CA2702791A1

CA2702791A1 - Derives de 6-aryl/heteroalkyloxy benzothiazole et benzimidazole, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment comme inhibiteurs de cmet

Info

Publication number: CA2702791A1
Application number: CA2702791A
Authority: CA
Inventors: Conception Nemecek; Sylvie Wentzler
Original assignee: Individual
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 2007-10-19
Filing date: 2008-10-16
Publication date: 2009-07-16
Also published as: IL205097A0; FR2922550B1; AU2008346313A1; US20100273793A1; RU2010119934A; UY31412A1; JP2011500651A; PE20090876A1; MX2010004293A; AR068912A1; WO2009087305A1; PA8798901A1; CL2008003093A1; FR2922550A1; TW200922565A; US8188078B2; EP2205568A1; CN101827827A; KR20100075644A

Abstract

L'invention concerne les nouveaux produits de formule (I); dans laquelle R représente H1 HaI ou AIk; A représente NH ou S; R5 représente H ou alk éventuellement substitué par un ou plusieurs HaI; R6 représente aryle ou hétéroaryle éventuellement substitués; W représente H ou COR7 dans lequel R7 représente cycloalkyle, alkyle éventuellement substitué, alcoxy éventuellement substitué ou NR1R2 avec l'un de R1 et R2 représente H ou alk et l'autre de R1 et R2 représente cycloalkyle ou aikyle éventuellement substitué; ou bien R1 et R2 forment avec N auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs O, S, N et NH, éventuellement substitué; ces produits étant sous toutes les formes isomères et les sels, à titre de médicaments notamment comme inhibiteurs de CMet for the treatment of cancer.

Description

DERIVES DE 6-ARYL/HETEROALKYLOXY BENZOTHIAZOLE ET BENZIMIDAZOLE, LEUR PROCEDE
DE PREPARATION, LEUR APPLICATION A TITRE DE MEDICAMENTS, COMPOSITIONS
PHARMACEUTIQUES ET NOUVELLE UTILISATION NOTAMMENT COMME INHIBITEURS DE CMET

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de 6-aryl/hétéroalkyloxy benzothiazole et benzimidazole, leur procédé de préparation, les nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et la nouvelle utilisation de tels dérivés de 6-aryl/hétéroalkyloxy benzothiazole et benzimidazole.

La présente invention concerne plus particulièrement de nouveaux dérivés de 6-aryl/hétéroalkyloxy benzothiazole et benzimidazole présentant une activité
anticancéreuse, via la modulation de l'activité de protéines, en particulier des kinases.

A ce jour, la plupart des composés commerciaux utilisés en chimiothérapie sont des cytotoxiques qui posent des problèmes importants d'effets secondaires et de tolérance par les patients. Ces effets pourraient être limités dans la mesure où les médicaments utilisés agissent sélectivement sur les cellules cancéreuses, à l'exclusion des cellules saines. Une des solutions pour limiter les effets indésirables d'une chimiothérapie peut donc consister en l'utilisation de médicaments agissant sur des voies métaboliques ou des éléments constitutifs de ces voies, exprimés majoritairement dans les cellules cancéreuses, et qui ne seraient pas ou peu exprimés dans les cellules saines. Les protéines kinase sont une famille d'enzymes qui catalysent la phosphorylation de groupes hydroxy de résidus spécifiques de protéines tels que des résidus tyrosine, sérine ou thréonine. De telles phosphorylations peuvent largement modifier la fonction des protéines : ainsi, les protéines kinases jouent un rôle important dans la régulation d'une grande variété de processus cellulaires, incluant notamment le métabolisme, la prolifération cellulaire, l'adhésion et la motilité cellulaire, la différentiation cellulaire ou la survie cellulaire, certaines protéines kinases jouant un rôle central dans l'initiation, le développement et l'achèvement des évènements du cycle cellulaire.

Parmi les différentes fonctions cellulaires dans lesquelles l'activité d'une protéine kinase est impliquée, certains processus représentent des cibles attractives pour traiter certaines maladies. Comme exemple, on peut citer notamment l'angiogénèse et le contrôle du cycle cellulaire et ainsi que celui de la prolifération cellulaire, dans lesquels les protéines kinases peuvent jouer un rôle essentiel. Ces processus sont notamment essentiels pour la croissance des tumeurs solides ainsi que d'autres maladies : notamment des molécules inhibitrices de telles kinases sont susceptibles de limiter des proliférations cellulaires non désirées telles que celles observées dans les cancers, et peuvent intervenir dans la prévention, la régulation ou le traitement de maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer ou encore l'apoptose neuronale.

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés dotés d'effets inhibiteurs vis-à-vis de protéines kinases. Les produits selon la présente invention peuvent ainsi notamment être utilisés pour la prévention ou le traitement de maladies pouvant être modulées par l'inhibition de protéines kinases.

Les produits selon la présente invention présentent notamment une activité
anticancéreuse, via la modulation de l'activité de kinases. Parmi les kinases pour lesquelles une modulation de l'activité est recherchée, MET et RON
ainsi que des mutants des protéines MET et RON sont préférées.

La présente invention concerne également l'utilisation desdits dérivés pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'homme.

Ainsi, un des objets de la présente invention est de proposer des compositions ayant une activité anticancéreuse, en agissant en particulier vis-

2 à-vis de kinases. Parmi les kinases pour lesquelles une modulation de l'activité est recherchée, MET et RON sont préférées.

Dans la partie pharmacologique ci-après, il est montré dans des tests biochimiques et sur des lignées cellulaires, que les produits de la présente demande inhibent ainsi notamment l'activité d'autophosphorylation de MET et de RON et la prolifération des cellules dont la croissance dépend de MET et de RON ou de leurs formes mutantes.

MET, ou Hepatocyte Growth Factor Receptor, est un récepteur à activité
tyrosine kinase exprimé en particulier par les cellules épithéliales et endothéliales. Le HGF, Hepatocyte Growth Factor, est décrit comme le ligand spécifique de MET. Le HGF est sécrété par les cellules mésenchymales et active le récepteur MET qui s'homodimérise. Par voie de conséquence, le récepteur s'autophosphoryle sur les tyrosines du domaine catalytique Y1230, Y1234 et Y1235.

La stimulation de MET par le HGF induit la prolifération, le scattering (ou dispersion), la motilité cellulaire, la résistance à l'apoptose, l'invasion et l'angiogénèse.

MET de même que le HGF, sont retrouvés surexprimés dans de nombreuses tumeurs humaines et une grande variété de cancers. MET est aussi retrouvé
amplifié dans des tumeurs gastriques et glioblastomes. De nombreuses mutations ponctuelles du gène MET ont aussi été décrites dans des tumeurs, en particulier dans le domaine kinase mais aussi dans le domaine juxtamembranaire et le SEMA domain. Surexpression, amplification ou mutations provoquent l'activation constitutive du récepteur et une dérégulation de ses fonctions.

RON (récepteur d'origine nantais) est un récepteur à activité tyrosine kinase, membre de la famille des proto-oncogènes de MET. c-MET et RON sont les seuls membres de la famille de MET existant chez l'homme et les seuls récepteurs tyrosine kinases à posséder un domaine SEMA dans leur partie extracellulaire. La protéine RON est exprimée de façon ubiquitaire dans

3 différents types cellulaires mais principalement dans les cellules d'origine épithéliale.

Le ligand de RON est l'hepatocyte growth factor-like protein (HGFL) également connu sous le nom de macrophage-stimulating protein (MSP).
MSP est principalement produite sous forme inactive par les hépatocytes. En se fixant à son récepteur, MSP active RON par autophosphorylation de deux tyrosines du domaine catalytique Y1238 et Y1239 et de deux tyrosines dans la partie C-terminale (Y1353 et Y1360). L'activation de RON induit un panel d'effets pléïotropiques dont la prolifération, la morphogénèse tubulaire, l'angiogénèse, la motilité cellulaire, l'invasion et la résistance à
l'apoptose et à
l'anoikis.

La surexpression de RON et ses mutations semblent jouer un rôle potentiel dans la tumorigénèse et la formation de métastases. Surexpression du récepteur et transcrits alternatifs ont tous deux été identifiés dans les cancers du sein, du colon, des ovaires. RON, de même que MSP sont surexprimés dans les cancers du poumon non à petites cellules et les cancers du pancréas.

La présente invention concerne également de nouveaux inhibiteurs des protéines kinase MET et RON et de leurs mutants, pouvant être utilisés pour un traitement anti-prolifératif et anti-métastatique notamment en oncologie.

La présente invention concerne également de nouveaux inhibiteurs des protéines kinase MET et RON et de leurs mutants, pouvant être utilisés pour un traitement anti- angiogénique, notamment en oncologie.

La présente invention a pour objet les produits de formule (I) :

Rs O A > H
I OCN N

(I)

4

5 PCT/FR2008/001450 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alkyle, A représente NH ou S;

R5 représente un atome d'hydrogène ou bien un groupe alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ;

R6 représente un radical aryle ou hétéroaryle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, NR3R4 et les radicaux alkyle, phényle et phénylalkyle, ces trois derniers radicaux étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, NH2, NHalk et N(alk)2 ;

W représente un atome d'hydrogène ou le radical COR7 dans lequel R7 représente :

- un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical alcoxy, hydroxyle, phényle, hétéroaryle, NR3R4, CONR3R4 ou hétérocycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ;

- un radical alcoxy éventuellement substitué par un radical hydroxyle, alcoxy, phényle, hétéroaryle, NR3R4, CONR3R4 ou hétérocycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ;

- ou le radical NR1 R2 dans lequel R1 et R2 sont tels que l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, phénylalcoxy, cycloalkylalcoxy et les radicaux hétéroaryle, hétérocycloalkyle, NR3R4, CONR3R4 et phényle éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; ou bien R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué comme indiqué ci-après ;

avec NR3R4 tel que soit R3 et R4, identiques ou différents, sont tels que l'un de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle, CO2AIk ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHalk, N(alk)2 et les radicaux hétéroaryle, hétérocycloalkyle, et phényle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy; ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué comme indiqué ci-après ;

les radicaux définis ci-dessus hétérocycloalkyle, hétéroaryle, aryle et phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2, NHalk, N(alk)2, carboxy libre ou estérifié et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, phényle , hétéroaryle, (hétérocycloalkyl)alkyle, (phényl)alkyle, (hétéroaryl)alkyle, -CO-hétérocycloalkyle, -CO-phényle , -CO-hétéroaryle , -S-hétérocycloalkyle, -S-aryle, -S-hétéroaryle, -O-hétérocycloalkyle, -0-aryle et -O-hétéroaryle , tels que dans ces derniers radicaux, les radicaux hétérocycloalkyle, phényle et hétéroaryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHalk et N(alk)2 ;

6 étant entendu que :

- R6 porte au moins un atome d'halogène ;

- lorsque R6 représente un radical hétéroaryle et que R5 représente hydrogène, alors l'hétéroaryle que représente R6 est monocyclique - R7 ne représente pas le radical méthoxy lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).

La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alkyle, A représente NH ou S;

R5 représente un atome d'hydrogène ou bien un groupe alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ;

R6 représente un radical aryle ou hétéroaryle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, NR3R4 et les radicaux alkyle, phényle et phénylalkyle, ces trois derniers radicaux étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, NH2, NHalk et N(alk)2 ;

W représente un atome d'hydrogène ou le radical COR7 dans lequel R7 représente :

- un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical alcoxy, hydroxyle, phényle, hétéroaryle, NR3R4 ou

7 hétérocycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ;

- un radical alcoxy éventuellement substitué par un radical alcoxy phényle, hétéroaryle, NR3R4 ou hétérocycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ;

- ou le radical NR1 R2 dans lequel R1 et R2 sont tels que l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, phénylalcoxy, cycloalkylalcoxy, et les radicaux hétéroaryle, hétérocycloalkyle, NR3R4, CONR3R4 et phényle éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; ou bien R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué comme indiqué ci-après ;

avec NR3R4 tel que soit R3 et R4, identiques ou différents, sont tels que l'un de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle, CO2AIk ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHalk, N(alk)2 et les radicaux hétéroaryle, hétérocycloalkyle, et phényle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy; ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué comme indiqué ci-après ;

8 les radicaux définis ci-dessus hétérocycloalkyle, hétéroaryle, aryle et phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2, NHalk, N(alk)2, carboxy libre ou estérifié et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, phényle , hétéroaryle, (hétérocycloalkyl)alkyle, (phényl)alkyle, (hétéroaryl)alkyle, -CO-hétérocycloalkyle, -CO-phényle , -CO-hétéroaryle, -S-hétérocycloalkyle, -S-aryle, -S-hétéroaryle, -O-hétérocycloalkyle, -0-aryle et -O-hétéroaryle , tels que dans ces derniers radicaux, les radicaux hétérocycloalkyle, phényle et hétéroaryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHalk et N(alk)2 ;

étant entendu que :

- R6 porte au moins un atome d'halogène ;

- lorsque R6 représente un radical hétéroaryle et que R5 représente hydrogène, alors l'hétéroaryle que représente R6 est monocyclique - R7 ne représente pas le radical méthoxy lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).

La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alkyle, A représente NH ou S;

9 R5 représente un atome d'hydrogène ou bien un groupe alkyl éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ;

R6 représente un radical aryle ou hétéroaryle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, NR3R4 et les radicaux alkyle, phényle et phénylalkyle, ces trois derniers radicaux étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, NH2, NHalk et N(alk)2 ;

W représente un atome d'hydrogène ou le radical COR7 dans lequel R7 représente :

- un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical alcoxy, hydroxyle, phényle, hétéroaryle, NR3R4 ou hétérocycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ;

- un radical alcoxy éventuellement substitué par un radical phényle, hétéroaryle, NR3R4 ou hétérocycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ;

- ou le radical NR1 R2 dans lequel R1 et R2 sont tels que l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, phénylalcoxy, cycloalkylalcoxy, et les radicaux hétéroaryle, hétérocycloalkyle, NR3R4, CONR3R4 et phényle éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; ou bien R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué comme indiqué ci-après ;

avec NR3R4 tel que soit R3 et R4, identiques ou différents, sont tels que l'un de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle, CO2AIk ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHalk, N(alk)2 et les radicaux hétéroaryle, hétérocycloalkyle, et phényle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy; ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué comme indiqué ci-après ;

les radicaux définis ci-dessus hétérocycloalkyle, hétéroaryle, aryle et phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2, NHalk, N(alk)2, carboxy libre ou estérifié et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, phényle , hétéroaryle, (hétérocycloalkyl)alkyle, (phényl)alkyle, (hétéroaryl)alkyle, -CO-hétérocycloalkyle, -CO-phényle , -CO-hétéroaryle, -S-hétérocycloalkyle, -S-aryle, -S-hétéroaryle, -O-hétérocycloalkyle, -0-aryle et -O-hétéroaryle , tels que dans ces derniers radicaux, les radicaux hétérocycloalkyle, phényle et hétéroaryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHalk et N(alk)2 ;

étant entendu que :

- R6 porte au moins un atome d'halogène ;

- lorsque R6 représente un radical hétéroaryle et que R5 représente hydrogène, alors l'hétéroaryle que représente R6 est monocyclique - R7 ne représente pas le radical méthoxy lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).

La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle :

R représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alkyle, A représente NH ou S;

R5 représente un atome d'hydrogène ou bien un groupe alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ;

R6 représente un radical phényle ou hétéroaryle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, NR3R4 et les radicaux alkyle, phényle et phénylalkyle, ces trois derniers radicaux étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, NH2, NHalk et N(alk)2 ;

W représente un atome d'hydrogène ou le radical COR7 dans lequel R7 représente :

- un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical phényle, hétéroaryle, NR3R4 ou hétérocycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ;

- un radical alcoxy éventuellement substitué par NR3R4 ;

- ou le radical NR1 R2 dans lequel R1 et R2 sont tels que l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, phénylalcoxy, cycloalkylalcoxy, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, NR3R4, CONR3R4 et phényle éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; ou bien R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué comme indiqué ci-après ;

avec NR3R4 tel que soit R3 et R4, identiques ou différents, sont tels que l'un de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle, CO2AIk ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHalk, N(alk)2 et phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy; ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué comme indiqué ci-après ;

les radicaux définis ci-dessus hétérocycloalkyle, hétéroaryle et phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2, NHalk, N(alk)2, carboxy libre ou estérifié et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, phényle, phénylalkyle et hétéroaryle, ces derniers radicaux hétérocycloalkyle, phényle, phénylalkyle et hétéroaryle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHalk et N(alk)2 ;

lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).

La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle :

R représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alkyle;

A représente NH ou S;

R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor;

R6 représente un radical phényle ou pyridyle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHalk, N(alk)2, alkyle ou phényle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, NH2, NHalk et N(alk)2 ;

W représente un atome d'hydrogène ou le radical COR7 dans lequel R7 représente un radical cycloalkyle ou le radical NR1 R2 dans lequel R1 et R2 sont tels que l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, phénylalcoxy, cycloalkylalcoxy, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, NR3R4, CONR3R4 et phényle éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; ou bien R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical choisi parmi les radicaux pyrrolidinyle, pyrazolidinyle, pyrazolinyle, pipéridyle, azépinyle, morpholino ou pipérazinyle, éventuellement substitués comme indiqué ci-après ;

avec NR3R4 tel que soit R3 et R4, identiques ou différents, sont tels que l'un de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical CO2AIk ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHalk, N(alk)2 et phényle éventuellement substitué comme indiqué ci-après;
ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical choisi parmi les radicaux pyrrolidinyle, pyrazolidinyle, pyrazolinyle, pipéridyle, azépinyle, morpholino ou pipérazinyle, éventuellement substitués comme indiqué ci-après;

tous les radicaux définis ci-dessus hétérocycloalkyle, hétéroaryle et phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2, NHalk, N(alk)2, carboxy libre ou estérifié, alkyle, phényle et phénylalkyle dans lesquels le radical phényle est lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, NH2, NHalk et N(alk)2 ;

lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).

les substituants Ra, X et W étant choisis parmi toutes les valeurs définies pour ces radicaux à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).

La présente invention a pour objet les produits de formule (I) :

Y
R5 )::i:N R W
(I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou bien un atome d'halogène, A représente NH ou S;

R5 représente un atome d'hydrogène ou bien un groupe alkyl éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ;

R6 représente un radical aryle ou hétéroaryle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, NR3R4 et les radicaux alkyle, phényle et phénylalkyle, ces trois derniers radicaux étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, NH2, NHalk et N(alk)2 ;

W représente un atome d'hydrogène ou le radical COR7 dans lequel R7 représente :

- un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical alcoxy, hydroxyle, phényle, hétéroaryle, NR3R4 ou hétérocycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ;

- un radical alcoxy éventuellement substitué par un radical phényle, hétéroaryle, NR3R4 ou hétérocycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ;

- ou le radical NR1 R2 dans lequel R1 et R2 sont tels que l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy et les radicaux hétéroaryle, hétérocycloalkyle, NR3R4, et phényle éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; ou bien R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué comme indiqué ci-après ;

avec NR3R4 tel que soit R3 et R4, identiques ou différents, sont tels que l'un de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHalk, N(alk)2 et les radicaux hétéroaryle, hétérocycloalkyle, et phényle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy; ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué comme indiqué ci-après ;

les radicaux définis ci-dessus hétérocycloalkyle, hétéroaryle, aryle et phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2, NHalk, N(alk)2, carboxy libre ou estérifié et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, phényle , hétéroaryle, (hétérocycloalkyl)alkyle, (phényl)alkyle, (hétéroaryl)alkyle, -CO-hétérocycloalkyle, -CO-phényle, -CO-hétéroaryle, -S-hétérocycloalkyle, -S-aryle, -S-hétéroaryle, -O-hétérocycloalkyle, -O-aryle et -0-hétéroaryle, tels que dans ces derniers radicaux, les radicaux hétérocycloalkyle, phényle et hétéroaryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHalk et N(alk)2 ;

étant entendu que :

- R6 porte au moins un atome d'halogène ;

- lorsque R6 représente un radical hétéroaryle et que R5 représente hydrogène, alors l'hétéroaryle que représente R6 est monocyclique - R7 ne représente pas le radical méthoxy lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).

La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle :

R représente un atome d'hydrogène ou bien un atome d'halogène, A représente NH ou S;

R5 représente un atome d'hydrogène ou bien un groupe alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène R6 représente un radical phényle ou hétéroaryle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, NR3R4 et les radicaux alkyle, phényle et phénylalkyle, ces trois derniers radicaux étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, NH2, NHalk et N(alk)2 ;

W représente un atome d'hydrogène ou le radical COR7 dans lequel R7 représente :

- un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical phényle, hétéroaryle, NR3R4 ou hétérocycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ;

- un radical alcoxy éventuellement substitué par NR3R4 ;

- ou le radical NR1 R2 dans lequel R1 et R2 sont tels que l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, NR3R4 et phényle éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; ou bien R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O
et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué comme indiqué ci-après ;

avec NR3R4 tel que soit R3 et R4, identiques ou différents, sont tels que l'un de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHalk, N(alk)2 et phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy; ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué comme indiqué ci-après ;

les radicaux définis ci-dessus hétérocycloalkyle, hétéroaryle et phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2, NHalk, N(alk)2, carboxy libre ou estérifié et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, phényle, phénylalkyle et hétéroaryle, ces derniers radicaux hétérocycloalkyle, phényle, phénylalkyle et hétéroaryle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHalk et N(alk)2 ;

lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).

La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle :

R représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ;
A représente NH ou S;

R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor ;

R6 représente un radical phényle ou pyridyle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHalk, N(alk)2, alkyle ou phényle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, NH2, NHalk et N(alk)2 ;

W représente un atome d'hydrogène ou le radical COR7 dans lequel R7 représente un radical cycloalkyle ou le radical NR1 R2 dans lequel RI et R2 sont tels que l'un de RI et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, NR3R4 et phényle éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; ou bien R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical choisi parmi les radicaux pyrrolidinyle, pyrazolidinyle, pyrazolinyle, pipéridyle, azépinyle, morpholino ou pipérazinyle, éventuellement substitués comme indiqué ci-après ;

avec NR3R4 tel que soit R3 et R4, identiques ou différents, sont tels que l'un de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHalk, N(alk)2 et phényle éventuellement substitué comme indiqué ci-après; ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical choisi parmi les radicaux pyrrolidinyle, pyrazolidinyle, pyrazolinyle, pipéridyle, azépinyle, morpholino ou pipérazinyle, éventuellement substitués comme indiqué ci-après;

tous les radicaux définis ci-dessus hétérocycloalkyle, hétéroaryle et phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2, NHalk, N(alk)2, carboxy libre ou estérifié, alkyle, phényle et phénylalkyle dans lesquels le radical phényle est lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, NH2, NHalk et N(alk)2 ;

lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).

La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un atome de fluor ou un radical méthyle ;

A représente NH ou S;

R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle éventuellement susbtitué par 1 à 3 atomes de fluor ;

R6 représente un radical phényle ou pyridyle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène;

W représente un atome d'hydrogène ou le radical COR7 dans lequel R7 représente :

- un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par NR3R4;

- un radical alcoxy éventuellement substitué par un radical alcoxy , ou NR3R4;

- ou le radical NR1 R2 dans lequel R1 et R2 sont tels que l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un radical alkyle éventuellement substitué par un radical choisi parmi les radicaux hydroxyle ; alcoxy ; phénylalcoxy éventuellement substitué sur phényle ; cycloalkylalcoxy ; CONR3R4 ;
et les radicaux pyrrolyle, pyridyle , morpholinyle, pipérazinyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, ou azépanyle, ces radicaux étant eux-mêmes éventuellement substitués sur des atomes de carbone ou d'azote par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux oxo =0, carboxy libre ou estérifié, alkyle ou phénylalkyle avec phényle éventuellement substitué ;

- avec NR3R4 tel que soit R3 et R4, identiques ou différents, sont tels que l'un de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical CO2AIk ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical phényle lui-même éventuellement substitué; ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical choisi parmi les radicaux pyrrolidinyle, pyrazolidinyle, pyrazolinyle, pipéridyle, azépinyle, morpholino ou pipérazinyle, ces radicaux étant eux-mêmes éventuellement substitués sur des atomes de carbone ou d'azote par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux oxo =0, carboxy libre ou estérifié, alkyle ou phénylalkyle avec phényle éventuellement substitué ;

les radicaux définis ci-dessus phényle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, alkyle ; NH2, NHalk, N(alk)2 et carboxy libre ou estérifié
;

lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).

La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle :

R représente un atome d'hydrogène ou bien un atome de fluor A représente NH ou S;

R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle éventuellement substitué par 1 à 3 atomes de fluor ;

R6 représente un radical phényle ou pyridyle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène;

W représente un atome d'hydrogène ou le radical COR7 dans lequel R7 représente un radical cycloalkyle ou un radical NR1 R2 dans lequel R1 et R2 sont tels que l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un radical alkyle éventuellement substitué par un radical pyrrolyle, pyridyle , morpholinyle, pipérazinyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, ou azépanyle , ces radicaux étant eux-mêmes éventuellement substitués sur des atomes de carbone ou d'azote par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux oxo =0, carboxy libre ou estérifié, alkyle ou phénylalkyle avec phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, NH2, NHalk et N(alk)2;

lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).

La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus répondant à la formule (la):

RsIp A H
)::i:N = - N
W
R
(la) dans laquelle R, A, R6 et W ont l'une quelconque des définitions indiquées ci-dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).

Les produits de formule (la) correspondent donc aux produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels R5 représente un radical méthyle.

La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus répondant à la formule (Ib) :

x, xi I o A H
/N
R N W
(Ib) dans laquelle R, A et W ont l'une quelconque des définitions indiquées ci-dessus et X1, X2 et X3 identiques ou différents sont tels que l'un représente un atome d'halogène et les deux autres identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène et les éventuels substituants de R6 tels que définis ci-dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).

Les produits de formule (Ib) correspondent donc aux produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels R5 représente méthyle et R6 représente un radical phényle portant X1, X2 et X3 tels que définis ci-dessus.

Ainsi dans les produits de formule (Ib), X1, X2 et X3 identiques ou différents sont tels que l'un représente un atome d'halogène et les deux autres identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène et les éventuels substituants du radical phényle que peut représenter R6, tels que définis ci-dessus, et notamment parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, NR3R4 et les radicaux alkyle, phényle et phénylalkyle, ces trois derniers radicaux étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, NH2, NHalk et N(alk)2, avec NR3R4 tel que défini ci-dessus.

La présente invention a ainsi notamment pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus répondant à la formule (Ib) définie ci-dessus dans laquelle R, A et W ont l'une quelconque des définitions indiquées ci-dessus et X1, X2 et X3 identiques ou différents sont tels que l'un représente un atome d'halogène et les deux autres identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène et les atomes d'halogène , lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).

Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit :

- le terme radical alkyle désigne les radicaux, linéaires et le cas échéant ramifiés, méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle et également heptyle, octyle, nonyle et décyle ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés :
on préfère les radicaux alkyles renfermant de 1 à 6 atomes de carbone et plus particulièrement les radicaux alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone de la liste ci-dessus ;

- le terme radical alcoxy désigne les radicaux linéaires et le cas échéant ramifiés, méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, pentoxy ou hexoxy ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés : on préfère les radicaux alkoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone de la liste ci-dessus ;

- le terme atome d'halogène désigne les atomes de chlore, de brome, d'iode ou de fluor et de préférence l'atome de chlore, de brome ou de fluor.

- le terme radical cycloalkyle désigne un radical carbocyclique saturé renfermant 3 à 10 atomes de carbone et désigne ainsi notamment les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle et cyclohexyle et tout particulièrement les radicaux cyclopropyl, cyclopentyle et cyclohexyle ;

- le terme radical hétérocycloalkyle désigne ainsi un radical carbocyclique monocyclique ou bicyclique, renfermant de 3 à 10 chaînons interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre : on peut citer par exemple les radicaux morpholinyle, thiomorpholinyle, aziridyle, azétidyle, ??azépanyle, pipéridyle, pyrrolidinyle, pipérazinyle, homopipérazinyle, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, tétrahydrofuryle, tétrahydrothiényle, hexahydropyranne, oxodihydropyridazinyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués ;
Les radicaux hétérocycloalkyle tels que définis ci-dessus représentent notamment les radicaux morpholinyle, azépanyle, pipéridyle, pyrrolidinyle et pipérazinyle eux-mêmes éventuellement substitués, tels que définis ci-dessus ou ci-après.

- les termes aryle et hétéroaryle désignent des radicaux insaturés ou partiellement insaturés, respectivement carbocycliques et hétérocycliques, monocycliques ou bicycliques, renfermant au plus 12 chaînons, pouvant éventuellement contenir un chaînon -C(O), les radicaux hétérocycliques contenant un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi O, N, ou S avec N, le cas échéant, éventuellement substitué ;

- le terme radical aryle désigne ainsi des radicaux monocycliques ou bicycliques renfermant 6 à 12 chaînons tels que par exemple les radicaux phényle, naphtyle, biphényle, indényle, fluorényle et anthracényle, plus particulièrement les radicaux phényle et naphtyle et encore plus particulièrement le radical phényle. On peut noter qu'un radical carbocyclique contenant un chaînon -C(O) est par exemple le radical tétralone ;

- le terme radical hétéroaryle désigne ainsi des radicaux monocycliques ou bicycliques renfermant 5 à 12 chaînons : des radicaux hétéroaryles monocycliques tels que par exemple les radicaux thiényle tel que 2-thiényle et 3-thiényle, furyle tel que 2-furyle, 3-furyle, pyrannyle, pyrrolyle, pyrrolinyle, pyrazolinyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle tel que 2-pyridyle, 3-pyridyle et 4-pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, oxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, diazolyle, thiadiazolyle, thiatriazolyle, oxadiazolyle, isoxazolyle tel que 3- ou 4-isoxazolyle, furazannyle, tétrazolyle libre ou salifié, tous ces radicaux étant éventuellement substitués parmi lesquels plus particulièrement les radicaux thiényle tel que 2-thiényle et 3-thiényle, furyle tel que 2-furyle, pyrrolyle, pyrrolinyle, pyrazolinyle, imidazolyle, pyrazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, pyridyle, pyridazinyle, ces radicaux étant éventuellement substitués ; des radicaux hétéroaryles bicycliques tels que par exemple les radicaux benzothiényle tel que 3-benzothiényle, benzothiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, dihydroquinolyle, quinolone, tétralone, adamentyl, benzofuryle, isobenzofuryle, dihydrobenzofuranne, éthylènedioxyphényle, thianthrényle, benzopyrrolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, thionaphtyle, indolyle, azaindolyle, indazolyle, purinyle, thiénopyrazolyle, tétrahydroindazolyle, tétrahydrocyclopentapyrazolyle, dihydrofuropyrazolyle, tétrahydropyrrolopyrazolyle, oxotétrahydropyrrolopyrazolyle, tétrahydropyranopyrazolyle, tétrahydropyridinopyrazolyle ou oxodihydropyridino-pyrazolyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués ;

Comme exemples de radicaux hétéroaryles monocycliques , on peut citer plus particulièrement les radicaux pyrimidinyle, pyridyle, pyrrolyle, ou pyrazolyle, éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents comme indiqué ci-dessus.

Le ou les radicaux carboxy des produits de formule (I) peuvent être salifiés ou estérifiés par les groupements divers connus de l'homme du métier.

On peut rappeler que la stéréoisomérie peut être définie dans son sens large comme l'isomérie de composés ayant mêmes formules développées, mais dont les différents groupes sont disposés différemment dans l'espace, tels que notamment dans des cyclohexanes monosubstitués dont le substituant peut être en position axiale ou équatoriale, et les différentes conformations rotationnelles possibles des dérivés de l'éthane.

Cependant, il existe un autre type de stéréoisomérie, dû aux arrangements spatiaux différents de substituants fixés, soit sur des doubles liaisons, soit sur des cycles, que l'on appelle souvent isomérie géométrique ou isomérie cis-trans. Le terme stéréoisomères est utilisé dans la présente demande dans son sens le plus large et concerne donc l'ensemble des composés indiqués ci-dessus.

La présente invention a notamment pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle A représente NH , les autres substituants R, R5, R6 et W étant choisis parmi toutes les valeurs définies pour ces radicaux ci-dessus ou ci-après, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).

La présente invention a notamment pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle A représente S, les autres substituants R, R5, R6 et W étant choisis parmi toutes les valeurs définies pour ces radicaux ci-dessus ou ci-après, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).

La présente invention a tout particulièrement pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus répondant aux formules suivantes :
- 1-{6-[1-(2,6-dichlorophényl)éthoxy]-1 H-benzimidazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée - trifluoroacétate de 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1H-benzimidazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée - 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée - 1-{6-[1-(2,6-dichlorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée 1 -{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl) urée - 1-{6-[(1 R*)-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morphol in-4-yléthyl)urée - 1-{6-[1-(2,6-dichlorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée - 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée - 1-{6-[(1 R*)-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée - 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(3-morpholin-4-ylpropyl)urée - 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-[3-(diméthylamino)propyl]urée - 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(3-pipéridin-1-ylpropyl)urée - 1-{3-[4-(2-chloro-6-fluorobenzyl)pipérazin-1-yl]propyl}-3-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}urée - 1-(3-azépan-1-ylpropyl)-3-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}urée 1-{6-[1-(2,6-d ichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-p i pé rid i n-1-yléthyl) urée - 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-pyrrolidin-1-yléthyl)urée 1-[2-(1-benzylpipéridin-4-yl)éthyl]-3-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}urée - 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(1-méthylpyrrol idin-2-yl)éthyl]urée - 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(4-méthylpipérazin-1-yl)éthyl]urée - 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(2,6-diméthylpipéridin-1-yl)éthyl]urée - 1-{6-[1-(2,3-dichloro-6-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée, - 1-{6-[(1R*)-I-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yI}-3-[2-(4-méthylpipérazin-1-yl)éthyl]urée - 1-{6-[(1R*)-1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yI}-3-[2-(pyrrolidin-1-yl)éthyl]urée - 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-hyd roxyéthyl) u rée - 1-{6-[(1 R*)-1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yI}-3-(2-h yd roxyéthyl) u rée - 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(4-éthylpipérazin-1-yl)éthyl]urée - 1-{6-[(1 R*)-1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yI}-3-[2-(4-éthylpipérazin-1-yl)éthyl]urée - 1-{6-[(1 R*)-1-(2,3-dichloro-6-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(4-méthylpipérazin-1-yl)éthyl]urée - 1-{6-[1-(2,3-dichloro-6-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-l,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(morpholin-4-yl)éthylurée - 1-{6-[(1 R*)-1-(2,3-dichloro-6-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yI}-3-[2-(morpholin-4-yl)éthylurée - 1-{6-[1-(2,3-dichloro-6-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-l,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(4-méthylpipérazin-1-yl)éthyl]urée - 1-{6-[(1 R*)-1-(2,3-dichloro-6-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yI}-3-[2-(4-méthylpipérazin-1-yl)éthyl]urée - 1-{6-[(1 R*)-1-(2,3-dichloro-6-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(pyrrolidin-1-yl)éthyl]urée ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).

La présente invention a encore pour objet tout procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus La présente invention a ainsi pour objet tout procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels A représente NH.

La présente invention a ainsi pour objet tout procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels A représente S.

Les produits selon l'invention peuvent être préparés à partir de méthodes conventionnelles de chimie organique. Les schémas 1 et 2 ci-dessous sont illustratifs des méthodes utilisées pour la préparation des produits de formule (I). A ce titre, il ne saurait constituer une limitation de la portée de l'invention, en ce qui concerne les méthodes de préparation des composés revendiqués.

Les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus selon la présente invention peuvent ainsi notamment être préparés selon les procédés décrits dans les schémas 1 et 2 ci-dessous.

La présente invention a ainsi également pour objet le procédé de préparation des produits de formule (I) selon le schéma 1 tel que défini ci-après.

La présente invention a ainsi également pour objet le procédé de préparation des produits de formule (I) selon le schéma 2 tel que défini ci-après.

Schéma 1 : synthèses de dérivés benzimidazoles de formules la, 1 b, 1 c y` /X
Re,/Rs Ry, r OH RT
OI R, R, X Y z Ry(H Me3SiCF3 R5VOH
p CF3 X. Y' YOU Y, HO NO, OU Z R,`7 /O NOz R,` A
O NM O
R NH, R6R NHx 'S4NJLO,R. H
A Ry~O /~ NH, R6OI NH
B I / R N-O

C Re i :':: Y OU Y' Ry_ /O ~ NOZ R~ N~R=
R R I NO, E F

:xx: Y OU R O R~O
H RyO N: ITR, RI NO2 %R N >--q s R N
O R, 1b G H la R,000H K
R7COX K' Ry H
rO N H
ii N
Rs R UN ~R, O
1t Dans le schéma 1 ci-dessus, les substituants R, R5, R6, R7, R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus pour les produits de formule (I) et C02R8 représentant un groupement protecteur d'amine choisi parmi ceux connus de l'homme du métier tels que par exemple R8 représente un radical alkyle ou aryle et notamment phényle.

Dans le schéma ci-dessus 1, les benzimidazoles de formule générale (la), (1b) et (1c) peuvent être préparés à partir de dérivés du 4-amino-3-nitrophénol (A) ou bien de dérivés du 4-fluoro-l,2-dinitrobenzène (E) ou bien de dérivés du 4-fluoro-l,2-nitroaniline (G).

R61rO NOZ

B

Les composés (B) avec que R, R5 et R6 tels que définis ci-dessus, peuvent être obtenus à partir de dérivés du 4-amino-3-nitrophénol (A) par exemple par réaction :

- avec un alcool de formule (Y) ou (Y) avec R5 et R6 tels que définis ci-dessus, dans les conditions décrites par exemple par K. J.
HODGETTS, (Tetrahedron 2005, 61 (28), 6860-6870) en présence de triphénylphosphine et de (E)-diazène-1,2-dicarboxylate de bis(1-méthyléthyle), dans un solvant tel le tétrahydrofurane à une température voisine de 20 C.

- avec un halogénure de formule (Z) avec R5 et R6 tels que définis ci-dessus, dans un solvant tel la N,N-diméthylformamide en présence d'une base telle l'hydroxyde de potassium et à une température voisine de 20 C.

R61TI.~OH R Y 0 Y X

Les alcools de formule (Y) peuvent être obtenus à partir de cétones de formule (X) par exemple par réduction par de l'hydrure d'aluminium lithium dans un solvant tel le tétrahydrofurane et à une température voisine de 20 C.
Rs,ïl"X

Z
Les halogénures de formule (Z) peuvent être obtenus à partir d'alcools de formule (Y) par exemple par réaction avec le 2,4,6-trichloro-1,3,5-triazine dans un solvant tel la N,N-diméthylformamide à une température voisine de 20 C.

R6yOH

Y' Les alcools de formule (Y) peuvent être obtenus à partir d'aldéhydes de formule (X') par exemple par réaction de triméthyl(trifluorométhyl)silane dans un solvant tel le diméthoxyéthane en présence de fluorure de césium et à une température voisine de 20 C.

F

Les composés (F) peuvent être obtenus à partir de dérivés du 4-fluoro-1,2-dinitrobenzène (E) par exemple par réaction avec les alcools de formule (Y) ou (Y) en présence d'hydrure de sodium dans un solvant tel la N,N-diméthylformamide à une température voisine de 20 C.

R6yO I s NH2 H

Les composés (H) peuvent être obtenus à partir de dérivés du 4-fluoro-1,2-nitroaniline (G) par exemple par réaction avec les alcools de formule (Y) ou (Y) en présence d'hydrure de sodium dans un solvant tel la N,N-diméthylformamide à une température voisine de 20 C.

C

Les diamines (C) avec R, R5 et R6 tels que définis ci-dessus, peuvent être obtenues par exemple par réduction de dérivés (B) ou bien (F) ou bien (H) en présence d'hydrogène et d'oxyde de platine dans un solvant tel l'éthanol et à
une température voisine de 20 C.
H
R61r0 N H
R />_ N
5R N ~-0 Plus particulièrement, les carbamates (D) avec R, R5, R6 et R8 tels que définis ci-dessus, peuvent être notamment préparés comme décrit dans le brevet W003028721A2, mais à partir de diamines de formule (C) et d'une pseudothio urée de formule (I) en présence d'acide acétique et dans un solvant protique tel le méthanol, à une température voisine de 80 C.

R61r0 H
N
R I/ />- N R2 SR N ~_ N
O Ri 1a Plus particulièrement, les benzimidazoles de formule générale (la) peuvent être préparés, par exemple, par réaction d'une amine NHR1 R2 de formule (J) (avec R1 et R2 tels que définis ci-dessus) sur un carbamate de formule (D) en présence d'un solvant aprotique tel la 1-méthyl-pyrrolidin-2-one. La réaction peut être effectuée par exemple à une température voisine de 120 C
dans un tube scellé sous microondes.
H
R6,r0 N
~ N
R I ~NH2 R
S N
lb Plus particulièrement, les 2-amino benzimidazoles de formule générale (1b) peuvent être préparés, par exemple, par hydrolyse de carbamates de formule (D) avec, par exemple, de l'hydroxyde de potassium dans un solvant tel la N,N-diméthylformamide à une température voisine de 20 C.

H

R I i>,- N
e R N ~ R, O
1c Plus particulièrement, les benzimidazoles de formule générale (1c) peuvent être obtenus par exemple :

- par réaction d'un chlorure d'acide de formule (K') sur les 2-aminobenzimidazoles de formule (1b) en présence, par exemple d'un solvant tel la pyridine à une température voisine de 20 C.

- par couplage du 2-amino-l,3-benzothiazol-6-yle avec un acide de formule (K) dans les conditions, par exemple, décrites par D. D .
DesMarteau; V. Montanari (Chem Lett, 2000 (9),1052) en présence de 1-hydroxybenzotriazole et de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et en présence d'une base telle la triéthylamine à
une température voisine de 40 C.

Schéma 2 : synthèses de dérivés benzothiazoles de formules 2a, 2b, 2c \i0 S HO :C__ g R Y S -H
R I/ N}-NH= R I/ >R7000H K RsR N %Rr R7COX K' 2c O
P Q YouY'ouZ

~
O
F I Y Ou Y' RsyO yRs~O R / i~NHx I sR N
R NO, Rs R I NOs R, R I NH2 2b P OCOX
L M N

R~O a S HH
R I Nr I~O
O Rs Rz,N_R, 0 H
J
Ry0 ' S H
i RsR ~ N ~NR
O R, 2a Dans le schéma 2 ci-dessus, les substituants R, R5, R6, R7, R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus pour les produits de formule (I) et C02R8 représentant un groupement protecteur d'amine comme indiqué ci-dessus.

Dans le schéma ci-dessus 2, les benzothiazoles de formule générale (2a), (2b), (2c) peuvent être préparés à partir soit de dérivés 2-aminobenzothiazoles de formule (P) préparés comme décrit dans le brevet W02007/03663OA1 soit à partir de dérivés 1-fluoro-4-nitrobenzène de formule (L).

RsYO \
R5 R I ' NO

M

Les composés de formule générale (M) peuvent être obtenus à partir de composés de formule L, par exemple, par réaction avec les alcools de formule (Y) ou (Y) en présence d'hydrure de sodium dans un solvant tel la N,N-diméthylformamide à une température voisine de 20 C.

R61r 0 \

N
Les anilines de formule (N) avec R, R5 et R6 tels que définis ci-dessus, peuvent être obtenues par exemple par réduction des dérivés (M) en présence d'hydrogène et d'oxyde de platine dans un solvant tel l'éthanol et à
une température voisine de 20 C.

HO \ s /-NHZ
R N
Q

Les 2-aminobenzothiazol-6-ol de formule (Q) peuvent être préparés par exemple comme décrit dans le brevet W02007/036630A1, par déalkylation de composés de formule (P) avec de l'acide bromhydrique aqueux en solution dans I 'acide acétique.

R6,r0 \ S
R ( >,--NHZ

2b Plus particulièrement les 2-aminobenzothiazoles de formule (2b) peuvent être obtenus, par exemple, par réaction des 2-aminobenzothiazol-6-ol de formule (Q) avec :

- les alcools de formule (Y) ou (Y) avec R5 et R6 tels que définis ci-dessus, dans les conditions décrites par exemple par K. J.
HODGETTS, (Tetrahedron 2005, 61 (28), 6860-6870) en présence de triphénylphosphane et de (E)-diazène-1,2-dicarboxylate de bis(1-méthyléthyle), dans un solvant tel le tétrahydrofurane à une température voisine de 20 C.

- des halogénures de formule (Z) avec R5 et R6 tels que définis ci-dessus, dans un solvant tel la N,N-diméthylformamide en présence d'une base telle l'hydroxyde de potassium et à une température voisine de 20 C.

Les 2-aminobenzothiazoles de formule (2b) peuvent également être obtenus, par exemple, par réaction d'anilines de formule (N) avec du thiocyanate de potassium et du dibrome en présence d'acide acétique à une température voisine de 20 C.

N
i O

Plus particulièrement, les carbamates (O) avec R, R5, R6 et R8 tels que définis ci-dessus, peuvent être obtenus, par exemple, par réaction avec un chlorocarbonate de formule (R) sur les 2-aminobenzothiazoles de formule (2b) dans un solvant tel le tétrahydrofurane en présence d'une base telle l'hydrogénocarbonate de sodium à une température voisine de 20 C.

/N RZ
R5R / N N' 0 Ri 2a Plus particulièrement, les benzothiazoles de formule générale (2a) peuvent être préparés, par exemple, par réaction d'une amine NHR1 R2 de formule (J) (avec R1 et R2 tels que définis ci-dessus) sur un carbamate de formule (O) en présence d'un solvant aprotique tel la 1-méthyl-pyrrolidin-2-one. La réaction peut être effectuée, par exemple, à une température voisine de 120 C dans un tube scellé sous microondes.

R6Y0 s H
N

2c 0 Les benzothiazoles de formule générale (2c) peuvent être obtenus par exemple, par réaction sur les 2-amino benzothiazoles de formule (2b):

- d'un chlorure d'acide de formule (K') en présence, par exemple d'un solvant tel la pyridine à une température voisine de 20 C.

- par couplage avec un acide de formule (K) dans les conditions, par exemple, décrites par D. D . DesMarteau; V. Montanari (Chem Lett, 2000 (9),1052) en présence de 1-hydroxybenzotriazole et de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et en présence d'une base telle la triéthylamine à une température voisine de 40 C.

Schéma 3 : synthèses de dérivés de formules 2d Rs O ~ A H g RB OUA H
i II />-N ~>-N
RSR N ~-O R,R N ~-0 D /O 2d Les carbamates de formule générale (2d) peuvent être obtenus par exemple, par réaction d'alcools de formule (S) sur les benzimidazoles de formule D ou bien sur les benzothiazoles de formule (O) dans un solvant tel le tétrahydrofurane à une température voisine de 65 C.

Parmi les produits de départs de formule A, E, G, I, J, K, L, P, R, S, X, X
certains sont connus et peuvent être obtenus soit commercialement soit selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier, par exemple à partir de produits commerciaux.

Il est entendu pour l'homme du métier que, pour la mise en oeuvre des procédés selon l'invention décrits précédemment, il peut être nécessaire d'introduire des groupements protecteurs des fonctions amino, carboxyle et alcool afin d'éviter des réactions secondaires.

La liste suivante, non exhaustive, d'exemples de protection de fonctions réactives peut être citée :

- les groupements hydroxyle peuvent être protégés par exemple par les radicaux alkyle tels que tert-butyle, triméthylsilyle, tert-butyldiméthylsilyle, méthoxyméthyle, tétrahydropyrannyle, benzyle ou acétyle, - les groupements amino peuvent être protégés par exemple par les radicaux acétyle, trityle, benzyle, tert-butoxycarbonyle, BOC, benzyloxycarbonyle, phtalimido ou d'autres radicaux connus dans la chimie des peptides, Les fonctions acide peuvent être protégées par exemple sous forme d'esters formés avec les esters facilement clivables tels que les esters benzyliques ou ter butyliques ou des esters connus dans la chimie des peptides.

On trouvera une liste de différents groupements protecteurs utilisables dans les manuels connus de l'homme du métier et par exemple dans le brevet BF
2 499 995.

On peut noter que l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, des produits intermédiaires ou des produits de formule (I) ainsi obtenus par les procédés indiqués ci-dessus, pour obtenir d'autres intermédiaires ou d'autres produits de formule (I), à une ou plusieurs réactions de transformations connues de l'homme du métier telles que par exemple :

a) une réaction d'estérification de fonction acide, b) une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide, c) une réaction de réduction de la fonction carboxy libre ou estérifié en fonc-tion alcool, d) une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, ou encore de fonction hydroxyle en fonction alcoxy, e) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, f) une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant, g) une réaction de dédoublement des formes racémiques en produits dédoublés, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères.

Les réactions a) à g) peuvent être réalisées dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que, par exemple, celles indiquées ci-après.

a) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet, sur les éventuelles fonctions carboxy, de réactions d'estérification qui peuvent être réalisées selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.

b) Les éventuelles transformations de fonctions ester en fonction acide des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réalisées dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier notamment par hydrolyse acide ou alcaline par exemple par de la soude ou de la potasse en milieu alcoolique tel que, par exemple, dans du méthanol ou encore par de l'acide chlorhydrique ou sulfurique.

La réaction de saponification peut être réalisée selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier, telles que par exemple dans un solvant tel que le méthanol ou l'éthanol, le dioxane ou le diméthoxyéthane, en présence de soude ou de potasse.

c) Les éventuelles fonctions carboxy libre ou estérifié des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme de métier : les éventuelles fonctions carboxy estérifié
peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme du métier et notamment par de l'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant tel que par exemple le tétrahydrofuranne ou encore le dioxane ou l'éther éthylique.

Les éventuelles fonctions carboxy libre des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool notamment par de l'hydrure de bore.

d) Les éventuelles fonctions alcoxy telles que notamment méthoxy des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction hydroxyle dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier par exemple par du tribromure de bore dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène, par du bromhydrate ou chlorhydrate de pyridine ou encore par de l'acide bromhydrique ou chlorhydrique dans de l'eau ou de l'acide trifluoro acétique au reflux.

e) L'élimination de groupements protecteurs tels que par exemple ceux indiqués ci-dessus peut être effectuée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier notamment par une hydrolyse acide effectuée avec un acide tel que l'acide chlorhydrique, benzène sulfonique ou para-toluène sulfonique, formique ou trifluoroacétique ou encore par une hydrogénation catalytique.

Le groupement phtalimido peut être éliminé par l'hydrazine.

f) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet de réactions de salification par exemple par un acide minéral ou organique ou par une base minérale ou organique selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier : une telle réaction de salification peut être réalisée par exemple en présence d'acide chlorhydrique par exemple ou encore d'acide tartrique, citrique ou méthane sulfonique, dans un alcool tel que par exemple l'éthanol ou le méthanol .

g) Les éventuelles formes optiquement actives des produits décrits ci-dessus peuvent être préparées par dédoublement des racémiques selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier ou par séparation HPLC
préparative sur phase chirales.

Les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques notamment en raison de leurs propriétés inhibitrices de kinases ainsi qu'il est indiqué ci-dessus.

Les produits de la présente invention sont notamment utiles pour la thérapie de tumeurs.

Les produits de l'invention peuvent également ainsi augmenter les effets thérapeutiques d'agents anti-tumoraux couramment utilisés.

Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et l'invention a particulièrement pour objet à titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).

L'invention a tout particulièrement pour objet, à titre de médicaments, les produits répondant aux formules suivantes :
- 1-{6-[1-(2,6-d ichlorophényl)éthoxy]-1 H-benzimidazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée - trifluoroacétate de 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1 H-benzimidazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée - 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée - 1-{6-[1-(2,6-dichlorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée - 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée - 1-{6-[(1 R*)-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée 1-{6-[1-(2,6-dichlorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée - 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée - 1-{6-[(1 R*)-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-yI}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée - 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(3-morpholin-4-ylpropyl)urée - 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-[3-(diméthylamino)propyl]urée 1 -{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(3-pipéridin-1-ylpropyl)urée - 1-{3-[4-(2-chloro-6-fluorobenzyl)pipérazin-1-yl]propyl}-3-{6-[1-(2,6-dichioro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}urée - 1-(3-azépan-1-ylpropyl)-3-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-be nzoth iazol-2-yl}urée - 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-pipéridin-1-yléthyl)urée 1-{6-[1-(2,6-d ichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1, 3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-pyrrolid in-1-yléthyl)urée 1-[2-(1-benzylpipéridin-4-yl)éthyl]-3-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}urée - 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(1-méthylpyrrol idin-2-yl)éthylurée - 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(4-méthylpipérazin-1-yl)éthyl]urée - 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(2,6-diméthylpipérid in-1-yl)éthyl]urée 1-{6-[1-(2,3-dichloro-6-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée - 1-{6-[(1 R*)-1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yI}-3-[2-(4-méthylpipérazin-1-yl)éthyl]urée - 1-{6-[(1 R*)-1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yI}-3-[2-(pyrrolidin-1-yl)éthyl]urée - 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-hyd roxyéthyl) urée - 1-{6-[(1 R*)-1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yI}-3-(2-hyd roxyéthyl) u rée - 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(4-éthylpipérazin-1-yl)éthyl]urée - 1-{6-[(1 R*)-1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yI}-3-[2-(4-éthylpipérazin-1-yl)éthyl]urée - 1-{6-[(1 R*)-1-(2,3-dichloro-6-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(4-méthylpipérazin-1-yl)éthyl]urée - 1-{6-[1-(2,3-dichloro-6-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-l,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée - 1-{6-[(1 R*)-1-(2,3-dichloro-6-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yI}-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée - 1-{6-[1-(2,3-dichloro-6-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(4-méthylpipérazin-1-yl)éthyl]urée - 1-{6-[(1 R*)-1-(2,3-dichloro-6-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yI}-3-[2-(4-méthylpipérazin-1-yl)éthyl]urée - 1-{6-[(lR*)-1-(2,3-dichloro-6-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(pyrrolidin-1-yl)éthyl]urée ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).

L'invention concerne aussi des compositions pharmaceutiques contenant à
titre de principe actif l'un au moins des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit ou une prodrogue de ce produit et, le cas échéant, un support pharmaceutiquement acceptable.

L'invention s'étend ainsi aux compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des médicaments tels que définis ci-dessus.

De telles compositions pharmaceutiques de la présente invention peuvent également, le cas échéant, renfermer des principes actifs d'autres médicaments antimitotiques tels que notamment ceux à base de taxol, cis-platine, les agents intercalants de l'ADN et autres.

Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses ou par injection par voie intraveineuse ou intra-musculaire.

Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous toutes les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les pilules, les tablettes, les gélules, les gouttes, les granulés, les préparations injectables, les pommades, les crèmes ou les gels ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.

La posologie usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 0,05 à 5 g par jour chez l'adulte, ou de préférence de 0,1 à 2 g par jour.

La présente invention a également pour objet l'utilisation des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables de ces produits pour la préparation d'un médicament destiné à
l'inhibition de l'activité d'une protéine kinase.

La présente invention a également pour objet l'utilisation de produits de formule (I) tels que définis ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie caractérisée par le dérèglement de l'activité d'une protéine kinase.

Un tel médicament peut notamment être destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie chez un mammifère.

La présente invention a également pour objet l'utilisation définie ci-dessus dans laquelle la protéine kinase est une protéine tyrosine kinase.

La présente invention a également pour objet l'utilisation définie ci-dessus dans laquelle les protéines tyrosine kinases sont MET et RON ou leurs formes mutantes.

La présente invention a également pour objet l'utilisation définie ci-dessus dans laquelle la protéine kinase est dans une culture cellulaire.

La présente invention a également pour objet l'utilisation définie ci-dessus dans laquelle la protéine kinase est dans un mammifère.

La présente invention a notamment pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement de maladies liées à une prolifération non contrôlée.

La présente invention a particulièrement pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie choisie dans le groupe suivant : troubles de la prolifération de vaisseaux sanguins, troubles fibrotiques, troubles de la prolifération de cellules 'mesangial', désordres métaboliques, allergies, asthmes, thromboses, maladies du système nerveux, rétinopathie, psoriasis, arthrite rhumatoïde, diabète, dégénérescence musculaire et cancers.

La présente invention a ainsi tout particulièrement pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention de maladies en oncologie et notamment destiné au traitement de cancers.

Parmi ces cancers, on s'intéresse au traitement de tumeurs solides ou liquides, au traitement de cancers résistant à des agents cytotoxiques Les produits de la présente invention cités peuvent notamment être utilisés pour le traitement de tumeurs primaires et/ou de métastases en particulier dans les cancers gastriques, hépatiques, rénaux, ovariens, du colon, de la prostate, du poumon (NSCLC et SCLC), les glioblastomes, les cancers de la thyroïde, de la vessie, du sein, dans les mélanomes, dans les tumeurs hématopoiétiques lymphoïdes ou myéloïdes, dans les sarcomes, dans les cancers du cerveau, du larynx, du système lymphatique, cancers des os et du pancréas.

La présente invention a aussi pour objet l'utilisation des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus pour la préparation de médicaments destinés à
la chimiothérapie de cancers.

De tels médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers peuvent être utilisés seuls ou en en association.

Les produits de la présente demande peuvent notamment être administrés seuls ou en association avec de la chimiothérapie ou de la radiothérapie ou encore en association par exemple avec d'autres agents thérapeutiques.

La présente invention concerne ainsi notamment les compositions pharmaceutiques telles que définies ci-dessus contenant en plus, des principes actifs d'autres médicaments de chimiothérapie contre le cancer.

De tels agents thérapeutiques peuvent être des agents anti-tumoraux utilisés communément.

Comme exemples d'inhibiteurs connus de protéines kinases, on peut citer notamment la butyrolactone, le flavopiridol, la 2-(2-hydroxyéthylamino)-6-benzylamino-9-méthylpurine, l'olomucine, le Glivec ainsi que l'Iressa.

Les produits de formule (I) selon la présente invention peuvent ainsi également être avantageusement utilisés en combinaison avec des agents anti-prolifératifs : à titre d'exemples de tels agents anti-prolifératifs mais sans toutefois se limiter à cette liste, on peut citer les inhibiteurs d'aromatase, les antiestrogènes, les inhibiteurs de topoisomérase, les agents actifs sur les microtubules, les agents d'alkylation, les inhibiteurs d'histone désacétylase, les inhibiteurs de farnésyl transférase, les inhibiteurs de COX-2, les inhibi-teurs de MMP, les inhibiteurs de mTOR , les antimétabolites antinéoplastique, les composés du platine, les inhibiteurs de protéasome, les inhibiteurs d'Histone Déactylase (HDACs), et notamment les inhibiteurs d'HDAC6, les composés faisant décroître l'activité des protéines kinases et également les composés anti-angiogéniques, les agonistes de la gonadoréline, les anti-androgènes.
Les exemples suivants qui sont des produits de formule (I) illustrent l'invention sans toutefois la limiter.

Partie expérimentale La nomenclature des composés de cette présente invention a été effectuée avec le logiciel ACDLABS version 10Ø et ACD narre version 11.

Four micro-onde utilisé: Biotage, Initiator EXP-EU, 300W max, 2450MHz Réacteur de synthèse parallèle de type Stem (25 postes) Les spectres de RMN 1 H à 400 MHz et 1 H à 300 MHz ont été effectués sur spectromètre BRUKER AVANCE DRX-400 ou BRUKER AVANCE DPX-300 avec les déplacements chimiques (S en ppm) dans le solvant diméthylsulfoxide-d6(DMSO-d6) référencé à 2,5ppm à la température de 303K.
Les spectres de Masse ont été réalisés soit par analyse:
- LC-MS-DAD-ELSD (MS=Waters ZQ) - LC-MS-DAD-ELSD (MS=Platform Il Waters Micromass) - UPLC-MS-DAD-ELSD (MS=Quattro Premier XE Waters) DAD longueur d'onde considérée A=210-400 nm ELSD : Sedere SEDEX 85 ; nébulisation temperature=35 C ;nébulisation pressure=3,7 bars Les séparations chirales ont été réalisées par la technique Prochrom 2 sur des phases stationnaires du type Chiracel OJ, Chiralpak Les points de fusion ont été mesurés sur des bancs Kôfler ou bien des Büchi.
Exemple 1 1-{6-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]-1 H-benzimidazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée a) La 1-{6-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]-1 H-benzimidazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée peut être préparé de la manière suivante :
dans un réacteur pour micro-ondes, on place une solution de 250mg de {6-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]-1 H-benzimidazol-2-yl}carbamate de méthyle et de 178mg de 2-morpholin-4-yléthanamine dans 3cm3 de 1-méthylpyrrolidin-2-one. Après fermeture hermétique du réacteur, celui-ci est placé 25 minutes à
125 C dans la cavité micro-ondes. Le milieu réactionnel est ensuite évaporé
à sec sous pression réduite (0,2kPa) avec une température de bain de 85 C.
Le résidu est repris par 30cm3 d'eau, puis extrait par trois fois 180cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées par trois fois 30 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous pression réduite (2kPa). Après purification du résidu par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)], le produit obtenu est concrété dans 20cm3 d'oxyde de diéthyle, filtré, lavé par trois fois 3cm3 d'oxyde de diéthyle et séché sous pression réduite en présence d'hydoxyde de potassium. On obtient 241 mg de 1-{6-[(2,6-d ichlorobenzyl)oxy]-1 H-benzimidazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée sous forme d'une poudre rosée dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 256-259 C (Kôfler) Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) b ppm: 2.37 - 2.47 (m, 6 H) 3.23 -3.33 (m partiellement masqué, 2H) 3.61 (m, 4 H) 5.20 (s, 2 H) 6.73 (d large, J=8.5 Hz, 1 H) 7.07 (s large, 1 H) 7.25 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.39 (m étalé, 1 H) 7.45 (dd, J=9.0, 7.5 Hz, 1 H) 7.52 - 7.57 (m, 2 H) 9.86 (m étalé , 1 H) 11.35 (métalé , 1 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 464(+)=(M+H)(+) b) Le {6-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]-1 H-benzimidazol-2-yl}carbamate de méthyle peut être préparé de la manière suivante:
à une solution de 1g de 4-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]benzène-1,2-diamine dans un mélange de 60cm3 de méthanol et 212mg d'acide acétique glacial sont ajoutés 728mg de [(Z)-(méthylsulfanyl)méthylylidène]biscarbamate de diméthyle. Le mélange est porté au reflux 5,5 heures puis concentré sous pression réduite (0,2kPa). Le résidu est repris par 80cm3 d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium et le mélange obtenu est extrait par cinq fois 150cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le résidu est repris par 25cm3 d'acetonitrile, lavé par deux fois 5cm3 d'acétonitrile, puis séché sous pression réduite sur hydoxyde de sodium. On obtient 834mg de {6-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]-1 H-benzimidazol-2-yl}carbamate de méthyle sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes:

Point de fusion : 210 C (Kôfler) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 366(+)=(M+H)(+) c) La 4-[(2,6-dichIorobenzyl)oxy]benzène- 1,2-diamine peut être préparée de la manière suivante :
à une solution de 1,4g de 4-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]-2-nitroaniline dans 80cm3 de méthanol et 7cm3 d'acide acétique glacial, sont ajoutés 1,75g de fer en poudre. Le milieu réactionnel est porté au reflux durant trois heures. Le mélange est concentré sous pression réduite (0,2kPa). Le résidu est repris par 30cm3 d'eau et le pH de la suspension ainsi obtenue est amené à 10-11 par addition d'une solution aqueuse 2N d'hydroxyde de sodium ; 350cm3 de dichlorométhane sont alors ajoutés. Après agitation vigoureuse pendant 15mn, l'insoluble est filtré. Le filtrat est décanté, puis la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite (0,2kPa). On obtient 1,11g de 4-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]benzène-1,2-diamine sous forme d'une résine noire dont les caractéristiques sont les suivantes:
Rf CCM silice= 0,37 [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)]
Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 283(+)=(M+H)(+) d) La 4-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]-2-nitroaniline peut être préparée de la manière suivante :
à une solution de 1,54g de 4-amino-3-nitrophénol dans 6cm3 de N,N-diméthylformamide sont ajoutés 561 mg d'hydroxyde de potassium anhydre. A
la solution violette obtenue, 2,4g de 2-(bromométhyl)-1,3-dichlorobenzène en solution dans 2cm3 de N,N-diméthylformamide sont coulés goutte à goutte sans dépasser 20 C. Après agitation du mélange réactionnel pendant environ une vingtaine d'heures à une température au voisinage de 20 C, le mélange réactionnel est versé dans 200cm3 d'eau. Le mélange obtenu est extrait par trois fois 100cm3 d 'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées par cinq fois 50cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite (0,2 kPa). Le résidu est repris successivement par un mélange 50/50 d'oxyde de diéthyle et d'oxyde de diisopropyle, et finalement essoré, lavé par trois fois 2cm3 d'oxyde de diisopropyle, puis séché sous pression réduite en présence d'hydroxyde de potassium. On obtient 2,4g de 4-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]-2-nitroaniline sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 155 C (Kôfler) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 313(+)=(M+H)(+) Exemple 2 1-{6-[1-(2,6-dichlorophényl)éthoxy]-1 H-benzimidazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée a) La 1-{6-[1-(2,6-dichlorophényl)éthoxy]-1 H-benzimidazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée peut être préparée comme dans l'exemple la mais à
partir de 300mg de {6-[1-(2,6-dichlorophényl)éthoxy]-1H-benzimidazol-2-yl}carbamate de méthyle et de 308mg de 2-morpholin-4-yléthanamine. Après purification du résidu par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant :
dichlorométhane/méthanol (92/8 en volumes)], on obtient 243mg de 1-{6-[1-(2,6-d ichlorophényl)éthoxy]-1 H-benzimidazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 215-220 C (Kôfler) Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) S ppm: 1.71 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 2.41 (m, 6 H) 3.39 (m partiellement masqué, 2 H) 3.59 (m, 4 H) 5.98 (q, J=6.8 Hz, 1 H) 6.62 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1 H) 6.79 (m étalé, 1 H) 7.15 (d large, J=8.3 Hz, 1 H) 7.27 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=8.0 Hz, 2 H) 7.47 (m étalé, 1 H) 9.83 (m étalé, 1 H) 11.35 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 478(+)=(M+H)(+) b) Le {6-[1-(2,6-d ichlorophényl)éthoxy]-1 H-benzimidazol-2-yl}carbamate de méthyle peut être préparé comme dans l'exemple 1 b mais à partir de 1 g de 4-[1-(2,6-dichlorophényl)éthoxy]benzène-l,2-diamine et de 580mg de[(Z)-(méthylsulfanyl)méthylylidène]biscarbamate de diméthyle. On obtient ainsi 1,06g de {6-[1-(2,6-dichlorophényl)éthoxy]-1 H-benzimidazol-2-yl}carbamate de méthyle sous forme de solide crème dont les caractéristiques sont les suivantes:
Rf CCM silice= 0,36 [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)]
Spectre de masse : MS (El) : LC-MS-DAD-ELSD : 380(+)=(M+H)(+) c) La 4-[1-(2,6-dichlorophényl)éthoxy]benzène-l,2-diamine peut être préparée de la manière suivante :
dans un autoclave, 70mg d'oxyde de platine est recouvert par 5cm3 d'acide acétique glacial; une solution de 920mg de 4-[1-(2,6-dichlorophényl)éthoxy]-2-nitroaniline dans 130cm3 d'acide acétique glacial est ajoutée. Le mélange obtenu est hydrogéné sous 300kPa d'hydrogène et à une température voisine de 22 C. Après 20h heures de réaction, le mélange réactionnel est filtré puis concentré sous vide sous pression réduite (0,2kPa). On obtient 1g de 4-[1-(2,6-dichlorophényl)éthoxy]benzène- 1,2-diamine sous forme d'une résine orange foncé dont les caractéristiques sont les suivantes:
Rf CCM silice= 0,10 [éluant : dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)]
Spectre de masse : MS (El) : LC-MS-DAD-ELSD : 297(+)=(M+H)(+) d) La 4-[1-(2,6-dichlorophényl)éthoxy]-2-nitroaniline peut être préparée comme dans l'exemple ld mais à partir de 1g de 4-amino-3-nitrophénol et de 1,36g de 1,3-dichloro-2-(1-chloroéthyl)benzène. Après purification du résidu par flash chromatographie sur colonne de silice (éluant :dichlorométhane), on obtient 724mg de 4-[1-(2,6-dichlorophényl)éthoxy]-2-nitroaniline sous forme d'un solide rouge dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 135 C (Kôfler) Spectre de masse LC-MS-DAD-ELSD: 327(+)=(M+H)(+) e) Le 1,3-dichloro-2-(1-chloroéthyl)benzène peut être obtenu de la manière suivante :
une solution de 5g de 2,4,6-trichloro-1,3,5-triazine dans 5,5cm3 de N,N-diméthylformamide est agitée pendant environ 3 heures à une température voisine de 20 C. Un précipité blanc se forme. Une solution de 5g de 1-(2,6-dichlorophényl)-éthanol dans 72cm3 de dichlorométhane est ajoutée goutte à
goutte sans dépasser 25 C. Après environ 48 heures à une température voisine de 20 C, la suspension est solubilisée par ajout de 150cm3 de dichlorométhane. La solution obtenue est lavée par cinq fois 40cm3 d'eau, puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Après filtration du résidu sur 100cm3 de silice [ éluant:
cyclohexane/acétate d'éthyle (75/25 en volumes)], on obtient 5,5g de 1,3-dichloro-2-(1-chIoroéthyl) benzène sous forme d'une huile incolore dont les caractéristiques sont les suivantes:
Rf CCM silice= 0,80 [éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle (75/25 en volumes)]
Spectre de masse : MS (El) : LC-MS-DAD-ELSD : 209(+)=(M+H)(+) Exemple 3 1-{6-[1-(2-chloro-5-fluorophényl)éthoxy]-1 H-benzimidazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée a) La 1-{6-[1-(2-chloro-5-fluorophényl)éthoxy]-1 H-benzimidazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée peut être préparée comme dans l'exemple 1 a mais à
partir de 300mg de {6-[1-(2-chloro-5-fluorophényl)éthoxy]-1 H-benzimidazol-2-yl}carbamate de méthyle et de 215mg de 2-morpholin-4-yléthanamine. On obtient 309mg de 1-{6-[1-(2-chloro-5-fluorophényl)éthoxy]-1 H-benzimidazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée sous forme 'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 210 C (Kêfler) Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) S ppm: 1.56 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 2.41 (m, 6 H) 3.30 (m partiellement masqué, 2 H) 3.59 (m, 4 H) 5.59 (q, J=6.6 Hz, 1 H) 6.64 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1 H) 6.77 (m étalé, 1 H) 7.11 -7.49 (m, 4 H) 7.52 (dd, J=8.8, 5.4 Hz, 1 H) 9.79 (m, 1 H) 11.3 (m, 1 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 462(+)=(M+H)(+) b) Le {6-[1-(2-chloro-5-fluorophényl)éthoxy]-1 H-benzimidazol-2-yl}carbamate de méthyle peut être préparé comme dans l'exemple 1 b mais à partir de 2,5g de 4-[1-(2-chloro-5-fluorophényl)éthoxy]benzène-1,2-diamine et de 1,2g de [(Z)-(méthylsulfanyl)méthylylidène]biscarbamate. On obtient 1,6g de {6-[1-(2-chloro-5-fluorophényl)éthoxy]-1 H-benzimidazol-2-yl}carbamate de méthyle sous forme d'un solide ocre clair dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion: 162-165 C(Kbfler) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 364(+)=(M+H)(+) c) La 4-[1-(2-chloro-5-fluorophényl)éthoxy]benzène-1,2-diamine peut être préparée comme dans l'exemple 2c mais à partir de 2g de 4-[1-(2,6-dichloro-5-fluorophényl)éthoxy]-2-nitroaniline. On obtient 2,5g de 4-[1 -(2-chloro-5-fluorophényl)éthoxy]benzène-1 ,2-diamine sous forme d'une résine dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 281(+)=(M+H)(+) d) La 4-[1-(2,6-dichloro-5-fluorophényl)éthoxy]-2-nitroaniline peut être préparée de la manière suivante :
à une solution de 2g de 1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)-éthanol dans 70cm3 de tétrahydrofurane, sont ajoutés, à une température voisine de 20 C, 1,62g de 4-amino-3-nitrophénol puis après solubilisation complète, 3,7g de triphénylphosphane. Après une heure d'agitation à une température voisine de 20 C, la solution brun-orangée est refroidie à environ 0 C et 2,9g de (E)-diazène-1,2-dicarboxylate de bis(1-méthyléthyle) sont coulés goutte à goutte en maintenant la température entre 0 et 3 C. Le mélange est agité 20 heures en laissant remonter la température lentement aux environs de 20 C.
Après concentration à sec du mélange réactionnel sous pression réduite (0,2kPa) et flash chromatographie sur silice du résidu( éluant :
dichiorométhane ), on obtient 2,07g de 4-[1-(2-chloro-5-fluorophényl)éthoxy]-2-nitroaniline sous forme d'un solide rose foncé dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 110 C (Kôfler) Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) S ppm: 1.55 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 5.58 (q, J=6.4 Hz, 1 H) 6.97 (d, J=8.5Hz, 1 H) 7.15 - 7.27 (m, 5 H) 7.29 (dd, J=9.0, 3.2 Hz, 1 H) 7.54 (dd, J=9.0, 5.4 Hz, 1 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 311(+)=(M+H)(+) e) Le 1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)-éthanol peut être préparé de la manière suivante:
à une solution de 10,28g de 1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)-éthanone dans 100cm3 de tétrahydrofurane, est coulée goutte à goutte, en maintenant la température aux environs de 20 C, 50cm3 d'une solution 1M d'hydrure d'aluminium lithium dans le tétrahydrofurane. Après agitation du mélange réactionnel pendant environ vingt heures à cette même température, ce mélange est refroidi aux environs de 0 C et successivement et goutte à
goutte sont alors ajoutés 2,5cm3 d'eau, 2,5 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 5N, puis après environ 30mn, 7,5 cm3 de la solution 5N d'hydroxyde de sodium. A la suspension résultante, 100cm3 de tétrahydrofurane sont additionnés et après agitation environ 10mn, 5g de sulfate de magnésium sont additionnés à leur tour.
Après filtration du mélange et concentration sous pression réduite (0,2kPa) du filtrat, on obtient 6,29g de 1-(2,6-dichloro-3-fluoro-phényl)-éthanol sous forme d'une huile dont les caractéristiques sont les suivantes:

Rf CCM silice= 0,30 (éluant : dichlorométhane) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 209(+)=(M+H)(+) Exemple 4 Trifluoroacétate de 4-{2-[({6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1 H -benzim idazol-2-yl}carbamoyl)am i no]éthyl}morpholin-4-ium a) Le trifluoroacétate de 4-{2-[({6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1H-benzimidazol-2-yl}carbamoyl)amino]éthyl}morpholin-4-ium peut être préparé
comme dans l'exemple la mais à partir de 180mg de {6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1 H-benzimidazol-2-yl}carbamate de méthyle et de 118mg de 2-morpholin-4-yléthanamine. La purification du mélange obtenu s'effectue par chromatographie LCMS préparative (chromatographie en phase liquide couplée à la spectroscopie de masse), système Waters;
colonne de phase inverse C18 SunFire (Waters) avec un gradient d'acétonitrile (+ 0.07 % TFA) dans l'eau (+ 0.07 % TFA). Apres lyophilisation du mélange, on obtient ainsi 158mg de trifluoroacétate de 4-{2-[({6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1 H-benzimidazol-2-yI}carbamoyl)amino]éthyl}morpholin-4-ium sous forme d'un lyophylisat blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:

Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) S ppm: 1.73 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 3.00 - 4.10 (m étalé partiellement masqué,8H) 3.26 (t, J=5.9 Hz, 2 H) 3.57 (q, J=5.9 Hz, 2 H) 6.00 (q, J=6.8 Hz, 1 H) 6.78 (d large, J=8.0 Hz, 1 H)6.88 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=8.6 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=8.6, 4.9 Hz, 1 H) 7.72(m étalé, 1 H) 9.10 - 11.5 (m très étalé, 2 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 496(+)=(M+H)(+) b) Le {6-[1-(2,6-dichloro-3-fiuorophényl)éthoxy]-1 H-benzimidazol-2-yl}carbamate de méthyle peut être préparé comme dans l'exemple la mais à
partir de 300mg de 4-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]benzène- 1,2-diamine et de 196mg de [(Z)-(méthylsulfanyl)méthylylidène]biscarbamate de diméthyle. On obtient 205mg de {6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1 H-benzimidazol-2-yl}carbamate de méthyle sous forme d'une poudre rose dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 210-215 C(Kbfler) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 398(+)=(M+H)(+) c) La 4-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]benzène-l,2-diamine peut être préparée de la manière suivante :
dans un autoclave, 36mg d'oxyde de platine sont recouverts par 5cm3 d'éthanol; une solution de 600mg de 4-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,2-dinitrobenzène dans 67cm3 d'éthanol est ajoutée. Ce mélange est hydrogéné sous 200kPa d'hydrogène et à une température voisine de 20 C. Après une vingtaine d'heures de réaction, le mélange est filtré et concentré sous vide sous pression réduite (0,2kPa). Après filtration sur silice [éluant :
20. dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)], on obtient 316mg de 4-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]benzène-l,2-diamine sous forme d'une résine brune dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm: 1.63 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 3.98 (s large, 2 H) 4.45 (s, 2 H) 5.79 (q,J=6.8 Hz, 1 H) 5.88 (dd, J=8.3, 2.9 Hz, 1 H) 6.14 (d, J=2.9 Hz, 1 H) 6.29 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.36 (t, J=8.9Hz, 1 H) 7.47 (dd, J=8.9, 5.1 Hz, 1 H) Spectre de masse : MS (El) : LC-MS-DAD-ELSD : 315(+)=(M+H)(+) d) Le 4-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,2-dinitrobenzène peut être préparé de la manière suivante :

à une suspension de 115mg d'hydrure de sodium (à 60% dans l'huile) dans 2cm3 de N,N-diméthylformamide, est ajoutée goutte à goutte à une température d'environ 20 C une solution de 547mg de 1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)-éthanol dans 5cm3 de N,N-diméthylformamide. Le mélange résultant est agité 30 minutes aux environs de 20 C.
La solution obtenue est alors coulée, goutte à goutte en maintenant la température aux environs de 20 C, sur une solution de 536mg de 4-fluoro-1,2-dinitrobenzène dans 8cm3 de N,N-diméthylformamide. Après une vingtaine d'heures d'agitation à une température voisine de 20 C, 5cm3 d'eau sont ajoutés et le mélange obtenu est concentré sous pression réduite (0,2kPa). Le résidu est repris par 20cm3 d'eau puis extrait par trois fois 40cm3 de dichlorométhane, séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré sous pression réduite (0,2kPa). Après purification du résidu par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : cyclohexane/acétated'éthyle (75/25 en volumes)], on obtient 600mg de 4-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,2-dinitrobenzène sous forme d'une huile jaune épaisse dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre de RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) b ppm: 1.78 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 6.27 (q, J=6.8 Hz, 1 H) 7.18 (dd, J=8.5,2.4 Hz, 1 H) 7.49 (t, J=9.1 Hz, 1 H) 7.59 (dd, J=9.1, 4.9 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.22 (d, J=8.5Hz, 1 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 375(+)=(M+H)(+) Exemple 5 1 -{6-[1-(2,6-dichlorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée a) La 1-{6-[1-(2,6-dichlorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée peut être préparée comme dans l'exemple la mais à
partir de 300mg de {6-[1-(2,6-dichlorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl}carbamate de méthyle et de 196mg de 2-morpholin-4-yléthanamine. On obtient 333mg de 1-{6-[1-(2,6-dichlorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée sous forme d'un solide rose dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 210-216 C (Kôfler) Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.75 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 2.40 (m, 6 H) 3.27 (q, J=5.9 Hz, 2 H) 3.59 (m, 4 H) 5.96 (q, J=6.6 Hz, 1 H) 6.68 -7.27 (m étalé, 2 H) 7.14 (d, J=10.3 Hz, 1 H) 7.32 (t, J=7.5Hz, 1 H) 7.44 (d, J=7.5 Hz, 2 H) 9.83 (m étalé, 1 H) 11.44 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 494(-)=(M-H)(-); 496(+)=(M+H)(+) b) Le {6-[1-(2,6-dichlorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl}carbamate de méthyle peut être préparé comme dans l'exemple lb mais à
partir de 1g de 4-[1-(2,6-dichlorophényl)éthoxy]-5-fluorobenzène-1,2-diamine et de 561 mg de [(Z)-(méthylsulfanyl)méthylylidène]biscarbamate de diméthyle. On obtient ainsi 397g de {6-[1-(2,6-dichlorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl}carbamate de méthyle sous forme d'une poudre rose dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 240-245 C (Kôfler) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 396(-)=(M-H)(-); 398(+)=(M+H)(+) c) La 4-[1-(2,6-dichlorophényl)éthoxy]-5-fluorobenzène-1,2-diamine peut être préparée comme dans l'exemple 2c mais à partir de 940mg de 5-[1-(2,6-dichlorophényl)éthoxy]-4-fluoro-2-nitroaniline. On obtient 1g de 4-[1-(2,6-dichlorophényl)éthoxy]-5-fluorobenzène-1,2-diamine sous forme d'une résine orange foncé qui est utilisée telle quel pour l'étape suivante.

d) La 5-[1-(2,6-dichlorophényl)éthoxy]-4-fluoro-2-nitroaniline peut être préparée de la manière suivante :

sur une suspension de 115mg d'hydrure de sodium (à 60% dans l'huile) dans 4cm3 de tétrahydrofurane est coulée, goutte à goutte à une température voisine de 20 C, une solution de 500mg de 1-(2,6-dichlorophényl)-éthanol dans 10cm3 de tétrahydrofurane. La suspension obtenue est agitée 2,5heures aux environs de 20 C. Une solution de 456mg de 4,5-difluoro-2-nitroaniline dans 15cm3 de tétrahydrofurane est alors coulée, goutte à goutte aux environs de 20 C. Après environ 1,5 heure d'agitation à une température voisine de 20 C, le mélange réactionnel est additionné de 150cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. Le mélange résultant est extrait par cinq fois 50cm3 d'acétate d'éthyle, puis les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées sous pression réduite (0,2kPa). On obtient aisi 953mg de 5-[1-(2,6-dichlorophényl)éthoxy]-4-fluoro-2-nitroaniline sous forme d'un solide orange foncé dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 188 C (Kôfler) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 343(-)=(M-H)(-); 345(+)=(M+H)(+) Exemple 6 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl) urée a) La 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée peut être préparée comme dans l'exemple la mais à partir de 300mg de {6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl}carbamate de méthyle et de 188mg de 2-morpholin-4-yléthanamine. Après purification du résidu par flash chromatographie sur silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)], on obtient 224mg de 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée sous forme d'un solide rose dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 190-192 C (Kêfler) Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) S ppm: 1.76 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 2.40 (m, 6 H) 3.28 (m, 2 H) 3.59 (m, 4 H) 5.94 (q, J=6.7 Hz, 1 H) 6.81 (s large, 1 H) 7.15 (d, J=11.7 Hz, 1 H) 7.30 (m étalé, 1 H) 7.42 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=8.8, 4.9 Hz, 1 H) 9.85 (m étalé, 1 H) 11.5 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 512(-)=(M-H)(-); 514(+)=(M+H)(+) b) Le {6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl}carbamate de méthyle peut être préparé comme dans l'exemple 1 b mais à
partir de 468mg de 4-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-benzène-1,2-diamine et de 290mg de [(Z)-(méthylthio)méthylylidène]biscarbamate de diméthyle. On obtient 400mg de {6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl}carbamate de méthyle sous forme d'un solide rose pâle dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 245-250 C(Kêfler) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 414(-)=(M-H)(-); 416(+)=(M+H)(+) c) La 4-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-benzène-1,2-diamine peut être préparée de la manière suivante :
dans un autoclave, 32mg d'oxyde de platine sont recouverts de 5cm3 de méthanol et une solution de 510mg de 5-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-4-fluoro-2-nitroaniline est ajoutée. Le mélange est hydrogéné sous 300kPa de pression d'hydrogène et à une température voisine de 20 C pendant une vingtaine d'heures. Le mélange est filtré et le filtrat contenant l'attendu est utilisé tel quel pour l'étape suivante.
Rf CCM silice= 0,21 (éluant : toluène) d) La 5-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-4-fluoro-2-nitroaniline peut être préparée comme dans l'exemple 5d mais à partir de 600mg de 1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)-éthanol et 550mg de 4,5-difluoro-2-nitroaniline. On obtient 520mg de 5-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-4-fluoro-2-nitroaniline sous forme d'une poudre orangée dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 163 C(Kéfler) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 361 (-)=(M-H)(-); 363(+)=(M+H)(+) Exemple 7 N-{6-[(2,6-d ichlorobenzyl)oxy]-1 H-benzimidazol-2-yl}cyclopropane carboxamide a) Le N-{6-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]-1 H-benzimidazol-2-yl} cyclopropane carboxamide peut être préparé de la manière suivante :
une solution de 270mg d'hexafluorophosphate de 1-[bis(diméthylamino)méthylidène]-2,3-d ihydro-1 H-[1,2, 3]triazolo[4,5-b]pyridin-1-ium-3-oxyde, 61mg d'acide cyclopropanecarboxylique et 176mg de diisopropyléthylamine dans 40cm3 de N,N-diméthylformamide est agitée une heure à une température voisine de 20 C. Sont alors ajoutés 250mg de trifluoroacétate de 6-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]-1 H-benzimidazol-2-aminium et la solution orange obtenue est agitée pendant une vingtaine d'heures aux environs de 20 C. Après concentration sous pression réduite (0,2kPa), le résidu est repris par 40cm3 d'eau et le mélange obtenu est extrait par trois fois 40cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées par trois fois 40cm3 d'eau, puis séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Après purification du résidu par flash chromatographie sur silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 64mg de N-{6-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]-1 H-benzimidazol-2-yl}cyclopropanecarboxamide sous forme de poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 133-135 C (Kbfler) Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) S ppm: 0.91 (d, J=6.1 Hz, 4 H) 1.97 (quin, J=6.1 Hz, 1 H) 5.21 (s large, 2H) 6.79 (m étalé, 1 H) 7.13 (s large, 1 H) 7.32 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.46 (dd, J=8.8, 7.1 Hz, 1 H) 7.57 (m, 2H) 11.67 -11.90 (m étalé, 2 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 376(+)=(M+H)(+) b) Le trifluoroacétate de 6-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]-1 H-benzimidazol-2-aminium peut être préparé de la manière suivante :
à une solution de 580mg de {6-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]-1 H-benzimidazol-2-yl}carbamate de 1,1-diméthyléthyle dans 30cm3 de dichlorométhane est ajouté 1,95g d'acide trifluoroacétique. La solution obtenue est agitée une vingtaine d'heures aux environs de 20 C. Après concentration à sec du mélange réactionnel sous pression réduite (0,2kPa), le résidu est repris par 25cm3 d'éther diéthylique, essoré puis lavé par trois fois 5cm3 d'éther diéthylique. On obtient ainsi 546mg de trifluoroacétate de 6-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]-1 H-benzimidazol-2-aminium sous forme de poudre grise dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 193 C(Kêfler) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 422(+)=(M+H)(+) c) Le {6-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]-1H-benzimidazol-2-yl}carbamate de 1,1-diméthyléthyle peut être préparé de la manière suivante :
à une solution de 600mg de 4-[(2,6-dichIorobenzyl)oxy]benzène- 1,2-diamine dans un mélange de 30cm3 de méthanol et de 127mg d'acide acétique pur sont ajoutés 615mg de [(Z)-(méthylsulfanyl)méthylylidène]biscarbamate de bis(1,1-diméthyléthyle). Le mélange est porté au reflux pendant environ 3 heures puis concentré sous pression réduite (0,2kPa). Le résidu est repris par 20cm3 d'une solution aqueuse saturée en carbonate de potassium et le mélange est extrait par trois fois 100cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, puis filtrées et évaporées sous pression réduite. Après purification du résidu par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)], on obtient 586mg de {6-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]-1 H-benzim idazol-2-yl}carbamate de 1,1-diméthyléthyle sous forme d'une résine orange dont les caractéristiques sont les suivantes:
Rf CCM silice= 0,50 [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)]
Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 408(+)=(M+H)(+) Exemple 8 6-[(2-chloro-6-fluorobe nzyl)oxy]-1, 3-benzothiazol-2-amine La 6-[(2-chloro-6-fluorobenzyl)oxy]-1,3-benzothiazol-2-amine peut être préparée de la manière suivante :
à une solution de 1g de 2-amino-1,3-benzothiazol-6-ol dans 5cm3 de N,N-diméthylformamide, sont ajoutés 337mg d'hydroxyde de potassium anhydre.
Après une heure d'agitation à une température voisine de 20 C, une solution de 1,08g de 1-chloro-2-(chlorométhyl)-3-fluorobenzène dans 2cm3 de N,N-diméthylformamide est ajoutée goutte à goutte. Le mélange résultant est agité une vingtaine d'heures aux environs de 20 C. Le mélange réactionnel est versé dans 30cm3 d'eau, extrait par trois fois 50cm3 de dichlorométhane.
Les phases organiques sont réunies et lavées par trois fois 50cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,1N, puis séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite (0,2ka). Le résidu est repris par 10cm3 d'un mélange dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes), essoré et lavé par deux fois 5cm3 du même mélange, séché à
l'étuve sous pression réduite (0,2kPa) et à une température voisine de 35 C.
On obtient 339mg de 6-[(2-chloro-6-fluorobenzyl)oxy]-1,3-benzothiazol-2-amine sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 175 C (Kôfler) Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm: 5.12 (d, J=2.0 Hz, 2 H) 6.90 (dd, J=8.5, 2.7 Hz, 1 H) 7.24 (m, 3H) 7.31 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 7.41 (m, 2 H) 7.51 (td, J=8.8, 6.4 Hz, 1 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 309(+)=(M+H)(+) Le 2-amino-1,3-benzothiazol-6-ol est préparé comme décrit dans le brevet WO 2007/036630 Al.

Exemple 9 N-{6-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}cyclopropane carboxamide a) La N-{6-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}cyclopropane carboxamide peut être préparée de la manière suivante :
à une solution de 70mg de 6-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]-1,3-benzothiazol-2-amine dans 1,5cm3 de pyridine anhydre, sont ajoutés 23mg d'acide cyclopropanecarboxylique. Après une heure d'agitation au voisinage de 20 C, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (0,2kPa).
Lle résidu est repris par 25cm3 d'eau, puis le mélange obtenu est extrait par trois fois 20cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées par deux fois 20cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. Après purification du résidu par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant:
dichlorométhane/méthanol (92/8 en volumes)], on obtient 51 mg de N-{6-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}cyclopropanecarboxamide sous forme de poudre crème dont les caractéristiques sont les suivantes:

Point de fusion : 178 C (Kôfler) Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm: 0.94 (d, J=5.9 Hz, 4 H) 1.98 (quin, J=5.9 Hz, 1 H) 5.27 (s, 2 H)7.10 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1 H) 7.49 (dd, J=8.5, 7.7 Hz, 1 H) 7.58 (m, 2 H) 7.64 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.73 (d,J=2.0 Hz, 1 H) 12.5 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 392(+)=(M+H)(+) b) La 6-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]-1,3-benzothiazol-2-amine peut être préparée de la manière suivante :
à une solution de 200mg de 2-amino-1,3-benzothiazol-6-ol dans 12,1 cm3 d'une solution aqueuse 0,1N d'hydroxyde de sodium sont ajoutés 289mg de 2-(bromométhyl)-1,3-dichlorobenzène. La suspension obtenue est agitée 24heures aux environs de 20 C. Le pH est alors amené au voisinage de 4-5 par addition d'acide acétique glacial puis à 6-7 par addition d'hydrogénocarbonate de sodium solide. Le mélange obtenu est extrait par 3 fois 40cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, traitées au noir végétal, puis filtrées et concentrées sous pression réduite (0,2kPa). Après purification du résidu par filtration sur silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 70mg de 6-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]-1,3-benzothiazol-2-amine sous forme d'une meringue grise dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre de RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) S ppm 5.20 (s, 2 H) 6.91 (dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1 H) 7.25 (m, 3 H) 7.45 (m, 2 H) 7.55 (m, 2 H) Exemple 10 1-{6-[(2,6-d ichlorobenzyl)oxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée a) La 1-{6-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]- 1, 3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée peut être préparée de la manière suivante :
une solution de 300mg de {6-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle et de 0,088cm3 de 2-morpholin-4-yléthanamine dans 7cm3 de tétrahydrofurane est agitée une vingtaine d'heures au voisinage de 20 C. Le mélange est dilué par 10cm3 de dichlorométhane. La solution obtenue est lavée par deux fois 10cm3 d'une solution aqueuse 0,1 N
d'hydroxyde de sodium, puis par deux fois 10cm3 d'eau avant d'être séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (0,2kPa). Après purification du résidu par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 171 mg de 1-{6-[(2,6-dichlorobe nzyl)oxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 268-271 C (Büchi) Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) b ppm: 2.38 - 2.46 (m, 6 H) 3.29 (m partiellement masqué, 2 H) 3.60 (m,4 H) 5.26 (s, 2 H) 6.79 (t large, J=5.6 Hz 1 H) 7.04 (dd, J=8.5, 2.9 Hz, 1 H) 7.47 (dd, J=8.8, 7.8 Hz, 1 H)7.52 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.58 (m, 2 H) 7.65 (d, J=2.9 Hz, 1 H) 10.7 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 481(+)=(M+H)(+) b) Le {6-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle peut être préparé de la manière suivante:
un mélange de 1,88g de 6-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]-1,3-benzothiazol-2-amine, de 1,81g de chlorocarbonate de phényle, de 0,97g d'hydrogénocarbonate de sodium dans 25cm3 de tétrahydrofurane et de 2,5cm3 d'eau est agité au voisinage de 20 C pendant environ 70 heures. La suspension grise obtenue est filtrée, le gâteau lavé par deux fois 5cm3 d'eau, puis séché à l'étuve ventilée aux environs de 50 C. On obtient 608mg de {6-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:

Rf CCM silice= 0,57 [éluant : dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)]
Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 445(+)=(M+H)(+) Exemple 11 1-{6-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]-1, 3-benzothiazol-2-yl}-3-(3-morpholin-4-ylpropyl)urée La 1-{6-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(3-morpholin-4-ylpropyl)urée peut être préparée comme dans l'exemple l0a mais à partir de 0,3g de {6-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle et de 97mg de 3-morpholin-4-ylpropan-1-amine. Après purification du résidu par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant:
dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 182mg del-{6-[(2,6-dichlorobe nzyl)oxy]-1, 3-benzothiazol-2-yl}-3-(3-morpholin-4-ylpropyl)urée sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 162-166 C (Büchi) Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) b ppm: 1.63 (m, 2 H) 2.28 - 2.37 (m, 6 H) 3.19 (q, J=6.4 Hz, 2 H) 3.58 (m, 4 H) 5.25 (s, 2 H) 6.80 (t large, J=6.4 Hz, 1 H) 7.03 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H) 7.47 (dd, J=8.8, 7.5 Hz, 1 H) 7.51 (d,J=8.8 Hz, 1 H) 7.58 (m, 2 H) 7.64 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 10.66 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 495(+)=(M+H)(+) Exemple 12 6-[(2 ,6-d ifluorobenzyl)oxy]-1, 3-benzothiazol-2-amine La 6-[(2,6-difluorobe nzyl)oxy]-1,3-benzothiazol-2-amine peut être préparée comme dans l'exemple 8 mais à partir de 1g de 2-amino-1,3-benzothiazol-6-ol et de 1,24g de 2-(bromométhyl)-1,3-difluorobenzène. Après purification du résidu par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant:
dichlorométhane/méthanol (92/8 en volumes)], on obtient 317mg de 6-[(2,6-difluorobenzyl)oxy]-1,3-benzothiazol-2-amine sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 178 C (Büchi) Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) S ppm: 5.08 (s, 2 H) 6.88 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H) 7.18 (t, J=7.8 Hz, 2 H)7.23 (m, 3 H) 7.40 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.51 (m, 1 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 293(+)=(M+H)(+) Exemple 13 1-{6-[(2,6-difluorobenzyl)oxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée a) La 1-{6-[(2,6-d ifluorobenzyl)oxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée peut être préparée comme dans l'exemple 10a mais à partir de 160mg de {6-[(2,6-difluorobenzyl)oxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle et de 0,051 cm3 de 2-morpholin-4-yléthanamine. On obtient 225mg de 1-{6-[(2,6-difluorobenzyl)oxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 219 C (Büchi) Spectre de RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 2.40 (m, 6 H) 3.20 - 3.35 (m partiellement masqué, 2 H) 3.58 (m,4 H) 5.11 (s, 2 H) 6.76 (t large, J=6.0 Hz, 1 H) 6.99 (dd, J=8.6, 2.7 Hz, 1 H) 7.17 (t, J=7.8 Hz, 2 H) 7.49 (d, J=8.6 Hz, H) 7.51 (m, 1 H) 7.58 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 10.65 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 449(+)=(M+H)(+) b) Le {6-[(2,6-difluorobenzyl)oxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle peut être préparé comme dans l'exemple 10b mais à partir de 0,25g de 6-[(2,6-difluorobenzyl)oxy]-1,3-benzothiazol-2-amine et de 0,268g de chlorocarbonate de phényle. On obtient 0,347g de {6-[(2,6-difluorobenzyl)oxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 216 C (Büchi) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 413(+)=(M+H)(+) Exemple 14 1-(2-morpholin-4-yléthyl)-3-[6-(1-phényléthoxy)-1, 3-benzothiazol-2-yl]urée a) La 1-(2-morpholin-4-yléthyl)-3-[6-(I-phényléthoxy)-1,3-benzothiazol-2-yl]urée peut être préparée comme décrit dans l'exemple 10a mais à partir de 0,34g de [6-(1-phényléthoxy)-1,3-benzothiazol-2-yl]carbamate de phényle et de 0,14g de 2-morpholin-4-yléthanamine. Après purification du résidu par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant:
dichlorométhane/méthanol (92,5/7,5 en volumes)], on obtient 0,32g de 1-(2-morpholin-4-yléthyl)-3-[6-(1-phényléthoxy)-1, 3-benzothiazol-2-yl]urée sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 161 C (Kofler) Spectre de RMN1H (400 MHz, DMSO-d6) S ppm: 1.55 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 2.40 (m, 6 H) 3.25 (q, J=5.9 Hz, 2 H)3.59 (m, 4 H) 5.51 (q,J=6.4 Hz, 1 H) 6.81 (t large, J=5.9 Hz, 1 H) 6.94 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H) 7.25 (t, large, J=7.6 Hz, H) 7.34 (t, J=7.6 Hz, 2 H) 7.42 (m, 4 H) 10.65 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 427(+)=(M+H)(+) b) Le [6-(1-phényléthoxy)-1,3-benzothiazol-2-yl]carbamate de phényle peut être préparé comme dans l'exemple 10b mais à partir de 0,3g de 6-(1-phényléthoxy)-1,3-benzothiazol-2-amine et de 0,695g de chlorocarbonate de phényle. On obtient 0,344g de [6-(1-phényléthoxy)-1,3-benzothiazol-2-yl]carbamate de phényle sous de poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 173-175 C (Kofler) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 391(+)=(M+H)(+) c) La 6-(1-phényléthoxy)-1,3-benzothiazol-2-amine peut être préparée comme dans l'exemple 8 mais à partir de 0,5g de 2-amino-1,3-benzothiazol-6-01 et de 0,555g de (1-bromoéthyl)benzène. Après purification du résidu par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant:
dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,308g de 6-(1-phényléthoxy)-1,3-benzothiazol-2-amine sous forme d'une huile épaisse brune dont les caractéristiques sont les suivantes:
Rf CCM silice= 0,22 [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)]
Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 271(+)=(M+H)(+) Exemple 15 1-{6-[(2-chloro-6-fluorobenzyl)oxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée a) La 1-{6-[(2-chloro-6-fluorobe nzyl)oxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée peut être préparée comme dans l'exemple 10a mais à partir de 0,2g de {6-[(2-chloro-6-fluorobenzyl)oxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle et de 0,061cm3 de 2-morpholin-4-yléthanamine. On obtient 0,196g de 1-{6-[(2-chloro-6-fluorobenzyl)oxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 210 C (Büchi) Spectre de RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) b ppm: 2.42 (m, 6 H) 3.18 - 3.42 (m masqué, 2 H) 3.60 (m, 4 H) 5.17 (s,2 H) 6.79 (s large, 1 H) 7.02 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H) 7.32 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 7.43 (d,J=8.8 Hz, 1 H) 7.51(m, 2 H) 7.62 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 10.67 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 465(+)=(M+H)(+) b) Le {6-[(2-chloro-6-fluorobenzyl)oxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle peut être préparé comme dans l'exemple 1 Ob mais à partir de 0,374g de 6-[(2-chloro-6-fluorobenzyl)oxy]-1,3-benzothiazol-2-amine et de 0,379g de chlorocarbonate de phényle. On obtient 0,375g de {6-[(2-chloro-6-fluorobe nzyl)oxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 227 C (Büchi) Spectre de RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) S ppm: 5.19 (s, 2 H) 7.10 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1 H) 7.24 - 7.37 (m, 4 H) 7.46 (m, 3 H) 7.53 (m, 1 H) 7.65 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 12.52 (s large, 1 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 429(+)=(M+H)(+) Exemple 16 1-{6-[(2,6-dichloropyridin-4-yl)méthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée a) La 1-{6-[(2,6-dichloropyridin-4-yl)méthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée peut être préparée comme dans l'exemple 10a mais à partir de 0,4g de {6-[1-(2,6-dichloropyridin-4-yl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle et de 0,14g de 2-morpholin-4-yléthanamine. On obtient 0,338g de 1-{6-[(2,6-dichloropyridin-4-yl)méthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:

Point de fusion : 193 C (Kofler) Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) S ppm: 2.42 (m, 6 H) 3.28 (m partiellement masqué, 2 H) 3.60 (m, 4 H) 5.24 (s, 2 H) 6.79 (s large, 1 H) 7.07 (dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=2.6 Hz, 1 H) 7.62 (s, 2 H) 10.75 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 482(+)=(M+H)(+) b) Le {6-[1-(2,6-dichloropyridin-4-yl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle peut être préparé comme dans l'exemple 10b mais à partir de 0,30g de 6-[1-(2,6-dichloropyridin-4-yl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-amine et de 0,309g de chlorocarbonate de phényle. On obtient 0,406g de 6-[1-(2,6-dichloropyridin-4-yl)éthoxy]-1, 3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle sous forme de solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 210-215 C (Kofler) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 446(+)=(M+H)(+) c) La 6-[1-(2,6-dichloropyridin-4-yl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-amine peut être préparée comme dans l'exemple 8 mais à partir de 0,50g de 2-amino-1,3-benzothiazol-6-ol et de 0,723g de 4-(bromométhyl)-2,6-dichloropyridine.
Après purification du résidu par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 306mg de-[1-(2,6-dichloropyridin-4-yl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-amine sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 165-170 C (Kofler) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 326(+)=(M+H)(+) Exemple 17 1-{6-[1-(2,6-dichlorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée a) La 1-{6-[1-(2,6-dichlorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée peut être préparée comme dans l'exemple 10a mais à partir de 0,36g de {6-[1-(2,6-dichlorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle et de 0,112mg de 2-morpholin-4-yléthanamine. On obtient 0,187g del -{6-[ 1-(2,6-dichlorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-(2-morpholin-4-yléthyl)urée sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 165-168 C (Kofler) Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm: 1.73 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 2.40 (m, 6 H) 3.26 (m, 2 H) 3.59 (m, 4 H) 6.06 (q, J=6.7 Hz, 1 H) 6.76 (s large, 1 H) 6.88 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H) 7.22 - 7.33 (m, 2 H) 7.43 (d, J=7.8Hz, 3 H) 10.5 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 493(+)=(M-H)(-); 495(+)=(M+H)(+) b) Le {6-[1-(2,6-dichlorophényl)éthoxy]-1,3-bénzothiazol-2-yl}carbamate de phényle peut être préparé comme dans l'exemple 1Ob mais à partir de 0,35g de 6-[1-(2,6-dichlorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-amine et de 0,646g de chlorocarbonate de phényle. On obtient 0,460g de {6-[1-(2,6-dichlorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle sous forme de poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 230 C (Kofler) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 459(+)=(M+H)(+) c) La 6-[1-(2,6-dichlorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-amine peut être préparée comme dans l'exemple 8 mais à partir de 0,5g de 2-amino-1,3-benzothiazol-6-ol et de 1,24g de 1,3-dichloro-2-(1-chloroéthyl)benzène. Après purification du résidu par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant:
dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 362mg de 6-[1-(2,6-dichlorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-amine sous forme d'un solide rose dont les caractéristiques sont les suivantes:

Point de fusion : 188 C (Kofler) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 339(+)=(M+H)(+) Exemple 18 1-{6-[1-(2,6-difluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée a) La 1-{6-[1-(2,6-difluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée peut être préparée comme dans l'exemple 10a mais à partir de 0,26g de {6-[1-(2,6-difluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle et de 0,873mg de 2-morpholin-4-yléthanamine.
Après purification du résidu par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (92/8 en volumes)], on obtient 0,260g del-{6-[1-(2,6-difluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes:
Rf CCM silice= 0,18 [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)]
Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) S ppm: 1.71 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 2.40 (m, 6 H) 3.26 (q, J=5.9 Hz, 2 H) 3.58 (m, 4 H) 5.79 (q, J=6.6 Hz, 1 H) 6.76 (t large, J=5.9 Hz 1 H) 6.93 (dd, J=8.6, 2.7 Hz, 1 H) 7.06 (t, J=8.3 Hz, H) 7.37 (m, 1 H) 7.42 (m, 2 H) 10.64 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 463(+)=(M+H)(+) b) Le {6-[1-(2,6-difluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle peut être préparé comme dans l'exemple 1Ob mais à partir de 0,22g de 6-[1-(2,6-difluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-amine et de 0,241g de chlorocarbonate de phényle. On obtient 0,266g de {6-[1-(2,6-difluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle sous forme de poudre crème dont les caractéristiques sont les suivantes:

Point de fusion : 190-195 C (Kofler) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 427(+)=(M+H)(+) c) La 6-[1-(2,6-difluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-amine peut être préparée comme dans l'exemple 8 mais à partir de 0,5g de 2-amino-1,3-benzothiazol-6-ol et de 1,24g de 2-(1-chloroéthyl)-1,3-difluorobenzène. Après purification du résidu par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant:
dichlorométhane/méthanol (92/8 en volumes)], on obtient 222mg de 6-[1-(2,6-difluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-amine sous forme d'un solide rose dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 307(+)=(M+H)(+) d) Le 2-(1-chloroéthyl)-1,3-difluorobenzène peut être préparé comme dans l'exemple 2e mais à partir de 2,45g de 2,4,6-trichloro-1,3,5-triazine et de 2g de 1-(2,6-difluoro-phényl)éthanol. Après filtration sur 150cm3 de silice (éluant : dichlorométhane), on obtient 1,92g de 2-(1-chloroéthyl)-1,3-difluorobenzène sous forme d'une huile incolore dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre de RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 1.90 (d, J=6.9 Hz, 3 H) 5.58 (q, J=6.9 Hz, 1 H) 7.16 (t, J=8.9 Hz,2 H) 7.48 (m, 1 H) Spectre de masse : SM-El : 176(+)=M(+) Exemple 19 1-(2-morpholin-4-yléthyl)-3-(6-{1-[2-(trifluorométhyl)phényl]éthoxy}-1, 3-benzothiazol-2-yl)u rée a) La 1-(2-morpholin-4-yléthyl)-3-(6-{1-[2-(trifluorométhyl)phényl]éthoxy}-1,3-benzothiazol-2-yl)urée peut être préparée comme dans l'exemple 10a mais à
partir de 0,28g de (6-{1-[2-(trifluorométhyl)phényl]éthoxy}-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de phényle et de 0,875mg de 2-morpholin-4-yléthanamine.
Après purification du résidu par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (93/7 en volumes)], on obtient 0,147g de 1-(2-morpholin-4-yléthyl)-3-(6-{1-[2-(trifluorométhyl)phényl]éthoxy}-1,3-benzothiazol-2-yl)urée sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) S ppm: 1.60 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 2.40 (m, 6 H) 3.26 (q, J=6.0 Hz, 2 H) 3.58 (m, 4 H) 5.70 (q, J=6.4 Hz, 1 H) 6.78 (m large, 1 H) 6.90 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.49 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.64 - 7.75 (m, 2 H) 7.83 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 10.7 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 495(+)=(M+H)(+) b) La (6-{1-[2-(trifluorométhyl)phényl]éthoxy}-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de phényle peut être préparée comme dans l'exemple 10b mais à partir de 0,21g de 6-{1-[2-(trifluorométhyl)phényl]éthoxy}-1,3-benzothiazol-2-amine et de 0,388g de chlorocarbonate de phényle. On obtient 0,280g de (6-{1-[2-(trifluorométhyl)phényl]éthoxy}-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de phényle sous forme de poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 200-205 C (Kofler) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 459(+)=(M+H)(+) c) La 6-{1-[2-(trifluorométhyl)phényl]éthoxy}-1,3-benzothiazol-2-amine peut être préparée comme dans l'exemple 8 mais à partir de 0,5g de 2-amino-1,3-benzothiazol-6-ol et de 0,761g de 1-(1-bromoéthyl)-2-(trifluorométhyl) benzène. Après purification du résidu par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 223mg de 6-{1-[2-(trifluorométhyl)phényl]éthoxy}-1,3-benzothiazol-2-amine sous forme d'un solide rose dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 339(+)=(M+H)(+) Exemple 20 1-{6-[(1, 3-diméthyl-1 H-pyrazol-5-yl)méthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée a) La 1-{6-[(1,3-diméthyl-1 H-pyrazol-5-yl)méthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée peut être préparée comme dans l'exemple 10a mais à partir de 0,240g de {6-[(1,3-diméthyl-1H-pyrazol-5-yl)méthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle et de 0,158g de 2-morpholin-4-yléthanamine. Après purification du résidu par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)], on obtient 0,240g de 1-{6-[(1,3-diméthyl-1H-pyrazol-5-yl)méthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée sous forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 160 C (Kofler) Spectre RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) S ppm: 2.11 (s, 3 H) 2.42 (m, 6 H) 3.28 (q, J=6.0 Hz, 2 H) 3.60 (m, 4 H) 3.74 (s, 3 H) 5.11 (s, 2 H) 6.14 (s, 1 H) 6.85 (m large, 1 H) 7.03 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=8.8 Hz,1 H) 7.59 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 10.67 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 431(+)=(M+H)(+) b) Le {6-[(1,3-diméthyl-1 H-pyrazol-5-yl)méthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle peut être préparé comme dans l'exemple 1 Ob mais à partir de 0,445g de 6-[(1,3-diméthyl-1H-pyrazol-5-yl)méthoxy]-1,3-benzothiazol-2-amine et de 1,016g de chlorocarbonate de phényle. Après purification du résidu par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant:
dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)], on obtient 0,250g de {6-[(1,3-diméthyl-1 H-pyrazol-5-yl)méthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle sous forme de poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes:

Point de fusion : 215 C (Kofler) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 393(-)=(M-H)(-) ; 395(+)=(M+H)(+) d) La 6-[(1,3-diméthyl-1 H-pyrazol-5-yl)méthoxy]-1,3-benzothiazol-2-amine peut être préparée de la manière suivante :
sur une solution de 0,44g de 4-[(1,3-diméthyl-1H-pyrazol-5-yl)méthoxy]aniline et de 0,787g de thiocyanate de potassium dans 6 cm3 d'acide acétique glacial, est coulée, goutte à goute une solution de 0,103cm3 de dibrome dans 3cm3 d'acide acétique glacial aux environs de 20 C. Après agitation pendant une vingtaine d'heures, le mélange réactionnel est versé sur 50cm3 d'eau. Le pH de la solution obtenue est amené à 8-9 par addition de carbonate de potassium solide. Une gomme se forme. Après agitation pendant environ une heure, le solide beige formé est essoré, lavé par trois fois 20cm3 d'eau, puis séchées au dessicateur sous pression réduite (0,2kPa) en présence d'anhydride phosphorique. On obtient 0,448g de 6-[(1,3-diméthyl-1H-pyrazol-5-yl)méthoxy]-1,3-benzothiazol-2-amine sous forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 208 C (Kofler) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 275(+)=(M+H)(+) e) La 4-[(1,3-diméthyl-1H-pyrazol-5-yl)méthoxy]aniline peut être préparée de la manière suivante :
dans un autoclave, 0,046g d'oxyde de platine sont recouverts par 10cm3 de méthanol; une solution de 0,5g de 1,3-diméthyl-5-[(4-nitrophénoxy)méthyl]-1 H-pyrazole dans 60cm3 de méthanol est ajoutée. Le mélange est hydrogéné
sous 300kPa d'hydrogène et à une température voisine de 20 C pendant environ 14heures.
Après filtration et évaporation à sec du mélange réactionnel sous pression réduite, on obtient 0,44g de 4-[(1,3-diméthyl-1 H-pyrazol-5-yl)méthoxy]aniline sous forme de solide rose dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 145 C (Kofler) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 218(+)=(M+H)(+) f) Le 1,3-diméthyl-5-[(4-nitrophénoxy)méthyl]-1H-pyrazole peut être préparé
de la manière suivante :
sur une suspension de 0,312g d'hydrure de sodium (à 60% dans l'huile) dans 10cm3 de tétrahydrofurane est coulée, goutte à goutte à environ 20 C, une solution de 0,894g de (1,3-diméthyl-1H-pyrazol-5-yl)méthanol dans 8cm3 de tétrahydrofurane. Le mélange réactionnel est agité ensuite environ trois heures à environ 20 C. La solution obtenue est coulée goutte à goutte sur une solution de 1,1g de 1-fluoro-4-nitrobenzène dans 10cm3 de tétrahydrofurane. Le mélange réactionnel résultant est agité environ 60 heures puis versé sur 50cm3 d'eau. Le mélange obtenu est extrait par trois fois 50cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, puis filtrées et concentrées sous pression réduite.
Le résidu est repris dans 10cm3 d'oxyde de diisopropyle, essoré puis lavé par trois fois 5cm3 d'oxyde de diisopropyle et finalement séché. On obtient ainsi1,12g de 1,3-diméthyl-5-[(4-nitrophénoxy)méthyl]-1H-pyrazole sous forme poudre crème dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 141 C (Kofler) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD: 248(+)=(M+H)(+) Exemple 21 1-{6-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée a) La 1-{6-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée peut être préparée comme dans l'exemple 10a mais à partir de 0,18g de {6-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle et de 0,056mg de 2-morpholin-4-yléthanamine. On obtient 0,159g de 1-{6-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:

Point de fusion : 206 C (Kofler) Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) S ppm: 2.40 (m, 6 H) 3.20 - 3.37 (m masqué, 2 H) 3.60 (m, 4 H) 5.32 (s, 2 H) 6.83 (m large, 1 H) 7.35 - 7.52 (m, 2 H) 7.58 (m, 2 H) 7.90 (d, J=8.9 Hz, 1 H) 10.8 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 499(+)=(M+H)(+) b) Le {6-[(2,6-dichIorobenzyl)oxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle peut être préparé comme dans l'exemple 1Ob mais à partir de 0,165g de 6-[(2,6-d ichlorobenzyl)oxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-amine et de 0,301g de chlorocarbonate de phényle. On obtient 0,188g de {6-[(2,6-dichIorobe nzyl)oxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 245-250 C (Büchi) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 463(+)=(M+H)(+) d) La 6-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-amine peut être préparée comme dans l'exemple 8 mais à partir de 0,30g de 2-amino-5-fluoro-1,3-benzothiazol-6-ol et de 0,391g de 2-(bromométhyl)-1,3-dichlorobenzène. Après purification du résidu par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,165g de 6-[(2,6-d ichlorobenzyl)oxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-amine sous forme d'un solide gris dont les caractéristiques sont les suivantes:
Rf CCM silice= 0,56 [éluant : dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)]
Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD :343(+)=(M+H)(+) Le 2-amino-5-fluoro-1,3-benzothiazol-6-ol peut être préparé comme décrit dans J. Med. Chem 1991, 34, 7, 1975 Exemple 22 N-{6-[(2,6-d ichlorobenzyl)oxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}cyclopropanecarboxam ide Le N-{6-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}cyclopropanecarboxamide peut être préparé comme dans l'exemple 9a mais à partir de 0,35g de 6-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-amine et de 0,107g d'acide cyclopropanecarboxylique. On obtient 0,302g de N-{6-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}cyclopropanecarboxamide sous forme de poudre crème dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 215 C (Kofler) Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) ô ppm: 0.94 (m, 4 H) 1.99 (m, 1 H) 5.35 (s, 2 H) 7.50 (dd, J=8.8, 7.5 Hz, 1 H) 7.59 (m, 2 H) 7.62 (d, J=12.0 Hz, H) 8.00 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 12.6 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 411 (+)=(M+H)(+) Exemple 23 6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-amine a) La 6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-amine peut être préparée comme dans l'exemple 20d mais à partir de 2,9g de 4-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]aniline, de 3,75g de thiocyanate de potassium et de 0,494cm3 de dibrome. Après purification du résidu par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)], on obtient 0,964g de 6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-amine sous forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 186-194 C (Büchi) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 357(+)/=(M+H)(+) Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) S ppm: 1.72 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 5.99 (q, J=6.6 Hz, 1 H) 6.74 (dd, J=8.6, 2.7 Hz, 1 H) 7.17 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 7.24 (s, 2 H) 7.40 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=8.8, 5.4 Hz, 1 H) b) La 4-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]aniline peut être préparée comme dans l'exemple 20e mais à partir de 0,129g d'oxyde de platine et de 1,88g de 1,3-dichloro-4-fluoro-2-[1-(4-nitrophénoxy)éthyl]benzène dans 160cm3 d'éthanol. On obtient ainsi 1,63g de 4-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]aniline sous forme d'une huile brune dont les caractéristiques sont les suivantes:
Rf CCM silice= 0,42 [éluant : dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)]
Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD: 300(+)/=(M+H)(+) c) Le 1,3-dichloro-4-fluoro-2-[1-(4-nitrophénoxy)éthyl]benzène peut être préparé comme dans l'exemple 20f mais à partir de 1,92g d'hydrure de sodium (à 60% dans l'huile), de 9,13g de 1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)-éthanol et de 6,8g de 1-fluoro-4-nitrobenzène. Après purification du résidu par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle (75/25 en volumes)], on obtient 12,85g de 1,3-dichloro-4-fluoro-2-[1-(4-nitrophénoxy)éthyl]benzène sous forme d'une huile jaune qui cristallise et dont les caractéristiques sont les suivantes:
Rf CCM silice= 0,60 [éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle (75/25 en volumes)]
Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 331(+)/=(M+H)(+) Exemple 24 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée a) La 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée peut être préparée comme dans l'exemple 10a mais à partir de 0,160g de {6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle et de 0,048g de 2-morpholin-4-yléthanamine. On obtient ainsi 0,160g de 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 110 C (Kofler) Spectre de RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) b ppm: 1.74 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 2.40 (m, 6 H) 3.20 - 3.37 (m partiellement masqué, 2 H) 3.58 (m, 4 H) 6.05 (q, J=6.7 Hz, 1 H) 6.80 (m large, 1 H) 6.88 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.36 - 7.46 (m, 2 H) 7.51 (dd, J=9.0, 5.1 Hz, 1 H) 10.65 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 511 (-)=(M-H)(-) ; 513(+)=(M+H)(+) b) Le {6-[1-(2,6-d ichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle peut être préparé comme dans l'exemple 10b mais à partir de 0,240g de 6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-amine et de 0,421g de chlorocarbonate de phényle. On obtient ainsi 0,168g de {6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle sous forme de poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes:
Rf CCM silice= 0,73 [éluant : dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)]
Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 478(+)=(M+H)(+) Exemple 25 1-{6-[(1 R)-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée ou 1-{6-[(1 S)-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée 0,891 g de 1-{6-[(1 R,S)-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée ont été séparés par HPLC chirale sur Chiralcel OJ 20pm (8X35cm). On obtient ainsi 0,433g de l'énantiomère dextrogyre 1-{6-[(1 R*)-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée sous forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes:
PR=+10,1 +/-0,7 C=1,799mg/ 0,5m1 DMSO sur 589nM
Spectre de RMN 1 H (300 MHz, DMSO-d6) S ppm 1.74 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 2.40 (m, 6 H) 3.20 - 3.40 (m partiellement masqué, 2 H) 3.58 (m, 4 H) 6.05 (q, J=6.8 Hz, 1 H) 6.82 (t large, J=5.8 Hz 1 H) 6.89 (dd, J=8.9, 2.6 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=2.6 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=9.0 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=8.9 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=9.0, 5.1 Hz, 1 H) 10.7 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 513(+)=(M+H)(+) Exemple 26 1 -{6-[(1 R)-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée ou 1-{6-[(1S)-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée 0,891g de 1-{6-[(1 RS)-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée ont été séparés par HPLC chirale sur Chiralcel OJ 20pm (8X35cm). On obtient ainsi 0,432g de l'énantiomère levogyre 1-{6-[(1 S*)-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée sous forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes:
PR=-6,1'+/-0,6' C=1,916mg/ 0,5m1 DMSO sur 589nM
Spectre de RMN 1 H (300 MHz, DMSO-d6) S ppm 1.74 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 2.40 (m, 6 H) 3.20 - 3.40 (m partiellement masqué, 2 H) 3.58 (m, 4 H) 6.05 (q, J=6.6 Hz, 1 H) 6.80 (t large, J=5.6 Hz, 1 H) 6.89 (dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=2.6 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=9.0 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=9.0, 5.1 Hz, 1 H) 10.7 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 513(+)=(M+H)(+) Exemple 27 6-[1-(2-chloro-6-fluoro-3-méthylphényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-amine a) La 6-[1-(2-chloro-6-fluoro-3-méthylphényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-amine peut être préparée comme dans l'exemple 20d mais à partir de 2g de 4-[1-(2-chloro-6-fluoro-3-méthylphényl)éthoxy]aniline, de 2,78g de thiocyanate de potassium et de 0,366cm3 de dibrome. Après purification du résidu par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant:
dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)], on obtient 0,287g de 6-[1-(2-chloro-6-fluoro-3-méthylphényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-amine sous forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 170 C (Kôfler) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 337(+)=(M+H)(+) Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) S ppm: 1.67 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 2.29 (s, 3 H) 5.87 (q, J=6.7 Hz, 1 H) 6.75 (dd, J=8.7, 2.7 Hz, 1 H) 7.09 (dd, J=10.8, 8.3 Hz, 1 H) 7.15 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.17 - 7.25 (m, 3 H) 7.31 (dd, J=8.3, 5.9 Hz, 1 H) b) La 4-[1-(2-chloro-6-fluoro-3-méthylphényl)éthoxy]aniline peut être préparée comme dans l'exemple 20e mais à partir de 0,183g d'oxyde de platine et de 2,5g de 2-chloro-4-fluoro-1-méthyl-3-[1-(4-nitrophénoxy)éthyl]benzène dans 190cm3 de méthanol. On obtient ainsi 2,2g de 4-[1-(2-chloro-6-fluoro-3-méthylphényl)éthoxy]aniline sous forme d'une résine verte dont les caractéristiques sont les suivantes:
Rf CCM silice= 0,26 [éluant : dichlorométhane]
Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 280(+)=(M+H)(+) c) Le 2-chloro-4-fluoro-1-méthyl-3-[1-(4-nitrophénoxy)éthyl]benzène peut être préparé comme dans l'exemple 20f mais à partir de 0,466g d'hydrure de sodium (à 60% dans l'huile), de 0,5g de 1-(2-chloro-6-fluoro-3-méthylphényl)éthanol et de 0,458g de 1-fluoro-4-nitrobenzène. On obtient ainsi 2,56g de 2-chloro-4-fluoro-1-méthyl-3-[1-(4-nitrophénoxy)éthyl]benzène sous forme de poudre crème dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 125 C (Kofler) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ESD : 310(+)=(M+H)(+) d) Le 1-(2-chloro-6-fluoro-3-méthylphényl)éthanol peut être préparé comme dans l'exemple 3e mais à partir de 10g de 1-(2-chloro-6-fluoro-3-méthylphényl)éthanone et 53cm3 d'une solution 1M d'hydrure d'aluminium lithium dans le tétrahydrofurane. On obtient ainsi 10,lg de 1-(2-chloro-6-fluoro-3-méthylphényl)éthanol sous forme d'une huile incolore dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) S ppm: 1.44 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 2.30 (s, 3 H) 5.28 (s large, 2 H) 7.06 (dd,J=10.8, 8.3 Hz, 1 H) 7.27 (dd, J=8.3, 5.9 Hz, 1 H) Spectre de masse : SM-El : 188(+)=M(+) Exemple 28 1-{6-[1-(2-chloro-6-fluoro-3-méthylphényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée a) La 1-{6-[1-(2-chloro-6-fluoro-3-méthylphényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée peut être préparée comme dans l'exemple 10a mais à partir de 0,9g de {6-[1-(2-chloro-6-fluoro-3-méthylphényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle et de 0,513g de 2-morpholin-4-yléthanamine. On obtient ainsi 0,884g de 1-{6-[1-(2-chloro-6-fluoro-3-méthylphényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 165-170 C (Kofler) Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) S ppm: 1.70 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 2.30 (s, 3 H) 2.40 ( m, 6 H) 3.26 (q, J=5.4Hz, 2 H) 3.59 (m, 4 H) 5.94 (q, J=6.7 Hz, 1 H) 6.75 (m large, 1 H) 6.90 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H) 7.10 (dd,J=10.8, 8.3 Hz, 1 H) 7.32 (dd, J=8.3, 5.9 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 10.48 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : UPLC-MS-DAD-ELSD : 491(-)=(M-H)(-);
493(+)=(M+H)(+) b) Le {6-[1-(2-chloro-6-fluoro-3-méthylphényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle peut être préparé comme dans l'exemple 1 Ob mais à partir de 1g de 6-[1-(2-chloro-6-fluoro-3-méthylphényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-amine et de 1,86g de chlorocarbonate de phényle. On obtient ainsi 0,97g de {6-[1-(2-chloro-6-fluoro-3-méthylphényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle sous forme de poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 205 C (Kôfler) Spectre de masse : UPLC-MS-DAD-ELSD : 457(+)=(M+H)(+) Exemple 29 1-{6-[1-(2,6-dichlorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1, 3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée a) La 1-{6-[1-(2,6-dichlorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée peut être préparée comme dans l'exemple 1 Oa mais à partir de 0,4g de {6-[1-(2,6-dichlorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle et de 0,12g de 2-morpholin-4-yléthanamine. Après purification du résidu par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,379g de 1-{6-[1-(2,6-dichlorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée sous forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 200-205 C (Kofler) Spectre de RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) S ppm: 1.77 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 2.39 (m, 6 H) 3.26 (q, J=5.9 Hz, 2 H)3.58 (m, 4 H) 6.07 (q, J=6.8 Hz, 1 H) 6.74 (s large, 1 H) 7.25 - 7.36 (m, 2 H) 7.41 - 7.49 (m, 3 H) 10.84 (m, 1 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 511 (-)=(M-H)(-); 513(+)=(M+H)(+) b) Le {6-[1-(2,6-dichlorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle peut être préparé comme dans l'exemple 10b mais à partir de 0,35g de 6-[1-(2,6-dichlorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-amine et de 0,614g de chlorocarbonate de phényle. On obtient ainsi 0,46g de {6-[1-(2,6-dichlorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle sous forme de poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 250 C (Kofler) Spectre de masse : UPLC-MS-DAD-ELSD : 477(+)=(M+H)(+) d) La 6-[1-(2,6-dichlorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-amine peut être préparée comme dans l'exemple 20d mais à partir de 0,566g de 4-[1-(2,6-dichlorophényl)éthoxy]-3-fluoroaniline, de 0,733g de thiocyanate de potassium et 0,097cm3 de dibrome. Après purification du résidu par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,39g de 6-[1-(2-chloro-6-fluoro-3-méthylphényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-amine sous forme de cristaux crème dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : fondant à 225 C (Kôfler) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 357(+)=(M+H)(+) e) La 4-[1-(2,6-dichlorophényl)éthoxy]-3-fluoroaniline peut être préparée comme dans l'exemple 20e mais à partir de 0,05g d'oxyde de platine et de 0,73g de 1,3-dichloro-2-[1-(2-fluoro-4-nitrophénoxy)éthyl]benzène dans 190cm3 de méthanol. On obtient ainsi 0,566g de 4-[1-(2,6-dichlorophényl)éthoxy]-3-fluoroaniline sous forme d'une résine orange dont les caractéristiques sont les suivantes:
Rf CCM silice= 0,39 [éluant : dichlorométhane]
Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 300(+)=(M+H)(+) f) Le 1,3-dichloro-2-[1-(2-fluoro-4-nitrophénoxy)éthyl]benzène peut être préparé comme dans l'exemple 20f mais à partir de 0,115g d'hydrure de sodium (à 60% dans l'huile), de 0,5g de 1-(2-chloro-6-fluoro-3-méthylphényl)éthanol et de 1,5g de 1,2-difluoro-4-nitrobenzène. On obtient ainsi 2,56g de 1,3-dichloro-2-[1-(2-fluoro-4-nitrophénoxy)éthyl]benzène sous forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 120 C (Kofler) Spectre de masse : SM-El : 329(+)=M(+) Exemple 30 6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fiuoro-1,3-benzothiazol-2-amine a) La 6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-amine peut être préparée comme dans l'exemple 20d mais à partir de 2,6g de 4-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-3-fluoroaniline, de 3,17g de thiocyanate de potassium et 0,418cm3 de dibrome. Après purification du résidu par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant:
dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)], on obtient 0,186g de 6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-amine sous forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 223 C (Kôfler) Spectre de masse : UPLC-MS-DAD-ELSD : 375(+)=(M+H)(+) Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) S ppm: 1.76 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 5.96 (q, J=6.6 Hz, 1 H) 7.17 (d, J=12.2Hz, 1 H) 7.22 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.43 (m, 3 H) 7.51 (dd, J=8.8, 5.4 Hz, 1 H) b) La 4-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-3-fluoroaniline peut être préparée comme dans l'exemple 20e mais à partir de 0,196g d'oxyde de platine et de 3g de 1,3-dichloro-4-fluoro-2-[1-(2-fluoro-4-nitrophénoxy)éthyl]benzène dans 200cm3 de méthanol. On obtient ainsi 2,62g de 4-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-3-fluoroaniline sous forme d'une huile verte dont les caractéristiques sont les suivantes:
Rf CCM silice= 0,31 [éluant : dichlorométhane]
Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 318(+)=(M+H)(+) c) Le 1,3-dichloro-4-fluoro-2-[1-(2-fluoro-4-nitrophénoxy)éthyl]benzène peut être préparé comme dans l'exemple 20f mais à partir de 2,1g d'hydrure de sodium (à 60% dans l'huile), de 10g de 1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)-éthanol et de 8,37g de 1,2-difluoro-4-nitrobenzène. On obtient ainsi 16,6g de 1,3-dichloro-4-fluoro-2-[1-(2-fluoro-4-nitrophénoxy)éthyl]benzène sous forme d'une poudre orangée dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 110 C (Kêfler) Spectre de masse : SM-EI : 347(+)=M(+) Exemple 31 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée a) La 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée peut être préparée comme dans l'exemple 10a mais à partir de 0,35g de {6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle et de 0,101g de 2-morpholin-4-yléthanamine. Après purification du résidu par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (93/7 en volumes)], on obtient 0,318g de 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 226-228 C (Kofler) Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) S ppm: 1.78 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 2.40 (m, 6 H) 3.25 (q, J=5.9 Hz, 2 H)3.58 (m, 4 H) 6.04 (q, J=6.4 Hz, 1 H) 6.69 (m large, 1 H) 7.30 - 7.49 (m, 3 H) 7.53 (dd, J=8.8, 5.0 Hz, 1 H) 10.78 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 529(-)=(M-H)(-) ; 531 (+)=(M+H)(+) b) Le {6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle peut être préparé comme dans l'exemple 1Ob mais à partir de 0,35g de 6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-amine et de 0,584g de chlorocarbonate de phényle. On obtient ainsi 0,401g {6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle sous forme de poudre crème dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 240-245 C (Kofler) Spectre de masse : UPLC-MS-DAD-ELSD : 495(+)=(M+H)(+) Exemple 32 1-{6-[(1 R)-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée ou 1-{6-[(1S)-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée 0,248g de 1-{6-[(1 RS)-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée ont été séparés par HPLC
chirale sur Chiralcel OJ 10pm (20X250mm). On obtient ainsi 0,122g de l'énantiomère dextrogyre 1-{6-[(1 R*)-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes:
PR=+137 C=2,073mg/ 1,5m1 DMSO sur 589nM
Spectre de RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm: 1.78 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 2.40 (m, 6 H) 3.26 (q, J=5.4 Hz, 2 H) 3.59 (m, 4 H) 6.04 (q, J=6.8 Hz, 1 H) 6.70 (m large, 1 H) 7.39 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.43 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=12.2 Hz, 1 H) 7.53 (dd, J=8.8, 5.4 Hz, 1 H) 10.76 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 531 (+)=(M+H)(+) Exemple 33 1-{6-[(1 R)-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-l ,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée ou 1-{6-[(1S)-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée 0,248g de 1-{6-[(1 RS)-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée ont été séparés par HPLC
chirale sur Chiralcel OJ 20pm (8X35cm). On obtient ainsi 0,12g de l'énantiomère levogyre 1-{6-[(1 S*)-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes:
PR=-87,61 +/-1,5 C=1,854mg/ 0,5m1 DMSO sur 589nM
Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) S ppm: 1.78 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 2.39 (m, 6 H) 3.26 (q, J=5.9 Hz, 2 H) 3.59 (m, 4 H) 6.04 (q, J=6.7 Hz, 1 H) 6.67 (m large, 1 H) 7.34 - 7.48 (m, 3 H) 7.53 (dd, J=8.8, 4.9 Hz, 1 H) 10.78 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 531(+)=(M+H)(+) Exemple 34 1-[2-(4-benzylpipéridin-1-yl)éthyl]-3-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}urée La 1-[2-(4-benzylpipéridin-1-yl)éthyl]-3-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}urée peut être préparée comme dans l'exemple 10a mais à partir de 0,2g de {6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle et de 0,091g de 2-(4-benzylpipéridin-1-yl)éthanamine. Après purification du résidu par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant:

dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,172g de 1-[2-(4-benzylpipéridin-1-yl)éthyl]-3-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}urée sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 133-139 C (Büchi) Spectre de RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) b ppm: 1.20 (m, 2 H) 1.43 - 1.59 (m, 3 H) 1.74 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 1.85 (m, 2 H) 2.37 (t, J=5.8 Hz, 2 H) 2.84 (m, 2 H) 3.22 (m, 2 H) 3.29 (m masqué, 2 H) 6.05 (q, J=6.8 Hz, 1 H) 6.69 (m large, 1 H) 6.89 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H) 7.12 - 7.19 (m, 3 H) 7.28 (t, J=7.3 Hz, 2 H) 7.34 (d, J=2.4Hz, 1 H) 7.40 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=8.8, 4.9 Hz, 1 H) 10.64 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : UPLC-MS-DAD-ELSD : 601(+)=(M+H)(+) Exemple 35 1-[2-(4-benzylpipérazin-1-yl)éthyl]-3-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl) éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}urée La 1-[2-(4-benzylpipérazin-1-yl)éthyl]-3-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl) éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}urée peut être préparée comme dans l'exemple 10a mais à partir de 0,2g de {6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-l,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle et de 0,092g de 2-(4-benzylpipérazin-1-yl)éthanamine. Après purification du résidu par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,174g de 1-[2-(4-benzylpipérazin-1-yl)éthyl]-3-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}urée sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 125-139 C (Büchi) Spectre de RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 1.74 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 2.28 - 2.54 (m partiellement masqué, 10H) 3.24 (q, J=5.4 Hz, 2 H) 3.46 (s, 2 H) 6.05 (q, J=6.8 Hz, 1 H) 6.71 (m large, 1 H) 6.89 (dd, J=8.8, 2.7Hz, 1 H) 7.19 - 7.33 (m, 5 H) 7.34 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=8.8, 4.9 Hz, 1 H) 10.64 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : UPLC-MS-DAD-ELSD : 602(+)=(M+H)(+) Exemple 36 4-{2-[({6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamoyl)amino]éthyl}pipérazine-1-carboxylate de 1, 1 -diméthyléthyle Le 4-{2-[({6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}
carbamoyl)amino]éthyl}pipérazine-1-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle peut être préparée comme dans l'exemple 1Oa mais à partir de 0,4g de {6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle et de 0,192g de 4-(2-aminoéthyl)pipérazine-1-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle. Après purification du résidu par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,42g de 4-{2-[({6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamoyl)amino]éthyl}pipérazine-1-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 87 C (Büchi) Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) S ppm: 1.39 (s, 9 H) 1.74 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 2.36 (m, 4 H) 2.42 (t, J=6.1 Hz, 2 H) 3.20 - 3.44 (m partiellement masqué, 6 H) 6.05 (q, J=6.4 Hz, 1 H) 6.76 (m large, 1 H) 6.88 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=8.8, 5.1 Hz, 1 H) 10.69 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : UPLC-MS-DAD-ELSD : 610(-)=(M-H)(-);
612(+)=(M+H)(+) Exemple 37 Trifluoroacétate de 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-pipérazin-1-yléthyl)urée Le trifluoroacétate de 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-pipérazin-1-yléthyl)urée peut être préparée de la manière suivante :
à une solution de 0,250g de trifluoroacétate de 4-{2-[({6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yi}carbamoyl)amino]éthyl}pipérazine-1-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle dans 5cm3 de dichlorométhane sont ajoutés 0,376cm3 d'acide trifluoroacétique. On laisse sous agitation 4 heures à une température voisine de 20 C. Le milieu réactionnel est alors évaporé à
sec sous pression réduite (2kPa). Le résidu est repris par 10cm3 d'eau. Le mélange obtenu est amené à pH 9 par une solution de soude 1 N puis extrait par trois fois 20cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium puis filtrées et évaporées à sec sous pression réduite (2kPa). Le solide blanc obtenu est concrété dans 5cm3 d'oxyde de diisopropyle, filtré puis séché sous pression réduite. On obtient 0,117g de trifluoroacétate de 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-pipérazin-1 -yléthyl)urée sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 138-169 C (Büchi) Spectre de RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) S ppm: 1.74 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 2.38 - 2.53 (m partiellement masqué, 6 H) 2.87 (m, 4 H) 3.18 - 3.40 (m partiellement masqué, 2 H) 6.05 (q, J=6.8 Hz, 1 H) 6.71 (t large, J=5.8 Hz, 1 H) 6.89 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=8.8 Hz, H) 7.45 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=8.8, 4.9 Hz, 1 H) 10.25 (m très étalé, H) Spectre de masse : UPLC-MS-DAD-ELSD : 512(+)=(M+H)(+) Exemple 38 4-{2-[({6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamoyl)amino]éthyl}pipéridine-1-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle Le 4-{2-[({6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamoyl)amino]éthyl}pipéridine-1-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle peut être préparée comme dans l'exemple 10a mais à partir de 0,4g de {6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle et de 0,191g de 4-(2-aminoéthyl)pipéridine-1-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle. Après purification du résidu par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,174g de 4-{2-[({6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamoyl)amino]éthyl}pipéridine-1-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 95-105 C (Büchi) Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) S ppm: 0.98 (m, 2 H) 1.23 - 1.50 (m, 3 H) 1.39 (s, 9 H) 1.64 (m, 2 H) 1.74 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 2.35 - 2.75 (m partiellement masqué, 2 H) 3.17 (q, J=6.0 Hz, 2 H) 3.91 (m, 2 H) 6.05 (q, J=6.6 Hz, 1 H) 6.74 (m large, 1 H) 6.88 (dd, J=8.8, 2.7 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=8.8, 4.9 Hz, 1 H) 10.53 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : UPLC-MS-DAD-ELSD : 611(+)=(M+H)(+) Exemple 39 Trifluoroacétate de 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-pipéridin-4-yléthyl)urée Le trifluoroacétate de 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-pipéridin-4-yléthyl)urée peut être préparée comme à
l'exemple 37 mais à partir de 0,250g de trifluoroacétate de 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-pipéridin-4-yléthyl)urée et 0,376cm3 d'acide trifluoroacétique. On obtient ainsi 0,12g de trifluoroacétate de 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-pipéridin-4-yléthyl)urée sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 136-152 C (Büchi) Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) S ppm: 1.00 (m, 2 H) 1.36 (m, 3 H) 1.58 (m, 2 H) 1.74 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 2.38 - 2.55 (m partiellement masqué, 2 H) 2.90 (m, 2 H) 3.16 (m, 2 H) 6.05 (q, J=6.8 Hz, 1 H) 6.72 (m large, 1 H) 6.88 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=9.0 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=9.0, 4.9 Hz, 1 H) Spectre de masse : UPLC-MS-DAD-ELSD : 625(+)=(M+H)(+) Exemples de 40 à 59 a) Les dérivés des exemples 40 à 59 ont été préparés en synthèse parallèle de la manière suivante:
Dans un réacteur de synthèse parallèle de type Stem (25 postes), on place dans chaque tube sous agitation, une solution de 0,lg {6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle dans 3 cm3 de tétrahydrofuranne. Dans chaque tube, on ajoute 1 équivalent d'amine et 0,029cm3 de triéthylamine dans le cas 40. Le mélange est ensuite agité environ 48 heures à une température voisine de 20 C.

N Nom Masse Volume d'amine L40 Chlorhydrate de 3-(1 H-pyrrol-1 -yl)propan-1 - 0,026g amine L41 3-(4-benzylpipéridin-1 -yl)propan-1 -amine 0,0487g L42 3-morpholin-4-ylpropan-1 -amine 0,0302g L43 N, N-diméthylpropane-1,3-diamine 0,0264cm L44 3-pipéridin-1 -ylpropan-1 -amine 0,0298g L45 1-(3-aminopropyl)pyrrolidin-2-one 0,0298g L46 3-[4-(2-chloro-6-fluorobenzyl)pipérazin-1 - 0,0599g yl]propan-1 -amine L47 3-(2,6-diméthylpipéridin-1 -yl)propan-1 -amine 0,0357g L48 3-azépan-1 -ylpropan-1 -amine 0,0327g L49 3-(4-benzylpipérazin-1 -yl)propan-1 -amine 0,0489g L50 2-pipéridin-1 -yléthanamine 0,0269g L51 2-pyrrolidin-1-yléthanamine 0,0239g L52 2-(1-benzylpipéridin-4-yléthanamine 0,0457g L53 2-(1-méthylpyrrolidin-2-yl)éthanamine 0,0303cm L54 2-azépan-1 -yléthanamine 0,0298g L55 2-(4-méthylpipérazin-1 -yl)éthanamine 0,03g L56 2-(2,6-diméthylpipéridin-1-yl)éthanamine 0,0327g L57 1-pyridin-4-ylméthanamine 0,0213cm L58 1 -pyridin-2-ylméthanamine 0,0213cm3 L59 1-pyridin-3-ylméthanamine 0,0213cm Dans chaque tube, on ajoute alors 5cm3 de dichiorométhane et 5cm3 d'une solution d'hydroxyde de sodium aqueuse 0,1N. Après agitation pendant environ 2minutes, les phases aqueuses sont prélevées. 3cm3 d'eau sont ajoutés aux phases organiques résiduelles et après 2minutes d'agitation, les phases aqueuses sont prélevées. Cette opération est répétée une nouvelle fois pour chaque tube. Les phases organiques sont séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Les résidus sont purifiés par flash chromatographie sur colonne de silice et les composés suivants sont obtenus :

N Nomenclature Quantité Spectre de masse :
EX LC-MS-DAD-ELSD
40 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3- 0,0598g 505(-)=(M-H)(-);
benzothiazol-2-yl}-3-[3-(1 H-pyrrol-1 - 507(+)=(M+H)(+) yl)propyl]urée 41 1-[3-(4-benzylpipéridin-1-yl)propyl]-3-{6-[1-(2,6- 0,0834g 613(-)=(M-H)(-);
dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3- 615(+)=(M+H)(+) benzothiazol-2-yl}u rée 42 1 -{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3- 0,0824g 525(-)=(M-H)(-);
benzothiazol-2-yl}-3-(3-morpholin-4- 527(+)=(M+H)(+) ylpropyl)urée 43 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3- 0,1364g 483(-)=(M-H)(-);
benzothiazol-2-yl}-3-[3- 485(+)=(M+H)(+) (diméthylamino)propyl]urée 44 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3- 0,0223g 523(-)=(M-H)(-);
benzothiazol-2-yl}-3-(3-pipéridin-1-ylpropyl)urée 525(+)=(M+H)(+) 45 1 -{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3- 0,09g 523(-)=(M-H)(-);
benzothiazol-2-yl}-3-[3-(2-oxopyrrolidin-1- 525(+)=(M+H)(+) yl)propyl]urée 46 1 -{3-[4-(2-chloro-6-fluorobenzyl)pipérazin-1 - 0,1g 666(-)=(M-H)(-);
yl]propyl}-3-{6-[1-(2,6-dichloro-3- 668(+)=(M+H)(+) fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}urée 47 1 -{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3- 0,005g 551 (-)=(M-H)(-);
benzothiazol-2-yl}-3-[3-(2,6-d iméthylpipéridin-1- 553(+)=(M+H)(+) yl)propyl]urée 48 1-(3-azépan-1-ylpropyl)-3-{6-[1-(2,6-dichloro-3- 0,005g 539(+)=(M+H)(+) fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}urée 49 1-[3-(4-benzylpipérazin-1-yl)propyl]-3-{6-[1-(2,6- 0,083g 616(+)=(M+H)(+) dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}urée 50 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3- 0,074g 509(-).=(M-H)(-) benzothiazol-2-yl}-3-(2-pipéridin-1-yléthyl)urée 511(+)=(M+H)(+)( 51 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3- 0,05g 495(-)=(M-H)(-);
benzothiazol-2-yl}-3-(2-pyrrolidin-1-yléthyl)urée 497(+)=(M+H)(+) 52 1-[2-(1-benzylpipéridin-4-yl)éthyl]-3-{6-[1-(2,6- 0,09g 601 (+)=(M+H)(+) dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzoth iazol-2-yl}u rée 53 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3- 0,0184g 509(-)=(M-H)(-) benzothiazol-2-yl}-3-[2-(1-méthylpyrrolidin-2- 511(+)=(M+H)(+) yl)éthyl]urée 54 1-(2-azépan-1-yléthyl)-3-{6-[1-(2,6-dichloro-3- 0,023g 525(+)=(M+H)(+) fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}urée 55 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3- 0,009g 526(+)=(M+H)(+) benzothiazol-2-yl}-3-[2-(4-méthylpipérazin-1-yl)éthyl]urée 56 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3- 0,035g 539(+)=(M+H)(+) benzothiazol-2-yl}-3-[2-(2,6-diméthylpipérid in-1-yl)éthyl]urée 57 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3- 0,021g 491 (+)=(M+H)(+) benzothiazol-2-yl}-3-(pyridin-4-ylméthyl)urée 58 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3- 0,040g 489(-)=(M-H)(-);
benzothiazol-2-yi}-3-(pyridin-2-ylméthyl)urée 491 (+)=(M+H)(+) 59 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3- 0,0435g 489(-)=(M-H)(-);
benzothiazol-2-yl}-3-(pyridin-3-ylméthyl)urée 491(+)=(M+H)(+) Les résultats obtenus en RMN pour les produits des exemples 40 à 59 sont indiqués comme suit :

Exemple 40:
Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) S ppm: 1.74 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 1.87 (quin, J=6.8 Hz, 2 H) 3.09 (q, J=6.8Hz, 2 H) 3.90 (t, J=6.8 Hz, 2 H) 5.98 (t, J=2.0 Hz, 2 H) 6.05 (q, J=6.7 Hz, 1 H) 6.75 (t, J=2.0 Hz, 2 H) 6.77 (m large, 1 H) 6.89 (dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=2.6 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=8.8 Hz, H) 7.45 (d,J=8.8 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=8.8, 4.9 Hz, 1 H) 10.5 (m étalé, 1 H) Exemple 41 Spectre de RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) S ppm: 1.10 - 1.70 (m étalé, 7 H) 1.74 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 2.30 - 3.50 (mtrès étalé partiellement masqué, 8 H) 3.16 (q, J=5.5 Hz, 2 H) 6.05 (q, J=6.8 Hz, 1 H) 6.76 (m large, 1 H) 6.89 (dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1 H) 7.17 (m, 3 H) 7.27 (t, J=7.3 Hz, 2 H) 7.34 (d, J=2.6 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=8.9Hz, 1 H) 7.45 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=8.9, 5.1 Hz, 1 H)

10.63 (m, 1 H) Exemple 42:
Spectre de RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) S ppm: 1.61 (quin, J=6.9 Hz, 2 H) 1.74 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 2.29 (t, J=6.9Hz, 2 H) 2.33 (m, 4 H) 3.17 (q, J=6.9 Hz, 2 H) 3.57 (m, 4 H) 6.05 (q, J=6.8 Hz, 1 H) 6.72 (m large, 1 H) 6.89 (dd, J=8.8, 2.7 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.51(dd, J=8.8, 5.2 Hz, 1 H) 10.56 (m étalé, 1 H) Exemple 43:
Spectre de RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) S ppm: 1.57 (quin, J=6.9 Hz, 2 H) 1.74 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 2.13 (s, 6 H) 2.23 (t, J=6.9 Hz, 2 H) 3.16 (q, J=6.9 Hz, 2 H) 6.05 (q, J=6.7 Hz, 1 H) 6.80 (m large, 1 H) 6.88 (dd, J=8.8,2.7 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=8.8, 4.9Hz, 1 H) 10.56 (m étalé, 1 H) Exemple 44:
Spectre de RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) S ppm: 1.10 - 1.90 (m très étalé, 8H) 1.74 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 2.30 - 3.50(m très étalé, partiellement masqué, 6 H) 3.19 (m, 2 H) 6.05 (q, J=6.8 Hz, 1 H) 6.79 (m large, 1 H) 6.89 (dd,J=8.8, 2.4 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=8.8,4.9 Hz, 1 H) 10.63 (m étalé, 1 H) Exemple 45:
Spectre de RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) S ppm: 1.63 (quin, J=6.5 Hz, 2 H) 1.74 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 1.92 (quin,J=7.5 Hz, 2 H) 2.21 (t, J=7.5 Hz, 2 H) 3.10 (q, J=6.4 Hz, 2 H) 3.20 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 3.32 (t, J=7.5 Hz, 2H) 6.05 (q, J=6.4 Hz, 1 H) 6.76 (m large, 1 H) 6.88 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=2.4 Hz, H) 7.40 (t,J=8.8 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=8.8, 4.9 Hz, 1 H) 10.63 (m étalé, 1 H) Exemple 46:
Spectre de RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) S ppm: 1.57 (quin, J=6.5 Hz, 2 H) 1.74 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 2.20 - 2.52 (m partiellement masqué, 8 H) 2.26 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 3.15 (q, J=6.5 Hz, 2 H) 3.58 (d, J=2.0 Hz, 2 H) 6.05 (q,J=6.6 Hz, 1 H) 6.70 (m large, 1 H) 6.88 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H) 7.20 (m, 1 H) 7.28 -7.36 (m, 3 H) 7.39 (t,J=8.8 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=8.8, 4.9 Hz, 1 H) 10.52 (m étalé, 1 H) Exemple 47:
Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) S ppm: 0.65 - 1.87 (m, 14 H) 1.74 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 2.90 - 3.36 (m partiellement masqué, 6 H) 6.05 (q, J=6.6 Hz, 1 H) 6.90 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H) 7.00 (m étalé, 1 H) 7.34 (d, J=2.4 Hz, H) 7.40 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=8.8, 4.9 Hz, 1 H) 10.74 (m étalé,1 H) Exemple 48:
Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm: 1.40 - 1.97 (m, 10 H) 1.74 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 2.35 - 3.40 (m partiellement masqué, 8 H) 6.05 (d, J=6.6 Hz, 1 H) 6.75 (m étalé, 1 H) 6.89 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=2.4 Hz, H) 7.41 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=8.8, 4.9 Hz, 1 H) 10.73 (m étalé,1 H) Exemple 49:
Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) S ppm: 1.59 (quin, J=6.9 Hz, 2 H) 1.74 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 2.20 2.60 (m partiellement masqué, 8 H) 2.28 (t, J=6.9 Hz, 2 H) 3.14 (m, 2 H) 3.44 (s, 2 H) 6.05 (q, J=6.6 Hz, 1 H) 6.71(m étalé, 1 H) 6.88 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H) 7.14 - 7.33 (m, 5 H) 7.34 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=8.8 Hz,1 H) 7.45 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=8.8, 5.1 Hz, 1 H) 10.53 (m étalé, 1 H) Exemple 50:
Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) S ppm: 1.40 (m, 2 H) 1.52 (m, 4 H) 1.74 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 2.37 (m, 6 H)3.19 - 3.36 (m partiellement masqué, 2 H) 6.05 (q, J=6.7 Hz, 1 H) 6.72 (m large, 1 H) 6.89 (dd, J=8.8, 2.9Hz, 1 H) 7.34 (d, J=2.9 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=8.8, 4.9 Hz, 1 H) 10.63 (m étalé, 1 H) Exemple 51 :
Spectre de RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) S ppm: 1.69 (m, 4 H) 1.74 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 2.40 - 2.57 (m partiellement masqué, 6 H) 3.25 (m, 2 H) 6.05 (q, J=6.8 Hz, 1 H) 6.77 (m large, 1 H) 6.88 (dd, J=8.8, 2.4Hz, 1 H) 7.34 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=8.8, 5.1 Hz,1 H) 10.53 (m, 1 H) Exemple 52:

Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 1.16 (m, 2 H) 1.33 (m, 1 H) 1.39 (q, J=6.8 Hz, 2 H) 1.64 (m, 2 H)1.74 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.89 (m, 2 H) 2.78 (m, 2 H) 3.16 (q, J=6.8 Hz, 2 H) 3.43 (m, 2 H) 6.05 (q, J=6.6Hz, 1 H) 6.66 (t, J=6.8 Hz, 1 H) 6.89 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H) 7.18 - 7.33 (m, 5 H) 7.34 (d, J=2.4 Hz, 1 H)7.40 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=8.8, 5.1 Hz, 1 H) 10.44 (m étalé, 1 H) Exemple 53:
Spectre de RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 1.33 - 1.49 (m, 2 H) 1.61 (m, 2 H) 1.74 (d, J=6.5 Hz, 3 H) 1.76(m, 1 H) 1.88 (m, 1 H) 2.03 (m, 2 H) 2.20 (s, 3 H) 2.93 (m, 1 H) 3.17 (q, J=6.5 Hz, 2 H) 6.05 (q, J=6.5Hz, 1 H) 6.77 (m large, 1 H) 6.88 (dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=2.6 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=8.8, 4.9 Hz, 1 H) 10.58 (m étalé, 1 H) Exemple 54:
Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 1.40 - 1.90 (m large, 8 H) 1.73 (d,J=6.8 Hz, 3 H) 2.40 - 3.70 (m partiellement masqué, 8 H) 6.06 (q, J=6.8 Hz, 1 H) 6.71 (m étalé, 1 H) 6.89 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H) 7.35(d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=8.8, 4.9 Hz, 1 H) 10.72 (m étalé, 1 H) Exemple 55:
Spectre de RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 1.74 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 2.15 (s, 3 H) 2.25 - 2.55 (m partiellement masqué, 10 H) 3.23 (m, 2 H) 6.05 (q, J=6.7 Hz, 1 H) 6.70 (m large, 1 H) 6.89 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H) 7.34(d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=8.8, 4.9 Hz, 1 H) 10.69 (m étalé, 1 H) Exemple 56:

Spectre de RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) S ppm: 0.80 - 1.95 (m, 14 H) 1.74 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 3.00 - 3.55 (mpartiellement masqué, 4 H) 6.05 (q, J=6.8 Hz, 1 H) 6.72 (m étalé, 1 H) 6.90 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1 H) 7.33(d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 7.46 (d large, J=8.8 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=8.8, 4.9 Hz, 1 H) 10.65 (m étalé, 1 H) Exemple 57:
Spectre de RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) S ppm: 1.74 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 4.39 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 6.06 (q, J=6.4Hz, 1 H) 6.90 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 7.32 (m large, 1 H) 7.35 (d, J=2.4 Hz, 1 H)7.40 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=8.8, 4.9 Hz, 1 H) 8.51 (d large, J=5.9 Hz, 2 H)10.84 (m étalé, 1 H) Exemple 58:
Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) S ppm: 1.74 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 4.47 (d, J=5.4 Hz, 2 H) 6.06 (q, J=6.7Hz, 1 H) 6.89 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H) 7.30 (dd, J=7.7, 5.5 Hz, 1 H) 7.33 - 7.43 (m, 3 H) 7.40 (t, J=8.8 Hz,1 H) 7.47 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=8.8, 5.1 Hz, 1 H) 7.78 (td, J=7.7, 2.0 Hz, 1 H) 8.53 (d large, J=5.5Hz, 1 H) 10.79 (m étalé, 1 H) Exemple 59:
Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) S ppm: 1.74 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 4.38 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 6.05 (q, J=6.6Hz, 1 H) 6.89 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H) 7.28 (m large, 1 H) 7.32 - 7.37 (m, 2 H) 7.40 (t, J=8.8 Hz, 1 H)7.45 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=8.8, 4.9 Hz, 1 H) 7.71 (dt, J=7.8, 2.0 Hz, 1 H) 8.46 (dd, J=4.9, 2.0Hz, 1 H) 8.53 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 10.75 (m étalé, 1 H) Exemple 60 1-(2-morpholin-4-yléthyl)-3-{6-[1-(2,3,6-trifluorophényl)éthoxy]-1,3-be nzoth i azo l-2-yl}u rée a) La 1-(2-morpholin-4-yléthyl)-3-{6-[1-(2,3,6-trifluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}urée peut être préparée comme dans l'exemple 10a mais à
partir de 0,26g de {6-[1-(2,3,6-trifluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle et de 0,152g de 2-morpholin-4-yléthanamine. Après concrétion de la résine obtenue dans 6cm3 d'acétonitrile, on obtient 0,24g de 1-(2-morpholin-4-yléthyl)-3-{6-[1-(2,3,6-trifluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}urée sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 187 C (Kofler) Spectre de RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) S ppm: 1.73 (d, J=6.5 Hz, 3 H) 2.41 (m, 6 H) 3.26 (q, J=5.9 Hz, 2 H) 3.59 (m, 4 H) 5.81 (q, J=6.5 Hz, 1 H) 6.77 (t large, J=5.9 Hz, 1 H) 6.94 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H) 7.12 (tdd, J=9.6, 3.5, 2.2 Hz, 1 H) 7.46 (m, 3 H) 10.68 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 479(-)=(M-H)(-) ; 481(+)=(M+H)(+) b) Le {6-[1-(2,3,6-trifluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle peut être préparé comme dans l'exemple 10b mais à partir de 0,9g de 6-[1-(2,3,6-trifluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-amine et de 1,74g de chlorocarbonate de phényle. On obtient ainsi 1,26g de {6-[1-(2,3,6-trifluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle sous forme de poudre crème dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 190 C (Kofler) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 445(+)=(M+H)(+) d) La 6-[1-(2,3,6-trifluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-amine peut être préparée comme dans l'exemple 20d mais à partir de 0,85g de 4-[1-(2,3,6-trifluorophényl)éthoxy]aniline, de 1,24g de thiocyanate de potassium et de 0,163cm3 de dibrome. On obtient ainsi 1g de 6-[1-(2,3,6-trifluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-amine sous forme de cristaux orange dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 150 C (Kôfler) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 325(+)=(M+H)(+) e) La 4-[1-(2,3,6-trifluorophényl)éthoxy]aniline peut être préparée comme dans l'exemple 20e mais à partir de 0,115g d'oxyde de platine et 1,5g de 1,2,4-trifluoro-3-[1-(4-nitrophénoxy)éthyl]benzène dans 150cm3 de méthanol.
Après purification du résidu par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)], on obtient 0,865g de 4-[1-(2,3,6-trifluorophényl)éthoxy]aniline sous forme d'une résine orange dont les caractéristiques sont les suivantes:
Rf CCM silice= 0,27 [éluant: dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)]
Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 268(+)=(M+H)(+) f) Le 1,2,4-trifluoro-3-[1-(4-nitrophénoxy)éthyl]benzène peut être préparé
comme dans l'exemple 20f mais à partir de 0,499g d'hydrure de sodium (à
60% dans l'huile), de 2g de 1-(2,3,6-trifluorophényl)éthanol et de 1,6g de 1-fluoro-4-nitrobenzène. On obtient ainsi 2,56g de 1,2,4-trifluoro-3-[1-(4-nitrophénoxy)éthyl]benzène sous forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 120 C (Kofler) Spectre de masse : SM-El : 329(+)=M(+) e) Le 1-(2,3,6-trifluorophényl)éthanol peut être préparé comme dans l'exemple 3e mais à partir de 5g de 1-(2,3,6-trifluorophényl)éthanone et de 28,7cm3 d'une solution 1M d'hydrure d'aluminium lithium dans le tétrahydrofurane. On obtient ainsi 4,66g de 1-(2,3,6-trifluorophényl)éthanol sous forme d'une huile incolore dont les caractéristiques sont les suivantes:
Rf CCM silice= 0,27 [éluant: dichlorométhane]
Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 159(+)=(M+H)(+)- H20 Exemple 61 1-{6-[1-(2,3-dichloro-6-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée a) La 1-{6-[1-(2,3-d ichloro-6-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée peut être préparée comme dans l'exemple 10a mais à partir de 0,3g de {6-[1-(2,3-dichloro-6-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle et de 0,164g de 2-morpholin-4-yléthanamine. Après cristallisation de la poudre obtenue dans 60cm3 d'acétonitrile, on obtient 0,213g de 1-{6-[1-(2,3-dichloro-6-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée sous forme d'une poudre crème dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 200 C (Kofler) Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) b ppm: 1.74 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 2.40 (m, 6 H) 3.26 (q, J=5.9 Hz, 2 H) 3.58 (m, 4 H) 6.05 (q, J=6.8 Hz, 1 H) 6.78 (m étalé, 1 H) 6.88 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=2.4 Hz, I H) 7.41 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=8.8, 4.9 Hz, 1 H) 10.68 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 511(-)=(M-H)(-); 513(+)=(M+H)(+) b) Le {6-[1-(2,3-dichloro-6-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle peut être préparé comme dans l'exemple 10b mais à partir de 1,7g de 6-[1-(2,3-dichloro-6-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-amine et de 2,98g de chlorocarbonate de phényle. On obtient ainsi 2,28g de {6-[1-(2,3-dichloro-6-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle sous forme de poudre crème dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 210 - 220 C (Kofler) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 477(+)=(M+H)(+) d) La 6-[1-(2,3-dichloro-6-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-amine peut être préparée comme dans l'exemple 20d mais à partir de 1,5g de 4-[1-(2,3-dichloro-6-fluorophényl)éthoxy]aniline, de 1,94g de thiocyanate de potassium et de 0,256cm3 de dibrome. On obtient ainsi 1,75g de 6-[1-(2,3-dichloro-6-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-amine sous forme de cristaux ocre dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 250 C (Kéfler) Spectre de masse : UPLC-MS-DAD-ELSD : 357(+)=(M+H)(+) e) La 4-[1-(2,3-dichloro-6-fluorophényl)éthoxy]aniline peut être préparée comme dans l'exemple 20e mais à partir de 0,1 17g d'oxyde de platine et 1,7g de 1,2-dichloro-4-fluoro-3-[1-(4-nitrophénoxy)éthyl] benzène dans 150cm3 de méthanol. On obtient 1,5g de 4-[1-(2,3-dichloro-6-fluorophényl)éthoxy]aniline sous forme d'une résine orange dont les caractéristiques sont les suivantes:
Rf CCM silice= 0,59 [éluant: dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)]
Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 300(+)=(M+H)(+); 341(+)=( M+
acetonitrile)(+) f) Le 1,2-dichloro-4-fluoro-3-[1-(4-nitrophénoxy)éthyl]benzène peut être préparé comme dans l'exemple 20f mais à partir de 0,499g d'hydrure de sodium (à 60% dans l'huile), de 2,37g de 1-(2,3-dichloro-6-fluorophényl)éthanol et de 1,6g de 1-fluoro-4-nitrobenzène. On obtient ainsi 1,75g de 1,2-dichloro-4-fluoro-3-[1-(4-nitrophénoxy)éthyl]benzène sous forme de cristaux orange dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre de RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) S ppm: 1.77 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 6.18 (q, J=6.4 Hz, 1 H) 6.99 (d, J=9.OHz, 2 H) 7.46 (t, J=8.9 Hz, 1 H) 7.56 (dd, J=8.9, 5.4 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=9.0 Hz, 2 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD: 330(+)=(M+H)(+) e) Le 1-(2,3-dichloro-6-fluorophényl)éthanol peut être préparé comme dans l'exemple 3e mais à partir de 5g de 1-(2,3-dichloro-6-fluorophényl)éthanone et 24,1 cm3 d'une solution 1M d'hydrure d'aluminium lithium dans le tétrahydrofurane. On obtient ainsi 4,8g de 1-(2,3-dichloro-6-fluorophényl)éthanol sous forme d'une huile incolore dont les caractéristiques sont les suivantes:
Rf CCM silice= 0,61 [éluant: dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)]
Spectre de masse : SM-El : 208(+)=M(+) Exemple 62 1-{6-[1-(3,5-difluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée a) La 1-{6-[1-(3,5-difluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée peut être préparée comme dans l'exemple 10a mais à partir de 2g de {6-[1-(3,5-difluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle et de 1,22g de 2-morpholin-4-yléthanamine. Après cristallisation de la poudre obtenue dans 35cm3 d'acétonitrile, on obtient 1,6g de 1-{6-[1-(3,5-difluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 179 C (Kofler) Spectre de RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm: 1.55 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 2.41 (m, 6 H) 3.27 (q, J=5.4 Hz, 2 H) 3.59 (m, 4 H) 5.55 (q, J=6.4 Hz, 1 H) 6.76 (m large, 1 H) 6.97 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H) 7.04 - 7.19 (m, 3 H) 7.45 (m, 2 H) 10.60 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 461 (-)=(M-H)(-) ; 463(+)=(M+H)(+) b) Le {6-[1-(3,5-difluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle peut être préparé comme dans l'exemple 10b mais à partir de 1,7g de 6-[1-(3,5-difluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-amine et de 3,48g de chlorocarbonate de phényle. On obtient ainsi 2,28g de {6-[1-(3,5-difluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle sous forme de poudre crème dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 175-180 C (Kofler) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 427(+)=(M+H)(+) d) La 6-[1-(3,5-difluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-amine peut être préparée comme dans l'exemple 20d mais à partir de 1,5g de 4-[1-(3,5-difluorophényl)éthoxy]aniline, de 2,33g de thiocyanate de potassium et 0,308cm3 de dibrome. On obtient ainsi 1,85g 6-[1-(3,5-difluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-amine sous forme de poudre crème dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 132 C (Kôfler) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 307(+)=(M+H)(+) e) La 4-[1-(3,5-difluorophényl)éthoxy]aniline peut être préparée comme dans l'exemple 20e mais à partir de 0,147g d'oxyde de platine et de 1,8g de 1,3-difluoro-5-[1-(4-nitrophénoxy)éthyl]benzène dans 150cm3 de méthanol. On obtient 1,6g de 4-[1-(3,5-difluorophényl)éthoxy]aniline sous forme d'une huile orange dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) S ppm: 1.47 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 4.59 (s large, 2 H) 5.28 (q, J=6.4 Hz, 1 H) 6.43 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 6.62 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 7.07 (m, 3 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 250(+)=(M+H)(+) f) Le 1,3-difluoro-5-[1-(4-nitrophénoxy)éthyl]benzène peut être préparé
comme dans l'exemple 20f mais à partir de 0,499g d'hydrure de sodium (à
60% dans l'huile), de 1,8g de 1-(3,5-difluorophényl)éthanol et de 1,6g de 1-fluoro-4-nitrobenzène. On obtient ainsi 1,98g de 1,3-difluoro-5-[1-(4-nitrophénoxy)éthyl]benzène sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes:
Rf CCM silice= 0,49 [éluant: éther de pétrole/ acétate d'éthyle (95/5 en volumes)]
Spectre de masse : SM-EI : 279(+)=M(+) Exemple 63 1-{6-[ 1-(3-chloro-2,6-difluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée a) La 1-{6-[1-(3-ch loro-2,6-difluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée peut être préparée comme dans l'exemple 10a mais à partir de 1,5g de {6-[1-(3-chloro-2,6-difluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle et de 0,847g de 2-morpholin-4-yléthanamine. Après cristallisation de la résine obtenue dans 15cm3 d'acétonitrile, on obtient 1,2g de 1-{6-[1-(3-chloro-2,6-difluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée sous forme d'une poudre crème dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 154 C (Kofler) Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) S ppm: 1.72 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 2.40 (m, 6 H) 3.27 (q, J=5.9 Hz, 2 H)3.59 (m, 4 H) 5.82 (q, J=6.4 Hz, 1 H) 6.77 (m large, 1 H) 6.94 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H) 7.17 (td, J=8.5, 2.0 Hz, 1 H) 7.45 (m, 2 H) 7.59 (td, J=8.5, 5.6 Hz, 1 H) 10.68 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : UPLC-MS-DAD-ELSD : 497(+)=(M+H)(+) b) Le {6-[1-(3-chloro-2,6-difluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle peut être préparé comme dans l'exemple 10b mais à partir de 3g de 6-[1-(3-chloro-2,6-difluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-amine et de 5,51g de chlorocarbonate de phényle. On obtient ainsi 4g de {6-[1-(3-chloro-2,6-difluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle sous forme de poudre crème dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 175 C (Kofler) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 461(+)=(M+H)(+) d) La 6-[1-(3-chloro-2,6-difluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-amine peut être préparée comme dans l'exemple 20d mais à partir de 4,5g de 4-[1-(3-chloro-2,6-d ifluorophényl)éthoxy]aniline, de 6,17g de thiocyanate de potassium et de 0,813cm3 de dibrome. Après concrétion du solide obtenu dans 30cm3 de d'oxyde de diisopropyle puis filtration et séchage, on obtient 3,07g de 6-[1-(3-chloro-2,6-difluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-amine sous forme de cristaux crème dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 160 C (Kôfler) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 341 (+)=(M+H)(+) e) La 4-[1-(3-chloro-2,6-difluorophényl)éthoxy]aniline peut être préparée comme dans l'exemple 20e mais à partir de 0,362g d'oxyde de platine et de 5g de 1-chloro-2,4-difluoro-3-[1-(4-nitrophénoxy)éthyl]benzène dans 370cm3 de méthanol. On obtient 4,5g de 4-[1-(3-chloro-2,6-difluorophényl)éthoxy]aniline sous forme d'une résine beige dont les caractéristiques sont les suivantes:
Rf CCM silice= 0,22 [Muant: dichiorométhane]
Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 284(+).=(M+H)(+) f) Le 1-chloro-2,4-difluoro-3-[1-(4-nitrophénoxy)éthyl]benzène peut être préparé comme dans l'exemple 20f mais à partir de 1,14g d'hydrure de sodium (à 60% dans l'huile), de 5g de 1-(3-chloro-2,6-difluorophényl)éthanol et de 3,66g de 1-fluoro-4-nitrobenzène. On obtient ainsi 5g de 1-chloro-2,4-difluoro-3-[1-(4-nitrophénoxy)éthyl]benzène sous forme de poudre crème dont les caractéristiques sont les suivantes:
Rf CCM silice= 0,29 [éluant: éther de pétrole/ acétate d'éthyle (95/5 en volumes)]
Spectre de masse : SM-El : 313(+)=M(+) e) Le 1-(3-chloro-2,6-difluorophényl)éthanol peut être préparé comme dans l'exemple 3e mais à partir de 5g de 1-(2,3-dichloro-6-fluorophényl)éthanone et de 27cm3 d'une solution 1M d'hydrure d'aluminium lithium dans le tétrahydrofurane. On obtient ainsi 5g de 1-(3-chloro-2,6-difluorophényl)éthanone sous forme d'une huile incolore dont les caractéristiques sont les suivantes:
Rf CCM silice= 0,15 [éluant: dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)]
Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 216(+)=(M+H)(+)-H20+CH3CN

Exemple 64 1-{6-[1-(2,6-dichlorophényl)-2,2,2-trifluoroéthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée a) La 1-{6-[1-(2,6-dichlorophényl)-2,2,2-trifluoroéthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée peut être préparée comme dans l'exemple 10a mais à partir de 0,5g de {6-[1-(2,6-dichlorophényl)-2,2,2-trifluoroéthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle et de 0,254g de 2-morpholin-4-yléthanamine. Après cristallisation du produit obtenu dans 3cm3 d'acétonitrile puis addition de 30 cm3 d'eau, on obtient 0,479g de 1-{6-[1-(2,6-dichlorophényl)-2,2,2-trifluoroéthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée sous forme d'une poudre crème dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 150-160 C (Kofler) Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) Sppm: 2.40 (m, 6 H) 3.26 (q, J=5.4 Hz, 2 H) 3.59 (m, 4 H) 6.63 (q,J=6.8 Hz, 1 H) 6.77 (m large, 1 H) 6.95 (dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1 H) 7.45 - 7.67 (m, 5 H) 10.77 (m étalé, 1 H) Spectre de masse :LC-MS-DAD-ELSD : 547(-) =(M-H)(-); 549(+)=(M+H)(+) b) Le {6-[l-(2,6-dichlorophényl)-2,2,2-trifluoroéthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle peut être préparé comme dans l'exemple 10b mais à partir de 1,7g de 6-[1-(2,6-dichlorophényl)-2,2,2-trifluoroéthoxy]-1,3-benzothiazol-2-amine et de 2,71g de chlorocarbonate de phényle. On obtient ainsi 2g de {6-[1-(2,6-dichlorophényl)-2,2,2-trifluoroéthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle sous forme de poudre crème dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 194 C (Kofler) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 511(-)=(M-H)(-); 513(+)=(M+H)(+) d) La 6-[1-(2,6-dichlorophényl)-2,2,2-trifluoroéthoxy]-1,3-benzothiazol-2-amine peut être préparée comme dans l'exemple 20d mais à partir de 1,5g de 4-[1-(2,6-d ichlorophényl)-2,2,2-trifluoroéthoxy]aniline, de 1,74g de thiocyanate de potassium et et 0,229cm3 de dibrome. On obtient ainsi 1,76g de 6-[1-(2,6-dichlorophényl)-2,2,2-trifluoroéthoxy]-1,3-benzothiazol-2-amine sous forme de cristaux crème dont les caractéristiques sont les suivantes:
Rf CCM silice= 0,34 [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)]
Spectre de masse : UPLC-MS-DAD-ELSD : 393(+)=(M+H)(+) e) La 4-[1-(2,6-dichlorophényl)-2,2,2-trifluoroéthoxy]aniline peut être préparée comme dans l'exemple 20e mais à partir de 0,105g d'oxyde de platine et de 1,7g de 1,3-dichloro-2-[2,2,2-trifluoro-1-(4-nitrophénoxy)éthyl]benzène dans 370cm3 de méthanol. On obtient 1,55g de 4-[1-(2,6-dichlorophényl)-2,2,2-trifluoroéthoxy]aniline sous forme d'une huie orangée dont les caractéristiques sont les suivantes:
Rf CCM silice= 0,64 [éluant: dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)]

Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 336(+)=(M+H)(+) f) Le 1,3-dichloro-2-[2,2,2-trifluoro-1-(4-nitrophénoxy)éthyl]benzène peut être préparé comme dans l'exemple 20f mais à partir de 0,269 d'hydrure de sodium (à 60% dans l'huile), de 1,5g de 1-(2,6-dichlorophényl)-2,2,2-trifluoroéthanol et de 0,864g de 1-fluoro-4-nitrobenzène. On obtient ainsi 1,75g de 1,3-dichloro-2-[2,2,2-trifluoro-1-(4-nitrophénoxy)éthyl]benzène sous forme de poudre crème dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 108 C (Kofler) Spectre de masse : SM-El : 365(+)= M(+) e) Le 1-(2,6-dichlorophényl)-2,2,2-trifluoroéthanol peut être préparé de la manière suivante :
a une solution de 2,11g de 2,6-dichlorobenzaldéhyde dans 60cm3 de diméthoxyéthane sont ajoutés 1,75g de triméthyl(trifluorométhyl)silane. Le mélange réactionnel devient limpide avec des reflets jaune, puis on le refroidit par un bain eau/ glace à environ 15 C. 0,055g de fluorure de césium sont ajoutés d'un coup. On laisse sous agitation 4 heures à une température voisine de 20 C. Le milieu réactionnel est ensuite coulé sur 7,2 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 4N. La phase aqueuse est décantée puis extraite par trois fois 40 cm3 d'oxyde de diéthyle. Les phases organiques sont réunies puis séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées à
sec sous pression réduite (2kPa). On obtient 2,9g de 1-(2,6-dichlorophényl)-2,2,2-trifluoroéthanol sous forme d'une huile à reflets jaune dont les caractéristiques sont les suivantes:
Rf CCM silice= 0,27 [éluant: éther de pétrole/ acétate d'éthyle (95/5 en volumes)]
Spectre de masse : SM-El : 244(+)=M(+) Exemple 65 N-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1, 3-benzothiazol-2-yl}-4-(morpholin-4-yl)butanamide Le N-{6-[I-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-4-(morpholin-4-yl)butanam ide peut être préparé comme dans l'exemple 7a mais à partir de 800mg de 6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-amine, 1,7g d'hexafluorophosphate de 1-[bis(diméthylamino)méthylidène]-2,3-dihydro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-1-ium-3-oxyde et 0,939g d' acide 4-(morpholin-4-yl)butanoïque d'acide.
On obtient ainsi 0,408g de N-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-4-(morpholin-4-yl)buta namide sous la forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 141-145 C (Büchi) Spectre de RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) b ppm: 1.75 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 1.81 (m étalé, 2 H) 2.19 - 2.52 (m étalé partiellement masqué, 8 H) 3.53 (m étalé, 4 H) 6.08 (q, J=6.8 Hz, 1 H) 6.96 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H) 7.33 -7.46 (m, 2 H) 7.51 (dd, J=8.8, 4.9 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 12.19 (s large, 1 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD: [M+H]+ m/z = 512 Exemple 66 N-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}cyclopropanecarboxam ide Le N-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}cyclopropanecarboxamide peut être préparé comme dans l'exemple 9a mais à partir de 0,5g de 6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-amine et 0,161g de chlorure de cyclopropanecarbonyle.
On obtient ainsi 0,218g d'un solide couleur sable dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 194-199 C (Büchi) Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) S ppm: 0.84 - 0.97 (m, 4 H) 1.75 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 1.95 (m, 1 H) 6.08 (q, J=6.8 Hz, 1 H) 6.96 (dd, J=8.8, 2.9 Hz, 1 H) 7.37 - 7.44 (m, 2 H) 7.51 (dd, J=8.8, 4.9 Hz, 1 H) 7.58 (d,J=8.8 Hz, H) 12.67 (s large, 1 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ m/z = 425 ; [M-H]- m/z = 423 Exemple 67 N-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}cyclopropanecarboxam ide Le N-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}cyclopropanecarboxamide peut être préparé comme dans l'exemple 9a mais à partir de 500mg de 6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-amine et 139 mg de chlorure de cyclopropanecarbonyle.
On obtient ainsi 117mg d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 186-189 C (Büchi) Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) S ppm: 0.88 - 0.98 (m, 4 H) 1.79 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 1.96 (m, 1 H) 6.07 (q, J=6.8 Hz, 1 H) 7.39 - 7.48 (m, 2 H) 7.53 (dd, J=8.9, 5.0 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=12.0 Hz, 1 H) 12.57 (slarge, 1 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ m/z = 443 ; [M-H]- m/z = 441 Exemple 68 N-{6-[1-(2,6-d ichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}-(pyrrolidin-1-yl)butanamide Le N-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}-4-(pyrrolidin-1-yl)butanamide peut être préparé comme dans l'exemple 7a mais à partir de 500mg de 6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-amine, 1g d'hexafluorophosphate de 1-[bis(diméthylamino)méthylidène]-2,3-dihydro-1 H-[I,2, 3]triazolo[4,5-b]pyridin-1-ium-3-oxyde et 414mg d'acide 4-(pyrrolidin-1-yl)butanoïque. On obtient 114mg de N-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}-4-(pyrrolidin-1-yl)buta namide sous la forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 153-157 C (Büchi) Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) S ppm: 1.66 (m, 4 H) 1.77 (m, 2H) 1.79 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 2.40 - 2.54 (m partiellement masqué, 8 H) 6.07 (q, J=6.6 Hz, 1 H) 7.39 - 7.48 (m, 2 H) 7.53 (dd, J=9.0, 4.9 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=11.7 Hz, 1 H) 12.38 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD: [M+H]+ m/z = 514; [M-H]- m/z = 512 Exemple 69 N-{6-[ 1-(2, 6-dichloro-3-fl uorophé nyl)éth oxy]-5-fluoro-1, 3-be nzoth iazol-2-yl}-2-(pipérazin-1-yl)acétamide a) Le N-{6-[1-(2,6-d ichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-yl}-2-(pipérazin-1-yl)acétamide peut être préparé de la manière suivante :
à une solution de 0,385g de 4-[2-({6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}amino)-2-oxoéthyl]pipérazine-1-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle dans 45cm3 de dichiorométhane est ajouté 0,73cm3 d'acide trifluoroacétique. On laisse sous agitation 16 heures à une température voisine de 20 C. Le milieu réactionnel est alors évaporé à sec sous pression réduite (2kPa). Le résidu est repris par 15cm3 d'eau. Le mélange obtenu est amené à pH 8- 9 par une solution aqueuse d'hydrogéno carbonate de sodium puis extrait par trois fois 40cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium puis filtrées et évaporées à sec sous pression réduite (2kPa). Le solide blanc obtenu est concrété dans 5cm3 d'acétonitrile, filtré puis séché sous pression réduite. On obtient 0,178g N-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}-2-(pipérazin-1-yl)acétamide sous la forme d'une poudre crème dont les caractéristiques sont les suivantes:

Point de fusion : 188-190 C (Kôfler) Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) b ppm: 1.79 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 2.43 (m, 4 H) 2.71 (m, 4 H) 3.25 (s, 2 H)6.07 (q, J=6.7 Hz, 1 H) 7.42 - 7.48 (m, 2 H) 7.53 (dd, J=8.9, 5.0 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=11.7 Hz, 1 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ m/z = 501 b) Le 4-[2-({6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}amino)-2-oxoéthyl]pipérazine-l-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle peut être préparé comme dans l'exemple 7a mais à partir de 0,5g de 6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-amine, 1,01g d'hexafluorophosphate de 1-[bis(diméthylamino)méthylidène]-2,3-dihydro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-1-ium-3-oxyde et 0,747g de d'acide (4-{[(2-méthylpropan-2-yl)oxy]carbonyl}pipérazin-1-yl)acétique.
On obtient 0,387g de 4-[2-({6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}amino)-2-oxoéthyl]pipérazine-1-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle sous la forme d'une meringue de couleur orangée dont les caractéristiques sont les suivantes:
Rf CCM silice= 0,21 [éluant : dichlorométhane/MeOH 98/2]
Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+: m/z 601 ; [M-H]" m/z 599 Exemple 70 {6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de 3-(diéthylamino)propyle Le {6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de 3-(diéthylamino)propyle peut être préparé de la manière suivante :
0,35g de {6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle sont mis en suspension dans 25cm3 de tétrahydrofurane puis 0,185g de 3-(diéthylamino)propan-1-ol sont ajoutés. Le milieu réactionnel est porté au reflux pendant 16 heures. Un insoluble est ensuite filtré et le filtrat est évaporé à sec sous pression réduite (2kPa).
Le résidu est dissout dans 15cm3 d'acétonitrile bouillant puis le milieu est refroidi. Les cristaux obtenus sont filtrés puis séchés sous pression réduite.
On obtient 0,279g de {6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de 3-(diéthylamino)propyle sous la forme d'une poudre de couleur crème dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 188-190 C (Kôfler) Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) S ppm: 0.94 (t, J=7.1 Hz, 6 H) 1.73 (m, 2 H) 1.78 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 2.40 - 2.48 (m, 6 H) 4.19 (t, J=6.6 Hz, H) 6.06 (q, J=6.6 Hz, 1 H) 7.39 - 7.47 (m, 2 H) 7.50 - 7.56 (m, 2H) 12.20 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ m/z = 532 ; [M-H]- m/z = 530 Exemple 71 {6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1, 3-benzothiazol-2-yI}carbamate de 2-(diéthylamino)éthyle Le {6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de 2-(diéthylamino)éthyle peut être preparé comme à l'exemple 70 mais à partir de 0,4g de {6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle et 0,189g de 2-(diéthylamino)éthanol. On obtient ainsi 0,213g de de {6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de 2-(diéthylamino)éthyle sous la forme d'une poudre de couleur crème dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 184-186 C (Kôfler) Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) S ppm: 0.95 (t, J=7.1 Hz, 6 H) 1.79 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 2.47 - 2.55 (m partiellement masqué, 4 H) 2.67 (t, J=6.1 Hz, 2 H) 4.21 (t, J=6.1 Hz, 2 H) 6.06 (q, J=6.8 Hz, 1 H) 7.39 -7.47 (m, H) 7.50 - 7.60 (m, 2 H) 11.97 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD: [M+H]+ m/z = 518; [M-H]- m/z = 516 Exemple 72 {6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1, 3-benzothiazol-2-yl}carbamate de 2-méthoxyéthyle Le {6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de 2-méthoxyéthyle peut être preparé comme à l'exemple 70 mais à partir de 0,35g de {6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle et 0,107g de 2-méthoxyéthanol.
On obtient ainsi 0,214g de de {6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de 2-méthoxyéthyle sous la forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 200-205 C (Kôfler) Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) b ppm: 1.78 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 3.28 (s, 3 H) 3.58 (m, 2 H) 4.31 (m, 2 H) 6.06 (q, J=6.8 Hz, 1 H) 7.40 - 7.48 (m, 2 H) 7.53 (dd, J=9.0, 4.9 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=11.9 Hz, 1 H) 12.02 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ m/z = 477 Exemple 73 {6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de 2-(pyrrolidin-1-yl)éthyle Le {6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de 2-(pyrrolidin-1-yl)éthyle peut être preparé comme à
l'exemple 70 mais à partir de 0,5g de {6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle et 0,232g de 2-(pyrrolidin-1-yl)éthanol. On obtient ainsi 0,37g de {6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de 2-(pyrrolidin-1-yl)éthyle sous la forme d'une meringue de couleur orangée dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) S ppm: 1.69 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 3.71 (s, 3 H) 3.82 (s, 3 H) 5.92 (q, J=6.7Hz, 1 H) 6.73 (dd, J=8.8, 2.9 Hz, 1 H) 7.11 (s, 1 H) 7.13 - 7.17 (m, 2 H) 7.21 (s,2H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ m/z = 399 Exemple 74 {6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de 2-(morpholin-4-yl)éthyle Le {6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de 2-(morpholin-4-yl)éthyle peut être preparé comme à l'exemple 70 mais à
partir de 0,5g de {6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle et 0,152g de 2-(morpholin-4-yl)éthanol. On obtient ainsi 0,23g de {6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de 2-(morpholin-4-yl)éthyle sous la forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) S ppm: 1.74 (d, J=6.5 Hz, 3 H) 2.43 (m, 4 H) 2.59 (t, J=5.9 Hz, 2 H) 3.55 (m, 4 H) 4.27 (m, 2 H) 6.07 (q, J=6.5 Hz, 1 H) 6.93 (d large, J=8.8 Hz, 1 H) 7.35 - 7.44 (m, 2 H) 7.48- 7.56 (m, 2 H) 11.91 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ m/z = 514 Les exemples décrits ci-dessous ont été synthétisés selon le schéma suivant:

l I

Rz-NIR
Re \ H H \S H Re I o\ ~H ~
o \ S
~NH Io s,>-N, I / iN R.i CF3COOH r{ N~
z -~ R N O O
R N lT N R j/
O R,' R O / \ O R, N si R, contient 2b o 2a -cooteu 2a' séparation chirale a S H R YO \ S H
Y~ >-N
i~-N 2 R N ~N R N
R O R, 2aa Zab Ex 2a 2a' 2aa 2ab O J
75 1-{6-[1-(2,6-dichloro- {6-[1-(2,6-dichloro- 2-(4-3- 3-fluorophényl) méthylpipéraz fluorophényl)éthoxy] éthoxy]-5-fluoro-1,3- in -1-yl) -5-fluoro-1,3- benzothiazol-2- éthanamine benzothiazol-2-yl}-3- yl}carbamate de [2-(4- phényle méthylpipérazin-1-I éth I urée 76 146-1(1 R')-1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthox y]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(4-méthylpipérazin-1-l éth l urée 77 1-(6-[(1 S*)-1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthox y]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(4-méthylpipérazin-1-I éth I urée 78 1-(6-11-(2,6-dichloro- {6-[1-(2,6-dichloro- 1-(3-3- 3-fluorophényl) aminopropyl) fluorophényl)éthoxy] éthoxy]-5-fluoro-1,3- pyrrolidin-2--5-fluoro-1,3- benzothiazol-2- one benzothiazol-2-yl}-3- yl}carbamate de [3-(2-oxopyrrolidin-1 - phényle yl)propyllurée 79 1-{6-[1-(2,6-dichloro- {6-[1-(2,6-dichloro- 2-(1-3- 3-fluorophényl) méthylpyrrolid fluorophényl)éthoxy] éthoxy]-5-fluoro-1,3- in -2--5-fluoro-1,3- benzothiazol-2- yl)éthanamine benzothiazol-2-yl}-3- yl}carbamate de [2-(1- phényle méthylpyrrolidin-2-l éth Jurée 80 1-{6-[1-(2,6-dichloro- {6-[1-(2,6-dichloro- 2-(pipéridin-1-3- 3-fluorophényl) yl)éthanamine fluorophényl)éthoxy] éthoxy]-5-fluoro-1,3--5-fluoro-1,3- benzothiazol-2-benzothiazol-2-yl)-3- yl}carbamate de [2-(pipéridin-1- phényle yl)éthyllurée 81 1-{6-[1-(2,6-dichloro- {6-[1-(2,6-dichloro- 2-3- 3-fluorophényl) méthoxyéthan fluorophényl)éthoxy] éthoxy]-5-fluoro-1,3- amine -5-fluoro-1,3- benzothiazol-2-Ex 2a 2a' 2aa Zab O J
benzothiazol-2-yl}-3- yl}carbamate de (2- phényle métho éth l)urée 82 1-{6-[1-(2,6-dichloro- {6-[1-(2,6-dichloro- N,N-3- 3-fluorophényl) diéthyléthane-fluorophényl)éthoxy] éthoxy]-1,3- 1,2-diamine -1,3-benzothiazol-2- benzothiazol-2-yl}3-[2- yI}carbamate de (diéthylamino) phényle éth I urée 83 1-{6-[1-(2,6-dichloro- {6-[1-(2,6-dichloro- N,N-3- 3-fluorophényl) diéthylpropan fluorophényl)éthoxy] éthoxy]-1,3- e-1,3-diamine -1,3-benzothiazol-2- benzothiazol-2-yi)-3-[3- yl}carbamate de (diéthylamino) phényle ro I urée 84 1-{6-[1-(2,6-dichloro- {6-[1-(2,6-dichloro- 2-(pyrrolidin-3- 3-fluorophényl) 1-fluorophényl)éthoxy] éthoxy]-5-fluoro-1,3- yl)éthanamine -5-fluoro-1,3- benzothiazol-2-benzothiazol-2-yl}-3- yI}carbamate de [2-(pyrrolidin-1- phényle I éth I urée 85 1-(6-[(1 R*)-1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthox y]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(pyrrolidin-1-I éth I urée 86 1-{6-[1-(2,6-dichloro- (6-11-(2,6-dichloro- 2-3- 3-fluorophényl) éthoxyéthana fluorophényl)éthoxy] éthoxy]-5-fluoro-1,3- mine -5-fluoro-1,3- benzothiazol-2-benzothiazol-2-yl}-3- yl}carbamate de 2-étho éth I urée phényle 87 {2-[({6-[1-(2,6- {6-[1-(2,6-dichloro- (2-dichloro-3- 3-fluorophényl) aminoéthyl) fluorophényl)éthoxy] éthoxy]-5-fluoro-1,3- carbamate de -5-fluoro-1,3- benzothiazol-2- 2-benzothiazol-2- yl}carbamate de méthylpropan yl)carbamoyl)amino] phényle -2-yle éthyl}carbamate de 2-méthylpropan-2-le 88 1-(2- {6-[1-(2,6-dichloro- (2-aminoéthyl)-3- 3-fluorophényl) aminoéthyl) {6-[1-(2,6- éthoxy]-5-fluoro-1,3- carbamate de dichloro-3- benzothiazol-2- 2-fluorophényl) yl}carbamate de méthylpropan éthoxy]-5- phényle -2-yle fluoro-1,3-benzothiazol-2lurée 89 1-(2-aminoéthyl)-3-{6-[(1 R*)-1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthox y]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-lurée 90 1-(2-aminoéthyl)-3-{6-[(1 S*)-1-(2,6-dichloro-3-Ex 2a 2a' 2aa Zab O J
fluorophényl)éthox y]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-lurée 91 1-{6-[1-(2,6-dichloro- {6-[1-(2,6-dichloro- 2-(1 H-pyrrol-3- 3-fluorophényl) 1-fluorophényl)éthoxy] éthoxy]-5-fluoro-1,3- yl)éthanamine -5-fluoro-1,3- benzothiazol-2-benzothiazol-2-yl)-3- yl}carbamate de [2-(1 H-pyrrol-1 - phényle I éth I urée 92 1-{6-[1-(2,6-dichloro- {6-[1-(2,6-dichloro- 2-isopropoxy 3- 3-fluorophényl) éthanamine fluorophényl)éthoxy] éthoxy]-5-fluoro-1,3--5-fluoro-1,3- benzothiazol-2-benzothiazol-2-yl}-3- yl}carbamate de (2-isopropoxyéthyl) phényle urée 93 3-{6-[1-(2,6-dichloro- {6-[1-(2,6-dichloro- 2-méthoxy-N-3- 3-fluorophényl) méthyléthana fluorophényl)éthoxy] éthoxy]-5-fluoro-1,3- mine -5-fluoro-1,3- benzothiazol-2-benzothiazol-2-yl}-1- yl}carbamate de (2-méthoxyéthyl)-1- phényle méthylurée 94 1-{2-[benzyl(méthyl) {6-[1-(2,6-dichloro- N-benzyl-N-amino]éthyl}-3-{6-[1- 3-fluorophényl) méthyléthane (2,6-dichloro-3- éthoxy]-5-fluoro-1,3- -1,2-diamine fluorophényl)éthoxy] benzothiazol-2--5-fluoro-1,3- yl}carbamate de benzothiazol-2- phényle y1 jurée 95 {2-[({6-[1-(2,6- {6-[1-(2,6-dichloro- (2-dichloro-3- 3-fluorophényl) aminoéthyl) fluorophényl)éthoxy] éthoxy]-5-fluoro-1,3- méthylcarbam -5-fluoro-1,3- benzothiazol-2- ate de 2-benzothiazol-2- yl}carbamate de méthylpropan yl}carbamoyl)amino] phényle -2-yle éthyl}méthylcarbama te de 2-méth I ro an-2- le 96 1-{6-[1-(2,6- {6-[1-(2,6-dichloro- (2-dichloro-3- 3-fluorophényl) aminoéthyl) fluorophényl)ét éthoxy]-5-fluoro-1,3- méthylcarbam hoxy]-5-fluoro- benzothiazol-2- ate de 2-1,3- yl}carbamate de méthylpropan benzothiazol- phényle -2-yle 2-yl}3-[2-(méthylamino) éth I urée 97 1-[2- {6-[1-(2,6-dichloro- 2-(benzyloxy) (benzyloxy)éthyl]-3- 3-fluorophényl) éthanamine {6-[1-(2,6-dichloro-3- éthoxy]-5-fluoro-1,3-fluorophényl)éthoxy] benzothiazol-2--5-fluoro-1,3- yl}carbamate de benzothiazol-2- phényle y1 jurée 98 1-{6-[1-(2,6-dichloro- {6-[1-(2,6-dichloro- 2-3- 3-fluorophényl) aminoéthanol fluorophényl)éthoxy] éthoxy]-5-fluoro-1,3--5-fluoro-1,3- benzothiazol-2-benzothiazol-2-yl}-3- yl}carbamate de 2-h dro éth I urée phényle 99 1-{6-[(l R')-1-(2,6-Ex 2a 2a' 2aa 2ab O J
fluorophényl)éthox y]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-hydroxyéthyl) urée 1-{6-[1-(2,6-dichloro- {6-[1-(2,6-dichloro- 2-(4-0 3 3-fluorophényl) éthylpipérazin fluorophényl)éthoxy] éthoxy]-5-fluoro-1,3- -1--5-fluoro-1,3- benzothiazol-2- yl)éthanamine benzothiazol-2-yl}-3- yl}carbamate de [2-(4-éthylpipérazin- phényle 1- I éth I urée 10 1-{6-[(1 R*)-1-(2,6-1 dichloro-3-fluorophényl)éthox y]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}
3-[2-(4-éthylpipérazin-1-I éth I urée 10 1-{6-[(1 S-)-1-(2,6-2 dichloro-3-fluorophényl)éthox y)-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(4-éthylpipérazin-1-l éth l urée 10 1-[2- {6-[1-(2,6-dichloro- 2-3 (cyclopropylméthoxy 3-fluorophényl) (cyclopropylm )éthyl]-3-{6-[1-(2,6- éthoxy]-5-fluoro-1,3- éthoxy)éthan dichloro-3- benzothiazol-2- amine fluorophényl)éthoxy] yl}carbamate de -5-fluoro-1,3- phényle benzothiazol-2-lurée 10 1-{6-[1-(2,6-dichloro- {6-[1-(2,6-dichloro- 3-4 3- 3-fluorophényl) méthoxyprop fluorophényl)éthoxy] éthoxy]-5-fluoro-1,3- an-1-amine -5-fluoro-1,3- benzothiazol-2-benzothiazol-2-yl}-3- yl}carbamate de (3- phényle métho ro I urée 10 1-{6-[1-(2,6-dichloro- {6-[1-(2,6-dichloro- 3-5 3- 3-fluorophényl) aminopropan-fluorophényl)éthoxy] éthoxy]-5-fluoro-1,3- 1-ol -5-fluoro-1,3- benzothiazol-2-benzothiazol-2-yl}-3- yl}carbamate de (3- phényle h dro ro I urée 10 1-(6-[1-(2,3-dichloro- {6-[1-(2,3-dichloro- 2-(4-8 6- 6-fluorophényl) méthylpipéraz fluorophényl)éthoxy] éthoxy]-1,3- in -1--1,3-benzothiazol-2- benzothiazol-2- yl)éthanamine yl}-3-[2-(4- yl)carbamate de méthylpipérazin-1- phényle I éth I urée 10 1-{6-[(1 R")-1-(2,3-9 dichloro-6-fluorophényl)éthox y]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(4-méthylpipérazin-1-I éth I urée Ex 2a 2a' 2aa 2ab O J

11 1-{6-[1-(2,3-dichloro- {6-[1-(2,3-dichloro- 2-(1-0 6- 6-fluorophényl) méthylpyrrolid fluorophényl)éthoxy] éthoxy]-1,3- in -2--1,3-benzothiazol-2- benzothiazol-2- yl)éthanamine yl}-3-[2-(1- yl)carbamate de méthylpyrrolidin-2- phényle I éth I urée 11 1-{6-[1-(2,3-dichloro- {6-[1-(2,3-dichloro- 2-(morpholin-1 6- 6-fluorophényl) 4-fluorophényl)éthoxy] éthoxy]-5-fluoro-1,3- yl)éthanamine -5-fluoro-1,3- benzothiazol-2-benzothiazol-2-yl)-3- yI}carbamate de [2-(morpholin-4- phényle l éth l urée 11 1-{6-[(1 R")-1-(2,3-2 dichloro-6-fluorophényl)éthox y]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(morpholin-4-I éth I urée 11 1-{6-[(1 S*)-1-(2,3-3 dichloro-6-fluorophényl)éthox y]-5-fluoro-1, 3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(morpholin-4-l éth l urée 11 1-{6-[1-(2,3-dichloro- {6-[1-(2,3-dichloro- 1-(3-4 6- 6-fluorophényl) aminopropyl) fluorophényl)éthoxy] éthoxy]-5-fluoro-1,3- pyrrolidin-2--5-fluoro-1,3- benzothiazol-2- one benzothiazol-2-yl}-3- yl}carbamate de [3-(2-oxopyrrolidin-1- phényle I ro I urée 11 1-{6-[1-(2,3-dichloro- {6-[1-(2,3-dichloro- 2-(4-6- 6-fluorophényl) méthylpipéraz fluorophényl)éthoxy] éthoxy]-5-fluoro-1,3- in -1--5-fluoro-1,3- benzothiazol-2- yl)éthanamine benzothiazol-2-yl}-3- yl}carbamate de [2-(4- phényle méthylpipérazin-1-I éth I urée 11 1-{6-[(1 R')-1-(2,3-6 dichloro-6-fluorophényl)éthox y]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-[2-(4-méthylpipérazin-1-I éth I urée 11 1-{6-[(1 7 dichloro-6-fluorophényl)éthox y]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(4-méthylpipérazin-1-I éth I urée 11 1-{6-[1-(2,3-dichloro- {6-[1-(2,3-dichloro- 2-(pyrrolidin-8 6- 6-fluorophényl) 1-fluorophényl)éthoxy] éthoxy]-5-fluoro-1,3- yl)éthanamine -5-fluoro-1,3- benzothiazol-2-benzothiazol-2-yl}-3- yl}carbamate de [2-(pyrrolidiri-1- phényle Ex 2a 2a' 2aa 2ab O J
I)éth I urée 11 1-{6-[(1 R*)-1-(2,3-9 dichloro-6-fluorophényl)éthox y]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(pyrrolidin-1-I éth I urée

12 1-{6-[1-(2,3-dichloro- {6-11-(2,3-dichloro- 2-(pyrrolidin-0 6- 6-fluorophényl) 1-fluorophényl)éthoxy] éthoxy]-1,3- yl)éthanamine -1,3-benzothiazol-2- benzothiazol-2-yl)-3-[2-(pyrrolidin-1- yl)carbamate de yl)éthyl]urée phényle 12 1-{6-[(1 R*)-(2,3-1 dichloro-6-fluorophényl)éthox y]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(pyrrolidin-1-yl)éthyl]urée 12 1-[2-(morpholin-4- {6-[1-(2,3,6- 2-(morpholin-4 yl)éthyl]-3-{6-[1- trichlorophényl)étho 4-(2,3,6- xy]-1,3- yl)éthanamine trichlorophényl)éthox benzothiazol-2-y]-1,3-benzothiazol- yl}carbamate de 2- I urée phényle 12 1-[2-(pyrrolidin-1- {6-11-(2,3,6- 2-(pyrrolidin-yl)éthyl]-3-{6-[1- trichlorophényl)étho 1-(2,3,6- xy]-1,3- yl)éthanamine trichlorophényl)éthox benzothiazol-2-y]-1,3-benzothiazol- yl}carbamate de 2- I urée phényle 12 1-{5-fluoro-6-[1- {6-[1-(2,3,6- 2-(pyrrolidin-6 (2,3,6- trichlorophényl)étho 1-trichlorophényl)éthox xy]-5-fluoro-1,3- yl)éthanamine y]-1,3-benzothiazol- benzothiazol-2-2-yl)-3-[2-(pyrrolidin- yl)carbamate de 1- I éth I urée phényle 12 1-{6-[1-(2,6- {6-[1-(2,6-dichloro- (3-7 dichloro-3- 3-fluorophényl) aminopropyl) fluorophényl)ét éthoxy]-5-fluoro-1,3- méthylcarbam hoxy]-5-fluoro- benzothiazol-2- aie de 2-1,3- yl}carbamate de méthylpropan benzothiazol- phényle -2-yle 2-yl}-3-[3-(méthylamino) ro I urée 12 1-(3- {6-[1-(2,6-dichloro- (3-8 aminopropyl)- 3-fluorophényl) aminopropyl) 3-{6-[1-(2,6- éthoxy]-5-fluoro-1,3- carbamate de dichloro-3- benzothiazol-2- 2-fluorophényl)ét yl}carbamate de méthylpropan hoxy]-5-fluoro- phényle -2-yle 1,3-benzothiazol-2- (urée 12 1-{6-[1-(2,6-dichloro- {6-[1-(2,6-dichloro- 2-amino-l-(4-9 3- 3-fluorophényl) méthylpipéraz fluorophényl)éthoxy] éthoxy]-5-fluoro-1,3- in-1--5-fluoro-1,3- benzothiazol-2- yl)éthanone benzothiazol-2- 13- yqwrbarnate de Ex 2a 2a' 2aa Zab O J
[2-(4- phényle méthylpipérazin-1-I -2-oxoéth I urée

13 1-{6-[1-(2,6-dichloro- {6-[1-(2,6-dichloro- 4-(2-0 3- 3-fluorophényl) aminoéthyl) fluorophényl)éthoxy) éthoxy]-5-fluoro-1,3- pipérazin-2--5-fluoro-1,3- benzothiazol-2- one benzothiazol-2-yl}-3- yI}carbamate de [2-(3-oxopipérazin-1- phényle I éth I urée 13 1-cyclopropyl-3-{6- {6-[1-(2,6-dichloro- cyclopropana 1 [1-(2,6-dichloro-3- 3-fluorophényl) mine fluorophényl)éthoxy] éthoxy]-5-fluoro-1,3--5-fluoro-1,3- benzothiazol-2-benzothiazol-2- yI}carbamate de I urée phényle - Les exemples 75, 78, 79, 80, 81, 84, 86, 87, 91, 92, 93, 94, 95, 97, 98, 100, 103, 104,105,129,130,131 ont été préparés selon la méthode décrite à
l'exemple 10a à partir du {6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle et des amines correspondantes (J) (tableau ci-dessus).

- Les exemples 82 et 83 ont été préparés selon la méthode décrite à
l'exemple 24a à partir du {6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle et des amines correspondantes (J) (tableau ci-dessus).

- Les exemples 108,110, 120 ont été préparés selon la méthode décrite à
l'exemple 61a à partir du {6-[1-(2,3-dichloro-6-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl} carbamate de phényle et des amines correspondantes (J) (tableau ci-dessus).

- Les exemples 111,114, 115, 118 ont été préparés selon la méthode décrite à l'exemple 61 a à partir du {6-[1-(2,3-d ichloro-6-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle et des amines correspondantes (J).

a) Le {6-[1-(2,3-dichloro-6-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle a été préparé selon la méthode décrite à l'exemple 10b mais à partir de 2,3g de 6-[1-(2,3-dichloro-6-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-amine et de 3,84g de chlorocarbonate de phényle.
On obtient ainsi 2,3g {6-[1-(2,3-dichloro-6-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle sous la forme d'une poudre de couleur crème dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 235-240 C (Kofler) Spectre de masse : UPLC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+: m/z = 495 b) La 6-[1-(2,3-dichloro-6-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-l ,3-benzothiazol-2-amine a été préparée selon la méthode décrite à l'exemple 20d mais à partir de 2g de 4-[1-(2,3-dichloro-6-fluorophényl)éthoxy]-3-fluoroaniline, de 2,44g de thiocyanate de potassium et de 0,322cm3 de dibrome. On obtient 2,3g de 6-[1-(2,3-dichloro-6-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-amine sous la forme d'une poudre de couleur crème dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 215-220 C (Kôfler) Spectre de masse : UPLC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ : m/z 375 c) La 4-[1-(2,3-dichloro-6-fluorophényl)éthoxy]-3-fluoroaniline a été préparée selon la méthode décrite à l'exemple 20e mais à partir de 0,143g d'oxyde de platine et de 2,2g de 1,2-dichloro-4-fluoro-3-[1-(2-fluoro-4-nitrophénoxy)éthyl]benzène dans 115cm3 de méthanol. On obtient ainsi 2g de 4-[1-(2,3-dichloro-6-fluorophényl)éthoxy]-3-fluoroaniline sous la forme d'une résine de couleur orangée dont les caractéristiques sont les suivantes:
Rf CCM silice= 0,35 [éluant : dichlorométhane]
Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ : m/z 318 d) Le 1,2-dichloro-4-fluoro-3-[1-(2-fluoro-4-nitrophénoxy)éthyl]benzène a été
préparé selon la méthode décrite à l'exemple 20f mais à partir de 0,421g d'hydrure de sodium (à 60% dans l'huile), de 2g de 1-(2,3-dichloro-6-fluorophényl)-éthanol et de 1,67g de 1,2-difluoro-4-nitrobenzène. On obtient ainsi 2,27g de 1,2-d ichloro-4-fluoro-3-[1-(2-fluoro-4-nitrophénoxy)éthyl]benzène sous la forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 116-117 C (Kôfler) Spectre de masse : SM-EI : [M]'-: m/z 347 ; m/z 191 (pic de base) - Les exemples 124 et 125 ont été préparés selon la méthode décrite à
l'exemple 61a à partir du {6-[1-(2,3,6-trichlorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle et des amines correspondantes (J) (tableau ci-dessus).

a) Le {6-[1-(2,3,6-trichlorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle a été préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1Ob mais à partir de 1,7g de 6-[1-(2,3,6-trichlorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-amine et de 2,85g de chlorocarbonate de phényle. On obtient ainsi 1,8g {6-[1-(2,3,6-trichlorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle sous la forme d'une poudre de couleur crème dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 198-200 C (Kofler) Spectre de masse : UPLC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ : m/z 493 b) La 6-[1-(2,3,6-trichlorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-amine a été
préparée selon la méthode décrite à l'exemple 20d mais à partir de 1,5g de 4-[1-(2, 3,6-trichlorophényl)éthoxy]aniline, de 1,84g de thiocyanate de potassium et de 0,243cm3 de dibrome. On obtient 1,77g de 6-[1-(2,3,6-trichlorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-amine sous la forme d'une résine couleur orangée dont les caractéristiques sont les suivantes:
Rf CCM silice= 0,15 [éluant : dichlorométhane/ MeOH 98/2]

Spectre de masse : UPLC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ : m/z 373 c) La 4-[1-(2,3,6-trichlorophényl)éthoxy]aniline a été préparée selon la méthode décrite à l'exemple 20e mais à partir de 0,111g d'oxyde de platine et de 1,7g de 1,2,4-trichloro-3-[1-(4-nitrophénoxy)éthyl]benzène dans 90cm3 de méthanol. On obtient ainsi 1,5g de 4-[1-(2,3,6-trichlorophényl)éthoxy]aniline sous la forme d'une résine de couleur verte dont les caractéristiques sont les suivantes:
Rf CCM silice= 0,24 [éluant : dichlorométhane]
Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD: [M+H]+ : m/z 316 d) Le 1,2,4-trichloro-3-[1-(4-nitrophénoxy)éthyl]benzène a été préparé selon la méthode décrite à l'exemple 20f mais à partir de 0,351g d'hydrure de sodium (à 60% dans l'huile), de 1,8g de 1-(2,3,6-trichlorophényl)éthanol et de 1,13g de 1-fluoro-4-nitrobenzène. On obtient ainsi 1,74g de 1,2,4-trichloro-3-[1-(4-nitrophénoxy)éthyl]benzène sous la forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 151 C (Kôfler) Spectre de masse : SM-El : [MI'-: m/z 345 ; m/z 207 (pic de base) e) Le 1-(2,3,6-trichlorophényl)éthanol a été préparé de la manière suivante :
à une solution de 0,184g de bis[(2E)-4-oxopent-2-én-2-olate] de nickel(2+) dans 30 cm3 de tétrahydrofurane refroidit à 0 C, est coulée goutte à goutte une solution de 3g de 2,3,6-trichlorobenzaldéhyde et 0,376g de triphénylphosphine dans 40 cm3 de tétrahydrofurane, en maintenant la température inférieure à 4-5 C. Après agitation du mélange réactionnel pendant environ 15min à 0 C, sont ajoutés goutte à goutte 28 cm3 d'une solution 1 M de triméthylaluminium, en maintenant la température inférieure à
4-5 C. Le mélange réactionnel est agité à 0 C pendant 4 heures. On coule ensuite lentement 75cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2N.
Après 15 minutes d'agitation le milieu réactionnel est extrait par 3 fois 100 cm3 d'éther diéthylique. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium puis filtrées et concentrées sous pression réduite (0,2kPa).
L'huile obtenue est purifiée par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane]. On obtient ainsi 2,68g de 1-(2,3,6-trichlorophényl)éthanol sous la forme d'une huile incolore dont les caractéristiques sont les suivantes:
Rf CCM silice= 0,51 (éluant : dichlorométhane) Spectre de masse : El : [M] +.: m/z 224 ; m/z 209 (pic de base) L'exemple 126 a été préparé selon la méthode décrite à l'exemple 6l a à
partir du {5-fluoro-6-[1-(2,3,6-trichlorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle et de 2-(pyrrolidin-1-yl)éthanamine (tableau ci-dessus).

a) Le {5-fluoro-6-[1-(2,3,6-trichlorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle a été préparé selon la méthode décrite à l'exemple 10b mais à partir de 1,1g de 5-fluoro-6-[1-(2,3,6-trichlorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-amine et de 1,76g de chlorocarbonate de phényle. On obtient ainsi 1,4g {5-fluoro-6-[1-(2,3,6-trichlorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle sous la forme d'une poudre de couleur crème dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 225-230 C (Kôfler) Spectre de masse : UPLC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ : m/z 511 b) La 5-fluoro-6-[1-(2,3,6-trichlorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-amine a été préparée selon la méthode décrite à l'exemple 20d mais à partir de 1,35g de 3-fluoro-4-[1-(2,3,6-trichlorophényl)éthoxy]aniline, de 1,56g de thiocyanate de potassium et de 0,207cm3 de dibrome. On obtient 1,18g de 5-fluoro-6-[1-(2,3,6-trichlorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-amine sous la forme d'une poudre de couleur orangée dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 205-210 C (Kôfler) Spectre de masse : UPLC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ : mlz 391 c) La 3-fluoro-4-[1-(2,3,6-trichlorophényl)éthoxy]aniline a été préparée selon la méthode décrite à l'exemple 20e mais à partir de 0,093g d'oxyde de platine et de 1,5g de 1,2,4-trichloro-3-[1-(2-fluoro-4-nitrophénoxy)éthyl]benzène dans 100cm3 de méthanol. On obtient ainsi 1,35g de 3-fluoro-4-[1-(2,3,6-trichlorophényl)éthoxy]aniline sous la forme d'une résine de couleur orangée dont les caractéristiques sont les suivantes:
Rf CCM silice= 0,33 [éluant : dichlorométhane]
Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ : m/z 334 d) Le 1,2,4-trichloro-3-[1-(2-fluoro-4-nitrophénoxy)éthyl]benzène a été
préparé selon la méthode décrite à l'exemple 20f mais à partir de 0,254g d'hydrure de sodium (à 60% dans l'huile), de 1,3g de 1-(2,3,6-trichlorophényl)éthanol et de 0,917g de 1,2-difluoro-4-nitrobenzène. On obtient ainsi 1,56g de 1,2,4-trichloro-3-[1-(2-fluoro-4-nitrophénoxy)éthyl]benzène sous la forme d'une poudre de couleur beige dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 120 C (Kôfler) Spectre de masse : SM-El : [M]'-: m/z 363 ; m/z 207 (pic de base) Exemple 88 1-(2-aminoéthyl)-3-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1, 3-benzoth iazol-2-yl}u rée a) La 1-(2-am inoéthyl)-3-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}urée a été préparée selon la méthode décrite à
l'exemple 69a mais à partir de 0,4g de {2-[({6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-l,3-benzothiazol-2-yl}carbamoyl)amino]éthyl}carbamate de 2-méthylpropan-2-yle et de 1,22g d'acide trifluoroacétique. On obtient ainsi 0,298g de 1-(2-aminoéthyl)-3-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}urée sous la forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 178 C (Kôfler) Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) S ppm: 1.78 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 2.67 (t, J=6.1 Hz, 2 H) 3.15 (m, 2 H) 5.43 (m très étalé, 2 H) 6.04 (d, J=6.4 Hz, 1 H) 6.78 (t large, J=5.5 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.40 -7.50 (m, H) 7.53 (dd, J=9.3, 5.4 Hz, 1 H) 12.44 (m très étalé, 1 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ m/z = 461 ; [M-H]- m/z = 459 b) Le {2-[({6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamoyl)amino]éthyl}carbamate de 2-méthylpropan-2-yle a été préparé
selon la méthode décrite à l'exemple 61a à partir du 6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle et de (2-am inoéthyl)carba mate de 2-méthylpropan-2-yle (J) (Ex: 87)(tableau ci-dessus).

Exemple 96 1-{6-[I -(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}-[2-(méthylamino)éthyl]urée a) La 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(méthylamino)éthyl]urée a été préparée selon la méthode décrite à
l'exemple 69a mais à partir de 0,158g de {2-[({6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-l,3-benzothiazol-2-yl}carbamoyl)amino]éthyl}méthylcarbamate de 2-méthylpropan-2-yle et de 0,47g d'acide trifluoroacétique. On obtient ainsi 0,039g de 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(méthylamino)éthyl]urée sous la forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 173-188 C (Büchi) Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) S ppm: 1.78 (d, J=6.5 Hz, 3 H) 2.30 (d, J=3.4 Hz, 3 H) 2.59 (m, 2 H) 3.20 (m, 2 H) 6.04 (q, J=6.5 Hz, 1 H) 6.75 (m large, 1 H) 7.35 - 7.49 (m, 3 H) 7.53 (dd, J=9.3, 4.9 Hz, 1 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ m/z = 475 ; [M-H]- m/z =

b) Le {2-[({6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamoyl)amino]éthyl}méthylcarbamate de 2-méthylpropan-2-yle a été
préparé selon la méthode décrite à l'exemple 61a à partir du 6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle et de (3-aminopropyl)méthylcarbamate de 2-méthylpropan-2-yle (J) (Ex: 95 tableau ci-dessus).

Exemple 127 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-[3-(méthylamino)propyl]urée a) La 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-[3-(méthylamino)propyl]urée a été préparée selon la méthode décrite à
l'exemple 61a à partir du 0,55g de 3-[({6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-l,3-benzothiazol-2-yl}carbamoyl)amino]propyl}carbamate de 2-méthylpropan-2-yle et de 1,59g d'acide trifluoroacétique. On obtient ainsi 0,296g de 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-[3-(méthylamino)propyl]urée sous la forme d'une poudre de couleur crème dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 183 C (Kôefler) Spectre de RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) S, ppm: 1.58 (m, 2 H) 1.78 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 2.27 (s large, 3 H) 2.49 (m,2 H) 3.18 (m, 2 H) 6.04 (q, J=6.8 Hz, 1 H) 6.79 (m large, 1 H) 7.32 - 7.48 (m, 3 H) 7.53 (dd, J=8.9, 5.0 Hz,1 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD: [M+H]+ m/z = 489; [M-H]- m/z = 487 b) Le 3-[({6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamoyl)amino]propyl}carbamate de 2-méthylpropan-2-yle a été
préparé selon la méthode décrite à l'exemple 61a à partir du 6-[1-(2,6-dichIoro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle et de (3-aminopropyl)méthylcarbamate de 2-méthylpropan-2-yle de (J) (tableau ci-dessus).

Exemple 128 1-(3-aminopropyl)-3-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzoth iazol-2-yl}u rée a) La 1-(3-aminopropyl)-3-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}urée a été préparée selon la méthode décrite à
l'exemple 61a à partir du 0,5g de {3-[({6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-l,3-benzothiazol-2-yl}carbamoyl)amino]propyl}carbamate de 2-méthylpropan-2-yle et de 1,49g d'acide trifluoroacétique. On obtient ainsi 0,339g de 1-(3-aminopropyl)-3-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}urée sous la forme d'une poudre de couleur crème dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 163 C (Kôefler) Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) S ppm: 1.56 (m, 2 H) 1.78 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 2.63 (t, J=6.7 Hz, 2 H)3.11 - 3.24 (m partiellement masqué, 2 H) 6.03 (q, J=6.7 Hz, 1 H) 6.97 (m étalé, 1 H) 7.30 - 7.49 (m, 3 H) 7.53 (dd, J=8.9, 5.0 Hz, 1 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ m/z = 475 ; [M-H]- m/z = 473 b) Le {3-[({6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamoyl)amino]propyl}carbamate de 2-méthylpropan-2-yle a été
préparé selon la méthode décrite à l'exemple 61a à partir du 6-[1-(2,6-d ichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1, 3-benzoth iazol-2-yl}carbamate de phényle et de (3-aminopropyl) carbamate de 2-méthylpropan-2-yle de (J) (tableau ci-dessus).

Tableau récapitulatif des caractéristiques des exemples :
75,76,77,78,79,80,81,82,83,84,85,86,87,89,90,91,92,93,94,95,97,98,99,100,1 01,102,103,104,105,108,109,110,111,112,113,114,115,116,117,118,119,120, 121,124,125,126,129,130,131 Ex nom Conditions RMN 1H NMR (400 MHz, DMSO- Spectroscopie de Pf C
séparation chirale d6) S ppm masse 75 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3- 1.78 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 2.15 (s, 3 H) [M+H]+ m/z =

fluorophényl)éthoxy]-5- 2.22 - 2.47 (m, 10 H) 3.24 (q, J=5.9 [M-H]- m/z = 542 fluoro-1,3-benzothiazol- Hz, 2 H) 6.04 (q, J=6.8 Hz, 1 H) 2-yl}-3-[2-(4- 6.72 (m large, 1 H) 7.39 (d, J=8.3 méthylpipérazin-1- Hz, 1 H) 7.40 - 7.48 (m, 2 H)7.53 yl)éthyl]urée (dd, J=8.8, 4.9 Hz, 1 H) 10.82 (m, 1 H) 76 1-{6-[(1R*)-1-(2,6- Séparation 1.78 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 2.15 (s, 3 H) [M+H]+
m/z = 544 dichloro-3- préparative sur 2.24 - 2.45 (m, 10 H) 3.23 (q, J=5.4 [M+2H]2+ m/z =
fluorophényl)éthoxy]-5- Chiralpak IC5Nm Hz, 2 H) 6.04 (q, J=6.4 Hz, 1 H) 272.5 (pic de base) fluoro-1,3-benzothiazol- (25 x 2cm). 6.70 (m large, 1 H) 7.37 (d, J=8.3 [M+2H+CH3 2-yl}-3-[2-(4- PR=+ (dextrogyre) Hz, 1 H) 7.40 - 7.48 (m, 2 H)7.53 CN]2+ m/z =
292.5 méthylpipérazin-1- 0,5ml DMSO sur (dd, J=8.8, 4.9 Hz, 1 H) 10.85 (m [M-H]- m/z = 542 yl)éthyllurée 589nM étalé, 1 H) 77 1-6- 1S" -1- 2,6- Séparation 1.78 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 2.15 (s, 3 H) { I( ) ( [M+H]+ m/z = 544 dichloro-3- préparative sur 2.24 - 2.45 (m, 10 H) 3.23 (q, J=5.9 =
(p+ m/z fluorophényl)éthoxy]-5- Chiralpak IC5Nm Hz, 2 H) 6.03 (q, J=6.6 Hz, 1 H) 272.5 -(pic fluoro-1,3-benzothiazol- (250x4,6mm). 6.70 (m large, 1 H) 7.37 (d, J=8.4 [M+2 3 base) Hz, 1 H) 7.39 - 7.47 (m, 2 H)7.53 m/z = 292.5 [
2-yl)-3-[2-(4- PR= (-) (levogyre) /z = 292.5 [M-H]-méthylpipérazin-1- 0,5ml DMSO sur (dd, J=9.0, 5.1 Hz, 1 H) 10.85 (m m/z = 542 I éth I urée 589nM étalé, 1 H) 78 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3- 1.63 (m, 2 H) 1.78 (d, J=6.8 Hz, 3 [M+H]+ m/z =

fluorophényl)éthoxy]-5- H) 1.91 (m, 2 H) 2.21 (t,J=8.1 Hz, 2 [M-H]- m/z = 54 fluoro-1,3-benzothiazol- H) 3.09 (m, 2 H) 3.20 (t, J=7.1 Hz, 2-yl)-3-[3-(2- 2 H) 3.32 (d, J=6.8 Hz, 2 H) 6.04 oxopyrrolidin-1- (q, J=6.8 Hz, 1 H) 6.76(m large, 1 yl)propyl]urée H) 7.37 (d, J--8.3 Hz, 1 H) 7.40 -7.47 (m, 2 H) 7.52 (dd, J=9.3, 5.3 Hz, 1 H) 10.78 (m étalé, 1 H
79 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3- 1.33 - 1.47 (m, 2 H) 1.57 - 1.65 ( m, [M+H]+ m/z =
529; 78-89 fluorophényl)éthoxy]-5- 2 H) 1.71 - 1.76 (m, 1 H)1.78 (d, [M+2H]2+ m/z fluoro-1,3-benzothiazol- J=6.8 Hz, 3 H) 1.88 (m, 1 H) 1.98 - =265;[M+2H+CH3CN
2-yl}-3-[2-(1- 2.08 (m, 2 H) 2.19 (s, 3 H) 2.93 (m, 12+ m/z = 285 méthylpyrrolidin-2- 1 H) 3.16 (q, J=6.8 Hz, 2H) 6.04 (q, [C8H6FCI2]+ m/z =
yl)éthyl]urée J=6.8 Hz, 1 H) 6.80 (m étalé, 1 H) 191 (pic de base) 7.37 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.39 - 7.47 [M-H]- m/z = 527 (m, 2 H) 7.53 (dd, =9.1, 5.1 Hz, 1 H) 10.78 (m étalé, 1 H) Ex nom Conditions RMN 1H NMR (400 MHz, DMSO- Spectroscopie de Pf C
séparation chirale d6) 8 ppm masse 80 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3- 1.40 (m, 2 H) 1.53 (m, 4 H) 1.78 (d, [M+H]+ m/z =
529 ; 186-195 fluorophényl)éthoxy]-5- J=6.8 Hz, 3 H) 2.26 - 2.61 (m [M-H]- m/z = 527 fluoro-1,3-benzothiazol- partiellement masqué, 6 H) 3.25 (m 2-yl)-3-[2-(pipéndin-1- partiellement masqué, 2 H) 6.04 yl)éthyl]urée (q,J=6.8 Hz, 1 H) 6.69 (m large, 1 H) 7.37 - 7.49 (m, 3 H) 7.53 (dd, J=9.1, 5.1 Hz, 1 H) 10.78 (m étalé, 81 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3- 1.78 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 3.27 (s, 3 H) [M+H]+ m/z =

fluorophényl)éthoxy]-5- 3.29 - 3.33 (m partiellement [M-H]- m/z = 474 fluoro-1,3-benzothiazol- masqué, 2 H) 3.40 (t, J=5.4 Hz, 2 2-yl)-3-(2- H) 6.04 (q, J=6.8 Hz, 1 H) 6.81 (m méthoxyéthyl)urée large, 1 H) 7.39 (d, J=8.3 Hz, 1 H)7.40 - 7.48 (m, 2 H) 7.53 (dd, J=9.0, 5.1 Hz, 1 H) 10.65 (m étalé, 82 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3- 0.97 (t, J=7.1 Hz, 6 H) 1.74 (d, [M+H]+ m/z = 499 fluorophényl)éthoxy]- J=6.8 Hz, 3 H) 2.47 - 2.52 (m ;[M+2H+CH3CN]2+
1,3-benzothiazol-2-yl)-3- partiellement masqué, 6 H) 3.19 m/z = 270 ; [M-H]-(2- (m, 2 H) 6.05 (q, J=6.8 Hz, 1 H) m/z = 497 (diéthylamino)éthyl]urée 6.69 (m large, 1 H) 6.89 (dd, J=8.8, 2.7Hz, 1 H) 7.34 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 7.40 (t, J-8.8 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=8.8, 4.9 Hz, 1 H 10.66 (m étalé, 1 H
83 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3- 0.94 (t, J=7.2 Hz, 6 H) 1.56 (m, 2 [M+H]+ m/z =

fluorophényl)éthoxy]- H) 1.74 (d, J=6.8 Hz, 3 H)2.38 (t, [M+2H]2+ m/z = 257 1,3-benzothiazol-2-yl)-3- J=6.8 Hz, 2 H) 2.44 (q, J=7.2 Hz, 4 (Pic de base) [3- H) 3.16 (m, 2 H) 6.05 (q, J=6.8 Hz, [M+2H+CH3CN]2+
(diéthylamino)propyl]uré 1 H) 6.77 (t large, J=5.9Hz, 1 H) m/z = 277;
e 6.88 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H) 7.34 [M-H]- m/z = 511 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=9.0 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=9.0, 4.9 Hz, 1 H) 10.36 (m étalé, 1 H) 84 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3- 1.71 (m, 4 H) 1.78 (d, J=6.8 Hz, 3 [M+H]+ m/z =
515 ; 178-190 fluorophényl)éthoxy]-5- H) 2.46 - 2.57 (m partiellement [M-H]- m/z = 513 fluoro-1,3-benzothiazol- masqué, 6 H) 3.26 (m partiellement 2-yl)-3-[2-(pyrrolidin-1- masqué, 2 H) 6.04 (q,J=6.8 Hz, 1 yl)éthyl]urée H) 6.75 (m large, 1 H)7.39 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.43 (t, J=8.9 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=12.0 Hz, 1 H) 7.53 (dd, J=8.9, 4.9 Hz, 1 H)10.66 (m étalé, 1 H
85 1-(6-[(l R-)-l -(2,6- Séparation 1.75 (m étalé, 4 H) 1.78 (d, J=6.8 [M+H]+
m/z = 515 dichloro-3- préparative sur Hz, 3 H) 2.39 - 2.68 (m étalé [M-H]- m/z = 513 fluorophényl)éthoxy]-5- Chiralpak T304 partiellement masqué, 6 H) 3.29 (m fluoro-1,3-benzothiazol- 20pm (6x 35cm). étalé partiellement masqué, 2 H) 2-yl}-3-[2-(pyrrolidin-1- PR=+83,8 6.04 (q,J=6.8 Hz, 1 H) 6.79 (m yl)éthyl]urée (dextrogyre) large, Il H) 7.38 - 7.49 (m, 3 H) 7.53 C=1,994mg/0,5ml (dd, J=9.0, 5.1 Hz, 1 H) 10.74 (m DMSO sur 589nM étalé, 1 H) 86 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3- 1.13 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 1.78 (d, [M+H]+ m/z = 490 fluorophényl)éthoxy]-5- J=6.8 Hz, 3 H) 3.32 (m [M-H]- m/z = 488 fluoro-1,3-benzothiazol- partiellement masqué, 2 H) 3.40 -2-yl)-3-(2- 3.49 (m, 4 H) 6.04 (q, J=6.8 Hz, 1 éthoxyéthyl)urée H) 6.75 (t large, J=5.8 Hz, 1 H) 7.37 -7.50 (m, 3 H) 7.53 (dd, J=8.9, 5.0 Hz, 1 H 10.61 (s large, 1 H
87 {2-[({6-[1-(2,6 dichloro 1.36 (s, 9 H) 1.78 (d, J=6.8 Hz, 3 H) [M+H]+ m/z =
561 ; 230 3-fluorophényl)éthoxy]- 3.02 (q, J=6.2 Hz, 2 H)3.18 (d, [M-H]- m/z = 559 5-fluoro-1,3-J=6.2 Hz, (2m H) 6.04 (q, J=6.8 Hz, 1 benzothiazol-2- H) 6.73 (m large, 1 H) 6.86 (m yl)carbamoyl)amino]éth large, 1 H) 7.36 - 7.50 (m, 3 H) 7.53 Ex nom Conditions RMN 1H NMR (400 MHz, DMSO- Spectroscopie de Pf C
séparation chirale d6) S ppm masse yl}carbamate de 2- (dd, J=8.9, 5.0 Hz, 1 H) 9.73 (m méth I ro an-2- le étalé, 1 H) 89 1-(2-aminoéthyl)-3-{6- Séparation 1.78 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 2.66 (t, [M+H]+
m/z = 461 [(1 R*)-1-(2,6-dichloro-3- préparative sur J=6.0 Hz, 2 H) 3.14 (m, 2 H)5.16 [M-H]- m/z = 459 fluorophényl)éthoxy]-5- Chiralpak AD (lot (m très étalé, 2 H) 6.04 (q, J=6.8 fluoro-1,3-benzothiazol- FB03)20pm (5x Hz, 1 H) 6.82 (t large, J=5.6 Hz, 1 2-yl)urée 35cm). H) 7.39 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.41 -PR=+164(dextrogy 7.49 (m, 2 H) 7.54 (dd, J=9.0, 5.1 re) Hz, 1 H) 10.40 - 13.97 (m très C=0,616mg/0,5m1 étalé, 1 H) DMSO sur 589nM
90 1-(2-aminoéthyl)-3-{6- Séparation 1.78 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 2.66 (t, [M+H]+
m/z = 461 [(1S*)-1-(2,6-dichloro-3- préparative sur J=6.1 Hz, 2 H) 3.14 (m, 2 H)4.57 -[M-H]- m/z = 459 fluorophényl)éthoxy]-5- Chiralpak AD (lot 5.83 (m très étalé, 2 H) 6.04 (q, fluoro 1,3 benzothiazol- FB03)20pm (5x J=6.7 Hz, 1 H) 6.80 (t large, J=5.5 2-yl}urée 35cm). Hz, 1 H) 7.39 (d, J=8.1 Hz, 1 PR=-114 levogyre) H)7.41 - 7.49 (m, 2 H) 7.54 (dd, C=1,057mg/0,5m1 J=8.9, 5.0 Hz, 1 H) 11.20 - 13.50 DMSO sur 589nM (m très étalé, 1 H) 91 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3- 1.78 (d, J=6.5 Hz, 3 H) 3.46 (m, 2 [M+H]+ m/z =
511 ; 178-198 fluorophényl)éthoxy]-5- H) 3.99 (t, J=6.1 Hz, 2 H)6.00 (t, [M-H]- m/z = 509 fluoro-1,3-benzothiazol- J=2.2 Hz, 2 H) 6.05 (q, J=6.5 Hz, 1 2-yl)-3-[2-(1H-pyrrol-1- H) 6.70 (m large, 1 H) 6.75 (t, J=2.2 yl)éthyl]urée Hz, 2 H) 7.38 - 7.49 (m, 3H) 7.53 (dd, J=8.8, 4.9 Hz, 1 H) 10.72 (m étlaé, 1 H) 92 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3- 1.10 (d, J=6.5 Hz, 6 H) 1.78 (d, [M+H]+ m/z = 504 ; 177-184 fluorophényl)éthoxy]-5- J=6.4 Hz, 3 H) 3.28 (m [M-H]- m/z = 502 fluoro-1,3-benzothiazol- partiellement masqué, 2 H) 3.43 (t, 2-yl)-3-(2- J=5.4 Hz, 2 H) 3.57 (m, 1 H) 6.04 isopropoxyéthyl)urée (q, J=6.5 Hz, 1 H) 6.72 (m large, 1 H) 7.38 - 7.49 (m, 3 H) 7.53 (dd,J=9.3, 5.4 Hz, 1 H) 10.67 (m étalé, 1 H
93 3-{6-[1-(2,6-dichloro-3- 1.78 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 2.99 (s, 3 H) [M+H]+ m/z =
490 ; 62-67 fluorophényl)éthoxy]-5- 3.23 ( s, 3 H) 3.47 (m, 2 H) 3.54 (m, [M-H]- m/z = 488 fluoro-1,3-benzothiazol- 2 H) 6.05 (q, J=6.6 Hz, 1 H) 7.33 -2-yl}-1-(2- 7.51 (m, 3 H) 7.53 (dd,J=8.9, 5.0 méthoxyéthyl)-1- Hz, 1 H) 10.91 (m large,1(H) méthylurée 94 1-{2- 1.78 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 2.14 (s, 3 H) [M+H]+ m/z = 565 142-146 [benzyl(méthyl)amino]ét 2.46 (t, J=6.1 Hz, 2 H) 3.27(m hyl)-3-{6-[1-(2,6- partiellement masqué, 2 H) 3.50 (s, dichloro-3- 2 H) 6.05 (q, J=6.6 Hz, 1 H) 6.72 (t fluorophényl)éthoxy]-5- large, J=5.6 Hz, 1 H) 7.21 (tt,J=7.5, fluoro-1,3-benzothiazol- 1.5 Hz, 1 H) 7.28 (t, J=7.5 Hz, 2 H) 2-yl}urée 7.34 (d large, J=7.5 Hz, 2 H) 7.37 -7.50 (m, 3 H) 7.53 (dd,J=8.9, 5.0 Hz, 1 H) 10.82 m étalé, 1 H
95 {2-[({6-[1-(2,6-dichloro- 1.33 (s, 9 H) 1.78 (d, J=6.6 Hz, 3 H) [M+H]+ m/z = 575 151-193 3-fluorophényl)éthoxy]- 2.50 (m masqué, 2 H) 2.79(s large, [M-H]- m/z = 573 5-fluoro-1,3- 3 H) 3.27 (m partiellement masqué, benzothiazol-2- 2 H) 6.04 (q, J=6.6 Hz, 1 H) 6.71 yl}carbamoyl)amino]éth (m étalé, 1 H) 7.36 - 7.51(m, 3 H) yl}méthylcarbamate de 7.53 (dd, J=8.9, 5.0 Hz, 1 H) 10.69 2-méth I ro an-2- le m large, 1 H
97 1-[2-(benzyloxy)éthyl]-3- 1.78 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 3.36 (q, [M+H]+ m/z = 552 (6-[1-(2,6-dichloro-3- J=5.4 Hz, 2 H) 3.52 (t, J=5.4Hz, 2 [M-H]- m/z = 550 fluorophényl)éthoxy]-5- H) 4.51 (s, 2 H) 6.04 (q, J=6.8 Hz, 1 fluoro-1,3-benzothiazol- H) 6.82 (t large, J=5.4 Hz, 1 H) 7.28 2-yl}urée (m, 1 H) 7.31 - 7.37 (m, 4H) 7.38 -7.49 (m, 3 H) 7.53 (dd, J=8.8, 4.9 Hz, 1 H) 10.52 (m étalé, 1 H) Ex nom Conditions RMN 1H NMR (400 MHz, DMSO- Spectroscopie de Pf C
séparation chirale d6) S ppm masse 98 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3- 1.78 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 3.21 (q, [M+H]+ m/z = 462 fluorophényl)éthoxy]-5- J=5.6 Hz, 2 H) 3.46 (m, 2 H)4.79 [M-H]- m/z = 460 fluoro-1,3-benzothiazol- (m large, 1 H) 6.04 (q, J=6.7 Hz, 1 2-yl)-3-(2- H) 6.76 (t, J= 5.6Hz, 1 H) 7.36 -hydroxyéthyl)urée 7.50 (m, 3 H) 7.53 (dd, J=8.8, 4.9Hz, 1 H) 10.32 (m étalé, 1 H) 99 1-{6-[(1R')-1-(2,6- Séparation semi- 1.78 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 3.20 (m, 2 [M+H]+ m/z = 462 dichloro-3- préparative sur H) 3.46 (m, 2 H) 4.79 (mlarge, 1 H) [M-H]- m/z =

fluorophényl)éthoxy]-5- Chiralpak IA 5pm 6.04 (q, J=6.6 Hz, 1 H) 6.77 (t fluoro-1,3-benzothiazol- (2x 25cm)= large, J=5.6 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=8.3 2-yl)-3-(2- PR=+108,7(dextro Hz, 1 H) 7.41 - 7.49 (m, 2H) 7.53 hydroxyéthyl)urée gyre) (dd, J=8.9, 5.0 Hz, 1 H) 10.60 (m C=1,518mg/0,5m1 étalé, 1 H) DMSO sur 589nM
100 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3- 0.99 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.78 (d, [M+H]+ m/z = 558 fluorophényl)éthoxy]-5- J=6.8 Hz, 3 H) 2.25 - 2.46 (m,10 H) [M+2H]2+ m/z =
fluoro-1,3-benzothiazol- 3.22 - 3.44 (m partiellement 279,5 (pic de base) 2-yl)-3-[2-(4- masqué, 4 H) 6.04 (q, J=6.8 Hz, 1 [M-H]- m/z = 556 éthylpipérazin-1- H) 6.69 (m, 1 H) 7.39 (d, J=8.1 Hz, yl)éthyl]urée 1 H) 7.40 - 7.49 (m, 2 H) 7.53 (dd, J=8.9, 5.0 Hz, 1 H) 10.75 (m étalé, 101 1-{6-[(1R')-1-(2,6- Séparation 0.98 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.78 (d, [M+H]+ m/z = 558 dichloro-3- préparative sur J=6.7 Hz, 3 H) 2.25 - 2.47 (m,10 H) [M+2H]2+ m/z =
fluorophényl)éthoxy]-5- Chiralpak IC 20pm 2.31 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 3.19 - 3.28 279,5 (pic de base) fluoro-1,3-benzothiazol- (6x 35cm). (m, 2 H) 6.05 (q, J=6.7 Hz, 1 H) [M-H]-m/z = 556 2-yl}-3-[2-(4- PR=+(dextrogyre) 6.70 (m large, 1 H) 7.40 (d, éthylpipérazin-1- 0,5m1 DMSO sur J=8.1 Hz, 1 H) 7.38 - 7.48 (m, 3 H) yl)éthyl]urée 589nM 7.53 (dd, J=9.0, 4.9 Hz, 1 H) 10.78 (m étalé, 1 H) 102 1-(6-[(1S')-1-(2,6- Séparation 0.98 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.78 (d, [M+H]+ m/z = 558 dichloro-3- préparative sur J=6.8 Hz, 3 H) 2.25 - 2.46 (m10 H) [M+2H]2+ m/z =
fluorophényl)éthoxy]-5- Chiralpak IC 20Nm 2.31 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 3.22F 3.27 279,5 (pic de base) fluoro-1,3-benzothiazol- (6x 35cm). (m, 2 H) 6.05 (q, J=6.8 Hz, 1 H) [M-H]-m/z = 556 2-yl}-3-[2-(4- PR=-(levogyre) 6.69 (m large, 1 H) 7.40 (d,J=8.3 éthylpipérazin-1- 0,5ml DMSO sur Hz, 1 H) 7.41 - 7.48 (m, 2 H) 7.54 yl)éthyl]urée 589nM (dd, J=9.0, 5.1 Hz, 1 H) 10.75 (m étalé, 1 H) 103 1-[2- 0.17 (m, 2 H) 0.46 (m, 2 H) 0.99 (m, [M+H]+ m/z = 516 178-184 (cyclopropylméthoxy)éth 1 H) 1.78 (d, J=6.6 Hz, 3H) 3.26 (d, [M-H]- m/z = 514 yl]-3-{6-[1-(2,6-dichloro- J=6.8 Hz, 2 H) 3.32 (m, 2 H) 3.46 3-fluorophényl)éthoxy]- (t, J=5.5 Hz, 2 H) 6.04 (q, J=6.6 Hz, 5-fluoro-1,3- 1 H) 6.78 (m, 1 H) 7.39(d, J=8.3 benzothiazol-2-yl)urée Hz, 1 H) 7.43 (t, J=8.9 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=12.2 Hz, 1 H) 7.53 (dd, J=8.9, 5.0 Hz, 1 H) 10.67 (m étalé, 104 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3- 1.68 (m, 2 H) 1.78 (d, J=6.6 Hz, 3 [M+H]+ m/z =
490 ; 175 fluorophényl)éthoxy]-5- H) 3.19 (m, 2 H) 3.23 (s, 3 H)3.36 [M-H]- m/z = 488 fluoro-1,3-benzothiazol- (t, J=6.2 Hz, 2 H) 6.04 (q, J=6.8 Hz, 2-yl}-3-(3- 1 H) 6.71 (t large, J=6.1 Hz, 1 H) méthoxypropyl) urée 7.39 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.41 -7.49 (m, 2 H) 7.53 (dd, J=9.0, 5.1 Hz, 1 H) 10.67 (m étalé, 1 H) 105 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3- 1.60 (m, 2 H) 1.78 (d, J=6.7 Hz, 3 [M+H]+ m/z =

fluorophényl)éthoxy]-5- H) 3.20 (m, 2 H) 3.45 (t,J=6.1 Hz, 2 [M-H]- m/z = 474 fluoro-1,3-benzothiazol- H) 4.50 (m large, 1 H) 6.04 (q, 2-yl)-3-(3- J=6.7 Hz, 1 H) 6.72 (t large, J=6.1 hydroxypropyl)urée Hz, 1 H) 7.39 (d, J=8.1 Hz,1 H) 7.42 (t, J=8.9 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=12.0 Hz, 1 H) 7.53 (dd, J=8.9, 5.0 Hz, 1 H 10.16 (m étalé, 1 H) 108 1-{6-[1-(2,3-dichloro-6- 1.74 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 2.15 (s, 3 H) [M+H]+ m/z = 526 105-110 fluoro hén I étho - 2.27 - 2.47 (m, 10 H) 3.24(q, J=5.9 [M+2H+CH

Ex nom Conditions RMN 1H NMR (400 MHz, DMSO- Spectroscopie de Pf C
séparation chirale d6) 8 ppm masse 1,3-benzothiazol-2-yl}-3- Hz, 2 H) 6.05 (q, J=6.7 Hz, 1 H) 3 [2-(4-méthylpipérazin-1- 6.70 (m large, 1 H) 6.89 (dd, J=8.7, CN]2+ m/z = 284 (pic yl)éthyl]urée 2.8 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=2.8Hz, 1 H) de base) 7.40 (t, J=8.9 Hz, 1 H) 7.45 (d, [M-H]- m/z = 524 J=8.7 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=8.9, 5.3 Hz, 1 H) 10.65 (m étalé, 1 H) 109 1-{6-[(1R")-1-(2,3- Séparation semi- 1.74 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 2.15 (s, 3 H) [M+H]+ m/z = 526 dichloro-6- préparative sur 2.24 - 2.46 (m, 10 H) 3.24 (q, J=6.1 [M+2H]2+ m/z =
fluorophényl)éthoxy]- Chiralpak IC 5pm Hz, 2 H) 6.05 (q, J=6.6 Hz, 1 H) 263,5 (pic de base) 1,3-benzothiazol-2-yl)-3- (2x 25cm). 6.72 (t, J=6.1 Hz, 1 H) 6.89 (dd, [M-H]-m/z = 524 [2-(4-méthylpipérazin-1- PR=+6,2(dextogy J=8.8, 2.6 Hz, 1 H) 7.34 (d,J=2.6 yl)éthyllurée re) Hz, 1 H) 7.40 (t, J=8.9 Hz, 1 H) C=2,618mg/ 0,5m1 7.45 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.51 (dd, DMSO sur 589nM J=8.9, 5.1 Hz, 1 H) 10.67 (métalé, 1 H) 110 1-{6-[1-(2,3-dichloro-6- 1.32 - 1.50 (m, 2 H) 1.56 - 1.67 (m, [M+H]+ m/z =
511 ; 102-105 fluorophényl)éthoxy]- 2 H) 1.74 (d, J=6.7 Hz, 3 H)1.75 [M-H]- m/z = 509 1,3-benzothiazol-2-yl)-3- (m, 1 H) 1.82 - 1.94 (m, 1 H) 1.99 -[2-(1-méthylpyrrolidin-2- 2.09 (m, 2 H) 2.20 (s,. 3 H) 2.93 (m, yl)éthyl]urée 1 H) 3.17 (m, 2 H) 6.05 (q, J=
6.7Hz, 1 H) 6.77 (t, J=5.9 Hz, 1 H) 6.89 (dd, J=8.8, 2.7 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=8.8Hz, 1 H) 7.44 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=8.8, 4.9 Hz, 1 H) 10.57 (m étalé, 1 H) 111 1-{6-[1-(2,3-dichloro-6- 1.78 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 2.37 - 2.43 [M+H]+ m/z =

fluorophényl)éthoxy]-5- (m, 6 H) 3.26 (m, 2 H) 3.58(m, 4 H) [M-H]- m/z = 529 fluoro-1,3-benzothiazol- 6.04 (q, J=6.8 Hz, 1 H) 6.72 (m 2-yl)-3-12-(morpholin-4- large, 1 H) 7.38 (d, J=8.3 Hz, 1 H) yl)éthyl]urée 7.40 - 7.48 (m, 2 H) 7.53 (dd,J=8.8, 4.9 Hz, 1 H) 10.74 (m étalé, 1 H) 112 1-{6-[(1R")-1-(2,3- Séparation 1.78 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 2.35 - 2.44 [M+H]+
m/z = 531 dichloro-6- préparative sur (m, 6 H) 3.26 (q, J=5.9 Hz, 2H) [M-H]- m/z = 529 fluorophényl)éthoxy]-5- Chiralpak IC 20Nm 3.58 (m, 4 H) 6.04 (q, J=6.7 Hz, 1 fluoro-1,3-benzothiazol- (6x 35cm). H) 6.71 (m large, 1 H) 7.38 (d, 2-yl)-3-[2-(morpholin-4- PR=+109,3(dextro J=8.1 Hz, 1 H) 7.40 - 7.47 (m, 2 yl)éthyl]urée gyre) H)7.53 (dd, J=9.0, 5.1 Hz, 1 H) C=1,781mg/ 0,5ml 10.81 (m étalé, 1 H) DMSO sur 589nM
113 1-{6-[(1S")-1-(2,3- Séparation 1.78 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 2.36 - 2.43 [M+H]+
m/z = 531 dichloro-6- préparative sur (m, 6 H) 3.25 (q, J=5.9 Hz, 2H) [M-H]- m/z = 529 fluorophényl)éthoxy]-5- Chiralpak IC 20pm 3.58 (m, 4 H) 6.03 (q, J=6.6 Hz, 1 fluoro-1,3-benzothiazol- (6x 35cm). H) 6.71 (m large, 1 H) 7.36 (d, 2-yl)-3-[2-(morpholin-4- PR=-105,3 J=8.5 Hz, 1 H) 7.39 - 7.46 (m, 2 yl)éthyl]urée (levogyre) H)7.53 (dd, J=8.8, 5.1 Hz, 1 H) C=1,718mg/ 0,5m1 10.81 (m étalé, 1 H) DMSO sur 589nM
114 1-{6-[1-(2,3-dichloro-6- 1.62 (m, 2 H) 1.78 (d, J=6.8 Hz, 3 [M+H]+ m/z =

fluorophényl)éthoxy]-5- H) 1.91 (m, 2 H) 2.21 (t,J=8.1 Hz, 2 [M-H]- m/z = 541 fluoro-1,3-benzothiazol- H) 3.09 (m, 2 H) 3.19 (t, J=7.1 Hz, 2-yl}-3-[3-(2- 2 H) 3.32 (t, J=7.1 Hz, 2 H) 6.03 (q, oxopyrrolidin-1- J=6.8 Hz, 1 H) 6.83(m large, 1 H) yl)propyl]urée 7.36 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.38 - 7.47 (m, 2 H) 7.53 (dd, J=9.2, 5.2 Hz, 1 H) 10.53 (m étalé, 1 H
115 1-{6-[1-(2,3-dichloro-6- 1.78 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 2.15 (s, 3 H) [M+H]+ m/z = 544 120 fluorophényl)éthoxy]-5- 2.20 - 2.47 (m, 10 H) 3.24(q, J=6.0 [M+2H]2+ m/z =
fluoro-1,3-benzothiazol- Hz, 2 H) 6.04 (d, J=6.7 Hz, 1 H) 272,5 (pic de base) 2-yl)-3-[2-(4- 6.68 (m large, 1 H) 7.39 (d, J=8.3 [M-H]- m/z = 542 méthylpipérazin-1- Hz, 1 H) 7.41 - 7.49 (m, 2 H)7.53 yl)éthyl]urée (dd, J=9.0, 5.1 Hz, 1 H) 10.76 (m étalé, 1 H) 116 1 6- 1 R" -1- 2,3- Séparation 1.78 (d, J=6.6 Hz, 3 H 2.15 (s, 3 H [M+H]+
m/z = 544 Ex nom Conditions RMN 1H NMR (400 MHz, DMSO- Spectroscopie de Pf C
séparation chirale d6) S ppm masse dichloro-6- préparative sur 2.25 - 2.48 (m, 10 H) 3.25(m, 2 H) [M+2H]2+ m/z =
fluorophényl)éthoxy]-5- Chiralpak IC 20pm 6.04 (q, J=6.6 Hz, 1 H) 6.69 (t, 272,5 (pic de base) fluoro-1,3-benzothiazol- (6x 35cm). J=5.9 Hz, 1 H) 7.39 (d, J= 8.3Hz, 1 [M-H]-m/z = 542 2-yl)-3-[2-(morpholin-4- PR=+94,9(dextrog H) 7.41 - 7.49 (m, 2 H) 7.53(dd, yl)éthyl]urée yre) J=8.9, 5.0 Hz, 1 H) 10.18 (m étalé, C=2,185mg/ 0,5m1 1 H) DMSO sur 589nM
117 1 6 1S* -1- 2,3- Séparation 1.78 d, J=6.6 Hz, 3 H) 2.15 s, 3 H M+H + m/z =

( préparative sur ( ) ( ) [ ]
dichloro-6- 2.22 - 2.47 (m, 10 H) 3.24(q, J=6.1 =[M+2H]2+ m/z =
fluorophényl)éthoxy]-5- Chiralpak IC 20pm Hz, 2 H) 6.04 (q, J=6.8 Hz, 1 H) 272,5 fluoro-1,3-benzothiazol- (6x 35cm). 6.66 (m large, 1 H) 7.38 (d, J=8.3 ;[M+2H+CH3CN]2+
2-yl)-3-[2-(morpholin-4- PR=-98,1 Hz, 1 H) 7.41 - 7.47 (m, 2 H)7.53 m/z =
292,5 (pic de yl)éthyl]urée (levogyre) (dd, J=9.0, 5.1 Hz, 1 H) 10.50 (m base) ;[M-H]- m/z =
C=2,086mg/ 0,5m1 très étalé, 1 H) 542 DMSO sur 589nM
118 1-{6-[1-(2,3-dichloro-6- 1.70 (m, 4 H) 1.78 (d, J=6.8 Hz, 3 [M+H]+ m/z =
515 ; 191 fluorophényl)éthoxy]-5- H) 2.43 - 2.55 (m partiellement [M-H]- m/z = 513 fluoro-1,3-benzothiazol- masqué, 6 H) 3.25 (m, 2 H) 6.04 (q, 2-yl)-3-[2-(pyrrolidin-1- J=6.8 Hz, 1 H) 6.74 (t large, J=6.0 yl)éthyl]urée Hz, 1 H) 7.39 (d,J=8.3 Hz, 1 H) 7.43 (t, J=8.9 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=12.0 Hz, 1 H) 7.53 (dd, J=8.9, 5.0 Hz, 1 H) 10.63 (m étalé, 1 H) 119 1-{6-[(1R*)-1-(2,3- Séparation 1.75 (m, 4 H) 1.78 (d, J=6.5 Hz, 3 [M+H]+
m/z = 515 dichloro-6- préparative sur H) 2.48 - 2.80 (m, 6 H) 3.27 -3.33 [M-H]- m/z =

fluorophényl)éthoxy]-5- Chiralpak T304 (m masqué, 2 H) 6.04 (q, J=6.8 Hz, fluoro-1,3-benzothiazol- 1Opm (6x 35cm). 1 H) 6.77 (m large, 1 H) 7.40 (d, 2-yl)-3-[2-(pyrrolidin-1- PR=+104,6 J=8.2 Hz, 1 H) 7.41 - 7.49 (m, 2H) yl)éthyl]urée (dextrogyre) 7.53 (dd, J=8.8, 4.9 Hz, 1 H) 10.75 C=1,917mg/ 0,5m1 (m étalé, 1 H) DMSO sur 589nM
120 1-{6-[1-(2,3-dichloro-6- 1.69 (m, 4 H) 1.74 (d, J=6.6 Hz, 3 [M+H]+ m/z =

fluorophényl)éthoxy]- H) 2.42 - 2.53 (m partiellement [M-H]- m/z = 495 1,3-benzothiazol-2-yl)-3- masqué, 6 H) 3.25 (m, 2 H) 6.05 (q, (2-(pyrrolidin-1- J=6.6 Hz, 1 H) 6.82 (m large, 1 H) yl)éthyl]urée 6.88 (dd, J=8.8, 2.7 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 7.41 - 7.49 (m, 2 H) 7.52 (dd, J=8.9, 5.0 Hz, 1 H) 10.61 (m étalé, 1 H) 121 1-{6-[(1R*)-(2,3- Séparation 1.68 - 1.85 (m étalé partiellement [M+H]+ m/z = 497 dichloro-6- préparative sur masqué, 4 H) 1.75 (d, J=6.7Hz, 3 [M-H]- m/z = 495 fluorophényl)éthoxy]- Chiralpak T304 H) 2.35 - 2.75 (m étalé
1,3-benzothiazol-2-yl)-3- 20pm (6x 35cm). partiellement masqué, 6 H) 3.25 -[2-(pyrrolidin-1- PR=+11,5 3.37 (m partiellement masqué, 2 H) yl)éthyl]urée (dextrogyre) 6.06 (q,J=6.7 Hz, 1 H) 6.79 (m C=2,433mg/ 0,5m1 large, 1 H) 6.89 (dd,J=8.7, 2.8 Hz, DMSO sur 589nM 1 H) 7.35 (d, J=2.8 Hz, 1 H) 7.41 (t, J=8.9 Hz,1 H) 7.46 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.52 (dd, J=8.9, 5.1 Hz, 1 H) 10.63 (m étalé, 1 H) 124 1-[2-(morpholin-4- 1.74 (d, J--6.7 Hz, 3 H) 2.35 - 2.45 [M+H]+ m/z = 529;

yl)éthyl]-3-{6-[1-(2,3,6- (m, 6 H) 3.26 (q, J=5.9 Hz, 2H) [M+2H+CH3CN]2+
trichlorophényl)éthoxy]- 3.59 (m, 4 H) 6.10 (q, J=6.7 Hz, 1 m/z = 285. (pic de 1,3-benzothiazol-2- H) 6.74 (t large, J=5.9 Hz, 1 H) 6.88 base) yl}urée (dd, J=8.8, 2.9 Hz, 1 H) 7.34(d, J=2.9 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 10.48 (m étalé,1 H) 125 1-[2-(pyrrolidin-1- 1.69 (m, 4 H) 1.74 (d, J=6.8 Hz, 3 [M+H]+ m/z = 513 ;

yl)éthyl]-3-{6-[1-(2,3,6- H) 2.43 -2.53 (m partiellement [M-H]- m/z = 511 trichlorophényl)éthoxy]- masqué, 6 H) 3.25 (q, J=5.9 Hz, 2 1,3-benzothiazol-2- H) 6.10 (q, J=6.8 Hz, 1 H) 6.78 (t yl)urée large, J=5.9 Hz, 1 H) 6.87 (dd, J=8.8,2.7 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=2.7 Ex nom Conditions RMN 1H NMR (400 MHz, DMSO- Spectroscopie de Pf C
séparation chirale d6) S ppm masse Hz, 1 H) 7.44 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=8.8 Hz, 1H) 10.56 (m étalé, 1 H) 126 1-{5-fluoro-6-[1-(2,3,6- 1.57 - 1.73 (m, 4 H) 1.77 (d, J=6.8 [M+H]+ m/z =
531 ; 103-107 trichlorophényl)éthoxy]- Hz, 3 H) 2.36 - 2.53 (m [M-H]- m/z = 529 1,3-benzothiazol-2-yl)-3- partiellement masqué, 6 H) 3.24 (q, [2-(pyrrolidin-1- J=5.9 Hz, 2 H) 6.09 (q, J=6.8 Hz, 1 yl)éthyl]urée H) 6.48 (m étalé, 1 H) 6.79 (mlarge, 1 H) 7.37 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=12.3 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=8.8 Hz, 1 H
129 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3- 1.78 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 2.19 (s, 3 H) [M+H]+ m/z = 558 ; 235-238 fluorophényl)éthoxy]-5- 2.27 ( m, 2 H) 2.32 (m, 2 H) [M-HI- m/z = 556 fluoro-1,3-benzothiazol- 3.38 (m, 2 H) 3.47 m, 2 H) 4.06 (d, 2-yl)-3-[2-(4- J=5.0 Hz, 2 H) 6.04 (q, J=6.8 Hz, 1 méthylpipérazin-1-yl)-2- H) 6.95 (t, J=5.0 Hz, 1 H) 7.38 -oxoéthyl]urée 7.46 (m, 2 H) 7.48 (d, J=12.0 Hz, 1 H) 7.53 (dd, J=9.2, 5.3 Hz, 1 H) 10.91 (s, 1 H) 130 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3- 1.78 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 2.49 (m, 2 [M+H]+ m/z =

fluorophényl)éthoxy]-5- H) 2.59 (m, 2 H) 2.97 (s, 2 H) [M-H]- m/z = 542 fluoro-1,3-benzothiazol- 3.16 (m, 2 H) 3.24 - 3.33 (m 2-yl}-3-[2-(3- partiellement masqué, 2 H) 6.04 (q, oxopipérazin-1- J=6.6 Hz, 1 H) 6.74 (t large, J=6.0 yl)éthyl]urée Hz, 1H) 7.39 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.41 - 7.49 (m, 2 H) 7.53 (dd, J=9.0, 5.0 Hz, 1 H) 7.71 (s large, 1 H) 10.75 (métalé, 1 H) 131 1-cyclopropyl-3-{6-[1- 0.46 (m, 2 H) 067 (m, 2 H) 1.78 (d, [M+H]+ m/z =

(2,6-dichloro-3- J=6.8 Hz, 3 H) 2.59 (m, 1 [M-H]- m/z = 456 fluorophényl)éthoxyl-5- H) 6.05 (q, J=6.8 Hz, 1 H) 6.92 (m fluoro-1,3-benzothiazol- large, 1 H) 7.39 - 7.46 (m, 2 H) 7.47 2-yl)urée (d, J=11.7 Hz, 1 H) 7.53 (dd,J=9.0, 5.0 Hz, 1 H) 10.53 (m étalé, 1 H) Exemple 106 1-{5-chloro-6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1, 3-benzothiazol-2-yl}-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée a) La 1-{5-chloro-6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée peut être préparée comme dans l'exemple 10a mais à partir de 0,4g de {5-chloro-6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle et de 0,203g de 2-morpholin-4-yléthanamine. Après chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/ methanol 95/5], on obtient 0,348g de 1-{5-chloro-6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée sous la forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 196-198 C (Büchi) Spectre de RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) S ppm: 1.79 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 2.40 (m, 6 H) 3.27 (m partiellement masqué, 2 H) 3.58 (m, 4 H) 6.03 (q, J=6.6 Hz, 1 H) 6.69 (m large, 1 H) 7.31 (s, 1 H) 7.45 (t, J=8.9 Hz, 1 H) 7.55 (dd, J=8.9, 5.1 Hz, 1 H) 7.65 (s, 1 H) 10.84 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ m/z = 547 ; [M-H]- m/z = 545 b) Le {5-chloro-6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl} carbamate de phényle a été préparé selon la méthode décrite à l'exemple 10b mais à partir de 0,85g de 5-chloro-6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-amine et de 1,35g de chlorocarbonate de phényle. On obtient ainsi 0,83g de {5-chloro-6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl} carbamate de phényle sous la forme d'un solide de couleur crème dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre de RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) S ppm: 1.79 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 6.06 (q, J=6.4 Hz, 1 H) 7.24- 7.33 (m, 3H) 7.42 - 7.48 (m, 4 H) 7.55 (dd, J=9.0, 5.1 Hz, 1 H) 7.82 (s, 1 H) 12.60 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : UPLC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ m/z = 511 ; [M-H]- m/z =

c) La 5-chloro-6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-amine a été préparée selon la méthode décrite à l'exemple 20d mais à partir de 1,19g de 3-chloro-4-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]aniline, de 1,38g de thiocyanate de potassium et de 0,182cm3 de dibrome. On obtient 0,85g de 5-chloro-6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-amine sous la forme d'un solide de couleur jaune dont les caractéristiques sont les suivantes:
Rf CCM silice= 0,33 [éluant : dichlorométhane/ méthanol 95/5]
Spectre de masse : UPLC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+: m/z = 391 d) La 3-chloro-4-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]aniline a été préparée selon la méthode suivante:

1,34g de 1,3-dichloro-2-[1-(2-chloro-4-nitrophénoxy)éthyl]-4-fluorobenzène sont dissouts dans 370cm3 d'acétate d'éthyle. La solution est passée sur un H-cube avec une catouche de Pt/C à 1 mI/min à pression atmosphérique. La solution obtenue est évaporée à sec sous pression réduite (2kPa). On obtient ainsi 1,19g de 3-chloro-4-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]aniline sous la forme d'une huile de couleur jaune dont les caractéristiques sont les suivantes:
Rf CCM silice= 0,35 [éluant : cyclohexane/ acétate d'éthyle 75/25]
Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+: m/z = 334; [M+CH3CN+H]+
: m/z= 375 e) Le 1,3-dichloro-2-[1-(2-chloro-4-nitrophénoxy)éthyl]-4-fluorobenzène a été
préparé selon la méthode décrite à l'exemple 20f mais à partir de 0,211g d'hydrure de sodium (à 60% dans l'huile), de 1g de 1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)-éthanol et de 0,843g de 2-chloro-1-fluoro-4-nitrobenzène. On obtient ainsi 1,35g de 1,3-dichloro-2-[1-(2-chloro-4-nitrophénoxy)éthyl]-4-fluorobenzène sous la forme d'un solide de couleur jaune dont les caractéristiques sont les suivantes:
Rf CCM silice= 0,69 [éluant : cyclohexane/ acétate d'éthyle 75/25]
Spectre de masse : SM-El : El : [M] +.: m/z 363 ; m/z 191 (pic de base) Exemple 107 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-méthyl-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée a) La 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-méthyl-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée peut être préparée comme dans l'exemple 10a mais à partir de 0,765g de {5-chloro-6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle et de 0,402g de 2-morpholin-4-yléthanamine. Après chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/ methanol 95/5], on obtient 0,49g de 1-{6-[1 -(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-méthyl-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée sous la forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 270-276 C (Büchi) Spectre de RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) S ppm: 1.76 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 2.32 (s, 3 H) 2.36 - 2.43 (m, 6 H) 3.25(q, J=6.3 Hz, 2 H) 3.59 (m, 4 H) 6.00 (q, J=6.6 Hz, 1 H) 6.72 (m large, 1 H) 7.06 (s, 1 H) 7.40 (s, 1 H)7.43 (t, J=8.9 Hz, 1 H) 7.55 (dd, J=8.9, 5.0 Hz, 1 H) 10.63 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ m/z = 527 ; [M-H]- m/z = 525 b) La {6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-méthyl-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle a été préparée selon la méthode décrite à l'exemple 10b mais à partir de 0,85g de 6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-méthyl-1,3-benzothiazol-2-amine et de 1,35g de chlorocarbonate de phényle.
On obtient ainsi 0,765g de {6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-méthyl-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle sous la forme d'un solide de couleur crème dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre de RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) S ppm: 1.77 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 2.35 (s, 3 H) 6.03 (q, J=6.8 Hz, 1 H)7.16 (s, 1 H) 7.25 - 7.34 (m, 3 H) 7.42 -7.49 (m, 3 H) 7.52 - 7.59 (m, 2 H) 12.15 - 12.54 (s large, 1 H) Spectre de masse : UPLC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ m/z = 491 c) La 6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-méthyl-1,3-benzothiazol-2-amine a été préparée selon la méthode décrite à l'exemple 20d mais à partir de 3,12g de 4-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-3-méthylaniline, de 3,86g de thiocyanate de potassium et 0,509cm3 de dibrome. On obtient 0,644g de 6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-méthyl-1,3-benzothiazol-2-amine sous la forme d'un solide de couleur jaune dont les caractéristiques sont les suivantes:
Rf CCM silice= 0,20 [éluant : dichlorométhane/ méthanol 95/5]
Spectre de masse : UPLC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ : m/z 371 d) La 4-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-3-méthylaniline a été préparée selon la méthode décrite à l'exemple 106d mais à partir de 3,5g de 1,3-dichloro-4-fluoro-2-[1-(2-méthyl-4-nitrophénoxy)éthyl]benzène. On obtient ainsi 3,12g de 4-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-3-méthylaniline sous la forme d'une huile de couleur brune dont les caractéristiques sont les suivantes:
Rf CCM silice= 0,22 [éluant : cyclohexane/ acétate d'éthyle 75/25]
Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ : m/z 314; m/z 355 (pic de base) e) Le 1,3-dichloro-4-fluoro-2-[1-(2-méthyl-4-n itrophénoxy)éthyl]benzène a été
préparé selon la méthode décrite à l'exemple 20f mais à partir de 0,422g d'hydrure de sodium (à 60% dans l'huile), de 2g de 1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)-éthanol et de 1,49g de 2-méthyl-1-fluoro-4-nitrobenzène. On obtient ainsi 3,5g de 1,3-dichloro-4-fluoro-2-[1-(2-méthyl-4-nitrophénoxy)éthyl]benzène sous la forme d'un solide de couleur orange dont les caractéristiques sont les suivantes:
Rf CCM silice= 0,65 [éluant : cyclohexane/ acétate d'éthyle 75/25]
Spectre de masse : SM-El : El : [M] ': m/z 343 ; m/z 191 (pic de base) Exemple 122 1 -{6-[1-(2,6-dichlorophényl)propoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée La 1-{6-[1-(2,6-dichlorophényl)propoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée peut être préparée comme dans l'exemple 10a mais à partir de 0,3g de {6-[1-(2,6-dichlorophényl)propoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle et de 0,165g de 2-morpholin-4-yléthanamine. On obtient 0,235g de 1-{6-[1-(2,6-dichlorophényl)propoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée sous la forme d'une poudre de couleur crème les caractéristiques sont les suivantes:

Point de fusion : 200 C (Kôfler) Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm: 1.00 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 2.05 (m, 1 H) 2.29 (m, 1 H) 2.35 - 2.44 (m, 6 H) 3.26 (q, J=5.8 Hz, 2 H) 3.59 (m, 4 H) 5.82 (dd, J=7.6, 6.6 Hz, 1 H) 6.75 (t large, J=5.8 Hz, 1 H) 6.89 (dd, J=8.8, 2.9 Hz, 1 H) 7.30 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=2.9 Hz, 1 H) 7.42 - 7.45 (m, 3 H) 10.58 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ m/z = 509 ; [M-H]- m/z = 507 b) Le {6-[1-(2,6-d ichlorophényl)propoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle a été préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1Ob mais à partir de 1,1g de 6-[1-(2,6-dichlorophényl)propoxy]-1,3-benzothiazol-2-amine et de 1,95g de chlorocarbonate de phényle. On obtient ainsi 1,35g de {6-[1-(2,6-dichlorophényl)propoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle sous la forme d'une poudre de couleur crème dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 185-190 C (Kôfler) Spectre de masse : UPLC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ : m/z 473 c) La 6-[1-(2,6-dichlorophényl)propoxy]-1,3-benzothiazol-2-amine a été
préparée selon la méthode décrite à l'exemple 20d mais à partir de l g de 4-[1-(2,6-dichlorophényl)propoxy]aniline, de 1,31g de thiocyanate de potassium et de 0,173cm3 de dibrome. On obtient ainsi 1,2g de 6-[1-(2,6-dichlorophényl)propoxy]-1,3-benzothiazol-2-amine sous la forme d'une résine de couleur orange dont les caractéristiques sont les suivantes:
Rf CCM silice= 0,14 [éluant : dichlorométhane/ méthanol 98/2]
Spectre de masse : UPLC-MS-DAD-ELSD : [[M+H]+ : m/z 353 d) La 4-[1-(2,6-dichlorophényl)propoxy]aniline a été préparée selon la méthode décrite à l'exemple 20e mais à partir de 1,1 g de 1,3-dichloro-2-[1-(4-nitrophénoxy)propyl]benzène et de 0,076g d'oxyde de platine dans 150cm3 de méthanol . On obtient ainsi 1g de 4-[1-(2,6-dichlorophényl)propoxy]aniline sous la forme d'une huile de couleur orange dont les caractéristiques sont les suivantes:

Rf CCM silice= 0,23 [éluant : dichlorométhane Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ : m/z 296 e) Le 1,3-dichloro-2-[1-(4-nitrophénoxy)propyl]benzène a été préparé selon la méthode décrite à l'exemple 20f mais à partir de 0,236g d'hydrure de sodium (à 60% dans l'huile), de 1,1g de 1-(2,6-dichlorophényl)propan-1-ol et de 0,832g de 1-fluoro-4-nitrobenzène. On obtient ainsi 1,18g de 1,3-dichloro-2-[1-(4-nitrophénoxy)propyl]benzène sous la forme d'une huile incolore qui cristallise dont les caractéristiques sont les suivantes:
Rf CCM silice= 0,41 [éluant : éther de pétrole/ acétate d'éthyle 95/5]
Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD: [M+H]+ : m/z 326 Le 1-(2,6-dichlorophényl)propan-1-ol a été préparé selon la méthode décrite à
l'exemple 124-125e mais à partir de 0,123g de bis[(2E)-4-oxopent-2-én-2-olate] de nickel(2+) , de 1,67g de 2,6-dichlorobenzaldéhyde, de 0,25g de triphénylphosphine et 19 cm3 d'une solution 1M de triméthylaluminium.
Après chromatographie sur colonne de silice [éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle 75/25], on obtient ainsi 1,28g de 1-(2,6-dichlorophényl)propan-1-ol sous la forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes:
Rf CCM silice= 0,68 (éluant : dichlorométhane/ méthanol 98/2) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD: [M+H- H201': m/z 187 [M+H-H20-C2H4] +: m/z 159; m/z 200 (pic de base) Exemple 123 1-{6-[1-(2,6-difluoro-3-méthylphényl)éthoxy]-1, 3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée La 1-{6-[1-(2,6-difluoro-3-méthylphényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée peut être préparée comme dans l'exemple 10a mais à partir de 1g de {6-[1-(2,6-difluoro-3-méthylphényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle et de 0,591g de 2-morpholin-4-yléthanamine. On obtient 0,5g de 1-{6-[1-(2,6-difluoro-3-méthylphényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée sous la forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 92-95 C (Kôfler) Spectre de RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) S ppm: 1.70 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 2.17 (s large, 3 H) 2.37 - 2.46 (m, 6 H)3.27 (m, 2 H) 3.59 (m, 4 H) 5.78 (q, J=6.7 Hz, 1 H) 6.78 (m large, 1 H) 6.90 - 7.00 (m, 2 H) 7.24 (m, 1 H)7.42 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 10.67 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ m/z = 477 ; [M-H]- m/z = 475 b) Le {6-[1-(2,6-difluoro-3-méthylphényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle a été préparé selon la méthode décrite à l'exemple 10b mais à partir de 2g de 6-[1-(2,6-difluoro-3-méthylphényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-amine et de 3,91g de chlorocarbonate de phényle. On obtient ainsi 2,1g de {6-[1-(2,6-difluoro-3-méthylphényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle sous la forme d'une poudre de couleur crème dont les caractéristiques sont les suivantes:
Rf CCM silice= 0,23 [éluant : dichlorométhane]
Spectre de masse : UPLC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ : m/z 441 c) La 6-[1-(2,6-difluoro-3-méthylphényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-amine a été préparée selon la méthode décrite à l'exemple 20d mais à partir de 3,5g de 4-[1-(2,6-difluoro-3-méthylphényl)éthoxy]aniline, de 5,2g de thiocyanate de potassium et de 0,681cm3 de dibrome. On obtient 4,2g de 6-[1-(2,6-difluoro-3-méthylphényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-amine sous la forme d'un solide de couleur brune dont les caractéristiques sont les suivantes:
Rf CCM silice= 0,14 [éluant : dichlorométhane/ méthanol 98/2]
Spectre de masse : UPLC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+: m/z = 321 d) La 4-[1-(2,6-difluoro-3-méthylphényl)éthoxy]aniline a été préparée selon la méthode décrite à l'exemple 20e mais à partir de 0,31g d'oxyde de platine et de 4g de 1,3-difluoro-4-méthyl-2-[1-(4-nitrophénoxy)éthyl]benzène. On obtient ainsi 3,6g de 4-[1-(2,6-difluoro-3-méthylphényl)éthoxy]aniline sous la forme d'une huile de couleur brune dont les caractéristiques sont les suivantes:
Rf CCM silice= 0,22 [éluant : cyclohexane/ acétate d'éthyle 75/25]
Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ : m/z 264; [M+CH3CN+H]+ :
m/z 305 (pic de base) e) Le 1,3-difluoro-4-méthyl-2-[1-(4-nitrophénoxy)éthyl]benzène a été préparé
selon la méthode décrite à l'exemple 20f mais à partir de 1,28g d'hydrure de sodium (à 60% dans l'huile), de 5g de 1-(2,6-difluoro-3-méthylphényl)éthanol et de 1,49g de 2-méthyl-1-fluoro-4-nitrobenzène. On obtient ainsi 4,63g de 1, 3-d ifl uoro-4-méthyl-2-[1 -(4-n itrop hénoxy)éthyl] benzène sous la forme d'une poudre de couleur crème dont les caractéristiques sont les suivantes:
Rf CCM silice= 0,38 [éluant : oxyde de diéthyle/ acétate d'éthyle 95/5]
Spectre de masse : SM-El : El : [M] +.: m/z 293 ; m/z 155 (pic de base) f) Le 1-(2,6-difluoro-3-méthylphényl)éthanol a été préparé selon la méthode décrite à l'exemple 3e mais à partir de 5g de 1-(2,6-difluoro-3-méthyphényl)-éthanone et de 30,4cm3 d'une solution 1 M d'hydrure d'aluminium lithium dans le tétrahydrofurane. On obtient ainsi 5g de 1-(2,6-difluoro-3-méthylphényl)éthanol sous la forme d'une huile dont les caractéristiques sont les suivantes:
Rf CCM silice= 0,54 [éluant : dichlorométhane/ méthanol 98/2]
Spectre de masse : SM-El : El : [M] +.: m/z 172; m/z : 157 (pic de base) Exemple 132: Composition pharmaceutique On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante :
Produit de l'exemple 1 ....................... 0,2 g Excipient pour un comprimé terminé à .......... 1 g (détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium).

Exemple 133: Composition pharmaceutique On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante :
Produit de l'exemple 4 ....................... 0,2 g Excipient pour un comprimé terminé à .......... 1 g (détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium).

Les exemples 1 et 4 sont pris à titre d'exemples de préparation pharmaceutique, cette préparation pouvant être réalisée si désiré avec d'autres produits en exemples dans la présente demande.

Partie pharmacologique :
Protocoles expérimentaux 1) Expression et Purification de MET, domaine cytoplasmique Expression en Baculovirus:
L'ADN recombinant His-Tev-MET (956-1390) en pFastBac(Invitrogen) est transfecté dans des cellules d'insectes et après plusieurs étapes d'amplification virale, le stock de baculovirus final est testé pour l'expression de la protéine d'intérêt.
Après infection pendant 72h à 27 C avec le virus recombinant, les cultures de cellules SF21 sont récoltées par centrifugation et les culots cellulaires sont stockés à -80 C.

Purification :
Les culots cellulaires sont remis en suspension dans le tampon de lyse (tampon A [50 mM HEPES, pH 7.5, 250 mM NaCI, Glycérol 10%, TECP 1 mM ]; + cocktail d'inhibiteurs de protéases Roche Diagnostics sans EDTA, réf 1873580), agités à 4 C jusqu'à homogénéité, puis lysés mécaniquement en utilisant un appareil de type Dounce .
Après centrifugation, le surnageant de lyse est incubé 2h à 4 C avec de la résine Nickel Chelate (His-Trap 6 Fast FIow TM, GE HealthCare). Après lavage avec 20 volumes de Tp A, la suspension est packée dans une colonne, et les protéines sont éluées par un gradient de tampon B (TpA + 290 mM imidazole).
Les fractions contenant la protéine d'intérêt au vu de l'analyse électrophorétique (SDS PAGE) sont rassemblées, concentrés par Ultrafiltration (cut-off lOkDa) et injectées sur une colonne de chromatographie d'exclusion (Superdex TM 200, GE HealthCare) équilibrée en tampon A.
Après clivage enzymatique du tag Histidine, la protéine est réinjectée sur une nouvelle colonne de chromatographie IMAC Nickel Chelate (His-Trap 6 Fast Flow TM, GE HealthCare) équilibrée en Tampon A. Les fractions éluées par un gradient de tampon B et contenant la protéine d'intérêt après électrophorèse (SDS PAGE), sont finalement rassemblées et conservées à -80 C.
Pour la production de protéine autophosphorylée, les fractions précédentes sont incubées 1 h à température ambiante après ajout d'ATP 2mM, MgCl2 2mM, et Na3VO4 4mM. Après arrêt de la réaction avec 5mM d'EDTA, le mélange réactionnel est injecté sur une colonne de dessalage HiPrep (GE
HealthCare) préalablement équilibré en tampon A + Na3VO4 4mM, les fractions contenant la protéine d'intérêt (analyse SDS PAGE) sont rassemblées et stockées à -80 C. Le taux de phosphorylation est vérifié par spectrométrie de masse (LC-MS), et par peptide mapping.

II) Test A, B. C, D

A) Essai HTRF Met en format 96 puits Dans un volume final de 5Opl de réaction enzymatique, c-MET 5nM final est incubé en présence de la molécule à tester (pour une gamme concentration finale de 0,17 nM à 10 NM, DMSO 3% final) en tampon MOPS 10mM pH 7.4 , DTT 1 mM, Tween 20 0.01 %. La réaction est initiée par la solution substrats pour obtenir les concentrations finales de poly-(GAT) 1 pg/ml, ATP 10pM et MgCl2 5mM. Après une incubation de 10 min à température ambiante, la réaction est arrêtée par un mix de 30 pl pour obtenir une solution finale d' Hepes 50mM pH 7.5, fluorure de potassium 500mM, BSA 0,1% et EDTA
133mM en présence de 80ng Streptavidine 61SAXLB Cis-Bio Int. et 18ng anti-Phosphotyrosine Mab PT66-Europium Cryptate par puits. Après 2 heures d' incubation à température ambiante, la lecture est faite à 2 longueur d' ondes 620nm et 665 nm sur un lecteur pour la technique TRACE / HTRF et le % d' inhibition est calculé d' après les ratios 665/620.

Les résultats obtenus par ce test A pour les produits de formule (I) en exemples dans la partie expérimentale sont tels que IC50 inférieure à 5pM.

B) Essai HTRF RON en format 96 puits Le pouvoir inhibiteur (CI50) de molécules sur l'activité enzymatique de phosphorylation de la kinase RON est déterminé par la technique HTRF.
L'activité de la kinase est évaluée par une mesure de la phosphorylation du substrat polyGAT par l'enzyme, en présence d'ATP.
RON 5 nM final est incubé en présence de la molécule à tester (pour une gamme de concentration finale de 0,17nM à lOpM, DMSO 3% final) en tampon MOPS lOmM pH 7, DTT 1 mM, Tween 20 0.01%. Cette pré-incubation est réalisé en plaques noires 96 demi-puits dans un volume de 35p1 pendant 30 minutes à température ambiante.
La réaction est initiée par l'ajout de 15pl d'un mélange de substrats constitué
de poly-(GAT) biotinylé lpg/ml final et d'ATP l OpM final en présence de MgCl2 5mM final pour un volume final de 50pl.
Après 30 min d'incubation à température ambiante, la réaction est arrêtée par 30p1 d'un mélange d'Hepes 100mM final pH 7, de potassium fluoride 400mM
final, BSA 0,1% et EDTA 133mM en présence de 80ng par puits d'anticorps Streptavidine SA-XL665 Cis-Bio Int. et de 18ng par puits d'anti-phosphotyrosine PT66 marqué au cryptate d'europium.
Après 2 heures d'incubation à température ambiante, la lecture est faite à 2 longueurs d'ondes 620nm et 665nm sur un lecteur Genios TECAN pour la technique TRACE / HTRF et le pourcentage d'inhibition est calculé d'après les ratios 665/620.

C) Inhibition de l'autophosphorylation de MET ; technique ELISA
(pppY1230,1234,1235) a) Lysats cellulaires : Ensemencer les cellules MKN45 en plaque 96 puits (Cell coat BD polylysine) à 20 000 cellules/puits sous 200pl en milieu RPMI +
10%SVF + 1 % L-glutamine. Laisser adhérer 24h à l'incubateur.

Les cellules sont traitées le lendemain de l'ensemencement avec les produits à 6 concentrations en duplicate pendant l h. Au moins 3 puits contrôles sont traités avec la même quantité de DMSO finale.

Dilution des produits : Stock à lOmM dans le DMSO pur - Gamme de lOmM
à 30pM avec un pas de 3 en DMSO pur - Dilutions intermédiaires au 1/50 dans du milieu de culture puis prélèvement de 10pl ajoutés directement aux cellules (200pl) : gamme finale de 10000 à 30nM.

A la fin de l'incubation, éliminer délicatement le surnageant et faire un rinçage avec 200p1 de PBS. Puis mettre 100pl de tampon de lyse directement dans les puits sur la glace et incuber à 4 C pendant 30minutes. Tampon de lyse :
lOmM Tris,HCI pH7.4, 100mM NaCI, lmM EDTA, 1 mM EGTA, 1% Triton X-100, 10% glycerol, 0.1% SDS, 0.5% deoxycholate, 20mM NaF, 2mM
Na3VO4, 1 mM PMSF et cocktail anti protéases.

Les 100pl de lysats sont transférés dans une plaque en polypropylène fond en V et l'ELISA est réalisé de suite ou la plaque est congelée à -80 C.

b) ELISA PhosphoMET BioSource Kit KH00281 Dans chaque puits de la plaque du kit, ajouter 70p1 de tampon de dilution du kit + 30pL de lysat cellulaire ou 30pl de tampon de lyse pour les blancs.
Incuber pendant 2h sous agitation douce à température ambiante.

Rincer 4 fois les puits avec 400pl de tampon de lavage du kit. Incuber avec 100pl d'Anticorps anti-phospho MET pendant 1 h à température ambiante.

Rincer 4 fois les puits avec 400p1 de tampon de lavage du kit. Incuber avec 100 pl d'Anticorps anti-lapin HRP pendant 30 minutes à température ambiante (sauf pour les puits chromogen seul).

Rincer 4 fois les puits avec 400p1 de tampon de lavage du kit. Mettre IOOpL
de chromogen et incuber 30minutes dans le noir à température ambiante.
Arrêter la réaction avec 100pl de solution stop. Lire sans tarder à 450nM 0,1 seconde au Wallac Victor plate reader.

Les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus montrent une activité
cellulaire dans ce test comprise entre 1OnM et 1 OmicroM.

D) Mesure de la prolifération cellulaire par pulse de 14C-thymidine Les cellules sont ensemencées dans des plaques Cytostar 96 puits sous 180pl pendant 4 heures à 37 C et 5% C02: Les cellules HCT116 à raison de 2500 cellules par puits dans du milieu DMEM + 10% sérum de veau foetal +
1% de L-Glutamine et les cellules MKN45 à raison de 7500 cellules par puits dans du milieu RPMI + 10% sérum de veau foetal + 1% de L-Glutamine.
Après ces 4 heures d'incubation, les produits sont ajoutés sous 10pl en solution 20 fois concentrée selon la méthode de dilution citée pour l'ELISA.
Les produits sont testés à 10 concentrations en duplicate de 10000nM à
0,3nM avec un pas de 3.

Après 72h de traitement, ajouter 10pl de 14C-thymidine à 10pCi/ml pour obtenir 0,1 pCi par puits. L'incorporation de 14C-thymidine est mesurée sur un Micro-Beta (Perkin-Elmer) après 24 heures de pulse et 96h de traitement.
Toutes les étapes de l'essai sont automatisées sur les stations BIOMEK 2000 ou TECAN.

Les résultats obtenus pour les produits en exemples dans la partie expérimentale sont donnés dans le tableau de résultats pharmacologiques ci-après, comme suit :

pour le test A, le signe + correspond à inférieur à lOpM et le signe ++
correspond à inférieur à 100nM.

pour les tests B, C, D le signe + correspond à inférieur à 10pM et le signe ++
correspond à inférieur à 500nM.
Tableau de résultats pharmacologiques :

numéro ex test A test B test C test D
1 ++ + - -2 ++ + + +
3 ++ + + +
4 ++ ++ + +
5 ++ ++ + +
6 ++ ++ ++ +
7 ++ + + ++
8 + - - -9 ++ - - ++
++ + + +
11 ++ + - -13 ++ + - -

14 + + - -++ + - +
16 + - - -17 ++ ++ + +
18 ++ + + +
19 ++ + + -+ - - -numéro ex test A test B test C test D
21 ++ + + +
22 ++ - + -23 + - - -24 ++ ++ ++ ++
25 ++ ++ ++ ++
26 + - + -27 + - - -28 ++ + + -29 ++ ++ ++ +
30 ++ + - -31 ++ ++ ++ +
32 ++ ++ ++ +
33 ++ ++ + +
34 ++ + + -35 ++ + + -36 ++ + + -37 + ++ ++ +

39 ++ ++ ++ +
40 ++ + + -41 ++ + + -42 ++ + ++ +
43 ++ ++ ++ -44 ++ + ++ ++
45 ++ + ++ +
46 ++ + + -47 ++ + + +
48 ++ ++ ++ -49 ++ + ++ +

numéro ex test A test B test C test D
50 ++ + ++ +
51 ++ + ++ +
52 ++ - ++ +
53 ++ ++ ++ ++
54 ++ + ++ +
55 ++ ++ ++ ++
56 ++ + ++ ++
57 ++ + + -58 ++ + + -59 ++ + + +
60 ++ + + -61 ++ ++ ++ ++
62 + + - -63 + - + -64 ++ + + -65 ++ + + +
66 ++ + ++ +
67 ++ - ++ ++
68 ++ + ++ +
69 ++ + ++ +
70 ++ + + +
71 ++ - + +
72 ++ - + +
73 ++ + + +
74 ++ + ++ +
75 ++ ++ ++ ++
76 ++ ++ ++ ++
77 ++ + + +
78 ++ ++ ++ +

numéro ex test A test B test C test D
79 ++ ++ ++ +
80 ++ + -+ +
81 ++ ++ ++ +
82 ++ + ++ +
83 ++ + ++ +
84 ++ + ++ ++
85 ++ ++ ++ ++
86 ++ - ++ +
87 ++ - + +
88 ++ + ++ +
89 ++ + ++ +
90 ++ - - +
91 ++ - + +
92 ++ - ++ +
93 ++ - + +
94 ++ + + +
95 ++ + + +
96 ++ ++ ++ +
97 ++ + + +
98 ++ ++ ++ +
99 ++ ++ ++ ++
100 ++ ++ ++ ++
101 ++ ++ ++ ++
102 ++ + + +
103 ++ + + +
104 ++ ++ ++ +
105 ++ ++ ++ +
106 ++ + + +
107 ++ - ++ +

numéro ex test A test B test C test D
108 ++ ++ ++ +
109 ++ ++ ++ ++
110 ++ ++ ++ +
111 ++ + + +
112 ++ ++ ++ ++
113 ++ + ++ +
114 ++ ++ ++ +
115 ++ ++ ++ ++
116 ++ ++ ++ ++
117 ++ + + +
118 ++ ++ ++ +
119 ++ + ++ ++
120 ++ ++ ++ ++
121 ++ ++ ++ ++
122 ++ - + +
123 ++ + + +
124 ++ + ++ +
125 ++ + + +
126 ++ + + +
127 ++ + ++ +
128 ++ + ++ +
129 ++ + ++ +
130 ++ +_ ++ +
131 ++ - ++ ++

Claims

1 REVENDICATIONS
1) Produits de formule (I):

dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alkyle, A représente NH ou S;

R5 représente un atome d'hydrogène ou bien un groupe alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ;

R6 représente un radical aryle ou hétéroaryle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, NR3R4 et les radicaux alkyle, phényle et phénylalkyle, ces trois derniers radicaux étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, NH2, NHalk et N(alk)2 ;

W représente un atome d'hydrogène ou le radical COR7 dans lequel R7 représente :

- un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical alcoxy, hydroxyle, phényle, hétéroaryle, NR3R4, CONR3R4 ou hétérocycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ;

- un radical alcoxy éventuellement substitué par un radical hydroxyle, alcoxy, phényle, hétéroaryle, NR3R4, CONR3R4 ou hétérocycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ;

.delta.]
- ou le radical NR1 R2 dans lequel R1 et R2 sont tels que l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, phénylalcoxy, cycloalkylalcoxy, et les radicaux hétéroaryle, hétérocycloalkyle, NR3R4, CONR3R4 et phényle éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; ou bien R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué comme indiqué ci-après ;

avec NR3R4 tel que soit R3 et R4, identiques ou différents, sont tels que l'un de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle, CO2AIk ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHalk, N(alk)2 et les radicaux hétéroaryle, hétérocycloalkyle, et phényle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy; ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué comme indiqué ci-après ;

les radicaux définis ci-dessus hétérocycloalkyle, hétéroaryle, aryle et phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2, NHalk, N(alk)2, carboxy libre ou estérifié et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, phényle , hétéroaryle, (hétérocycloalkyl)alkyle, (phényl)alkyle, (hétéroaryl)alkyle, -CO-l hétérocycloalkyle, -CO-phényle, -CO-hétéroaryle, -S-hétérocycloalkyle, -S-aryle, -S-hétéroaryle, -O-hétérocycloalkyle, -0-aryle et -0-hétéroaryle, tels que dans ces derniers radicaux, les radicaux hétérocycloalkyle, phényle et hétéroaryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHalk et N(alk)2 ;

étant entendu que :

- R6 porte au moins un atome d'halogène ;

- lorsque R6 représente un radical hétéroaryle et que R5 représente hydrogène, alors l'hétéroaryle que représente R6 est monocyclique - R7 ne représente pas le radical méthoxy lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).

2) Produits de formule (I):

dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alkyle, A représente NH ou S;

l R5 représente un atome d'hydrogène ou bien un groupe alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ;

R6 représente un radical aryle ou hétéroaryle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, NR3R4 et les radicaux alkyle, phényle et phénylalkyle, ces trois derniers radicaux étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, NH2, NHalk et N(alk)2 ;

W représente un atome d'hydrogène ou le radical COR7 dans lequel R7 représente :

- un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical alcoxy, hydroxyle, phényle, hétéroaryle, NR3R4 ou hétérocycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ;

- un radical alcoxy éventuellement substitué par un radical alcoxy phényle, hétéroaryle, NR3R4 ou hétérocycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ;

- ou le radical NR1 R2 dans lequel R1 et R2 sont tels que l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, phénylalcoxy, cycloalkylalcoxy, et les radicaux hétéroaryle, hétérocycloalkyle, NR3R4, CONR3R4 et phényle éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; ou bien R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué comme indiqué ci-après ;

]
avec NR3R4 tel que soit R3 et R4, identiques ou différents, sont tels que l'un de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle, CO2Alk ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHalk, N(alk)2 et les radicaux hétéroaryle, hétérocycloalkyle, et phényle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy; ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué comme indiqué ci-après ;

les radicaux définis ci-dessus hétérocycloalkyle, hétéroaryle, aryle et phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2, NHalk, N(alk)2, carboxy libre ou estérifié et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, phényle , hétéroaryle, (hétérocycloalkyl)alkyle, (phényl)alkyle, (hétéroaryl)alkyle, -CO-hétérocycloalkyle, -CO-phényle, -CO-hétéroaryle , -S-hétérocycloalkyle, -S-aryle, -S-hétéroaryle, -O-hétérocycloalkyle, -0-aryle et -O-hétéroaryle , tels que dans ces derniers radicaux, les radicaux hétérocycloalkyle, phényle et hétéroaryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHalk et N(alk)2 ;

étant entendu que :

- R6 porte au moins un atome d'halogène ;

- lorsque R6 représente un radical hétéroaryle et que R5 représente hydrogène, alors l'hétéroaryle que représente R6 est monocyclique - R7 ne représente pas le radical méthoxy lesdits produits de formule (l) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (l).

3) Produits de formule (l) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alkyle, A représente NH ou S;

R5 représente un atome d'hydrogène ou bien un groupe alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ;

R6 représente un radical aryle ou hétéroaryle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, NR3R4 et les radicaux alkyle, phényle et phénylalkyle, ces trois derniers radicaux étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, NH2, NHalk et N(alk)2 ;

W représente un atome d'hydrogène ou le radical COR7 dans lequel R7 représente :

- un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical alcoxy, hydroxyle, phényle, hétéroaryle, NR3R4 ou hétérocycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ;

- un radical alcoxy éventuellement substitué par un radical phényle, hétéroaryle, NR3R4 ou hétérocycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ;

- ou le radical NR1R2 dans lequel R1 et R2 sont tels que l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, phénylalcoxy, cycloalkylalcoxy, et les radicaux hétéroaryle, hétérocycloalkyle, NR3R4, CONR3R4 et phényle éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; ou bien R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué comme indiqué ci-après ;

avec NR3R4 tel que soit R3 et R4, identiques ou différents, sont tels que l'un de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle, CO2Alk ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHalk, N(alk)2 et les radicaux hétéroaryle, hétérocycloalkyle, et phényle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy; ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué comme indiqué ci-après ;

les radicaux définis ci-dessus hétérocycloalkyle, hétéroaryle, aryle et phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2, NHalk, N(alk)2, carboxy libre ou estérifié et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, phényle , hétéroaryle, (hétérocycloalkyl)alkyle, (phényl)alkyle, (hétéroaryl)alkyle, -CO-hétérocycloalkyle, -CO-phényle, -CO-hétéroaryle, -S-hétérocycloalkyle, -S-aryle, -S-hétéroaryle, -O-hétérocycloalkyle, -O-aryle et -O-hétéroaryle , tels que dans ces derniers radicaux, les radicaux hétérocycloalkyle, phényle et hétéroaryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHalk et N(alk)2;

étant entendu que :

- R6 porte au moins un atome d'halogène ;

- lorsque R6 représente un radical hétéroaryle et que R5 représente hydrogène, alors l'hétéroaryle que représente R6 est monocyclique - R7 ne représente pas le radical méthoxy lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).

4) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle:

R représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alkyle ;

A représente NH ou S;

R5 représente un atome d'hydrogène ou bien un groupe alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ;

]
R6 représente un radical phényle ou hétéroaryle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, NR3R4 et les radicaux alkyle, phényle et phénylalkyle, ces trois derniers radicaux étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, NH2, NHalk et N(alk)2;

W représente un atome d'hydrogène ou le radical COR7 dans lequel R7 représente :

- un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical phényle, hétéroaryle, NR3R4 ou hétérocycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ;

- un radical alcoxy éventuellement substitué par NR3R4 ;

- ou le radical NR1R2 dans lequel R1 et R2 sont tels que l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, phénylalcoxy, cycloalkylalcoxy, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, NR3R4, CONR3R4 et phényle éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; ou bien R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué comme indiqué ci-après ;

avec NR3R4 tel que soit R3 et R4, identiques ou différents, sont tels que l'un de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle, CO2Alk ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHalk, N(alk)2 et phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy; ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué comme indiqué ci-après ;

les radicaux définis ci-dessus hétérocycloalkyle, hétéroaryle et phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2, NHalk, N(alk)2, carboxy libre ou estérifié et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, phényle, phénylalkyle et hétéroaryle, ces derniers radicaux hétérocycloalkyle, phényle, phénylalkyle et hétéroaryle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHalk et N(alk)2 ;

lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).

5) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle :

R représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alkyle ;

A représente NH ou S;

R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor ;

R6 représente un radical phényle ou pyridyle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHalk, N(alk)2, alkyle ou phényle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, NH2, NHalk et N(alk)2 ;

W représente un atome d'hydrogène ou le radical COR7 dans lequel R7 représente un radical cycloalkyle ou le radical NR1 R2 dans lequel R1 et R2 sont tels que l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, phénylalcoxy, cycloalkylalcoxy, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, NR3R4, CONR3R4 et phényle éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; ou bien R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical choisi parmi les radicaux pyrrolidinyle, pyrazolidinyle, pyrazolinyle, pipéridyle, azépinyle, morpholino ou pipérazinyle, éventuellement substitués comme indiqué ci-après ;

avec NR3R4 tel que soit R3 et R4, identiques ou différents, sont tels que l'un de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical CO2Alk ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHalk, N(alk)2 et phényle éventuellement substitué comme indiqué ci-après;
ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical choisi parmi les radicaux pyrrolidinyle, pyrazolidinyle, pyrazolinyle, pipéridyle, azépinyle, morpholino ou pipérazinyle, éventuellement substitués comme indiqué ci-après;

tous les radicaux définis ci-dessus hétérocycloalkyle, hétéroaryle et phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2, NHalk, N(alk)2, carboxy libre ou estérifié, alkyle, phényle et phénylalkyle dans lesquels le radical phényle est lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, NH2, NHalk et N(alk)2 ;

lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).

les substituants Ra, X et W étant choisis parmi toutes les valeurs définies pour ces radicaux à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).

6) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle :

R représente un atome d'hydrogène, un atome de fluor ou un radical méthyle ;

A représente NH ou S;

R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle éventuellement susbtitué par 1 à 3 atomes de fluor ;

R6 représente un radical phényle ou pyridyle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène;

W représente un atome d'hydrogène ou le radical COR7 dans lequel R7 représente :

- un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par NR3R4;

- un radical alcoxy éventuellement substitué par un radical alcoxy , ou NR3R4;

- ou le radical NR1 R2 dans lequel R1 et R2 sont tels que l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un radical alkyle éventuellement substitué par un radical choisi parmi les radicaux hydroxyle ; alcoxy ; phénylalcoxy éventuellement substitué sur phényle ; cycloalkylalcoxy ;; CONR3R4 ;
et les radicaux pyrrolyle, pyridyle , morpholinyle, pipérazinyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, ou azépanyle , ces radicaux étant eux-mêmes éventuellement substitués sur des atomes de carbone ou d'azote par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux oxo =O, carboxy libre ou estérifié, alkyle ou phénylalkyle avec phényle éventuellement substitué ;

- avec NR3R4 tel que soit R3 et R4, identiques ou différents, sont tels que l'un de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical CO2Alk ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical phényle lui-même éventuellement substitué; ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical choisi parmi les radicaux pyrrolidinyle, pyrazolidinyle, pyrazolinyle, pipéridyle, azépinyle, morpholino ou pipérazinyle, ces radicaux étant eux-mêmes éventuellement substitués sur des atomes de carbone ou d'azote par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux oxo =O, carboxy libre ou estérifié, alkyle ou phénylalkyle avec phényle éventuellement substitué;

les radicaux définis ci-dessus phényle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, alkyle ; NH2, NHalk, N(alk)2 et carboxy libre ou estérifié
;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).

7) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle :

R représente un atome d'hydrogène ou bien un atome de fluor A représente NH ou S;

R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle éventuellement susbtitué par 1 à 3 atomes de fluor ;

R6 représente un radical phényle ou pyridyle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène;

W représente un atome d'hydrogène ou le radical COR7 dans lequel R7 représente un radical cycloalkyle ou un radical NR1 R2 dans lequel R1 et R2 sont tels que l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un radical alkyle éventuellement substitué par un radical pyrrolyle, pyridyle , morpholinyle, pipérazinyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, ou azépanyle , ces radicaux étant eux-mêmes éventuellement substitués sur des atomes de carbone ou d'azote par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux oxo =O, carboxy libre ou estérifié, alkyle ou phénylalkyle avec phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, NH2, NHalk et N(alk)2 ;

lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).

8) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications répondant à la formule (la):

dans laquelle R, A, R6 et W ont l'une quelconque des définitions indiquées ci-dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).

9) Produits de formule (I) tels que définis définis à l'une quelconque des autres revendications répondant à la formule (Ib) :

dans laquelle R, A et W ont les définitions indiquées à l'une quelconque des autres revendications, et X1, X2 et X3 identiques ou différents sont tels que l'un représente un atome d'halogène et les deux autres identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène et les éventuels substituants de R6 tels que définis à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).

10) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications, répondant aux formules suivantes :
- 1-{6-[1-(2,6-dichlorophényl)éthoxy]-1H-benzimidazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée - trifluoroacétate de 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1H-benzimidazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée - 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée - 1-{6-[1-(2,6-dichlorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée - 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée - 1-{6-[(1R*)-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée - 1-{6-[1-(2,6-dichlorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée - 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée - 1-{6-[(1R*)-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-l,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée - 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(3-morpholin-4-ylpropyl)urée - 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-[3-(diméthylamino)propyl]urée - 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(3-pipéridin-1-ylpropyl)urée - 1-{3-[4-(2-chloro-6-fluorobenzyl)pipérazin-1-yl]propyl}-3-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}urée - 1-(3-azépan-1-ylpropyl)-3-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}urée - 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-pipéridin-1-yléthyl)urée - 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-pyrrolidin-1-yléthyl)urée - 1-[2-(1-benzylpipéridin-4-yl)éthyl]-3-{6-[1-(2,6-dichioro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}urée - 1-{6-[1-(2,6-dichioro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(1-méthylpyrroiidin-2-yl)éthyl]urée - 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(4-méthylpipérazin-1-yl)éthyl]urée - 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(2,6-diméthylpipéridin-1-yl)éthyl]urée - 1-{6-[1-(2,3-dichioro-6-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée - 1-{6-[(1R*)-1-(2,6-dichioro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(4-méthylpipérazin-1-yl)éthyl]urée - 1-{6-[(1R*)-1-(2,6-dichioro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(pyrrolidin-1-yl)éthyl]urée - 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-hydroxyéthyl)urée - 1-{6-[(1R*)-1-(2,6-dichioro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fiuoro-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-hydroxyéthyl)urée - 1-{6-[1-(2,6-dichioro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fiuoro-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(4-éthylpipérazin-1-yl)éthyl]urée -1-{6-[(1R*)-1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(4-éthylpipérazin-1-yl)éthyl]urée -1-{6-[(1R*)-1-(2,3-dichloro-6-fluorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(4-méthylpipérazin-1-yl)éthyl]urée -1-{6-[1-(2,3-dichloro-6-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée -1-{6-[(1R*)-1-(2,3-dichloro-6-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée -1-{6-[1-(2,3-dichloro-6-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(4-méthylpipérazin-1-yl)éthyl]urée -1-{6-[(1R*)-1-(2,3-dichloro-6-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(4-méthylpipérazin-1-yl)éthyl]urée -1-{6-[(1R*)-1-(2,3-dichloro-6-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(pyrrolidin-1-yl)éthyl]urée ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).

11) Procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis à
l'une quelconque des autres revendications.

12) Procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis à
l'une quelconque des autres revendications dans lesquels A représente NH.

13) Procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis à
l'une quelconque des autres revendications dans lesquels A représente S.

14) A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie à
l'une quelconque des revendications 1 à 10 , ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).

15) A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie à la revendication 10, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).

16) Compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des produits de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 10 ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit ou un prodrug de ce produit et un support pharmaceutiquement acceptable.

17) Utilisation des produits de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 10 ou de sels pharmaceutiquement acceptables de ces produits pour la préparation d'un médicament destiné à l'inhibition de l'activité de la protéine kinase MET et ses formes mutantes

18) Utilisation telle que définie à la revendication 17 dans laquelle la protéine kinase est dans une culture cellulaire.

19) Utilisation telle que définie à la revendication 17 ou 18 dans laquelle la protéine kinase est dans un mammifère.

20) Utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 10 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie choisie dans le groupe suivant :
troubles de la prolifération de vaisseaux sanguins, troubles fibrotiques, troubles de la prolifération de cellules 'mesangial', désordres métaboliques, allergies, asthmes, thromboses, maladies du système nerveux, rétinopathie, psoriasis, arthrite rhumatoïde, diabète, dégénérescence musculaire et cancers.

21) Utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 10 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de cancers.

22) Utilisation selon la revendication 21 destinée au traitement de tumeurs solides ou liquides.

23) Utilisation selon la revendication 21 ou 22 destinée au traitement de cancers résistant à des agents cytotoxiques.

24) Utilisation selon l'une ou plusieurs des revendications 21 à 23 destinée au traitement de tumeurs primaires et/ou de métastases en particulier dans les cancers gastriques, hépatiques, rénaux, ovariens, du colon, de la prostate, du poumon (NSCLC et SCLC), les glioblastomes, les cancers de la thyroïde, de la vessie, du sein, dans le mélanome, dans les tumeurs hématopoietiques lymphoïdes ou myéloïdes, dans les sarcomes, dans les cancers du cerveau, du larynx, du système lymphatique, cancers des os et du pancréas.

25) Utilisation des produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 10 pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers.

26) Utilisation des produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 10 pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers seul ou en en association.

27) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 10 comme inhibiteurs de kinases.

28) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 10 comme inhibiteurs de MET.