CH449006A - Verfahren zur Herstellung von Fusidinsäure- und Dihydrofusidinsäurederivaten - Google Patents

Description

      Verfahren    zur     Herstellung    von     Fusndinsäure-    und     Dfhydr fusidinsäurederivaten       Die     Erfindung    betrifft ein Verfahren     zur    Herstel  lung     einiger    bisher     unbekannter        Fusidinsäure-    und       Dihydrofusidinsäurederivate        mit    einer     Ketogruppe    in  3-     und/oder        11-Stellung    oder deren Salzen, dadurch  gekennzeichnet,

   dass man eine oder beide sekundäre       Hydroxylgruppen    von     Fusidinsäure    und 24,     25-Dihy-          drofusidinsäure    durch     Behandlung    mit einem     Oxyda-          tionsmittel    in je eine     Ketogruppe    verwandelt.  



       Fusidinsäure    ist eine bekannte Verbindung; sie ist  ein     Cyclopentenopolyhydrophenanthren-Derivat,    in  welchem das     a-Kohlenstoffatom    von     5-Methyl-4,5-hep-          tensäure    über eine Doppelbindung an die     17-Stellung     gebunden ist;     Dihydrofusidinsäure    leitet sich von Fusi-         dinsäure    in der Weise ab, dass die     isolierte    Doppelbin  dung der     letzteren    selektiv     hydriert    ist.

   In     Fusidinsäure     und     Dihydrofusidinsäure    ist das     Cyclopentenopolyhy-          drophenanthren-ltingsystem    weiter durch 4     Methyl-          gruppen,    eine     Acetoxygruppe    und     zwei        Hydroxygrup-          pen    substituiert, wobei sich eine     Hydroxygruppe    in       3-Stellung    befindet,     während.    man bis vor kurzem an,  nahm,

       dass    die andere an das     Kohlenstoffatom    in       12-Stellung    gebunden sei. Neuere Untersuchungen zu       Strukturaufklärung    haben     jedoch    ergeben, dass sich  diese     Hydroxygruppe    in     11-Stellung    befindet.     Demnach     können für diese beiden Säuren die folgenden     Struktur-          formeln    als     gesichert    gelten:

    
EMI0001.0058     
    Die nach dem     erfindungsgemässen    Verfahren her  gestellten     Verbindungen    enthalten anstelle einer oder  beider     Hydroxylgruppen    eine     Ketogruppe    in 3- und/  oder     11-Stellung.    Die Erfindung betrifft auch ein  Verfahren     zur    Herstellung von     Salzen    dieser neuen    Säuren     mit    Basen.     Als    wasserlösliche     Salze    von beson  derem Interesse sind die     Alkalisalze    und Salze     mit          pharmazeutisch    zulässigen Aminen, z.

   B.     Triäthylamin,          Diäthylaminoäthanol,        I'iperidin,        Morpholin,        Cyclohe-    _       xylamin    und     Monoäthanolamin,    zu erwähnen;     als    in      Wasser     schwerlösliche    Salze sind die Kalzium-, Magne  sium-,     Dibenzyläthylendiamin-,        Benzyl-13-phenyläthyl-          amin-    und     Procain-Salze    zu erwähnen.  



       Gewisse    erfindungsgemässe hergestellte Verbindun  gen besitzen bedeutende antibakterielle Wirkung gegen  über verschiedenartigen     pathogenen        1Vlicroorganismen     und sind deshalb zur Behandlung gewisser infektiöser  Erkrankungen nützlich, insbesondere zur Behandlung  von     Erkrankungen,    die durch     Staphylococci,        Neisseria          gonorrhoea,        Neisseria        meningitidis,

          Corynebacteriae     und     Clostridiae    und insbesondere durch deren     penicil-          linresistente    Stämme     verursacht    werden.  



       Fusidinsäure,    ein Ausgangsstoff für das     erfindungs-          gemässe        Verfahren    ist, wie erwähnt, eine bekannte  Verbindung (sie wurde früher als Antibiotikum     ZN-6     bezeichnet).

   Sie kann durch     Wachsenlassen    gewisser       Mikroorganismen,    z.     B.    des Pilzes     Fusidium        coccineum          Fuck    (K.     Tubaki)    oder von Pilzen, die zum Stamm       (tribus)        Cephalosporieae    gehören, in einem geeigneten  Kulturmedium, unter     aeroben        Bedingungen,    bis zur  Erzeugung einer entsprechenden Menge Antibiotikum  und hierauf folgende Isolierung in an sich bekannter  Weise gewonnen werden.  



  Verschiedene     wohlbekannte    Kulturmedien erwiesen  sich als geeignet für die Gewinnung von     Fusidinsäure,     jedoch werden     Kulturmedien,    die als Proteinquelle       @rIaisquellwasser        (vorn        steep        liquor)    oder     Sojabohen-          mehl    und als     Kohlenhydratquelle    Glucose oder     Saccha-          rose    enthalten,     bevorzugt.    Als weitere Bestandteile  eines geeigneten Kulturmediums sind z. B.

   Hefeextrakt,       Glycerin,        Maltose,    Fructose, Fettsäuren oder deren  Ester,     Caseinhydrolysat,    gewisse     Aminosäuren    und       >.:        asseriösliche    Vitamine zu     erwähnen.    Wenn eine zu  friedenstellende Ausbeute erzielt wurde, kann die     anti-          biotische    Verbindung, z. B. durch     Abfiltrieren    des       Myceiiums    und Extraktion der Gärbrühe mit einem  g     cr-          eeigneten        Lösungsmittel,    z.

   B.     Methylisobutylketon,     nach Einstellen eines geeigneten     pH-Wertes    in der       Brüh,    isoliert werden.  



       Infolge    der sauren Eigenschaften von     Fusidinsäure     kann hierauf die organische Phase     mit    einer alkali  schen Lösung     extrahiert    werden, wodurch man konzen  triertere     wässrige    Lösungen erhält.

   Aus diesen     wässri-          gen    Lösungen kann,     gegebenenfalls    nach     Entfernen     eines Teiles des     Wassers    durch     Verdampfen,    das gut  kristallisierende     Benzolsolvat    der     Fusidinsäure    direkt  hergestellt werden, indem man eine ausreichende  Menge Benzol zusetzt und     ansäuert,    um das     Benzolsol-          vat    der     Fusidinsäure        auszufällen.     



       Dihydrofusidinsäure,    ein weiterer Ausgangsstoff für  das     erfindungsgemässe        Verfahren,    wird durch Behand  lung von     Fusidinsäure    mit     Reduktionsmitteln,    die zur       Hydrierung    einer     C=C-Bindung        geeignet    sind, erhalten,  wie es in der deutschen Patentschrift Nr.<B>1228</B> 254  offenbart ist.  



  Besonders geeignet hierfür ist eine katalytische       Hydrierung    mit     Edelmetallkatalysatoren,    z. B. Platin  oxyd, Palladium auf Aktivkohle oder auf     Strontium-          karbonat,        Ruthenium    oder     Raney-Nickel.     



  Werden     Fusidinsäure    oder     Dihydrofusidinsäure    mit  einem geeigneten Oxydationsmittel wie beispielsweise  Chromsäure behandelt, so werden sie ja nach den an  gewandten Reaktionsbedingungen entweder in der     3-          oder    der     11-Steliung,    oder in beiden, oxydiert. Die  Menge Oxydationsmittel, die Zusammensetzung des       Reaktionsmediums    und die Temperatur     während    der    Reaktion sind für die     Art    der erhaltenen Reaktionspro  dukte entscheidend.  



       Chromtrioxyd    in Essigsäure ist als Oxydationsmit  tel besonders geeignet und die Oxydation kann mit die  sem bei Raumtemperatur durchgeführt werden.  



  Ferner wurde gefunden, dass, ebenso wie bei den       Fusidinsäurederivaten,    eine     Ketogruppe    in     3-Stellung     der     ketogruppenhaltigen    Derivate von     Dihydrofusidin-          säure        mit        Wasserstoff    in Gegenwart geeigneter     Edelme-          tallkatalysatoren    selektiv     hydriert    werden kann, ohne  dass die     Ketogruppe    in     11-Stellung    angegriffen wird.

    Wird die Reduktion in einer Wasserstoffatmosphäre  bei normalen oder leicht erhöhten     Drucken    und Tem  peraturen und unter     Zusatz    eines Katalysators wie  z. B. Platinoxyd,     Ruthcnium    oder     Raney-Nickel    ausge  führt, dann     erhält        man    die entsprechende 3     a-I-lydroxy-          verbindung.    Wird andererseits     Kalium-    oder Natrium  borrhydrid als Reduktionsmittel     verwendet,    dann kann  die     3-Ketogruppe    in die 3     /3-Hydroxygruppe    umgewan  delt werden.  



  Soll eine 3,     11-Didehydroverbindung    in die ent  sprechende     3-Dehydroverbindung        übergeführt    werden,  dann kann man die     Keto%-uppe    in     3-Stellung    vorüber  gehend schützen. z. B. als     Ketal-    oder     Cycloketal-          gruppe,        worauf    man die     11-Ketogruppe    in bekannter  Weise     reduziert,    vorzugsweise mit Kalium- oder     Na-          triumborhydrid.     



  Ohne Schatz entsteht gleichzeitig eine 3     f-Hydro-          xygruppe,    die     gegebenenfalls    auf verschiedenen Wegen  in die     entsprechende    3     a-Hydroxygruppe        übergeführt     werden kann, z. B. durch geeignete     Veresterung    und  hierauf folgende Hydrolyse oder durch selektive Oxy  dation zu einer     3-Ketogruppe    und hierauf folgende  Reaktion mit einem     geeigneten    Katalysator, wie oben  angegeben.  



  Die nach dem oben beschriebenen     Verfahren    her  gestellten Säuren können aus dem     Reaktionsgemisch     nach allgemein für die Gewinnung reiner Produkte  angewendeten     Verfahren,    z.     B.    durch Extraktion     mit     organischen Lösungsmitteln oder Gemischen     solcher,     durch     Umkristallisieren        ete.        isoliert    werden. Aus den  Säuren können nach bekannten     Verfahren    die Salze  gewonnen werden, z. B. durch Neutralisieren einer  Lösung der Säure     mit    der gewünschten Base.  



  Die so erhaltenen Verbindungen besitzen dieselbe  niedrige Toxizität wie     Fusidinsäure    und     Dihydrofusi-          dinsäure.    Sie können     parenteral    verabreicht werden,  werden vorzugsweise aber oral verabreicht, da sie aus  dem     Gastrointestinal-Trakt    sehr gut absorbiert werden.  Die Substanzen können in Form von Tabletten, Kap  seln oder Suspensionen verabreicht werden.  



  Das erfindungsgemässe     Verfahren    wird anhand fol  gender Beispiele     näher        erläutert:       <I>Beispiel 1</I>       11-Dehydrofusidinsäure     Eine Lösung von 12 g     Fusidinsäure    und 30 g kri  stallisiertem     Natriumazetat    in 150     ml        Essigsäure    wurde  mit einer Lösung von 1,5 g Chromsäure in 50 ml  Essigsäure     mit    solcher Geschwindigkeit zur Reaktion  gebracht, dass das     Reaktionsgemisch    immer     grün    blieb.

    Die Reaktion dauerte vier Stunden; nach einer weite  ren halben Stunde wurde Wasser     hinzugefügt    und das  Gemisch mit Benzol extrahiert. Aus der gewaschenen  und getrockneten     Benzollösung    wurde nicht in Reak  tion getretene     Fusidinsäure        abfiltriert    und das Filtrat,  zur Trockene verdampft.

   Das rohe     Ketongemisch         wurde in üblicher Weise zur Entfernung von     3-Keto-          verbindungen    mit     Girard-Reagens    P zur Reaktion ge  bracht, das     nicht    in Reaktion getretene     Material    mit  Äther     extrahiert,

          zur        Trockene    gedampft und aus Ben  zol an einer     mit        Florisil    gepackten Säule     chromatogra          phiert.    Die     11-Dehydrofusidinsäure    wurde durch 3 0/0  Methanol enthaltendes Benzol     eluiert    und aus Äthyl  acetat-Cyclohexan in Form farbloser     Kristalle    erhalten.  Die     Analysenergebnisse    stimmten mit der Formel       C"H4o s    überein. F. 192 bis 193  C.  



  Durch Reduktion mit     Natriumborhydrid    in Metha  nol wurde     Fusidinsäure    in quantitativer Ausbeute er  halten.  



       Durch    saure Hydrolyse der oben     erwähnten          Girard-Komplexe        wurde    ein Gemisch von     3-Dehydro-          fusidinsäure    und     3,11-Didehydrofusidinsäure    erhalten.    <I>Beispiel 2</I>       11-Dehydro-24,25-dihydrofusidinsäure     Eine Lösung von     11-Dehydrofusidinsäure    in Ätha  nol wurde bei     Atmosphärendruck    mit einem     Palladi-          um-Aktivkohle-Katalysator    hydriert.

   Sie     absorbierte     ein     Mol    Wasserstoff je     Mol    Ausgangsmaterial, worauf  die Hydrierung stehenblieb. Der     Katalysator    wurde       abfiltriert,    die Lösung auf ein kleines Volumen einge  dampft und Wasser     hinzugefügt.     



  Durch     Umkristallisieren    aus wässrigem Methanol  wurde die gesuchte Verbindung in Form farbloser Kri  stalle, F 182 bis 184  C, erhalten. Die Analyse       stimmte    auf die Formel     C31H4o o.     



  <I>Beispiel 3</I>       3,11-Didehydro-24,25-dihydrofusidinsäure     Einer Lösung von 10,4 g     24,25-Dihydrofusidin-          säure    in 50 ml Eisessig wurden im Verlaufe von 15  Min 26,6     ml    einer 10     o/oigen    Lösung von     Chromtrioxyd     in Essigsäure zugegeben.  



  Nach weiteren 30 Min wurde Wasser zugesetzt, um  das Reaktionsprodukt     auszufällen.     



  Das Reaktionsprodukt wurde gesammelt und aus       Methanol-Wasser        umkristallisiert,    wobei 5,7 g der ge  suchten Verbindung, F. 204 bis 205  C,     erhalten    wur  den. Durch eine weitere     Umkristallisation    aus     Acetoni-          tril    stieg der Schmelzpunkt auf 206 bis 207  C.       [a]D/20    = + 123 .

    
EMI0003.0055     
  
    <I>Analyse</I>
<tb>  gefunden, <SEP> C <SEP> 72,24 <SEP> % <SEP> H <SEP> 8,95 <SEP> 0/0
<tb>  berechnet <SEP> C"H4o 6 <SEP> C72,34 <SEP> % <SEP> H <SEP> 9,01 <SEP> 0/0       <I>Beispiel 4</I>       3-Dehydro-24,25-dihydrofusidinsäure     a) Ein Gemisch von 10 g     3,11-Didehydro-24,25-di-          hydrofusidinsäure,    500 mg     p-Toluolsulfonsäure    und  100     ml        Butanonäthylenketal    wurde 20 Min unter       Rückfluss    gekocht.

   Nach dem Abkühlen wurden  500     ml    Äther und 1     ml        Pyridin        hinzugefügt    und die  entstandene Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet  und im Vakuum zur Trockene verdampft.

   Der     entstan          dene    amorphe Rückstand wurde in 25 ml Methanol  gelöst und mit 33     ohigem        wässrigem        Natriumhydroxyd     sorgfältig     neutralisiert.    Nach Konzentrieren im  Vakuum     wurden.    100     ml    Aceton     hinzugefügt,    um das  kristalline     Natriumsalz    des     3-Monoketals    auszufällen,    das gesammelt, mit Aceton gewaschen und getrocknet  wurde.  



  b) Einer Lösung von 9,5 g des     Natriumsalzes    des       3-Monolcetals    in 50     ml    Methanol wurde eine Lösung  von 1 g     Natriumborhydrid    in 20     ml    Wasser zugegeben.  



  Nach 40 Min langem Stehen wurde die Lösung mit       Chlorwasserstoffsäure        angesäuert    und 10 Min auf  einem     Dampfbad    erhitzt.  



  Nach Kühlen und Zusatz von Wasser     kristallisierte     das     3-Monoketon.    Es wurde gesammelt und getrock  net. F. 170 bis 174  C.  



  Durch     LJmkristallisieren    aus     Methanol-Wasser    stieg  der Schmelzpunkt auf 174,5 bis 175,0  C.     [a]D/20    = +       27         (1        %        in        Chloroform).     
EMI0003.0096     
  
    <I>Analyse</I>
<tb>  gefunden <SEP> C <SEP> 72,13 <SEP> % <SEP> H <SEP> 9,38 <SEP> 0/0
<tb>  berechnet <SEP> C"H" o <SEP> C <SEP> 72,06 <SEP> % <SEP> H <SEP> 9,36 <SEP> %       <I>Beispiel 5</I>       11-Dehydro-24,25-dihydrofusidinsäure     Einer Lösung von 3,09 g     3,11-Didehydro-24,

  25-di-          hydrofusidinsäure    in 30     ml    Essigsäure wurden 50 mg       Platinoxydkatalysator    und 6 Tropfen konzentrierte       Chlorwasserstoffsäure    zugesetzt. Das Gemisch wurde  bei Raumtemperatur unter einer Atmosphäre Wasser  stoff bis zur Absorption von 170 ml Wasserstoff ge  schüttelt. Der     Katalysator    wurde entfernt und das Fil  trat im Vakuum zur Trockene eingedampft.

   Der amor  phe Rückstand war praktisch reine     11-Dehydro-          24,25-dihydrofusidinsäure,    die nach dem     IJmkristalli-          sieren    aus wässrigem Methanol einen     Schmelzpunkt     von 182 bis 184  C hatte und mit der in Beispiel 3  beschriebenen     11-Dehydro-24,25-dihydrofusidinsäure          identisch    war.

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE I. Verfahren zur Herstellung neuer Fusidinsäure- und Dihydrofusidins:äurederivate mit einer Ketogruppe in 3- und/oder 11-Stellung oder deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine oder beide sekundäre Hydroxylgruppen von Fusidinsäure und 24,25-Dihy- drofusidinsäure durch Behandlung mit einem Oxyda tionsmittel in je eine Ketogruppe verwandelt.

   1I. Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen 3,11-Diketoverbindungen zur Herstellung von 3- oder 11-Ketoverbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine dieser Keto- gruppen selektiv reduziert. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass man als Oxydationsmittel Chrom säure oder Chromtrioxyd in Essigsäure verwendet. 2.

   Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reduktionsmittel Was serstoff in Gegenwart eines Edeimetallkatalysators ver wendet. 3. Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reduktionsmittel ein Alkaliborhydrid verwendet. <I>Anmerkung des</I> Eidg. <I>Amtes für geistiges Eigentum:

   </I> Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentanspruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Einklang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungsbereich des Patentes massgebend ist.