CH527817A

CH527817A - 4-benzoyl-4-hydroxy-3-phenyl-piperidinoderiv

Info

Publication number: CH527817A
Application number: CH516970A
Authority: CH
Inventors: Ebnoether Anton; Rissi Erwin
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1970-04-08
Filing date: 1970-04-08
Publication date: 1972-09-15
Also published as: SU422144A3

Abstract

4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenyl-piperidino derivs. hypolipemiants Title cpds. of formula (where n = 1-4, R = COR1 or -C(OH)R2R3, R1 = OH, alkyl, lower alkoxy, amino, mono or dialkylamino, phenyl (opt. mono substd by Cl, Br, F, lower alkyl, CH3O-, CH3S-), R2, R3 = H, lower alkyl) and their acid salts are pref. prepd. by reaction of 4-benzoyl-4-hydroxy-3-phenyl-iperidine with (a) Y-(CH2n)-R or (b) CH2 = CH-CO-R1 or (c) HCHO and CH3-CO-R4 or (d) CH2 - CR2R3 under appropriate conditions (where Y = acid residue of reactive ester e.g. halide, alkyl or aryl sulphonyloxy, R4 = t-buty opt. substd. (as R1) phenyl).

Description

  

  
 



  Verfahren zur Herstellung neuer Phenylpiperidinderivate
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Phenylpiperidinderivate der Formel I, worin R1 die Phenylgruppe oder eine durch Chlor, Brom, Fluor, niederes Alkyl, die Methoxy- oder die Methylthiogruppe monosubstituierte Phenylgruppe bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze.



   Die in dem Rest R1 enthaltenen niederen Alkylgruppen bestehen vorzugsweise aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und bedeuten insbesondere die Methylgruppe.



   Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I, indem man die Verbindung der Formel II mit Formaldehyd und einer Verbindung der Formel III, worin R1 obige Bedeutung besitzt, in neutralem oder schwach Milieu umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in deren Säureadditionssalze überführt.



   Gemäss dem Verfahren wird die Verbindung der Formel II oder deren Salze unter den Bedingungen einer Mannich-Reaktion mit Formaldehyd und einer Verbindung der Formel III in neutralem bis schwach saurem Milieu, vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkohol wie Äthanol umgesetzt. Die Umsetzung erfolgt bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 500 und Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.



   Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I können nach an sich bekannten Methoden aufgearbeitet und gereinigt werden. Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.



   Die Verbindung der Formel II kann z.B. hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel IV, worin   R2    und   R3    niederes Alkyl, vorzugsweise Methyl oder Äthyl bedeuten, in saurem oder alkalischem Milieu hydrolysiert.



   Verbindungen der Formel IV können z.B. erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel V, worin R4 Methyl oder Benzyl bedeutet, acyliert und anschliessend mit einem Chlorameisensäureester, vorzugsweise Chlorameisensäureäthylester, umsetzt.



   Zu Verbindungen der Formel V gelangt man beispielsweise, indem man Verbindungen der Formel VI, worin R4 obige Bedeutung besitzt, durch Umsetzen mit Chlor oder Brom in Position 4 des Piperidinringes chloriert, bzw. bromiert, das erhaltene Reaktionsprodukt mit einem Alkalimetallakoholat umsetzt und das Reaktionsgemisch anschliessend mit Säuren behandelt.



   Verbindungen der Formel VI können hergestellt werden,   indern    man Verbindungen der Formel VII, worin R4 obige Bedeutung besitzt und R5 für niederes Alkyl steht, mit einer Grignard-Verbindung der Formel VIII, worin X für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt hydrolysiert.



   Soweit die Herstellung der benötigten Ausgangsmaterialien nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.



   Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen bei geringer Toxizität interessante pharmakodynamische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden.



   Wie aus Blutlipidbestimmungen bei der Ratte hervorgeht, bewirken die neuen Verbindungen eine Senkung des Gehaltes an Cholesterin und Totallipiden im Blutplasma.



   Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 30 bis 150mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 30 bis 350 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 10 bis 150 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.



  Aufgrund ihrer hypolipämischen Wirkungen können die Substanzen zur Prophylaxe und Therapie der Arteriosklerose verwendet werden.



   Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit phar  makologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.



   In den nachfolgenden Beispielen, welche die Durchführung des Verfahrens näher erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.



   Beispiel I    3-(4-ssenzoyl4-hydrnxy-3-phenylpipendino)-    propionphenon
Ein Gemisch von   10,0 g    4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidinhydrochlorid, 4,7 g Paraformaldehyd und 3,7 ml Acetophenon in 250 ml Äthanol wird unter Rühren während 21 Stunden zum Sieden erhitzt. Der nach dem Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wird zur Freisetzung der Base mit Kaliumcarbonatlösung behandelt und das Reaktionsprodukt mit   Chlor    form extrahiert. Man löst die nach dem Abdampfen des Chloroforms erhaltene Rohbase in Äthanol, versetzt mit der berechneten Menge Bromwasserstoff in Eisessig und verdünnt mit Äther bis zur leichten Trübung.

  Das anfallende Kristallisat wird nochmals aus Äthanol umkristallisiert; das reine   4-Benzoyl-4-hydroxy-1-(3-oxo-3-      -phenylpropyl)-3 -phenylpiperidin-hydrobromid    hat den   Smp. 182 - 1840.   



   Das Ausgangsprodukt kann folgendermassen erhalten werden:   a) 4-Betizoyl-1-rnethyl-3-phenylpiperilin   
10,1 g Magnesium werden mit 20 ml abs. Tetrahydrofuran überschichtet und mit einigen   Kristallen    Jod und   0,5 mol    Äthylenbromid angeätzt. Dann tropft man eine Lösung von 65,0 g Brombenzol in 80 ml abs. Tetrahydrofuran so zu, dass die Reaktion im Gang bleibt.



  Das Reaktionsgemisch wird anschliessend noch 2 Stunden am Rückfluss gekocht, auf 50 abgekühlt und bei dieser Temperatur mit einer Lösung von 30,0g 1-Me   thyl-l ,2,3,6-tetrahydroisonicotinsäureäthylester    in 50 ml abs. Tetrahydrofuran innerhalb von 15 bis 20 Min. versetzt. Man erwärmt das Gemisch 30 Min. zum Sieden, kühlt es auf 100 ab und giesst es unter gutem Rühren in eine Lösung von 60g Ammoniumchlorid in   400ml    Eiswasser. Die erhaltene wässerige Suspension wird mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert und der Extrakt mit 2N Salzsäurelösung ausgeschüttelt. Die sauren Lösungen werden unter Kühlen mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt, mit Methylenchlorid extrahiert und die Extrakte über Kaliumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.

  Der Rückstand wird am Hochvakuum destilliert, wobei zuerst   l-Methyl-3-    -phenylisonipecotinsäure-äthylester von Sdp. 1000 bis 1100/0,05 Torr als Vorlauf übergeht und dann das 4   -Benzoyl-1-methyl-3-phenylpiperidin    bei etwa 165 bis 1800/0,05 mm Hg. Durch Zugabe von Bromwasserstoff zur freien Base erhält man 4-Benzoyl-1-methyl-3-phenyl   piperidin-hydrobromid    vom Smp. 243 bis 2440 (Zers.).



  b)   4-Benzoyl-4-brom-1-methyl-3-phenylpiperidin   
Die Lösung von 165,7 g 4-Benzoyl-1-methyl-3-phe   nylpiperidin-hydrobromid    in   1700ml    Eisessig wird bei 1000 innerhalb von 5 Stunden mit 147 g Brom versetzt, worauf man den Ansatz noch eine Stunde bei derselben Temperatur weiterrührt. Man lässt das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehen, dampft es dann unter vermindertem Druck bei 600 ein und versetzt den Rückstand mit Aceton. Nach Auskristallisierenlassen im Kühlschrank erhält man das reine 4-Ben   zoyl-4-brom- 1 -methyl-3 -phenylpiperidin-hydrobromid    v.



  Smp. 163 bis 1640 (leichte Zers.).



  c)   4-Benzoyl-4-hydroxy-1-methyl-3-phenylpiperidin   
Eine Lösung von 23,3 g Natrium in 700 ml Methanol wird unter Eiskühlung portionenweise mit 148,4 g 4 - Benzoyl - 4 - brom-1-methyl-3-phenylpiperidin-hydrobromid versetzt. Man lässt während 22 Stunden bei Raumtemperatur rühren und versetzt darauf das Reaktionsgemisch tropfenweise mit konzentrierter Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion. Man rührt noch 15 Minuten weiter und dampft dann das Methanol unter vermindertem Druck bei 600 ab. Der   Rückstand    wird mit 20%iger   Kaliumcarbonatlösung    versetzt, worauf man mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt.

  Man lässt über Nacht im Kühlschrank stehen und erhält das reine 4   -Benzoyl - 4 - hydroxy -      1 - methyl -3-    phenylpiperidin vom Smp. 167 bis 1690.



  d)   4-Acetoxy-4- benzoyl-1-methyl-3-phenylpipendin   
197,4 g   4-Benzo.yl-4-hydroxy-1-methyl-3-phenylpipe-    ridin werden in 2000 ml Essigsäureanhydrid bei 900 gelöst und langsam auf 1600 erhitzt. Man kühlt das Reak   Üonsgemisch    auf ca. 1000 ab und entfemt das überschüssige Essigsäureanhydrid durch Destillation im Wasserstrahlvakuum. Der verbleibende zähflüssige Rückstand wird in Chloroform aufgenommen und mit kalter verdünnter Natriumhydroxydlösung ausgeschüttelt. Man trocknet die organische Schicht über Magnesiumsulfat, dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und kristallisiert den verbleibenden Rückstand einmal aus ca. 2000 ml Äthanol um. Man erhält das reine 4-Acetoxy-4-benzoyl- 1 -methyl-3-phenylpiperidin v. Smp.



  158- 1590.



  e) 4-Acetoxy-4-benzoyl-3-phenylpiperidincarbonsäure    äthylester   
Eine Lösung von 206,7 g 4-Acetoxy-4-benzoyl-1-methyl-3-phenylpiperidin in 2000 ml abs. Benzol wird mit 392 ml Chlorameisensäureäthylester versetzt und das Reaktionsgemisch unter Rühren während 16 Stunden zum Sieden erhitzt. Man extrahiert anschliessend 3mal mit Wasser, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und dampft zur Trockne ein. Nach Kristallisation des Rückstandes aus Benzol erhält man den reinen   4-Acetoxy-4-benzoyl-3 -phenylpiperidincarbonsäu-    reäthylester vom Smp. 125 - 1260.

 

  f)   4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidin   
216,1 g 4-Acetoxy-4-benzoyl-3-phenylpiperidincarbonsäureäthylester werden in einem Gemisch von   1500ml    konzentrierter Salzsäure und 500 ml Wasser suspendiert und unter Rühren während 72 Stunden zum Sieden erhitzt. Man filtriert das nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches ausfallende Produkt ab, kristallisiert einmal aus Äthanol um und erhält das reine 4-Benzoyl-4 -hydroxy-3-phenylpiperidin-hydrochlorid vom Smp. 236 bis 2370.  



     
Beispiel 2
Beispiel 2
3-(4-Benzoyl-4- hydroxy-3-phenylpiperidino)-  -pnethoxy-prnpiophenon   
4- Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidin, Paraformaldehyd und p-Methoxyacetophenon werden nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren miteinander umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 170 bis   172     (aus Äthanol).



   Beispiel 3
3-(4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidino)    - p-f Imorpropiophenon   
4- Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidin, Paraformaldehyd und p-Fluoracetophenon werden nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren miteinander umgesetzt.



  Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung   116-1180    (aus Äthanol).



   Beispiel 4    3-(4-Benzoyl-4- hydroxy-3 -phenylpiperidino)        -p-chlorpropiophenon   
4-   Benzoyl-4-hydroxy-3 -phenylpiperidin,    Paraformaldehyd und p-Chloracetophenon werden nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren miteinander umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 119 bis   121     (aus Äthanol).



   Beispiel 5   
3-(4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidino)-  -p- brompropiophenon   
4- Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidin, Paraformaldehyd und p-Bromacetophenon werden nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren miteinander umgesetzt.



  Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 1770 (aus Äthanol).



   Beispiel 6   
3-(4-Benzoyl-4- hydroxy-3-plzenylpiperidino)-  -m-methoxypropiophenon   
4- Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidin, Paraformaldehyd und m-Methoxyacetophenon werden nach dem Beispiel 1 beschriebenen Verfahren miteinander umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 165 bis   166,50    (aus Äthanol).



   Beispiel 7   
3-(4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidino)-  -m-methylpropiophenon   
4- Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidin, Paraformaldehyd und m-Methylacetophenon werden nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren miteinander umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 163 bis 1640 (aus Äthanol/Äther).



   Beispiel 8   
3-(4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpipe'is'ino)-  -p-methyllliopropiophenon   
Ein Gemisch von 15,9 g 4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidin-hydrochlorid, 7,5 g Paraformaldehyd und 8,3 g p-Methylthioacetophenon in   200ml    Äthanol wird unter Rühren während 20 Stunden zum Sieden erhitzt.

 

  Der nach dem Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wird zur Freisetzung der Base mit 30%iger Kaliumcarbonatlösung behandelt und das Reaktionsprodukt mit Benzol extrahiert. Man löst die nach dem Abdampfen des Benzols erhaltene rohe Titelverbindung in Äthanol, versetzt mit der berechneten Menge äthanolischer Salzsäure und verdünnt mit Äther bis zur leichten Trübung. Das anfallende Kristallisat wird nochmals aus Äthanol/Äther umkristallisiert. Das reine Hydrochlorid der Titelverbindung hat den Smp. 179- 1800.
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  Process for the preparation of new phenylpiperidine derivatives
The present invention relates to a process for the preparation of novel phenylpiperidine derivatives of the formula I, in which R1 denotes the phenyl group or a phenyl group monosubstituted by chlorine, bromine, fluorine, lower alkyl, the methoxy or methylthio group, and their acid addition salts.



   The lower alkyl groups contained in the radical R1 preferably consist of 1 to 4 carbon atoms and are in particular the methyl group.



   According to the invention, the new compounds of the formula I are obtained by reacting the compound of the formula II with formaldehyde and a compound of the formula III, in which R1 has the above meaning, in a neutral or weak medium and, if desired, the compounds of the formula I obtained in their acid addition salts convicted.



   According to the process, the compound of the formula II or its salts are treated under the conditions of a Mannich reaction with formaldehyde and a compound of the formula III in a neutral to weakly acidic medium, preferably in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. implemented with a lower alcohol such as ethanol. The reaction takes place at an elevated temperature, preferably at a temperature between 500 and the boiling point of the reaction mixture.



   The compounds of the formula I thus obtained can be worked up and purified by methods known per se. Acid addition salts can be prepared from the free bases in a known manner and vice versa.



   The compound of formula II can e.g. be prepared by hydrolyzing a compound of formula IV, in which R2 and R3 are lower alkyl, preferably methyl or ethyl, in an acidic or alkaline medium.



   Compounds of formula IV can e.g. can be obtained by acylating a compound of the formula V in which R4 is methyl or benzyl and then reacting it with a chloroformate, preferably ethyl chloroformate.



   Compounds of the formula V are obtained, for example, by chlorinating or brominating compounds of the formula VI in which R4 has the above meaning by reaction with chlorine or bromine in position 4 of the piperidine ring, reacting the reaction product obtained with an alkali metal alcoholate and then the reaction mixture treated with acids.



   Compounds of the formula VI can be prepared by reacting compounds of the formula VII, in which R4 has the above meaning and R5 stands for lower alkyl, with a Grignard compound of the formula VIII, in which X stands for chlorine, bromine or iodine, and the resulting reaction Reaction product hydrolyzed.



   If the production of the required starting materials is not described, they are known or can be produced by processes known per se or analogously to those described here or analogously to processes known per se.



   The compounds of the formula I and their pharmacologically acceptable acid addition salts have interesting pharmacodynamic properties with low toxicity and can therefore be used as medicaments.



   As can be seen from blood lipid determinations in rats, the new compounds bring about a reduction in the content of cholesterol and total lipids in the blood plasma.



   The doses to be used naturally vary depending on the type of substance used, the administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained in test animals with a dose of 30 to 150 mg / kg body weight; if necessary, this dose can be administered in 2 to 3 portions or as a sustained-release form. For larger mammals, the daily dose is around 30 to 350 mg. For oral administration, the partial doses contain about 10 to 150 mg of the compounds of the formula I in addition to solid or liquid carrier substances.



  Due to their hypolipemic effects, the substances can be used for the prophylaxis and therapy of arteriosclerosis.



   The compounds of the formula I or their physiologically tolerable acid addition salts can be administered as medicaments alone or in a suitable medicinal form with pharmacologically indifferent auxiliaries.



   In the following examples, which explain the implementation of the process in more detail, but are not intended to limit the scope of the invention in any way, all temperatures are given in degrees Celsius.



   Example I 3- (4-ssenzoyl4-hydroxy-3-phenylpipendino) propionphenone
A mixture of 10.0 g of 4-benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidine hydrochloride, 4.7 g of paraformaldehyde and 3.7 ml of acetophenone in 250 ml of ethanol is heated to the boil with stirring for 21 hours. The residue remaining after evaporation of the solvent is treated with potassium carbonate solution to liberate the base and the reaction product is extracted with chlorine form. The crude base obtained after evaporation of the chloroform is dissolved in ethanol, the calculated amount of hydrogen bromide in glacial acetic acid is added and the mixture is diluted with ether until it is slightly cloudy.

  The resulting crystals are recrystallized again from ethanol; the pure 4-benzoyl-4-hydroxy-1- (3-oxo-3-phenylpropyl) -3 -phenylpiperidine hydrobromide has the melting point 182-1840.



   The starting product can be obtained as follows: a) 4-Betizoyl-1-methyl-3-phenylpiperiline
10.1 g of magnesium are combined with 20 ml of abs. Tetrahydrofuran covered and etched with a few crystals of iodine and 0.5 mol of ethylene bromide. A solution of 65.0 g of bromobenzene in 80 ml of abs is then added dropwise. Tetrahydrofuran so that the reaction continues.



  The reaction mixture is then refluxed for a further 2 hours, cooled to 50 and at this temperature with a solution of 30.0 g of 1-methyl-1,2,3,6-tetrahydroisonicotinic acid ethyl ester in 50 ml of abs. Tetrahydrofuran added within 15 to 20 minutes. The mixture is heated to the boil for 30 minutes, cooled to 100 and poured into a solution of 60 g of ammonium chloride in 400 ml of ice water with thorough stirring. The aqueous suspension obtained is extracted several times with methylene chloride and the extract is extracted by shaking with 2N hydrochloric acid solution. The acidic solutions are cooled with conc. Sodium hydroxide solution made alkaline, extracted with methylene chloride and the extracts dried over potassium carbonate and evaporated under reduced pressure.

  The residue is distilled in a high vacuum, first ethyl 1-methyl-3-phenylisonipecotinate with a bp 1000 to 1100 / 0.05 torr passing over as the forerun and then the 4-benzoyl-1-methyl-3-phenylpiperidine at about 165 up to 1800 / 0.05 mm Hg. By adding hydrogen bromide to the free base, 4-benzoyl-1-methyl-3-phenylpiperidine hydrobromide with a melting point of 243 to 2440 (decomp.) is obtained.



  b) 4-Benzoyl-4-bromo-1-methyl-3-phenylpiperidine
The solution of 165.7 g of 4-benzoyl-1-methyl-3-phenylpiperidine hydrobromide in 1700 ml of glacial acetic acid is admixed with 147 g of bromine over the course of 5 hours at 1000 ml, whereupon the batch is stirred for a further hour at the same temperature. The reaction mixture is left to stand overnight at room temperature, it is then evaporated under reduced pressure at 600 and the residue is treated with acetone. After letting it crystallize out in the refrigerator, the pure 4-benzoyl-4-bromo-1-methyl-3-phenylpiperidine hydrobromide v.



  163 to 1640 (slight decomposition).



  c) 4-Benzoyl-4-hydroxy-1-methyl-3-phenylpiperidine
A solution of 23.3 g of sodium in 700 ml of methanol is mixed in portions with 148.4 g of 4-benzoyl-4-bromo-1-methyl-3-phenylpiperidine hydrobromide while cooling with ice. The mixture is left to stir for 22 hours at room temperature and then concentrated hydrochloric acid is added dropwise to the reaction mixture until the reaction is Congo acidic. The mixture is stirred for a further 15 minutes and then the methanol is evaporated off at 600 ° under reduced pressure. The residue is mixed with 20% potassium carbonate solution, whereupon it is extracted several times with chloroform. The combined chloroform extracts are dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure until crystallization begins.

  It is left to stand in the refrigerator overnight and pure 4-benzoyl-4-hydroxy-1-methyl-3-phenylpiperidine with a melting point of 167 to 1690 is obtained.



  d) 4-acetoxy-4-benzoyl-1-methyl-3-phenylpipendin
197.4 g of 4-Benzo.yl-4-hydroxy-1-methyl-3-phenylpiperidine are dissolved in 2000 ml of acetic anhydride at 900 and slowly heated to 1600. The reaction mixture is cooled to approx. 1000 and the excess acetic anhydride is removed by distillation in a water jet vacuum. The remaining viscous residue is taken up in chloroform and extracted with cold, dilute sodium hydroxide solution. The organic layer is dried over magnesium sulfate, the solvent is evaporated off under reduced pressure and the remaining residue is recrystallized once from approx. 2000 ml of ethanol. The pure 4-acetoxy-4-benzoyl-1-methyl-3-phenylpiperidine v. M.p.



  158-1590.



  e) 4-Acetoxy-4-benzoyl-3-phenylpiperidinecarboxylic acid ethyl ester
A solution of 206.7 g of 4-acetoxy-4-benzoyl-1-methyl-3-phenylpiperidine in 2000 ml of abs. Benzene is mixed with 392 ml of ethyl chloroformate and the reaction mixture is heated to the boil for 16 hours while stirring. It is then extracted 3 times with water, the organic phase is dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. After the residue has crystallized from benzene, the pure ethyl 4-acetoxy-4-benzoyl-3-phenylpiperidinecarboxylate with a melting point of 125-1260 is obtained.

 

  f) 4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidine
216.1 g of ethyl 4-acetoxy-4-benzoyl-3-phenylpiperidinecarboxylate are suspended in a mixture of 1500 ml of concentrated hydrochloric acid and 500 ml of water and heated to boiling with stirring for 72 hours. The product which precipitates out after the reaction mixture has cooled is filtered off, recrystallized once from ethanol, and pure 4-benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidine hydrochloride with a melting point of 236 to 2370 is obtained.



     
Example 2
Example 2
3- (4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidino) -pnethoxy-prnpiophenone
4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidine, paraformaldehyde and p-methoxyacetophenone are reacted with one another according to the method described in Example 1. M.p. of the hydrobromide of the title compound 170 to 172 (from ethanol).



   Example 3
3- (4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidino) - p-f imorpropiophenone
4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidine, paraformaldehyde and p-fluoroacetophenone are reacted with one another according to the method described in Example 1.



  M.p. of the hydrobromide of the title compound 116-1180 (from ethanol).



   Example 4 3- (4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidino) -p -chloropropiophenone
4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidine, paraformaldehyde and p-chloroacetophenone are reacted with one another according to the method described in Example 1. Mp. Of the hydrobromide of the title compound 119 to 121 (from ethanol).



   Example 5
3- (4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidino) - -p-bromopropiophenone
4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidine, paraformaldehyde and p-bromoacetophenone are reacted with one another according to the method described in Example 1.



  Mp. Of the hydrobromide of the title compound 1770 (from ethanol).



   Example 6
3- (4-Benzoyl-4-hydroxy-3-plzenylpiperidino) - -m-methoxypropiophenone
4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidine, paraformaldehyde and m-methoxyacetophenone are reacted with one another according to the method described in Example 1. M.p. of the hydrobromide of the title compound 165 to 166.50 (from ethanol).



   Example 7
3- (4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidino) - -m-methylpropiophenone
4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidine, paraformaldehyde and m-methylacetophenone are reacted with one another according to the method described in Example 1. Mp. Of the hydrobromide of the title compound 163 to 1640 (from ethanol / ether).



   Example 8
3- (4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpipe'is'ino) - -p-methyllliopropiophenone
A mixture of 15.9 g of 4-benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidine hydrochloride, 7.5 g of paraformaldehyde and 8.3 g of p-methylthioacetophenone in 200 ml of ethanol is heated to the boil with stirring for 20 hours.

 

  The residue remaining after evaporation of the solvent is treated with 30% strength potassium carbonate solution to liberate the base and the reaction product is extracted with benzene. The crude title compound obtained after evaporation of the benzene is dissolved in ethanol, the calculated amount of ethanolic hydrochloric acid is added and the mixture is diluted with ether until it is slightly cloudy. The resulting crystals are recrystallized again from ethanol / ether. The pure hydrochloride of the title compound has a melting point of 179-1800.
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Claims

PATENT CLAIM

Process for the preparation of new phenylpiperidine derivatives of the formula I, in which Rl denotes the phenyl group or a phenyl group monosubstituted by chlorine, bromine, fluorine, lower alkyl, the methoxy or the methylthio group, and their acid addition salts, characterized in that the compound of the formula II is with Formaldehyde and a compound of the formula III, in which R1 has the above meaning, is reacted in a neutral or weakly acidic medium and the compounds of the formula I obtained are, if desired, converted into their acid addition salts.