungseinheiten werden in pharmazeutischen Zusammensetzungen formuliert, in denen der Wirkstoff mit einem pharmazeutischen Träger gemischt ist.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die den erfindungsgemäßen zweikernigen Platinkomplex als Wirkstoff enthalten, können oral oder parenteral enthalten, können oral oder parenteral (intramuskulär oder intravenös) verabreicht werden.
Für eine orale Verabreichung können die pharmazeutischen Zusammensetzungen in Form von Tabletten, Gelatinekapseln, Pulvern, Granulat oder in jeder anderen oral verabreichbaren Form vorliegen. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können außerdem pharmazeutisch verträgliche Träger enthalten, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen kompatibel sind.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen werden vorzugsweise parenteral (intramuskulär - intravenös) verabreicht. Die injizierbaren Lösungen sind wässrige Lösungen, die mindestens einen von Chloridionen freien pharmazeutisch verträglichen sauren Puffer und eine als Träger dienende neutrale Substanz enthalten.
Man stellt den pH-Wert der injizierbaren Lösung vorzugsweise auf einen Wert zwischen 6,8 und 7 ein.
Erfindungsgemäß verwendet man vorteilhafterweise als sauren Puffer von Chloridionen freie Mineralsäuren oder organische Säuren und ihre pharmazeutisch verträglichen Alkalisalze.
Man verwendet im besonderen eine organische Säure oder eine Mischung von organischen Säuren und entsprechenden pharmazeutisch verträglichen Alkalisalzen. Als organische Säure verwendet man vorzugsweise eine Aminodicarbonsäure, wie Asparginsäure oder Glutaminsäure, und als Alkalisalz ein entsprechendes Lithium-, Natrium- oder Kaliumsalz. Als Mineralsäure kann man beispielsweise Essigsäure oder Phosphorsäure verwenden.
Als bevorzugten sauren Puffer verwendet man Glutaminsäure in Gegenwart oder nicht von Natriumglutamat.
Erfindungsgemäß enthält die Zusammensetzung im allgemeinen auch eine neutrale Substanz, die als Träger dient, wie z. B. ein Carbohydrat wie Lactose, Glucose, Mannitol oder Sorbitol oder ähnliche Verbindungen.
Eine solche Lösung kann also parenteral ggf. zusammen mit anderen Zytostatika verabreicht werden, die physikalisch- chemisch mit den erfindungsgemäßen zweikernigen Platinkomplexen verträglich sind, und zwar entsprechend der in der Krebstherapie gängigen Praxis.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine antitumorale Wirkung gegen experimentelle Tumoren bei der Maus, wie z. B. L 1210, und sind deshalb insbesondere bei der Chemotherapie von Tumoren einsetzbar.
Gemäß einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung die Verwendung von Produkten der Formel (I) für die Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung verschiedener Karzinome.

PHARMAKOLOGISCHE UNTERSUCHUNG: ANTITUMORALE WIRKUNG

Die antitumorale Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde durch den nachfolgenden Test nachgewiesen.

VERSUCH

105 Leukämiezellen L 1210 der Maus in salzhaltiger Suspension wurden Gruppen von 6 Mäusen CDF1 am Tag 0 intraperitoneal injiziert. Die Testverbindung wurde 1, 3 und 5 Tage nach der Transplantation der Krebszellen intraperitoneal verabreicht.
Es wurden ferner auch Kontrollgruppen von 6 Mäusen gebildet, die die Testverbindung nicht erhielten.
Die therapeutische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde durch das Verhältnis T/C% gemessen. Dieses Verhältnis stellt das 100fache der mittleren Überlebenszeit der Gruppe, die die Testverbindung erhalten hat, dividiert durch die mittlere Überlebenszeit der Vergleichsgruppe, die die Testverbindung nicht erhalten hat, dar.
Die Ergebnisse sind in den nachstehenden Tabellen 1 und 2 aufgeführt:

TABELLE 1

Antitumorale Wirkung des erfindungsgemäßen Komplexes: der zweikernige Platinkomplex von Oxaliplatin und Cisplatin(I-OHP. DDP), verglichen mit der Wirkung der bekannten Verbindungen: Cisplatin (DDP), Oxaliplatin (I-OHP) und die Kombination Oxaliplatin/Cisplatin (I-OHP + DDP) gegen Krebszellen L 1210.
Die Zahlen zwischen den Klammern stellen die Anzahl geheilter Mäuse in einer Gruppe von 6 Mäusen dar.

TABELLE 2

Antitumorale Wirkung des erfindungsgemäßen Komplexes (I- OHP. DDP), verglichen mit der Wirkung der bekannten Kombi nation I-OHP + DDP gegen zuvor mit DDP behandelte Krebszellen L 1210.
Die Zahlen zwischen den Klammern stellen die Anzahl geheilter Mäuse in einer Gruppe von 6 Mäusen dar.
Die in den Tabellen 1 und 2 angeführten Ergebnisse zeigen die Wirksamkeit des erfindungsgemäßen zweikernigen Platinkomplexes als antitumorales Mittel. Bei einer wirksamen Dosis von 3,12 mg/kg hat der erfindungsgemäße Komplex nämlich die Heilung von 5 von 6 Mäusen gestattet, gegenüber 2 von 6 bei der Kombination Oxaliplatin/Cisplatin und 1 von 6 bei Oxaliplatin (Tabelle 1), wobei man weiß, dass eine niedrigere Dosis unzureichend ist und eine höhere Dosis giftig ist.
Man stellt außerdem fest, dass, wenn die Leukämiezellen L 1210 zuvor mit Cisplatin behandelt wurden, der erfindungsgemäße Komplex in einer Dosis von 1,56 mg/kg sehr wirksam ist: 6 von 6 Mäusen wurden geheilt, wobei die bekannte Kombination überhaupt nicht wirksam ist (Tabelle 2).

STABILITÄT

Andererseits wurde die Stabilität der erfindungsgemäßen zweikernigen Platinkomplexe durch Papierchromatographie überprüft.
Und zwar wurde die Stabilität durch die Werte der Rf- Charakteristik ermittelt:
Rf = von der Verbindung durchwanderte Strecke/von dem mobilen Lösungsmittel durchwanderte Strecke
Rf wird durch Papierchromatographie (Filterpapier Toyo 2 · 20 cm) bei Raumtemperatur unter Verwendung von SnCl&sub2; als Detektor erhalten.
Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 3 angeführt.
Die erfindungsgemäßen Produkte werden im Nachstehenden durch eine von den Erfindern zugeteilte NCU-Codenummer gekennzeichnet. TABELLE 3
* die mit Stern gekennzeichnete Verbindung wurde in 1 N HCl erhitzt.
Die Erfindung wird nun an Hand der nachstehenden veranschaulichenden und nicht begrenzenden Beispiele genauer beschrieben:

BEISPIEL 1

Synthese eines zweikernigen Platinkomplexes von I-OHP und Cisplatin: [(cis-Diammin)(1R,2R-cyclohexandiamin)-u-dichloro-di-Pt(II)]oxalat oder auch [(NH&sub3;)&sub2;Pt(u-Cl)&sub2;Pt(trans-I-DACH)]ox, im Nachstehenden I- OHP.DDP genannt: NCU 501, chemische Struktur

Man löst 0,60 g (2 mmol) Cisplatin (Molmasse = 299 g/mol) in 90 ml destilliertem Wasser durch Erhitzen im Wasserbad (pH = 5,0). Man löst ferner 0,80 g (2 mmol) I-OHP (Molmasse = 397 g/mol) in 80 ml destilliertem Wasser, indem in einem Wasserbad (pH = 5,0) erhitzt wird. Die beiden Lösungen werden zusammengegeben, und dann lässt man das Reaktionsgemisch auf 80ºC erhitzen. Nach 15-30 Minuten erhält man einen Niederschlag in Form von blassgelben Nadeln. Man filtert den Niederschlag und wäscht mit lauwarmem Wasser und dann mit Alkohol. Man erhält auf diese Weise 0,61 g des erwarteten blassgelben kristallinen Komplexes mit einer Ausbeute von 87%.
Das IR-Absorptionsspektrum dieses Komplexes ist in Fig. 1 dargestellt.

BEISPIEL 2

Synthese eines zweikernigen Platinkomplexes von d-OHP und Cisplatin: [(cis-Diammin)(1S,2S-cyclohexandiamin)-u-dichlor-di-Pt (II)]oxalat oder auch [(NH&sub3;)&sub2;Pt(u- Cl)&sub2;Pt(trans-d-DACH)]Ox, im Nachstehenden d-OHP.DDP genannt: NCU 502

Man löst 0,60 g (2 mmol) Cisplatin in 90 ml destilliertem Wasser durch Erhitzen im Wasserbad (pH = 5,0). Man löst ferner 0,80 g (2 mmol) d-OHP in 80 ml destilliertem Wasser durch Erhitzen in einem Wasserbad (pH = 5,0). Die beiden Lösungen werden zusammengegeben, und dann lässt man das Reaktionsgemisch auf 80ºC erhitzen. Nach 15-30 Minuten erhält man einen Niederschlag in Form von blassgelben Nadeln. Man filtert den Niederschlag und wäscht mit lauwarmem Wasser und dann mit Alkohol. Man erhält auf diese Weise 0,60 g des erwarteten blassgelben kristallinen Komplexes mit einer Ausbeute von 86%.
Das 1R-Absorptionsspektrum ist in Fig. 2 dargestellt.

BEISPIEL 3

Synthese eines zweikernigen Platinkomplexes von cis-OHP und Cisplatin: [(cis-Di ammin)(R,S-cyclohexandiamin)-u-dichlor-di-Pt(II)]oxalat oder auch [(NH&sub3;)&sub2;Pt(u- C1)&sub2;Pt(cis-DACH)]Ox, im Nachstehenden cis-OHP.DDP genannt: NCU 503

Man löst 0,60 g (2 mmol) Cisplatin in 90 ml destilliertem Wasser durch Erhitzen im Wasserbad (pH = 5,0). Ferner löst man 0,80 g (2 mmol) cis-OHP in 80 ml destilliertem Wasser durch Erhitzen im Wasserbad (pH = 5,0).Die beiden Lösungen werden zusammengegeben und während einer Stunde wieder erhitzt. Nach Konzentration der Lösung auf 1/3- 2/3 des Anfangsvolumens und Ruhen der Mischung erhält man Kristalle in Form von blassgelben Nadeln. Man filtert die Kristalle und wäscht sie mit lauwarmem Wasser und dann mit Alkohol. Man erhält auf diese Weise 0,61 g des erwarteten kristallinen Komplexes in Form von blassgelben Nadeln mit einer Ausbeute von 87%.
Das IR-Absorptionsspektrum ist in Fig. 3 dargestellt.

BEISPIEL 4

Synthese eines zweikernigen Platinkomplexes von I-OHP und I-DC DACH: [bis (1R,2R-Cyclohexandiamin)-u- dichlor-di-Pt(II)]oxalat oder auch [(trans-I-DACH)Pt(u- C1)&sub2;Pt(trans-I-DACH)]ox, im Nachstehenden I-OHP.I-DC DACH genannt: NCU 504

Man löst 0,40 g (1 mmol) I-OHP in 40 ml destilliertem Wasser durch Erhitzen im Wasserband. Man löst ferner 0,38 g (1 mmol) I-DC DACH (Molmasse = 379 g/mol) in 300 ml destilliertem Wasser durch Erhitzen im Wasserbad. Die beiden Lösungen werden zusammengegeben, und dann lässt man das Reaktionsgemisch etwa 1 Stunde kochen. Nach Ruhen lassen des Reaktionsgemisches bei Raumtemperatur erhält man Kristalle in Form von blassgelben Nadeln. Nach Filtration werden die Kristalle mit lauwarmem Wasser und dann mit Alkohol gewaschen, was 0,30 g des erwarteten kristallinen Komplexes in Form von blassgelben Nadeln mit einer Ausbeute von 39% ergibt.

BEISPIEL 5

Synthese eines zweikernigen Platinkomplexes von I-OHP und d-DC DACH: [(1R,2R-Cyclohexandiamin)(1S,2Scyclohexandiamin)-u-dichlor-di-Pt (II)] oxalat oder auch [(trans-I-DACH)Pt(u-Cl)&sub2;Pt(trans-d-DACH)]ox, im Nachstehenden I-OHP.d-DC-DACH genannt: NCU 505

Man löst 0,40 g (1 mmol) I-OHP in 40 ml destilliertem Wasser durch Erhitzen im Wasserbad und 0,38 g (1 mmol) d- DC DACH (Molmasse = 379 g/mol) in 300 ml destilliertem Wasser in ähnlicher Weise. Die beiden Lösungen werden zusammengegeben, und dann lässt man das Reaktionsgemisch etwa 1 Stunde kochen. Nach Ruhen lassen des Reaktionsgemisches bei Raumtemperatur erhält man Kristalle in Form von blassgelben Nadeln. Nach Filtration werden die Kristalle mit lauwarmem Wasser und dann mit Alkohol gewaschen, was 0,30 g des kristallinen Komplexes mit einer Ausbeute von 39% ergibt.

BEISPIEL 6

Synthese eines zweikernigen Platinkomplexes von I-OHP und cis-DC DACH: [(1R,2R-Cyclohexandiamin)(R,S- cyclohexandiamin)-u-dichlor-di-Pt(II)]oxalat oder auch [(trans-I-DACH)Pt(u-Cl)&sub2;Pt(cis-DACH)]ox, im Nachstehenden I-OHP.cis DC DACH genannt: NCU 506

Man löst 0,40 g (1 mmol) I-OHP in 40 ml destilliertem Wasser durch Erhitzen im Wasserbad. Man löst ferner 0,38 g (1 mmol) cis-DC DACH (Molmasse = 379 g/mol) in 30 ml destilliertem Wasser auf ähnliche Weise. Die beiden Lösungen werden zusammengegeben und dann lässt man das Reaktionsgemisch etwa 1 Stunde kochen. Nach Ruhen lassen des Reaktionsgemisches bei Raumtemperatur erhält man Kristalle in Form von gelben Nadeln. Man filtert den Niederschlag, wäscht mit lauwarmem Wasser und dann mit Alkohol. Man erhält auf diese Weise 0,28 g des erwarteten kristallinen Komplexes in Form von gelben Nadeln mit einer Ausbeute von 36%.

BEISPIEL 7

Synthese eines zweikernigen Platinkomplexes von Cisplatin und I-DN DACH: [(cis-Diammin)(1R,2R- Cyclohexandiamin)-u-dichlor-di-Pt(II)]nitrat oder auch [(NH&sub3;)&sub2;Pt(u-Cl)&sub2;Pt(trans-I-DACH)](NO&sub3;)&sub2;, im Nachstehenden DDP.I-DN DACH genannt: NCU 507

Man löst 0,299 g (1 mmol) Cisplatin in 50 ml destilliertem Wasser durch Erhitzen im Wasserbad (pH etwa 5,0). Man löst ferner 0,433 g (1 mmol) I-DN DACH (Molmasse = 433 g/mol) in 20 ml destilliertem Wasser auf ähnliche Weise. Die beiden Lösungen werden zusammengegeben, und dann lässt man das Reaktionsgemisch kochen. Nach etwa 30 Minuten erhält man einen kristallinen Niederschlag in Form von blassgelben Schuppen. Man filtert den Niederschlag und wäscht mit lauwarmem Wasser und dann mit Alkohol. Man erhält auf diese Weise 0,30 g des erwarteten kristallinen Komplexes mit einer Ausbeute von 36%.

BEISPIEL 8

Synthese eines zweikernigen Komplexes von Cisplatin und d-DN DACH: [(cis-Diammin)(1S,2S-cyclohexandiamin)-u-dichlor-di-Pt(II)]nitrat oder auch [(NH&sub3;)&sub2;Pt(u- Cl)&sub2;Pt(trans-d-DACH)](NO&sub3;)&sub2;, im Nachstehenden DDP.d-DN DACH genannt: NCU 508

Man löst 0,299 g (1 mmol) Cisplatin in 50 ml destilliertem Wasser durch Erhitzen im Wasserbad (pH etwa 5,0). Man löst ferner 0,433 g (1 mmol) d-DN DACH (Molmasse = 433 g/mol in 20 ml destilliertem Wasser auf ähnliche Weise. Die beiden Lösungen werden zusammengegeben, und dann lässt man das Reaktionsgemisch kochen. Nach etwa 30 Minuten erhält man einen kristallinen Niederschlag in Form von Schuppen mit sehr blasser gelber Farbe. Man filtert den Niederschlag und wäscht mit lauwarmem Wasser und dann mit Alkohol. Man erhält auf diese Weise 0,28 g des erwarteten kristallinen Komplexes mit einer Ausbeute von 34%.

BEISPIEL 9

Synthese eines zweikernigen Platinkomplexes von Cisplatin und cis-DN DACH: [(cis-Diammin)(R,Scyclohexandiamin)-u-dichlor-di-Pt (II)]nitrat oder auch [(NH&sub3;)&sub2;Pt(u-Cl)&sub2;Pt(cis-DACH)] (NO&sub3;)&sub2;, im Nachstehenden DDP.cis-DN DACH genannt: NCU 509

Man löst 0,299 g (1 mmol) Cisplatin in 50 ml destilliertem Wasser durch Erhitzen im Wasserbad (pH etwa 5,0). Ferner löst man 0,433 g (1 mmol) cis-DN DACH (Molmasse = 433 g/mol) in 20 ml destilliertem Wasser auf ähnliche Weise. Die beiden Lösungen werden zusammengegeben, und dann lässt man das Reaktionsgemisch kochen. Nach etwa 30 Minuten erhält man einen kristallinen Niederschlag in Form von Schuppen mit sehr blasser gelber Farbe. Man filtert den Niederschlag und wäscht mit lauwarmem Wasser und dann mit Alkohol. Man erhält auf diese Weise 0,28 g des erwarteten kristallinen Komplexes mit einer Ausbeute von 34%.

BEISPIEL 10

Synthese eines zweikernigen Platinkomplexes von I-DC DACH und I-DC DACH: [bis(1R,2R- Cyclohexandiamin)-u-dichlor-di-Pt(II)]nitrat oder auch [(trans-I-DACH)Pt(u-Cl)&sub2;Pt(trans-I-DACH)](NO&sub3;)&sub2;, im Nachstehenden I-DC DACH.I-DN DACH genannt: NCU 510

Man löst 0,38 g (1 mmol) I-DC DACH in 300 ml destilliertem Wasser durch Erhitzen im Wasserbad (pH etwa 5,0). Man löst ferner 0,433 g (1 mmol) I-DN DACH (Molmasse = 433 g/mol) in 20 ml destilliertem Wasser auf ähnliche Weise. Die beiden Lösungen werden zusammengegeben, und dann lässt man das Reaktionsgemisch kochen. Nach etwa 30 Minuten erhält man einen kristallinen Niederschlag in Form von Schuppen mit sehr blasser gelber Farbe. Diese Kristalle werden filtriert und mit lauwarmem Wasser und dann mit Alkohol gewaschen. Man erhält auf diese Weise 0,20 g des erwarteten kristallinen Komplexes mit einer Ausbeute von 25%.

BEISPIEL 11

Synthese eines zweikernigen Platinkomplexes von d-DC DACH und I-DN DACH: [(1R,2R- Cyclohexandiamin)(1S,2S-cyclohexandiamin)-u-dichlor-di- Pt(II)]nitrat oder auch [(trans-I-DACH)Pt(u-Cl)&sub2;Pt(transd-DACH)](NO&sub3;)&sub2;, im Nachstehenden d-DC DACH.I-DN DACH genannt: NCU 511

Man löst 0,38 g (1 mmol) d-DC DACH in 300 ml destilliertem Wasser durch Erhitzen im Wasserbad (pH etwa 5,0). Man löst ferner 0,433 g (1 mmol) 1-DN DACH (Molmasse = 433 g/mol) in 20 ml destilliertem Wasser auf ähnliche Weise. Die beiden Lösungen werden zusammengegeben, und dann lässt man das Reaktionsgemisch kochen. Nach etwa 30 Minuten erhält man einen kristallinen Niederschlag in Form von Schuppen mit sehr blasser gelber Farbe. Diese Kristalle werden filtriert und mit lauwarmem Wasser und dann mit Alkohol gewaschen. Man erhält auf diese Weise 0,20 g des erwarteten kristallinen Komplexes mit einer Ausbeute von 25%.

BEISPIEL 12

Synthese eines zweikernigen Platinkomplexes von cis-DC DACH und I-DN DACH: [(1R,2R- Cyclohexandiamin) (R,S-cyclohexandiamin)-u-dichlor-di- Pt(II)]nitrat oder auch [(trans-I-DACH)Pt(u-Cl)&sub2;Pt (cis- DACH)](NO&sub3;)&sub2;, im Nachstehenden cis-DC DACH.I-DN DACH genannt: NCU 512

Man löst 0,38 g (1 mmol) cis-DC DACH in 300 ml destilliertem Wasser durch Erhitzen im Wasserbad (pH etwa 5,0). Man löst ferner 0,433 g (1 mmol) I-DN DACH (Molmasse = 433 g/mol) in destilliertem Wasser auf ähnliche Weise. Die beiden Lösungen werden zusammengegeben, und dann lässt man das Reaktionsgemisch während 30 Minuten kochen. Nach Konzentrieren der Lösung auf 50% des Anfangsvolumens lässt man das Gemisch bei Raumtemperatur stehen. Man erhält einen kristallinen Niederschlag in Form von Nadeln mit sehr blasser gelber Farbe. Diese Kristalle werden filtriert und mit lauwarmem Wasser und dann mit Alkohol gewaschen. Man erhält auf diese Weise 0,15 des erwarteten kristallinen Komplexes mit einer Ausbeute von 18%.

BEISPIEL 12

Synthese eines zweikernigen Platinkomplexes von DDP und CBDCA: [bis(cis-Diammin)-u-dichlor-di- Pt(II)]1,1-cyclobutandicarboxylat oder auch [(NH&sub3;)&sub2;Pt(u- Cl)&sub2;Pt(NH&sub3;)&sub2;] CBDCA, im Nachstehenden DDP. CBDCA genannt: NCU 513

Man löst 0,30 g (1 mmol) DDP in 50 ml destilliertem Wasser, indem man zum Kochen bringt. Man setzt dann dem Reaktionsgemisch 0,37 g (1 mmol) CBDCA und einen Tropfen HCl IN zu und lässt die Mischung noch einmal während 30 Minuten kochen. Nach etwa 30 Minuten erhält man Kristalle von gelblich brauner Farbe in Form von Nadeln. Man filtriert und wäscht mit lauwarmem Wasser und dann mit Alkohol. Man erhält auf diese Weise 0,50 g des erwarteten kristallinen Komplexes mit einer Ausbeute von 75%.
Das 1R-Absorptionsspektrum ist in Fig. 4 dargestellt.

BEISPIEL 14

Synthese eines zweikernigen Platinkomplexes von I-OHP.Cl und DDP: [(cis-Diammin)(transdichlor)(1R,2R-cyclohexandiamin)-u-dichlor-Pt(II)- Pt(IV)]oxalat oder auch [(NH&sub3;)&sub2;Pt(II)(u-Cl)&sub2;Pt (IV) (trans- Cl&sub2;-trans-I-DACH)]ox, im Nachstehenden I-OHP.Cl-DDP genannt: NCU 514

Man löst 0,47 g (1 mmol) I-OHP. C1I (Molmasse = 469 g/mol) in 50 ml destilliertem Wasser unter Erhitzen im Wasserbad und 0,3 g (1 mmol) DDP (Molmasse = 299 g/mol) in 30 ml destilliertem Wasser auf ähnliche Weise. Die beiden Lösungen werden zusammengegeben, und dann lässt man das Reaktionsgemisch während 30 Minuten kochen. Man erhält kristalline Niederschläge von sehr blasser gelber Farbe, wenn die Reaktion beendet ist. Die Niederschläge werden filtriert und mit lauwarmem Wasser und dann mit Alkohol gewaschen, was 0,33 g des erwarteten kristallinen Komplexes mit einer Ausbeute von 50% ergibt.
Das 1R-Absorptionsspektrum ist in Fig. 5 dargestellt.

Claims

1. Verbindungen der Formeln (I) oder (II)

in welchen

- Y-Y einen zweizähnigen Ami n liganden der Formel

- NH&sub2;-R&sub1;-NH&sub2;, in welchem R&sub1; eine lineare oder verzweigte C&sub2;-C&sub6; Alkylengruppe oder eine o- Phenylengruppe ist,

- oder eine Gruppe der Formel

in welcher

n = 2, 3, 4, 5

m = 0, 1, und

l = 0, 1 ist,

darstellt,

- A&sub1; und A&sub2; entweder zwei identische, einzähnige Ammin-, n- oder Isopropylaminliganden oder (C&sub3;-C&sub7;)-Cycloalkylaminliganden darstellen, oder miteinander zu einem zweizähnigen Aminliganden der Formel

- oder einer Gruppe der Formel

in welcher

n = 2, 3, 4, 5

m = 0, 1, und

l = 0, 1 ist,

verbunden sind,

- X einen Brückenliganden zwischen den beiden Platinzentren, ausgewählt aus Cl Br, F und I, darstellt,

- die dissoziierbare Gruppe Ld

- entweder zwei einzähnige Liganden B, ausgewählt aus NO&sub3;&supmin; und R-COO&supmin;, wobei R ein Gluconsäure- oder Glucuronsäurerest ist,

- oder einen zweizähnigen Liganden B-B, ausgewählt aus

wobei R für Wasserstoff, eine Methyl-, Ethyl-, Phenyl- oder Benzylgruppe steht,

darstellt, und

- Hal ein Halogenatom, ausgewählt aus Cl, Br, F und I, ist.

2. Verbindungen der Formeln (I) oder (II) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass

- Y-Y einen zweizähnigen Liganden darstellt, der aus Ethylendiamin, o-Phenylendiamin, Trimethylendiamin, 1,2- Cyclohexandiamin und 2-(Aminomethyl)cyclohexylamin ausgewählt ist,

- X Chlor darstellt,

- A&sub1; und A&sub2; entweder zwei einzähnige Amininliganden darstellen, oder zu einem zweizähnigen Liganden, ausgewählt aus Ethylendiamin, o-Phenylendiamin, Trimethylendiamin, 1,2-Cyclohexandiamin und 2-(Aminomethyl)cyclohexylamin, verbunden sind,

- Ld

- entweder zwei einzähnige Liganden B, ausgewählt aus NO&sub3;&supmin; oder R-COO&supmin;, wobei R ein Gluconsäure- oder Glucoronsäurerest ist,

- oder einen zweizähnigen Liganden B-B, ausgewählt aus SO&sub4;²&supmin; oder den Dicarboxylaten, die aus Oxalat, Malonat und 1,1-Cyclobutandicarboxylat ausgewählt sind,

darstellt, und

- Hal für Cl steht.

3. Verbindungen der Formeln (I) oder (II) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie aus den folgenden Verbindungen ausgewählt sind:

[(cis-Diammin)(1R,2R-Cyclohexandiamin)-u-dichlor-di- Pt(II)]oxalat,

[(cis-Diammin)(1S,2S-cyclohexandiamin)-u-dichlor-di- Pt(II)]oxalat,

[(cis-Diammin) (R,S-cyclohexandiamin)-u-dichlor-di- Pt(II)]oxalat,

[bis(1R,2R-Cyclohexandiamin)-u-dichlor-di-Pt (II)] oxalat,

[(1R,2R-Cyclohexandiamin)(1S,2S-cyclohexandiamin)-u- dichlor-di-Pt(II)]oxalat,

[(1R,2R-Cyclohexandiamin)(R,S-cyclohexandiamin)-u- dichlor-di-Pt(II)]oxalat,

[(cis-Diammin)(1R,2R-cyclohexandiamin)-u-dichlor-di- Pt(II)]nitrat,

[(cis-Diammin)(1S,2S-cyclohexandiamin)-u-dichlor-di- Pt(II)]nitrat,

[(cis-Diammin)(R,S-cyclohexandiamin)-u-dichlor-di- Pt(II)]nitrat,

[bis(1R,2R-cyclohexandiamin)-n-dichlor-di-Pt(II)] nitrat,

[(1R,2R-cyclohexandiamin)(1S,2S-cyclohexandiamin)-u- dichlor-di-Pt(II)]nitrat,

[(1R,2R-cyclohexandiamin)(R,S-cyclohexandiamin)-u- dichlor-di-Pt(II)]nitrat,

[bis (cis-Diammin)-u-dichlor-di-Pt (II)]1,1- cyclobutandicarboxylat, und

[(cis-Diammin)(transdichlor)(1R,2R- cyclohexandiamin)-u-dichlor-Pt(II)-Pt(IV)] oxalat.

4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formeln (I) oder (II), dadurch gekennzeichnet, dass zwei einkernige Platinkomplexe, von denen einer ein Platin-dihalogenkomplex C1 und der andere ein Platinkomplex C2 ist, der entweder zwei einzähnige Liganden B oder einen zweizähnigen Liganden B-B gemäß Anspruch 1 enthält, in wässriger Lösung und in äquimolaren Mengen derart umgesetzt werden, dass eine Brücke

zwischen den beiden Komplexen gebildet wird, in der X gemäß Anspruch 1 definiert ist.

5. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass

a) der einkernige Platinkomplex C1 unter Erwärmung im Wasserbad in destilliertem Wasser aufgelöst wird,

b) auf gleiche Weise wie in Schritt a) der einkernige Platinkomplex C2 in destilliertem Wasser aufgelöst wird,

c) die beiden Lösungen vermischt werden und die Reaktionsmischung auf 80ºC erhitzt wird,

d) die Reaktionsmischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt wird, und

e) als Ergebnis des Schrittes d) der blassgelbe kristalline Niederschlag in Form von Nadeln oder Schuppen filtriert und mit lauwarmem Wasser und anschließend mit Alkohol gewaschen wird.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Komplexe C1 ausgewählt sind aus

- Cisplatin [Pt(II)cis-Cl&sub2;(NH&sub2;)&sub2;],

- dem Komplex [Pt(II)Cl&sub2;(1S,2S-Cyclohexandiamin)],

- dem Komplex [Pt(II)Cl&sub2;(1R,2R-Cyclohexandiamin)],

- dem Komplex [Pt(II)Cl&sub2;(1R,2S-Cyclohexandiamin)], und

- dem Komplex [Pt(IV)Oxalato-trans-Cl&sub2;(1R,2R-cyclo hexandiamin)],

und die Komplexe C2 ausgewählt sind aus

- Oxalplatin [Pt(II)Oxalato(1R,2R-Cyclohexandiamin)],

- dem Komplex [Pt(II)Oxalato(R,S-cyclohexandiamin)],

- dem Komplex [Pt(II)(NO&sub3;)&sub2;(1R,2R-Cyclohexandiamin)],

- dem Komplex [Pt(II)(NO&sub3;)&sub2;(1S,2S-Cyclohexandiamin)],

- dem Komplex [Pt(II)(NO&sub3;)&sub2;(1R,2S-Cyclohexandiamin)],

- Carboplatin [Pt(II)cis-Diammin(1,1-cyclobutandicarboxylat)], und

- dem Komplex [Pt(IV)Oxalato-trans-Cl&sub2;-(1R, 2R- Cyclohexandiamin)].

7. Pharmazeutische Zusammensetzung, die als Wirkstoff eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 enthält.