CH641799A5

CH641799A5 - Tetrazolylalkoxycarbostyrilderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel.

Info

Publication number: CH641799A5
Application number: CH792079A
Authority: CH
Inventors: Takao Nishi; Kazuyuki Nakagawa
Original assignee: Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date: 1978-09-01
Filing date: 1979-08-31
Publication date: 1984-03-15
Also published as: GB2033893A; SU1064868A3; AT364363B; ES483792A1; IT7968748A0; DE2934747C2; NO153177C; NL183888C; FI68398B; NO792829L; JPS6155514B2; DK158788B; DK363179A; FR2434809B1; GB2033893B; SE7907236L; BE878548A; SE432252B; PH18452A; DK158788C

Description

Die Erfindung betrifft neue Tetrazolylalkoxycarbostyril-25 derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, welche diese Derivate enthalten.

Es ist bekannt, dass gewisse Carbostyrilderivate brauchbare pharmakologische Aktivitäten aufweisen. 5-(2'-Hydr-30 oxy-3-tert-butylamino)-propoxy-3,4-dihydro-carbostyril der Formel

0H CH

i y i

0-CHo-CH-CHo-NH-C—CH -,

35

(Ii)

worin R1, die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung des Carbostyrilgerüstes und die Substitutionsstellung der -OH-Gruppen die vorher angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Tetrazolderivat der allgemeinen Formel (III)

-A —

(III)

worin R3 die vorher angegebene Bedeutung hat und X ein Halogenatom und A eine Niedrigalkylengruppe bedeuten, umsetzt.

45 hemmt schon in niedrigen Konzentrationen die Blutplättchenagglutination und diese Verbindung ist deshalb bei oraler oder intravenöser Verabreichung an Säugetieren, einschliesslich Menschen, wirksam zur Verhinderung von Thrombosen (japanische Offenlegungsschrift 125 930/73). so Eine Reihe von Carbostyrilderivaten, die in den japanischen Offenlegungsschriften 106 977/1975,142 576/1975, 116 482/1977 und 30 183/1979 beschrieben werden, zeigen brauchbare pharmakologische Aktivitäten, z.B. Hemmwirkung auf die Blutplättchenagglutination, eine Hemmung der 55 Phosphodiesterase, Antiulcuswirkung, entzündungshemmende Wirkung und vasodilatorische Wirkung.

Es ist ein Ziel der Erfindung, neue Tetrazolylalkoxycarbo-styrilderivate zu zeigen, welche eine ausgezeichnete Wirkung gegen Plättchenagglutination, als entzündungshemmende 60 Mittel, als Antiulcusmittel, als vasodilatorische Mittel und als Mittel zur Hemmung der Phosphodiesterase haben.

Ein Ziel der Erfindung ist es auch, ein Verfahren zur Herstellung der neuen Tetrazolylalkoxycarbostyrilderivate zu zeigen. Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusam-5 mensetzungen, welche die neuen Tetrazolylalkoxycarbostyril-derivate als aktive Bestandteile enthalten.

Die Erfindung betrifft neue Tetrazolylalkoxycarbostyril-derivate der allgemeinen Formel

641799

- N

10

15

worin bedeuten

R1 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe, eine Niedrigalkanoylgruppe, eine Benzoylgruppe oder eine Phenylalkylgruppe;

R2 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe oder eine Gruppe der Formel

N-

-o-A-4^

N II

N

N/

• 3

R

30

R3 eine Niedrigalkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Cycloalkylalkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Phenylalkylgruppe;

A eine Niedrigalkylengruppe, wobei die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilgerüst entweder eine Einfach- oder Doppelbindung ist und die Substitutionsstellung der Gruppe

N N

R3

im Carbostyrilgerüst entweder in der 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung vorliegt, mit dem Proviso, dass nur eine solche Gruppe im gesamten Carbostyrilgerüst substituiert ist und somit, wenn R2 in 4-Stellung

N II

N

>-A J N Nn/

R3

bedeutet, die 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung keine solche substituierte Gruppe haben kann, wobei die Phenylgruppe in der Benzoylgruppe, die Phenylalkylgruppe oder die Phenylgruppe durch eine oder mehrere Gruppe(n) substituiert sein kann.

Die erfindungsgemässen Verbindungen haben eine Hemmwirkung auf die Agglutination der Blutplättchen, sind entzündungshemmend, zeigen Antiulcusaktivität, vasodilatorische Aktivität, hemmen die Phosphodiesterase (PDE), sind wirksame Antihrombosemittel und Mittel, welche den cerebralen Blutfluss verbessern, weiterhin blutdrucksenkende Mittel und Antiasthmamittel.

Ausserdem haben die erfindungsgemässen Verbindungen eine längere Wirkungsdauer in der prophylaktischen oder kurativen Behandlung der vorerwähnten Krankheiten; sie weisen niedrige Toxizitäten auf und sind mit verhältnismässig geringen Nebenwirkungen auch bei Herzkrankheiten, wie Tachycardie oder Myocard-Insuffizienz und dergleichen wirksam.

In der allgemeinen Formel (I) können die Niedrigalkyl-gruppen gemäss R', R2 und R3 geradkettige oder verzweigte Alkylgrappen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sein, z.B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder tert-Butylgruppen und dergleichen.

Niedrigalkenylgruppen gemäss R1 können geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen sein, z.B. eine Vinylgruppe, eine Allylgruppe, eine Cro-tylgruppe oder eine 1-Methylallylgruppe und dergleichen.

Niedrigalkanoylgruppen gemäss R1 können geradkettige 20 oder verzweigte Alkanoylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sein, z.B. eine Formylgruppe, eine Acetylgruppe, eine Propionylgruppe, eine Butyrylgruppe oder eine Isobutyryl-gruppe und dergleichen.

Phenylalkylgruppen gemäss R1 und R3 können Phenylal-25 kylgruppen mit geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sein, die eine oder mehrere Phenylgruppe(n) enthalten, z.B. Benzyl-, a-Phenäthyl-, ß-Phenäthyl-, 3-PhenylpropyI-, 4-Phenylbutyl-, 1,1-Dimethyl-2-phenyläthyl-, Diphenylmethylgruppe und dergleichen.

Die Cycloalkylgruppe gemäss R3 kann eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen sein, z.B. eine Cyclo-propylgruppe, Cyclobutylgruppe, Cyclopentylgruppe, Cy-clohexylgruppe, Cycloheptylgruppe oder Cyclooctylgruppe und dergleichen.

Die Cycloalkylalkylgruppe gemäss R3 kann eine Cycloalkylalkylgruppe mit geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer oder mehreren CycIoaIkylgruppe(n) sein. Die Cycloalkylalkylgruppe kann z.B. Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopen-tylmethyl, Cyclohexylmethyl, Cyclooctylmethyl, Dicyclohe-xylmethyl, 2-Cyclohexyläthyl, 2-Cyclooctyläthyl, 1-Methyl-2-cyclohexyläthyl, 3-Cycloheptylpropyl, 4-Cyclohexylbutyl, l,l-Dimethyl-2-cyclohexyläthyl und dergleichen sein.

Als substituierte Gruppen an der Phenylgruppe der Benzoylgruppe, Phenylalkylgruppe oder Phenylgruppe kommen beispielsweise in Frage Niedrigalkoxygruppen, wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isoprogoxy oder tert-Butoxy; Niedrigal-kylgruppen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder tert-Butyl; Halogenatome, wie Chlor, Fluor,

Brom; Diniedrigalkylaminogruppen, wie Dimethylamino, Diäthylamino, Dipropylamino, Dibutylamino oder Methyl-äthylamino; Nitrogruppen, Niedrigalkylendioxygruppen, wie Methylendioxy, Äthylendioxy oder Trimethylendioxy.

55 Die Phenyl-, Phenylalkyl- oder Benzoylgruppen mit den substituierten Gruppen können z.B. sein, eine substituierte Phenylgruppe, wie 4-Chlorophenyl, 3,5-Dichlorophenyl, 2-Bromophenyl, 4-Methoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 2-Nitrophenyl, 3,4,5-Trimethoxyphenyl, 2-MethyIphenyl, 60 4-Äthylphenyl, 3,4-Dimethylphenyl, 3,4-Methylendioxyphe-nyl, 2-Chloro-4-nitrophenyl oder 4-Dimethylaminophenyl; eine substituierte Benzoylgruppe, wie 4-Chlorobenzyl, 3,5-Dichlorobenzoyl, 2-Bromobenzoyl, 4-Methoxybenzoyl, 3,4-Dimethoxybenzoyl, 2-Nitrobenzoyl, 3,4,5-Trimethoxy-65 benzoyl, 2-Methylbenzoyl, 4-Äthylbenzoyl, 3,4-Dimethoxybenzoyl, 3,4-Methylendioxybenzoyl, 2-Chloro-4-nitroben-zoyl oder 4-Dimethylaminobenzoyl; eine substituierte Phenylalkylgruppe, wie 4-Chlorobenzoyl, 3,5-Dichlorobenzoyl,

35

45

50

ß-2-Bromophenäthyl, 4-Methoxybenzyl, ß-3,4-Dimethoxy-phenäthyl, 2-Nitrobenzyl, ß-3,4,5-Trimethoxyphenäthyl, 2-Methylbenzyl, a-4-Äthylphenäthyl, ß-3,4-Dimethylphen-äthyl, ß-3,4-Methylendioxyphenäthyl, 2-Chloro-4-nitroben-zyl oder ß-4-Dimethylaminophenäthyl.

Die Niedrigalkylengruppe, die mit A in der allgemeinen Formel (I) bezeichnet wird, stellt eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen dar, z.B. Methylen, Äthylen, Trimethylen, Propylen, Tetramethylen, 2-Äthyläthylen, Pentamethylen, Hexamethylen, 2-Me-thyltrimethylen, 2,2-Dimethyltrimethylen oder 1-Methyltri-methylen.

Nachfolgend wird eine Reihe von erfindungsgemässen Verbindungen aufgezählt.

6-[3-(l-Methyltetrazol-5-yl)propoxy]carbostyril 6-[3-( 1 -Äthyltetrazol-5-yl)propoxy]carbostyril 6-[3-( 1 -Propyltetrazol-5-yl)propoxy]carbostyril 6-[3-( 1 -Isobutyltetrazol-5-yl)propoxy]carbostyril 6-[3-( 1 -Cyclopentyltetrazol-5-yl)propoxy]-carbostyril 6-[3-(l-Cyclohexyltetrazol-5-yl)propoxy]-carbostyril 6-[3-( 1 -Cyclobutyltetrazol-5-yl)propoxy]-carbostyril 6-[3-( 1 -Cyclopropyltetrazol-5-yl)propoxy]-carbostyril 6-[3-(l-Äthyltetrazol-5-yl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril 6-[3-(l-Cyclohexyltetrazol-5-yl)propoxy]-3,4-dihydrocarbo-styril

4-[3-( 1 -Äthyltetrazol-5-yl)propoxy]carbostyril

4-[3-( 1 -Cyclohexyltetrazol-5-yl)propoxy]carbostyril

6-[3-( 1 -Cyclohexyltetrazol-5-yl)propoxy]-4-methylcarbostyril

5-[3-( 1 -Cyclohexyltetrazol-5-yl)propoxy]-carbostyril

7-[3-( 1 -Cyclohexyltetrazol-5-yl)propoxy]carbostyril

8-[3-(l-Cyclohexyltetrazol-5-yl)propoxy]-carbostyril 5-[3-(l-Cyclohexyltetrazol-5-yl)propoxyj-3,4-dihydrocarbo-styril

7-[3-(l-Cyclohexyltetrazol-5-yl)propoxy]-3,4-dihydrocarbo-styril

8-[3-( 1 -Methyltetrazol-5.-yl)propoxy]carbostyril

5-[3-( 1 -Äthyltetrazol-5-yl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril

6-( 1 -CyclohexyltetrazoI-5-yl-methoxy)carbostyril 6-[2-( 1 -Cyclohexyltetrazol-5-yl)äthoxy]carbostyril

5-[4-( 1 -Cyclohexyltetrazol-5-yl)butoxy]carbostyril

6-[5-( 1 -Cyclohexyltetrazol-5-yl)pentyloxy]-carbostyril

7-[6-(l-Cyclohexyltetrazol-5-yl)hexyloxy]-carbostyril 6-[4-(l-Cyclohexyltetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydrocarbo-styril

1 -Methyl-6-[3-( 1 -cyclohexyltetrazol-5-yl)propoxy]-carbo-styril

1 -Äthyl-6-[3-( 1 -cyclopentyltetrazol-5-yl)propoxy]-3,4-dihy-drocarbostyril

1 -Butyl-6-[3-( 1 -cyclohexyltetrazol-5-yl)propoxy]-carbostyril l-Isopropyl-7-[3-(l-cyclohexyltetrazol-5-yl)-propoxy]-3,4-di-

hydrocarbostyril

1 -Methyl-6-[3-( 1 -äthyltetrazol-5-yl)propoxy]-carbostyril l-Äthyl-8-[3-(l-äthyltetrazol-5-yl)propoxy]-3,4-dihydrocar-

bostyril

1 -Methyl-5-[3-( 1 -cyclohexyltetrazol-5-yl)-propoxy]carbo-styril

1 - Allyl-6-[3-( 1 -cyclohexyltetrazol-5-yl)propoxy]-carbostyril l-Crotyl-5-[4-(l-cyclohexyltetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-

carbostyril

1 -Allyl-7-[3-( 1 -cyclooctyltetrazol-5-yl)propoxy]-carbostyril 1 - Allyl-6-[3-( 1 -äthyltetrazol-5-yl)propoxy]-carbostyril 1 -Allyl-8-[4-( 1 -isopropyltetrazol-5-yl)butoxy]-carbostyril 1 -Acetyl-6-[3-( 1 -cyclohexyltetrazol-5-yl)-propoxy]carbostyril l-Propionyl-6-[3-(l-cyclohexyltetrazol-5-yl)-propoxy]-3,4-di-hydroxycarbostyril

1 -Acetyl-5-[3-( 1 -cyclohexyltetrazol-5-yl)-propoxy]carbostyril

5 641799

1 -Isobutyryl-8-[3-( 1 -cycIohexyltetrazol-5-yl)-propoxy]-3,4-di-hydrocarbostyril

1 - Acetyl-6-[3-( 1 -äthyltetrazol-5-yl)propoxy]-carbostyril 1 -Acetyl-7-[4-(l -äthyltetrazol-5-yl)-butoxy]-3,4-dihydrocar-5 bostyril

1 -Benzoyl-6-[3-( 1 -cyclohexyltetrazol-5-yl)-propoxy]carbo-styril l-Benzoyl-5-[3-(l-cyclohexyltetrazol-5-yl)-propoxy]carbo-styril

10 l-Benzoyl-7-[3-(l-cyclohexyltetrazol-5-yl)-propoxy]-3,4-di-hydrocarbostyril

1 -Benzoyl-6-[3-( 1 -äthyltetrazol-5-yl)propoxy]-carbostyril l-Benzyl-6-[3-(l-cyclohexyltetrazol-5-yl)propoxy]-carbostyril 1 -Benzyl-5-[3-( 1 -cyclohexyltetrazol-5-yl)-propoxy]carbostyril 15 l-ß-Phenethyl-6-[3-(l-cyclohexyltetrazoI-5-yl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril l-Benzyl-8-[3-(l-cyclohexyltetrazol-5-yl)-propoxy]carbostyril l-Benzyl-6-[3-(l-äthyltetrazol-5-yl)propoxy-carbostyril l-Benzyl-7-[4-(l-äthyltetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydrocar-20 bostyril

6-[2-Methyl-3-(l-cyclohexyltetrazol-5-yl)-propoxy]carbo-styril

6-[2,2-Dimethyl-3-( 1 -cyclohexyltetrazol-5-yl)-propoxy]car-bostyril

25 6-[l -Methyl-3-( 1 -cyclooctyltetrazol-5-yl)-propoxy]carbostyril 6-[2-Methyl-3-(l-benzyltetrazol-5-yl)propoxy]-carbostyril 6-[3-Methyl-4-(l-cyclohexyltetrazol-5-yl)-butoxy]carbostyril 6-[2-Äthyl-2-(l-cyclohexyltetrazol-5-yl)-ethoxy]carbostyril 30 6-[3-Methyl-3-(l-cyclohexyltetrazol-5-yl)-propoxy]carbo-styril

6-[2-Methyl-3-( 1 -cyclohexyltetrazol-5-yl)-propoxy]-3,4-di-hydrocarbostyril

6-[2-Methyl-3-(l-benzyltetrazol-5-yl)propoxy]-3,4-dihydro-35 carbostyril

6-[2,2-Dimethyl-3-(l-cyclohexyltetrazol-5-yl)-propoxy]car-bostyril

5-[2-Methyl-3-(l-cyclohexyltetrazol-5-yl)-propoxy]carbo-styril

40 5-[2-Methyl-3-( 1 -benzyltetrazol-5-yl)propoxy]-carbostyril l-Methyl-6-[2-methyl-3-(l-cyclohexyltetrazol-5-yl)prop-oxyjcarbostyril

6-[2-Methyl-3-( 1 -cyclohexylmethyltetrazol-5-yl)-propoxy]-carbostyril

45 6-[2-Methyl-3-( 1 -phenyltetrazol-5-yl)propoxy]-carbostyril l-Benzyl-6-[3-methyl-4-(l-benzyltetrazol-5-yl)-butoxy]carbo-styril

4-[2-Methyl-3-(l-cyclohexyltetrazol-5-yl)propoxy]carbostyril 8-[3-(l-Isopropyltetrazol-5-yl)propoxy]carbostyril so 8-[3-(l -Cyclooctyltetrazol-5-yl)propoxy]-3,4-dihydrocarbo-styril

8-[3-(l-Cyclohexyltetrazol-5-yl)propoxy]-3,4-dihydrocarbo-styril

8-(l-Cyclohexyltetrazol-5-yl-methoxy)carbostyril 55 6-[3-(l -Cyclohexylmethyltetrazol-5-yl)propoxy]carbostyril

6-£3-[ 1 -(2-Cyclohexylethyl)tetrazol-5-yl]propoxyJ carbostyril

5-[3-(l-Cyclohexylmethyltetrazol-5-yl)propoxy]carbostyril

7-[3-(l-Cyclooctylmethyltetrazol-5-yl)propoxy]carbostyril

6-[3-(l-Cyclohexylmethyltetrazol-5-yl)propoxy]-3,4-dihydro-60 carbostyril

1 -Methyl-6-[3-( 1 -cyclohexylmethyltetrazol-5-yl)propoxy]car-bostyril l-Allyl-5-[3-(l-cyclohexylmethyltetrazol-5-yl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril 65 l-Benzyl-6-[3-(l-cyclohexylmethyltetrazol-5-yl)propoxy]car-bostyril

1 -Acetyl-6-[3-( 1 -cyclohexylmethyltetrazol-5-yl)propoxy]car-bostyril

641799

6-[3-( 1 -Phenyltetrazol-5-yl)propoxy]carbostyril

6-[3-(l-Phenyltetrazol-5-yl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril

5-[3-( 1 -Phenyltetrazol-5-yl)propoxy]carbostyril

4-[3-( 1 -Phenyltetrazol-5-yl)propoxy]carbostyril 8-[3-(l-Phenyltetrazol-5-yl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril 1 -Methyl-6-[3-( 1 -phenyltetrazol-5-yl)propoxy]carbostyril l-Acetyl-6-[3-(l-phenyltetrazol-5-yl)propoxy]carbostyril l-Benzyl-6-[3-(l-phenyltetrazol-5-yl)propoxy]carbostyril

1 -Allyl-5-[3-( 1 -phenyltetrazol-5-yl)propoxy]-3,4-dihydrocar-bostyril

7-(l -Benzyltetrazol-5-yl-methoxy)-3,4-dihydrocarbostyril

6-[3-( 1 -Benzyltetrazol-5-yl)propoxy]carbostyril 6-[3-(l-ß-Phenethyltetrazol-5-yl)propoxy]-carbostyril

6-[3-(l-Benzyltetrazol-5-yl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyriI

5-[3-(l -Benzyltetrazol-5-yl)propoxy]carbostyril

7-[3-(l-Benzyltetrazol-5-yl)propoxyj-3,4-dihydrocarbostyril

8-[3-(l-Benzyltetrazol-5-yl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril 1 -Methyl-6-[3-( 1 -benzyltetrazol-5-yl)propoxy]-carbostyril

1 -Allyl-5-[3-( 1 -benzyltetrazol-5-yl)propoxy]-3,4-dihydrocar-bostyril

1 -Benzyl-6-[3-( 1 -benzyltetrazol-5-yl)propoxy]carbostyril 1 -Acetyl-6-[3-( 1 -benzyltetrazol-5-yl)propoxy]carbostyril l-Benzyl-6-[3-(l-benzyltetrazol-5-yl)propoxy]carbostyril

6-{3-[ 1 -(4-Phenylbutyl)tetrazol-5-yl]propoxy }carbostyril 6-[3-(l-Cyclohexyltetrazol-5-yl)propoxy]-4-äthylcarbostyril 6-[3-(l-Cyclohexyltetrazol-5-yl)propoxy]-l,4-dimethylcarbo-styril

5-[3-(l-Benzyltetrazol-5-yl)propoxy]-4-raethylcarbostyril

6-[3-(l-Äthyltetrazol-5-yl)propoxy]-4-methylcarbostyril

7-[3-(l-Phenyltetrazol-5-yl)propoxy]-4-methylcarbostyril l-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-6-[3-(l-cyclohexylmethyltetra-zol-5-yl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril

1 -(3,4-Dimethoxybenzoyl)-6-[3- ( 1 -cyclohexyltetrazol-5-yl)- • propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril

1 -(4-Chlorobenzoyl)-6-[3-( 1 -benzyltetrazol-5-yl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril

1 -(2-Methylbenzoyl)-5-[3-( 1 -cyclohexyltetrazol-5-yl)prop-oxy]carbostyril l-(4-Chlorobenzyl)-6-[3-(l-cyclohexyltetrazol-5-yl)prop-oxy]carbostyril l-(ß-3,4-Dimethoxyphenäthyl)-6-[3-(l-benzyltetrazol-5-yl)-propoxyjcarbostyril

1 -(2-Methylbenzyl)-6-[3-(l -cyclohexyltetrazol-5-yl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril l-(ß-3,4-Methylen-dioxyphenäthyl)-6-[4-(l-cyclohexyltetra-zol-5-yl)butoxy]carbostyril

6-{3[l-(4-Chlorobenzyl)tetrazol-5-yl]propoxy}carbostyril 6-C3[l-(3,5-Dichlorobenzyl)tetrazol-5-yl]propoxyJ carbostyril

5-{3[l-(ß-2-Bromophenethyl)tetrazol-5-yl]propoxy}-carbo-styril

6-{3[l-(4-Methoxybenzyl)tetrazol-5-yl]propoxy/carbostyril 6-£3[l-(ß-3,4-Dimethoxyphenäthyl)tetrazol-5-yl]propoxy)--carbostyril

5-{3[l-(ß-3,4-Diraethoxyphenäthyl)tetrazol-5-yl]propoxy]- -carbostyril

6-(3[l-(2-Methylbenzyl)tetrazol-5-yl]propoxyj carbostyril 6-£3[l-(ß-3,4-Dimethylphenäthyl)tetrazol-5-yl]propoxy} carbostyril

6-{3[l-(ß-3,4-Methylenedioxyphenäthyl)tetrazol-5-yl]prop-oxy^ carbostyril

6-^3[l-(ß-4-Dimethylaminophenäthyl)tetrazol-5-yl]propoxj^ carbostyril

6-C3[l-(4-Chlorophenyl)tetrazol-5-yl]propoxyj carbostyril

5-(3[l-(3,5-Dichlorophenyl)tetrazol-5-yl]propoxy| carbostyril

6-{3[l-(4-Methoxyphenyl)tetrazol-5-yl]propoxy^carbostyril

10

6-{3[l-(2-Methylphenyl)tetrazol-5-yl]propoxy^carbostyril

6-[l-(4-Äthylphenyl)tetrazol-5-yl-methoxy]-3,4-dihydrocar-

bostyril

6-0"[l-(3,4-Dimethylphenyl)tetrazol-5-yl]butoxyjcarbo-5 styril

6-£3[l-(3,4-Methylen-dioxyphenyl)tetrazol-5-yl]propoxy}-carbostyril

6-[l-(2-Chloro-4-nitrophenyl)tetrazol-5-yl-methoxy]-3,4-di-hydrocarbostyril

5-£3[l-(4-Dimethylaminophenyl)tetrazol-5-yl]propoxy^car-bostyril

4-Methyl-7-[3-( 1 -cyclohexyltetrazol-5-yl)propoxy]carbostyril

7-[3-(l-Phenyltetrazol-5-yl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril l-Ethyl-6-[3-(l-cyclohexylmethyltetrazol-5-yl)propoxy]-3,4-

15 dihydrocarbostyril l-Propionyl-6-(l-benzyltetrazol-5-yl-methoxy)-3,4-dihydro-carbostyrii

6-[4-(l-Cyclohexyltetrazol-5-yl)butoxy]carbostyril 6-[3-(l-Cyclooctyltetrazol-5-yl)propoxy]carbostyril

20 6-(l-Benzyltetrazol-5-yl-methoxy)carbostyril

5-[3-( 1 -Cyclopentyltetrazol-5-yl)propoxy]-3,4-dihydrocarbo-styril

1 -Benzoyl-5-( 1 -cyclohexyltetrazol-5-yl-methoxy)-3,4-dihydrocarbostyril

4-[3-(l-Cyclohexylmethyltetrazol-5-yl)propoxy]carbostyril

Die erfindungsgemässen Verbindungen können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden, die durch die nachfolgenden Reaktionsschemen veranschaulicht werden. Das 30 Verfahren gemäss Reaktionsschema 1 bildet einen weiteren Gegenstand der Erfindung.

Reaktionsschema 1

X A

(III)

55

60

65

-HX

I)

worin R1, R2, R3, A und deren Substitutionsstellungen, die Seitenkette der Formel

641799

N - N

-O-A—

N

' 3

R

und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilgerüst alle die vorher angegebenen Bedeutungen haben, X ein Halogenatom bedeutet und die Substitutionsstellung der-OH-Gruppe die 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung im Carbostyrilgerüst ist.

Aus dem Reaktionsschema 1 wird ersichtlich, dass man ein Tetrazolylalkoxycarbostyrilderivat (I) gemäss der Erfindung herstellen kann durch Umsetzung eines Hydroxycarbo-styrolderivats (II) mit einem Tetrazolderivat (III) unter üblichen Dehydrohalogenierungsbedingungen. Das Halogen in der Formel (III) kann Brom, Chlor oder Jod sein. Die Dehy-drohalogenierung wird unter Verwendung einer basischen Verbindung als Dehydrohalogenierungsmittel durchgeführt. Eine geeignete basische Verbindung kann aus einer grossen Zahl bekannter Verbindungen ausgewählt werden, wobei anorganische Basen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencar-bonat, Kaliumhydrogencarbonat oder Silbercarbonat; Alkalimetalle, wie Natrium oder Kalium; Alkoholate, wie Natri-ummethylat oder Natriumäthylat; organische Basen, wie Tri-äthylamin, Pyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylmorpho-lin,4-Dimethylaminopyridin, l,5-Diaza-bicyclo[4,3,0]no-nen-5-(DBN), l,5-Diaza-bicyclo[5,4,0]undecen-5- (DBU) oder l,4-Diaza-bicyclo[2,2,2]octan (DABCO) eingeschlossen sind. Die Umsetzung kann in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Ein bei dieser Umsetzung verwendetes Lösungsmittel muss inert sein und darf keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion ausüben. Beispiele für Lösungsmittel sind Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol, Äthylenglykol und dergleichen; Äther, wie Dimethyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Mono-glym oder Diglym; Ketone, wie Aceton, Methyläthylketon und dergleichen; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Zylol; Ester, wie Methylacetat, Äthylacetat; sowie aprotische polare Lösungsmittel, wie N,N-Dimethyl-formamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphoryltriamid und dergleichen.

Vorteilhaft wird die Umsetzung in Gegenwart eines Me-talljodids, wie Natriumjodid oder Kaliumjodid, vorgenommen.

Das Mengenverhältnis von Hydroxycarbostyrilderivat (II) zum Tetrazolderivat (III) bei dem vorerwähnten Verfahren unterliegt keiner besonderen Beschränkung und kann aus einem weiten Bereich gewählt werden, wobei es im allgemeinen wünschenswert ist, dass das Tetrazolderivat in äquimola-rer bis zur 5-fachen molaren Menge, vorzugsweise in äquimo-larer bis zur doppelten molaren Menge, des Hydroxycarbo-styrilderivats gewählt wird. Auch die Reaktionstemperatur unterliegt keiner besonderen Beschränkung und die Umsetzung kann im allgemeinen zwischen Raumtemperatur bis 200 °C, vorzugsweise 50 bis 150 °C, vorgenommen werden. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 1 bis 30 Stunden, vorzugsweise 1 bis 15 Stunden.

Das Hydroxycarbostyrilderivat (II), das als eines der Ausgangsverbindungen verwendet wird, ist eine bekannte Verbindung, jedoch ist das Tetrazolderivat (III), das die andere Ausgangsverbindung ist, eine neue Verbindung und wird nach dem folgenden Reaktionsschema 2 hergestellt.

Reaktionsschema 2

X-A-CONHR3

+ PC15

[X - A - C = NR3]

(IV)

Cl

(V)

15

20

HN,

- A-i.

N - N

II

N

u

R-

(III)

worin X ein Halogenatom, wie ein Fluoratom, Bromatom oder Jodatom bedeutet, und R3 und A die vorgenannten Bedeutungen haben.

3o Das Tetrazolderivat (III) wird erhalten durch Umsetzung eines Halogenamidderivates der allgemeinen Formel (IV) mit Phosphorpentachlorid (PC15) unter Bildung eines Halogen-iminderivates (V), wobei man nach bekannten Verfahren oder zu bekannten Verfahren ähnlichen Verfahren arbeitet. 35 Dann wird das Halogeniminderivat (V) ohne Abtrennung mit Stickstoff-Wasserstoff (HN3) umgesetzt. Im alleemeinen wird die Umsetzung des Halogenamids (IV) mit Phosphorpentachlorid in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Das Lösungsmittel kann dabei eines der bekannten sein, welches 40 nicht nachteilig auf die Reaktion einwirkt. Beispiele für solche Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Xylol, Toluol; halogenierte aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzol, Brombenzol und dergleichen; Äther, wie Diäthyläther, Dioxan; aliphatische Kohlenwasser-45 stoffe, wie n-Hexan und n-Heptan. Das Mengenverhältnis des Halogenamids (IV) zu Phosphorpentachlorid bei der obigen Reaktion liegt im allgemeinen in einem weiten Bereich, wobei die letztere Verbindung im allgemeinen in äquimolarer bis zur zweifachen molaren Menge, vorzugsweise in äquimolarer bis so zur 1,2-fachen molaren Menge der ersteren verwendet wird. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei — 20 bis 50 °C, vorzugsweise 0 bis 25 °C, bei Reaktionszeiten von 30 Minuten bis 5 Stunden, vorzugsweise 1 bis 3 Stunden, vorgenommen.

55 Ohne Abtrennung aus dem Reaktionssystem wird dann das erhaltene Halogeniminderivat (V) mit Stickstoff-Wasserstoffsäure (HN3) (im allgemeinen in Form einer Lösung in Benzol, Xylol, Diäthyläther, n-Hexan und dergleichen) umgesetzt. Das Mengenverhältnis des Halogeniminderivates (V) 6o zu Stickstoff-Wasserstoff (HN3) wird im allgemeinen so gewählt, dass letztere in äquimolarer bis zur 5-fachen molaren Menge, vorzugsweise äquimolarer bis zur 3-fachen molaren Menge der ersteren verwendet wird. Die Umsetzung wird bei 0 bis 150 °C in 8 Stunden bis 2 Tagen durchgeführt.

65

Die erfindungsgemässen Verbindungen können auch nach den in den folgenden Reaktionsschemen 3 und 4 hergestellten Verfahren erhalten werden.

641799

Reaktionsschema 3

8

N - N

jj^ Jj Dehydrierung N

N - N

3 <-

Reduktion

(la)

(Ib)

Reaktionsschema 4

N - N

+ R!'X (VI)

(le)

(Id)

Darin bedeuten R1' Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Niedrig-alkanoyl, Benzoyl oder Phenylalkyl; R2, R3, X, A und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung in der 3- und 4-Stellung so des Carbostyrilgerüstes und die Substitutionsstellungen, an denen die einzelnen Gruppen substituiert sind, sind die gleichen wie vorher angegeben.

Eine Verbindung der allgemeinen Formel (Ib) kann somit 55 erhalten werden durch Dehydrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (Ia), während man eine Verbindung der allgemeinen Formel (Ia) erhält, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (Ib) reduziert. Eine Verbindung der allgemeinen Formel (Id) erhält man durch eine Dehydrohalo-genierungsreaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (Ic) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI).

Gemäss dem Reaktionsschema 3 kann die Dehydrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (Ia) nach üblichen Verfahren erfolgen, indem man die Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel unter Verwendung eines Oxidations-mittels einer Dehydrierungsreaktion unterwirft. Als Oxida-tionsmittel können bei dieser Umsetzung z.B. Benzochinone,

60

65

wie 2,3-Dichloro-5,6-dicyanobenzochinon (nachfolgend als DDQ bezeichnet), Chloranil-(2,3,5,6-Tetrachlorobenzochi-non und dergleichen; metallische Katalysatoren, wie Selendioxid, Palladium auf Kohle und dergleichen; oder Bromie-rungsmittel, wie N-Bromosuccinimid, Brom und dergleichen; verwendet werden. Geeignete Lösungsmittel bei dieser Umsetzung sind z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran, 2-Methoxyätha-nol, Dimethoxyäthan; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Dichloräthan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und dergleichen; Alkohole, wie Butanol, Amylalkohol, Hexanol; sowie aprotische polare Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethyl-phosphoryltriamid und dergleichen. Die Umsetzung wird im allgemeinen im Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 300 °C, vorzugsweise 50 bis 200 °C, während 1 Stunde bis 2 Tagen und vorzugsweise 1 bis 20 Stunden durchgeführt. Verwendet man ein Benzochinon oder ein Bromierungsmittel als Oxidationsmittel, so wird dieses im allgemeinen in einer 1- bis 5-fachen, vorzugsweise 1- bis 2-fachen molaren Menge der Verbindung (Ia) angewendet.

9 641799

Beim Reaktionsschema 3 kann die katalytische Reduk- die molare Menge des Alkalisajzes der Verbindung (Ic) an-tion der Verbindung (Ib) in üblicher Weise durch Hydrierung wendet.

der Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel unter Ver- Das erfindungsgemässe Verfahren ist nicht auf das oben Wendung eines Katalysators erfolgen. Jeder für diese Reduk- erwähnte 2-Stufen-Verfahren beschränkt, vielmehr ist es na-tionsreaktion geeignete Katalysator kann verwendet werden. 5 türlich auch möglich, die drei Verbindungen, d.h. die Verbin-Beispiele hierfür sind Platinkatalysatoren, wie Platindraht, düngen der allgemeinen Formel (Ic) und (VI) und die Alkali-Platinteilchen, Platinschwamm, Platinschwarz, Platinoxid, metallverbindung gleichzeitig in das Reaktionssystem zu gekolloidales Platin und dergleichen, Palladiumkatalysatoren, ben, wobei es in diesem Fall möglich ist, die erfindungsge-wie Palladiumschwamm, Palladiumschwarz, Palladiumoxid, mässe Verbindung (Id) auf dem gleichen Reaktionsweg, wie Palladium-bariumsulfat, Palladium-bariumcarbonat, Palla- io vorher gezeigt, zu erhalten.

dium auf Kohle, Palladium auf Kieselgel, kolloidales Palla- Die so erhaltene erfindungsgemässe Verbindung (I) kann dium und dergleichen, Platingruppenkatalysatoren, wie as- leicht isoliert und auf übliche Weise, wie durch Lösungsmit-bestgefüllte Rhodium-, Iridium-, kolloidales Rhodium- oder telextraktion, Lösungsmittelverdünnung, Umkristallisieren, Rutheniumkatalysatoren, kolloidales Iridium und derglei- Flüssig-Säulenchromatografie, gereinigt werden.

chen, oder Nickelkatalysatoren, wie reduziertes Nickel, Nik- is Die erfindungsgemässen Verbindungen können entweder keloxid, Raney-Nickel, Urushibara-Nickel, Nickelkatalysa- in der Form, in der sie vorliegen, oder zusammen mit einem toren, die durch thermische Zersetzung von Nickelformiat pharmazeutisch annehmbaren Träger Tieren oder Menschen oder Nickelborid gebildet wurden; Kobaltkatalysatoren, wie verabreicht werden. Die Dosierungsform unterliegt keiner bereduziertes Kobalt, Raney-Kobalt, Urushibara-Kobalt und sonderen Beschränkung. Geeignete Verabreichungsformen dergleichen; Eisenkatalysatoren, wie reduziertes Eisen oder 20 sind orale Verabreichungen in Form von Tabletten, Kapseln, Raney-Eisen; Kupferkatalysatoren, wie reduziertes Kupfer, Granulaten und dergleichen, und parenterale Verabreichun-Raney-Kupfer, Ullmann-Kupfer und dergleichen; und an- gen, wie Injektionen. Die Dosis der verabreichten aktiven Be-dere metallische Katalysatoren, wie Zink. Als für diese Um- standteile kann in einem weiten Bereich gewählt werden, wo-setzung geeignete Lösungsmittel kommen z.B. niedrige Alko- bei man zur Erzielung des gewünschten pharmakologischen hole (wie Methanol, Äthanol, Isopropanol), Wasser, Essig- 25 Effektes diese Dosis empfehlenswerterweise im Bereich von säure, Essigsäureester (wie Methylacetat oder Äthylacetat), 0,06 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag wählt. In jeder Do-Äthylenglykol, Äther (wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, sierungseinheit sind zweckmässigerweise 1 bis 500 mg an akti-

Dioxan und dergleichen), aromatische Kohlenwasserstoffe vem Bestandteil enthalten.

(wie Benzol, Toluol, Xylol), ein Cycloalkan (wie Cyclopen- Die erfindungsgemässen Verbindungen können nach übli-

tan, Cyclohexan) oder ein n-Alkan (wie n-Hexan, n-Pentan) 3° chen Verfahren zu peroralen Zubereitungen, wie Tabletten, in Frage. Die Umsetzung wird unter normalem Wasserstoff- Kapseln, Lösungen und dergleichen, verarbeitet werden. Zur druck oder unter erhöhtem Druck von vorzugsweise 1 bis 20 Verarbeitung zu Tabletten wird eine der erfindungsgemässen Atm und bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und . Verbindungen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Exzi-dem Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise zwischen pienten, wie Gelatine, Stärke, Lactose, Magnesiumstearat, Raumtemperatur und 100 °C, vorgenommen. 35 Talkum, Gummiarabikum und dergleichen, gemischt und zu einer Tablette verpresst. Kapseln erhält man, indem man eine

Bei dem Reaktionsschema 4 erfolgt die Umsetzung zwi- erfindungsgemässe Verbindung mit einem inerten pharma-schen der Verbindung (Ic) und der Verbindung (VI) durch zeutisch annehmbaren Füll- oder Verdünnungsmittel mischt Umsetzen der Verbindung (Ic) in Form eines Alkalisalzes mit und die Mischung dann in harte Gelatinekapseln oder weiche der Verbindung (VI). Zur Herstellung dieser Alkalisalze kön- 40 Kapseln füllt. Sirups oder Elexiere erhält man durch Verminen Metallhydride, wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, sehen einer erfindungsgemässen Verbindung mit einem Süs-Alkalimetalle, wie Natrium, oder Natriumazid verwendet sungsmittel, wie Saccharose, einem Antiseptikum, wie Me-werden. Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in einem Lö- thyI_ und pr0pylparaben, einem Farbstoff, einem Ge-sungsmittel. Geeignete Lösungsmittel für diese Umsetzung schmacksstoff und/oder einem anderen geeigneten Additiv, sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, 45 Auch parenterale Zubereitungen können in üblicher Xylol, Ätherlösungsmittel, wie Diäthyläther, 1,2-Dimethoxy- Weise erhalten werden. In diesem Falle wird eine der erfin-äthylen, Dioxan und dergleichen, und aprotische polare Lö- dungsgemässen Verbindungen in einem sterilen flüssigen Trä-sungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, He- ger gelöst. Ein bevorzugter Träger ist Wasser oder Salzwasser, xamethylphosphoryltriamid und dergleichen, wobei die apro- Fiüssige Zubereitungen mit der gewünschten Transparenz, tischen polaren Lösungsmittel besonders bevorzugt werden. 50 Stabilität und parenteralen Anwendbarkeit erhält man, in-

Die Alkaliverbindung wird im allgemeinen m einer 1- bis dem man ungefähr 1 bis 500 mg an aktivem Bestandteil in ei-5-fachen, vorzugsweise 1- bis 3-fachen molaren Menge der ner Lösung aus Polyäthylenglykol (mit einem Molekularge-Verbindung (Ic) angewendet. Die Umsetzungstemperatur wicht von 200 bis 5000), das sowohl in Wasser als auch in ei-kann m einem weiten Bereich gewählt werden und liegt im all- nem organiSchen Lösungsmittel löslich ist, auflöst. Vorzugsgemeinen bei 0 bis 200 C, wobei die Reaktion am vorteilhaf- 55 Weise enthalten die flüssigen Zubereitungen ein Schmiermittesten im Bereich von Raumtemperatur bis 50 C abläuft. Bei tel, wie Natriumcarboxymethylzellulose, Methylzellulose, dieser Umsetzung erhält man eine Verbindung (Ic), in welcher Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol und dergleichen. Solder Wasserstoff aus Stickstoffatom in der 1 -Stellung durch ein che flüssigen Zubereitungen können ausserdem auch ein Bak-Alkalimetall ersetzt wurde. Die Umsetzung zur Bildung der terizid oder Fungizid, wie Benzylalkohol, Phenol oder Thi-Verbindung (Ic) aus dem Alkalisalz der erwähnten Verbin- 60 merosal enthalten und falls erforderlich kann ein isotonisches dung (Ic) mit der Verbindung (VI) ist eine Kondensationsre- Mittel, wie Saccharose oder Natriumchlorid, ein Lokalanaktion. Diese Kondensation kann auf übliche Weise erfolgen, ästhetikum, ein Stabilisator oder ein Puffer zugegeben wer-jedoch verläuft diese Reaktion am vorteilhaftesten, wenn man den Um die Stabilität weiter zu gewährleisten kann man die beide Verbindungen bei Raumtemperatur in einem Lösungs- parenteralen Zusammensetzungen nach dem Einfüllen und mittel, z.B. Dimethylformamid, umsetzt. Die Menge der Ver- 65 Dehydratisieren mittels bekannter Gefriertrocknungsverfah-bindung (VI) kann in einem weiten Bereich gewählt werden, ren einfrieren. Das gefriergetrocknete Pulver kann dann unwobei man vorzugsweise eine 1- bis 5-fache molare Menge mittelbar vor Gebrauch in die geeignete Anwendungsform ge-und insbesondere 1 - bis 3-fache molare Menge, bezogen auf bracht werden.

641799

Herstellung von Tabletten

1000 Tabletten für perorale Verabreichung, von denen jede 5 mg 6-[3-(l-Cyclohexyltetrazol-5-yl)-propoxy]-carbo-styril enthielt, wurden nach folgender Rezeptur hergestellt:

Bestandteile Mengen (g)

6-[3-(l-Cyclohexyltetrazol-5-yl)

propoxyjcarbostyril 5

Lactose (J.P.) 50

Maisstärke (J.P.) 25

kristalline Zellulose (J.P.) 25

Methylzellulose (J.P.) 1,5

Magnesiumstearat (J.P.) 1

(J.P. = japanische Pharmacopeia)

6-[3-(l-Cyclohexyltetrazol-5-yl)-propoxy]-carbostyril, Lactose, Maisstärke und kristalline Zellulose wurden gut vermischt und zu der Mischung wurde eine 5%ige wässrige Lösung von Methylzellulose gegeben und das Ganze wurde granuliert. Die Granulate wurden durch ein 200-Maschen-Sieb gegeben und sorgfältig getrocknet. Das getrocknete Granulat passierte ein 200-Maschen-Sieb und wurde mit Magnesiumstearat vermischt und dann zu Tabletten verpresst.

Herstellung von Kapseln

1000 zweistückige harte Gelatinekapseln für perorale Verabreichung, von denen jede 10 mg 6-[3-(l-Cyclohexyltetrazol-5-yl)-propoxy]-carbostyril enthielt, wurden nach folgender Rezeptur hergestellt:

Bestandteile Menge (g)

6-[3-Cyclohexyltetrazol-5-yl)-

propoxy]-carbostyril 10

Lactose (J.P.) 80

Stärke (J.P.) 30

Talkum (J.P.) 5

Magnesiumstearat (J.P.) 1

Die obigen Komponenten wurden fein vermählen, gerührt und ausreichend unter Ausbildung einer gleichförmigen Mischung vermischt und dann in die Gelatinekapseln einer für perorale Verabreichung geeigneten Grösse gefüllt.

Herstellung von injizierbaren Lösungen

Eine sterile wässrige Lösung für parenterale Verabreichung wird nach folgender Rezeptur erhalten:

Bestandteile Menge (g)

6-[3-(l-Cyclohexyltetrazol-5-yl)-

propoxy]-carbostyril 1 Polyäthylenglykol (J.P.)

(Molekulargewicht 4000) 0,3

Natriumchlorid (J.P.) 0,9

Polyoxyäthylensorbitmonooleat (J.P.) 0,4

Natriummetabisulfit 0,1

Methyl-p-hydroxybenzoat (J.P.) 0,18

Propyl-p-hydroxybenzoat (J.P.) 0,02

destilliertes Wasser für Injektionszwecke 100 ml

Eine Mischung aus Methyl-p-hydroxybenzoat, Propyl-p-hydroxybenzoat, Natriummetabisulfit und Natriumchlorid wird unter Rühren mit der halben Menge des destillierten Wassers bei 80 °C gelöst. Die Lösung wird auf 40 °C gekühlt und dann gibt man 6-[3-(l-Cyclohexyltetrazol-5-yl)-prop-

oxy]-carbostyril, Polyäthylenglykol und Polyoxyäthylensorbitmonooleat in der genannten Reihenfolge zu der Lösung. Zu dieser Lösung gibt man weiteres Wasser für destillierte Zwecke, bis auf das Endvolumen. Die Lösung wird dann durch sterile Filtration mit einem geeigneten Filterpapier sterilisiert.

Die pharmakologischen Prüfungen der erfindungsgemässen Verbindungen werden nachfolgend gezeigt.

Pharmakologischer Versuch Nr. 1

Plättchenaggregationsinhibierende Wirkung

Die plättchenaggregationsinhibierende Wirkung wird gemessen unter Verwendung eines AG-II-Aggregometers (hergestellt von der Bryston Manufacturing Co.) unter Anwendung eines Verfahrens, das dem von G.R. Born (Nature, 927-929 (1962) ) ähnlich ist. Die Blutprobe für diesen Versuch ist eine 1 /9 (Volumen) Mischung von Natriumeitrat und dem von einem Kaninchen gesammelten Gesamtblut. Diese Probe wird 10 Minuten auf einer Zentrifuge mit 1000 Upm getrennt, wobei man ein plättchenreiches Plasma (PRP) erhält. Dieses PRP wird abgetrennt und die rückständige Blutprobe wird weitere 15 Minuten mit 3000 Upm zentrifugiert, wobei man ein plättchenarmes Plasma (PPP) erhält.

Die Anzahl der Plättchen in dem PRP wird nach der Bre-cher-Clonkite-Methode berechnet und das PRP wird mit dem PPP unter Ausbildung einer PRP-Probe mit einer Plättchenkonzentration von 300 000 mm3 für den Adenosindiphosphat (ADP)-induzierten Aggregationstest gesammelt. Man stellt auch eine PRP-Probe mit einer Plättchenkonzentration von 450 000 mm3 für den kollageninduzièrten Aggregationstest her.

Eine 0,6 ml Probe des PRP gibt man zu 0,01 ml einer Lösung der Testverbindung einer vorbestimmten Konzentration und man lässt die Mischung bei 37 °C 1 Minute in einem Thermostaten. Dann gibt man zu der Mischung 0,07 ml einer ADP- oder Kollagenlösung. Die Durchlässigkeit dieser Mischung wird bestimmt und die Veränderung der Durchlässigkeit wird mittels des Aggregometers bei einer Rührgeschwindigkeit von 1100 Upm aufgezeichnet. Zur Herstellung der ADP- oder Kollagenlösung wird ein Auren-Beronal-Puffer (pH 7,35) verwendet. ADP wird auf eine Konzentration von 7,5 x 10~5 M eingestellt und die Kollagenlösung wird hergestellt, indem man 100 mg Kollagen mit 5 ml des Puffers tritu-riert und die überstehende Lösung als Kollageneinleiter verwendet. Adenosin und Acetylsalicylsäure werden als Vergleich in dem ADP-induzierten Aggregationstest bzw. dem kollageninduzierten Aggregationstest verwendet. Die plätt-chenaggregationsinhibierende Wirkung wird ausgedrückt in % Inhibierung hinsichtlich des Aggregationsgrades der Vergleiche. Der Aggregationsgrad wird nach folgender Formel berechnet:

Aggregationsgrad =-r-^- x 100 D-a worin bedeuten:

a: Durchlässigkeit von PRP

b: Durchlässigkeit von PRP, enthaltend eine Testverbindung und einen Aggregationseinleiter c: Durchlässigkeit von PPP

Die inhibierende Wirkung der geprüften Verbindungen auf die kollageninduzierte Aggregation in Kaninchenplätt-chen wird in Tabelle 1 gezeigt und die Wirkung auf ADP-in-duzierte Aggregation in Tabelle 2. Die folgenden Verbindungen wurden geprüft:

10

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

11

641799

Geprüfte Verbindungen

Erfindungsgemässe Verbindungen ( Nr. 1-16)

Nr.

I. 6-[3-( 1 -Cyclohexyltetrazol-5-yl)propoxy]-carbostyril 2.6-[3-( l-Isopropyltetrazol-5-yl)propoxy]-carbostyril

3. 6-[3-(l-Cyclohexyltetrazol-5-yl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril

4.6-[3-( 1 -Benzyltetrazol-5-yl)propoxy]-carbostyril 5.6-[3-( 1 -Cyclohexylmethyltetrazol-5-yl)-propoxy]-carbo-styril

6.6-[3-( 1 -Cyclooctyltetrazol-5-yl)propoxy]-carbostyril 7.6-[4-( 1 -Cyclohexyltetrazol-5-yl)propoxy]-carbostyril 8.1 -Methyl-6-[3-( 1 -cyclohexyltetrazol-5-yl)-propoxy]-carbo-styril

9.6-[3-(l-Phenyltetrazol-5-yl)propoxy]carbostyril

10.4-Methyl-6-[3-( 1 -cyclohexyltetrazol-5-yl)propoxy]carbo-styril

II.5-[3-(l-Cyclohexyltetrazol-5-yl)propoxy]-3,4-dihydrocar-bostyril

12. l-Benzyl-6-[3-(l-cyclohexyltetrazol-5-yl)propoxy]carbo-styril

13.1 -Allyl-6-[3-( 1 -cyclohexyltetrazol-5-yl)propoxy]carbo-styril

14.1 -Acetyl-6-[3-( 1 -cyclohexyltetrazol-5-yl)propoxy]-3,4-di-hydrocarbostyril

15.6-[l-(4-ÄthyIphenyltetrazol-5-yl)methoxy]-3,4-dihydro-carbostyril

16. l-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-6-[3-(l-cyclohexyltetrazol-5-yl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril

Bekannte Verbindungen (Vergleichsverbindungen)

(Nr. 17-26)

17. Acetylsalicylsäure

18.6-[3-(5-Methylthiotetrazol-l-yl)propoxy]-3,4-dihydrocar-bostyril

19.6-[3-(5-Methylthiotetrazol-2-yl)propoxy]-3,4-dihydrocar-bostyril

20.6-[3-(Tetrazol-l-yl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril

21.5-(2-Piperidinoäthoxy)-3,4-dihydrocarbostyril 22.5-(2-Morpholinoäthoxy)-3,4-dihydrocarbostyril

23.5-(3-Piperidinopropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril

24.6-(2-Morpholinoäthoxy)-3,4-dihydrocarbostyril

25.7-(3-Piperidinopropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril

26.8-(2-Piperidinopropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril geprüfte Konzentration der Lösung Verbin- der Testverbindung

10

bekannte Verbindung 6 Vergleichsverbindungen

20

Tabelle 2

30

35

40

45

erfindungsgemässe Verbindung

Tabelle 1

Inhibierende Wirkung des Carbostyrilde-rivats auf kollageninduzierte Aggregation 5o bei Kaninchenplättchen geprüfte Konzentration der Lösung Verbin- der Testverbindung erfindungsgemässe Verbindung dung Nr.

10"4

IO-5

io-6

mol mol mol

%

1

100,0

25,9

2

100,0

58,1

11,8

3

100,0

53,5

10,3

4

100,0

72,5

10,8

5

100,0

24,7

6

100,0

27,4

7

100,0

26,8

8

91,5

43,4

18,6

9

100,0

32,8

10

100,0

18,2

60

65

bekannte Verbindungen (Vergleichs-Verbindungen dung Nr.

io-4

IO"5

IO"6

mol mol mol

%

11

98,4

42,4

—

12

92,6

41,5

21,8

13

89,7

44,8

23,2

14

86,8

47,3

—

15

100,0

35,1

16

91,3

45,3

17

65

9

7

18

67,4

13,3

—

19

73,4

1,3

—

20

77,4

0

—

21

25

-

22

23 •

-

—

23

27

-

24

31

-

—

25

18

-

—

26

12

—

Inhibierende Wirkung des Carbostyrilde-rivats auf ADP-induzierte Aggregation bei Kaninchenplättchen geprüfte Konzentration der Lösung

Verbin der Testverbindung dung

Nr.

10'4

10~5

10~6

mol mol mol

%

1

100,0%

63,4%

32,7%

2

74,7

36,8

11,9

3

76,7

59,6

9,6

4

100,0

45,5

3,7

5

100,0

64,1

34,2

6

100,0

75,5

30,5

7

100,0

59,9

28,7

8

87,8

42,4

21,3

9

100,0

45,1

26,8

10

100,0

61,7

28,1

11

90,4

30,2

—

12

76,8

35,2

—

13

81,6

41,7

-

14

79,4

43,2

—

15

78,5

38,9

—

16

75,6

48,4

-

17

7

0

18

0

—

19

2,3

-

20

4,3

-

21

18

-

22

13

-

23

15

—

24

17

—

_

25

12

—

-

26

14

—

641799 12

Pharmakologischer Versuch Nr. 2

Prüfung der hemmenden Wirkung gegen cyclische AMP-Phos-phodiesterase

Die hemmende Wirkung gegen cyclische AMP-Phospho-diesterase wurde nach der Aktivitätsmessmethode, die in Biochimica et Biophysica Acta, Bd. 429, S. 485-497 (1976) und in Biochemical Medicine, Bd. 10, S. 301-311 (1974) beschrieben wird, geprüft.

Zur Bestimmung der hemmenden Aktivität gegen cyclische AMP-Phosphodiesterase wurden 10 ml einer Lösung, die durch Zugabe von 1 mmol MgCl2 zu 50 mmol tris-Hydro-chlorsäure-Puffer mit einem pH von 7,4 zu den Plättchen gegeben, die durch weiteres Zentrifugieren des vorher erwähnten Kaninchen-PRP mit 3000 Ump während 10 Minuten erhalten worden war, und die erhaltenen Plättchen wurden auf einem mit Polytetrafluoräthylen beschichteten Homogenisator zermahlen. Anschliessend wurde zweimal gefroren und wieder aufgetaut und mit einem 200 Watt Überschallwellen-zerkleinerer eine 300-sekündige Behandlung durchgeführt. Nach weiterem 60-minütigem Zentrifugieren mit 100 000 g wurde die überstehende Flüssigkeit gesammelt und als Rohenzymlösung verwendet.

10 ml dieser rohen Pufferlösung wurden auf eine 1,5 x 20 cm DEAE-Zellulosesäule gegeben, die zuvor mit 50 mmol tris-Acetat-Puffer (pH 6,0) und anschliessend mit 50 mmol tris-Acetat-Puffer gewaschen und eluiert worden war, gegeben und diese Pufferlösung wurde eine Lineargradienteneluie-rung mit 0 bis 1 Mol Natriumacetat-tris-Acetat-Puffer unterworfen. Die Fliessgeschwindigkeit betrug 0,5 ml/min wobei 5 ml einer jeden Fraktion abgezogen wurden. Dieses Verfahren ergab eine Fraktion mit einer niedrigen Aktivität von weniger als 2 n Mol/ml/min bei einer hohen (100 |imol) cycli-schen AMP-Substratkonzentration und einer noch hohen Aktivität von mehr als 100 p Mol/ml/min mit (0,4 |xmol) cyclischer AMP-Substratkonzentration. Diese Fraktion wurde als cyclische AMP-Phosphodiesterase verwendet.

0,1 ml einer wässrigen Lösung der jeweils zu prüfenden Verbindung einer bestimmten Konzentration wurden mit 40 mmol tris-Hydrochlorsäure-Puffer (pH 8,0, enthaltend 50 jig Rinderserumalbumin und 4 mmol MgCl2), enthaltend, vorbestimmt 0;4 |xmol cyclisches AMP (Tritium-cyclisches AMP), vermischt und 0,2 ml dieser Mischlösung wurden als Substratlösung verwendet.

0,2 ml der oben beschriebenen cyclischen AMP-Phosphodiesterase einer vorbestimmten Konzentration wurden zu der Substratlösung gegeben und die Mischung wurde bei 30 °C 20 Minuten umgesetzt, wobei man Tritium-5'-AMP aus dem Tri-tium-cyclischen AMP erhielt.

Auf diese Weise wurde die Phosphodiesteraseaktivie-rungszahl (Vs) der geprüften Verbindung bei der jeweiligen Konzentration bestimmt und der Phosphodiesterasehem-mungsgrad (%) wurde bestimmt aus der Aktivierungszahl 5 (Vs) und der Kontrollzahl (Vc) (die man aus Wasser, das keine Testverbindung enthielt, erhalten hatte), nach folgender Gleichung:

Phosphodiesterase- _ Vc — Vs hemmungsgrad (%)

Vc x 100

10

15

Als Vergleichsverbindungen wurden das bekannte Papa-verin und l-Methyl-3-isobutylxanthin verwendet. Die Ergebnisse werden in Tabelle 3 gezeigt.

Tabelle 3

Phosphodiesterasehemmungsgrad(%)

geprüfte Konzentration der Lösung der Test-

20 Verbindung Verbindung

10~6

IO"7

io-8

io-9

mol mol mol mol

1

92,9

83,8

58,4

44,7

25 5

89,9

73,4

55,2

38,6

6

88,4

79,6

57,4

36,5

7

-

98,4

68,3

50,6

Papaverin

82,4

54,6

7,2

-

l-Methyl-3-

63,4

4,2

-

—

Das Reaktionssystem wurde dann in ein siedendes Wasserbad während 2 Minuten zum Abbrechen der Reaktion eingetaucht und die erhaltene Reaktionslösung wurde mit Eiswasser gekühlt und zur Umwandlung des gebildeten Tritium-5'-AMP in Tritiumadenosin wurden zu der Lösung 0,05 ml (1 mg/ml) Schlangengift als 5'-NucIeotidase gegeben und bei 30 °C 10 Minuten umgesetzt. Die gesamte Menge dieser Reaktionslösungen wurde dann auf eine Kationenaustausch-säule (AG 500 W x 4,200 bis 400 Maschen, hergestellt von der Bio-Rad Co., Kolonnengrösse 0,5 x 1,5 cm) gegeben und das gebildete Tritiumadenosin allein wurde von der Säule aufgenommen, die dann mit 6 ml destilliertem Wasser gewaschen und mit 1,5 ml 3 n Ammoniakwasser eluiert wurde. Zu der gesamten Menge des Elutionsmittels wurden 10 ml eines 65 Triton-Toluol-Scintillators gegeben und das gebildete Tritiumadenosin wurde durch Flüssigscintillationszählung zur 1 Bestimmung der Phosphodiesteraseaktivität gemessen. 1

3o isobutyl-xanthin

Pharmakologischer Versuch Nr. 3

35 Prüfung der erhöhenden Wirkung des cerebralen Blutflusses Die erhöhende Wirkung des cerebralen Blutflusses wurde nach einem Verfahren bestimmt, das ähnlich dem in Journal of Surgical Research, Bd. 8, Nr. 10, Seiten 475-481 (1968) beschriebenen ist. Ein Bastardhund (männlich, 12 bis 20 kg 40 Körpergewicht) wurde auf dem Bauch liegend festgehalten und wurde mit 20 ml/kg Pentabarbitalnatrium anästhisiert und mit einer Zwangsatmung mit einer Frequenz von 20 Atemzügen/Minute beatmet. Der Schädel wurde geöffnet und der Knochen entfernt und die Sinusvene freigelegt und das ve-45 nöse Blut wurde aus den Venen mittels einer Kanüle entnommen. Die Menge des venösen Blutflusses wurde durch einen elektromagnetischen Blutflussmesser und dann unter Verwendung eines Tropfenzählers, der die Anzahl der Bluttropfen pro 10 Sekunden mass, bestimmt.

so Die erhöhende Wirkung des cerebralen Blutflusses wurde berechnet durch einen Vergleich der Zahl der Bluttropfen in 30 Sekunden bei der Spitze der Erhöhung, die vor und nach der Verabreichung der zu prüfenden Verbindung auftrat. Jede der zu prüfenden Verbindungen wurde in Dimethylformamid 55 gelöst und mit physiologischer Kochsalzlösung verdünnt und durch eine Kanüle, die in die Profunda-femoris-vene eingeführt war, zugeführt.

Als Vergleichsverbindung wurde Papaverin verwendet. Die erzielten Ergebnisse sind in Tabelle 4 gezeigt.

Tabelle 4

geprüfte Dosierung Verbindung (jig/kg)

30 300

erhöhende Wirkung des cerebralen Blutflusses (%)

36,9 72,2

13

641799

geprüfte

Dosierung erhöhende Wirkung

Verbindung

(Hg/kg)

des cerebralen

Blutflusses (%)

3

30

69.0

4

300

65,8

5

300

71,0

6

300

75,3

7

300

68,4

9

300

69,9

Papaverin

1000

78,9

Pharmakologischer Versuch Nr. 4

Prüfung der hypotonischen Wirkung

Die hypotonische Wirkung der Verbindungen wurde durch Messung des maximalen Blutdrucks bei den Versuchstieren nach der Schwanz-Manschetten-Methode bestimmt.

Die folgenden beiden Arten von Versuchstieren wurden verwendet:

(1) Goldblatt-Ratten, die durch Unterdrückung der Nierenfunktion hypertonisch gemacht worden waren (RHR)

Männliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 160 bis 180 g wurden mit Äther betäubt und die linke renale Arterie wurde mit einer Silberklammer mit einem 0,2 mm inneren Durchmesser abgebunden, während die rechtsseitige renale Arterie unverändert gelassen wurde. 4 Wochen nach diesem Eingriff wurden Ratten mit einem maximalen Blutdruck über 150 mmHg ausgewählt und als Versuchstiere verwendet und vorher über Nacht ohne Futter gelassen.

(2) Durch Deoxycorticosteronacetat (DOCA)/Kochsalz-lösung hypertonisch gemachte Ratten (DHR)

Männliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 150 bis 170 g wurden mit Äther betäubt und die linke Niere wurde ausgeschält. Eine Woche nach der Operation wurden 10 mg/kg DOCA subkutan einmal wöchentlich injiziert und als Trinkwasser wurde eine 1 %ige wässrige NaCl-Lösung gegeben. 5 Wochen nach der Operation wurden Ratten mit einem maximalen Blutdruck über 150 mmHg ausgewählt und als Versuchstiere verwendet und über Nacht ohne Futter gelassen.

Jede der zu prüfenden Verbindungen wurde oral verabreicht und der Blutdruck wurde vor der Verabreichung und 1, 2,4,6 und 8 Stunden nach der Verabreichung gemessen.

Die erzielten Ergebnisse werden in Tabelle 5 gezeigt.

Der Blutdruck wurde mit einem Aufzeichnungsinstru-15 ment (Rectihirz Type 8S, San-ei Instrument) und einem Elek-trosthygmomanometer PE-300 (Macro Bio-systems, Houston, Texas) gemessen.

10

20

Tabelle 5

geprüfte Verbindung Probe Nr.

25 l

1

5 5

30

7

35

Dosierung

(mg/kg)

30 30

Zahl der Versuche

5 5

4 4

Rattentyp

RHR DHR

Maximaler Blutdruck (mmHg)

Vor der Nach der Verabreichung **

Verabreichung*

1 Stunde

2 Stunden

4 Stunden

6 Stunden

8 Stunden

211,9 ±9,2 189,7 ±8,2

- 3,3 ±5,2 -10,1 ±3,7

- 9,9 ±6,7 -10,0 ±3,7

-36,7 ±9,7 -17,4 ±5,2

-33,4 ±8,6 -25,4 ±10,5

-31,3 ±8,8 -34,6± 13,5

227.6 ±8,2

192.7 ±9,9

-30,2 ±8,2 -10,7 ±10,6

— 21,2±5,7 —15,2± 11,2

— 21,7±7,5 -12,5 ±15,3

-24,7 ±10,4 -18,1 ±9,6

-

216,9± 11,3 170,3 ±4,9

-8,5 ±4,3 -9,2 ±4,8

-10,7 ±7,6 -12,0 ±5,6

-40,8 ±9,9 —18,5 ±6,1

-35,4 ±9,5 -30,3 ±10,8

-28,4 ±7,7 -26,8 ±10,6

197,5 ±8,4 166,3 ±2,3

-9,5 ±10,4 -8,4± 10,3

-12,6 ±8,9 — 11,5 ± 8,5

— 34,9 ± 10,8 -14,8 ±7,7

— 30,4 ±8,6 -20,2 ±14,0

-19,7 ±8,4 -21,3± 19,1

* Mittelwert ± Standardabweichung

** Unterschied (Mittelwert ± Standardabweichung) der vor der Verabreichung gemessenen Werte, von denen die Mittelwerte der nach der Verabreichung bei den angegebenen Stunden gemessenen Werte abgezogen worden waren.

Prüfung der akuten Toxizität abreicht und die LD50 (mg/kg) der Verbindungen wurde be-

Die zu prüfenden Verbindungen wurden Mäusen oral ver- stimmt. Die Ergebnisse werden in Tabelle 6 gezeigt.

641799

14

Tabelle 6

erfindungsgemässe Verbindungen geprüfte

LDso (mg)

Verbindung männliche Mäuse

orale

Verabreichung

1

> 1000

2

> 1000

3

> 1000

4

> 1000

5

> 1000

6

> 1000

7

> 1000

8

> 1000

9

> 1000

10

> 1000

11

> 1000

12

> 1000

13

> 1000

14

> 1000

15

> 1000

16

> 1000

Nachfolgend wird die Herstellung der zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen verwendeten Ausgangsverbindungen beschrieben.

Referenzbeispiel 1

Zu 200 ml trockenem Benzol wurden 30,6 g N+y-Chlo-robutyrylcyclohexylamin gegeben. Durch Eiskühlung von aussen wurde die Innentemperatur des Gefässes auf unterhalb 20 °C gehalten und dann wurden 30 g PC15 unter Rühren zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe rührte man noch 2 Stunden bei Raumtemperatur und das Reaktionsgemisch wurde dann auf die Hälfte eingedampft bei einer Badtemperatur unterhalb 50 °C. Zu diesem konzentrierten Reaktionsgemisch wurden tropfenweise 140 ml Benzol, enthaltend 10% HN3, unter Rühren während 90 Minuten gegeben, wobei die Innentemperatur unterhalb 15 °C gehalten wurde. Anschliessend wurde das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden unter Rühren rückflussbehandelt und dann konzentriert. Das

Konzentrat wurde mit 200 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit einer 5%igen wässrigen NaH-C03-Lösung und mit Wasser gewaschen und über Na2S04 getrocknet. Nach Entfernung des Trocknungsmittels wurde die 5 Mutterlauge konzentriert und der Rückstand wurde aus Wasser enthaltendem Isopropanol umkristallisiert, wobei man 28 g l-Cyclohexyl-5-y-chloropropyltetrazol als farblose nadeiförmige Kristalle erhielt, die bei 82 bis 85 °C schmelzen.

10 Referenzbeispiel 2

Unter Anwendung des Verfahrens gemäss Referenzbeispiel 1 erhält man l-Äthyl-5-y-chloropropyltetrazol als farblose Flüssigkeit mit einem Siedepunkt von 160 bis 163°C/2,0 mmHg.

15

Referenzbeispiel 3

Zu 150 ml trockenem Benzol gibt man 17,6 g N-Chloro-acetylcyclohexylamin. Die Innentemperatur des Gefässes wird durch Eiskühlung unterhalb 15 °C gehalten und dann 20 werden 24 g Phosphorpentachlorid (PC15) unter Rühren zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe rührt man noch 2 Stunden bei Raumtemperatur und konzentriert die Reaktionsmischung auf die Hälfte des Volumens durch Eindampfen bei einer Badtemperatur unterhalb 50 °C. Zu dem konzentrierten Reaktionsgemisch gibt man tropfenweise 100 ml Benzol, enthaltend 10% HN3, unter Rühren während 20 Minuten, wobei die Innentemperatur unterhalb 15 °C gehalten wird. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch über Nacht stehen gelassen. Dann wird die Reaktionsmischimg 3 Stunden unter Rühren rückflussbehandelt. Das erhaltene Konzentrat wird mit 200 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser, einer 5%igen wässrigen NaHC03-Lösung, 5%iger Chlorwasserstoffsäure und dann wieder Wasser in der genannten Reihenfolge gewaschen und dann über Na2S04 getrocknet. Das Trocknungsmittel wird durch Filtrieren entfernt und die Mutterlauge wird konzentriert und der Rückstand wird aus Chloroform-Petroläther umkristallisiert, wobei man 16,1 g l-Cyclohexyl-5-chloromethyltetrazol in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen erhält, die bei 101 bis 103,5 °C schmelzen.

25

30

35 ...

40

Referenzbeispiele 4 bis 13 45 Man arbeitet wie in Beispiel 3, wobei man die folgenden Verbindungen erhält:

Referenzbeispiel Nr.

Verbindung

Kristallform physikalische Werte ( °C)

4

5

6

l-Benzyl-5-y-chloro-propyltetrazol l-Phenyl-5-y-chloro-propyltetrazol l-Isopropyl-5-y-chloropropyltetrazol

1 -Cyclopentyl-5-y-chloropropyltetrazol

1 -Cyclohexylmethyl-5-y-chloropropyltetrazol farblose Flüssigkeit do.

do.

K.p. 171"-175 °C (1,5 mmHg)

K.p. 205°—210 °C (9 mmHg)

NMR: S CDC13-TMS 1,55 (d, 6H), 2,3 (m, 2H), 2,95 (t, 2H), 3,65 (d, 2H), 4,7 (m, IH).

NMR: 5 CDC13TMS 1,5-2,7 (m, ÎOH), 3,1 (t, 2H), 3,7 (t, 2H), 4,6-5,0 (m, 1H)

NMR: 5 CDC13TMS 0,3-2,7 (m, 13H), 3,5 (t, 2H), 3,75 (t, 2H), 4,15 (d, 2H)

15

641799

(Fortsetzung)

Referenzbeispiel Nr.

10

11

12

13

Verbindung l-Cyclooctyl-5-y-chloropropyltetrazol l-Cyclohexyl-5-(4-chlorobutyl)tetrazol

1 -Benzyl-5-chloro-methyltetrazol

1 -(2-Chloro-4-nitro-

phenyl)-5-chloro-

methyltetrazol

1 -(4-Ethylphenyl)-5-chloromethyltetrazol

Kristall-form do.

do.

gelbliche Flüssigkeit farblose Flüssigkeit physikalische Werte ( °C)

NMR: S CDCljTMS 1,35-2,65 (m, 16H), 3,0 (t, 2H), 3,67 (t, 2H), 4,2-4,7 (m, 1H)

NMR: 5 CDC13TMS 0,3-2,3 (m, 14H), 2,6-3,1 (m, 2H), 3,35-3,77 (m, 2H), 3,90-4,50 (m, 1H)

NMR: 5 CDC13TMS 4,67 (s, 2H), 5,35 (s,2H), 7,1-7,6 (m,5H)

NMR: 8 CDC13-TMS 4,8 (s, 2H), 7,76 (d, 1H), 8,25-8,60 (m, 2H)

NMR: 8 CDC13-TMS 1,3 (t, 3H), 2,75 (q,2H), 4,8 (s,2H), 7,43 (s,4H)

In den nachfolgenden Beispielen wird die Herstellung der Reaktionsmischung 5 Stunden unter Rühren rückflussbehan-erfindungsgemässen Verbindungen beschrieben. delt und dann konzentriert. Der Rückstand wird mit 300 ml

Chloroform extrahiert und die Chloroformschicht wird mit Beispiel 1 einer verdünnten wässrigen NaOH-Lösung und verdünnter

Zu 200 ml Dimethylformamid gibt man 3,2 g 6-Hydroxi- 30 Chlorwasserstoffsäure gewaschen. Nach dem Trocknen über carbostyril, 3,3 g Kaliumcarbonat und 7,7 g l-CycIohexyl-5- Na2S04 wird das Chloroform abdestilliert und der Rückstand y-chloropropyltetrazol und rührt bei 70 bis 80 °C 4 Stunden. wird aus Aceton umkristallisiert, wobei man 4,8 g 1-MethyI-Nach Beendigung der Umsetzung wird das Dimethyl- 6-[3-( 1 -cyclohexyltetrazol-5-yl)-propoxy]-carbostyril in Form formamid unter vermindertem Druck abdestilliert. Der von farblosen nadeiförmigen Kristallen erhält, die bei 150 bis

Rückstand wird mit 300 ml Chloroform extrahiert und die 35 151,5 °C, schmelzen.

Chloroformschicht wird mit verdünnter wässriger NaOH-Lösung und mit Wasser gewaschen und dann über Na2S04ge- Beispiel 4 trocknet. Das Trocknungsmittel wird durch Filtrieren abge- Zu 100 ml Äthanol werden 3,22 g 6-Hydroxycarbostyril trennt und die Mutterlauge wird konzentriert und der Rück- und 3,51 ml l,5-Diazobicyclo[5,4,0]undecen-5 (DBU) gegestand wird aus Chloroform umkristallisiert, wobei man 40 ben und unter Rühren rückflussbehandelt. Dann gibt man 3,54 g 6-[3-(l-Cyclohexyltetrazol-5-yl)-propoxy]-carbostyril tropfenweise während 90 Minuten 100 ml Äthanol, enthal-in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen erhält, die tend 7 g l-Benzyl-5-y-jodopropyltetrazol, zu. Nach Beendi-bei 211 bis 212 °C schmelzen. gung der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch weitere 5

Stunden unter Rückfluss behandelt und dann konzentriert. Beispiel 2 45 Der Rückstand wird mit 300 ml Chloroform extrahiert und

Man arbeitet wie in Beispiel 1, wobei man 6-[3-( 1 -Äthyl- die Chloroformschicht wird mit einer verdünnten wässrigen tetrazol-5-yl)-propoxy]-carbostyril in Form von schwachgel- NaOH-Lösung, einer verdünnten Chlorwasserstoffsäure und ben pulvrigen Kristallen erhält, die bei 179 bis 181,5 °C Wasser gewaschen und über Na2S04 getrocknet. Nach Ent-

schmelzen. fernung des Lösungsmittels wird der Rückstand aus wässri-

50 gern Äthanol umkristallisiert, wobei man 4 g 6-[3-(l-Benzyl-Beispiel 3 tetrazol-5-yl)-propoxy]-carbostyril in Form von farblosen na-

Zu 100 ml Isopropanol werden 2,63 g 6-Hydroxy-l-me- delförmigen Kristallen, die bei 152 bis 154 °C schmelzen, thyl-carbostyril und 2,64 ml 1,5-Diazabicyclo[5,4,0]unde- erhält.

cen-5 (DBU) gegeben und unter Rühren rückflussbehandelt.

Dann gibt man tropfenweise während 10 Minuten 100 ml ei- 55 Beispiel 5 bis 41

ner Isopropanollösung, enthaltend 5,7 g l-Cyclohexyl-5-y-jo- Man arbeitet ähnlich wie in Beispiel 4, wobei man die fol-

dopropyltetrazol, zu. Nach Beendigung der Zugabe wird die genden Verbindungen erhält:

Beispiel Nr.

Verbindung

4-[3-(l-Cyclohexyltetrazol-5-yl)propoxy]carbo-styril

5-[3-(l-Benzyltetrazol-5-yl)propoxy]-3,4-di-hydrocarbostyril

Kristallform farblose nadelförmi-ge Kristalle do.

Schmelz-Punkt (°C)

247-249 °C

172-172,5 °C

leis

■Ir.

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20

21

22

23

24

25

26

27

16

Verbindung

5-(l-Cyclohexyltetrazol-5-yl-methoxy)-3,4-di-hydrocarbostyril l-Benzoyl-5-(l-cyclohexyl-tetrazol-5-yl-meth-oxy)-3,4-dihydrocarbostyril

5-[3-(l-Cyclohexyltetrazol-5-yl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril

5-[3-( 1 -Cyclopentyltetrazol-5-yl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril

6-(l-Cyclohexyltetrazol-5-yl-methoxy)carbo-styril

6-[3-(l-Phenyltetrazol-5-yl)propoxy]carbostyril

4-Methyl-6-[3-(l-cyclohexyltetrazol-5-yl)-propoxy]carbostyril

6-(l-Benzyltetrazol-5-yl-methoxy)carbostyril

6-[3-(l-Cyclohexylmethyltetrazol-5-yl)prop-oxy]carbostyril

6-[3-(l-Cyclooctyltetrazol-5-yl)propoxy]carbo-styril

6-[3-(l-Cyclopentyltetrazol-5-yl)propoxy]car-bostyril

6-[4-(l-Cyclohexyltetrazol-5-yl)butoxy]carbo-styril l-Benzyl-6-[3-(l-cyclohexyltetrazol-5-yl) propoxy]carbostyril l-Allyl-6-[3-(l-cyclohexyltetrazol-5-yl)prop-oxyjcarbostyril

6-[3-(l-Cyclohexyltetrazol-5-yl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril l-Acetyl-6-[3-(l-cyclohexyltetrazol-5-yl)prop-oxy]-3,4-dihydrocarbostyril

6-[3-(l-Benzyltetrazol-5-yl)propoxy]-3,4-di-hydrocarbostyril

6-[3-(l-Phenyltetrazol-5-yl)-propoxy]-3,4-di-hydrocarbostyril

6-[3-(l-Cyclohexylmethyltetrazol-5-yl)prop-oxy]-3,4-dihydrocarbostyril

6-[4-(l-Cyclohexyltetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-di-hydrocarbostyril l-Propionyl-6-(l-benzyltetrazol-5-yl-meth-oxy)-3,4-dihydrocarbostyril

Kristall- Schmelzform Punkt(°C) do. 219,5-221 °C

do. 156-157 "C

do. 220-221,5 °C

do. 199,5-200 °C

do. 278-281°C

do. 173-174 °C

do. 226-228 °C

do. 233,5-235 °C

do. 175-175,5 °C

do. 220-220,5 °C

do. 196,5-197,5 °C

do. 177,5-178,5 °C

do. 139-140°C

do. 102-103,5 °C

do. 154,5-155,5

do. 124-126,5

do. 136,5-138

do. 159-160,5

do. 137-138 °C

do. 148-150,5

farblose NMR: 5 CDC13 (TMS)

sirupöse 1,2 (t, 3H), 2,35-3,25 (m,

Flüssigkeit 6H), 5,2 (s, 2H), 5,65 (s, 2H), 6,6-6,9 (m, 2H), 7,0-7,5 (m, 6H)

17

641799

(Fortsetzung)

Beispiel Nr.

Verbindung

Kristallform

Schmelz-Punkt ( °C)

28

29

30

l-Äthyl-6-[3-(l-cyclohexyltetrazol-5-yl)prop-oxy]-3,4-dihydrocarbostyril

6-[l-(2-Chloro-4-nitrophenyl)tetrazol-5-yl-methoxy]-3,4-dihydrocarbostyril

6-[l-(4-Äthylphenyl)tetrazol-5-yl-methoxy]-3,4-dihydrocarbostyril farblose plättchenartige

Kristalle gelbliche körnige Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle

106,5-108,5 °C

214,5-216 °C (Zersetzung

149-149,5 °C

31

32

33

34

35

36

37

38

39

40

41

l-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-6-[3-(l-cyclohe-

xyltetrazol-5-yl)propoxy]-3,4-dihydrocarbo-

styril

6-[3-(l-Isopropyltetrazol-5-yl)propoxy]carbo-styril

7-[3-(l-Cyclohexyltetrazol-5-yl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril

7-[3-(l -Phenyltetrazol-5-yl)propoxy]-3,4-di-hydrocarbostyril

4-Methyl-7-[3-(l-cyclohexyltetrazol-5-yl) propoxy]carbostyril

7-(l-Benzyltetrazol-5-yl-methoxy)-3,4-dihy-drocarbostyril

8-(l-Cyclohexyltetrazol-5-yl-methoxy)carbo-styril

8-[3-( 1 -Cyclohexyltetrazol-5-yl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril

8-[3-(l-Cyclooctyltetrazol-5-yl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril

8-[3-( 1 -Isopropyltetrazol-5-yl)propoxy]carbo-styril

6-(l-Benzyltetrazol-5-yl-methoxy)-3,4-dihy-drocarbostyril farblose nadeiförmige

Kristalle do.

do.

farblose plättchenartige

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle farblose körnige Kristalle farblose nadelförmige

Kristalle do.

farblose körnige Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle do.

57-59 °C

202-203 °C

171,5-173,5 °C

159-161,5 °C

236-238 °C

178,5-180 °C

216-217 °C

164,5-166 °C

145-146 °C

174-176 °C

165-167 °C

Beispiel 42

3,2 g 6-[3-(l-Cyclohexyltetrazol-5-yl)-propoxy]-3,4-di-hydrocarbostyril und 3,4 g 90% DDQ werden zu 100 ml Dioxan gegeben und die Mischung wird 9,5 Stunden rückflussbehandelt und dann gekühlt. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand wird in Chloroform gelöst und die organische Schicht wird mit einer wässrigen gesättigten NaHC03-Lösung und dann mit

60 Wasser gewaschen und dann über Na2S04 getrocknet und mit Aktivkohle behandelt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand wird durch Kieselgel-Säulenchromato-grafie gereinigt (Kieselgel: Wakogel C-200; Eluirmittel: Chloroform: Methanol 10:1 (V/V) ) und die rohen Kristalle wer-« den aus Chloroform umkristallisiert wobei man 1,1 g6-[3-(l-Cyclohexyltetrazol-5-yl)-propoxy]carbostyril in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen erhält, die bei 211 bis 212 °C schmelzen.

641 799

18

Beispiel 43

Zu 500 ml Methanol werden 2,5 g 6-[3-(l-Cyclohexylte-trazol-5-yl)propoxy]-carbostyril gegeben und dann gibt man 0,1 g Palladiumschwarz zu der Mischung und führt die Umsetzung unter einem Überdruck von 2,5 bar H2 bei 50 °C während 8 Stunden durch. Nach Beendigung der Umsetzung wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Chloroform-Petroläther umkristallisiert, wobei man 1,5 g6-[3-(l-Cyclohexyltetrazol-5-yl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen erhält, die bei 154,5 bis 155,5 °C schmelzen.

Beispiel 44

In 30 ml Dimethylformamid werden 1,8 g 6-[3-(l-Cyclo-hexyltetrazol-5-yl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril gelöst und unter Rühren und äusserer Eiskühlung gibt man 0,14 g NaH während 1 Stunde hinzu. Zu diesem Reaktionsgemisch gibt man tropfenweise 0,41 ml Acetylchlorid. Nach Beendigung der Zugabe wird die Reaktionsmischung noch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Chloroform extrahiert (3 mal mit jeweils 100 ml s Chloroform). Die Chloroformschichten werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gründlich gewaschen und dann über Na2S04 getrocknet. Das Chloroform wird abdestilliert und der Rückstand wird durch Kieselgel-Säulenchromato-grafie (Eluiermittel: Äthylacetat) gereinigt. Die zuerst ablau-îofende Fraktion wird abgetrennt und konzentriert und dann aus Chloroform-Petroläther umkristallisiert, wobei man 1,1 g l-Acetyl-6-[3-(l-cyclohexyltetrazol-5-yl)propoxy]-3,4-dihy-drocarbostyril in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen erhält, die bei 124 bis 126,5 °C schmelzen.

15

Beispiele 45 bis 47 Man arbeitet ähnlich wie in Beispiel 44, wobei man folgende Verbindungen erhält:

Beispiel Nr.

45

Verbindung l-Benzoyl-5-(l-cyclohexyltetrazol-5-yl-meth-oxy)-3,4-dihydrocarbostyril

Kristallform farblose nadeiförmige

Kristalle

Schmelz-punkt^C)

156-157 °C

46

l-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-6-[3-(l-cyclohe-

xyltetrazol-5-yl)propoxy]-3,4-dihydrocarbo-

styril do.

57-59 °C

47

l-Propionyl-6-(l-benzyltetrazol-5-yl-meth-oxy)-3,4-dihydrocarbostyril farblose sirupöse Flüssigkeit

NMR: 5 CDC13 (TMS): 1,2 (t, 3H), 2,35-3,25 (m, 6H), 5,2 (s,2H), 5,65 (s,2H), 6,6-6,9 (m, 2H), 7,0-7,5 (m, 6H)

Beispiel 48

In 50 ml Dimethylformamid werden 1,8 g 6-[3-(l-Cyclo-hexyltetrazol-5-yl)-propoxy]-carbostyril gelöst und dann werden während 30 Minuten unter äusserer Eiskühlung 0,15g NaH in das Reaktionsgefäss gegeben. Zu dem Reaktionsgemisch gibt man tropfenweise 0,52 ml Allylbromid und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird konzentriert und der Rückstand mit Chloroform extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Na2S04 getrocknet. Nach Abfiltrieren des Trocknungsmittels wird die Mutterlauge konzentriert und der Rückstand wird in Chloroform gelöst.

Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen und dann 4(J konzentriert. Der Rückstand wird durch Kieselgel-Säulen-chromatografie (Eluiermittel: Chloroform-Methanol (50:1) ) gereinigt. Das Eluat wird konzentriert und der Rückstand wird aus Chloroform-Petroläther umkristallisiert, wobei man 1,2 g l-Allyl-6-[3-(l-cyclohexyltetrazol-5-yl)-propoxy]-carbo-45 styril in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen erhält, die bei 102 bis 103,5 °C schmelzen.

Beispiele 49 bis 51 Man arbeitet ähnlich wie in Beispiel 48, wobei man fol-50 gende Verbindungen erhält:

Beispiel Nr.

Verbindung

Kristallform

Schmelzpunkt ( °C)

49

l-Methyl-6-[3-(l-cyclohexyltetrazol-5-yl) propoxyjcarbostyril farblose nadeiförmige

Kristalle

150-151,5 °C

50

51

l-Benzyl-6-[3-(l-cyclohexyltetrazol-5-yl) propoxy]carbostyriI

l-Äthyl-6-[3-(l-cyclohexyltetrazol-5-yl)prop-oxy]-3,4-dihydrocarbostyril do.

farblose plättchenartige

Kristalle

139-140 °C 106,5-108,5 °C

19

641799

Beispiele 52 bis 54 Man arbeitet ähnlich wie in Beispiel 4, wobei man folgende Verbindungen erhält:

Beispiel Nr.

52

53

54

Verbindung

6-{3-[l-(ß-3,4-Dimethoxyphenäthyl)tetrazol-5-yljpropoxyj carbostyril

6-£3-[l-(ß-3,4-Methylendioxyphenäthyl)tetra-zol-5-yl]propoxyjcarbostyriI

6- {ß-[l -(ß-4-Dimethylaminophenäthyl)tetra-zol-5-yl]propoxy} carbostyril

Kristallform farblose blättchenartige

Kristalle

Schmelzpunkt ( °C)

206-208 °C

C

Claims

641799

PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindung der allgemeinen Formel

-A-

-N

\

u
2. Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe der Formel

N - N

(I)

II "

-O-A—^ Js

R-

15

N » 3

in 5-Stellung des Carbostyrilgerüstes substituiert ist.

3. Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe der Formel

N -

R

worin bedeuten

R1 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe, eine Niedrigalkanoylgruppe, eine Benzoylgruppe oder eine Phenylalkylgruppe;

R2 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe oder eine Gruppe der Formel

II

20

II «

-O-A«—Ji

25

n/

• 3

nr

N 11

-N ;

N « 3

R

in 6-Stellung des Carbostyrilgerüstes substituiert ist.

4. Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe der Formel

30

35

N - N

-O-A^jj^ ßl

R3 eine Niedrigalkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Cycloalkylalkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Phenylalkylgruppe;

A eine Niedrigalkylengruppe, wobei die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Car-bostyrilgerüst entweder eine Einfach- oder Doppelbindung ist40 und die Substitutionsstellung der Gruppe

-O-A

N-

-4.

N

R

N'

' 3

R

im Carbostyrilgerüst entweder in der 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Stel-lung vorliegt, mit dem Proviso, dass nur eine solche Gruppe im gesamten Carbostyrilgerüst substituiert ist und somit, wenn R2 in 4-Stellung

-O

Jl I

k3

bedeutet, die 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung keine solche substituierte Gruppe aufweisen kann, wobei die Phenylgruppe in der Benzoylgruppe, die Phenylalkylgruppe oder die Phenylgruppe durch eine oder mehrere Gruppe(n) substituiert sein kann.

45

50

55

60

65

N

' 3

R

in der 4-, 7- oder 8-Stellung des Carbostyrilgerüstes substituiert ist.

5. Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäss Anspruch 2,3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass R3 eine Cycloalkylgruppe oder eine Cycloalkylalkylgruppe ist.

6. Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäss Anspruch 2,3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass R3 eine Phenylalkylgruppe, die durch eine oder mehrere Gruppe(n) substituiert sein kann, eine Phenylgruppe, die durch eine oder mehrere Gruppe(n) substituiert sein kann, oder eine Niedrigalkylgruppe ist.

7. Als Verbindung nach Anspruch 1, 6-[3-(l-Cyclohexyltetrazol-5-yl)-propoxy]-l-carbostyril, 6-[3-( 1 -Benzyltetrazol-5-yl)-propoxy]-carbostyril,

5-[3-(l-Cyclohexyltetrazol-5-yl)-propoxy]-3,4-dihydro-carbo-styril,

6-[3-(l -Phenyltetrazol-5-yl)-propoxy]-carbostyril, 4-Methyl-6-[3-(l-cyclohexyltetrazol-5-yl)-propoxy]-carbo-styril,

6-[3-(l-Cyclohexylmethyltetrazol-5-yl)-propoxy]-carbostyril,

6-[3-(l-Cyclooctyltetrazol-5-yl)-propoxy]-carbostyril,

6-[3-(l-Cyclopentyltetrazol-5-yl)-propoxy]-carbostyril,

6-[4-(l-Cyclohexyltetrazol-5-yl)-butoxy]-carbostyril,

6-[3-(l-Cyclohexyltetrazol-5-yl)-propoxy]-3,4-dihydro-carbo-

styril,

6-[3-(l-Cyclohexylmethyltetrazol-5-yl)-propoxy]-3,4-dihy-drocarbostyril,

7-[3-(l-Cyclohexyltetrazol-5-yl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbo-styril,

641799

8-[3-(l-Cyclohexyltetrazol-5-yl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbo-styril und

4-[3-( 1 -Cyclohexyltetrazol-5-yl)-propoxy]-carbostyril.

8. Als Verbindung nach Anspruch 1 das 6-[4-(l-Cyclohe-xyltetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril.

9. Verfahren zur Herstellung von Tetrazolylalkoxycarbo-styril-Verbindungen der allgemeinen Formel

10. Tetrazolderivat der allgemeinen Formel (III):

(III)

(I)

worin R3 die vorher angegebene Bedeutung hat, X ein Halogenatom und A eine Niedrigalkylengruppe bedeuten, als Mittel zur Ausführung des Verfahrens gemäss Anspruch 9.

11. Die Plättchenagglutination hemmendes Mittel, ent-15 haltend als aktiven Bestandteil eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäss Anspruch 1 und pharmazeutisch annehmbare Träger.

worin R1, R2, R3, die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilgerüst und die Substitutionsstellung der Gruppe der Formel

N - N

I! 11

-O-A-—J! Jn

N
' 3

R

die vorher angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Hydroxycarbostyril- Verbindung der allgemeinen Formel (II)