Verfahren zur Herstellung neuer Phenylpiperidinderivate
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Phenylpiperidinderivate der Formel I, worin R1 die Hydroxy-, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, die Aminogruppe, eine durch niedere Alkylgruppen mono- oder disubstituierte Aminogruppe bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze sowie die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze.
Die in dem Rest R1 enthaltenen niederen Alkylgruppen bestehen vorzugsweise aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und bedeuten insbesondere die Methylgruppe.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I, indem man die Verbindung der Formel II mit Verbindungen der Formel III, worin R1 obige Bedeutung besitzt, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in deren Säureadditionssalze überführt.
Das Verfahren kann beispielsweise so durchgeführt werden, dass man die Verbindung der Formel II in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel z.B. in einem niederen Alkanol wie Äthanol löst, eine Verbindung der Formel III hinzufügt und längere Zeit, z.B. 2 bis 10 Stunden, bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei 500 bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, gegebenenfalls in Gegenwart eines stark basischen Kondensationsmittels, z.B. von Benzyltrimethylammoniumhydroxid umsetzt.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I können nach an sich bekannten Methoden aufgearbeitet und gereinigt werden. Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.
Die Verbindung der Formel II kann z.B. hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel IV, worin R und R3 niederes Alkyl, vorzugsweise Methyl oder Äthyl bedeuten, in saurem oder alkalischem Milieu hydrolysiert.
Verbindungen der Formel IV können z.B. erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel V, worin R4 Methyl oder Benzyl bedeutet, acyliert und anschliessend mit einem Chlorameisensäureester, vorzugsweise Chlorameisensäureäthylester, umsetzt.
Zu Verbindungen der Formel V gelangt man beispielsweise, indem man Verbindungen der Formel VI, worin R4 obige Bedeutung besitzt, durch Umsetzen mit Chlor oder Brom in Position 4 des Piperidinringes chloriert, bzw. bromiert, das erhaltene Reaktionsprodukt mit einem Alkalimetallalkoholat umsetzt und das Reaktionsgemisch anschliessend mit Säuren behandelt.
Verbindungen der Formel VI können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel VII, worin R4 obige Bedeutung besitzt und R für niederes Alkyl steht, mit einer Grignard-Verbindung der Formel VIII, worin X für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt hydrolysiert.
Soweit die Herstellung der benötigten Ausgangsmaterialien nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen bei geringer Toxizität interessante pharmakodynamische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Wie aus Blutlipidbestímmungen bei der Ratte hervorgeht, bewirken die neuen Verbindungen eine Senkung des Gehaltes an Cholesterin und Totallipiden im Blutplasma.
Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 30 bis 150 mg/kg Körpergewicht erhal ten; dieses Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 30 bis 350 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 10 bis 150 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen. Aufgrund ihrer hypolipämischen Wirkungen können die Substanzen zur Prophylaxe und Therapie der Arteriosklerose verwendet werden.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Durchführung des Verfahrens näher erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiels
4-(4-Benzoyl-4-hydroxy-3- phenylpiperid ino)-2-butanon
Eine Lösung von 20,0 g 4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidin und 5,0 g Methylvinylketon in 200 ml Äthanol wird während 3 Stunden zum Sieden erhitzt und darauf zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert, wobei das Reaktionsprodukt mit Chloroform/Methanol 99 1 eluiert wird. Zur Überführung der Base in das Hydrobromid löst man den Eluatrückstand in Äthanol, versetzt mit der berechneten Menge Bromwasserstoff/Eisessig und lässt kristallisieren.
Nach Umkristallisation des anfallenden Kristallisates aus Äthanol erhält man das reine 4-Benzoyl-4-hydroxy-1-(3 -oxobutyl)3 -phenylpiperidin-hydrobromid vom Smp.
167-1690.
Das Ausgangsprodukt kann folgendermassen erhalten werden: a) 4-Benzoyl-1 -methyl -3- phenylpiperid in
10,1 g Magnesium werden mit 20 ml abs. Tetrahydrofuran überschichtet und mit einigen Kristallen Jod und 0,5 ml Äthylenbromid angeätzt. Dann tropft man eine Lösung von 65,0 g Brombenzol in 80 ml abs. Tetrahydrofuran so zu, dass die Reaktion im Gang bleibt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend noch 2 Std. am Rückfluss gekocht, auf 50 abgekühlt und bei dieser Temperatur mit einer Lösung von 30,0 g l-Methyl-l,2,3,6-tetra- hydroisonicotinsäureäthylester in 50 ml abs. Tetrahydrofuran innerhalb von 15 bis 20 Min. versetzt. Man erwärmt das Gemisch 30 Min. zum Sieden, kühlt es auf 100 ab und giesst es unter gutem Rühren in eine Lösung von 60 g Ammoniumchlorid in 400 ml Eiswasser.
Die erhaltene wässerige Suspension wird mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert und das Extrakt mit 2 N Salzsäurelösung ausgeschüttelt. Die sauren Lösungen werden unter Kühlen mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt, mit Methylenchlorid extrahiert und die Extrakte über Kaliumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird am Hochvakuum destilliert, wobei zuerst l-Methyl-3-phenylisonipe- cotinsäure-äthylester vom Sdp. 100-1100/0,05 Torr als Vorlauf übergeht und dann das 4-Benzoyl-l-methyl-3 -phenylpiperidin bei etwa 165 bis 1800/0,05 mm Hg.
Durch Zugabe von Bromwasserstoff zur freien Base erhält man 4-Benzoyl- 1 -methyl-3 -phenylpiperidinhydrobro- mid vom Smp. 243 bis 2440 (Zers.).
b) 4-Benzoyl-4-brom-1-methyl-3-phenylpiperidin
Die Lösung von 165,7 g SBenzoyl-l-methyl-3-phenyl- piperidinhydrobromid in 1700 ml Eisessig wird bei 1000 innerhalb von 5 Std. mit 147 g Brom versetzt, worauf man den Ansatz noch eine Stunde bei derselben Temperatur weiterrührt. Man lässt das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehen, dampft es dann unter vermindertem Druck bei 600 ein und versetzt den Rückstand mit Aceton. Nach Auskristallisierenlassen im Kühlschrank erhält man das reine 4-Benzoyl-4-brom-1- -methyl-3-phenylpiperidin-hydrobromid vom Smp. 163 bis 1640 (leichte Zers.).
c) 4-Benzoyl-4-hydroxy-1 -nethy1-3 -phenylpiperidin
Eine Lösung von 23,3 g Natrium in 700 ml Methanol wird unter Eiskühlung portionenweise mit 148,4 g 4-Ben zoyl-4-brom -1 -methyl - 3 - phenylpiperidin - hydrobromid versetzt. Man lässt während 22 Std. bei Raumtemperatur rühren und versetzt darauf das Reaktionsgemisch tropfenweise mit konzentrierter Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion. Man rührt noch 15 Min. weiter und dampft dann das Methanol unter vermindertem Druck bei 600 ab. Der Rückstand wird mit 20%iger I(aliumcarbonatlösung versetzt, worauf man mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt.
Man lässt über Nacht im I(ühlschrank stehen und erhält das reine 4-Benzoyl-4-hydroxy-l-methyl-3 -phenylpiperidin vom Smp. 167 bis 1690.
d) 4-Acetoxy4-henzoyl-1 -methyl-3-phenylpiperidin
197,4 g 4-Benzoyl-4-hydroxy-1 -methyl-3-phenylpiperi- din werden in 2000 ml Essigsäureanhydrid bei 900 gelöst und langsam auf 1600 erhitzt. Man kühlt das Reaktionsgemisch auf ca. 1000 ab und entfernt das überschüssige Essigsäureanhydrid durch Destillation im Wasserstrahlvakuum. Der verbleibende zähflüssige Rückstand wird in Chloroform aufgenommen und mit kalter verdünnter Natriumhydroxydlösung ausgeschüttelt. Man trocknet die organische Schicht über Magnesiumsulfat, dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und kristallisiert den verbleibenden Rückstand einmal aus ca. 2000 ml Äthanol um. Man erhält das reine 4-Acet oxy-4-benzoyl- 1 -methyl-3 -phenylpiperidin vom Smp. 1581590.
e) 4-Acetoxy-4- benzoyl-3-phenylpiperidincarbonsäure äthylester
Eine Lösung von 206,7 g 4-Acetoxy-4-benzoyl-1-me.
thyl-3-phenylpiperidin in 2000 ml abs. Benzol wird mit 392 ml Chlorameisensäureäthylester versetzt und das Reaktionsgemisch unter Rühren während 16 Std. zum Sieden erhitzt. Man extrahiert anschliessend 3mal mit Wasser, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und dampft zur Trockne ein. Nach Kristallisation des Rückstandes aus Benzol erhält man den reinen 4 -Acetoxy - 4-benzoyl -3 -phenylpiperidincarbonsäureäthylester vom Smp. 125l260.
f) 4-Benzoyl-4-hydroxy-3- phenylpiperidin
216,1 g 4-Acetoxy- 4- benzoyl-3-phenylpiperidincar- bonsäureäthylester werden in einem Gemisch von 1500 ml konzentrierter Salzsäure und 500 ml Wasser suspendiert und unter Rühren während 72 Stunden zum Sieden erhitzt. Man filtriert das nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches ausfallende Produkt ab, kristallisiert einmal aus Äthanol um und erhält das reine 4-Benzoyl-4 -hydroxy-3-phenylpiperidinhydrochlorid vom Smp. 236 bis 2370.
Beispiel 2 3-(4-Benzoyl-4-hyd roxy-3-phenylpiperid ino)-propion- säureamid
Ein Gemisch von 20,0 g 4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidin und 5,1 g Acrylsäureamid in 200 ml Äthanol wird während 61/2 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Man dampft das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus einem Gemisch Ätehanol/Petroläther. Nach malige Umkristallisation aus Äthanol liefert das reine 4-Benzoyl- 4-hydroxy- 3-phenyl - 1 -piperidinpropionsäureamid vom Smp. 151 bis 151,50.
Beispiel 3 5-(4-Benzoyl-4-hydroxy-3 -phenylpiperidino)-2,2- -dimethyl-3-pentanon
Die Lösung von 14,1 g 4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidin und 6,3 g tert. Butyl-vinylketon in 200 ml Äthanol wird während 2 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt und darauf zur Trockne eingedampft. Man löst den verbleibenden Rückstand in Äther, versetzt mit der berechneten Menge Bromwasserstoff in Eisessig und dampft die Lösungsmittel wieder ab. Das erhaltene rohe Hydrobromid wird zweimal aus Äthanol umkristallisiert und liefert das reine Hydrobromid der Titelverbindung.
Smp. 187 - 188,50 (aus Äthanol).
Beispiel 4
5-(4-Benzoyl-4-hydrnxy-3 -phenylpiperidino)-3-pentanon 4- Benzoyl - 4-hydroxy-3-phenylpiperidin wird mit Äthyl-vinylketon nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrochlorids der Titelverbindung 185 - 1870 (Zers., aus Äthanol).
BeispielS
6-(4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidino)-2- -methyl -4-hexanon
4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidin wird mit 2 -Methylpropylvinylketon nach dem in Beispiel 3 beschiebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrochlorids der Titelverbindung 162 - 1640 (leichte Zers., aus Äthanol).
Beispiel 6
3 -(4-Benzoyl -4-hyd roxy-3- phenylpepiridino)- propionsäureäthylester
4-Benzoyl-4-hydroxy -3- phenylpiperidin wird mit Acrylsäureäthylester nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrochlorids der Titelverbindung 205 - 2060 (aus Äthanol).
Beispiel 7
3-(4-Benzoyl-4-hydroxy-3- -phenylpiperidino) propionsägre
4-Benzoyl-4-hydroxy -3- phenylpiperidin wird mit Acrylsäure nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Reaktionszeit 15 Stunden bei Siedetemperatur. Smp. des Hydrochlorids der Titelverbindung 178 179,50 (aus Wasser).
Beispiel 8
3-(4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidino)-N-methyl propionamid 4-Benzoyl - 4-hydroxy -3- phenylpiperidin wird mit Acrylsäure-N-methylamid nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Reaktionszeit 15 Stunden bei Siedetemperatur. Smp. der Titelverbindung 193 1960 (aus Methanol).
Beispiel 9
3-(4-Benzoyl-4-hydroxy-3 - phenylpiperid ino)-N- -diathylpropionamid 4-Benzoyl-4- hydroxy -3- phenylpiperidin wird mit Acrylsäure-N-diäthylamid nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Reaktionszeit 15 Stunden bei Siedetemperatur. Smp. des Hydrochloridmonohydrats der Titelverbindung 110-1150 (aus Wasser).
Beispiel 10
S-(4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidino)-2-methyl- -3-pentanon
4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidin wird mit Isopropyl-vinylketon nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrochlorids der Titelverbindung 193 - 1950 (Äthanol).
EMI3.1
EMI4.1
Process for the preparation of new phenylpiperidine derivatives
The present invention relates to a process for the preparation of new phenylpiperidine derivatives of the formula I, in which R1 denotes the hydroxy, a lower alkyl or alkoxy group, the amino group, an amino group mono- or disubstituted by lower alkyl groups, and their acid addition salts and the compounds of the formula I and their acid addition salts.
The lower alkyl groups contained in the radical R1 preferably consist of 1 to 4 carbon atoms and are in particular the methyl group.
According to the invention, the new compounds of the formula I are obtained by reacting the compound of the formula II with compounds of the formula III in which R1 has the above meaning in a solvent which is inert under the reaction conditions and, if desired, converting the resulting compounds of the formula I into their acid addition salts .
The process can, for example, be carried out in such a way that the compound of formula II is in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. dissolves in a lower alkanol such as ethanol, adding a compound of formula III and allowing a longer time, e.g. 2 to 10 hours, at elevated temperature, preferably at 500 to the boiling point of the reaction mixture, optionally in the presence of a strongly basic condensing agent, e.g. of benzyltrimethylammonium hydroxide.
The compounds of the formula I thus obtained can be worked up and purified by methods known per se. Acid addition salts can be prepared from the free bases in a known manner and vice versa.
The compound of formula II can e.g. be prepared by hydrolyzing a compound of the formula IV, in which R and R3 are lower alkyl, preferably methyl or ethyl, in an acidic or alkaline medium.
Compounds of formula IV can e.g. can be obtained by acylating a compound of the formula V in which R4 is methyl or benzyl and then reacting it with a chloroformate, preferably ethyl chloroformate.
Compounds of the formula V are obtained, for example, by chlorinating or brominating compounds of the formula VI in which R4 has the above meaning by reaction with chlorine or bromine in position 4 of the piperidine ring, reacting the reaction product obtained with an alkali metal alcoholate and then the reaction mixture treated with acids.
Compounds of the formula VI can be prepared by reacting compounds of the formula VII, in which R4 has the above meaning and R stands for lower alkyl, with a Grignard compound of the formula VIII, in which X stands for chlorine, bromine or iodine, and the resulting reaction Reaction product hydrolyzed.
If the production of the required starting materials is not described, they are known or can be produced by processes known per se or analogously to those described here or analogously to processes known per se.
The compounds of the formula I and their pharmacologically acceptable acid addition salts have interesting pharmacodynamic properties with low toxicity and can therefore be used as medicaments.
As can be seen from blood lipid determinations in the rat, the new compounds cause a reduction in the content of cholesterol and total lipids in the blood plasma.
The doses to be used naturally vary depending on the type of substance used, the administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained with a dose of 30 to 150 mg / kg body weight in test animals; if necessary, this dose can be administered in 2 to 3 portions or as a sustained release form. For larger mammals, the daily dose is around 30 to 350 mg. For oral administration, the partial doses contain about 10 to 150 mg of the compounds of the formula I in addition to solid or liquid carrier substances. Due to their hypolipemic effects, the substances can be used for the prophylaxis and therapy of arteriosclerosis.
The compounds of the formula I or their physiologically tolerable acid addition salts can be administered as medicaments alone or in a suitable medicinal form with pharmacologically inert auxiliaries.
In the following examples, which explain the implementation of the process in more detail, but are not intended to limit the scope of the invention in any way, all temperatures are given in degrees Celsius.
Example
4- (4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidino) -2-butanone
A solution of 20.0 g of 4-benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidine and 5.0 g of methyl vinyl ketone in 200 ml of ethanol is heated to boiling for 3 hours and then evaporated to dryness. The residue is chromatographed on silica gel, the reaction product being eluted with chloroform / methanol 99 1. To convert the base into the hydrobromide, the eluate residue is dissolved in ethanol, mixed with the calculated amount of hydrogen bromide / glacial acetic acid and allowed to crystallize.
After recrystallization of the resulting crystals from ethanol, the pure 4-benzoyl-4-hydroxy-1- (3-oxobutyl) 3-phenylpiperidine hydrobromide of mp.
167-1690.
The starting product can be obtained as follows: a) 4-Benzoyl-1-methyl -3-phenylpiperide in
10.1 g of magnesium are combined with 20 ml of abs. Tetrahydrofuran covered and etched with a few crystals of iodine and 0.5 ml of ethylene bromide. A solution of 65.0 g of bromobenzene in 80 ml of abs is then added dropwise. Tetrahydrofuran so that the reaction continues. The reaction mixture is then refluxed for a further 2 hours, cooled to 50 and at this temperature with a solution of 30.0 g of 1-methyl-1,2,3,6-tetrahydroisonicotinic acid ethyl ester in 50 ml of abs. Tetrahydrofuran added within 15 to 20 minutes. The mixture is heated to the boil for 30 minutes, cooled to 100 and poured into a solution of 60 g of ammonium chloride in 400 ml of ice water with thorough stirring.
The aqueous suspension obtained is extracted several times with methylene chloride and the extract is extracted by shaking with 2 N hydrochloric acid solution. The acidic solutions are cooled with conc. Sodium hydroxide solution made alkaline, extracted with methylene chloride and the extracts dried over potassium carbonate and evaporated under reduced pressure. The residue is distilled in a high vacuum, first 1-methyl-3-phenylisonipe- cotinic acid ethyl ester with a bp 165 to 1800 / 0.05 mm Hg.
By adding hydrogen bromide to the free base, 4-benzoyl-1-methyl-3-phenylpiperidine hydrobromide of melting point 243 to 2440 (decomp.) Is obtained.
b) 4-Benzoyl-4-bromo-1-methyl-3-phenylpiperidine
The solution of 165.7 g of SBenzoyl-1-methyl-3-phenyl-piperidine hydrobromide in 1700 ml of glacial acetic acid is treated with 147 g of bromine at 1000 within 5 hours, whereupon the batch is stirred for a further hour at the same temperature. The reaction mixture is left to stand overnight at room temperature, it is then evaporated under reduced pressure at 600 and the residue is treated with acetone. After allowing it to crystallize in the refrigerator, pure 4-benzoyl-4-bromo-1-methyl-3-phenylpiperidine hydrobromide with a melting point of 163 to 1640 (slight decomposition) is obtained.
c) 4-Benzoyl-4-hydroxy-1-methy1-3 -phenylpiperidine
A solution of 23.3 g of sodium in 700 ml of methanol is mixed in portions with 148.4 g of 4-benzoyl-4-bromo-1-methyl-3-phenylpiperidine-hydrobromide while cooling with ice. The mixture is left to stir for 22 hours at room temperature and then concentrated hydrochloric acid is added dropwise to the reaction mixture until the reaction is Congo acidic. The mixture is stirred for a further 15 minutes and the methanol is then evaporated off at 600 ° under reduced pressure. The residue is treated with 20% strength aluminum carbonate solution, after which it is extracted several times with chloroform. The combined chloroform extracts are dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure until crystallization begins.
It is left to stand in the refrigerator overnight and pure 4-benzoyl-4-hydroxy-1-methyl-3-phenylpiperidine with a melting point of 167 to 1690 is obtained.
d) 4-Acetoxy-4-henzoyl-1-methyl-3-phenylpiperidine
197.4 g of 4-benzoyl-4-hydroxy-1-methyl-3-phenylpiperidine are dissolved in 2000 ml of acetic anhydride at 900 and slowly heated to 1600. The reaction mixture is cooled to about 1000 and the excess acetic anhydride is removed by distillation in a water-jet vacuum. The remaining viscous residue is taken up in chloroform and extracted with cold, dilute sodium hydroxide solution. The organic layer is dried over magnesium sulfate, the solvent is evaporated off under reduced pressure and the remaining residue is recrystallized once from approx. 2000 ml of ethanol. Pure 4-acetoxy-4-benzoyl-1-methyl-3-phenylpiperidine with a melting point of 1581590 is obtained.
e) 4-Acetoxy-4-benzoyl-3-phenylpiperidinecarboxylic acid ethyl ester
A solution of 206.7 g of 4-acetoxy-4-benzoyl-1-me.
thyl-3-phenylpiperidine in 2000 ml of abs. Benzene is mixed with 392 ml of ethyl chloroformate and the reaction mixture is heated to the boil for 16 hours while stirring. It is then extracted 3 times with water, the organic phase is dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. After crystallization of the residue from benzene, the pure ethyl 4-acetoxy-4-benzoyl -3-phenylpiperidinecarboxylate with a melting point of 1251260 is obtained.
f) 4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidine
216.1 g of 4-acetoxy-4-benzoyl-3-phenylpiperidinecarbonsäureäthylester are suspended in a mixture of 1500 ml of concentrated hydrochloric acid and 500 ml of water and heated to the boil with stirring for 72 hours. The product which precipitates out after the reaction mixture has cooled is filtered off, recrystallized once from ethanol, and pure 4-benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidine hydrochloride with a melting point of 236 to 2370 is obtained.
Example 2 3- (4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidino) propionic acid amide
A mixture of 20.0 g of 4-benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidine and 5.1 g of acrylic acid amide in 200 ml of ethanol is heated to the boil for 61/2 hours with stirring. The reaction mixture is evaporated to dryness under reduced pressure and the residue is crystallized from an ethanol / petroleum ether mixture. After repeated recrystallization from ethanol, the pure 4-benzoyl-4-hydroxy-3-phenyl-1-piperidinpropionamide with a melting point of 151 to 151.50 is obtained.
Example 3 5- (4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidino) -2,2- -dimethyl-3-pentanone
The solution of 14.1 g of 4-benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidine and 6.3 g of tert. Butyl vinyl ketone in 200 ml of ethanol is refluxed for 2 hours and then evaporated to dryness. The remaining residue is dissolved in ether, the calculated amount of hydrogen bromide in glacial acetic acid is added and the solvents are evaporated off again. The crude hydrobromide obtained is recrystallized twice from ethanol and gives the pure hydrobromide of the title compound.
M.p. 187-188.50 (from ethanol).
Example 4
5- (4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidino) -3-pentanone 4-Benzoyl - 4-hydroxy-3-phenylpiperidine is reacted with ethyl vinyl ketone according to the method described in Example 3. M.p. of the hydrochloride of the title compound 185-1870 (decomp., From ethanol).
Example S.
6- (4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidino) -2- methyl -4-hexanone
4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidine is reacted with 2-methylpropyl vinyl ketone by the method described in Example 3. M.p. of the hydrochloride of the title compound 162-1640 (slight decomposition, from ethanol).
Example 6
3 - (4-Benzoyl -4-hydroxy-3-phenylpepiridino) propionic acid ethyl ester
4-Benzoyl-4-hydroxy -3-phenylpiperidine is reacted with ethyl acrylate by the method described in Example 3. Mp. Of the hydrochloride of the title compound 205-2060 (from ethanol).
Example 7
3- (4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidino) propionic acid
4-Benzoyl-4-hydroxy -3-phenylpiperidine is reacted with acrylic acid by the method described in Example 3. Reaction time 15 hours at boiling temperature. M.p. of the hydrochloride of the title compound 178 179.50 (from water).
Example 8
3- (4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidino) -N-methyl propionamide 4-Benzoyl-4-hydroxy -3-phenylpiperidine is reacted with acrylic acid-N-methylamide according to the method described in Example 3. Reaction time 15 hours at boiling temperature. M.p. of the title compound 193 1960 (from methanol).
Example 9
3- (4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidino) -N- -diathylpropionamide 4-Benzoyl-4-hydroxy -3-phenylpiperidine is reacted with acrylic acid-N-diethylamide according to the method described in Example 3. Reaction time 15 hours at boiling temperature. Mp. Of the hydrochloride monohydrate of the title compound 110-1150 (from water).
Example 10
S- (4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidino) -2-methyl--3-pentanone
4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidine is reacted with isopropyl vinyl ketone according to the method described in Example 3. Mp. Of the hydrochloride of the title compound 193-1950 (ethanol).
EMI3.1
EMI4.1