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CA2515680A1 - Aminopropanediols acyles et analogues et leurs utilisations therapeutiques - Google Patents

Aminopropanediols acyles et analogues et leurs utilisations therapeutiques Download PDF

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CA2515680A1
CA2515680A1 CA002515680A CA2515680A CA2515680A1 CA 2515680 A1 CA2515680 A1 CA 2515680A1 CA 002515680 A CA002515680 A CA 002515680A CA 2515680 A CA2515680 A CA 2515680A CA 2515680 A1 CA2515680 A1 CA 2515680A1
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CA
Canada
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group
compound
formula
atom
compounds
Prior art date
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Abandoned
Application number
CA002515680A
Other languages
English (en)
Inventor
Raphael Darteil
Karine Caumont-Bertrand
Jamila Najib
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Genfit SA
Original Assignee
Individual
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Abstract

La présente invention concerne d~ aminopropanediols acylés et leurs analogues azotés et sulfurés de formule générale (I), dans laquelle R, R1, R2, R3, G2 et G3 sont définis comme dans les revendications, des compositions pharmaceutiques les comprenant ainsi que leurs applications en thérapeutique, notamment pour le traitement de l'ischémie cérébrale.

Description

AMINOPROPANEDIOLS ACYLES ET ANALOGUES ET LEURS
UTILISATIONS THERAPEUTIQUES
La présente invention concerne de nouveaux aminopropanediols acylés et leurs analogues azotés et sulfurés, des compositions pharmâceutiques les comprenant, leurs applications en thérapeutique, notamment pour le traitement de l'ischémie cérébrale. Elle a également trait à un procédé de préparation de ces dérivés.
Les composés de l'invention possèdent des propriétés pharmacologiques, anti-oxydantes et anti-inflammatoires avantageuses. L'invention décrit également les procédés de traitement thérapeutique utilisant ces composés et des compositions pharmaceutiques, les contenant. Les composés de l'invention sont utilisables en particulier pour prévenir ou traiter les accidents vasculaires cérébraux.
En. France, la pathologie vasculaire cérébrale ('ï50000 nouveaux cas par an) représente la troisiéme cause de mortalité et la premiére cause de handicap chez l'adulfie. Les accidents ischémiques et hémorragiques concernent respectivement 80% et 20°/~ de cette pathologie. Les accidents ischémiques cérébrau~~ constifiuenfi pan en~e~a fihérape~afiique imp~rtanfi p~ur diminuer la morbidité efi la m~rtalité de cet~~e affecti~n. ~es avancées ont éfié laites non seulement dans le firaitement de la phase aiguë de l'ischémie mais égalemenfi dans sa prévention. II est aussi important de noter que l'identification et la prise en charge des facteurs de risque sont essentielles au traitement de cette pathologie.
Les traifiements médicamenfieux des accidents ischémiques cérébraux sont fondés sur différenfies stratégies. Une premiére stratégie consiste à prévenir la survenue des accidents ischémiques cérébraux par la prévention des facteurs de risque (hypertension artérielle, hypercholestérolémie, diabète, fibrillation auriculaire, etc.) ou par la prévention de la thrombose, en particulier à
l'aide d'anti-aggrégants plaquettaires ou d'anticoagulants (Adams 2002) et (Gorelick 2002).
2 Une deuxième stratégie consiste à traiter la phase aiguë de l'ischémie, afin d'en diminuer les conséquences à long terme (Lutsep and Clark 2001 ).
La physiopathologie de l'ischémie cérébrale peut être décrite de la façon suivante : la zone de pénombre, zone intermédiaire entre le cbeur de l'ischémie - où les neurones sont nécrosés - et le tissu nerveux intact, est le siège d'une cascade physiopathologique qui aboutit en quelques jours à la mort neuronale si la reperfusion n'est pas assurée ou si la neurôprotection n'est pas assez efficace. Le premier événement, qui survient dans les premières heures, est une libération massive de glutamate qui aboutit à une dépolarisation neuronale ainsi qu'à un oedème cellulaire. L'entrée de calcium dans la cellule induit des dégâts mitochondriaux favorisant la libération de radicaûx libres ainsi que l'induction d'enzymes qui provoquent la dégradation membranaire des neurones. L'entrée de calcium et la production de radicaux libres activent à leur tour certains facteurs de transcription, comme NF'-~B. Cette activation induit des processus inflammatoires comme l'induction de protéines d'adhésion .au niveau endothéli~l, l'infiltration du foyer ischémique par les polynucléaires neutrophiles, l'activation microgliale, l'induction d'enzymes corüme l'oxyde nitrique (N~) synthase de type II ou la cyclo~xygénase de type II. Ces pr~cessus inflammatoires conduisent à
la libération eâe i~~~ ~~a de pr~stanoïdes qui sont t~~eiques pour la cellule.
L'ensemble de ces processus aboutit à un phénomène d'apoptose provoquant des lésions irréversibles (Dirnagl, ladecola et al. 1999).
Le concept de neuroprotection prophylactique s'appuie sur des bases expérimentales mettant en évidence une résistance vis-à-vis de l'ischémie dans des modèles animaux. En effet, différentes procédures appliquées préalablement à la réalisation d'une ischémie cérébrale expérimentale permettent de rendre celle-ci moins sévère. Différents stimuli permettent d'induire une résistance à
l'ischémie cérébrale : le préconditionnement (ischémie brèvé précédant ~ une ischémie prolongée) ; un stress thermique ; l'administration d'une faible dose de lipopolysaccharide bactérien (Bordet, Deplanque et al. 2000).
3 Ces stimuli induisent des mécanismes de résistance qui activent des signaux déclenchant les mécanismes de protection. Différents mécanismes de déclenchement ont été mis en évidence : ~ cytokines, voies de l'inflammation, radicaux libres, NO, canaux potassique ATP dépendant, adénosine. Le délai observé entre le déclenchement des évènements précoces et la résistance à
l'ischémie provient de la nécessité d'une synthèse protéique. Différents types de protéines ont été décrits comme induisant la résistance à l'ischémie : les protéines du choc thermique, les enzymes anti-oxydantes et les protéines anti-apoptotiques (Nandagopal, Dawson et al. 2001 ).
II existe donc un réel besoin de composés capables de prévenir l'apparition des facteurs de risque de l'accident vasculaire cérébral tels que l'athérosclérose, le diabéte, l'obésité, etc., capables d'exercer une activité prophylactique en terme de neuroprotection mais également d'assurer une neuroprotection active dans la phase aiguë des accidents ischémiques cérébraux.
Les PPARs (ag~,~) appartiennent à la famille des récepteurs nucléaires activés par les hormones. Lorsqu'ils sont activés par une association avec leur ligand, ils s'hétér~dimérisent a~rec le Retinoïd-~-Receptor (R~l~) et se fient al~rs s~ar c9c~s ae Per~~~is~me Pr~lïferator l'~esp~nse Eleme~ts ~~ (PPF~Es) qui sont localisés dans la séquence des promoteurs des génes cibles. La fixation de PPAR sur le PPRE induit ainsi l'expression du géne cible (Fruchart, Staels et al.
2001 ).
Les PPARs sont distribués dans une grande variété d'organes, mais avec une certaine tissu-spécificifié pour chacun d'entre eux à l'exception de PPAR~i dont l'expression semble ubiquitaire. L'expression de PPARa est particulièrement importante au niveau du foie et le long de la paroi intestinale alors que PPARy s'exprime principalement dans le tissu adipeux et la rate. Au niveau du système nerveux central les trois sous typés (a, (i, y) sont exprimés.
Les cellules telles que les oligodendrocytes ainsi que les astrocytes expriment plus particulièrement le sous-type PPARa (Kainu, Wikstrom et al. 1994).
4 Les gènes cibles des PPARs contrôlent le métabolisme des lipides et des glucides. Cependant, des découvertes récentes suggèrent que les PPARs participent à d'autres processus biologiques. L'âctivation des PPARs par leurs ligands induit un changement d,'activité transcriptionnelle de gènes qui modulent le processus inflammatoire, les enzymes antioxydantés, l'angiogénèse, la prolifération et la différenciation cellulaire, fapoptose, les activités des iNOS, MMPases et TIMPs (Smith, Dipreta et al. 2001 ) et (Clark 2002).
Les radicaux libres interviennent dans un spectre très large de pathologies comme les allergies, l'initiation et la promotion cancéreuse, les pathologies .
. cardiovasculaires (athérosclérose, ischémie), les désordres génétiques et métaboliques (diabètes), les maladies infectieuses et dégénératives (Prion, etc.) ainsi que les problèmes ophtalmiques (Mates, Perez-Gomez et al. 1999).
Les espèces réactives oxygénées (ROS) sont produites pendant le fonctionnement normal de la cellule. Les ROS sont constituées de radicaux hydroxyle (OO~-I), de l'anion superoxyde (O~ ), du .peroxyde d'hydrogène (H~O~) et. .
de l'oxyde nitrique (NO). Ces espèces sont très labiles et, du fait de leur grande réactivité chimique, constituent un danger pour les fonctions biologiques des cellules. Elles provoquent des réactions de peroxydation lipidique, l'oxydation de ce~eainc~s r~nzyr~es et eâes ~~ydati~ns très imp~rtantes des pr~téines qui mènent à leur dégradation. La pr~tection vis-à-vis de la per~~sydation lipidique est c~n processus essentiel chez les organismes aérobies, ear les produifis de peroxydation peuvent causer des dommages à l'ADN. Ainsi un dérèglement ou une modification de l'équilibre entre la production, la prise en charge et l'élimination des espèces radicalaires par les défenses antioxydantes naturelles conduisent à la mise en place de processus délétères pour la cellule ou l'organisme.
La prise en charge des ROS se fait via un système ântioxydant qui comprend une composante enzymatique et non enzymatique.. Le système enzymatique .se compose de plusieurs enzymes dont les caractéristiques sont les suivantes - La superoxyde dismutase (SOD) détruit le radical superoxyde en le convertissant en peroxyde. Ce dernier est lui méme ,pris en charge par un autre système enzymatique. Un faible niveau de SOD est constamment généré par la respiration aérobie. Trois classes de SOD ont été identifiées chez l'homme, elles contiennent chacune du Cu, Zn, Fe, Mri, ou Ni comme cofacteur. Les trois formes de SOD humaines sont réparties de la
5 manière suivante : Cu-Zn SOD au niveau cytosolique, Mn-SOD au niveau mitochondriale et une SOD extracellulaire.
La catalase est très efficace pour convertir le peroxyde d'hydrogène (H20~) en eau et en oxygène. Le peroxyde d'hydrogène est catabolisé de manière enzymatique dans les organismes aérobies. La catalase catalyse également la réduction d'une variété d'hydroperoxydes (ROOH).
- La glutathion peroxydase contient du sélénium comme cofacteur et catalyse la réduction d'hydroperoxydes (ROOH et H202) en utilisant du glutathion, et protège ainsi les cellules contre les dommages oxydatifs.
Les défenses cellulaires antio~gydantes non enzymatiques sont constituées par des molécules qui sont synthétisées ou apportéés par l'alimentation.
II existe des molécules antioxydantes présentes dans différents compartiments cellulaires. Les enzymes détoxifiantes sont par exemple chargées d°éliminer les radicaux libres et s~nt indispensables ~ la vie de la cellule. Les tr~is types de c~mp~sés anti~xydants les plus importants s~nt les caroténoïdes, la vitamine C et la vitamine E (Cilgun-Sherlei, i~fielamed et al. ~00~ ).
Pour éviter le phénomène d'apoptose induit par l'ischémie cérébrale et ses conséquences secondaires, les inventeurs ont mis au point de nouveaux composés capables de prévenir l'apparition des facteurs de risque décrits ci-dessus et capables d'exercer une activité prophylactique en terme de neuroprotection, mais également d'assurer une neuroprotection active dans la phase aiguë des accidents ischémiques cérébraux.
Les inventeurs ont également mis en évidence que les composés selon l'invention ont à la fois des propriétés d'activateurs PPAR, d'antioxydants et
6 d'antünflammatoires et, à ces titres, les composés présentent un haut potentiel thérapeutique ou prophylactique des accidents ischémiques cérébraux.
La présente invention propose ainsi une nouvelle famille de composés possédant des propriétés pharmacologiques avantageuses et utilisables pour le traitement curatif ou préventif de l'ischémie cérébrale. Elle a également trait à un procédé de préparation de ces dérivés.
Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) R2'G2 N~R

~3 R~
dans laquelle 1~ o ~~ et O~ représentent indépendamment un at~me de~~ygéne, ~sn at~me de s~ufre ou un car~~pe l~-1~~, O~ et C~ ne pouvant représenter de faon simulfianée un groupe H-R4., ~ R et R4. représentent indépendamment un atome d'hydrogéne ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou non, éventuellement substitué, comporkant de 1 à 5 atomes de carbone, ~ R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atdme d'hydrogène, un groupe CO-R5 ou un groupe de formule CO-(CH2)~~+~-X-R6, l'un au moins des groupes R1, R2 ou R3 étant un groupe de formule CO-(CH2)2"+~-X-R6,
7 ~ R5 est un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou non, éventuellement substitué, comprenant éventuellement un groupement cyclique, dont la chaîne principale comporte de 1 à 25 atomes de carbone, ~ X est un atome de soufre, un atome de sélénium, un groupe SO. ou un groupe S02, n est un nombre entier compris entre 0 et 11, R6 est un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou non, éventuellement substitué, comprenant éventuellement un groupe cyclique, dont la chaîne principale comporte de 3 à 23 atomes de carbone, de préférence 10 à 23 atomes de carbone et éventuellement . urr ou plusieurs hétérogroup~s choisis parmi un atome d'oxygène,, un atome de soufre, un atome de sélénium, un groupe SO et un groupe SO~, à l'e~~cl~asi~n des c~mp~sés dc~ f~rmule (I) dans laquelle 02F~2 et ~31~3 représentent simultanément des gr~upes hydr~z~yle.
Dans les composés de formule générale (I) selon l'invention, le ou les groupes R5, identiques ou différents, représentent préférentiellement un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, substitué ou non, dont la chaîne principale comporte de 1 à 20 atomes de carbone, encore plus préférentiellement 7 à 17 afomes de carbone, encore plus préférentiellement 14 à 17. Dans les composés de formule générale (I) selon l'invention, le ou les groupes R5, identiques ou différents, peuvent aussi représenter un groupe alkyle inférieur comportant 1 à 6 atomes de carbone, tel que notamment le radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, pentyle ou hexyle.
8 Dans les composés de formule générale (I) selon l'invention, le ou les groupes R6, identiques ou différents, représentent préférentiellement un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, substitué ou non, dont la chaîne principale comporte de 3 à 23 atomes de carbone, préférentiellement 13 à 20 atomes de carbone, encore plus préférentiellement 14 à 17 atomes de carbône, et encore plus préférentiellement 14 atomes de carbone.
Dés exemples particuliers de groupes alkyle à chaîne longue sâturée pour R5 OU R6 SOnt notamment les grOUpeS C7H15, ei10H21~ e!11f"123r C13H27e ~14H29r '!151"'131, .10 C16H33~ C17H35~ Des exemples particuliers de groupes alkyle à chaîne longue insaturée pour R5 ou R6 sont notamment les groupes C14H27, C14H25, C15H29, ~17H29. e°1'7H31 ~ ~17f"i33~ ~19H29~ ~19H31 ~ X21 H31 ~ X21 f"135~ C21 H37~ X21 H39W!23H45 OU
les chaînes alkyle des acides eicosapentaènoïque (EPA) C20:5 (5, 8, 11, 14, 17) et docosahea~aénoïque (DHA) C22_~ (4, 7, 10, 13, 16, 19).
Des ea;emples de groupes allcyle à 'haine longue ramifiée sont notamment IeS grOUpOS (CH2)n'-CH(CH3)C2H5, (CH=C(CH3)-(CH2)2)n"-CH-C(CH3)2 Ou (CH2)2x+1-~(~H3)2-(CH2)n"'-CH3 (x étant un nombre entier égal à ou compris entre 1 et 11, n' étant pan nombre entier égal à ~~a compris entre 1 et 22, n" étant pan nombre entier égal à osa c~mpris entre 1 et 5, n°°' étant un n~mbre entier égal à
ou compris entre 0 et 22, et (2~~-n"') étant inférieur ou égal à 22, de préférence inférieur ou égal à 20).
Comme indiqué ci-avant, les groupes alkyle R5 ou R6 peuvent éventuellement comprendre un groupe cyclique. Des exemples de groupes cycliques sont notamment le cyclopropyle, le cyclobutyle, le cyclopentyle et le cyclohexyle.
Comme indiqué ci-avant, les groupes alkyle R5 ou R6 peuvent êtré
éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents. Les substituants sont choisis de préférence parmi un atome d'halogène (iode, chlore, fluor, brome) et un groupe -OH, =O, -N02, -NH2, -CN,
9 PCT/FR2004/000319 -O-CH3, -CH2-OH, -CHZOCH3, -CF3 et -COOZ (Z étant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, de préférence comportant de 1 à 5 atomes de carbone).
Cette invention concerne également les isomères optiques et géométriques de ces composés, leurs racémates, leurs sels, leurs hydrates et leurs mélanges.
Les composés de formule (la) sont les composés de formule (I) selon l'invention dans laquelle un seul des groupes R1, R2 ou R3 représente un atome d'hydrogène.
Les composés de formule (Ib) sont les comp~sés de formule (I) selon l'invention dans laquelle deux des groupes R1, R2 ou R3 représentent un atome d'hydrogène.
15. La présente invention inclut également les prodrogues des composés de formule (I), qui, après administration cher un .sujet, vont se transformer en composés de formule (I) et/ou les métabolites des composés de formule (I) qui présentent des activités thérapeutiques, notamment pour le traitement de l'ischémie céréP~rale, comparables au~~ comp~asés de f~rmule (I).
Par ailleurs, dans le groupe C~-(CHZ)~n+1-~-R0, ~~ représente tout préférentiellement un atome de soufre ou de sélénium et avanfiageusement un atome de soufre.
Par ailleurs, dans le groupe C~-(CH~)~n+1-X-R6, n est de préférence compris entre 0 et 3, plus spécifiquement compris entre 0 et 2 et est en particulier égal à
0.
Dans les composés de formule générale (I) selon l'invention, R6 péut comporter un ou plusieurs hétérogroupes, de préférence 0, 1 ou 2, plus préférentiellement 0 ou 1, choisis parmi un atome d'oxygène, un atome de soufre, un atome de sélénium, un groupe SO et un groupe S02.

Un exemple spécifique de groupe CO-(CH2)2n+~-X-R6 selon l'invention est le groupe CO-CH2-S-C~4H2g.
Des composés préférés au sens de l'invention sont donc des composés de 5 formule générale (I) ci-dessus dans laquelle au moins un des groupes R1, R2 et R3 représente un groupe CO-(CH2)2~+~-X-R6 dans lequel X représente un atome de soufre ou de sélénium et de préférence un atome de soufre et/ou R6 est un groupe alkyle saturé et linéaire comprenant de 3 à 23 atômes de carbone, préférentiellement 13 à 20 atomes de carbone, de préférence 14 à 17, plus
10 préférentiellement 14 à 16, et encore plus préférentiellement 14 atomes de carbone.
D'autres composés particuliers selon l'invention sont ceux dans lesquels au moins deux des groupes R1, R2 et R3 sont des groupes CO-(CH~)2n+~-X-R6, identiques osa différents, dans lesquels ~~ représente un atome de soufre ou de sélénium et de préférence un atome de soufre.
Des composés particuliers selon l'invention sont ceux dans lesquels G2 représente un at~mr~ d'~~~ygéne ~c~ de s~ufre, et de préférence pan atome d'~~~géne. ~ans ces comp~sés, représen~~e avantageusement un groupe de formule C~-(CH~)2n+~-~~-R~ tel que défini ci-avant.
Des composés particulièrement préférés sont les composés de formule générale (I) ci-dessus dans laquelle ~ G3 est un groupe fV-R4 dans lequel R4 est un atome d'hydrogéne ou un groupe méthyle, et G2 est un atome d'oxygène ; et/ou ~ R2 représente un groupe CO-(CHZ)~"+~-X-R6 tel que défini ci-avant.
D'autres composés préférés sont les composés de formule générale ~(I) ci-dessus dans laquelle R1, R2 et R3, identiques ou différents, de préférence identiques, représentent un groupe CO-(CH2)2r,+~-X-R6 tel que défini ci-avant, dans lesquels X représente un atome de soufre ou de sélénium et de préférence il un atome de soufre et/ou R6 est un groupe alkyle saturé et linéaire comprenant de 13 à 17 atomes de carbone, de préférence 14 à 17, encore plus préférentiellement 14 atomés de carbone, dans lesquels ri est de préférence compris entre 0 et 3, et en particulier égal à 0. De manière plus spécifique, des composés préférés sont les composés de formule générale (1) dans laquelle R1, R2 et R3 représentent des groupes CO-CH2-S-C~4H2g.
Des exemples de composés préférés selon l'invention sont représentés sur la Figure 1.
Ainsi, la présente invention a plus particulièrement pour objet des composés choisis parmi - 1-tétradécylthioacétylamino-2,3-(dipalmitoyloxy)propane ;
- 3-tétradécylthioacétylamino-1,2-(ditétradécylthioacétyloxy)propane ;
- 3-palmifioylamino-1,2-(ditétradécylthioacétyloa~y)pr~pane ;
- 1,3-di(tétradécylthioacétylamino)propan-2-ol ;
- 1,3-diamino-2-(tétradécylthioacétyloxy)pr~pane;
- '~,3-ditétradécylthioacétylamino-2-(tétradécylthioacétyloxy)propane ;
- 1,3-dioléoylamino-2-(tétradécylthioacétyloxy)propane ;
- 1,3-ditétradécylthioacétylamino-2-(tétradécylthi~acétylthi~)propane ; et - 1-tétradécylthi~acc~tylamino-293-di(tétradécylthioacétylthi~)propane.
La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant, dans un support acceptable sur le plan pharmaceutique, au moins un composé de formule générale (I) fiel que décrit ci-dessus, y compris les composés de formule (I) dans laquelle les groupes G2R2 et G3R3 représentent simultanément des groupemenfis hydroxyle, éventuellement en association avec un autre actif thérapeutique. Cette composition est en particulier destinée à ~ traiter une ~ pathologie vasculaire cérébrale, telle que l'ischémie cérébrale ou un âccident hémorragique cérébral.
Un autre objet de la présente invention concerne ainsi toute composition pharmaceutique comprenant dans un support acceptable sur le plan pharmaceutique au moins un composé de formule (I) tel que décrit ci-dessus, y compris les composés de formule (I) dans laquelle les groupes G2R2 et G3R3 représentent simultanément des groupements hydroxyle.
II s'agit avantageusement d'une composition pharmaceutique pour le traitement ou la prophylaxie des pathologies vasculaires cérébrales et plus particulièrement de l'ischémie cérébrale ou des accidents vasculaires cérébraux.
II a en effet été trouvé de manière surprenante que les composés de formule (I) , y compris les composés de formule~(I) dans laquelle les groupes G2R2 et G3R3 représentent simultanément des groupements hydroxyle, possèdent à la fois des propriétés d'activateurs PPAR, d'antioxydarits et d'anti-inflammatoires et possèdent une acfiivité de neuroprotection prophylactique et curative pour l'ischémie cérébrale.
1~ L'invention concerne également l'utilisation d'un composé tel que défini cl-avant pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à la mise en ouvre d'une méthode de traitement ou de prophylaxie cher l'Homme ou cher l'animal.
L'invéntion concerne également pane méth~de de traitement des pathologies vasculaires cérébrales et plus particuliérement de l'ischémie cérébrale, comprenant l'administration à un sujet, notamment humain, d'une dose efficace d'un composé de formule (I) ou d'une composition pharmaceutique tels que définis ci-avant, y compris les composés de formule générale (I) dans laquelle les groupes G2R2 et G3R3 représentenfi simultanément des groupements hydroxyle.
Avantageusement, les composés de formule (I) utilisés sont tels que définis ci-dessus et comprennent également le 3-(tétradécylthioacétylamino)propane-1,2-diol.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention comprennent avantageusement un ou plusieurs excipients ou véhicules, acceptables sur le plan pharmaceutique. On peut citer par exemple des solutions salines, physiologiques, isotoniques, tamponnées, etç., compatibles avec un usage pharmaceutique et connues de l'homme du métier. Les compositions peuvent contenir un ou plusieurs agents ou véhicules choisis parmi les dispersants, solubilisants, stabilisants, surfactants, conservateurs, etc. Des agents ou véhicules utilisables dans des formulations (liquides et/ou injectables et/ou solides) sont notamment la méthylcellulose, fhydroxyméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, le polysorbate 80, le mannitol, lâ gélatine, le lactose, les huiles végétales, l'acacia, etc. Les compositions peuvent être formulées sous forme de suspension injectable, de gels, huiles, comprimés, suppositoires, poudres, gélules, capsules, etc., éventuellemént au moyen de formes galéniques ou de dispositifs assurant une libération prolongée et/ou retardée. Pour ce type de formulation, on utilise avantageusement un agent tel que la cellulose, des carbonates ou des amidons.
Les composés ou compositions selon l'invention peuvent âtre administrés de différentes maniéres et sous différentes fiormes. Ainsi, ils peuvent âtre par exemple administrés de manière systémiqûe, par voie orale, parentérale, par inhalation ~u par injection, comme par e~~emple par voie intraveineuses intra-rnusc~alaire, s~c~s-cu~eanée, Crans-dermique, infra-artérielle, etc. pour les injections, les composés sont généralement conditionnés sous fiorme de suspensions liquides, qui peuvent être injectées au moyen de seringues ou de perfusions, par exemple. A cet égard, les composés sont généralement dissous dans des solutions salines, physiologiques, isotoniques, tamponnées, etc., compatibles avec un usage pharmaceutique et connues de l'homme du métier.
Ainsi, les compositions peuvent contenir un ou plusieurs agents ou véhicules choisis parmi les dispersants, solubilisants, émulsifiants, stabilisants, surFactants, conservateurs, tampons, etc. Des agents ou véhicules utilisables dans des formulations liquides et/ou injectables sont notamment la méthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, le polysorbate 80, le mannitol, la gélatine, le laçtose, les huiles végétales, l'acacia, les liposomes, etc.

Les composés peuvent ainsi ëtre administrés sous forme de gels., huiles, comprimés, suppositoires, poudres, gélules, capsules, aérosols, ~ etc., éventuellement au moyen de formes galéniques ou de dispositifs assurant une libération prolongée et/ou retardée. Pour ce type de formulation, on utilise avantageusement un agent tel que la cellulose, des carbonates ou des amidons.
Les composés peuvent ëtre administrés oralement auquel cas les agents oû
véhicules utilisés sont choisis préférentiellement parmi l'eau, la gélatine, les gommes, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, une huile, le polyalkylène glycol, etc.
Pour une administration parentérale, les composés sont préférentiellement administrés sous la forme de solutions, suspensions ou émulsions avec 1~ notamment de l'eau, de l'huile ou des polyalkylénes glycols auxquels il est possible d'ajouter, outre des agents conservateurs, stabilisants, émulsifiants, etc., des séls permettant d'ajuster la pression osmotique, des tampons, etc.
II c~st entendu que le débit e~ou la dose injectée peuvent ëtre adaptés par l'h~mme du métier en ~'onc~di~n d~a patiené, de la pathologie c~ncernée, du rn~de d'administrafiion, etc. 'typiquement, les composés sont administrés à des doses pouvant varier enfire 1 p,g et ~ g par administration, préférentiellement de 0,1 mg à 1 g par administration. Les adminisfirations peuvent ëtre quotidiennes ou répétées plusieurs fois par jour, le cas échéant. D'autre part, les compositions 25 selon l'invention peuvent comprendre, en outre, d'autres agents ou principes actifs.
L'invention concerne également des procédés de préparation des composés tels que définis ci-avant. Les composés de l'invention peuvent êtré préparés à
30 partir de produits du commerce, en mettant en oeuvre une combinaison de réactions chimiques connues de l'homme du métier.

Selon un procédé de l'invention, les composés de formule (I) dans lesquels (i) G2 et G3 sont des atomes d'oxygène, de soufre ou un groupe N-R4, (ü) R et, le cas échéant R4, représentent de façon identique, ûn groupe alkyle linéaire oû
ramifié, saturé ou non, éventuellement substitué, comportant de 1 à 5 atomes de 5 carbones et (iii) R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou un groupe CO-(CH2)2"+~-X-R6, sont obtenus à partir d'un composé de formule (I) dans laquelle (i) G2 .ou G3 sont des atomes d'oxygène, de soufre ou un groupe NH, (ü) R est un atome d'hydrogène et (iii) R1, R2 et R3, identiqués ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH~)~~+~-X-R6, et d'un 10 composé de formule A1-LG dans laquelle A1 représente le groupe R ou, le cas échéant, R4 et LG un groupe réactif choisi par exemple parmi CI, Br, mésyl, tosyl, etc., en présence éventuellement d'agents ~de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier.
15 Selon un premier mode, les composés de formule (I) dans lesquels (i) G~ et G3 sont des atomes d'oxygène, de soufre ou un groupe NH, (ü) R est un atome d'hydrogène et (iii) R1, F~~ et R3, identiques, représentent un groupe CO-(CHa)~~+1-X-R6, sont obtenus à partir d'un composé de formule (I) dans laquelle (i) G~ ou G~ sont des atomes d'~~aygene, de soufre ou un gr~upe I~H, (ü) E~~ c st un atome d°hydr~gène et (iii) R1, F~ et F~~ s~nt des at~mc~s d'hydr~gène et d't~n composé de fiormule A~-C~-A dans laquelle A est un groupe réactif choisi par exemple parmi OH, CI, O-CO-A° et O-R7, Ri étant un groupe alkyle, et A° est le groupe (CH2)2n+7-~-R~, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier.
Les composés de formule (I) selon l'invention dans laquelle (i) G2 et G3 sont des atomes d'oxygène ou un groupe NH, (ü) R est un atome d'hydrogène et (iii) R1, R2 et R3 sont des atomes d'hydrogène ou représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)~"+~-?C-R6 peuvent être obtenus selon différentes méthodes qui permettent la synthèse de composés dans lesquels les groupes portés par un même hétéroatome (azote ou oxygène) ont la méme signification.

Selon un premier mode, on fait réagir une molécule de 1-aminoglycérol, de 1,3-diaminoglycérol ou de 1,2-diaminoglycérol (obtenu en adaptant le protocole décrit par (Morris, Atassi et al. 1997)) avec un cômposé de formule A°-dans laquelle A1 est un groupe réactif choisi par exemple parmi OH, CI et OR7, R7 étant un groupe alkyle, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2~+~-X-R6 en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier. Cette réaction permet l'obtention respective de formes particulières de composés de formule (I), nommées composés (Ila-c), et peut être mise en oeuvre en adaptant des protocoles décrits (Urakami and Kakeda 1953), (Shealy, Frye et al. 1984), (Marx, Piantadosi et al. 1988) et (Rahman, Ziering et al. 1988) ou (Nazih, Cordier et al. 1999). ~ans les composés (Ilb-c), les groupements portés par un même hétéroatôme, respectivement, (R1 et R3) et (R1 et R2) ont la même signification.
H~ H~~1 H~ H~R1 ~HH ~~1 ~H ~H . R2 . IHi ~H f~H
I ~H
1 S (IIa) (IIb) (IIc) Les composés de formule (I) selon l'invention dans laquelle (i) 02 et G3 sont des atomes d'oxygéne ou un groupe NFi, (ü) R est un atome d'hydrogéne efi (iii) R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH~)~n.~1-X-R6, peuvent âtre obtenus à partir d'un composé de formule (Ila-c) et d'un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et CI, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2~+1-~C-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier. Cette réaction permet la synthèse de composés dans lesquels les groupements portés par un mëme hétéroatome (azote ou oxygène),, respectivement (R1 et R2), (R1 et R3) ou (R2 et R3) ont la même signification.
Cette réaction est avantageusement réalisée selon le protocole décrit par exemple dans (Urakami and Kakeda 1953) et (Nazih, Cordier et al. 1999).

Selon un autre procédé particulier de l'invention (schéma 1 ), les composés de formule (I) dans laquelle (i) G2 et G3 sont des atomes d'oxygène, ou un groupe NH, (ü) R est un atome d'hydrogène et (iii) R1, R2 et R3, identiques ôu différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2"+~-X-R5, peuvent être obtenus selon les étapes suivantes a) réaction du 1-aminoglycérol, du 1,3-diaminoglycérol ou du 1,2-diaminoglycérol avec un composé (PG)~O dans lequel PG est un groupement protecteur pour donner un composé de formule générale (Illa-c). La réaction peut avantageusement être mise en ouvre en adaptant les protocoles décrits par (Nazih, Cordier ét al. 2000) et (~Gotsovolou, Chiou et al. 2001 ) dans lesquéls (PG)~O représénte le Bicarbonate de di-tert-butyle ;
b) réaction du composé de formule (Illa-c) avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et CI, et '° est le groupe R5 ou le groupe (CH~)2n+~-~~-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d.'activateurs connus de l'homme de métier p~~ar ~9onner un comp~sé ~9e forrr~~ale générale (I~a-c), dans laquelle R2 et R3 reprc~serrtent un groupe C~-1~5 ou CO-(CH~)~~+~-~~-R5 et PG est un gr~upement protecteur ;
c) déprofiectiop du composé (IVa-c), selon des conditions classiques connues de l'homme de métier, pour donner un composé de formule générale (I) dans laquelle (i) G2 et G3 représenfie un atomes d'oxygène ou un groupe NH, (ü) R et R1 sont des atomes d'hydrogène et (iii) R2 et R3 représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CHZ)2"+~-X-R6 ;
d) réaction d'un composé de formule générale (I) dans laquelle (i) G2 et G3 représentent un atome d'oxygène ou un groupe NH, (ü) R et R1 sont des atomes d'hydrogène et (iii) R2 et R3 représentenfi un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)ar,+~-X-R6 avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et CI, et A°

Ig est le groupe R5 ou le groupe (CH2)Zn+~-X-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier.
HO\ ~NHz HO\ ~NHZ HZN NHZ
~OH ~NHZ
OH
a a . ~a HO~H~PG HO~H~PG PG~N
N~pG
OH H ~H

N OH
PG

(IIIa) (IIIb) (IIIc) ~ b Ib I b 122 ~H~PG ~2~~~H~PG PG~N N~PG
'NH ~H

(IVa) (IVb) (IVc) c c c HN\~
It2~~~NHz R2~~~NH~ a T NHZ
\NH~

n ~a u H
R2~0 N~Rl R2~0 N~Ri ~ ~~N~N~Rl ~H ~H ' H
NH ' a. protection ; b. acylation ; c. déprotection ; d. amidification schéma 1 Les composés de formule (I) selon l'invention dans laquelle (i) G2 et G3 sont des atomes d'oxygène, (ü) R est un atome d'hydrogène et (iii) R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)zn+~-X-R6, peuvent être obtenus de différentes façons.
Selon une première méthode, on fait réagir un composé de formule (I) selon l'invention, dans laquelle (i) G2 et G3 sont des atomes d'oxygène, (ü) R et R2 sont des atomes d'hydrogène et (iii) R1, R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH~)2"+~-X-R6, avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et CI, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH~)2"+~-X-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier.
Selon ce mode de préparation, les composés de formule (I) dans laquelle (i) G2 et G3 sont des atomes d'oacygène, (ü) R ét R2 sont des atomes d'hydrogène efi (iii) 1~1 et R3, identiques ou différents, représentenfi un groupe C~-F~5 ~~a C~-(CH2)~~+~-~~-1~5, peuvr~nfi éfirc~ ~btenus à partir d'un c~mposé de fi~rrn~ale (Ila) fiel que défini ci-avanfi avec un composé de formule A°-CO-s~ dans laquelle A~ est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et CI, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH~)2"+~-~-R6, en présence évenfiuellemenfi d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier.
Selon un autre procédé particulier de l'invention, les composés de formule (I) dans laquelle (i) G2 et G3 sont des atomes d'oxygène, (ü) R est un atome d'hydrogène et (iii) R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)Zr,+~-X-R6, peuvent ëtre ôbtenus à partir d'un composé de formule (I) selon l'invention dans laquelle (i) G2 et G3 sont des atomes d'oxygène, (ü) R, R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène et (iii) est un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2~+~-X-R6 (composé de formule (Ila)) selon les étapes suivantes (schéma 2) a) réaction du composé de formule (Ila) avec un çomposé PG-E dans lequel PG est un groupement protecteur et E est un groupe réactif choisi par exemple parmi OH ou un halogène, pour donner un composé de 5 formule générale (V) dans laquelle R1 est un groupe CO-R5 ou CO
(CH2)2~+~-X-R6. La réaction peut avantageusement être mise en oeuvre en adaptant les protocoles décrits par (Mari, Piantadosi et al. 1988) et (Gaffney and Reese 1997) dans lesquels PG-E peut représenter le chlorure de triphénylméthyle ou le 9-phénylxanthène-9-ol ou encore lé 9 10 chloro-9-phénylxanthène ;
b) réaction du composé de formule (V) avec un composé de formule A°-CO-A~ dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et CI, et A° esfi le groupe R5 ou le groupe (CH2)~"+~-~-R6, en présence 15 éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour donner un composé de formule générale (VI), ~ dans laquelle F~1 eï ~, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH~)~"+~-X-R6 et PG est un groupement protecteur ;
20 c) dépr~tection d~a c~mp~sé (VI), dans des c~nditions connues de l'homme de méfier, pour donner un composé de formule générale (I) dans laquelle (i) G2 et G3 sont des atomes d'oxygène, (ü) R et R3 sont des atomes d'hydrogène ei (iii) R1 et R2, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou C~-(CH2)~n+1-?C-R6 ;
d) réaction d'un composé de formule générale (I) dans laquelle (i) G2 et G3 sont des atomes d'oxygène, (ü) R et R3 sont des atomes d'hydrogène et (iii) R1 et R2, identiques ~ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+~-X-R6 avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et CI, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2"+~-X-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier.

HO N.R1 a HO N~R1 b R2~O~N'R1 ~H ~H H
OH ~ 0 PG PG
(IIa) (1n (VI) R2~o~H~R1 d~ R2~O~H~R1 'OH (~

a : protecüon ; b : estérification ; c : déprotection ; d : estérification schéma 2 Les étapes ci-dessus peuvent être réalisées avantageusement selon les protocoles décrits par (Marc, Piantadosi et al. 195).
selon un aufire procédé de l'invenfiion, les composés. de formule (1) dans lesquels (i) G~ ou G3 représentenfi un afiome d'oa~ygéne ou un groupe ~-R~., (ü) au moins un des groupes G2 ou G3 représente un groupe IV-R4, (iii) R et R4.
représentent indépendamment des groupes alkyle linéaires ou ramifiés, saturés ~~a n~n, évenfiuellernenfi subsfiifi~aés, c~mp~rtanfi de 1 à 5 afi~mes de carbones efi (iv) R1, R~ efi I~~, idenfiiq~aes ~ca diffiérenfis, représenfienfi un groupe C~-R5 ou un groupe CO-(CH2)~"+~-X-R5, sonf obfienus par réaction d'un composé de formule (I) dans laquelle (i) l'un des groupes ~~R2 ou G3R3 représente un groupe hydroxyle et l'autre groupe G2R2 ou C3R3 représente un groupe NR4.R2 ou iVR4.R3 respecfiivement avec, R2 ou R3 représenfiant un groupe CO-R5 ou un groupe CO-(CH~)~~+~-X-R6, (ü) R efi R4 représentent indépendammenfi un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou non, éventuellement substitué, comportant de 1 à 5 atomes de carbones et (iii) R1 représente un groupe CO-R5 ou un groupe CO-(CH2)2n+~-X-R6, avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et CI, et A° est lé
groupé R5 ou le groupe (CH~)2n+~-X-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier.

Les composés de formule (I) selon l'invention dans laquelle (i) l'un des groupes G2R2 ou G3R3 représente un groupe hydroxyle et l'autré groupe G2R2 ou G3R3 représente un groupe NR4R2 ou NR4R3 respectivement avec, R2 ou R3 représentant un groupe CO-R5 ou un groupe CO-(CH2)~"+~-X-R6, (ü) R et R4 représentent indépendamment des groupes alkyle linéaires ou ramifiés, saturés ou non, éventuellement substitués, comportant de 1 à 5 atomes de carbones et (iii) R1 représente un groupe CO-R5 ou un groupe CO-(CH~)2~+~-X-R6 sont obtenus à partir d'un composé de formule (I) séton l'invention dans laquelle l'un des groupes G2R2 ou G3R3 représente un groupe hydroxyle et l'autre groupe G2R2 ou G3R3 représente un groupe NR4R2 ou NR4R3 respectivement avec, R2 ou R3 représentant un groupe CO-R5 ou un groupe C~-(CHZ)~O+1-~-R6s (ü) R
et R4 représentent indépendamment un groupe tel que défini ci-avant et (iii) est un atome d'hydrogéne avec un composé de formule ~~-CO-~~ dans laquelle ~~ est un groupe réactif choisi par exemple entre OFI et CI, ef ~~ est le groupe R5 ou le groupe (CFI2)2"+1-~-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier.
~a~ns un premier m~de, les composés de f~rm~ale (I) selon l'invention dans laquelle (i) G~ esfi u~ at~me d'~~~géne, (ü) G~ représecte pan groupe f~-I~~, (iii) f~
et 1~4 représentent indépendamment des groupes alkyle linéaires ou ramifiés difFérents, saturés ou non, éventuellement substitués, comportant de 1 à 5 atomes de carbones, (iv) R1 et R~ sont des atomes d'hydrogéne et (v) R3 représente un groupe CO-R5 ou un groupe C~-(CH~)~"+1-X-R6 sont obtenus de la faon suivante (schéma 3) a) réaction du 1-aminoglycérol avec un composé de formule R-CHO dans laquelle R représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou non, éventuellement substitué, comportant de 1 à 5 atomes de carbones et CHO est la fonction aldéhyde en présence d'agents réducteurs connus de l'homme de métier pour obtenir un composé de formule (VII) dans laquelle R est un groupe tel que défini plus avant.

Cette réaction peut avantageusement être mise en oeuvre en adaptant les protocoles décrits par (Antoniadou-Vyzas, Foscolos et al. 1986) ;
b) réaction d'un composé de formule (VII) avec un composé (PG)20 dans lequel PG est un groupement protecteur pour donner un composé de formule générale (VIII). La réaction peut avantageusement être mise en oeuvre en adaptant les protocoles décrits par (Nazih, Cordier et al.
2000) et (Kotsovolou, Chiou et al. 2001 ) dans ~ lesquels (PG)20 représente le dicarbonate de di-tert=butyle ;
c) réaction d'un composé de formule (VIII) avec un composé de formule LG-E dans laquelle E représente un halogène et LG un groupe réactif choisi par exemple parmi mésyle, tosyle, etc., pour donner un composé de formule générale (I~~) en adaptant la procédure décrite 1~ par (Kitchin, ~ethell et al. 1994 J ;
d) réaction d'un composé composé de formule (I~) avec un composé de formule R4-NHZ dans laquelle R4 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou non, ée~entuellement sc,~bstitsaé, comportant de 1 à
5 atomes ale carbones et fI~H~ représente la fonction amine, selon la méthode décrite par (I~amalingan, Ra~u et al. 1995), pour obtenir un composé de formule () dans laquelle R et R4, éventuellemenfi différents, sont tels que définis ci-avant ;
e) réaction d'un composé de formule (X) avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et CI, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2~+~-X-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour obtenir un composé de formule (XI) dans laquelle R et R4 représentent dés groupes alkyle linéaires ou ramifiés différents, saturés ou non, éventuellement substitués, comportant de 1 à 5 atomes de carbones, R3 représente le groupe R5 ou le groupe (CH~)2~+~-X-R6 et PG est un groupement protecteur ;

f) déprotection du composé (XI) selon des conditions connues de l'homme de métier.
HO NH a HO N~R b HO N~R
~H ~ ~ \pG
OH OH . OH
(VII) (VIII) c HO N~R d HO N~R
~pG ~ ~ ~PG
NH

W
e H0 N~R f HO ,R
~- ~ vpG ~. ~H
~~R3 a. amination réductrice ; b. protection ; c. activation ; d. substitution ;
e. amïdification ; f. déprotection Schéma ~
Selon un second mode, les composés de formule (I) selon l'invention dans laquelle (i) G3 est un atome d'o~cygc~ne, (ü) G2 représente un groupe ~-R4, (iii) R
efi R4. représentent des groupes allcyle linéaires ou ramifiés difFérents, saturés ou non, éventuellemenfi substitués, comportant de 1 à 5 atomes de carbones, (iv) R1 et R3 sont des atomes d'hydrogène et (v) R2 représente un groupe CO-R5 ou un groupe CO-(CH~)2~+~-X-R6 sont obtenus de la façon suivante (schéma 4) a) réaction d'un composé de formule (VIII) avec uri composé PG'-E dans lequel PG' est un groupement protecteur.et E est un groupe réactif choisi par exemple parmi OH ou un halogène, pour donner un composé de formule générale (XII) dans laquelle, R représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou non, éventuellement substitué, comportant de 1 à 5 atomes de carbones et PG un autre groupement protecteur tel que défini plus avant. La réaction peut avântageusément être mise en oeuvre en adaptant les protocoles décrits par (Mari, Piantadosi et al.
5 1988) et (Gaffney and Reese 1997) dans lesquels PG'-E peut représenter le chlorure de triphénylméthyle ou le 9-phénylxanthène-9-ol ou encore le 9-chloro-9-phénylxanthène ;
b) réaction d'un composé de formule (XII) tel que défini ci-avant avec un 10 composé de formule LG-E dans laquelle E représente un halogène et LG
un groupe réactif choisi par exemple parmi mésyle, tosyle, etc., pour donner un composé de formule générale (X111) dans laquelle R représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou non, éventuellement substitué, comportant de 1 à 5 atomes de carbones et PG et PG' sont des 15 groupements protecteurs, en adaptanfi la procédure décrite par (I~itchin, ~ethell et al. 199.) ;
c) réaction d'un composé de formule (X111) tel que défini ci-avant avec un c~mposé de formole I~4.-I~H~ dans laqc~elle 1~4 représente un gr~~ape 20 alhyle linéaire ~u ramifié, saturé ~u n~n, éventuellement substitué, compor~a~nt de 1 à 5 atomes de carbones et I~H~ représente la fonction amine, selon la méthode décrite par (Ramalingan, Raju et al. 1995), pour obtenir un composé de formule (XIV) dans laquelle R et R4. sont indépendamment tels que définis ci-avant ;
d) réacfiion d'un composé de formule (XI!!) avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et CI, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2~+~-X-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage oû d'activateurs connus de l'homme.
de métier pour obtenir un composé de fôrmule (XV) dans laquelle R et R4 représentent indépendamment des groupes alkyle linéaires ou ramifiés, saturés ou non, éventuellement substitués, comportant de 1 à 5 atomes de carbones, R2 représente un groupe CO-R5 ou un groupe- CO-(CH2)2n+~-X-R6, PG et PG' sont des groupements protecteurs ;
e) déprotection d'un composé de formule (XV) dans des conditions classiques connues de l'homme du métier pour obtenir un composé de formule générale (I) selon l'invention dans laquelle (i) R et R4 représentent indépendamment des groupes alkyle linéaires ou ramifiés, saturés ou non, éventuellement substitués, comportant de 1 à 5 atomes de carbones, (ü) R1 et R3 sont des atomes d'hydrogène et (iii) R2 représente un groupe CO-R5 ou un groupe CO-(CH~)2n+~-)C-R6.
H~ ,R H~~N~R
N~ a ~PG b LG~~ N\ R c PG ~ ' ~ ~ PG ~
OH
q, ~, III) f %~II) (?VIII) H I

R4 N N~R d R4 N N~R c I
vPG ---~ ~ ~ vPG --~ R4~N H~R
C~ 0 PG' PG' oH
a. protection ; b. activation ; c. substitution ; d. amidifc.~tion ; e.
déprotection Schéma ~
Les composés de formule (I) selon l'invention dans laquelle (i) G2 et G3 sont des atomes de soufre ou un groupe NH, (ü) R est un atome d'hydrogéne et (iii) R1, R2 et R3 sont des atomes d'hydrogène ou représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)~n+~-X-R6 peuvent être obtenus selon différents procédés.
Selon un premier mode, les composés de formule (I) selon l'invention dans laquelle (i) G2 et G3 sont des atomes de soufre ou un groupe NH, (ü) R est un atome d'hydrogène et (iii) R1, R2 et R3 sont des atomes d'hydrogène ou représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH~)2n+~-X-R6, R1, R2 et/ou R3 ayant la même signification s'ils sont portés par un même hétéroatome (soufre ou azote), peuvent être obtenus de la façon suivante (schéma 5A) a) réaction d'un composé de formule (Ila-c) avec un composé de formule LG-E dans laquelle E représente un halogène et LG un groupe réactif choisi par exemple parmi mésyle, tosyle, etc., pour donner un composé de formule générale (XVIa-c) ;
b) réaction d'un composé de formule (XVIa-c) avec un composé de formule Ac-S-B+ dans laquelle Ac représente un groupe acyle court, préférentiellement le groupe acétyle, et B est un contre-ion choisi par exemple parmi le sodium ou le potassium, préférentiellement le potassium pour donner le composé de formule générale (XVlla-c). Cette réaction peufi avantageusement être mise en ouvre en adaptant le protocole décrit par (Gronoveita_, Hersl~f et al. 'i 9'~~) ;
c) déprotection d'un composé de formule (â~lla-c), dans des conditions classiques connues de l'homme de métier, et par exemple en milieu basique, pour donner un composé de formule générale (I) dans laquelle (i) G~ et G~ représentent pan atome de soaafre ~u un groupe i~H et (ü) I~~, R~
et R~, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogéne ou un groupe C~-R5 ou ~~-(~H2)2n+1--R6 ;
d) réaction d'un composé de formule générale (I) dans laquelle (i) G2 et G3 représentent un atome de soufre ou un groupe NH et (ü) R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe C~-R5 ou CO-(CH2)Zr,+~-X-R6, avec un composé de formule A°-C~-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et CI, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2r,+~-X-R6, en présence - éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier.

2~
HO~H~Rl HO~H~Ri RZ~N N~Ri ~H
OH NH ' . OH
(IIa) (IIb) (IIc) a a â
LG~O~H~Rl LG~O~H~Ri . ~~N N~R1 ~NH ~H

(XVIa) (XVIb) (XVIc) b b b Ac S~H~Ri Ac S~H~Ri ~~N N~Ri NH ~H
Ac R3 Ac (~vITa) (~/IIb) ' ()C!<TIc) c c c H~ NsRi H5 N~Ri H
~~Y~'~N~Ri ~H ~H \ H
\~H ij H ~H

d d ~ d R2~S N~Ri ~~S N~R1 ~~N N~Rl ~H ~H ~H
NH

a, activation ; b. substitution ; c. déprotection ; d. acylation schéma 5A
Selon un mode de synthèse similaire, les composés de formule (I) selon l'invention dans laquelle (i) G2 et G3 sont des atomes de soufre ou un groupe NH, (ü) R est un atome d'hydrogène et (üi)~ R1, R2 et R3 sont des atomes d'hydrogène ou représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH~)2"+~-X-R6, R1, R2 et/ou R3 ayant la même signification s'ils sont portés par un même hétéroatome (soufre ou azote), peuvent être obtenus de la façon suivante (schéma 5B) a) réaction d'un composé de formule (Ila-c) avec un composé de formule (LG)2 dans laquelle LG un groupe réactif choisi, par exemple parmi iode, brome, etc., en présence d'éventuels activateurs connus de l'homme de métier pour donner un composé de formule générale (XVId-f) ;
b) réaction d'un composé de formule ()CVId-f) avec un composé de formule HS-B+ dans laquelle B est un contre-ion choisi par exemple parmi le sodium ou le potassium, préférentiellement le sodium pour donner un composé de formule générale (I) dans laquelle (i) G2 et G3 représentent un atome de soufre ou un groupe ~H et (ü) R1, R2 et R3, identiques ou difi:érents, représenfient un atome d'hydrogène ou un groupe CO-R5 ou C~-(CH2)2n+~-~-R~ ; . .
c) réaction d'un composé de formule générale (I) dans laquelle (i) G2 et G3 représentent pan at~me de s~~afre ou pan groupe I~H et (ü) F~1, i~ et F~~, identiques ~~a différenf~s, représentent un afdome d°hy~lrogène ~u a~n groupe CO-R5 ou C~-(CH~)2"+~'~~-R5, avec un composé de formule ~°-C~-R,~
dans laquelle est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et CI, et e4° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2"+~-X-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier.

H ~H~Ri ~~N H~Rl HO N~Ri HO
NH
OH I OH
Y(IIa) (IIb) (IIc) a a a N~R1 LG
LG\ ~H ~H~Ri ~~N N~Rl ~H
LG NH ~ LG

(~d) (fie) (~0 b b b HS N~Ri HS ,R1 H
~H ~H ~iN~H~Rl 'SH f~ H /T!!SH

c c . . . (. c ~iS N~Ri ~iS N~Rl H
,N ,R1 ~H ~H ~ ~H
(~ H

a. actimatl0n ; b. ~ub~tütuü~n ; c. acy~lati~n schéma 5~
5 Ce schéma réactionnel permet la synthèse de composés de formule générale (I) dans laquelle les groupements portés par un même hétéroatome (azote ou soufre) respectivement (R2 et R3), (R1 et R3) et (R1 et R~) ont la mëme signification.
Les étapes ci-dessus peuvent être réalisées avantageusement selon les 10 protocoles décrits par (Adams, Doyle et al. 1960) et (Gronowitz, Herslôf et al.
1978).

Selon un autre procédé de l'invention (schéma 6), les composés de formule (I) selon l'invention dans laquelle (i) G2 et G3 sont des atomes de soufre ou un groupe NH, (ü) R est un atome d'hydrogène et (iii) R1, R2 et R3. sont des atomes d'hydrogène ou représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2~+~-X-R6 peuvent ëtre préparés à partir des composés de formule (Illa-c) par un procédé
comprenant a) la réaction d'un composé de formule (Illa-c) avec un composé de formule LG-E dans laquelle E représente un halogène et LG un, groupe réactif choisi par exemple parmi mésyle, tosyle, etc., pour donner un composé de formule générale (?CVllla-c) dans laquelle PG représente un groupement protecteur ;
b) la réaction d'un composé de formule (~lllla-c) avec un composé
de formule Ac-S-E+ dans laquelle ~4c représente un groupe acyle court, préférentiellement le groupe acétyle, et S est un confire-ion choisi par exemple parmi le sodium ou le potassium, préférentiellemenfi le pofiassium pour donner le composé de formule générâle (XIXa-c). Cette réaction peut avantageusement ètre mise en ouvre en adaptant le pr~tocole décrit par (Gr~no~it~, Hc~rsl~f et al. 1 ~~~) ;
c) la déprotection de l'atomé de soufre d'un composé (3CI~a-c) dans des conditions connues de l'homme de métier, pour donner un composé
de formule générale ( a-c) ;
d) la réaction d'un composé de formule générale (~Ca-c) avec un composé de formule A°-CO-Aê dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et CI, et ~A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2"+~-X-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour obténir un composé de formule générale (XXIa-c) dans laquelle R2 et R3 représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+~-X-R6 ;

e) la déprotection d'un composé de formule (XXIa-c) dans des conditions classiques connues de l'homme de métier, pour obtenir un composé de formule (I) selon l'invention dans laquelle (i) G2 et G3 sont des atomes de soufre ou un groupe NH, (ü) R et R1 sont des atomes d'hydrogène et (iii) R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène, un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)Zr,+~-X-R6.
f) la réaction d'un composé de fôrmule (I) selon l'inventiôn dans laquelle (i) G2 et G3 sont des atomes de soufre ou un groupe NH, (ü) R et R1 sont des atomes d'hydrogène et (iii) R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène, un groupe C~-R5 ou C~-(CH~)2"+1-~-R6 avec un composé
de formule A°-C~-A2 dans laquelle ~A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre ~H et CI, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH~)2n+1-X
R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier.
~e schéma réactionnel permet la synthèse de composés de formule générale (I) dans laquelle les groupements portés par un mëme hétéroatome (azote ou soufre) respectivement (R~ et F~3), (1~1 et F~~) et (1~1 et I~~) ont la mème significati~n.
Les étapes ci-dessus peuvent âtre réalisées avantageusement selon les protocoles décrits par (Adams, ~oyle et al. 1960), (Gronowitz, Hersl~f et al.
19713), (~hatia and Ha)du 197) et (~urata, Ikoma et al. 1991 ).

~PG HO ~pG H
HO\ ~H ~H pG~N
PG
~OH 'NH
(IIIa) I (IIIb) OH (IIIc) a ~ a ~ a LG~O N~~ LG~O N~pG H
~H ~H PG~N~H~PG
G (XVIIIa) ~ (XVIIIb) Q (XVIIIc) ~b ~b ~ b Ac S~H~~ Ac S~H~pG pG~N N~PG
\ H
(:GJCa) NH (~) ~ c Ac PG Ac c l c ~ c HS~H~PG HS~H~PG PG~~ N~pG
~SH (2~a) ~NH . ~H
I (XXfi) SH ~c) PG
d ~ d ~ d ~~S~H~PG ~iS~~~PG ~~~ N~PG
~H
l~ (~a) r~ H (~:Ib) ~ (2~c) e ~e e R2~S~NHa Rê~S~NH2 HaN
~NHa NHi S

f ~ f ~ f ~~S N~Ri ~~S N~Ri ~ ~N ,Rl ~H ~H . ~ H .
NH

a. activation ; b, substitution ; c. déprotection ; d. acylation ; e.
déprotection ; f. amidification schéma 6 Les composés de formule générale (I) dans lesquels (i) G2 et G3 représentent des atomes de soufre ou un groupe N-R4, (ü)~R et R4 représentent indépendamment un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou non, éventuellement substitué, comportant de 1 à 5 atomes de carbones, (iii) R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou un groupe CO-(CH2)~"+~-X-R6, sont obtenus par réaction d'un composé de formule générale (I) dans laquelle (i) le groupe G2 ou G3 représentent un atome de soufre ou un groupe N-R4, (ü) R et R4 représentent indépendâmment des groupes tels que définis ci-avant, (iii) R1 est un atome d'hydrogène et (iv) R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou uri groupe C~-(CH~)~~+1-X-R6 avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et CI, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH~)~"+~-X-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier.
Les composés de formule générale (I) dans laquelle (i) le groupe G~ et Gâ
représéntent des atomes de soufre ou un groupe N-R4, (ü) R et R4 représentent indépendamment des groupes tels que définis ci-avant, (iii) R1 est un atome . d'hydr~gène et (iv) F~~ et F~~, identiques ou différents, représentent un groupe C~-F~5 ou un groupe CO-(CH~)~"+~-~~-R5, peuvent être obtenus selon les méthodes suivantes ~ans un premier mode, les composés de formule (I) selon l'invention dans laquelle (i) le groupe G2 est un atome de soufre, (ü) G3 représente un groupe N-R4., (iii) R et R4 représentent indépendamment des groupes alleyle linéaires ou ramifiés différents, saturés ou non, éventuellement substitués, comportant de 1 à 5 atomes de carbones, (iv) R1 est un atome d'hydrogène et (v) R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groûpe CO-R5 ou un groupe CO-(CHa)~"+~-X-R6 sont obtenus de la façon suivante (schéma 7) a) réaction d'un composé de formule (XI) avec un composé de formule LG-E
dans laquelle E représente un halogène et LG un groupe réactif choisi par exemple parmi mésyle, tosyle, etc., pour donner un composé de formule générale (XXII) dans laquelle PG représente un groupement protecteur ;
b) réaction d'un composé'de formule (XXII) avec un composé de formule Ac-5 S-B+ dans laquelle Ac représente un groupe acyle court, préférentiellement le groupe acétyle, et B est un contre-ion choisi par exemple parmi le sodium ou le potassium, préférentiellement le potassium pour donner le composé de formule générale (XXIII). Cetté réaction peut avantageusement étre mise en oeuvre en' adaptant le protocole décrit par 10 (Gronowitz, Herslôf et al. 1970 ;
c) déprotection de l'atome de soufre d'un composé de formule (~CIII) dans des conditions classiques connues de l'homme de métier pour donner un composé de formule générale (I~) ;
d) réaction d'un composé de formule générale (â~ll~).avec un composé de formule A°-C~-A~ dans laquelle A~ est un groupe réactif choisi par exemple entre ~H et CI, et A° est le groupe R5 ou le groupe (GH~)2"+1'~-R5, en présence éventuellement d'agents ~1e co~a~alage ~~a d'activateurs c~nn~as de l'homme de métier pocar ~btenir un c~mposé de formule générale (~) dans laquelle 9~ et F~~, idenfiiques ou différents, représentent un groupe C~-R5 ou C~-(CH2)~n+1-X-R6 ;
e) déprotection du composé de formule ( ) dans des conditions connues ~5 de l'homme de métier.

HO N~R a LG~O N~PG b Ac S~N~~
v ~R ~ R
N~R3 N~R4 . ~ R4 i~) (XXII) (?0(III) HS~N RG ~ R2~S N~R ~ R2~S N~R
'N~R4 N~R4 N~R4 a. activation ; b. substitution ; c. déprotection ; d. acylation ; e.
déprotection Schéma 7 Selon une autre méthode (schéma i3), les composés de formule (I) selon S l'invention dans laquelle (i) G~ représente un groupe I~l-R4., (ü) G3 est un atome de soufre, (iii) R et R4 représentent indépendamment des groupes allzyle linéaires ou ramifiés différents, saturés ou non, éventuellement substitués, comportant de 1 è 5 atomes de carbones, (iv) R1 est un atome d'hydrogène et (v) R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe t0 C~-R~ ~u pan groupe ~~-(GH~)~n~.~-~~-R~ s~nt obtenus de la faon sui~eante a) réaction du composé de formule (I~) avec un composé de formule Ac-S-E+ dans laquelle Ac représente un groupe acyle court, préférentiellement le groupe acétyle, et ~ est un contre-ion choisi par exemple parmi le t5 sodium ou le potassium, préférentiellement le potassium pour donner le composé de formule générale ( I). Cette réaction peut avantageusement étre mise en oeuvre en adaptant le protocole décrit par (Gronowitz, Herslôf et al. 1970 ;
20 b) réaction d'un composé de formule (XXVI) avec un composé de formule LG-E dans laquelle E représente un halogène et LG un groupe réactif choisi par exemple parmi mésyle, tosyle, etc., pour donner un composé de formule générale (XXVII) dans laquelle PG représente un groupement protecteur ;

c) réaction du composé (XXVII) avec un composé de formule R4-NH2 dans laquelle R4 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou nori, éventuellement substitué, comportant de 1 à 5 atomes de carbones et NH2 représente la fonction amine, selon la méthode décrite par (Ramalingan, Raju et al. 1995), pour obtenir un composé de formule (XXVIII) dans laquelle R et R4, représentent indépendamment des groupes alkyle linéaires ou ramifiés différents, saturés ou non, éventuellement substitués, comportant de 1 à 5 atomes de carbones ;
d) réaction d'un composé de formule générale ( III) avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par . exemple entre OH et CI, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CHZ)2~+~-X
R5, en présence éventuellemenfi d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour obtenir un composé de formule générale (XXIX) ; . .
e) déprotection de l'atome de soufre d'un composé de formule (XXIX) dans des conditi~ns classiques connues de l'homme de métier pour donner pan c~mp~sé de fi~rrnule générale (~~~) ;
f) réaction d'un composé de formule générale ( ) avec un composé de formule A~-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et CI, et A~ est le groupe R5 ou le groupe (CH~)~n+1-X-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour obtenir un composé de formule générale (~;XXI) dans laquelle R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)~~+~-X-R6 ;
g) déprotection d'un composé de formule (~;XXI) dans des conditions classiques connues de l'homme de métier.

3~
HO N~R a H0 N~PG b LG~O~N~PG
~R
~PG R
LG Ac ~ Ac W ()p(vI) ()OC1/II) H I
c R4~N N~PG d R4~N N~PG ----~ ~ ~R ~ . ~ ~R
Ac Ac ()0(VIII) I f R4~N N~PG ~ ~N ~PG. g ,N H
R4 ~N~R ~ R4 ~N~R
R \ \
SH

a. scab~titution ; b. ~cU~atiOn ; c. substitution ; d. amïdific~UOn ; e.
dépr~t~ct~0n ; f. ~c~hti~n ; g, dépr~tccli~n schéma ~
Les composés de formule (I) selon l'invention dans laquelle (i) G2 est un atome de soufre, (ü) G3 est un atome d'oxygène, (iii) f~ est un atome d'hydr~gene, (iv) I~~ et I~ re~arésentent ~al~ gr~lape ~~-F~~ ou ~~-(~~-i~)~n~.~-~-1~6 erg (v) l~~ esfe un atome d'hydrogéne ~u représente un groupe G~-i~~ ou ~Q~-(CH2)~n+1-X-~6, peuvent ëtre préparés à partir des composés de formule (!/) par le procédé suivant (schéma 9A):
a) réaction du composé (V) avec un composé de formule LG-E dans laquelle E représente un halogène et LG un groupe réacfiif choisi par exemple parmi mésyle, tosyle, etc., pour donner un composé de formule générale (?~JCXI I) dans laquelle PG représente un groupement protecteur ;
b) réaction d'un composé de formule (~;XXII) avec un composé de formule Ac-S-B+ dans laquelle Ac représente un groupe acyle court, préférentiellement le groupe acétyle, et B est un contre-ion choisi par exemple parmi le sodium ou le potassium, préférentiellement le potassium pour donner le composé de formule générale (~JCXIII). Cette réaction peut avantageusement être mise en oeuvre en adaptant le protocole décrit par (Gronowitz, Herslôf et al. 1978) ;
c) déprotection de l'atome de soufre d'un composé (XXXIII), dans des conditions classiques connues de l'homme de métier, pour donner un composé de formule générale (~;XXIV) ;
d) réaction d'un composé de formule générale (~JC?CIV) avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et CI, et ä° est le groupe R5 ou le groupe (CH~)2~+1-X-R6, en présence éventue¿lement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour obtenir un composé de formule générale ( V) dans laquelle R1 et R2, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH~)~"+~-~~-RG ;
e) déprotection, d'un composé (~~V) dans des condifiions classiques connues de l'homme de métier pour donner un composé de formule générale (I) dans laquelle G~ est un atome de soufre, G8 est un atome d'~~ygéne9 R et R~ s~nt des at~mes d'hydr~géne et 1~1 et , identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2"+~-~~-R6 ;
f) réaction d'un composé de formule générale (I) dans laquelle (i) G2 est un afiome de soufre, (ü) G8 est un afiome d'oxygéne, (iii) R et R3 sont des atomes d'hydrogène et (iv) R1 et R2, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou C~-(CH~)2n+1-X-R6 avec un composé
de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et CI, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2~+~-X
R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier.

HO N~Ri ~G~O N~Ri b Ac S~H~Rl ~H a ~H .
IPG ~ . . PG
M (?ppQl) (~OQII) HS~N~Ri d R2~S~N~R1 H .~ \ H
PG PG
~~S N~Rl f , ~~S N~Ri ~H ~ ~H
'oH 0 I

a. activaü~n ; b. ~ub~tituü~n ; c. d~pr~tacti~n ; d. ac~latlon ; e.
d~pr~tecti~n ; f. acylati~n ~Ciléma ~~
Selon une méthode de synthèse similaire, les composés de formule (I) selon 5 l'invenfiion dans laquelle (i) G2 est un atome de soufre, (ü) G3 est un atome d'~~~géne, (iii) F~, est un ~t~me d'hydr~géne, (iv) I~~ cet I~ représentent pan gr~r~pe ~G-F~~ ou ~~-(~l"i2)2n+9-~~-~~ et (v) ~3 est un at~me d'hydrogéne ~~a représente un groupe G~-R5 ou ~~-(~H~)~n+~-~-1~~, peuvent âtre préparés é
partir des composés de formule (V) par le procédé suivant (schéma 9B):
a) réaction du composé (V) avec un composé de formule (LG)~ dans laquelle LG un groupe réactif choisi par exemple parmi iode, brome, etc., pour donner un composé de formule générale ( Ila) dans laquelle PG
représente un groupement protecteur ;
b) réaction d'un composé de formule (~JCXIIa) avec un composé de formule HS'B+ dans laquelle B est un contre-ion choisi par exemple parmi le sodium ou le potassium, préférentiellement le sodium pour donner un composé de formule générale (XXXIV) ;

c) réaction d'un composé de formule générale (~;XXIV) avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et CI, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CHZ)Zr,+~-X-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour obtenir un composé de formule générale (XXXV) dans laquelle R1 et R2, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CHZ)2~+~-X-R6 ;
d) déprotection d'un composé (X?CXV) dans des conditions classiques connues de l'homme de métier pour donner un composé de formule générale (I) dans laquelle G2 est un atome de soufre, G3 est un atome d'oxygéne, R et,R3 sont des atomes d'hydrogène et R1 et R2, identiques ou différents, représentent un groupe C~-R5 ou C~-(CH~)~"~.7-~-R6 ;
e) réacfiion d'un composé de formule générale (I) dans laquelle (i) C~ esfi un atome de soufre, (ü) C3 est un afome d'oxygéne, (iii) f~ et R~ sont des atomes d'hydrogène et (iv) R1 et R2, identiques ou difFérents, représentent un gr~upe C~-o~5 osa c~~-(CH~)2,~.~~-~-F~5 avec un composé
de formule A°-C~-R~~ dans laquelle A~ est pan groupe réactif ch~isi par e~eemple entre ~FI et CI, et A° est le gr~upe R5 ou le groupe (CH~)~n~.~-6~-R6, en présence évenfiuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier.

HS ~ Ri HO ,Rl LG ,Rl b ~N
\ H

PG PG
M (~oo~ia) ,S\/~ ,Ri d ,S ,Ri e ,S ,Rl c R2 ~N
H --~ ~ ~ H
Q oH
PG .
a. activation ; b. substitution ; c. acylation ; d. déprotection ; e.
acylation schéma 9~
Les composés de formule (I) selon l'invention dans laquelle (i) G~ est un atome de soufre, (ü) G8 est ~ un atome .d'oxygène, (iii) R est un atome d'hydrogène, (iv) R1 et R3 représentent uni afiome d'hydrogène ou un groupe G~-R5 ou C~-(CI"12)~n+1-~-R6, identiques ou différents, et (v) R2 représente un . 10 groupe CO-R5 ou G~-(GH2)2n+1-X-R6, peuvent être préparés à partir des c~mp~sés de f~rmulc~ (Illa) par le pr~cèdé suivant (schc~ma 1 ~):
a) réaction d'un composé de formule (Illa) avec un composé PG'-E dans lequel PG' esf un groupement protecfieur et E est un groupe réactif choisi par exemple parmi ~hi ou un halogène, pour donner un composé de formule générale ( VI) dans laquelle PG est un autre groupe protecteur tel que défini plus -avant. La réaction peut avantageusemenfi être mise en ceuvre en adaptant les protocoles décrits par (Marx, Piantadosi et al. 1988) et (Gaffney and Reese 1997) dans lesquels PG-E
peut représenter le chlorure de triphénylméthyle ou le 9-phénylxanthène-9-0l ou encore le 9-chloro-9-phénylxanthène ;
b) réaction du composé (XXXVI) avec un composé de formule LG-E dans laquelle E représente un halogène et LG un groupe réactif choisi par exemple parmi mésyle, tosyle, etc., pour donner un composé de formule générale (XXXVII) dans laquelle PG et PG' représentent des groupements protecteurs judicieusement choisis tels que définis plus avant ;
c) réaction d'un composé de formule (XXXVII) avec ~un composé de formule Ac-S-B+ dans laquelle Ac représente un groupe acyle court, préférentiellement le groupe acétyle, et B est un contre-ion choisi par exemple parmi le sodium ou le potassium, préférentiellement le potassium pour donner le composé de formule générale (~;XXVIII). Cette réaction peut avantageusement être mise en ceuvre en adaptant le protocole décrit par (Gronowitz, Hersl~f et al. 1975) ;
d) déprotection de l'atome de soufre d'un composé (X)CXVIII), dans des conditions classiques connues de l'homme de métier, pour donner un composé de formule générale (~t;XXIX) ;
e) réaction d'un composé de formule générale (~I~~) avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et CI, et A° est le groupe R5 ~u le gr~upe (CH~)~n+~-~~-R5, e~~ prc~sence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs c~nnus de l'hornme de métier pour obtenir un composé de fiormule générale (XL) dans laquelle R2 représente un groupe CO-R5 ou CO-(CI"12)2n+~-X-R6 ;
f) déprotection d'un composé (XL) dans des conditions classiques connues de l'homme de métier pour donner un composé de formule générale (I) dans laquelle G2 est un atome de soufre, G3 est un atome d'oxygène, R, R1 et R3 sont des atomes d'hydrogènes et R2 représente un groupe CO-R5 ou CO-(CHZ)Zn+~-X-R6 (composé XLI) ; ~ . . .
g) réaction d'un composé de formule (XLI) avec un composé (PG)2O dans lequel PG est un groupement protecteur pour donner un composé de formule générale (XLII). La réaction peut avantageusement ëtre mise en oeuvre en adaptant les protocoles décrits par (Nazih, Cordier et al. 2000) et (Kotsovolou, Chiou et al. 2001 ) dans lesquels (PG)20 représente le dicarbonate de di-tert-butyle ;
h) réaction d'un composé de formule générale (XLII) avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et CI, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH~)2~+~-X-R6, en présence éventuellement d'agents de couplagé ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour obtenir un composé de formule (XLIII) ;
i) déprotection d'un composé (XLIII) dans des conditions clâssiques connues de l'homme de métier pour donner un composé de formule générale (I) dans laquelle G2 est un atome de soufre, G3 est un atome d'oxygéne, R et R1 sont des atomes d'hydrogéne et R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)~"+.~-~~-R5 ;
j) réaction d'un composé de formule générale (I) dans laquelle G2 est un atome de soufre, G~ est un atome d'oxygéne, R et R1 sont des atomes d'hydr~géne et ~ et f~~, identiques ~u difiérenfs, représentent un gr~upe C~-1~5 ~u CO-(CH~)~"+~-~~-1~5 a~rec un comp~sé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et CI, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+1-~-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier.

HO ~PG HO ~PG b LG~O N~pG c H --~ ~H --~. ~H

OH I . I , PG' PG' (IIIa) ) ~I) ~S ~pG HS ~PG ,S ~PG f Ac ~H d \0 --~ ~ 0 PG' PG' PG' III) . (XL) Rê~S~NH2 9 ~ ~~S N~PG h ~iS H~PG
~H
OH OH
(xLI) (xLII) ~ (XLIII) R2~S NH j ~~S N~R1 ~H

I

a. protection ; b. actidation ; c. ~ub~itution ; d. déprotection ; e.
acylation ; f. déprotection ; g : protection ;
h : acylation ; i : déprotecüon ; j : amidification schéma 1 5 Les composés de formule (I) selon l'invention dans laquelle (i) G2 est un atome d'o~cygène, (ü) G3 est un afiome de soufre, (iii) R est un atome d'hydrogéne, (iv) R1 et F~3 sont des atomes d'hydrogène ou représentent un groupe G~-R5 ou C~-(CH2)~n+~-X-R6 et (v) R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C~-R5 ou C~-(CH~)2n+1-X-86, peuvent être préparés à partir des 10 composés de formule (Ila) selon le procédé suivant (schéma 11 ) a) réaction d'un composé de formule (Ila) tel que défini ci-avant, avec un composé de formule LG-E (en quantité stoechiométrique) dans laquelle E
représente un halogène et LG un groupe réactif choisi par exemple parmi 15 mésyle, tosyle, etc., pour donner un composé de formule générale (XLIV) ;

b) réaction d'un composé de formule (XLIV) avec un composé de formule Ac-S'B+ dans laquelle Ac représente un groupe acylé court, préférentiellement le groupe acétyle, et B est un contre-ion choisi par exemple parmi le sodium ou le potassium, préférentiellement le potassium pour donner le composé de formule générale (XLV). Cette réaction peut avantageusement être mise en oeuvre ~en adaptant le protocole décrit par (Gronowitz, Herslôf et al. 1970 ;
c) réaction d'un composé de formule (XLV) avec un composé PG-E dans lequel PG est un groupement protecteur et E est un groupe réactif choisi par exemple parmi ~H ou un halogène, pour donner un composé de formule générale (XLVI). La réaction peut avantageusement être mise en ouvre en adaptant les protocoles décrits par (~larx, Piantadosi et al.
. 19~~) et (Gaffney and Reese 1997), dans lesquels PG-E peut représenter le chlorure de triphénylméthyle ou le 9-phénylxanthéne-9-o~ ou encore le 9-chlor~-9-phénylxanthéne ;
d) déprotection de l'atome de soufre d'un composé (XLVI), dans, des c~nditi~ns c~nnues de l'homme de métier, pour donner un c~mposé de formule générale (~LVII) ;
e) réaction d'un composé de formule générale (XLVII) avec un composé de formule A~-C~-A2 dans laquelle A~ est un groupe réactif choisi par exemple entre ~H et CI, et A~ est le groupe R5 ou le groupe (CH~)~"+1-X-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour. obtenir un composé de formule générale (XLVIII) dans laquelle R1 et R3, identiques ôu différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2~+1-X-R6 ;
f) déprotection d'un composé de formule (XLVIII), dans des conditions classiques connues de l'homme de métier, pour donner un composé de formule générale (I) dans laquelle G2 est un atome d'oxygène, G3 est un atome de soufre, R et R2 sont des atomes d'hydrogène et R1 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)Zn+1-X-R6 ;
g) réaction d'un composé de formule générale (I) dans laquelle G2 ést un atome d'oxygène, G3 est un atome de soufre, R et R2 sont des atomes d'hydrogène et R1 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2~+~-X-R6 avec un composé de formu¿e A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et CI, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2"+~-X-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateûrs connus de l'homme de métier.
H~ H~RI a H~ H~Rl b H~ H~R1 ~H ~ ~H ~ ~H
'~H ~ Q . ' L~ Ac (IIa) (~~~ (XLV) --~ FG~~ N~Rl d ~~0 H~Rl ~H ~ ~H
~H
làç
(XLVI) (PLLVII) Pf~~~~H~Rl ~ HO ~~Rl g ~ ~~~ H~Ri ~H ~H
R3 'R3 (XLVIII) a. activation ; b. substitution ; c. protection ; d, déprotection sélective ;
e. acylation ;
f. déprotection ; g. acylation schéma 11 Les composés de formule (I) selon l'invention dans. laquelle (i) G2 est un atome d'oxygène, (ü) G3 est un atome de soufre, (iii) R est.un atome d'hydrogène, (iv) 4~
R1 et R3 sont des atomes d'hydrogène ou représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2~+~-X-R6, identiques ou différents, et (v) R3 représente un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2r,+~-X-R6, peuvent être préparés à partir des composés de formule (Illa) selon le procédé suivant (schéma 12) a) réaction d'un composé de formule (Illa) tel que défini ci-avant, avec un composé de formule LG-E (en quantité stoechiométrique) dans laquelle E
représente un halogène et LG un groupe réactif choisi par exemple parmi mésyle, tosyle, etc., pour donner un 'composé de formule générale (XLIX) ;
b) réaction d'un composé de formule (?CLI?C) avec un composé de formule Ac-S-B+ dans laquelle Ac représente un groupe acyle court, préférentiellement le groupe acétyle, et E est un contre-ion choisi par , exemple parmi le sodium ou le potassium, préférentiellement le potassium pour donner le composé de formule générale (L). dette réaction peufi avantageusement être mise en ouvre en adaptant le protocole décrit par (Gronowitz, Herslôf et al. 1975) ;
c) réacfii~r~ d'un c~mp~sé de f~rm~ale (L) avec un c~mposé PG"-E dans lequel PG' es"~ un groupernent protecteur efi E est un groupe réactif choisi par exemple parmi OH ou un halogène, pour donner un composé de formule générale (LI). La réaction peut avantageusemenfi être mise en oeuvre en adaptant les protocoles décrits par (Marx, Piantadosi et al.
1955) et (Gaffney and Reese 1997) dans lesquels PG'-E peufi représenter le chlorure de triphénylméthyle ou le 9-phénylxanthène-9-ol ou encore le 9-chloro-9-phénylxanthène ;
d) déprotection de l'atome de soufre d'un compôsé (LI), dans des conditioris connues de l'homme de métier, pour donner un composé de formu¿e générale (LII) ;

e) réaction d'un composé de formule générale (LII) avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et CI, et A° est le groupe R5 ou le groûpe (CH2)Zn+1-X-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour obtenir un composé dé formule générale (LIII) dans laquelle R3 représente un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+~-)C-R6 ;
f) déprotection d'un composé de formûle (LIII), dans des conditions classiques connues de l'homme de métier, pour donner un composé de formule générale (I) dans laquelle G2 est un atome d'oxygène, G3 est un atome de soufre, R et R2 sont des atomes d'hydrogène efi R3 représente un groupe CO-R5 ou C~-(CH~)2n+1-X-R6 (composé LIV) ;
, g) réaction d'un composé de formule (LIV) avec un composé (PG)2O dans lequel PG est un groupement protecteur .pour donner un composé de formule générale (LV). La réaction peut avantageusement âtre mise en oeuvre en adaptant les protocoles décrits par (Nazih, Cordier et al. 2000) et (I~otsovolou, Chiou et al. X001 ) dans lesquels (PG)~O représente le dicar~a~nate de di-ter°~-butyle ;
h) réaction d'un composé de formule générale (LV) avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 esfi un groupe réactif choisi par exemple entre OH et CI, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH~)~n+1-~-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour obtenir un composé de formule (LVI) ;
i) déprotection d'un composé (LVI) dans.des conditions classiques.connues de l'homme de métier pour donner un composé de formulegénérale (I) dans laquelle G3 est un atome de soufre, G2 est un atome d'oxygène, R
et R1 sont des atomes d'hydrogène et R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)~~+~-X-R6 ;

j) réaction d'un composé de formule générale (I) dans laquelle G3 est un atome de soufre, G2 est un atome d'oxygène,. R et R1 sont des atomes d'hydrogène et R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)~n+~-X-R6 avec un composé de formule A°-CO-A2 5 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et CI, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+~-X-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier.
H~ ~pG HO ~PG HO ~PG
H a ~ ~H --~ ~H c oH . .
LG Ac (IIIa) (X~ (L) PG'~~~fV'pG d, pG~~~ H~PG e , pG,iO H~PG
H ~ ~H ~ ~H
SH S
Ac R3 (~I) (LIII) H~ ~ ~ H~ H~PG h ~ ~~~ H~Pt~
~(~H~
Ec3 ~ (LVI) ~~~~NH~ ~ ~~~ H~Rl ~S
I

a. activation ; b. substitution ; c. protection ; d. déprotection ; e.
acylation ; f. déprotection ; g : protection ;
10 h : acylation ; i : déprotecüon ; j : amidification schéma 12 Les composés de formule (I) selon l'invention dans laquelle (i) G2 est un atome 15 d'oxygène, (ü) G3 est un atome de soufre, (iii) R est un atome d'hydrogène, (iv) R2 et R3, identiques, sont des atomes d'hydrogène ou' représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)ar,+~-X-R6 et (v) R1 représente un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+~-X-R6, peuvent être préparés à partir des composés de formule (Illa) selon le procédé suivant (schéma 13) a) réaction d'un composé de formule (Illa) tel que défini ci-avant, avec un composé de formule (LG)2 (en quantité stoechiométrique) dans laquelle LG un groupe réactif choisi par exemple parmi iode, brome, etc., pour donner un composé de formule générale (XLIXa) ;
, b) réaction d'un composé de formule (XLIXa) avec un composé de formule Ac-â-B+ dans laquelle Ac représentè un groupe acyle court, préférentiellement le groupe acétyle, ef B est un~ contre-ion choisi par exemple parmi le sodium ow le potassium, préférentiellement le potassium pour donner le composé de formule générale (L) ;
c) déprotection de l'atome de soufre d'un composé~(L), dans des condifii~ns connues de l'homme de métier, pour donner un composé de formule générale (LVII) ;
d) réaction d'an comp~sé de i~rmule générale (L~911) avec un comp~sé de formule ~a~-CO-~~ dans laquelle ~ est un groupe réaétif choisi par exemple entre OH et CI, et A~ est le groupe R5 ou le groupe (CH~)2n+~-X-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour obfienir un composé de formule générale (LVI) dans laquelle R2 et R3 représentent un même groupe CO-R5 ou CO-(CH~)2n+1-X-R6 ;
e) déprotection d'un composé de formule (LVI), dans des conditions classiques connues de l'homme de métier, pour donner- un composé de formule générale (I) dans laquelle G2 est un atome d'oxygène, G3 est un atome de soufre, R et R2 sont des atomes d'hydrogène et R2 et R3 représentent un même groupe CO-R5 ou CO-(CH2)Zn+~-X-R6 ;

WO 2004/074239 . . PCT/FR2004/000319.

f) réaction d'un composé de formule générale (I) dans laquelle G2 est un atome d'oxygène, G3 est un atome de soufre, R et R2 sont des atomes d'hydrogène et R2 et R3 représentent un même groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2~+~-X-R6 avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et CI, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH~)~~+~-X-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier.
HO HO ~PG
H°PG a HO N°pG b HO\ ~N°PG
~H ~ ~ H
OH LG . , SH
AC
(L) (LVII) (IITa) ~~a) d ~~0 N°PG a ~2~~~f~Hz f R2~~~N°R1 . \ H ~ . ~ \ H
R3 ~ .R:T
(LVI) a. activati~n ; b. ~ub5tihati~n ; c. d~prOfiacU~n ; d. acg~lati~n ; e.
dé~r~kaeiT~n ; f : amidifc~0~n schéma 13 La faisabilité, la réalisation et d'autres avanfiages de l'invention sont illustrés plus en. détails dans les exemples qui suivent, qui doivenfi ëtre considérés comme illustratifs et non limitatifs.
LEGENDE DES FIGURES
Figure 1: Structure de composés particuliers selon l'invention dont la préparation est décrite aux exemples 2, 4, 5, 6, 8, 10 à 14, 16, 18, 19, 21 et notés sur la figure respectivement 1 A.2, 1 A.4; 1 A.S, 1 A.6, 1 A.B, 1 A.10, 1 A.11, 1 A.12, 1 A.13, 1 A.14, 1 A.16, 1 A.18, 1 A.19, 1 A.21 et 1 A.23.

Figure 2 : Evaluation des propriétés antioxydantes de composés selon l'invention sur l'oxydation des LDL par le cuivre (Cu).
- Figure 2-a : formation de diènes conjugués en fonction du temps ou Lag-Phase.
- Figure 2-b : vitesse de formation des diènes.
- Figure 2-c : quantité maximum de diènes conjugués formés.
Figure 3: Evaluation des propriétés d'agonistes PPARa de composés selon l'invention avec le système de transactivation GaI4/PPARa..
EXEMPLES
Pour faciliter la lecture du texte, les composés selon l'invention utilisés dans les e~~emples de mesure ou d'évaluation d'activité ser~nt notés de manière abrégée telle que ~e Ex 2 ~~ pour désigner le composé selon finvenfion dont la préparation est décrite à l'exemple 2.
Les chr~ma~:~graphies sur c~uchc~ mince (CCi~) ~nt èté effectuées sur des plaques de gel de silice 5~F~54 f~IEF~Ci~ d'épaisseur 0,2 mm. dan utilise l'abréviation Rf pour désigner le facteur de rétention (retention factor).
Les chromatographies sur colonne ont été réalisées sur gel de silice 60 de granulométrie 4.0-63 lam (référence 9335-5000 MERCi<).
Les points de fusion (PF) ont été mesurés à l'aide d'un appareil BllCHI B 54.0 par la méthode des capillaires.
Les spectres infra-rouge (IR) ont été réalisés sur un spectromètre à
transformée de Fourier BRUKER (Vector 22).
Les spectres de résonance magnétique nucléaire (RMN) ont été enregistrés sur un spectromètre BRUKER AC 300 (300 MH~). Chaque signal est répéré par son déplacement chimique, son intensité, sa multiplicité (notée s pour singulet, sl pour singulet large, d pour doublet, dd pour doublet dédoublé, t pour triplet, td pour triplet dédoublé, quint pour quintuplet et m pour multiplet) et sa constante de couplage (J).
Les spectres de masse (SM) ont été réalisés sur un spectromètre PERKIN-ELMER SCIEX API 1 (ESI-MS pour Electrospray lonization Mass Spectrometry) ou sur un spectromètre APPLIED BIOSYSTEMS Voyager DE-STR de type MALDI-TOF(Matrix-Assisted Laser Desorption/lonization - Time Of Flight). , EXEMPLE 1 : Préparation de l'acide tétradécvlthioacétiaueL'hydroxyde de potassium (34.30 g, 0.611 mol), l'acide mercaptoacétique (20.9 ml, 0.294 mol) et le 1-bromotétradécane (50 ml, 0.134 mol) sont ajoutés dans l'ordre aû méthanol (400 ml). Ce mélange est placé sous agitation pendant une nuit à température ambiante. Au mélange réactionnel précédent est alors ajoutée une solution d'acide chlorhydrique concentré (60 ml) dissous dans l'eau (300 ml). L'acide tétradécylthioacétique précipite. Le mélange est laissé sous agitation une nuit à
température ambiante. Le précipité est ensuite filtré, lavé cinq fois à l'eau puis séché au dessiccateur. Le produit est recristallisé dans le méthanol.
Rendement : 94%.
F~f (dichlor~méthane-méthanol 9-1 ) : 0.6~
PF°:6~-63°C
IR : ~rCO acide 126 et 1634 crri ~
RMN (1H, CDCI3) : 0.34-0.95 (t, 3H, -CH3, J=6.5Hz) ; 1.20-1.45 (massif, 22H, _ CH2-) ; 1.55-1.69 (quint, 2H, -CHI-CHI-S-, J=6.5Hz) ; 2.63-2.72 (t, 2H, CHI-CH2_ S-, J=7.3Hz) ; 3.27 (s, 2H, S-CHI-COOH) SM (ESI-MS) : M-1 = 237 EXEMPLE 2 : Préparation du 3-(tétradécylthioacétylamino)propane-1,2-diol L'acide tétradécylthioacétique (exemple 1 ) (14.393 g ; 50~ mmol) et le 3-amino-propane-1,2-diol (5 g ; 55 mmol) sont placés dans un ballon et chauffés à
190°C
pendant 1 heure. Le mélange réactionnel est ramené à température ambiante puis repris par du chloroforme et lavé une fois .à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et portée à sec. Le résidu est placé
sous agitation dans l'éther. Le produit est isolé par filtration.
Rendement : 22%.
Rf (dichlorométhane-méthanol 9-1 ) : 0.60 5 PF : 89-92°C
IR : vNH et OH 3282 crri ~ ; vC0 amide 1640 crri ~
RMN (~H, CDCI3) : 0.89 (t, 3H, -CH3, J=6.5Hz) ; 1.26 (massif, 22H, -CH2-) ;
1.57 (m, 2H, -CH2-CH2-S-) ; 2.54 (t, 2H, -CH2-CH2-S-, J=7.6Hz) ; 3.27 (s, 2H, S-CH2-CONH-) ; 3.47 (m, 2H, -CONH-CH2-CHOH-CH~OH) ; 3.58 (m, 1 H, -CONH-CH~-10 CHOH-CH~OH) ;3.81 (m, 2H, -CONH-CHI-CHOH-CH~OH) ; 7.33 (sl, 1 H, -COfVH-).
SM (MALDI-TOF) : M+1 = 362 (M+H) ; M+23 =~ 385 (M+Na+) ; M+39 = 400 (M+Kf) EXEf~IPLE 3 : 3-(~alrnitoylare~ino)~ro~ane-1..2-diol Ce composé esfi synfihétisé selon la procédure précédemmenfi décrifie (exemple 2) à partir du 3-amino-propane-1,2-diol et de l'acide palmitique.
Rendement : 86°~'~
Rf (dichloroméfihane-méfihanol 9-1 ) : ~.50 IR : vI~IH efi OH 3312 crr~ ~ ; vC0 amide 1633 cni ~
PF : 104-108°C
RMN (1H, CDCI3) : 0.89 (t, 3H, -CH3, J=6.5Hz) ; 1.28 (massif, 24H, -CHI-) ;
1.64 (m, 2H, -CHI-CHZ-CO-) ; 2.24 (m, 2H, -CH2-CHI-CO-) ; 3.43 (m, 2H, -CONH
CHI-CHOH-CH20H) ; 3.55 (m, 2H, -CONH-CHI-CHOH-CH20H) ; 3.78 (m, 1 H, CONH-CHI-CHOH-CH2OH) ; 5.82 (sl, 1 H, -CONH-) SM (MALDI-TOF) : M+1 = 330 (M+H) EXEMPLE 4: Préparation du '1.2-(dibafmitoyloxy)-3-tétradécylthioacétylaminopropane Le 3-(tétradécylthioacétylamino)propane-1,2-diol (1 g ; 2.77 mmol) (exemple 2) est dissous dans le dichlorométhane (200 ml,) puis la dicyclohexylcarbodümide (1.426 g ; 6.91 mmol), la diméthylaminopyridine (0.845 g ; 6.91 mmol) et l'acide palmitique (1.773 g ; 6.91 mmol) sont ajoutés: Le mélange est laissé sous agitation à température ambiante pendant 48 heures. Le précipité ~ de dicyclohexylurée est filtré et lavé au dichlorométhane. Le filtrat est évaporé
sous vide. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane-cyclohexane 6-4) (rendement : 28%).
Rf (dichlorométhane-cyclohexane 7-3) : 0.28 PF : 73-75°C
IR : vNH 3295 crri ~ ; vC0 ester 1730 cm'~ ; vC0 amide 1663 cni ~
RMN (~H, CDCI3) : 0.89 (t, 9H, -CH3, J = 6.5 Hz) ; 1.26 (massif, 70H, -CH2-) ;
1.57 (massif, 6H, -CHI-CHI-S- et OCOCH~-CH2) ; 2.33 (t, 4H, OC~CH~,-CH2-a J=7.3Hz) ; 2.51 (t, 2H, CH2-CHZ-S-, J=7.3Hz) ; 3.22 (s, 2H, S-CHI-CONH-) ~;
3.47 (m, 1 H, -CONH-CHaHb-CH-CHcHd-) ; 3.62 (m, 1 H, -CONH-CHaHb-CH-CHeHd-) ; q.,12 (dd, 1 H, -CHaHb-CH-CHcHd-, J=12.1 Hz. et J=5.7Hz) ; 4.36 (dd, 1 H, _ CHaHb-CH-CHcH~-, J=12.1 Hz et J=~..4Hz) ; 5.15 (m, 1 H, -CHaFIb-CH-CHaHb-7.20 (m, 1 H, -NHCO-).
Si'Vi (füiALDI-l'OF) : i'v'i+1 = 838 (I~fi+H) ; li~l+23 = 860 (M+Na~') ; M+39 = 876 (M+K+) ~~~F~(i~~.~ 5 ~ ~~~,~ar~~i~~ ~a~ ~ ~~-G~i~éP~r~a~éc~~ithi~~~c~~~~~i~~~~~-~-tétradécylthi~acétylamin~~r~~ane Ce composé est synthétisé selon la procédure précédemment décrite (exemple 4) à partir du 3-(tétradécylthioacétylamino)propane-1,2-diol (exemple 2) efi de l'acide tétradécylfihioacétique (exemple 1 ).
Rendement : 41 °/~
Rf (dichlorométhane) : 0.23 IR : vNH 3308 cm'~ ; vC0 ester 1722 et 1730 crri ~ ; vC0 amide 1672 crri 1 PF : 65-67°C
RMN (~H, CDCI3) : 0.89 (t, 9H, -CH3, J=6.4Hz) ; 1.26 (massif,' 66H, -CHZ-) ;
1.59' (massif, 6H, -CH2-CH2-S-) ; 2.53 (t, 2H, -CH2-CH2-S-CH2-CONH-, J=7.3Hz) ;
2.64 (t, 4H, CH2-CH2- S-CH2-COO-, J=7.3Hz) ; 3.23 (s, 4H, S-CH2-COO-) ; 3.24 (s, 2H, S-CH2-CONH-) ; 3.52 (m, 1 H, -CONH-CHaHb-CH-CHcHd-) ; 3.67 (m, 1 H, WO 2004/074239 . PCT/FR2004/000319 -CONH-CHaHb-CH-CHcHd-) ; 4.22 (dd, 1 H, -CHaHb-CH-CHcHd-, J=12.2Hz et J=5.4Hz) ; 4.36 (dd, 1 H, -CHaHb-CH-CHcHd-, . J=12.2Hz et J=3.9Hz) ; 5.19 (m, 1 H, -CHaHb-CH-CHaHb-) ; 7.18 (m, 1 H, -NHCO-).
SM (MALDI-TOF) : M+1 = 902 (M+H) ; M+23 = 924 (M+Na+) ; M+39 = 940 (M+K+) . .
EXEMPLE 6: Préuaration du 1,2-(ditétradécylthioacétyloxy)-3-palmitoylaminoaronane Ce composé est synthétisé selon la procédure précédemment décrite (exemple 4) à partir du 3-(palmitoylamino)propane-1,2-diol (exemple 3) et de l'acide tétradécylthioacétique (exemple 1 ).
Rendement : 8°/~
Rf (acétafie d'éthyle-cyclohexane 2-8) : 0.33 IR : vNH 3319 crri 1; vC0 ester 1735 crti ~ ; vC0 amide 1649 crei ~
PF : 82-83~C
RIi~iN (~ H, CDCI~) : 0.89 (t, 9H, -CHI, J=6.4Hz) ; 1.26 (massif, 68H, -CHI-) ; 1.60 (massif, 6H, -CHI-CHI-S- et -CHI-CHI-CONH-) ; 2.18 .(t, 2H, -CHI-~H~-CONH-, J=6.8Hz) ; 2.64 (massif, 4H, CH2-CHI- S-CH2-COO-) ; 3.22 (s, 2H, -S-CHI-COO-3.24 (s, 2H, -S-CHI-COO-) ; 3.47 (m, 1 H, -CONH-CHaHb-CH-CHcHd-) ; 3.62 (m, ~ H, -~~I~H-~H~11~~-~~-~H~oH~-) ; '. a a -ra!!HCaH~WH-~~~oH~-a J=11.9Hz efi J=5.6Hz) ; 4.36 dd, 1 ~-9, -CHaHb-CH-CHcHc~-, J=12.2Hz et J=4Hz) , 5.'I 5 (m, 1 H, -CHaHb-CH-CHaHb-) ; 5.85 (m, 1 H, -NHC~- .
SM (MALDI-TOF) : M+1 = 870 (M+H) EXEMPLE 7 : Prét~aration du 1,3-di(oléoylamino)t~rot~an-2-ol L'acide oléique (5.698 g ; 0.020 mol) et le 1,3-diaminopropan-2-ol (1 g ;
0.011 mol) sont placés dans un ballon et chauffés à 190~C pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est ramené à température ambiante puis repris par du chloroforme et lavé par de l'eau. La phase aqueuse est extraite par du chloroforme et les phases organiques sont groupées, séchées sur sulfate de magnésium puis filtrées et évaporées à sec pour fournir un résidu huileux noir (6.64 g) qui est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane-méthanol 99-1 ). Le produit obtenu est ensuite lavé par.de l'éther et filtré.

5$
Rendement : 23%
Rf (dichlorométhane-méthanol 95-5) : 0.43 IR : vNH 3306 crri ~ ; vC0 amide 1646 et 1630 cm ~
PF : 88-92°C
RMN (~H, CDCI3) : 0.89 (t, 6H, -CH3, J=6.2Hz) ; 1.28 (massif, 68H, -CHZ-) ;
1.61-1.66 (massif, 4H, -CH2-CH2-CONH-) ; 1.98-2.02 (massif, 8H, -CH2-CH=CH-CH2-) 2.23 (t, 4H, -CH2-CH2-CONH-, J=7.OHz) ; 3.25-3.42 (massif, 4H, -CONH-CH2-CH-CH2-) ; 3.73-3.80 (m, 1 H, -CONH-CH2-CH-CHZ-) ; 5.30-5.41 (massif, 4H, -CH2-CH=CH-CHI-) ; 6.36 (massif, 2H, -NHCO-).
SM (MALDI-TOF) : M+1 = 619 (M+H+) ; M+23 = 641 (M+Na+) ; M+39 = 657 (M+K+) EXEMPLE 8 : Préuaration du 1,3-di(tétradécylthioacétylamino)~roaan-2-ol Ce composé est synthéfiisé selon la procédure précédemment décrite (exemple 1~ 7) à , parfiir du 1,3-diaminopr~pan-2-ol et de l'acide téfiradécylthioacétiqcae (exemple 1 ).
Rendement : 94%
Rf (dichlorométhane-méthanol 95-5) : 0.44 IFS : vï~H 32~'S cri 1; e~C~ amide 166~ et 1633 cn-i ~
PF : ~10'~-'~04°C
RI'~N (~H, CDCI3) : 0.89 (t, 6H, -CHI, J=6.3Hz) ; 1.28 (massif, 44H, -CH2-) ;
1.57-1.62 (massif, 4H, -CHI-CH2-S-CHI-CONH-) ; 2.55 (t, 4H, -CHI-CHI-S-CH2_ CONH-, J=7.2Hz) ; 3.26 (s, 4H,-S-CHI-CONH-) , 3.32-3.36 (massif, 2H, -CONH-CH~Hb-CH-CH~Hb-NHC~-) ; 3.43-3.49 (massif, 2H, -CONH-CHaHb-CH- CHaHb_ NHCO-) ; 3.82-3.84 (m, 1 H, -CONH-CHI-CH-CHI-NHCO-) ; 7.44 (sl, 2H, _ NHCO-).
SM (MALDI-TOF) : M+23 = 653 (M+Na+) ; M+39 = 669 (M+K+) EXEMPLE 9 : Préparation du 1,3-di(stéaroylamino)proi~an-2-ol Ce composé est synthétisé selon la procédure précédemment décrite (exemple 7) à partir du 1,3-diaminopropan-2-ol et de l'acide stéarique.
Rendement : 73%

Rf (dichlorométhane-méthanol 95-5) : 0.28 IR : vNH 3306 cm'~ ; vC0 amide 1647 et 1630 cm'~
PF : 123-130°C
SM (MALDI-TOF) : M+23 = 645 (M+Na+) EXEMPLE 10: Préparation du dichlorhydrate de 1,3-diamino-2-(tétradécylthioacétyloxy)proaane Préparation du 1.3-di~(tert-butyloxycarbonylamino~propan-2-ol (exem,nle 10a~
- Le 1,3-diaminopropan-2-ol (3 g ; 0.033 mol) est dissous dans du méthanol (3~0 ml) avant d'ajouter la triéthylamine (33 ml et goutte à goutte) et le Bicarbonate de di-tert-butyle [(BOC)~O] (21.793 g ; 0.100 mol). Le milieu réactionnel 'est chaufFé
à 40-50°C pendant 20 min puis laissé sous agitation à température ambiante pendant une heure. Aprés évaporation du solvant, l'huile incolore résiduelle est purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane-méthanol 95-5). Le produit est obtenu sous forme d'huile incolore quï cristallise lentement.
Rendement : quantitatif Rf (dichlorométhane-méthanol 95-5) : 0.70 IR : vNH 3368 cm 1; vC0 carbamate 169~ cm ~
hF : 9~-'% ~~°~' F~f~dü~ (~ H, CDCl3) : 'I .~.5 (massif, '~ BH, -CHI- (BOC) ; 3.02 (sl, 'i H, OH ; 3. 'i 5-3.29 (massif, 4H, BOCNH-Chie-CH-CEi~-NHBOC) ; 3.75 (m, 1 H, BOCNH-CH~_ CH-CH2-NHBOC) ; 5.16 (massif, 2H, -NHBOC).
SM (MALDI-TOF) : M+1 = 291 (M+H+) ; M+23 = 313 (M+Na+) ; M+39 = 329 (M+i<+) Préparation du 1.3-di(tert-butyloxycarbonylamino)-2-~(tétradécylthioacét~ox~!~
propane fexem, Ip e 10b,) Le 1,3-(di-tert butoxycarbonylamino)-propan-2-ol (exemple 10a) (1 g ; , 3.45 mmol), l'acide tétradécylthioacétique (exemple 1 ) (0.991 g ; 3.45 mmol) et la diméthylaminopyridine (0.042 g ; 0.34 mmol) sont dissous dans le dichlorométhane (40 ml) à 0°C avant d'ajouter goutte à goutte la dicyclohexylcarbodümide (0.709 g ; 3.45 mmol), diluée dans le dichlorométhane,.

WO 2004/074239 . PCT/FR2004/000319 Le milieu réactionnel est laissé sous agitation à 0°C pendant 30 min puis ramené
à température ambiante. Après 20 heures de réaction, le précipité de dicyclohexylurée est filtré. Le filtrat est porté à sec. Le résidu huileuX est pûrifié
par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane-cyclohexane 5-5 5 puis dichlorométhane-acétate déthyle 98-2).
Rendement : 52%
Rf (dichlorométhane-acétate d'éthyle 95-5) : 0.43 IR : vNH 3369 crri ~ ; vC0 carbamate 1690 cm'~; vC0 ester 1719 crri ~
RMN (~ H, CDCI3) : 0.89 (t, 3H, CH3, J=6.3Hz) ; 1.26 (massif, 22 H, -CHI-) ;
1.45 10 (massif, 18H, -CH3- (BOC)) ; 1.56-1.66 (m, 2H, -CHI-CH2-S-CH2-CO) ; 2.64 (t, 2H, -CH2-CHZ-S-CH~-C~, J=7.5H~) ; 3.20 (s, 2H, CHI-S-CH2-CO ) ; 3.35 (massif, 4H, BOCNH-CH2-CH-CHI-NHBOC) ; 4.89 (m, 1 H, BOCNH-CHI-CH-CH~-NHBOC) ; 5.04 (massif, 2H, -NHBOC).
SM (MALDI-TOF) : I~+23 = 583 (M+Na+) ; I~i+39 = 599 (M+~~+) P~é~aa~aü~n dca dichl~r~~drate de ~ 3-diarr~i~~-2-Pféf~adée~lfi~i~acé~~erre ,~e~ee~n,~le 9~~, Le 1,3-(ditert butoxycarbonylamino)-2-tétradécylthioacétyloxypropane (exemple 1 ~b) (~.800 g ; 1.x.3 mm~I) c~sfi dies~us dans de l'éfiher diéfihyliq~ae (50 ml) safiu~ré
en acide chlorhydrique gai. Le milieu réacfiionnel esfi laissé sous agifiafiion à
fiempérature ambianfie pendanfi 20 heures. Le précipité formé esfi ensuite filtré efi lavé par de l'ëther.
Rendement : 88~/~
Rf (dichlorométhane-méthanol 7-3) : 0.37 IR : vNH2 3049 et 3099 cri 1; vC0 esfier 1724 crri ~
PF : 224°C (décomposition) RMN (~H, CDCI3) : 0.86 (t, 3H, CH3, J=6.3Hz) ; 1.24 (massif, 22 H, -CHI-) ;
1.48-1.55 (m, 2H, -CH2-CHZ-S-CH2-CO) ; 2.57 (t, 2H, -CHa-CH2-S-CH2-CO, J=7.2Hz) ;
3.16 (massif, 4H, BOCNH-CH2-CH-CH2-NH) ; 3.56 (s; 2H, CH2-S-CH2-CO) ; 5.16 (m, 1 H, BOCNH-CH2-CH-CH2-NH) ; 8.43 (massif, 6H, -NH2.HCI).
SM (MALDI-TOF) : M+1 = 361 (M+H+) ; M+23 = 383 (M+Na+) ; M+39 = 399 (M+K+) EXEMPLE 11: Préuaration du 1,3-ditétradécylthioacëtylamino-2-Itëtradécylthioacétyloxy)aropane Le dichlorhydrate de 1,3-diamino-2-tétradécylthioacétyloxypropane (exemple 10) (0.400 g ; 0.92 mmol) et l' acide tétradécylthioacétique (exemple 1 ) (0.532 g ;
1.84 mmol) sont dissous dans le dichlorométhane (50 ml) à 0°C avant d'ajouter la triéthylamine (0.3 ml ; 2.1 mmol), la dicyclohexylcarbodümide (0.571 g ;
2.77 mmol) et fhydroxybenzotriazole (HOBt) (0.249 g ; 1.84 mmôl). Le milieu réactionnel est laissé sous agitation à 0°C pendant 1 heure puis ramené
à
température ambiante pendant 48 heures. Le précipité de dicyclohexylurée est filtré et rincé par du dichlorométhane . Le filtrat est évaporé sous vide. Le résidu obtenu (1.40 g) est purifié par chromatographie sur gel d~ silice (éluant dichlorométhane puis dichlorométhane-acétate d'éthyle 9-1 ).
Rendement : 74~/~
Rf (dichlorométhane-acétate d'éthyle 8-2) : 0.25 IR : vNH 3279, 3325 cri 1; ~rCO ester 1731 cm-~ ; e~CO amide 1647, 1624 crri ~
PF : 87-89°C
RMN ('H, CDCI3) : 089 (t, 9H, CH3, J=6.6Hz) ; 1.26 (massif, 66H, -CH2-) ; 1.55-1 .6d0 (m~~o~lfa 6H, - ~-~~~-~-~H~-~~) ; . , H, -~H~-~~~-~-~~~-~~1~~-a J=7.2H~) ; 2.55 t, 2H, -CH~-~I~~-~-CH~-C~~-, J=7.2H~) ; 3.21 (s, 2H, -CHI-~-~1~~-C~O- ; 3.25 (s, 4H, -CH2-B-~H~-CONH- ; 3.4~-3.49 (m, 2H, -CONH-C°sH~Hb-C°sH-C~Hb-NHCe~-) ; 3.52-3.61 (m, 2H, -C~NH-CH~hlb-CH-CH~lib-IVHCO-) ; 4.96 (m, 1 H, -CONH-CH2-CH-CHI-NHCO-) ; 7.42 (massif, 2H, -NHCO-).
SM (MALDI-TOF) : M+1 = 901 (M+H+) ; M+23 = 923 (M+Na+) ; M+39 = 939 (M+K+) EXEMPLE 12: Préparation du 1,3-dioléoylamino-2-tétradécylthioacétyloxy)urouane Le produit est obtenu selon la procédure décrite exemple 11 à partir du dichlorhydrate de 1,3-diamino-2-tétradécylthioacétyloxypropane (exemple 10) et de l'acide oléique.

Rendement : 15%
Rf (dichlorométhane-acétate d'éthyle 8-2) : 0.38 IR : vNH 3325 crri ~ ; vC0 ester 1729 cm'~ ; vC0 amide 1640 et 1624 cm-~
PF : 57-59°C
RMN (~H, CDCI3) : 0.89 (t, 9H, CH3, J=6.6Hz) ; 1.26 (massif, 62H, -CH2-) ;
1.59-1.74 (massif, 6H, -CH2-CHI-S-CH2-CO) ; 1.92-2.03 (massif, 8H, -CH2-CH=CH-CH2-) ; 2.22 (t, 4H, -CHI-CH2-S-CH2-CONH-, J=7.2Hz) ; 2.65 (t, 2H, -CHI-CHI-S-CH~-COO-, J=7.4Hz) ; 3.19 (s, 2H, -CH2-S-CH2-COO-) ; 3.25-3.34 (m, 2H, -CONH-CHaHb-CH-CHaHb-NHCO-) ; 3.56-3.65 (m, 2H, -CONH-CHaHb-CH-CHaH~-NHCO-) ; 4.87 (m, 1 H, -CONH-CHI-CH-CHI-NHCO-) ; 5.34 (massif, 4H, -CHI-CH=CH-CHI-) ; 6.27 (massif, 2H, -NHCO-).
SM (MALDI-TOF) : M+1 = 889 (M+H~) ; M+23 = 912 (M+Na+) ~EPL~ 13 : Pré~arati~n ~u 2.3-~itétra~éce~lthi~acét~iarr~in~~r~~a~-11-~I
Pré~a~afi~~ dc~ dicî~l~rh~d~-afe de 2 3'-~ia~in~p~-~~aa~~afe de ~éf~p~le e~~e~~
93a Le chlorhydrate d'acide 2,3-diaminopropionique (1 g ; 7 mmol) est dissous dans le méthanol (Q.0 ml). Le milieu est refr~idi par pan bain c9e glace ayant d'ab~~ater a~~ufte ~ g~utte le chlorure de thi~nyle (2.08 ml ; 28 mmol). Le milieu est ramené
é température ambiante puis porté é reflue pendant 20 heures. Le solvant est évaporé et le résidu est trituré dans de l'heptane. Le précipité résultant est filtré, rincé et séché pour donner un solide blanc jaune.
Rendement : 94°/~
Rf : (dichlorométhane-méthanol 9-1 ) : 0.03 IR : vNH~ 2811 cm 1 ; vC0 ester 1756 cm 1 PF : 170-180°C (décomp.) RMN (~H, CDCI3) : 3.78 (s, 3H, -CH3) ; 4.33 (m, 3H, -CH2- et-CH-) ; 8.77 (m, 3H, -NH2.HCI) ; 9.12 (m, 3H, -NH2.HCI) Prëparation du 2.3-ditétradécylthioacétylaminoproaanoate de méthyle ~(exem~le 9~
Le dichlorhydrate de 2,3-diaminopropanoate de méthyle (exeri~ple 13a) (0.500 g ; 2.62 mmol) et l'acide tétradécylthioacétique (exemple 1 ) (1.51 g ; 5.23 mmol) sont dissous dans le dichlorométhane (80 ml) à 0°C avant d'ajouter la triéthylamine (0.79 ml), la dicyclohexylcarbodümide (1.62 g ; 7.85 mmol) et l'hydroxybenzotriazole (0.707 g ; 5.23 mmol). Le milieu réactionnel est laissé
sous agitation à 0°C pendant 1 heure puis ramené à température ambiante pendant 48 heures. Le précipité de dicyclohexylurée est filtré et rincë par du dichlorométhane et le filtrat est évaporé. Le résidu obtenu (3.68 g) est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane-acétate d'éthyle 95-5) pour fournir le composé souhaité sous forme de poudre blanche.
Rendement : 96%
Rf : (dichloromélhane-méthanol 98-2) : 0.63 IR : ~NH amide 3276 cni ~ ; ~C~ saler 1745 crri ~ ; e~C~ amide 16.9 cni ~
PF : 81.5-82.5°C
Ri~fIN (~H, C~CI3) : 0.89 (l, 6H, CHI, J=6.6Hz) ; 1.26-1.3i (massif, 44H, -CHI-) ;
1.56-1.61 (m, 4H, -CHI-CHI-S-CHI-C~NH) ; 2.50-2.60 (m, 4H, -CHI-CHI-S-CH~-- ; 3.~~ (off., ~H, -~ôH°~-~-~~ui~-~~~H- ; 0~.~5 (o~, ~H, -~H~-~-~~~-3.d~~ (m, 2H, HIC~(C~ -CH-CG~~-~IHC~- ; 3.79 (s, 3H, -C~~~i~l~) ; 4.~4-4.~'~
(m, 1 H, H3C~(C~ -CHI-CH~-NHC~- ; 7.79 d, 2H, -i~HC~-, J=7.3Hz .
S~ (I~AL~I-¿~F) : M+1 = 659 (~!I+H+) ; N9+23 = 681 (M+Na+) ; M+39 = 697 (M+~+) Prëparation du 2 3-ditëtradécylthioacëtylamino~rolaan-1-ol jexem, Ip e?3a Le borohydrure de sodium (316 mg ; 8.4 mmol) est dissous dans le tétrahydrofurane (40 ml). Le mélange réactionnel est refroidi dans un bain de glace avant d'ajouter le 2,3-ditétradécylthioacétylaminopropanoate de méthyle (exemple 13b) (500 mg ; 0.76 mmol) par petites portions. Le.milieu réactiônnel est ramené à température ambiante et laissé sous agitation. Après 4 jours de réaction, 20 ml d'eau sont ajoutés. Le produit, qui précipite, est filtré, rincé par de l'eau puis séché au dessiccateur pour fournir une poudre blanche.

Rendement : 76%
Rf : (dichlorométhane-méthanol 95-5) : 0.53 IR : vOH alcool 3436 crri ~ ; vNH amide 3313 et 3273 cm ~ ; vC0 amide 1648 et 1622 cm'~
PF : 100.2 à 102.2°C
RMN (~H, CDCI3) : 0.89 (t, 6H, CH3, J=6.2Hz).; 1.26.(massif, 44H, -CH2-) ;
1.59 (m, 4H, -CH2-CH2-S-CHZ-CONH) ; 2.50-2.56 (m, 4H, -CH2-CH2-S-CH2-CONH-) ;
3.23 (s, 2H, -CHI-S-CH2-CONH-) ; 3.27 (s, 2H, -CH2-S-CH2-CONH-) ; 3.50-3.91 (massif, 5H, -OCO-CH2-CH-CH2-NHCO-) ; 7.38 (d, 2H, -NHCO-, J=7.1 Hz).
SM (MALDI-TOF) : M+1 = 631 (M+H*) ; M+23 = 653 (M+Na+) ; M+39 = 669 (M+K+) EXEMPLE 14 Préparation du 2.3-ditétradécylthioacétylamino-1-tétradécylthioacétyi~y~ro~ane . Le 2,3-ditétradécylfihioacétylaminopropan-1-ol (exemple 13) (0.200 g ; 0.32 mmol) est dissous dans le tétrahydrofuranne (40 ml) avant d'abouter la dicyclohe~~ylcarbodümide (65 mg ; 0.32 mmol), la diméthylaminopyridine (39 rng ;
0.32 mmol) et l'acide tétradécylthioacétique (exemple 1 ) (91 mg ; 0.32 mmol).
Le mélange est laissé sous agitati~n à température ambiante pendant 20 heures.
Le précipité de dicyclohe~~lurée est filtré, rincé aca tétrahydrofuranne et le filtrat est évaporé. Le résidu obtenu (1 g) est purifié par flash chromatographie (éluant dichlorométhane) et permet d'obtenir le composé souhaité sous forme de poudre blanche.
Rendement : 59~/~
Rf : (dichlorométhane-acétate d'éthyle 8-2) : 0.49 IR : vNH amide 3281 cm 1; vC0 ester 1736 crri 1; vC0 amide 1641 cni ~
PF : 95.4 à 97.3°C
RMN (~H, CDCI3) : 0.89 (t, 9H, CH3, J=6.4Hz) ; ~ 1.27-1.34 (massif, 66H, -CHI-) ;
1.54-163 (m, 6H, -CH2-CHI-S-CH2-CO-) ; 2.53 (t, 4H, -CH2-CH2-S-CH2-CONH-, J=7.2Hz) ; 2.65 (t, 2H, -CHI-CHI-S-CHI-COO-,. J=7.2Hz) ; 3.21 (s, 2H, -CH2-S
CH2-CONH-) ; 3.23 (s, 2H, -CH2-S-CH2-CONH-) ; 3.25 (s, 2H, -CHI-S-CH2-COO
3.46-3.56 (m, 2H, -OCO-CH2-CH-CH2-NHCO-) ; 4.22-4.25 (m, 2H, -OCO-CH2 CH-CH2-NHCO-) ; 4.29-4.39 (m, 1 H, -OCO-CH2-CH-CH2-NHCO-).; 7.29 (t, 1 H, -NHCO-) ; 7.38 (d, 1 H, -NHCO-, J=7.6Hz).
SM (MALDI-TOF) : M+1 = 901 (M+H~) 5 EXEMPLE 15: Préaaration du dichlorhydrate de 1.3-diamino-2-tétradécylthioacétylthio)aroaane Préparation du 1.3-di(terf-butyloxycarbonylamino)-2-(,p-toluènesulfonLrloxv) propane (exemple 15a,) 10 Le 1,3-di(tert-butyloxycarbonylamino)propan-2-~I (exemple 10â) (2.89 g ;
10 mm~I) et la triéthylamine (2.22 ml ; 16 ~mmol) sont dise~us dans du dichl~r~méthane anhydre (100 ml). Le mélange réactionnel est refr~idi dans un bain de glace avant' d'ajouter goutte à goutte le chlorure de tosyle (2.272 g ;
12 mm~I) dies~us dans du dichl~r~méthane (30 ml). Après additi~n, le milieu 15 réacti~nnel esf laissé s~us agitati~n à temp~:rature ambiante pendant 72 heures.
1 équi~salent de chl~rure et l.~a de triéfihylamine s~nt~ aj~utés au b~ut d~

heures. De l'eau est aj~utée p~ur st~pper lai réacti~n et le milieu est décanté. Le phase organique est lavée plusieurs fois à l'eau. Les phases aqueuses sont gr~upées et rée~ttraites par du dichl~r~méthane . La phase ~rganique est 20 séchée s~ar s~alf~te de rr~~gnési~am, filtrée cet le s~Iv~nt év~p~ré. Le ràsid~a ~btcn~a (5.44 e~) est; purifié per chr~m~t~graphie s~ar gel de silice (àluent dichl~rométhane puis dichl~r~méthane-méthanol 99-1 ) et permet d'~btenir le c~mp~sé s~uhaité
s~us f~rme de s~lide blanc.
Rendement : 48°!~
25 Rf (dichl~r~méthane-méfihanol 98-2) : 0.70 IR : vNH 34.00 crri 1; vCO ester 1716 cm ~ ; vCO carbamate 1689 crri ~
PF : 104-111 °C
RMN (~H, CDCI3) : 1.42 (s, 18H, CH3 (BOC)) ; 2.46 (s, 3H, CH3 )~; 3.22 et 3.41 (massif, 4H, BOCNH-CH2-CH-CH2-NHBOC) ; 4.56 (m, 1 H, BOCNH-CHI-CH-30 CH2-NHBOC) ; 5.04-5.11 (massif, 2H, -NHBOC) ; 7.36 (d, 2H, aromatiques, J=8.5Hz) ; 7.36 (d, 2H, aromatiques, J=8.5Hz).
SM (MALDI-TOF) : M+23 = 467 (M+Na+) ; M+39 = 483 (M+K+) Préparation du 1 3-di~(tert-butyloxycarbon~ilamino)-2-acétylthioaronane yexemale 1~ .
Le 1,3-(ditert-butoxycarbonylamino)-2-(p-toluènesulfonylôxy)prbpane (exemple 15a) (0.500 g ; 1.12 mmol) et le thioacétate de potassium (0.161 g ; 1.41 mmol) sont dissous dans l'acétone et le milieu est porté à reflux pendant 48 heures.
Un équivalent de thioacétate de potassium est ajouté après 24 heures de reflux.
La réaction est ramenée à température ambiante puis le solvant est évaporé. Le résidu est repris par de l'éther diéthylique. et filtré sur Célite~. Le filtrat est évaporé. Le produit obtenu (0.48 g) est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane-acétate d'éthyle 98-2) et permet d'obtenir le pr~duit s~uhaité s~us forme de s~lide ~cre.
Rendement : 84°/~
Rf (dichlor~méthane-méthanol 98-2) : 0.45 IR: ~NH 3350 cari 1; FCO ester 1 X19 crri 1 ; ~rCO carbamate 1591 crri ~
PF : g3-g6~C
Rfi~êlN (~H, C~CI3) : 1.45 (s, 18H, CH3 (SOC)) ; 2.34 (s, 3H, CH~~) ; 3.23-3.32 (m, 2H, ~OCNH-CH~Hb-CH-CH~Hb-NH~OC) ; 3.38-3.4.3 (m, 2H, ~OCNI-'J-CHaHb-CH-CHaHb-NH~OC) ; 3.58-3.66 (m, 1 H, BOCNH-CHI-CH-CH2-NH~OC) ; 5.22 (massif, 2H, -~f~di (4~dd~LFàl-'f~F) : f~i-~-23 = 3~1 (~~-f~a~) Pré~aaration du 1.3-difteré-butylox cawlamino)-2-merca~to~ro~ane ~(exem,~
15c A une solution de potasse à 20~/~ dans le méthanol (2.14 ml ; 12.4 mmol), désoxygénée par un courant d'azote, est ajouté le 1,3-di(tert-but~xycarbonylamino)-2-(acétylthio)propane (exemple 15b) (0.380 g ; 1.2 mmol) dilué dans du méthanol (10 ml). Le mélange réactionnel est maintenu sous azote et sous agitation à température ambiante pèndant 20 heures. Le milieu est alors acidifié (pH6) par de l'acide acétique puis les solvants sont évaporés sous vide.
Le résidu est repris par de l'eau et extrait par du chloroforme. Les phases organiques sont groupées, séchées sur sulfate de magnésium puis filtrées et 67 ' évaporées pour donner le produit souhaité sous forme de solide blanc qui est rapidement remis en réaction.
Rendement : 90%
Rf (dichlorométhane -méthanol 98-2) : 0.56 IR : vNH 3370 crri ~ ; vC0 carbamate 1680 crri ~
RMN (~H, CDCI3) : 1.46 (s, 18H, CH3 (BOC)) ; 2.98-3.12 (massif, 3H, BOCNH-CHaHb-CH-CHaHb-NHBOC et BOCNH-CH2-CH-CH2-NHBOC) ; 3.46-3.50 (m, 2H, BOCNH-CHaHb-CH-CHaHb-NHBOC) ; 5.27 (massif, 2H, -NHBOC).
Préparation du i.3-di~(tert-butyloxycarbonylamin~-2 jtétradécylthioacé~lthio,~
~aropane (exemple 15d~
Le 1,3-[di(tert butoxycarbonylamino)]-2-mercaptopropane (exemple 15c) (0.295 g ; 0.963 mmol) est dissous dans le dichlorométhane (40 ml) avant d'ajouter la dicyclohexylcarbodümide (0.199 g ; 0.963 mmol), la diméthylaminopyridine (0.118 g ; 0.953 mmol) et, l'acide tétradécylthioacétique (exemple 1 ) (0.278 g, ;
0.963 mmol). Le mélange réactionnel est laissé sous agitation é température ambianfie et l'évolution de la réaction est suivie par CCi~. Aprés 20 heures de réaction, le précipité de dicyclohexylurée est filtré, rincé au dichlorométhane et le filtrat est c~vaporé. Le résidu ~b~;enu (0.73 g) est purifié par chromatographie sur ~0 gel de silice (éluant dichlorométhane) et permet d'ob~denir le comp~sé
souhaité
sous forme de poudre blanche.
Rendement : 72°/~
Rf (dichlorométhane-acétate d'éthyle 95-5) : 0.29 IR : vNH 3328 crri ~ ; vC0 thioester 1717 crpi 1 ; vCO carbamate 1687 crri 1 ~5 F'F : 47-51 °C
RMN (1H, CDCI3) : 0.88 (t, 9H, CHI, J=6.lHz) ; 1.26 (massif, 22H, -CHI-) ;
1.44 (s, 18H, CH3 (BOC)) ; 1.53-1.65 (m, 2H, -CH2-CHI-S-CH2-CO) ; 2.59 (t, 2H, -CH2-GH2-S-CH2-COS-, J=7.8Hz) ; 3.21-3.30 (m, 2H, BOCNH-CHaHb-CH-CHaHb-NHBOC) ; 3.40 (s, 2H, CH2-S-CHI-COS-) ; 3.42-3.49 (m; 2H, BOCNH-CHaHb-30 CH-CHaHb-NHBOC) ; 3,62-3.65 (m, 1 H, BOCNH-CH2-CH-CH2-NHBOC) ; 5.24 (massif, 2H, -NHBOC).
SM (MALDI-TOF) : M+23 = 599 (M+Na+) ; M+39. = 615 (M+K+) Préaaration du dichlorhydrate de 1.3-diamino-2-(tétradécylthioacétylthio), roaane ~~exemnle 75,~
Le 1,3-[di(tert-butoxycarbonylamino)]-2-tétradécylthioacétylthiopropane (exemple 15d) (0.300 g ; 0.52 mmol) est dissous dans l'éther saturé en acide chlorhydrique gaz (55 ml). Le mélange est laissé sous agitation à température ambiante. Après 96 heures de réaction, le précipité formé est filtré, rincé
plusieurs fois à l'éther diéthylique et séché pour dônner le composé souhaité
sous forme de poudre blanche.
Rendement : 59%
Rf (dichlorométhane-méthanol 9-1) : 0.11 IR: vNH.HCI 2700-3250 crri ~ ; vC0 thioester 1701 cm'~
PF : 181 °C (décomposition) Ri~IN (1H, C~CI3) : 0.86 (t, 3H, CHI, J=6Hz) ; 1.24. (massif, 22H, -CHI-) ;
1.49-. 1.54 (m, 2H, -CHI-CH~-B-CH~-C~ ; 2.59 (m, 2H, -CHI-CH~-B-CH~-COS- ;
2.8~-2.84 (m, 1 H, BOCNH-C~I~Hb-CH-CH~Hb-NHBOC ; 3.03-3.09 (m, 1 H, B~CNH-CH~Hb-CH-CI~J~Hb-NHBOC) ; 3.'~4 (s, 2H, CH~-~-C1~2-COB-) ; 3.27-3.38 (m, 2H, BOCNH-CHaHb-CH-CHaHb-NHBOC) ; 3.86-3.90 (m, 1 H, BOCNH-CH2-~H-CH~-I~HB~C) ; 8.21 et 8.52 (2m, 2H~-4H, f~H~.HCI .
~~~~ii~l.~ 16: I°rà~arati~n ~Ic~ ~,~-dlitétra~éc~~lthi~acétylarnin~-2-(tétradécylthi~acétylthi~)or~t~ane Le dichlorhydrate de 1,3-diamino-2-tétradécylthioacétylfihi~propane (exemple 15) (100 mg ; 0.225 mmol) et l'acide tétradécylthioacétique (exemple 1 ) (130 mg ;
0.4.50 mmol) sont dissous dans le dichlorométhane (30 ml) à 0°C avant d'ajouter la triéthylamine (68 pl), la dicyclohexylcarbodümide (139 mg ; 0.675 mmol) et hydroxybenzotriazole (61 mg ; 0.450 mmol). Le milieu réactionnel est laissé
sous agitation à 0°C pendant 1 heure puis ramené à température ambiânte pendant 48 heures. Le précipité de dicyclohexylurée est filtré et ~ rincé par du dichlorométhane et le filtrat est évaporé. Le résidu obtenu (430 mg) est purifié
par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane-acétate d'éthyle 95-5) et permet d'obtenir le composé souhaité, sous forme de poudre blanche.

Rendement : 82%
Rf (dichlorométhane -méthanol 98-2) : 0.54 IR : vC0 thioester 1660 cm ~ ; vC0 amide 1651 crri ~
PF : 83-85°C
RMN (~H, CDCI3) : 0.89 (t, 9H, CH3, J=6.6Hz) ; 1.26 (massif, 66H, -CH2-) ;
1.56-1.62 (massif, 6H, -CH2-CHI-S-CH2-CO) ; 2.56 (t, 4H, -CH2-CH2-S-CH2-CONH-, J=7.5Hz) ; 2.61 (t, 2H, -CH2-CHI-S-CH2-COS-, J=7Hz) ; 3.26 (s, 4H, CH2-S-CH2-CONH-) ; 3.42 (S, 2H, CH2-S-CH2-COS-) ; 3.44-3.49 (m, 2H, -CONH-CHaHb-CH-CHaHb-NH-C~) ; 3.55-3.61 (m, 2H, -CONH-CHaHb-CH-CHaHb-NHCO-) ; 3.70-3.71 (m, 1 H, BOCNH-CH2-CH-CHI-NHBOC) ; 7.58-7.62 (m, 2H, NHCO).
SM (MALDI-TOF) : M+1 = 917 (M+H+) ; M+23 = 939 (M+Na+) EXEMPLE 17: Préparation du chlorhydrate de 1-amino-2.3-di(tétradàcylthi~acét~~IthB~1~r~~ane Pré,~a~aü~rr d~a ~-fier~r~iyl~~r~ca~-b~n~larrrin~)~r~~aa~e-2.3-~i~I ~e~emole 9 ~'a) Le 1-aminopropane-2,3-diol (5 g ; 55 mmol) esfi dissous dans le méthanol (200 ml) avant d'ajouter goutte à goutte la triéthylamine (0.5 ml par mmol d'amine) et le dic~rb~nate de di-terf-butyle [(B~C)2~j ~~ B~C c~rresp~nd à
tertbutylo~~ycarbonyle (1 x'.97 g ; 82 mm~I). Le milieu réactionroel est chauffé à 4~-50°C pendant 20 min puis laissé sous agitation à température ambiante pendant une heure. Après évaporafiion du solvant, l'huile incolore résiduelle est purifiée par chromafiographie sur gel de silice avec l'éluant dichlorométhane-méthanol 95-5 et permet d'obtenir le composé souhaité sous forme d'huile incolore qui cristallise lentement.
Rendement : 99°!~
Rf (dichlorométhane-méthanol 9-1) : 0.39 IR : vNH 3350 cm ~ ; vC0 ester 1746 cm'~ ; vC0 amide 1682 cm'~
PF < 15°C
RMN (~H, CDCI3) : 1.44 (s, 9H, CH3 (BOC)) ; 3.16-3.31 (m, 2H, BOCNH-CH2-CH-CH2-OH) ; 3.44 (massif, 2H, OH) ; 3.16-3.31 (m, 2H, BOCNH-CHI-CH-CHZ-OH) ; 3.71-3.78 (m, 1 H, BOCNH-CHI-CH-CH2-OH) ; 5.24 (m, 1 H, -NHBOC).

SM (MALDI-TOF) : M+23 = 214 (M+Na+) Préparation du 1-i(tert butyloxycarbonylamino)-2.3-di~(a-toluènesulfon r~loxy) ~oro,~ane ~(exem,nle 17b) Ce composé est obtenu selon la procéduré précédemment décrite (exemple 15a) à partir du 1-(tert-butyloxycarbonylamino)-propane-2,3-diol (exemple 17a) et du chlorure de p-toluènesulfonyle. Le produit est obtenu sous forme d'une poudre blanche.
Rendement : 45%
Rf (dichlorométhane-méthanol 98-2) : 0.49 IR : vNH 3430 crri ~ ; vCO ester et carbamate 1709 cm ~
PF : 112-116°C
RMN (1H, CDCI3) : 1.40 (s, 9H, CH3 (BOC)) ; 2.46 (s, 6H, CH3) ; 3.26-3.45 (m, 2H, BOCNH-CHI-CH-CHI-OTs) ; 4..04-4.14 (m, 2H, BOCNH-CHI-CH-CHI-OTs) ;
4.68 (m, 1 H, BOCNH-CHI-CH-CHI-OTs) ; 4.71 (s, 1 H, -NHBOC) ; 7.34 (d, 4H, ar~matiques, J=8.5H~) ; 7.69 (d, 2H, ar~matiques, J=8.1 H~) ; 7.76 (d, 2H, ar~matiques, J=8.1 H~).
SM (MALDI-TOF) : M+23 = 522 (M+Na+) ; M+39 = 538 (M+~+) ~0 Pré~aarati~n du ~-~tert-butyl~~4~carb~n ~la~~-2.3-di acét I~~r~~ane ~exere~ I
Ce c~mposé esfi ~btenu selon la pr~cédure précédemment décrite (exemple 15b) à parfiir du 1-(tari-butyl~xycarb~nylamino)-2,3-di(p-toluénesulf~nyl~xy)-propane (exemple 17b) et du fihi~acétate de p~fiassium. Le pr~duit est ~btenu s~us f~rme d'un s~lide blanc.
Rendement : 59%
Rf (dichlorométhane -acétate d'éthyle 95-5) : 0.55 IR : vNH 3430 cm ~ ; vC0 thioester 1718 cm ~ ; vC0 carbamate 1690 cm ~
PF : 62-63°C
RMN (~ H, CDCI3) : 1.45 (s, 9H, CH3 (BOC)) ; 2.35 (s, 3H, CH3) ; 2.37 (s, 3H, CH3) ; 3.12-3.38 (massif, 4H, BOCNH-CH2-CH-CH2-SCO-) ; 3.69-3.78 (m, 1 H, BOCNH-CH2-CH-CH2-SCO-) ; 5.02 (s, 1 H, -NHBOC).

SM (MALDI-TOF) : M+23 = 330 (M+Na+) Préparation du 1-ytert-butyloxycarbonylamino)=2 3-dirnerca,nto,nro,eane (éxemplé
17d Ce composé est obtenu selon la procédure précédemment décrite ~ (exemple 15c) par sâponification du 1-(tert-butyloxycarbonylamino)-2,3-di(acétylthio)-propane (exemple 17c). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc qui est rapidement remis en réaction.
Rendement : 95%
Rf (dichlorométhane-acétate d'éthyle 95-5) : 0.45 IR : vNH 3368 crri ~ ; vC0 carbamate 1688 cm 1 PF : 62-63°C
RMN (1H, C~CI3) : 1.46 (s, 9H, CH3 (BOC)) ; 3.04-3.11 (m, 1H, BOCNH-CH~
CI-~SH-CH2-SH) ; 3.26-3.35 (m, 2H, BOCNH-CHI-CHSH-CHI-SH) ; 3.43-3.52 (m, .2H, BOCNH-CHI-CH-CI-~~-SH) ; x..91 (m, 2H, SH) ; 5.08 (s, 1 H, -NHBOC).
Préparation du 1-(fart-but I~ox~ carbonylamino)-2' 3-di~(tétradécylfllioacét Iy fMio) propane (exemple 17e~
Ce c~mla~sé est ~b~enu sel~n la procédcare précédemment décrie (e~gemple ~ 5d) ~ partir du ~-(~er~-bulyl~~~acarb~nylamin~)-2,3-di~~ercap~~g~r~panc~
(ea~emple 17d) ef de l'acide féfiradécyllhi~acélique (e~~emple '~ ). Le pr~dui~ est ~bfenu s~us f~rme d'un s~lide blanc.
Rendement : 50°/~
Rf (dichl~r~méthane) : 0.38 IR : ~rNH 3421 cm ~ ; vC0 thi~ester 1721 cm 1; vC0 carbamate 1683 crri ~
PF : 60-62°C
RMN (~H, CDCI3) : 0.87 (t, 6H, CH3, J=6.3Hz) ; 1.26 (massif, 44H, -CHI-) ;
1.45 (s, 9H, CH3 (BOC)) ; 1.57-1.62 (m, 4H, -CHI-CH2-S-CH2-COS-) ; 2.60 (t, 4H, -CH2-CH2-S-CH2-COS-, J=6.9Hz) ; 3.17-3.29 (m, 2H, BOCNH-CHaHb-CH-CH~Hb-NHBOC) ; 3.29-3.38 (m, 2H, BOCNH-CHaHb-CH-CHaHb-NHBOC) ; 3.41 (s, 2H, CH2-S-CH2-COS-) ; 3.43 (s, 2H, CH2-S-CH2-COS-) ; 3.76-3.80 (m, 1 H, BOCNH-CH2-CH-CH2-NHBOC) ; 5.03 (s, 1 H, -NHBOC).

SM (MALDI-TOF) : M+23 = 786 (M+Na+) Préparation du chlorhydrate de 1-amino-2.~3-di~(téti-adécylthioacétylthiolpropane ~(exem,ele 17) Ce composé est obtenu selon la procédure précédemment décrite (éxemple 15) à partir du 1-(tert-butyloxycarbonylamino)-2,3-ditétradécylthioacétyl-thiopropane (exemple 17e). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc. .
Rendement : 43%
Rf (dichlorométhane) : 0.19 IR : vNH.HCI 2700-3250 cm ~ ; vCO thioester 1701 et 1676 cm ~
PF : 117-128°C
RMN (1H, CDCI3) : 0.86 (t, 6H, CH3, J=6Hz) ; 1.24 (massif, 44H, -CHI) ; 1.51 (m, 4H, -CH2-CHI-S-CHI-COS-) ; 2.61 (m, 4H, -CHI-CHI-S-CH2-COS-) ; 2.93-3.04 (m, 2H, -S-C~Hb-CH-CH~Hb-NH2.HCI) ; 3.11-3.2~ (m, 2H, -S-CH~Hb-CH-CH~tL9~-2. CI) ; 3.59-3.63 (massif, 4'H, CH2-S-CHI-COS-) ; . -3.84 (m, 1 H, -S-CH~-OH-CH~-NHZ.HCI) ; 8.12 (m, 3H, NH2.HCl).
EXEMPLE 18: Préaaration du 1-tétradécylthioacétylamino-2,3-dJi~t~tr~a7é~~~lthio~c~'~~~Ithio~~ro~~n~
Le chl~rhydrafie de 1-amin~-2,3-ditétradécylthioacétylfihi~pr~pane (exemple 17) (100 mg ; 0.140 mmol) et l'acide tétradécylthioacétique (exemple 1 ) (62 mg ;
0.210 mmol) sont dissous dans le dichl~r~méfihane (40 ml) à 0°C avant d'aj~uter la triéthylamine (43m1), la dicyclohexylcarbodümide (59 mg ; 0.28 mmol) et l'hydroxybenz~iriaz~le (29 mg ; 0.210 mm~I). Le milieu réactionnel est laissé
sous agitation à 0°C pendant 1 heure puis ramené à température ambiante pendant 24 heures. Le milieu est ensuite chauffé à reflux léger pendant 48 heures puis porté à sec. Le résidu obtenu (310 mg) est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane -cyclohexane 8-2) et permet d'obtenir le composé souhaité sous forme de poudre blanche.
Rendement : 96%
Rf (dichlorométhane) : 0.20 IR : vNH amide 3306 cm ~ ; vC0 thioester 1674 cm'~ ; vC0 amide 1648 crri ~

WO 2004/074239 . PCT/FR2004/000319 PF : 78-80°C
RMN (~H, CDCI3) : 0.89 (t, 9H, CH3, J=6.6Hz) ; 1.26 (massif, 66H, -CH2) ; 1.58-1.62 (massif, 6H, -CH2-CH2-S-CH2-COS-) ; 2.56 (t, 4H, -CH2-CH2-S=CH2-COS-, J=7.5Hz) ; 2.61 (t, 2H, -CHa-CH2-S-CH2-CONH-, J=7Hz) ; 3.26 (s, 4H, CH2-S-CHa-COS-) ; 3.42 (s, 2H, CH2-S-CH2-CONH-) ; 3.44-3.49 (m, 2H, -S-CHaHb-CH-CHaHb-NHCO-) ; 3.55-3.61 (m, 2H, -S-CH~Hb-CH-CHaHb-NHCO-) ; 3.70-3.71 (m, 1 H, -S-CHI-CH-CH2-NHCO-) ; 7.58-7.62 (m, 1 H, NHCO).
SM (MALDI-TOF) : M+1 = 934 (M+H+) ; M+23 = 956 (M+Na+) ; M+39 = 972 (M+iC+ ) EXEMPLE 19 Prét~aration du 1-tétradécylthioacétylthio-2,3-di(tétradécylthioacétylaminol~roaane Prér~arati~n dca 2.3-diftétradéc Ifi~i~acéf lai min~)-7-é~d~~ ane e~em Ila e 19~
Le 2,3-ditétradécylthioacétylaminopropan-1-ol (exemple 13) (0.200 g ; 0.317 mmol) est dissous dans le toluène (30 ml) avant' d'ajouter l'imidazole (0.054 g ;
0.792 mmol), la triphénylphosphine (0.208 g ; 0.792 mmol) et l'iode (0.1~a1 g ;
0.634 mmol) dans cet ordre. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation et chauffé à 75-80°C. Après 6 heures de réaction, le solvant est évaporé
et le prodcait résiduel oiatc~nu est utilisé sans autre purification.
l~fi (dichlorométhane-méthanol 98-2) : 0.55 Pré~aarati~n d'cr 2.3-cliltëtraciéc~lfhé~acét larcin~a-9-~Tterca~~ ane exer~~,le '9b L'hydrogénosulfure de sodium (0.089 g ; 1.59 mmol) est ajouté au 2,3-ditétradécylthioacétylamino-1-iodopropane (exemple 19a) (0.235 g ; 0.32 mmol) dissous dans de l'acétone (80 ml). Le milieu réactionnel est porté à
70°C
pendant 16 heures. Le solvant est évaporé et le résidu est repris par de l'eau et extrait par du chloroforme. La phase aqueuse est acidifiée à pH6 par de l'acide acétique puis réextraite par du chloroforme. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium puis filtrées et le solvant est évaporé. Le résidu obtenu est utilisé sans autre purification Préparation du 1-tétradécylthioacétylthio-2 3-dJtétradécylthioacétylamino~, .Lrobane (exemple 79) Le 2,3-ditétradécylthioacétylamino-1-mercaptopropane (exemple 1~9b) (0.205 g ;
0.32 mmol) est dissous dans le tétrahydrofuranne (50 ml) avant d'ajouter la dicyclohexylcarbodümide (98 mg ; 0.47 mmol), la diméthylaminopyridine (58 mg ;
0.47 mmol) et l'acide tétradécylthioacétique (exemple 1 ) (137 mg ; 0.47 mmol).
Le mélange est baissé sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. Le précipité de dicyclohexylurée est filtré, rincé au tétrah~drofuranne et le filtrat est évaporé. Le résidu obtenu (1.14 g) est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane) pour obtenir le composé souhaité
sous forme de poudre ocre.
Rendement : 10°/~
Rf (dichlorométhane-acétate d'éthyle 98-2) : 0.19 IR : ~rC~ thioester 1711-1745 cni ~ ; vC~ amide 1651 crri ~
1 S PF : 48.8 à q~9.8°C
RI~N (~ H, C~CI~) : 0.89 (t, 9H, CH3, J=5.3H~) ; 1.26 (massif, 66H, -CH2). ;
1.58 (m, 6H, -CHwCH2-S-CHI-C~S-) ; 2.46-55 (m, 4H, -CH~-C2-S-CH2-C~NH) ;
2.65 (t, 2H; -CH2-GH~-S-CHI-CQS-, J=7.4Hz) ; 3.24 (s, 2H, CHI-S-CH2-C~NH-) ;
3.26 (s, 2H, CH2-S-~~â~-C~I~H- ; 3.66 t, 2H, -C~S-CH~-CHWI'~h-I~HC~) ; 3.79' G0 t, ~H, ~H~-~-~~rt~l-~°~e~-, J=6.~H~ ; ~.0~~-4.'~r~ (rn, 2H, -C~o~-~c~u'~-CH-~H~-I~HC~ ; 5.~0-5.05 (rit, 1 H, -C~S-CH~-CH-CHI-I~IHI~~ ; 7.33 (sl, 1 H, NHC~ , 9.27 (d, 1 H, NHC~, J=8.6Hz).
SM (i~IAL~I-T~F) : I~i+1 = 917 (I~+H+) ; M+23 = 939 (~+Na+) ; ~+39 = 955 (~+~+ ) EXEMPLE 20 Pré~arati~n de 3-tétradécvlthi~acétylarnin~-2-tétradécylthioacétylthiopropan-1-ol Préparation du 3-tétradécylthioacétylamino-1-triphénylméthyloxyropan-,2-ol ,(exemple 20J
Le chlorotriphénylméthane (2.833 g ; 10.16 mmol) est ajouté à une solution de tétradécylthioacétylaminopropane-1,2-diol (exemple 2) (3 g ; 8.30 mmol) dans la pyridine (2.5 ml). Le milieu réactionnel est laissé sous agitation à
50°C pendant 24 heures. Le solvant est évaporé sous vide. Le résidu obtenu est repris par de l'eau et extrait par du dichlorométhane. La phase organique est lavée par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N pûis par une solution aqueuse d'eau saturée en chlorure de sodium. Elle est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée 5 et le solvant est évaporé. Le résidu obtenu (6.36 g) est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlrométhan-acétate d'éthyle 98-2) et permet d'obtenir le composé souhaité sous forme de poudre blanche.
Rendement : 69%
Rf (dichlorométhane-acétate d'éthyle 8-2 ) : 0.61 10 IR : vNH amide 3225 cni ~ ; vC0 amide1654 cm ~
PF : 62.6 à 65.4°C
RMN (1H, C~CI3) : 0.89 (t, 3H, CH3, J=6.7Hz) ; 1.26 (massif, 22H, -CHI) ; 1.50-1.57 (m, 2H, -CH2-CH2-S-CHZ-CONH-) ; 2.48 (t, 2H, -CHI-CH2-S-CHI-CONH, J=7.2H~) ; 3.01 (m, 1 H, OH) ; 3.17 (s, 2H, CH2-S-CHI-CONH-) ; 3.19 (m, 2H, -O_ 15 CH2-CH-CHh-NHCO ou trityl-O-CHI-CH-CH2-NHCO) ; 3.27-3.36 (m, 1 H, -O-CH~_ CH-CH2-NHCO ou trityl-O-CHI-CH-CHI-NHCO) ; 3.54-3.62 (m, 1 H, -O-CH2-CH-CC~~-NHCO ou trityl-O-CI'~~-CH-CHI-NHCO) ; 3.93 (m, 1 H, -O-CHI-C~9-CH2_ NHCO) ; 7.16 (t, 1 H, NHCO, J=5.7Hz) ; 7.23-7.35 (massif, 9H, H aromatiques) ;
7.4'î-7.45 (massif, 6H, H ar~matiqcaes).
20 S~di (4~iAL~I-TOF) : iii+23 = 626 (f~~-i~aø).
P~arati~n du 2-i~d~-3-tétradéc~lthé~acét~larnir~~-7-trichén I~~éfh~x~pr~oane jexern I~~ .
Le 3-tétradécylthioacétylamino-1-triphénylméthyloxypropan-2-ol (exemple 20a) 25 (2 g ; 3.31 mmol) est dissous dans le toluène (100 ml) avant d'ajouter l'imidazole (0.564 g ; 8.28 mmol), la triphénylphosphine (2.171 g ; 8.28 mmol) et l'iode (1.681 g ; 6.62 mmol) dans cet ordre. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. Une solution saturée en bisulfite de sodium est ajoutée jusqu'à décoloration complète du milieu 30 réactionnel. Les phases sont séparées ; la phase aqueuse est extraite par du toluène, les phases organiques sont groupées, lavées par une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium puis filtrées. Après évaporation du solvant, le résidu obtenu (4.65 g) est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlrométhane) et permet d'obtenir le composé
souhaité
sous forme d'huile jaune.
Rendement : 21 Rf (dichlorométhane-acétate d'éthyle 95-5 ) : 0.58 IR : vC0 amide 1668 crri ~ ; vCHarom. monosubstitué 748 et 698 crri ~
RMN (~H, CDCI3) : 0.89 (t, 3H, CH3, J=6.5Hz) ; 1.26 (massif, 20H, -CH2) ; 1.53-1.63 (m, 2H, -CH2-CH2-CH2-S-CH2-CONH-) ; 2.63 (m, 2H, -CH2-CH2-CH2-S-CH2-CONH) ; 3.13-3.30 (m, 2H, -CHI-CH2-S-CHI-CONH) ; 3.34 (s, 2H, CHI-S-ÇHZ-CONH-) ; 3.67-3.71 (m, 2H, -O-CH2-CH-CHI-NHCO ou trityl-~-CHI-CH-CH~-NHCO) ; 3.88-3.94 (m, 2H, -O-CHI-CH-CHI-NHCO ou trityl-O-CHI-CH-CH~-NHCO) ; 4.76 (m, 1 H, -O-CHI-CH-CH2-NHCO) ; 7.25-7.36 (massif, 9H, H
aromatiques) ; 7.45-7.49 (massif, 6H, H aromatiques).
SM (M~LDI-TOF') : M-127 = 586 (M-I) .
P~éoav~ati~n du 2-~re~ca~to-3-fiéf~a~écylffü~acét~la~i~a~-9-I~-i~aMér~ Irr~élh,v~,~~a~e e~e~~le 2~c~
L'hydrogénosulfate de sodium hydraté (38 mg ; 0.68 mmol) est mis en suspension dans l'éthan~I (20 ml) avant d'ajouter le 2-iod~-3 tétradécylthi~acétylamino-~-triphénylméthyl~~zypr~pane (e~~emple 20b) (200 mg ;
0.28 mmol). Le milieu réactionnel est chauffes é r0~C. 238 mg d'hydrogénosulfate de sodium hydraté sont ajoutés sur plusieurs jours. Aprés 6.5 jours, le solvant est évaporé, le résidu repris dans du dichlorométhane et lavé par de l'eau. La phase aqueuse est réextraite et les phases organiques regroupées sont lavées par une solution d'acide chlorhydrique 0.5N puis par une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium. Le sel est filtré et le solvant évaporé. Le résidu obtenu est utilisé sans autre purification.
Rf (dichlorométhane-acétate d'éthyle 95-5 ) : 0.33 Pré,aaration du 3-tétradécylthioacétylamino-2-tétradécylthioacétylthio-1-triahén ly méth r~loxy pro,aane ~~exemale 20d) Le 2-mercapto-3-tétradécylthioacétylamino-1-triphénjrlméthjrloxypropane (exemple 20c) (174 mg ; 0.28 mmol) est dissous dans le tétrahydrofuranne (20 ml) avant d'ajouter la dicyclohexylcarbodümide (88 . mg ; 0.42 mmol), la diméthylaminopyridine (51 mg ; 0.42 mmol) et l'acid,e tétradécylthioacétique (121 mg ; 0.42 mmol). Le mélange réactionnel est laissé sous agitation à
température ambiante. Après 20 heures de réaction, le solvant est évapôré. Le résidu obtenu (450 mg) est purifié par flash chromatographie (éluant dichlorométhane-cyclohexane 3-7 à 5-5) et permet d'obtenir le composé souhaité sous forme de poudre blanche.
Rendement : 76%
Rf (dichlorométhane) : 0.39 IR : e~CO thioester et amide 1745 à 1540 cm 1 PF:48.5à51.9°~
RIé~N (~H, C~CI3) : 0.89 (t, 6H, ~H3, J=6.3H~)~; 1.26 (massif, 44H, -CHI) ;
1.82 (m, 4H, -~~J~-~H~-S-CH2-C~-) ; 2.42 f, 2H, -~H2-~é~~-S-t~H2-COhIH-, J=7.5Hz) i 2.68 (t, 2H, -CH2-GH2-S-CHI-COS-, J=7.5Hz) ; 3.14 (s, 2H, GH~-S-GH~-CONH-) ;
8.25 (s, 2H, ~H~-S-~H~-SOS-) ; 8.5~-8.59 (m, 1 H, -~-~H~-~H-~H~-i~H~~ ~u trityl-~-~&~~-~H-~H~-f~H~~) ; 8.55-8.72 (m, 1 H, -~-~H~-~H-~~I~-i~H~~ ou trityl-~-CH~-~F~l-~H~-NHC~ ; 8.96 (m, 1 H, -~-~H~-~H-~Hh-i~H~~ ou tntyl-~-~fl-h ~H-CH~-NHC~) ; 3.54-3.62 (m, 1 H, -~-CH~-CH-~H2-NH~~ ou tntyl-~-~H~-CH
~HZ-NHC~ ; 5.16 (m, 1 H, -~-~H~-~H-CH~-NHC~ ; 7.04 (m, 1 H, NHC~, J=5.7Hz) ; 7.25-7.34 (massif, 9H, H aromatiques) ; 7.42-7.45 (massif, 9H, H
aromatiques).
SM (N1AL~I-'fOF) : M+23 = 889 (fV1+Na+) Préparation du 3-tétradé~lthioacétylamino-2-tétradécylthioacét ly thioaro,aan-1-ol ,(exem,ale 20) Le 3-tétradécylthioacétylamino-2-tétradécylthioacétylthio-1-triphénylméthyloxy-propane (exemple 20d) (187 mg ; 0.21 mmol) est dissous dans l'éther saturé en acide chlrohydrique gaz (12 ml). Le milieu réactionnel, est laissé sous agitation à

température ambiante pendant 20 heures. Le précipité formé est filtré et rincé
par de l'éther diéthylique pour donner le composé souhaité sous forme de poudre blanche.
Rendement : 52%
Rf (dichlorométhane-méthanol 98-2 ) : 0.48 IR : vC0 thioester 1704 ; vC0 amide 1646 cm ~
PF:88.4à94.1°C
RMN (~H, CDCI3) : 0.89 (t, 6H, CH3, J=6.4Hz) ; 1.26-1.37 (massif, 44H, -CHI) ;
1.55-1.61 (m, 4H, -CHI-CH2-S-CHZ-CO-) ; 2.55 (t, 2H, -CHI-CH2-S-CH2-CONH-, J=7Hz) ; 2.65 (t, 2H, -CH2-CHI-S-CH2-COS-, J=7Hz) ; 3.26 (s, 2H, CHI-S-CH~-CONH-) ; 3.27 (s, 2H, CHI-S-CHZ-COS-) ; 3.36-3.38 (m, 1 H, -O-CHI-CH-CH~_ NHCO) ; 3.58-3.64 (m, 1 H, -O-CHI-CH-CHI-NHCO) ; 4.02 (m, 1 H, -O-CH2-CH-CH2-NHCO) ; 4.11-4.25 (m, 2H, HO-CHI-CH-CH2-NHCO) ; 7.34 (m, 1 H, NHCO).
SM (MALDI-l'OF) : M+23 = 670 (M-~-Na+) ~~~~~IPi_~ 2'i Pré~arati~n ~e 3-tétradécylthi~acétylamin~-1-~ét~-adéc~it:~iacé~~l~~~~-2-~~é~radéc~l~hi~acét~itf~i~~r~~ane Le 3-tétradécylthioacétylamino-2-tétradécylthioacétylthiopropan-1-ol (exemple 20) (6~. mg ; 0.10 mmol) est dissous dans le tétr~hydrof~aranne (7 ml) avant d'abouter la dicyclohe~~lcarb~dümide (31 mg ; 0.15 mmol), la diméthylaminopyridine (18 mg ; 0.15 mmol) et l'acide tétradécylthioacétique (exemple 1 ) (43 mg ; 0.15 mmol). Le mélange est laissé sous agitation à
température ambiante pendant 20 heures. Le précipité de dicyclohexylurée est filtré et le filtrafi est évaporé. Le résidu obtenu (140 mg) est purifié par flash chromatographie (éluant dichlorométhane) pour donner le composé souhaité
sous forme de poudre blanche.
Rendement : 17%
Rf (dichlorométhane-acétate d'éthyle 98-2 ) : 0.23 IR : vC0 ester 1730 cm ~ ; vC0 thioester 1671 cm'~ ; vC0 amide 1645 cm ~
PF : 59.0 à 63.4°C
RMN (~H, CDCI3) : 0.89 (t, 9H, CH3, J=6.5Hz) ; 1.26-1.37 (massif, 66H, -CH2) ;
1.58-1.63 (m, 6H, -CH2-CH2-S-CHI-CO-) ; 2.53 (t, 2H, -CH2-CH2-S-CHI-CONH-, J=7.6Hz) ; 2.61-2.67 (m, 4H, -CHZ-CH2-S-CH2-COS- et -CH2-CH2-S-CH2-COO-) ;
3.23 (s, 4H, CH2-S-CH2-CONH- et CH2-S-CH2-ÇOO-) ; 3.24 (s, 2H, CH2-S-CH2-COS-) ; 3.50-3.57 (m, 1 H, -O-CH2-CH-CH2-NHCO) ; 3.63-3.72 (m, 1 H, -O-CH2-CH-CHZ-NHCO) ; 4.19-4.25 (m, 1 H, -O-CH2-CH-CH2-OCO) ; 3.63-3.72 (m, 1 H, -O-CH2-CH-CHI-OCO) ; 5.19 (m, 1 H, -O-CH2-CH-CH2-NHCO) ; 7.20 (m, 1 H, NHCO).
SM (MALDI-TOF) : M+23 = 940 (M+Na+) EXEMPLE 22 Préparation du chlorhydrate de 1-amino-2-tétradécylthioacétyloxy-3-tétradécylthioacétylthiopro~ane ~~'~a~'ation du 1-fart-butyloxycarbon~rlamino-3-iodopropan-2-ol ~(exemale 22a~
Le 1-[(tert-butyloxycarbonyl)amino]propane-2,3-diol (exemple 17a) (3.88 g ; 20 mmol) est dissous dans le toluène (250 ml) avant d'ajouter l'imidazole (1.73 g ;
rrimol), la triphénylphosphiné (6.65 g ; 25 mmol) et fi~de (5.15 ~ ; 20 mmol) dans cet ordre. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation ~ fiempérature ambiante pendant 17 heures et 0.5 équivalents d'imidazole, de triphénylphosphine et d'iode sont ajoutés. Après 21 heures de réaction, une 20 solution saturée en sulfite de sodium est ajoutée j~asqu'é décoloration totale du milieu réactionnel. Les phases sont décantées et la phase aq~aecase est e~~traite 2 fois par du toluène. Les phases organiques regroupées sont lavées par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le solvant évaporé. Le résidu obtenu (11.02 g) est purifié
25 par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane-acétate d'éthyle 95-5) pour donner le composé souhaité sous forme de pâte jaune qui est rapidement remis en réaction.
Rendement : 41 Rf (dichlorométhane-méthanol 98-2) : 0.24 IR : vNH amide 3387 cm ~ ; vC0 carbamate 1678 cm'~

Préparation du 3-acétylthio-1-tert-butyloxycarbonylaminoprowan-2-ol exemple 22b .
Le 1-(tert-butyloxycarbonylamino)-3-iodopropan-2-ol (éxemplé 22a) (2 g ; 6.64 mmol) et le thioacétate de potassium (0.948 g ; 8.30 mmol) sont dissous dans 5 l'acétone (30 ml) et le milieu est porté à reflux pendant 16 heures. Le solvant est évaporé sous vide. Le résidu obtenu est repris par de l'éther diéthylique puis filtré sur Célite~ et le filtrat est évaporé. Le résidu obtenu (1.69 g) est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane-acétate d'éthyle 98-2) puis repurifié par flash chromatographie (éluant dichlorométhane) pour donner le 10 composé souhaité sous forme d'huile jaune.
Rendement : 27°!~
Rf (dichlorométhane-acétate d'éthyle 95-5 ) : 0.31 IR : vNH amide 3367 crri 1; vC~ thioester 1744 crri ~ ; vC~ carbamate 1697 cm RI~iN (1H, C~CI~) : 1.26 (m, 9H, CH3 (boc)) ; 2.37 (s, 3H, C~CH~) ; 3.04 (m, 1H, -15 NH-C~-CH-CH2-S- ou -NHCH~-CH-CI~~-~- ; 3.24 (m, 1 H, -NH-CH~-CH-CH~-~-ou -NHCH~-CH-CI-I~-S-) ; 3.3~-3.41 (m, 2H, -NH-CI-I~-CH-CH2-~- ~ ou -NHCH2-CH-C~92-S-) ; 4.86 (sl, 1 H, ~H ; 4.96 (m, 1 H, -NH-CH2-CI'~-CH~-~-).
P~aration dca 9-tek-but ~~u~carb~ra~la~nin~-~-merca~a~top~rocan-2'-~I
pe~~emole 20 22c ~à une solution de potasse à 20°/~ (3.49 ml ; 12.31 mmol) dans le méthanol, désoxygénée par un courant d'as~te, est ajouté le 3-acétylthio-1-tert-butyloxycarbonylaminopropan-2-ol (exemple 22b) (0.307 g ; 1.23 mmol) dilué
dans un minimum de méthanol (7 ml). Le milieu est maintenu sous azote et 25 laissé sous agitafiion à température ambiante pendant 20 heures. Le milieu réactionnel est acidifié à pH6 par de l'acide acétique puis concentré à sec.
Le résidu obtenu est repris par de l'eau est extrait par du dichlorométhane puis la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Le résidu huileux obtenu est utilisé sans autre purification et immédiâtement remis 30 en réaction.
Rendement : 78%

Rf (dichlorométhane-actétate d'éthyle) : 0.07 Pré,~aration du 1-tert butr~ cay rbonylamino=2-tétrâdécylthioacétyloxy 3-tétradécylthioacétylthio,~ro,aane ~(exem, Ip e 22d) S Le 1-(tert-butyloxycarbonylamino)-3-mercaptopropan-2-ol (exemple 22c) (0.200 g ; 96 mmol) est dissous dans le dichlorométhane (50 ml) avant d'ajouter la dicyclohexylcarbodümide (0.398 g ; 1.93 mmol), la diméthylaminopyridine (0.236 g ; 1.93 mmol) et l'acide tétradécylthioacétique (éxemple 1 ) (0.557 g ; 1.93 mmol). Le mélange est laissé sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. Le précipité de dicyclohexylurée est filtré, rincé au dichlorométhane et le filtrat est évaporé. Le résidu obtenu (1.2 g) est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane) pour donnér le composé souhaité sous forme de pâte blanche.
Rendement : 47~/~
Rf (dichlorométhane) : 0.26 IR : vf~H amide 3314 crri ~ ; vC~ ester, amide et thioester 1682 à 1744 crri ~
Rl~i~ (~H, C~CI~) : 0.89 (t, 6H, CH3, J=5.5H~) ; 1.27 (massif, 40H, CH2) ;
1.45 (massif, 9H, CH3 (BOC)) ; 1.56-1.63 (m, 4H, -CHI-CH2-CH2-S-CH2-C~-) ; 2.65 (m, 4H, -~1~~-~H~-~-~H~-~~-) ; ~.~~ (~, 4H, -~H2-~-~é~l~ ~~- ; ~.9~ (m, 4H, -~~2-~-~oH~-.~o~-) ; ~.'~~~-~.~~ (m, G1 1, -~H-~ou~~-~.l"'i-~H~-~°- ~~ -I~i-i~i'iZ-CH-~o~~-S- ; 3.44-3.51 (m, 2H, -~H-CH~-CH-CH2-S- ou -i~HCH2-CH-Ci~l~-S-) ; 4..91 (m, 1 H, -NH-CH2-CH-CHI-S-) ; 5.19 (m, 1 H, IVHC~).
SI'~i (BAL~I-T'~F) : ~+23 = 770 (i~+Na+) Préparation du chlorhydrate de 1-amino-2-tétradéc~olthioacét~lox -~3-tétradécylthioacét ly ff~i ~ropa~(exem,~le 22~
Le 1-(tert-butoxycarbonylamino)-2-tétradécylthioacétyloxy-3-tétradécylthioacétyl-thiopropane (exemple 22d) (300 mg ; 0.40 mmol) est dissous dans de l'éther diéthylique saturé en acide chlorhydrique gaz (70 ml) et~ le milieu réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante pendant 72 heures. Le précipité
formé est filtré, rincé par de l'éther diéthylique puis séché pour fournir le composé souhaité sous forme de poudre blanche.

Rendement : 42%
IR : vC0 ester 1733 cm ~ ; vC0 thioester 1692 cm ~
PF : 82°C (décomp) RMN ('H, CDCI3) : 0.86 (t, 6H, CH3, J=6.6Hz) ; 1.24 (massif, 44H, -CHI) ; 1.52 (m, 4H, -CH2-CH2-S-CH2-CO-) ; 2.52-2.62 (m, ~4H, -CH2-CH2-S-CHZ-CO-) ; 3.07-3.15 (massif, 4H, -S-CH2-CH-CH2-NH2) ; 3.40 (s, 2H, CH2-S-CH2-COO-) ; 3.61 (s, 2H, CHI-S-CH2-COS-) ; 5.12 (m, 1 H, -S-CHI-CH-CH2-NH2) ; 8.01 (m, 3H, -NH2.HCI) EXEMPLE 23 Précaration de 1-tétradécylthioacétylamino-2-tétradécylthiacétyloxy-3-tétradécvlthioacétylthio~rouane Le chlorhydrate de 3-amino-2-tétradécylthioacétyloxy-1-tétradécylthioacétyl-thi~propane (exemple 22) (100. mg ; 0.15 mmol) et l'acide tétradécylthioacétique (exemple 1 ) (63 mg ; 0.22 mmol) sont dissous dans le dichlorométhane (30 ml) à
0°C avant d'abouter la triéthylamine (0.044 ml), la dicyclohe~~ylcarbodümide (60 mg ; 0.29 mmol) et l'hydroxybenzotriazole (30 mg ; 0.22 mmol). Le milieu réactionnel est laissé sous agitation à 0°C pendant 1 heure puis ramené
à
température ambiante pendant 48 heures. Le précipité de dicyclohexylurée est filtré et rincé par d~a dichlor~méthane et le filtrat est évap~ré. Le résidu ~bten~a (283 mg) est purifié par flash chroma"~ographie (éluant dichl~rornéthane-acétate d'éthyle 98-2) pour donner le composé souhaité sous forme de poudre blanche.
Rendement : 98~/0 Rf (dichlorométhane-acétate d'éthyle 95-5 ) : 0.38 IR : vNH amide 3340 crri 1 ; vC0 ester 1727 crri 1 ; vC0 amide et fihioester et 1669 cari ~
PF:63.9à67.1°C
RMN (~H, CDCI3) : 0.89 (t, 9H, CH3, J=6.2Hz) ; 1.26 (massif, 66H, -CHI) ; 1.54-1.66 (m, 6H, -CH2-CH2-S-CH2-CO-) ; 2.52-2.67 (m, 6H, -CH2-CH2-S-CH2-CO-) ;
3.08 (m, 1 H, -S-CH2-CH-CH2-NHCO ou -S-CHI-CH-CHI-NHCO) ; 3.21 (s, 2H;
CH2-S-CH2-CONH-) ; 3.23 (s, 2H, CH2-S-CH2-COO-) ; 3.27 (m, 1 H, -S-CH2-CH-CH2-NHCO ou -S-CH2-CH-CH2-NHCO) ; 3.43 (s, 2H, CH2-S-CH2-COS-) ; 3.50 (m, 1 H, -S-CHI-CH-CH2-NHCO ou -S-CH2-CH-CHI-NHCO) ; 3.62 (m, 1 H, -S-CH2-CH-CH2-NHCO ou -S-CH2-CH-CH2-NHCO) ; 5.06 (m, 1 H, -COS-CHI-CH-CH~-NHCO) ; 7.24 (t, 1 H, -NHCO, J=6.7Hz) SM (MALDI-TOF) : M+1 = 918 (M+H~) ; M+23 ='940 (M+Na+) EXEMPLE 24 : Méthode de préparation des comuosés de formule (I) selon l'invention.
Pour conduire les expériences én vétro décrites dans les exemples suivants, les . composés selon l'invention ont été préparés sous forme d'une émulsion telle que décrite ci-après.
L'émulsion comprenant un composé selon l'invention et de la phosphatidylcholine (PC) est préparée selon le protocole de Spooner et al.
(Sp~oner, Clarh et al. 1988). Le composé selon l'invention est mélangé à la PC
selon un rapport 4:1 (~Ivv) dans du chloroforme, la mixture est séchée sous azote, puis évaporée toute la nuit sous vide, la poudre qui en résulte est reprise par 0,15 ü'i de chlorure de potassium contenant 0,01 IIUi d'EDTA puis les particules lipidiques sont dispersées par ultra-s~ns pendant 30 minutes à
37°C.
Les liposomes formés sont ensuite séparés faar ultracentrifugation (ultracentrifugeuse ~~L 80, Bechman Coulter, ~illepinte, France) à 25000 tr/m pendant ~.5 minutes pour récupérer les liposomes dont la taille est supérieure à
100 nm efi se rapproche de celle des chylomicrons. Des liposomes constitués uniquement de PC sont préparés en paralléle pour servir de témoin négatif.
La composition des liposomes en composés selon l'invention est estimée en utilisant le kit de dosage enzymocolorimétrique des triglycérides. Le dosage est effectué contre une gamme standard, préparée grâce au calibrateur des lipides CFAS (Réf. N° 759350, Boehringer Mannheim GmbH, Allemagne). La gamme standard a été construite de 16 à 500 Ng/ml. 100 pl de chaque dilution d'échantillon ou de gamme étalon sont déposés par puits d'une plaque de titration (96 puits). Ensuite 200 NI de réactifs triglycérides (Réf. 701912, Boehringer Mannheim GmbH, Allemagne) sont rajoutés dans chaque puits, et l'ensemble de la plaque est incubé pendant 30 min. à 37°C. La lecture des Densités Optiques (DO) est effectuée à 492 nm sur le spectrophotomètre. Les concentrations en triglycérides de chaque échantillon sont calculées après construction de la courbe étalon selon u.ne fonction linéaire y=ax+b, où y représente les DO et x les concentrations en triglycérides.
Les liposomes contenant les composés selon l'invention, ainsi préparés sont utilisés dans les expériences in vitro décrites dans les exemples 26, 27 et 28.
EXEMPLE 25: Evaluation des nrouriétés antioxydantes des composés . selon l'invention A-/Protecfiion de l'oxydation des LDL par le cuivre L'oxydation des LDL est une modification importante et joue un rôle prépondérant dans la mise en place et le développement de l'athérosclérose - (Jurgens, Hoff efi al. 1987). Le protocole suivant permet la mise en évidence dés propriétés anti~~zydantes des composés. Sauf mention différente, les réactifs proviennent de cher Sigma (St Quentin, France).
Les LDL sont préparés suivant la méthode décrite par Lebeau et al. (Lebeau, F~arman et al. 2000).
Les s~lutions de composés à tester sont préparées à 10-~ iii dans de l'éthanol et diluées dans du PSS pour avoir des concentrations finales allanfi de 0,1 à 100 NM pour une concentration totale d'éthanol de 1 ~A~ (v/v).
Avant l'oxydation, l'EDTA est retiré de la préparation de LDL par dialyse.
L'oxydation a ensuite lieu à 30°C en ajoutant 100 pl d'une solution à
16,6 p~r1 de sulfate de cuivre à 800 pL de LDL (125 pg de protéines par ml) efi 100 NL
d'une solution du composé à tester. La formation de diènes, l'espèce à observer, se mesure par densité optique à 234 nm dans les échantillons traités avec les composés en présence ou en absence de cuivre. La mesure de la densité
optique à 234 nm est réalisée toutes les 10 minutes pendant 8 heures à l'aide d'un spectrophotomètre thermostaté (Kontron Uvikon 930). Les analyses sont réalisées en triplicata. Nous considérons que les composés ont une activité

ô5 antioxydante lorsqu'ils induisent un décalage de phase par rapport à
l'échantillon témoin. Les inventeurs mettent en évidence que les composés selon l'invention retardent l'oxydation des LDL (induite par le cuivre), ceci indiquant que les composés selon l'invention possèdent un caractère antiôxydant intrinsèque. Un exemple de résultats obtenus avec des composés selon l'invention est présenté
dans la figure 2.
La figure 2 montre que les composés selon l'invention Ex 2, 4, 5, 6 et 11, possèdent des propriétés antioxydantes intrinsèques.
La figure 2a montre que les composés selon l'invention induisent un décalage de la lag phase de plus de 13% pour le composé Ex 2 jusqu'à 34,3°/~ pour le composé Ex 4. Les composés selon l'invention ne semblent pas modifier la vitesse d'oxydation (voir figure 2b) ni la quantité de diènes formés (voir figure ~c).
E-/Evaluation de la protection conférée par les composés selon l'invention vis-à-vis de la pero~~ydation lipidique Les composés selon l'invention, testés sont les composés dont la préparation est décrite dans les exemples ~ à ~3.
La mesure de l'~~~ydation des L~L est réalisée par la méthode des TEAI~~
(Thiobarbituric Acid I~eactive substances).
selon le .méme principe que celui décrit précédemment, les LDL sont oxydés avec du sulfate de cuivre et la peroxydation lipidique est déterminée de la manière suivante Les TBA~;S sont mesurés à l'aide d'une méthode spectrophotométrique, fhydroperoxydation lipidique est mesurée en utilisant l'oxydation peroxyde-lipide dépendante de l'iodure en iode. Les résultats sont exprimés en nmol de malonodialdehyde (MDA) ou en nmol d'hydroperoxyde par mg de protéines.
Les résultats obtenus précédemment, en mesurant l'inhibition dee la formation de diènes conjugués, sont confirmés par les expériences de mesure de peroxydation lipidique des LDL. Les composés selon l'invention, protègent donc également de manière efficace les LDL contre la peroxydation lipidique induite par le cuivre (agent oxydant).

Exemale 26 : Mesure des aroariétés antioxydantes des comaosés selon l'invention sur des cultures de cellules A-/Protocole de culture Les lignées cellulaires utilisées pour ce 'type d'expériences sont de type neuronales, neuroblastomes (humains) et cellules PC12 (rat). Les cellules PC12 ont été préparées à partir d'un pheochromocytorne de 'rat et sont caractérisées par Greene et Tischler (Greene and Tischler 1976). Ces cellules sont couramment utilisées pour des études de différenciation neuronale, transduction du signal et mort neuronale. Les cellules PC12 sont cultives comme précédemment décrit (Farinelli, Park et al. 1996), dans du milieu complet RPMI
(Invitrogen) complémenté avec 10~/~ de sérum de cheval et 5~/~ de sérum de veau fo~tal.
Des cultures (primaires) de cellules end~théliales et de muscles lisses sont également utilisées. Les cellules sont commandées chez Promocell (Promocell GmSH, Heidelberg) et sont cultivées selon les indications du fournisseur.
Les cellules s~nt traitées avec différentes d~sr~s de c~m~a~sés sel~n l'invention de 5 à 100 NI~I pendarrt 24 heures. Les cellules s~nt alors récupérées et l'augmentation de l'expression des gènes d'intérét esfi évaluée par PCR
quantitative.
B-/Mesure des ARMm Les ARNm sonfi extraits des cellules en culture traitées ou non avec les composés selon l'invention. L'extraction est réalisée à l'aide des réactifs du kit Absolutely RNA RT-PCR miniprep Kit (Stratagene, France) selon les indications du fournisseur. Les ARNm sont ensuite dosés par spectrométrie et quantifiés par RT-PCR quantitative à l'aide du kit Light Cycler Fast start DNA Master Sybr Green I kit (Roche) sur un appareil Light Cycler System (Roche, France). Des paires d'amorces spécifiques des gènes de la Super Oxyde Dismutase (SOD), de la Catalase et de la Glutathion Peroxydase (GPx), enzymes anti-oxydantes, sont utilisées comme sondes. Des paires d'amorces spécifiques des gènes ~i-actine et cyclophiline sont utilisées comme sondes témoin.
L'augmentation de l'expression des ARNm, mesurée par RT-PCR quantitative, des gènes des enzymes antioxydantes est mise en évidence dans les différents types cellulaires utilisés, lorsque les cellules sont traitées avec les composés selon l'invention.
C-/Contrôle du stress oxydatif Mesure des espèces oxydantes dans les cellules en culture Les propriétés antioxydantes des composés sont également évaluées à l'aide d'un indicateur fluorescent dont l'oxydation est suivie pâr l'apparition d'un signal fluorescent. La diminution d'intensité du signal filuorescent émis est mesurée dans les cellules traitées avec les composés de la manière suivante : les cellules PC12 cultivées comme précédemment décrit (plaque noire 96 puits fonds transparent, Falcon) sont incubées avec des doses croissantes de peroxyde d'hydrogène (0,25 mM - ~ mM) dans du milieu sans sérum pendant .~ et 24 heures. après l'incubation, le milieu esfi enlevé et les cellules sont incubées avec une solution de diacétate de dichlorodihydrofluorescéine (DCFDA, Molecular Probes, E~agene, U~~) °i0 lal~ dans d~a P~~ pendant 30 min à ~~~C et dans pane atmospl aère c~ntenant 5~~~ d'acide carb~niqu~e. Les cellules s~i-~le ensuite rincées avec du PAS. La détection de la fluorescence émise par (indicateur de l'oxydation est mesurée à l'aide d'un fluorimètre (Tecan Ultra 334) à une longueur d'onde d'excitation de 495 nm et une longueur d'onde d'émission de 535 nm. Les résultafis sont exprimés en pourcentage de protection par rapport au témoin oxydé.
L'intensité de fluorescence est plus faible dans les cellules incubées avec les composés selon l'invention que dans les cellules non traitées. Ces résultats indiquent que les composés selon l'invention favorisent l'inhibition de la production d'espèces oxydantes dans des cellulés soumises à ~ un stress oxydatif. Les propriétés antioxydantes décrites précédemment sont également efficaces pour induire une protection antiradicalaire dans des cellules en culture.

D-/Mesure de la peroxydation lipidique Les différentes lignées cellulaires (modèles cellulaires cités précédemment) ainsi que les cellules en culture primaire sont traitées comme précédemment. Le surnageant des cellules est récupéré après le traitement et les cellules sont lysées et récupérées pour la détermination de la concentration protéique. La détection de la peroxydation lipidique est déterminée de la manière suivante :
la peroxydation lipidique est mesurée à l'aide d'acide thiobarbiturique (TBA) qui réagit avec la lipoperoxydation des aldéhydes tel que le malonodialdéhyde (MDA). Après les traitements, le surnageant dés cellules est collecté (900 NI) et 90 NI d'hydroxytoluène butylé y sont ajoutés (Morliere, Moysan et al. 1991 ).
1 ml d'une solution de TBA à 0,375% dans 0,25M d'acide chlorhydrique contenant 15% d'acide trichloroacétique est également ajouté aux milieux réactionnels.
Le mélange est chauffé à 30°C pendant 15 min, refroidit sur glace et la phase organique est extraite avec du butanol. L'analyse de la phase organique se fait par spectrofiluorométrie (~exc=515 nm et hem=550 nm) à l'aide du specarofluorimètre Bhimazu 1501 (Bhimadzu Corporation, l~yoto, Japon). Les TBAI~S sont exprimés en équivalents i'~iDA en utilisant comme standard le tétraéthoxypropane. Les résultats sont normalisés par rapport au contenu en protéines.
La diminuai~n de la per~~~ydation lipidique observée vans les cellules traitèes avec les composés selon finvenaion confirme les résultaas obtenus précédemment.
Les composés selon l'invention présentent avantageusement des propriétés antioxydantes intrinsèques qui permettent de ralentir et/ou d'inhiber les effets d'un stress oxydatif. Les inventeurs montrent également que les composés selon l'invention sont capables d'induire l'expression des gènes d'enzymes antioxydantes. Ces caractéristiques particulières des composés selon l'invention permettent aux cellules de lutter plus efficacement contre le stress oxydatif et donc d'être protégées vis-à-vis des dommages induits par les radicaux libres.
Exemale 27: Evaluation de l'activation des PPARs in vitro par les composés selon l'invention Les récepteurs nucléaires membres de la sous-famille des PPARs qui sont activés par deux classes majeures de composés pharmaceutïques, les fibrates et les glitazones, abondamment utilisées en clinique humaine pour le traitement des dyslipidémies et du diabète, jouent un rôle important dans l'homéostasie lipidique et glucidique. Les données expérimentales suivantes montrent que les composés selon l'invention activent PPARa in vitro.
L'activation des PPARs est évaluée in vitro dans des lignées de type fibroblastique RiC13 ou dans une lignée hépatocytaire HepG2, par la mesure de l'activité transcriptionnelle de chimères constituées du domaine de liaison à
l'ADN du facteur de transcription Gal4 de levure et du domaine de liaison du ligand des différents PPARs. L'exemple présenté ci-dessous est donné pour les cellules HepG2.
A-/Protocoles de culture Les cellules HepG~ proviennent de fECACC (Porion Down, Ul~) et sont cultivées dans du milieu Dü6iEl~l supplémenté de 10~/~ vol/vol sérum de veau foetal, 100 U/ml pénicilline (Gibco, Paisley, UK) et 2 mM L-Glutamine (Gibco, Paisley, Uté). Le milieu de culture est changé tous les deu~ô jours. Les cellules sont c~nser~ées é 3~~C dans pane ~a~emosphére humide contenant ~~/~ el'acide carbonique ef 9~~/~ d'air.
E-/Description des plasmides utilisés en transfection Les plasmides pG5TkpGL3, pRL-CMV, pGal4.-hPPARa, pGal4-hPPARy et pGal4-f ont été décrits par Raspé et al. (Raspe, Madsen et al. 1999). Les constructions pGal4-mPPARa et pGal4-hPPAR~i ont été obtenues par clonage dans le vecteur pGal4-f de fragments d'ADN amplifiés par PCR correspondants aux domaines DEF des récepteurs nucléaires PPARa de souris et PPAR~3 humain respectivement.
C-/Transfection Les cellules HepG2 sont ensemencées dans des boîtes de culture de 24 puits à
raison de 5x104 cellules/puits, sont transfectées pendant 2 heures avec le plasmide rapporteur pGSTkpGL3 (50 ng/puits), les vecteurs d'expréssion pGal4-f pGal4-mPPARa, pGal4-hPPARa, pGal4-hPPARy ou pGal4-hPPAR(i (100 5 ng/puits) et le vecteur de contrôle de l'efficacité de transfection pRL-CMV
(1 ng/puits) suivant le protocole décrit précédemment (Raspe, Madsen et al. 1999) et incubées pendant 36 heures avec les composés testés. A l'issue de l'expérience, les cellules sont lysées (Gibco, Paisley, UK) et les activités luciférase sont déterminées à l'aide du kit de dosage Dual-LuciferaseT""
Reporter 10 Assay System (Promega, Madison, WI, USA) selon la notice du fournisseur. Le contenu en protéines des extraits cellulaires est ensuite évalué à l'aide du kit de dosage Bio-Rad Protein Assay (Bio-Rad, München, Allemagne) selon la notice du fournisseur.
15 Les inventeurs mettent en évidence une augmentation de l'activité
luciférase dans les cellules traitées avec les composés selon l'invention et transfectées avec le plasmide pGal~.-hPPARa. Cette induction de l'activité luciférase indique que les composés selon l'invention, sont des activateurs de PPARa. Un exemple eâe résultats ~bten~as avec des c~rnp~sés sel~n l'inventi~n test présenta dans la ~0 figure 3.
Eigure ~ : les cellules iHepG~, transfectées avec les plasmides du système Gal4./PPARa, sont incubées avec différentes concentrations (5, 15, 50 et 100 pM) des composés selon l'invention (Ex ~, Ex 4., Ex 5, Ex 6, Ex 11 ) pendant 24h ainsi qu'avec différentes concentrations de véhicule (PC) notées 1, ~, 3, 4 à
titre 25 de contrôles respectivement pour les concentrations 5, 15, 50 et 100 ~aM
des composés selon l'invention (suivant le rapport 4. :1 w/w décrit dans l'exemple 24.
(Méthode de préparation des composés de formule (I) selon l'invention)). Les résultats sont représentés par le facteur d'induction (signal luminescent des cellules traitées divisé par le signal luminescent des cellules non trâitées) en 30 fonction des différents traitements. Plus le facteur d'induction est élevé
meilleure est la propriété d'agoniste pour PPARa. Les résultats montrent que le composé
selon l'invention Ex 2 favorise l'induction du signal luminescent d'un facteur maximal de 19,8 à 50 NM, de 19,2 à 100 pM, de 7,7 à 15 pM et de 1,5 à 5 pM.
Le composé selon l'invention Ex 5 induit également une augmentation du facteur d'induction avec un effet dose de 10,5 à 100 pM, 7 à 50 pM, 2,5 â 15 pM et 1,2 à
pM. Le composé selon l'invention Ex 6 induit aussi une augmentation du signal 5 luminescent, révélateur d'une activité sur le récepteur nucléaire PPARa. Les facteurs d'induction pour le composé Ex 6 sont de 14,5 à 100 pM, 9,6 à 50.pM, 2,2 à 15 NM et 1,1 à 5 NM. En revanche lorsque les cellules sont incubées avec le véhicule (liposome de PC) aucune induction significative n'est observée.
Ces résultats montrent que les composés selon l'invention testés possèdent, de manière significative, la propriété de ligand vis à vis de PPARa, et permettent aussi son activation au niveau transcriptionnel.
E~~en»le 28 : évaluati~n des pr~~riétés anti-inflammat~ires des c~rn~osés sel~n igin~er~fri~r~ ~ .
La réponse inflammatoire apparaît dans de nombreux désordres neurologiques, comme, les ischémies cérébrales.~e plus, l'inflammation est l'un des facteurs imp~rtants de la neurodégénérescence. Lors d'accidents cérébrau~~, une des premiéres réactions des cellules de la glie est de libérer des cytolcines et des radicaux libres. La conséquence de cette libération de cytokines et de radicaux libres est une réponse inflammafioire au niveau cérébral qui peut mener à la mort des neurones (Rothv~rell 1997).
Les lignées cellulaires et les cellules primaires sont cultivées comme décrit précédemment.
Le lipopolysaccharide (LPS), endotoxine bactérienne (Escherichia coli 0111 :B4) (Sigma, France) est reconstitué dans de l'eau distillée et conservé à
4°C. Les cellules sont traitées avec une concentratiôn de LPS de 1 ~Ng/ml ~ pendant 24 heures. Pour éviter toute interférence avec d'autres facteurs, le milieu de culture des cellules est totalement changé.

Le TNF-a est un facteur important de la réponse inflammatoire à un stress (oxydant par exemple). Pour évaluer la sécrétion de TNF-a en réponse à une stimulation par des doses croissantes de LPS, le milieu ~de culture des cellules stimulées est prélevé et la quantité de TNF-a est évaluée avec un kit ELISA-TNF-a (Immunotech, France). Les échantillons sont dilués 50 fois afin d'ëtre én adéquation avec la gamme étalon (Chang, Hudson et al. 2000).
La propriété anti-inflammatoire des composés selon l'invention est caractérisée de la manière suivante : le milieu de culture des cellules est totalement changé
et les cellules sont incubées avec les composés à tester pendant 2 heures.
Après cette incubation, du LPS est rajouté au milieu de culture à une concentration finale de 1 pg/ml. Après 24. heures d'incubation, le surnageant de cellules est récupéré et stocké à -30°C lorsqu'il n'est pas traifié
directement. Les cellules sont lysées et la quantité de protéines est mesurée, à l'aide du kit de dosage Sio-Rad Protein Assay (Sio-Rad, ï~unich, Allemagne) selon la notice du . fournisseur.
La mesure de la diminution de sécrétion de TI~F-a favorisée par le traitement avec les composés testés est exprimée en pg/ml/Ng de protéine et rapportée en pourcentage par rapport au fiémoin. Ceci montre que les composés selon l'ine~ention ~aossédent oies propriétés anti-inflammadoires.
Exerr»le 29 : Évaluation des effets neur~-~r~fiecteurs des c~n1~~sés sel~n l'invention dans un rnodéle d'ischémie-re~erfusi~n cérébral A-/Modèle Prophylactique 9/ Traifiement des animaux 1. 9 Animaux et administration des eomposés Des rats Wistar de 200 à 350 g ont été utilisés pour cette expériénce.
Les animaux sont maintenus sous un cycle luinière/obscurité de .12 h à une température de 20~3°C. Les animaux ont un accès libre à l'eau et à la nourriture.
La prise de nourriture et la prise de poids sont enregistrées.
Les animaux sont traités par gavage avec les composés selon l'invention (600 mg/kg/jour) suspendus dans un véhiculé (carboxyméthylcellulose 0,5%

(CMC) et Tween 0,1%) ou traités avec le véhicule susmentionné, pendant 14 jours avant l'induction de l'ischémie par occlusion de l'artère cérébrale moyenne.
La carboxyméthylcellulose utilisée est un sel ~ de sodium de carboxyméthylcellulose de viscosité moyenne (Ref. C4888, Sigma-aldrich, France). Le Tween utilisé est le Polyoxyethylenesorbitan Monooleate (Tween 80, Ref. P8074, Sigma-aldrich, France).
1.2 Induction d'une ischémie-re~aen'usion ~nar occlusion intraluminale de l'artère moyenne cérébrale tes animaux sont anesthésiés à l'aide d'une injection intra-péritonéale de 300 mglkg d'hydrate de chloral. lJne sonde rectale est mise en place et la température du corps est maintenue à 37~0,5°C. La pression artérielle est mesurée au cours de touffe l'expérience.
Sous un microscope chirurgical, la carotide droite est mise à jour à l'aide d'une incision cervicale médiale. L'avère ptérygopalatine est ligaturée à son origine et une avériotomie esfi réalisée dans l'avéra carotide e~~terne afin d'y glisser un mono-filament de nylon. Ce filament est alors doucement avancé dans l'avéra carotide commune puis dans l'artère carotide interne afin d'obturer l'origine de l'artére cérébrale m~yenne. R~prés 1 heure, le filament est retiré pour permettre la reperitasion.
2/ Mesure du volume de l'infarctus cêrébral 24 heures après la reper~usion, les animaux préalablement traités ou non traités avec les composés selon l'invention sont tués par une overdose de pentobarbital.
Les cerveaux sonfi rapidemenfi congelés et sectionnés. Les sections sont colorées au violet Cresyl. Les zones non colorées des sections cérébrales ont été considérées comme lésées par l'infarctus. Les aires (de l'infarctus et des deux hémisphères) sont mesurées, les volumes de l'infarctus et des deux hémisphères sont calculés et le volume de l'infarctus corrigé est câlculé par la formule suivante (Volume de l'infarctus corrigé = Volume de l'infarctus -(volume de l'hémisphère droit - volume de l'hémisphère gauche)) pour compenser l'oedème cérébral.

~94 L'analyse des coupes de cerveaux d'animaux traités avec les composés selon l'invention révèle une nette diminution du volume de l'infarctus par rapport aux animaux non traités. Lorsque les composés selon finverition sont administrés aux animaux avant l'ischémie (effet prophylactique), ils sont capables d'induire une neuroprotection.
3/ Mesure de l'activité des enzymes anti-oxydantes Les cerveaux des rats sont congelés, écrasés et réduits en poudre puis re-suspendus dans une solution saline. Les différentes activités enzymatiques sont ensuite mesurées comme décrit par les auteurs suivants : superoxide dismutase (Flohe and ~tting 1934) ; glutathion peroxidase (Paglia and Valentine 1967);
glutathion reductase (Spooner, ~elides et al. 191 ) ; glutathion-S-transferâse (Habig and Jakoby 1931 ) ; catalase (Aebi 1934).
Les différentes activités enzymafiiques mentionnées ci-dessus sont augmentées dans les préparations de cerveaux des animaux traités avec les composés selon l'invention.
B-/Modèle curatif ou traitement de la phase aiguë
9/ Indc~c~'i~n d'ccne is~~émie ~-eizer~~rsie~n l2ar ~colc~sion infiral~c~ainale de l'ar~ére rua~yenn~ oéré~ral~.
~es animau~~ tels que décrits précédemment sont utilisés pour cette expérience.
Les animaux sont anesthésiés à l'aide d'une injection intra-péritonéale de 300 mg/kg d'hydrate de chloral. lJne sonde recfiale est mise en place et la température du corps est maintenue à 37~0,5~C. La pression artérielle est mesurée au cours de toute l'expérience.
Sous un microscope chirurgical, la carofiide droite est mise à jour à l'aide d'une incision cervicale médiale. L'artère ptérygopalatine a été ligaturée à son origine et une artériotomie est réalisée dans l'artère carotide externe afin d'y glisser un mono-filament de nylon. Ce filament est ensûite doucement avancé dans l'artère carotide commune puis dans l'artère carotide interne afin d'obturer l'origine de l'artère cérébrale moyenne. Après 1. heure, le filament est retiré pour permettre la reperfusion.

2/ Traitement des animaux Les animaux ayant subi une ischémie-reperfusion préalable sont traités par les composés selon l'invention par voie orale (tel que~déjà décrit dans un véhicûle CMC + Tween) une ou plusieurs fois après la reperfusion (600mgikg/j ou 2 5 administrations de 300mg/kg/j).
3/ Mesure du volume de l'infarctus cérébral 24, 43 ou 72 heures après la reperfusion, les animaux préalablement traités ou non traités avec les composés selon l'invention sont tués par une overdose de 10 pentobarbital.
Les cerveaux sont rapidement congelés et sectionnés. Les sections sont colorées au violet Cresyl. Les zones non colorées des sections cérébrales sont considérées comme lésées par l'infarctus. Les aires (de l'infarctus et des deux hémisphéres) sont mesurées, les volumes de l'infarctus et des deux 15 hémisphéres sont calculés et le volume de l'infarctus corrigé est calculé
par la formule suivante (~/olume de l'infarctus corrigé = ~olume~ de l'infarctus -(volume de l'hémisphère droit - volume de l'hémisphére gauche)) pour compenser fcedème cérébral.
Dans les cas ~â'~an traitement curatif (traitement de la ~ahase aig~aà), les animaux ~0 traités avec les c~mp~sc~s selon l'inventi~n ~nt des clornmages aca nivr~a~a cérébral réduits par rappod; aux animaux non traités. En efi:efi le volume de l'infarctus est diminué lorsque les composés selon l'invention sont administrés durant 24, 43 ou 72 heures aprés l'ischémie-reperfusion.
25 Les composés selon l'invention ont donc une activité neuroprotectrice lors d'un traitement consécutif à une ischémie aiguë.
L'utilisation des composés selon l'invention, dans différents modèles expérimentaux, montre que ces nouveaux composés possèdent une activité
30 antioxydante intrinsèque, capable de retarder et de réduire les effets d'un stress oxydatif. De plus, ils induisent l'expression des gènes des enzymes antioxydantes, ce qui associé à leur caractère antioxydant permet de renforcer les protections anti-radicalaires. Par ailleurs, les composés selon l'invention possèdent un pouvoir anti-inflammatoire et la propriété d'activer le récepteur nucléaire PPARa.
Enfin, l'utilisation des composés selon l'invention dans un modèle d'ischémie-reperFusion chez l'animal montre l'effet bénéfique sur la neuroprotection aussi bien avec un traitement préventif que curatif.

REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
Adams, E. P., F. P. Doyle, et al. (1960). "Antituberculous sulphur compounds.
Part IV. Some dimercaptopropyl esters and related dithiouronium bromides." J Chem Soc: 2674-80.
Adams, H. P., Jr. (2002). "Emergent use of anticoagulation for treatment of patients with ischemic stroke." Stroke 33(3): 856-61.
Aebi, H. (1984). "Catalase in vitro." Methods Enzymol 105: 121-6.
Antoniadou-Vyzas, A., G. B. Foscolos, et al. (1986). "Di-adamantane derivatives of a,o-polymethylenediamines with antimicrobial activity." Eur J Med Chem Chim Ther 21 (1 ): 73-74.
Bhatia, S. K. and J. Hajdu (1987). "Stereospecific synthesis of 2-thiophosphatidylcholines; a new class of biologically active phospholipid analogues." Tetrahedron Lett 2(33): 3767-3770.
Bordet, R., D. Deplangue, et al. (2000). "Increase in endogenous brain supero~~ide dismutase as a potentiel mechanism of lipopolysaccharide-induced brain ischemic tolerance." J Cereb Blood Flow Metab 20(8):
1190-6.
Chang, R. C., P. Hudson, et al. (2000). "Influence of neurone on lip~p~lysaccharide-stil~c~lated pr~ducti~I~ of nitric ~z~ide and t~al~~r necr~sis factor-alphas by claltured glla." Brain I~es 353(2): 235-44.
Clark, R. B. (2002). "The yole of PPARs in inflammation and immunity." J
Leukoc Biol 71 (3): 388-400.
Dirnagl, U., C. ladecola, et al. (1999). "Pathobiology of ischaemic stroke: an integrafied view." Trends Neurosci 22(9): 391-7.
Farinelli, S. E., D. S. Parle, et al. (1996). "Nitric oxide delays the death of trophic factor-deprived PC12 cells and sympathetic neurons by a cGMP-mediated mechanism." J Neurosci 16(7): 2325-34.
Flohe, L. and F. Otting (1984). "Superoxide dismutase assays." Methods Enzymo1105:93-104.
Fruchart, J. C., B. Staels, et al. (2001 ). "PPARS, metabolic disease and atherosclerosis." Pharmacol Res 44(5): 345-52.

9~
Gaffney, P. R. J. and C. B. Reese (1997). "Preparation of 2-O-arachidonoyl-1-O-stearoyl-sn-glycerol and other di-O-acyl glycerol derivatives." Tetrahedron Lett 38(14): 2539-2542.
Gilgun-Sherki, Y., E. Melamed, et al. (2001 ). "Oxidative stress induced-neurodegenerative diseases: the need for antioxidants that penetrate the blond braie barrier." Neuropharmacolocw 40(8): 959-75.
Gorelick, P. B. (2002). "Stroke prevention therapy beyond antithrombotics:
unifying mechanisms in ischemic stroke pathogenesis and implicâtions for therapy: an invited review." Stroke 33(3): 862-75.
Greene, L. A. and A. S. Tischler (1976). "Establishment of a noradrenergic clonai lins of rat adrenal pheochromocytoma celle which respond to serve growth factor." Proc Natl Acad Sci U S A 73(7): 2424-8.
Gronowitz, S., B. Hersl~f, et al. (1978). "Syntheses and chroptical properties of nome derivatives of 1-thioglycerol." Chem Phis Lipide 22: 307-320.
Habig, W. H. and W. B. Jakoby (1981 ). "Asseye for differenfiiation of glutathione S-transferases." Methods En~~ 77: 398-405.
Jurgens, G., H. F. Hoff, et al. (1987). "ü~odificaüon of humas serum low density lipoprotein by oxidation-- characterizatiôn and pathophysiological implications." Chem Phvs Li~ids X3(2-4): 315-36.
i~ain~a, T., A. C. Wikstr~nr, et al. (1994). 'GL~~li~ation ~f the per~~zisome proliferator-activated receptor in the braie." Neuroreport 5(18): 2481-5.
i<itchin, J., R. C. Bethell, et al. (1994). "Synthesis and structure-activity relationships of a series of penicillin-derived HIV proteinase inhibitors:
heterocyclic ring systems containing P1' and P2' substituents." J Med Chem 37(22): 3707-16.
Kotsovolou, S., A. Chiou, et al. (2001 ). "Bis-2-oxo amide triacylglycerol analogues: a novel class of potent humas gastric lipase inhibitors." J Ora Chem 66(3): 962-7.
Lebeau, J., C. Furman, et al. (2000). "Antioxidant~ properties of di-tert-butylhydroxylated flavonoids." Free Radic Biol Med 29(9): 900-12.
Lutsep, H. L. and W. M. Clark (2001 ). "Current statue of neuroprotective agents in the treatment of acute ischemic stroke." Curr Neurol Neurosci Rea 1(1):
13-8.

Marx, M. H., C. Piantadosi, et al. (1988). "Synthesis and evaluation of neoplastic cell growth inhibition of 1-N- alkylamide analogues of glycero-3-phosphocholine." J Med Chem 31(4): 858-63.
Mates, J. M., C. Perez-Gomez, et al. (1999). "Antioxidant enzymes and human diseases." Clin Biochem 32(8): 595-603.
Morliere, P., A. Moysan, et al. (1991 ). "UVA-induced lipid peroxidation in cultured human fibroblasts." Biochim Bioa~hys Acta 1084(3): 261-8.
Morris, A. D., G. Atassi, et al. (1997). "The synthesis of novel melphalan derivatives as potentiel antineoplastic agents." Eur J Med Chem 32(4):
343-50.
Murata, M., S. Ikoma, et al. (1991 ). "New synthesis of 2-thio-PAF and related compounds as substrates of PAF acetylhydrolase and phospholipase A2."
Chem Pharm Bull 39(5): 1335-1336.
Nandagopal, 1~., T. l~l. Dawson, cet al. (2001 ). "Critical role for nitric oxide signaling in cardias and neuronal ischemic preconditioning and tolerance.'s J Pharmacol Exo Ther 297(2): 474-8.
Nazih, A., °~. Cordier, et al. ('i 999). "Synfihesis and stability study of the new pentaammonio IipidpcTG90, a Bene transfer agent." Tetrahedron Lett ~.~(~.6): 8089-92.
i~azih, A., ~. C~rdier, et al. (2000). "~ne-p~t transf~rmation ~f a t-b~atyl carbamate to a bromoacetamide in the synthesis of the gens firansfer agent pcTG201." S_ n~ 5: 635-6.
Paglia, D. E. and ~. N. Valentine (1967). "Studies on the quantitative and qualitative characterization of erythrocyte glutathione peroxidase." J Lab Clin Med 70(1 ): 158-69.
Rahman, M. D., D. L. Ziering, et al. (1988). "EfFects of sulfur-containing analogues of stearic acid on growth and fatty acid biosynthesis in the protozoan Crithidia fasciculata." J Med Chem 31(8): 1656-9.
Ramalingan, I<., N. Raju, et al. (1995). "Synthesis of witrôimidazole substituted 3,3,9,9-tetramethyl-4,8-diaza-undecane-2,10-dione dioximes (propylene amine oximes, PnAOs) : ligands for technetium-99m complexes with potentiel for imaging hypoxie tissus." Tetrâhedron 51(10): 2875-94.

Raspe, E., L. Madsen, et al. (1999). "Modulation of rat liver apolipoprotein gene expression and serum lipid levels by tetradecylthioaçetic acid (TTA) via PPARalpha activation." J Lipid Res 40(11 ): 2099-110.
Rothwell, N. J. (1997). "Cytokines and acute neurodegeneration." Mol Psychiatre 2(2):120-1.
Shealy, Y. F., J. L. Frye, et al. (1984). "Synthesis and properties of some 13-cis-and all-trans-retinamides." J Pharm Sci 73(6): 745-51.
Smith, K. J., E. Dipreta, et al. (2001 ). "Peroxisomes in dermatology. Part
11." J
Cutan Med Surc 5(4): 315-22.
Spooner, P. J., S. B. Clark, et al. (1988). 'The ionization and distribution behavior of oleic acid in chylomicrons and chylomicron-like emulsion particles and the influence ~f serum albumin." J Biol Chem 263(3): 1444-53.
Spooner, R. J., A. Delides, et al: (1981 ). "Heat stability and kinetic properties of humas serum glutathione reductase activity in varions diseuse states."
ls Biochern i~ied 25(2): 239-48.
Urakami, C. and K. Kakeda (1953). "Derivatives of dl-aminopropanediols.'s Bull Chem Soc Jpn 25(5): 27~-278.
~0

Claims (17)

1. Composés de formule générale (I):

dans laquelle:

.cndot. G2 et G3 représentent indépendamment un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un groupe N-R4, G2 et G3 ne pouvant représenter de façon simultanée pan groupe N-R4.

.cndot. R et R4 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou non, éventuellement substitué, comportant de 1 à 5 atomes de carbone, .cndot. R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe CO-R5 ou un groupe de formule CO-(CH2)2n+1-X-R6, l'un au moins des groupes R1, R2 ou R3 étant un groupe de formule CO-(CH2)2n+1-X-R6, .cndot. R5 est un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou non, éventuellement substitué, comprenant éventuellement un groupement cyclique, dont la chaîne principale comporte de 1 à 25 atomes de carbone, .cndot. X est un atome de soufre, un atome de sélénium, un groupe SO ou un groupe SO2, .cndot. n est un nombre entier compris entre 0 et 11, .cndot. R6 est un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou non, éventuellement substitué, comprenant éventuellement un groupe cyclique, dont la chaîne principale comporte de 3 à 23 atomes de carbone, de préférence 10 à 23 atomes de carbone et éventuellement un ou plusieurs hétérogroupes choisis parmi un atome d'oxygène, un atome de soufre, un atome de sélénium, un groupe SO et un groupe SO2, à l'exclusion des composés de formule (I) dans laquelle G2R2 et G3R3 représentent simultanément des groupes hydroxyle, leurs isomères optiques et géométriques, leurs racémates, leurs sels, leurs hydrates et leurs mélanges.
2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'un seul des groupes R1, R2 ou R3 représente un atome d'hydrogène.
3. Composés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que, dans le groupe CO-(CH2)2n+1-X-R6, X représente un atome de soufre ou de sélénium et avantageusement un atome de soufre.
4. Composés selon la revendication 1, 2 ou 3, caractérisés en ce que, dans le groupe CO-(CH2)2n+1-X-R6, n est compris entre 0 et 3, plus spécifiquement compris entre 0 et 2 et est en particulier égal à 0.
5. Composés selon l'une des revendications précédentes, caractérisés en ce que R6 comporte un ou plusieurs hétérogroupes, de préférence 0, 1 ou 2, plus préférentiellement 0 ou 1, choisis parmi un atome d'oxygène, un atome de soufre, un atome de sélénium, un groupe SO et un groupe SO2.
6. Composés selon l'une des revendications précédentes, caractérisés en ce que CO-(CH2)2n+1-X-R6 est le groupe CO-CH2-S-C14H29.
7. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce qu'au moins un des groupes R1, R2 et R3 représente un groupe CO-(CH2)2n+1-X-R6 dans lequel X représente un atome de soufre ou de sélénium et de préférence un atome de soufre et/ou R6 est un groupe alkyle saturé et linéaire comprenant de 3 à 23 atomes de carbone, préférentiellement 13 à 20 atomes de carbone, de préférence 14 à 17, plus préférentiellement 14 à
16, et encore plus préférentiellement 14 atomes de carbone.
8. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce qu'au moins deux des groupes R1, R2 et R3 sont des groupes CO-(CH2)2n+1-X-R56 identiques ou différents, dans lesquels à
représente un atome de soufre ou de sélénium, de préférence un atome de soufre.
9. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que G2 représente un atome d'oxygène ou de soufre, de préférence un atome d'oxygène.
10. Composés selon la revendication précédente, caractérisés en ce que R2 représente un groupe de formule CO-(CH2)2n+1-X-R6.
11. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisés en ce que :
.cndot. G3 est un groupe N-R4 dans lequel R4 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et G2 est un atome d'oxygène ; et/ou .cndot. R2 représente un groupe CO-(CH2)2n+1-X-R6.
12. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que R1, R2 et R3, identiques ou différents, de préférence identiques, représentent un groupe CO-(CH2)2n+1-X-R6, dans lesquels X
représente un atome de soufre ou de sélénium et de préférence un atome de soufre et/ou R6 est un groupe alkyle saturé et linéaire comprenant de 13 à 17 atomes de carbone, de préférence 14 à 17, encore plus préférentiellement 14 atomes de carbone, dans lesquels n est de préférence compris entre 0 et 3, et en particulier égal à 0, plus spécifiquement, R1, R2 et R3 représentant des groupes CO-CH2-S-C14H29.
13. Composés de formule (I) telle que définie à la revendication 1, choisis parmi :
- 1-tétradécylthioacétylamino-2,3-(dipalmitoyloxy)propane ;
- 3-tétradécylthioacétylamino-1,2-(ditétradécylthioacétyloxy)propane ;
- 3-palmitoylamino-1,2-(ditéfiradécylthioacétyloxy)propane ;
- 1,3-di(tétradécylthioacétylamino)propan-2-ol ;
- 1,3-diamino-2-(tétradécylthioacétyloxy) propane ;
- 1,3-ditétradécylthlocétylamino-2-(tétradécylthlocétyloxy)propane ;
- 1,3-dioléoylamino-2-(tétradécylthioacétyloxy)propane ;
- 1,3-ditétradécylthioacétylamino-2-(tétradécylthioacétylthio)propane ; et - 1-tétradécylthioacétylamino-2,3-di(tétradécylthioacétylthio)propane.
14. Composition pharmaceutique comprenant, dans un support pharmaceutiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) tel que défini dans l'une des revendications précédentes, y compris un composé de formule (I) dans laquelle les groupes G2R2 et G3R3 représentent simultanément des groupements hydroxyle.
15. Composition pharmaceutique selon la revendication précédente destinée au traitement ou à la prophylaxie des pathologies vasculaires cérébrales et plus particulièrement de l'ischémie cérébrale ou des accidents vasculaires cérébraux.
16. Utilisation d'un composé de formule (I) défini selon l'une des revendications 1 à 13, y compris un composé de formule (I) dans laquelle les groupes G2R2 et G3R3 représentent simultanément des groupements hydroxyle, pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à un traitement préventif ou curatif chez l'homme ou chez l'animal.
17. Utilisation selon la revendication précédente, caractérisée en ce que la composition pharmaceutique est destinée au traitement et/ou à la prophylaxie de pathologies vasculaires cérébrales et plus particulièrement de l'ischémie cérébrale ou des accidents vasculaires cérébraux.
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2828487B1 (fr) * 2001-08-09 2005-05-27 Genfit S A Nouveaux composes derives d'acides gras, preparation et utilisations
KR101696873B1 (ko) * 2014-11-28 2017-01-17 (주)네오팜 손상모발 개선용 조성물
CN105566178B (zh) * 2015-12-17 2017-11-21 陕西科技大学 一种对甲苯磺酸酯基双子季铵盐及其制备方法
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Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6171830A (ja) * 1984-09-17 1986-04-12 Dainippon Ink & Chem Inc 界面活性剤組成物
JPH02110545A (ja) * 1988-10-20 1990-04-23 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料
JPH02238451A (ja) * 1989-03-13 1990-09-20 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料
CA2301943C (fr) * 1997-08-29 2008-11-04 The Johns Hopkins University Composes antimicrobiens
JP2000169443A (ja) * 1998-10-02 2000-06-20 Sankyo Co Ltd ジチオ―ル誘導体
FR2792312B1 (fr) * 1999-04-15 2001-06-08 Oreal Composes (poly)thia-alcynoiques et leurs derives, compositions les comprenant et leur utilisation
EP1173408B1 (fr) * 1999-04-19 2005-07-20 Coelacanth Corporation Agonistes ppar-(gamma) en tant qu'agents de traitement du diabete de type ii
PL370244A1 (en) * 2001-10-17 2005-05-16 Novo Nordisk A/S Dicarboxylic acid derivatives, their preparation and therapeutic use
FR2850869B1 (fr) * 2003-02-12 2005-03-25 Genfit S A Utilisations d'aminopropanediols acyles et de leurs analogues azotes et sulfures

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