CA2220015A1

CA2220015A1 - Derives d'azacycloalcanes, leur preparation et leurs applications en therapeutique

Info

Publication number: CA2220015A1
Application number: CA002220015A
Authority: CA
Inventors: Manuel Bedoya Zurita; Magali Romanach Ferrer; Maria Dolores Jimenez Bargueno; Juan Antonio Diaz Martin; Gregorio Del Sol Moreno; Ulpiano Martin-Escudero Perez
Original assignee: Individual
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1995-05-03
Filing date: 1996-04-12
Publication date: 1996-11-07
Also published as: JPH11504913A; NZ307230A; KR19990008276A; PL323177A1; FR2733750A1; EP0823912A1; BR9608309A; NO975020L; IL118119A0; WO1996034870A1; US5869518A; BG102015A; TR199701287T1; MX9708322A; SK147897A3; AU699120B2; HUP9903886A3; EE9700288A; AU5652096A; HUP9903886A2

Abstract

Dérivés d'azacycloalcanes de formule générale (I) dans laquelle: R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou un groupe phényle, ou R1 et R2 ensemble, forment un groupe oxo, R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, ou bien R3 forme un groupe méthylène, R4 représente un groupe aromatique, ou, quand R3 forme un groupe méthylène, R4 représente un groupe phénylène dont un atome de carbone est lié à Y et un autre atome de carbone, adjacent au précédent, est lié audit groupe méthylène, R5 est soit un groupe OR7, où R7 est un atome d'hydrogène ou un groupe benzyle, soit un groupe N4-méthyl-pipérazinyle, soit encore un groupe NHR8 où R8 est un groupe hydroxyle, pyridinylméthyle ou phénylméthyle, A est un cycle aromatique, éventuellement substitué, n est égal à 1 ou 2, X est CH, O ou N, et Y est CH2, O ou S, leur procédé de préparation et leurs applications en thérapeutique.

Description

CA 022200l~ l997-l0-3l W096/34870 P~l/~n_-~00555 DÉRIVÉS D'AZACYCLOALCANES, LEUR PRÉPARATION ET LEURS
APPLICATIONS EN THÉRAPEUTIQUE

La presente invention a pour objet des derives d'azacycloalcanes, leur preparation et leurs applications en therapeutique, not~m~ent dans le traitement du diabète, de l'obesité et de l'hyperglycemie.

Les derivés d'azacycloalcanes de l'invention répondent à la formule générale (I) ~ N ~ X ~ Y ~I~

dans laquelle:

* Rl et R2,identiques ou differents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, linéaire, ramifié ou cyclique, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou un groupe phenyle éventuellement substitue par un groupe alkyle, linéaire ou ramifie, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, par un ou deux atomes d'halogene ou par un groupe COOR6, R6 étant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou R1 et R2 ensemble, forment un groupe oxo, * R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, lineaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, :
CA 0222001~ 1997-10-31 WO 96/34870 PCT 1~ ~ ~I C ~~ r ou bien R3 forme un groupe methylene, * R4 represente un groupe aromatique choisi parmi un groupe phényle, naphtyle ou pyridinyle, eventuellement substitue par un groupe alkyle, lineaire ou ramifie, comprenant de 1 a 6 atomes de carbone, par un ou deux atomes d'halogene, par un groupe nitro, ou par un groupe COOR6, R6 etant tel que defini ci-dessus, ou, quand R3 forme un groupe methylène, alors R4 represente un groupe phenylene dont un atome de carbone est lie à Y et un autre atome de carbone, adjacent au precedent, est lie audit groupe methylene, * R5 est soit un groupe OR7, oh R7 est un atome d'hydrogene ou un groupe benzyle, soit un groupe N4-methyl-piperazinyle, soit encore un groupe NHR8 ~~ R8 est un groupe hydroxyle, pyridinylmethyle ou phenylmethyle, * n est egal à 1 ou 2, * A est un cycle aromatique, eventuellement substitue par un ou deux atomes d'halogene, un ou deux groupes alkyle, lineaire ou ramifie, comprenant de 1 ~ 4 atomes de carbone, par un groupe nitro, par un groupe COOR6, R6 etant tel que defini ci-dessus, par un ou deux groupes alkoxy, lineaire ou ramifie, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone ou par un groupe methylenedioxy, * X est CH, O ou N, et * Y est CH2, O ou S.

Les composes de formule (I) forment avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptables des sels qui font partie de l'invention. Selon la présente invention, les sels preferes sont les sels de sodium et de calcium, qui sont tels que R7 represente un atome de sodium ou de calcium.

Les composes de formule (I) comportent un atome de carbone asymetrique. Ils peuvent donc exister sous forme , CA 0222001~ 1997-10-31 WO96/34870 PCT/FI~g6/00555 d'énantiomeres. Ces enantiomeres ainsi que leurs mélanges, y compris les melanges racémiques, font partie de l'invention.

Dans le cadre de la présente invention, les termes ci-apres ont les significations suivantes:

* un groupe oxo représente un groupe =O.

* un ~ou~e aromatique consiste en un cycle insature comprenant de 3 à 14 atomes de carbone, ainsi, qu'éventuellement, un heteroatome choisi dans le groupe constitue par le soufre, l'oxygene et l'azote, ledit cycle presentant un nombre max; ~11 d'insaturations, compte tenu de ses eventuels substituants.

Par ailleurs, on peut noter que lorsque n est égal à 1 ou 2, cela signifie que le nombre d'atomes de carbone compris dans la parenthese est egal a 1 ou 2. Lorsque n est egal a 1, le derive azacycloalcane selon l'invention est un derive dihydro-lH-' pyrrole. Quand n est egal a 2, le derive azacycloalcane selon l'invention est un derive tetrahydropyridine.

Selon un mode prefere de realisation de l'invention, A estchoisi dans le groupe constitue par le thiophene, le benzene, le furanne et le naphtalene, ces groupes aromatiques étant ou non substitue comme indique plus haut.
Selon un autre aspect avantageux de l'invention, n est égal fi l et R5 est un groupe hydroxyle. Par ailleurs, R4 est de preference un groupe phényle non su~stitué.
A titre de sous-groupe de composés selon l'invention, on peut not~ent citer celui constitué par les derivés de l'acide y-oxo-a-(phenylmethyl)-5,6-dihydro-4H-thienot3,4-c]pyrrole-5-butano~que de formule II

CA 022200l5 l997-lO-3l W096/34~0 PCT~6/00555 O Rs 5 ~ U ~ II
f~ .
Rlo dans laquelle R5 est tel que défini pour la formule (I) et Rg et Rlor identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogene ou un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone.
Les énantiomeres purs, les mélanges d'énantiomeres, y compris les mélanges racémiques , ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule (II), font partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent etre préparés selon le procédé représenté dans le schéma 1 en Annexe 1. Selon ce procéde, on fait réagir un composé de formule (III) ~/ 2 N-H
~ (III) dans laquelle Rl, R2, A et n sont définis comme dans la formule (I), avec un compose de formule generale (IV) ~~, R.2 ~ l R" I I IV

CA 0222001~ 1997-10-31 WO 96/348 70 P~; ~ / r ~ . 0 0555 s dans laquelle R3, R4, X et Y sont définis comme dans la formule (I), R11 represente un atome d'halogène ou un groupe hydroxyle et Rl2 est un groupe alkoxy comprenant de 1 à 4 atomes de ~ 5 carbone, lineaire ou ramifie, ou un groupe phenylalkoxy, dont la partie alkoxy comprend de 1 à 4 atomes de carbone, tel le groupe benzyloxy.
On peut realiser cette reaction dans un solvant tel que le dichloromethane, en presence de triethylamine et /ou d'un agent activateur de la fonction acide comme le chloroformiate d'isobutyle ou le carbonyldiimidazole (CDI). On prepare ainsi des composes de formule tIa) dans laquelle Rl, R2, R3, R4, R12 A, n, X et Y ont les significations mentionnees plus haut.
Les composes de formule (I) pour lesquels R5 est un groupe benzyloxy peuvent ainsi être directement obtenus en choisissant R12 comme etant un groupe benzyloxy.

Les composes de l'invention de formule tIb), pour lesquels R5 est un groupe hydroxyle, peuvent être obtenus par hydrogènolyse ou hydrolyse des composes de formule (Ia), au moyen par exemple de soude ou d'acide chlorhydrique.

Les composes de l'invention de formule tI) où R5 est soit un groupe N4-methyl-pipérazinyle, soit un groupe NHR8 ~~ R8 est un groupe hydroxyle, pyridinylmethyle ou phenylmethyle, peuvent être prepares en faisant reagir les composes de formule (Ia) avec une amine de formule HZ dans laquelle Z represente un groupe N4-methyl-piperazinyle ou un groupe NHR8 tel que defini precedemment, en presence de carbonyldiimidazole.
Les composes de formule (III) peuvent être prepares selon des procedes bien connus de l'homme du metier, notamment selon les procedes decrits dans la demande de brevet français nQ 93 07538, ou selon des procedes decrits dans la litterature, comme par exemple dans Tetrahedron Letters, 36, 5877-5880 (1995)-Plus particulièrement, les composes de formule (III), danslesquels A est un groupe benzène eventuellement substitue, n CA 022200l~ l997-l0-3l W096l34870 PCT~96/00555 est egal à 1, Rl et R représentent chacun un atome d'hydrogène,peuvent not~m~nt être préparés selon les deux procedes representés dans les schemas-2 et 3 de l'Annexe 2.

Selon le procede du schema 2, on fait réagir un composé de formule (V), dans laquelle Rl3 représente un atome d'halogène, un groupe NO2, alkyle linéaire ou ramifie, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, avec de l'urée pour préparer un composé
imide de formule (VI) o~ Rl3 a la signification indiquée ci-dessus. On r~duit alors la fonction imide du compose de formule(VI) à l'aide du borohydrure de sodium, en présence de trifluoroetherate de bore, pour obtenir les composés de formule (IIIa) o~ Rl3 a la signification indiquée ci-dessus.

Selon le schéma 3, on fait réagir successivement un composé de formule (VII), dans laquelle R14 représente un atome d'halogène, avec une base forte telle le n-butyllithium dans un solvant comme le tétrahydrofurane, puis avec du N,N-dimethylformamide, puis avec du borohydrure de sodium, puis enfin, avec de l'acide chlorhydrique pour obtenir un compose de formule (VIII). Celui-ci est soumis à l'action de l'hydrure de sodium, puis à celle du tertiobutylate de potassium en présence d'eau pour obtenir les composés de formule (IIb) où R14 représente un atome d'halogène.
Les composés de fomule (IV) peuvent etre préparés selon des procedes decrits dans la litterature, comme par exemple dans J.
Am. Chem. Soc., 90, 3495-3502 (1968) ou dans J. Med. Chem., 36, 2788-2797 (1993).
Les exemples suivants illustrent l'invention.
Les analyses confirment la structure des composes.

Exem~le 1. Acide v-oxo-atR,S)-(~henylmethyl)-5 6-dihydro-4H-fll~o[3 ,4--c]};~yrrole--5-hut~noï~aue.

1.1.- Furanne-3,4-diméthanol.

CA 0222001~ 1997-10-31 WO 9C/34870 P~ 05!;!;

A 95 ml (95 mmoles) d'une solution 1 M d'hydrure de lithium et d'aluminium dans du tetrahydrofuranne, on ajoute à 0~C, une solution de 7,2 g (39 mmoles) de furanne-3,4-dicarboxylate de diéthyle dans 95 ml de tetrahydrofuranne. On agite 8 température ambiante pendant 16 h puis on ajoute a 0~C, 3,8 ml d'eau et 3,8 ml d'une solution de soude a 15%. Le precipite forme est filtre, lave avec trois fois 100 ml de t~trahydrofuranne, puis les phases organiques reunies sont lavees avec de la saumure, séchées sur du sulfate de sodium, filtrees et evaporées a siccité. On obtient 4,26 g d'un produit huileux. Rendement 85%.

1.2.- 3,4-Bis(chlorométhyl)furanne.
A une solution de 5,3 g (41,36 mmoles) de furanne-3,4-diméthanol dans 30 ml de chloroforme, on ajoute à 0~C, une solution de 7,5 ml (105,3 mmoles) de chlorure de thionyle dans 30 ml de chloroforme. On agite pendant 2 h a température ambiante puis le mélange est versé dans 100 ml d'eau glacee. La phase organique est décantee, lavée avec deux fois 50 ml d'eau froide, sechee sur du sulfate de sodium puis evaporee a sec. On obtient 3,97 g d'un produit huileux. Rendement 58%.

1.3.- 5-Benzoyl-5,6-dihydro-4H-furo[3,4-c]pyrrole.

A une solution de 0,75 g (6 mmoles) de benzamide dans 20 ml de N,N-dimethylformamide, on ajoute 8 0~C, 0,72 g (18 mmoles) d'une dispersion d'hydrure de sodium dans de l'huile; on agite 8 temperature ambiante pendant 90 min., puis on ajoute une solution de 1 g (6 mmoles) de 3,4-bis(chloromethyl)furanne dans 20 ml de N,N-dimethylformamide. On agite pendant 2,5 h, on refroidit a 0~C, on ajoute 50 ml d'eau et l'on extrait avec trois fois 50 ml d'acetate d'ethyle; les phases organiques r~eunies sont lavees avec de la saumure, sechees sur du sulfate de sodium puis evaporees a sec. Le residu est purifie par chromatographie sur gel de silice a l'aide du melange eluant acetate d'ethyle/hexanne 1/4. On obtient 0,42 g d'un solide CA 022200l~ lss7-l0-3l W096/3~70 PCTA~6/00555 blanc. Rendement 32%.
Point de fusion : 84,5-85,5~C.
1.4.- 5,6-Dihydro-4H-furo[3,4-c]pyrrole.

A une solution de 2,7 g (12,6 mmoles) de 5-benzoyl-5,6-dihydro-4H-furo[3,4-c~pyrrole dans 20 ml d'ethanol, on ajoute 30 ml (67,5 mmoles) d'une solution aqueuse 2,5 M d'hydroxyde de sodium. Le mélange est agité au reflux pendant 6,5 h; on distille l'éthanol puis on extrait avec trois fois 30 ml de diclorométhane. Les phases organi~ues réunies sont lavées avec de la saumure, sechees sur du sulfate de sodium et evaporees a siccité. on obtient 1,25 g d'un produit huileux qui est utilisé
tel quel pour la reaction suivante.

1.5.- y-oxo-a(R~s)-(phénylméthyl)-5~6-dihydro-4H-furo[3~4 c]pyrrole-5-butanoate de phenylmethyle.

A une solution de 2,5 g (8,3 mmoles) de 3-carboxy-2(R,S)-(phénylméthyl)-l-propanoate de phénylméthyle dans 40 ml de tétrahydrofuranne on ajoute a O~C, 1,48 g (9 mmoles) de carbonyldiimidazole; on agite pendant 9O min. a température ambiante puis on ajoute une solution de 1 g (9 mmoles) de 5,6-dihydro-4H-furo[3,4-c]pyrrole dans 40 ml de tétrahydrofuranne;
apres 2 h on verse le melange dans de l'eau glacee et l'on agite durant 30 min.. On filtre le precipité formé, on le lave avec deux fois 20 ml d'eau et on le séche sous vide. On obtient

2,85 g d'un solide blanc. Rendement 88~.
Point de fusion : 101-102~C.

1.6.- Acide y-oxo-~(R~s)-(phenylméthyl)-5~6-dihydro-4H
furot3~4-c]pyrrole-5-butanoïque.

A une solution de 1 g (2,56 mmoles) de y-oxo-~(R,S)-(phénylméthyl)-5~6-dihydro-4H-furot3~4-C]pyrrole-5-butanoate de phenylméthyle dans 10 ml de tétrahydrofuranne on ajoute lO ml d'~thanol, puis, a O~C, une solution de 0,308 g (7,7 mmoles) d'hydroxyde de sodium dans 10 ml d'eau. On agite le mélange CA 0222001~ 1997-10-31 W096/34870 P~li~Kj~OOS55 pendant 2 h a O~C, puis pendant 2 h a température ambiante. On concentre la solution obtenue, on ajoute 30 ml d'eau et l'on lave avec deux fois 35 ml d'ether diéthylique. On réfroidit la phase aqueuse, puis on ajoute une solution 2 M d'acide ~ 5 chlorhydrique jusqu'a pH 2. On filtre le précipité formé, on le lave avec deux fois 20 ml d'eau et on le seche sous vide. On obtient 0,47 g d'un solide blanc. Rendement 61%.
Point de fusion : 135-137~C.

Exemple 2. Acide S-fluoro-v-oxo-atS)-(phénylméthyl)-2.3-~i~y~ro-1~-;so;n~ole-2-hl~tAnoï~l-e.

2.1.- N-t(4-Fluoro-2-formylphényl)méthyl]-2,2-dimethylpropanamide.

A une solution de 5 g (23,9 mmoles) de N-t(4-fluorophényl)méthyl]-2,2-diméthylpropanamide dans 60 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute a -78~C, 22,9 ml (57,3 mmoles) d'une solution de n-butyllithium 2,5 M dans de l'hexane. On agite 1 h a 0~C, on refroidit a -78~C puis on ajoute 2 ml de N,N-diméthylformamide et on agite pendant 2 h a O~C. On ajoute 20 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium, on agite 30 min a température ambiante puis on ajoute 50 ml d'eau et lOO
ml d'acétate d'éthyle. On lave la phase organique avec de la saumure, on la seche sur du sulfate de sodium puis on l'évapore ~ siccité. Le résidu cristallise dans un mélange acétate d'ethyle/hexane. On obtient 3 g d'un solide blanc. Rendement 53%.
Point de fusion : 62-64~C.

2.2.- N-[t4-Fluoro-2-(hydroxyméthyl)phényl]méthyl]-2,2-dimethylpropanamide.
A une solution de 0,5 g (2,1 mmoles) de N-t(4-fluoro-2-formylphényl)méthyl]-2~2-diméthylpropanamide dans 15 ml de methanol, on ajoute a OoC, 0,08 g (2,1 mmoles) de borohydrure de sodium. On agite pendant 4 h a temperature ambiante, puis on CA 0222001~ 1997-10-31 WO 96/34870 PCT/li~R96100555 ~limine le solvant. On ajoute 20 ml d'une solution saturee d'hydrogènocarbonate de sodium et l'on extrait avec deux fois 30 ml de dichloromethane. on lave les phases organiques reunies avec de la saumure, on les seche sur du sulfate de sodium, puis on les évapore à siccite. Le produit cEistallise dans un melange acetate d'ethyle/hexane sous forme d'un solide blanc.
On obtient 0,27 g. Rendement 54%.
Point de fusion : 102-103~C.

2.3.- N-tt2-Chloromethyl)-4-fluorophenyl]methyl]-2,2-diméthylpropanamide.

On chauffe à 60~C un melange de 2,77 g (11,57 mmoles) de N-tt4-fluoro-2-(hydroxymethyl)phenyl]methyl]-2,2-dimethylpropanamide et de 20 ml d'acide chlorhydrique concentre durant 20 h; on elimine le solvant et l'on obtient 3 g d'un solide blanc.
Rendement quantitatif.
Point de fusion : 99-103~C.

2.4.- 2-(2~2-Dimethyl-l-oxopropyl)-5-fluoro-2~3-dihydro-lH-isoindole.

A une solution de 2,9 g (11,25 mmoles) de N-[[2-chlorométhyl)-4-fluorophényl]méthyl~-2,2-dimethylpropanamide dans 70 ml de N,N-dimethylformamide, on ajoute à 0~C, 0,49 g (12,3 mmoles) d'une dispersion d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile. On agite ~ 0~C durant 1 h, puis on ajoute 2ml d'acide chlorhydrique 6 N. on élimine le solvant et on purifie le residu par chromatographie sur colonne de gel de silice a l'aide du melange éluant acétate d'ethyle/hexane 1/9. On obtient 2,1 g d'un solide blanc. Rendement 85%.
Point de fusion : 80-82~C.

2.5.- 5-Fluoro-2,3-dihydro-lH-isoindole.

A une suspension de 6,6 g (54 mmoles) de tertiobutylate de CA 0222001~ 1997-10-31 WO 96/34870 PC1~1~96100555 potassium dans 140 ml de t~trahydrofuranne, on ajoute 0,3 ml (16,7 mmoles) d'eau, on agite pendant 5 min, puis on ajoute 1,8 g (8,13 mmoles) de 2-(2,2-dimethyl-1-oxopropyl)-5-fluoro-2,3-dihydro--lH-isoindole. On agite à 70~C pendant 48 h, on filtre ~ 5 sur de la célite, on lave avec deux fois 50 ml de tétrahydrofuranne, puis on evapore les filtrats à sec. On ajoute 20 ml d'acide chlorhydrique 6 N, on lave la solution obtenue avec deux fois 20 ml d'acetate d'ethyle, puis-on alcalinise la phase aqueuse avec de l'hydroxyde de sodium 6 N
jusqu'à pH 14 et l'on extrait avec trois fois 30 ml d'acetate d'~thyle. On lave les phases organiques réunies avec de la saumure, on les seche sur du sulfate de sodium et on les evapore a sec. on obtient 0,69 g d'un produit huileux.
Rendement 61~.
2.6.-- 5--Fluoro-y-oxo-c~(S)-(phénylmethyl)-2,3-dihydro-1~-isoindole-2-butanoate de phénylmethyle.

Ce compose a ete obtenu sous forme d'une huile, selon le procédé décrit dans l'etape 1.5 de l'exemple 1, à partir du 3-carboxy--2(S)-(phénylmethyl)-1-propanoate de phenylmethyle et du 5--fluoro--2,3-dihydro-lH-isoindole.

2.7.-- Acide S-fluoro-y-oxo-~(S)--(phenylmethyl)-2~3-dihydro-lH-isoindole-2--butanoïque.

A une solution de 1,18 g (2,83 mmoles) de 5-fluoro-y--oxo-~(S)--(phenylmethyl)-2,3-dihydro-lH-isoindole-2-butanoate de phenylmethyle dans 5 ml d'acetate d'ethyle, on ajoute 150 mg de charbon palladie à 10% et on hydrogène à la pression de 20 psi (137 921 Pa) pendant 2,5 h. Apres filtration sur de la celite puis evaporation du solvant, on cristallise le produit dans l'ether diethylique. On obtient 0,6 g d'un solide blanc.
Rendement 65%.
Point de fusion: 136-138~C.

Exem~le 3. Acide 5--methyl--v--oxo--o((S)--tphenylmethyl)--2.3--CA 022200l~ l997-l0-3l W096/34~0 PCT~6/00555 ~;hy~ro-lH-i5O;n~ole-2-hllt~no~e~

3.1.- 5-Methyl-lH-isoindole-1,3-(2H)-dione.

5 On chauffe un melange de 8,1 g (50 mmoles) de 5-methylisobenzofuranne-1,3-dione et de 6 g (100 mmoles) d'urée a 170~C pendant 45 min. On verse le mélange fondu sur de l'eau, on filtre le precipite forme, on le dissous dans 250 ml de dichloromethane puis on lave successivement avec une solution saturée d'hydrogenocarbonate de sodium, avec de l'eau et avec de la saumure. Finalement on séche sur du sulfate de sodium et on évapore a siccité. On obtient 5,7 g d'un solide legerement jaune. Rendement 71%.
Point de fusion : 196-197~C.
3.2.- 5-Méthyl-2,3-dihydro-lH-isoindole.

A une suspension de 2 g (12,4 mmoles) de 5-méthyl-lH-isoindole-1,3-(2H)-dione dans 50 ml de tetrahydrofuranne, on ajoute 1,87g (49,6 mmoles) de borohydrure de sodium. On refroidit le melange ~ 0~C et on ajoute une solution de 6,25 ml (49,6 mmoles) de trifluorure de bore étherate dans 15 ml de tetrahydrofuranne.
on chauffe a reflux pendant 5 h, on refroidit, on ajoute 25 ml de methanol, on agite pendant 1 h a temperature ambiante, puis on ajoute 25 ml d'acide chlorhydrique 6 N et l'on chauffe au reflux pendant 1 h. On filtre le melange, on concentre le filtrat, on le lave avec deux fois 40 ml d'ether diethylique et on l'évapore a siccité. On ajoute 20 ml d'une solution de soude 5 N et on extrait avec deux fois 100 ml de dichloromethane. On lave les phases organiques avec de la saumure, on les seche sur du sulfate de sodium puis on les evapore a siccite. On obtient 0,65 g d'un produit huileux.

3.3.- 5-Méthyl-y-oxo-~(S)-(phénylméthyl)-2,3-dihydro-lH-isoindole-2-butanoate de phenylméthyle.

Ce compose a éte obtenu sous forme d'une huile, selon le procede decrit a l'etape 1.5 de l'exemple 1, a partir du 3-carboxy-2(s)-(phénylméthyl)-1-propanoate de phénylméthyle et du CA 0222001~ 1997-10-31 WO 96134870 P~;l/r~~~00555 5-methyl-2,3-dihydro-1~-isoindole.

3.4.- Acide 5-methyl-y-oxo-a(S)-(phénylmethyl)-2,3-dihydro-lH-- 5 isoindole-2-butano~que.

Ce compose a ete obtenu sous forme d'une huile, selon le proc~d~e decrit dans l'étape 2.7 de l'exemple 2, à partir du 5-méthyl-y-oxo-~(S)-(phenylméthyl)-2,3-dihydro-lH-isoindole-2-butanoate de phenylmethyle.Le sel de sodium de ce compose presente un point de fusion superieur a 250~C.

En reproduisant cet exemple en utilisant comme produit de départ de la lH-isoindole-1,3(2H)-dione, on a pu preparer l'acide y-oxo-~(S)-(phenylmethyl)-2,3-dihydro-lH-isoindole-2-butano~que, l'acide y-oxo-~(R)-(phenylmethyl)-2,3-dihydro-lH-isoindole-2-butanoïque et l'acide y-oxo-~(R,S)-(phenylmethyl)-2,3-dihydro-lH-isoindole-2-butano~que.
Exem~le 4. Acide ~(R.S)-[r(2.3-dihydro-1H-isoindol-2-yl ~ c~rhony~ ~ ~mi no~ hen~eneproD~noï~e~

4.1.- a(R,S)-t[(2,3-Dihydro-lH-isoindol-2-yl)carbonyl]amino]benzenepropanoate de phenylmethyle.

A une solution de 0,71 g (4,39 mmoles) de carbonyldiimidazoledans 10 ml de tetrahydrofuranne on ajoute une solution de 1,09 g (4,26 mmoles) d'~-amino-benzenepropanoate de phenylmethyle dans 10 ml de tetrahydrofuranne. Apres 30 min., on ajoute une solution de 0,45 g (3,76 mmoles) de 2,3-dihydro-isoindole dans

5 ml de tetrahydrofuranne et on agite pendant 16 h a 60~C. On elimine le solvant, on dissous le r~sidu dans 100 ml de dichloromethane, on lave avec de l'acide chlorhydrigue 2 N, on seche sur du sulfate de sodium puis on evapore a siccite. Le residu est purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice à l'aide du melange eluant acétate d'ethyle/hexane :
1/4. On obtient 1,25 g d'un composé huileux. Rendement: 83%.

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CA 0222001~ 1997-10-31 W096/34870 ~ 5 4.2.- Acide ~x(R,S)-tt(2,3--dihydro-lH-isoindol-2-yl)carbonyl]amino]benzenepropano~:que.

Ce c e a ete obtenu sous forme d'un solide blanc, selon le 5 proc~dé décrit dans l'etape 2.7 de l'exemple 2, a partir du CytR~s)-tt(2~3-dihydro-lH-isoindol-2-yl)carbonyl]amino]benzenepropanoate de phenylmethyle.
Point de fusion : 185-187~C.

~X~llvle 5. Ac;~le tr~ns--3--r(2~3~ yr~ro--1H--;soin~ol--2--yl)cArhorurl~ ,3,4-tetr~hy~lron;l~Dht~lene-2-l-~rhoxy~ e.

5.1.- trans-1,2,3,4-Tetrahydronaphtalene-2,3-dicarboxylate 15 d'ethyle et de phenylmethyle.

A une suspension de 1,84 g (45 mmoles) de chlorure de chrome dans un melange de 20 ml de tetrahydrofuranne et de 20 ml de hexamethylphosphoramide, on ajoute pendant 1 h, une solution de 20 1,32 g (5 mmoles) de 1,2--bis(bromomethyl)benzeneet de 3,42 g (15 mmoles) de E--but-2-enedioate d'ethyle et de phénylmethyle dans 20 ml de tetrahydrofuranne. On agite pendant 48 h puis on verse le melange dans 100 ml d'acide chlorhydrique 1 N et l'on extrait avec quatre fois 50 ml d'acetate d'ethyle. On lave les 25 phases organiques reunies successivement avec 100 ml d'eau, 100 ml d'une solution 5 N de chlorure de lithium, 100 ml d'eau et finalement avec de la saumure. On seche sur du sulfate de sodium, on evapore a sec et le residu est chromatographie sur colonne de gel de silice a l'aide du melange eluant acetate 30 d'ethyle/hexane: 5/95. on obtient 0,91 g d'un produit huileux.
Rendement 47%.

5.2.- trans-1,2,3,4-Tetrahydronaphtalene-2,3-dicarboxylate de 2-ethyle.
On hydrogene une solution de 0,9 g (2,7 mmoles) de trans-1,2,3,4-tetrahydronaphtalene-2,3-dicarboxylate d'ethyle et de phenylmethyle, en presence de 0,4 g de charbon palladie a 10%, a une pression de 20 psi (137 921 Pa) pendant 5 h. On filtre le CA 0222001~ 1997-10-31 WO g6/34870 PCI/F1~96/00555 mélange sur de la célite et on évapore à sec. On obtient 0,65 g d'un solide blanc. Rendement 97%.
Point de fusion : 100-103~C.

5.3.- trans-3-t(2,3-Dihydro-lH-isoindol-2-yl)carbonyl]-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène-2-carboxylate d'éthyle.

A une solution de 0,65 g (2,6 mmoles) de trans-1,2,3,4-tetrahydronaphtalène-2~3-dicarboxylate de 2-éthyle dans 10 ml de dichlorométane on ajoute à 0~C 0,38 ml (5,2 mmoles) de chlorure de thionyle. On agite à température ambiante pendant 2 h et on evapore à siccite. On dissous le residu dans 10 ml de dichloromethane et on ajoute la solution obtenue dans une solution de 0,31 g (2,6 mmoles) de 2,3-dihydro-lH-isoindole dans 10 ml de dichloromethane et de 0,72 ml (5,2 mmoles) de triethylamine, refroidie à 0~C. On agite le melange pendant 4 h à temperature ambiante, on ajoute 10 ml d'eau, on decante la phase organique, on lave avec de la saumure, on seche sur du sulfate de sodium puis on evapore à siccite. Le residu est purifié par chromatographie sur gel de silice à l'aide du mélange éluant acetate d'ethyle/hexane 1/4. On obtient 0,S5 g d'un solide blanc. Rendement 61%.
Point de fusion : 119-121~C.
5.4.- Acide trans-3-[(2,3-dihydro-lH-isoindol-2-yl)carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydronaphtalène-2-carboxylique.

Ce compose est obtenu sous forme d'un solide blanc, selon le procede decrit dans l'etape 1.6 de l'exemple 1, à partir du trans-3-t(2,3-dihydro-lH-isoindol-2-yl)carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydronaphtalène-2-carboxylate d'éthyle.
Point de fusion : 224-226~C (ce compose est repertorie dans le Tableau ci-après, sous le N~23).
~ xe~ple 6 : v-oxo-~-(phenylmethyl)-5~6-dihydro-4~-thieno~3~4-c~Dyrrole-s-but~noate de ~henylmethyle

6.1. 2-(phenylmethyl)-l~4-butanedioate de phenylmethyle et de 1,1-CA 0222001~ 1997-10-31 W096/34870 P~li~gG~D~'r diméthyléthyle A une solution de 1,66 ml (12 mmole5) de diisopropylamine dans 15 ml de tetrahydrofuranne sec, on ajoute a - 5~C, 5 ml (12 mmoles) d'une solution 2,5 M de butyllithium dans l'hexane. Apres 30 min.
a cette température, on refroidit a - 70~C puis on ajoute une solution de 2,40 g (lO mmoles) de 3-phénylpropionate de phenylmethyle dans 15 ml de tetrahydrofuranne. Apres 30 min., on ajoute 2,26 ml (14 mmoles) de bromoacetate de l,1-diméthyléthyle puis on agite le mélange à O~C p~n~t 2 h et on le verse dans lOO
ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. On d~cante la phase organi~ue, on la lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la seche sur sulfate de sodium puis on l'évapore a sec. Le résidu est chromatographié sur colonne de silice a l'aide du melange eluant acétate d'ethyle/heXane 1/10. On obtient 2 g d'un produit huileux.

6.2. 3-Carboxy-2-(phenylmethyl)-1-propanoate de phenylmethyle A une solution de 2 g (5,6 mmoles) de 2-(phénylmethyl)-1,4-butanedioate de phénylmethyle et de l,1-dimethylethyle dans 16 ml de dichloromethane, on ajoute a 0~C, 8 ml d'acide trifluoroacétique. Apres 7 h a température ambiante, on evapore a sec puis on cristallise dans du cyclohexane.
On obtient 1,05 g d'un produit blanc.
Point de fusion : 86-87~C.

6.3. y-oxo-~-(phénylmethyl)-5~6-dihydro-4~-thiénot3~4-c]pyrrole-5 butanoate de phénylmethyle A une solution de l,O1 g (3,4 mmoles) de 3-carboxy-2-(phényl-methyl)-l-propanoate de phenylméthyle dans lS ml de dichloro-methane, on ajoute a O~C, 0,49 ml (6,8 mmoles) de chlorure de thionyle puis deux gouttes de N,N-diméthylformamide. Apres 2 h a température ambiante, on évapore a sec et on dissout le residu dans 25 ml de dichlorométhane. On refroidit la solution a O~C puis on ajoute une solution de 0,81 g (3,4 mmoles) de trifluoroacétate de 5,6-dihydro-4H-thiéno[3~4-c]pyrrole et de 1,42 ml (10,2 mmoles) de triéthylamine dans 25 ml de dichlorométhane.

CA 0222001~ 1997-10-31 Apres 16 h a température ambiante, on ajoute 25 ml d'eau, on decante la phase organique, on la lave avec une solution saturee de chlorure de sodium puis on la sèche sur sulfate de sodium et on evapore ~ sec. Le residu est chromatographie sur gel de silice à
l'aide du melange éluant acetate d'ethyle/hexane 3/7. On obtient 0,S2 g d'un solide blanc.
- Point de fusion : 122-124~C.

~x~m~le 7 : acide v-oxo-a-(phénylméthyl)-5,6-dihydro-4H-~h;énor3~4-c~pyr~ole-s-hlltAno~lle A une solution de 1,22 g (3 mmoles) de y-oxo-~-(phényl méthyl)-5,6-dihydro-4H-thieno[3,4-c]pyrrole-5-butanoate de phenylmethyle dans 15 ml de tetrahydrofuranne, on ajoute 15 ml d'ethanol puis, à 0~C, une solution de 0,36 g (9 mmoles) d'hydroxyde de sodium. Après 1 h à temperature ambiante, on concentre le milieu jusqu'à environ 15 ml, on ajoute 15 ml d'eau puis on acidifie avec de l'acide chlorhydrique 2N
jusqu'à pH 2 et on extrait avec 3 fois 25 ml d'acetate d'ethyle.
On reunit les phases organiques, on les lave avec une solution saturee de chlorure de sodium, on les seche sur sulfate de sodium et on evapore à sec. Le residu est triture avec de l'ether diethylique pour fournir 0,71 g d'un solide blanc.
Point de fusion : 161-163~C.
~Dle 8 : 5-[4-(4-methylp;Der~z;n-l-y~ 4-~ioxo-3-(phenyl~ethyl)hllty1]-5 6-~i~y~ro-4R-thienor3,4-c]Dyrrole A une solution de 1 g (3,17 mmoles) d'acide y-oxo-~-(phenylmethyl)-5,6-dihydro-4H-thienot3,4-c]pyrrole-5-butanoïque dans 15 ml de tetrahydrofuranne sec, on ajoute o,55 g (3,39 mmoles) de carbonyldiimidazole. On agite à temperature ambiante pendant 1 h puis on ajoute 0,42 ml (3,8 mmoles) de 4-methylpiperazine et on agite à température ambiante pendant 20 h.
Le melange est evapore à sec, le residu est dissous dans 50 ml de dichloromethane, puis la solution obtenue est lavee successivement avec 2 fois 50 ml d'une solution saturee d'hydrogenocarbonate de sodium et 20 ml d'une solution saturee de chlorure de sodium, sechee sur sulfate de sodium puis évaporée a sec. Apres WO 96/34870 PCT~R96/005S5 cristallisation dans l'éthanol, on obtient 1 g d'un solide blanc.
Point de fusion : 156-158~C.

Les c_ ,~ses de l'invention sont rassemblés dans le tableau suivant avec leurs caracteristiques physiques. Ils ont pu être prepares selon les procedes decrits ci-dessus.

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zu~ ~ a CA 0222001~ 1997-10-31 WO 96/34870 PCT/FRgGJ'~,. -'' Les composés de l'invention ont été testés dans différents essais biologiques.

Ils ont en particulier été soumis a un test d'activité
hypoglycemiante chez le rat.
Cet essai est effectué sur des rats maintenus a jeun pendant 20 h. Les produits a tester sont administrés par voie orale.
Des prelevements de sang sont effectués a la queue 0,5, 1, 2, 3, 5 et 7 h apres administration du produit , selon la methode décrite par H. OHNOTA dans The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 269, nQ 2, 489-495 (1994).

Les composés de l'invention réduisent de 30 a 40 % la glycémie basale a des doses comprises entre 1 et 10 mg/kg.
Les résultats montrent que les composés de l'invention présentent "in vivo" des propriétés hypoglycémiantes. Ils peuvent donc être utilisés comme médicament dans le traitement de l'hyperglycémie, du diabete et de l'obésité.
Les composés de l'invention peuvent être présentés, en association avec tout excipient approprié, sous toute forme ou composition pharmaceutique convenant a une administration par voie orale ou parentérale, par exemple,sous forme de comprimés, de gelules, de dragées, ou de solutions buvables ou injectables.

Les composés de l'invention peuvent être administrés a des doses quotidiennes comprises entre environ 5 et 100 mg chez l'adulte par voie orale, ou entre environ 1 et 100 mg par voie parenterale.

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R14 (VII) 1. nBuLi / DMF
2. NaBH4 3. HCl (VIII) 1. NaH
2. KOtBu / H20 Rl~ NH
(IIIb)

Claims

REVENDICATIONS

1. Dérivés d'azacycloalcanes de formule générale (I) (I) dans laquelle:

* Rl et R2, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, linéaire, ramifié ou cyclique, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou un groupe phényle éventuellement substitué par un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, par un ou deux atomes d'halogène, un groupe COOR6, R6 étant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou R1 et R2 ensemble, forment un groupe oxo, * R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien R3 forme un groupe méthylène , * R4 représente un groupe aromatique choisi parmi un groupe phényle, naphtyle ou pyridinyle, éventuellement substitué par un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 a 6 atomes de carbone, par un ou deux atomes d'halogène, par un groupe nitro, ou par un groupe COOR6, R6 étant tel que défini ci-dessus, ou, quand R3 forme un groupe méthylène, alors R4 représente un groupe phénylène dont un atome de carbone est lié à Y et un autre atome de carbone, adjacent au précédent, est lié
audit groupe méthylène, * R5 est soit un groupe OR7, où R7 est un atome d'hydrogène ou un groupe benzyle, soit un groupe N4-méthyl-pipérazinyle, soit encore un groupe NHR8 où R8 est un groupe hydroxyle, pyridinylméthyle ou phénylméthyle, * n est égal à 1 ou 2, * A est un cycle aromatique choisi dans le groupe constitué
par le thiophène, le benzène, le furanne et le naphtalène;
éventuelllement substitué par un ou deux atomes d'halogène, un ou deux groupes alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, par un groupe nitro, par un groupe COOR6, R6 étant tel que défini ci-dessus, par un ou deux groupes alkoxy, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone ou par un groupe méthylènedioxy, * X est CH, O ou N, et * Y est CH2, O ou S, sous forme d'énantiomères purs ou des mélanges d'énantiomères, y compris de mélanges racémiques, et leurs sels d'addition à des acides et à des bases pharmaceutiquement acceptables.

2. Dérivés selon la revendication 1, caractérisé en ce que A
est un cycle aromatique choisi parmi le thiophène, le furanne et le benzène, éventuellement substitué par un ou deux atomes d'halogène, un ou deux groupes alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe nitro.

3. Dérivés selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisés en ce que n est égal a 1 et R5 est un groupe hydroxyle.

4. Dérivés selon l'une des revendications 1 a 3, caractérisée en ce qu'ils consistent en les dérivés de formule II

II

dans laquelle R5 est tel que défini dans la revendication 1 et R9 et R10, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone.

5. Dérivés selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisés en ce qu'ils se présentent sous la forme d'un sel de sodium ou de calcium, de sorte que R7 représente un atome de sodium ou de calcium.

6. Dérivé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il consiste en l'acide y-oxo-.alpha.(s)-(phénylméthyl)-2,3-dihydro-1H-isoindole-2-butanoïque.

7. Dérivé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il consiste en l'acide y-oxo-.alpha.(R)-(phénylméthyl)-2,3-dihydro-1H-isoindole-2-butanoïque.

8. Dérivé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il consiste en l'acide y-oxo-.alpha.(R,S)-(phénylméthyl)-2,3-dihydro-1H-isoindole-2-butanoïque.

9. Dérive selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il consiste en l'acide 5-fluoro-y-oxo-.alpha.(S)-(phénylmethyl)-2,3-dihydro-1H-isoindole-2-butanoïque.

10. Dérive selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il consiste en l'acide 4-fluoro-y-oxo-.alpha.(S)-(phénylméthyl)-2,3-dihydro-1H-isoindole-2-butanoïque.

11. Dérivé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il consiste en l'acide y-oxo-.alpha.(S)-(phénylméthyl)-5,6-dihydro-4H-furo[3,4-c]pyrrole-5-butanoïque.

12. Dérivé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il consiste en l'acide y-oxo-.alpha.(R,S)-(phénylméthyl)-5,6-dihydro-4H-furo[3,4-c]pyrrole-5-butanoïque.

13. Dérivé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il consiste en l'acide y-oxo-.alpha.(S)-(phénylméthyl)-5,6-dihydro-4H-thiéno[3,4-c]pyrrole-5-butanoïque.

14. Dérivé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il consiste en l'acide y-oxo-.alpha. (R) - (phénylméthyl)-5,6-dihydro-4H-thiéno [3,4-c]pyrrole-5-butanoïque.

15. Dérivé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il consiste en l'acide y-oxo-.alpha. (R, S) - (phénylméthyl)-5,6-dihydro-4H-thiéno[3,4-c]pyrrole-5-butanoïque.

16. Dérivé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il consiste en le y-oxo-.alpha.(S)-(phénylméthyl)-5,6-dihydro-4H-thieno[3,4-c]pyrrole-S-butanoate de phénylméthyle.

17. Procédé de préparation des composés selon l'une des revendications 1 à 16, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes:

i) on fait réagir un composé de formule (III) (III) dans laquelle R1, R2, A et n sont tels que définis dans la revendication 1, avec un composé de formule (IV) IV

dans laquelle R3, R4, X et Y sont tels que définis dans la revendication 1, R11 représente un atome d'halogène ou un groupe hydroxyle et R12 est un groupe alkoxy comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, ou un groupe phénylalkoxy, dont la partie alkoxy comprend de 1 à 4 atomes de carbone, tel le groupe benzyloxy, de sorte à obtenir un composé de formule (Ia) dans laquelle R1, R2, R3, R4, R12 A, n, X et Y ont les significations mentionnées plus haut, ii) le cas échéant, on hydrogènolyse ou on hydrolyse le groupe R12 du composé de formule (Ia) pour préparer les composés de formule (I) où R5 représente un groupe hydroxyle, iii) puis, le cas échéant, on prépare les composés de formule (I) où R5 est soit un groupe N4-méthyl-pipérazinyle, soit un groupe NHR8 où R8 est un groupe hydroxyle, pyridinylméthyle ou phénylméthyle, en faisant réagir les composés de formule (I) où R5 est un groupe hydroxyle, avec une amine de formule HZ dans laquelle Z représente un groupe N4-methyl-pipérazinyle ou un groupe NHR8 tel que défini précédemment, en présence de carbonyldiimidazole.

18. Médicament caractérisé en ce qu'il comprend au moins un dérivé d'azacycloalcane selon l'une des revendications 1 à
16.

19. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un dérivé d'azacycloalcane selon l'une des revendications 1 à 16, en association avec tout excipient approprié.

20. Utilisation d'un dérivé d'azacycloalcane selon l'une des revendications 1 à 16, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement du diabète, de l'hyperglycémie ou de l'obésité.