CA2190187A1 - Utilisation des derives de 2-[4-(azolylbutyl)-piperazinyl-methyl]-benzimidazole pour le traitement de la conjonctivite allergique - Google Patents
Utilisation des derives de 2-[4-(azolylbutyl)-piperazinyl-methyl]-benzimidazole pour le traitement de la conjonctivite allergiqueInfo
- Publication number
- CA2190187A1 CA2190187A1 CA002190187A CA2190187A CA2190187A1 CA 2190187 A1 CA2190187 A1 CA 2190187A1 CA 002190187 A CA002190187 A CA 002190187A CA 2190187 A CA2190187 A CA 2190187A CA 2190187 A1 CA2190187 A1 CA 2190187A1
- Authority
- CA
- Canada
- Prior art keywords
- radical
- values
- methyl
- atom
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Abandoned
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
La présente invention concerne une composition ophtalmique topique comprenant au moins un composé de formule générale (I), dans laquelle: n peut avoir les valeurs 0 ou 1, m peut avoir les valeurs 2 ou 3, et Het représente un radical hétéroaromatique de formule (a) dans laquelle X, Y, Z et W, égaux ou différents représentent un atome d'azote ou un atome de carton lié à un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical méthyle, un radical carboxylate d'éthyle, un radical carboxylique ou un radical sulfonique, et ses sels pharmaceutiquement acceptables, associés à un véhicule ophtalmiquement acceptable, en particulier pour le traitement de la conjonctivite allergique.
Description
2lsa~7 o96/28161 PCrlEP96/01148 UTILISATION DES DERIVES DE 2-(4-(AZOLYLBUTYL)-PIPERAZINYL-METHYL)-BENZIMIDAZOL
E POUR LE TRAITEMENT DE LA C I lVlTE ALLERGIQUE
La présente invention concerne l'utilisation des déri~-és de ''-[4-(azolybut~l) piperazinyl (méthyl)]hPn7imi~1~7r,1e et analogues, ainsi que de leurs sels ph~siologiquement acceptables, pour la fabncation de m~r~ mfmrc opht~lmi~ c d'usage topique, destinés au traitement de la conjoncti~ite allergique et d'autres Sr maiadies relatives, Les composés au.~quels se rapporte la présente in~ ention ont éte decnts dans les démarches de brevets européens EP 468884 et EP 507696 comme ~nrihictr minirl,P
Nous a~ons maintenant décou~ert que les déri~és de '' - [ ~-10 (azol~lbut~l)piperazin~l(méthyl)]benzimidazole et analogues sont utiles pour letraitement de la conjoncti~ ite aller~rique et d 'au~res maladies rela~l ~ es, En particul ler lc~
composés objet de la présenle in~ enlion sont deslinés à dcs trai~emenls ophtalmlqucs d'usarre topique, pré~ entifs ou curatifs chez les mammifères, I 'homme inclus.
Les composés préconisés dans le cadre dc lu présente in~ ention rcpondent 15 à la formule généraie I
(CH 2 ) n ~ (C~ Hc~
N ~Ci~ ~1 ) m V~O~CH3 20 (1) dans laquelle n peut a~ oir les ~ aleurs O ou l, r,l peut a~ oir les ~aleurs ~ ou 3, ~ t Het représente un radical h~tr,lu,llu~ lique de f ormule --N
~, 'Z
dans laquelle X, Y, Z et W, égau:c ou différents, représentent un alome d'a_ote ou un alome decarbone lié à un a~ome d'h~dro~ène, un atome d'halotène, un radic~l mélh~lc, un radical carbo~ lale d'élh~le, un radical carbo:i~lique ou un radical sulfonique, et ses sels~ al.,~ ;rll,~mPnrarrrrtahl~c Les composés idenliriés par les e.~emples I à 19 sont obtenus par le~
procédures décrites d;ms les demandes de bre~ets européens EP 468884 et EP
507696, et ies données pour ieur identification sont e.~;posées dans les tableau.~; I ct '.
Wo 96128161 2 1 9 0 8 7 PCT/EP96/01I48 Les e.~;emples illustrent les propnétés de quelques den~és enlrant dans le cadre de la présente invention.
Les s}mp~ômes et la conjonclivite ~llergiquc, rela~ivemen~ commune, sont le picotemen[ et le ro~ Pm~nr des ~eu~ eU~ humidcs et larmo~ants, paupières 5 boursouflées el oedème de la conjonctive. La thérapie conventionnelle consisternneir~lemPn~ en l'utilisation topique de cromo~licate sodique, de ~asoconstricteurs topiques ~ssociées a~ ec des :lnrihic~ lminiqllP~, et dans le5 cas sé~ères en l'utilisatjon de corticostéroides topiques. Cependant, I'eflicacite de ces traitements est modérée Les elfets ~u-~ldil~a et le besoin d'une administration fréquente de ces thérapies 10 mènent à la recherche d'autres alternati~es plus s~tisfaisantcs (Dechat, 3~.L. et Goa .L. "Le~ocabastine. A re~ie~ o~ its pharmacolog~ical properties anr~ therapeuticpotential as a topical ~nrihi~t~mine in aller~ic rhiniiis and conjuncti~itis", Dm,~s, 1 9 9 1, ~ Q~ - r'4) .
Nous a~ons maintenant décou~ert que Ics leri~és de ~-[4 15 (azol!lbut!l)piperazin!l (méth~l)]hPn7imi~i~7nle montrent unc puissan~e acti~ité
antial lerf~iquc oculaire a- ec une durée d'action e~ rl innn~ m Pnr longue.
D'une manière a~antateuse, He~ représcnte un radical p!rol!~e (X, Y, Z
et W sont differents d'un alome d'~zote), un radical p!razol~le (X = N, Y, Z ct W
sont dif~érents d'un atomc d'azote), un radical imidozol~ lc (Y = N, X, Z et W sont 20 ~ifrérents d'un atome d'azole) ct un radical trhlzol~le (,~ = Z = N, `r' ct W sont dillérenls d'un atomc d'~zole). Lcs :Itomes d'h;llo~cne sont de prélcrcnce sclcctionncs parmi Ic chlorc et Ic brome.
La prescntc i n~ cn tion concerne donc une comp(lsition ophtal mlquc topr quc comprenant au moins un composc de ~ormule ~cncralc 1, tcllc quc dclinie ci~dcssu~.
E POUR LE TRAITEMENT DE LA C I lVlTE ALLERGIQUE
La présente invention concerne l'utilisation des déri~-és de ''-[4-(azolybut~l) piperazinyl (méthyl)]hPn7imi~1~7r,1e et analogues, ainsi que de leurs sels ph~siologiquement acceptables, pour la fabncation de m~r~ mfmrc opht~lmi~ c d'usage topique, destinés au traitement de la conjoncti~ite allergique et d'autres Sr maiadies relatives, Les composés au.~quels se rapporte la présente in~ ention ont éte decnts dans les démarches de brevets européens EP 468884 et EP 507696 comme ~nrihictr minirl,P
Nous a~ons maintenant décou~ert que les déri~és de '' - [ ~-10 (azol~lbut~l)piperazin~l(méthyl)]benzimidazole et analogues sont utiles pour letraitement de la conjoncti~ ite aller~rique et d 'au~res maladies rela~l ~ es, En particul ler lc~
composés objet de la présenle in~ enlion sont deslinés à dcs trai~emenls ophtalmlqucs d'usarre topique, pré~ entifs ou curatifs chez les mammifères, I 'homme inclus.
Les composés préconisés dans le cadre dc lu présente in~ ention rcpondent 15 à la formule généraie I
(CH 2 ) n ~ (C~ Hc~
N ~Ci~ ~1 ) m V~O~CH3 20 (1) dans laquelle n peut a~ oir les ~ aleurs O ou l, r,l peut a~ oir les ~aleurs ~ ou 3, ~ t Het représente un radical h~tr,lu,llu~ lique de f ormule --N
~, 'Z
dans laquelle X, Y, Z et W, égau:c ou différents, représentent un alome d'a_ote ou un alome decarbone lié à un a~ome d'h~dro~ène, un atome d'halotène, un radic~l mélh~lc, un radical carbo~ lale d'élh~le, un radical carbo:i~lique ou un radical sulfonique, et ses sels~ al.,~ ;rll,~mPnrarrrrtahl~c Les composés idenliriés par les e.~emples I à 19 sont obtenus par le~
procédures décrites d;ms les demandes de bre~ets européens EP 468884 et EP
507696, et ies données pour ieur identification sont e.~;posées dans les tableau.~; I ct '.
Wo 96128161 2 1 9 0 8 7 PCT/EP96/01I48 Les e.~;emples illustrent les propnétés de quelques den~és enlrant dans le cadre de la présente invention.
Les s}mp~ômes et la conjonclivite ~llergiquc, rela~ivemen~ commune, sont le picotemen[ et le ro~ Pm~nr des ~eu~ eU~ humidcs et larmo~ants, paupières 5 boursouflées el oedème de la conjonctive. La thérapie conventionnelle consisternneir~lemPn~ en l'utilisation topique de cromo~licate sodique, de ~asoconstricteurs topiques ~ssociées a~ ec des :lnrihic~ lminiqllP~, et dans le5 cas sé~ères en l'utilisatjon de corticostéroides topiques. Cependant, I'eflicacite de ces traitements est modérée Les elfets ~u-~ldil~a et le besoin d'une administration fréquente de ces thérapies 10 mènent à la recherche d'autres alternati~es plus s~tisfaisantcs (Dechat, 3~.L. et Goa .L. "Le~ocabastine. A re~ie~ o~ its pharmacolog~ical properties anr~ therapeuticpotential as a topical ~nrihi~t~mine in aller~ic rhiniiis and conjuncti~itis", Dm,~s, 1 9 9 1, ~ Q~ - r'4) .
Nous a~ons maintenant décou~ert que Ics leri~és de ~-[4 15 (azol!lbut!l)piperazin!l (méth~l)]hPn7imi~i~7nle montrent unc puissan~e acti~ité
antial lerf~iquc oculaire a- ec une durée d'action e~ rl innn~ m Pnr longue.
D'une manière a~antateuse, He~ représcnte un radical p!rol!~e (X, Y, Z
et W sont differents d'un alome d'~zote), un radical p!razol~le (X = N, Y, Z ct W
sont dif~érents d'un atomc d'azote), un radical imidozol~ lc (Y = N, X, Z et W sont 20 ~ifrérents d'un atome d'azole) ct un radical trhlzol~le (,~ = Z = N, `r' ct W sont dillérenls d'un atomc d'~zole). Lcs :Itomes d'h;llo~cne sont de prélcrcnce sclcctionncs parmi Ic chlorc et Ic brome.
La prescntc i n~ cn tion concerne donc une comp(lsition ophtal mlquc topr quc comprenant au moins un composc de ~ormule ~cncralc 1, tcllc quc dclinie ci~dcssu~.
2 5 associé a un ~ éhicule orh~ I m i ~ IPmen ~ acceptable.
C~J-IL~ lt au:; autrcs formul~tions orilles ou injcclablcs décriles rlilns l'élat de la technique, les compositions ophlalmiques topiques rcpondent a dcs caractcristiquestechniquesspécifiquesliées:ileurapplicationiluni-eaudcl'ocil,a-ec l'emploi de ~ éhicules orhr:llmiql~PmPnr acceptables qui é~itent dc pro-oqucr di~ erses 30 reactions néfastes au traitement ophtalmique, comme par e';emple la lermeLure des paupières, le larmoiement, les réactions douloureuses ou encore une rougeur de la conjonti~ e. E~n particulier, Ies e~;cipients doi~ent être sélectionnés de manière quc Ll composition ophtalmique ne déclcnchc pas un larmoiemcnt qui entrainerait i"~l.""~ Pnr le principe actif. Les e.~icipients ophtalmiquemcnt acceptablcs sont bien 35 connus dc l'homme du métier, qui saura les séleclionner en lonction de la formulation qu'il choisira.
21 sal~7 ~ W0961~8161 r. l,~.f~t~ll48 D'une manière avanlageuse, les composi~ions ophtalmiques selon l'invention se presen~ent sous la rorme de collyres, de pomm~des oph~:~lmiq~Pc de gels ou d inserts opht~lmiq--~s La présente invention concerne également l'utilis~lion des composés de 5 formule générale I ci-dessus, pour la prép~ration d'un médicament destiné au traitement de la conjonctivite allergique et d'nutres mal~dies relatives che~ les mammirères, I'homme inclus.
WO 96128161 2 1 ~ O i 8 7 PCT~EP96~ J8~
TABLEAU I
S
5 Ex n m X Y Z W e IR (cm~
n~ I ~ilm (KBr) 1693, N CH CH CH * 1618,1470,1367, '937, ~808, 1465, N CH CBr CH - 1117, 057, 747 (KBr) '975. '881,
C~J-IL~ lt au:; autrcs formul~tions orilles ou injcclablcs décriles rlilns l'élat de la technique, les compositions ophlalmiques topiques rcpondent a dcs caractcristiquestechniquesspécifiquesliées:ileurapplicationiluni-eaudcl'ocil,a-ec l'emploi de ~ éhicules orhr:llmiql~PmPnr acceptables qui é~itent dc pro-oqucr di~ erses 30 reactions néfastes au traitement ophtalmique, comme par e';emple la lermeLure des paupières, le larmoiement, les réactions douloureuses ou encore une rougeur de la conjonti~ e. E~n particulier, Ies e~;cipients doi~ent être sélectionnés de manière quc Ll composition ophtalmique ne déclcnchc pas un larmoiemcnt qui entrainerait i"~l.""~ Pnr le principe actif. Les e.~icipients ophtalmiquemcnt acceptablcs sont bien 35 connus dc l'homme du métier, qui saura les séleclionner en lonction de la formulation qu'il choisira.
21 sal~7 ~ W0961~8161 r. l,~.f~t~ll48 D'une manière avanlageuse, les composi~ions ophtalmiques selon l'invention se presen~ent sous la rorme de collyres, de pomm~des oph~:~lmiq~Pc de gels ou d inserts opht~lmiq--~s La présente invention concerne également l'utilis~lion des composés de 5 formule générale I ci-dessus, pour la prép~ration d'un médicament destiné au traitement de la conjonctivite allergique et d'nutres mal~dies relatives che~ les mammirères, I'homme inclus.
WO 96128161 2 1 ~ O i 8 7 PCT~EP96~ J8~
TABLEAU I
S
5 Ex n m X Y Z W e IR (cm~
n~ I ~ilm (KBr) 1693, N CH CH CH * 1618,1470,1367, '937, ~808, 1465, N CH CBr CH - 1117, 057, 747 (KBr) '975. '881,
3 0 ' N CH CBr CH ~ 1706, 1619, 1475, 1356, 86'~ 744, '938, '81', 1463,
4 1 ' CH N CH CH - 113', 749, 665 '940, '81', 1673, N CH ~' CH - I 1(3~ 133', 1136, 101 1, 749 3600-'800. 166', 6 1 ' N CH C-SO~H CH - 14~ 1''0. 11~3, I I '9, 105', 670 3600-3'00, '93 1, 7 1 ' N CH C-CO2H CH - 1706, 146', 1119, '838, '8'5, 151'.
25 8 1 ' N CH CH CH - 146', 11'5, 913, - '970, 1643, 1463, 9 1 ' CH CH CH CH 1416. 133', 11'0, 3360-3150, '944, 0 ' N CH C-CO7H CH - 1700, 15_5, 1469, 141', 11'5,750 WO96/28161 ~ 1 901 87 PCr/EP96/01148 1715, 1960, 1470, I l 1 ~ N CH C-CO~El CH - 1''15, 1l~0, 1040, (KBr) 1715, 1'2'20, l 2 0 2 N CH C-CO2h CH - 11'5, 760 '~940, ~810, 1463, 13 1 ~ CH N CCI CCI - 1~54, 7~19, 666 '~938. ~869, 1464, 1014 1 3 N CH CH CH - I l l9, 748, 619 '~936, ~870, 1463, 1 3 CH CH CH CH - I l'O, 7 15, 7~5 ~937, 146-~, 1408, 16 1 3 CMe N CCI CCI - Iq46, 11~0,746 (KBr) 3000. ~890, 17 0 3 ~ CH CH CH * 1619, 1579~ 147(), 3600-315~. 1571, 18 0 3 N CH C-CO H CH - 143~, 67() 1715, 1565, 1465.
2519 0 3 N CH C-CO~h CH - Il~O, 1040, 75() *dimaléate WO96128161 21 901 ~7 PCI/EP9C/01148~
Exemple lH-RMN ~ (CDCI,) 1,01 (t, 3H); 1,57 (m, 2H); 1,79 (m, 2H); 2,70 (m, 4H); 3,08 (t, 2H);
3,20 (m, 4H); 3,37 (q, 2H); 3,71 (t, 2H); 3,97 (s, 2H); 4,14 (t, 2H);
4,51 (t, 2H); 6,15 (s, 4H); 6,23 (m, IH); 7,26 (m, 2H); 7,43 (d, IH);
7,62 (m, 2H); 7,71 (d, IH) (DMSO-d~) 1,12 (t, 3H); 1,46 (m, 2H); 1,81 (m, 2H); 2,45 (m, IOH); 3,41 (q, 2H);
3,81 (m, 4H); 4,08 (t, 2H); 4,50 (t, 2H); 7,33 (m, 5H), 7,69 (m, IH) 1,13 (t, 3H); 1,60 (m, 2H); 1,87 (m, 2H): 2,55 (t, 2H); 2,76 (m, 4H);
3,44 (m, 6H); 3,81 (t, 2H); 4,12 (dt, 4H); 7,12-7,61 (m, 6H) 1,12 (t, 3H); 1,70 (m, 4H); 2,35 (m, IOH); 3,40 (q, 2H); 3,75 (m, 6H);
4,35 (t, 2H); 6,9 (s, IH); 7,0 (s, IH); 7,18-7,45 (m, 4H); 7,7 (m, IH) 1,13 (t, 3H); 1,46 (m, 2H); 1,90 (m, 2H); 2.45 (m. IOH); 3,42 (q, 2H);
3,76 (t, 2H); 3,88 (s, 2H); 4,20 (t, 2H); 4,52 (~, 2H); 7,30 (m, 3H);
7,71 (m, IH); 7,94 (s, IH); 8,06 (s, IH) 1,0 (t, 3H); 2,11 (m, 4H); 3,67 (m, 16H); 4~37 (t, 2H); 4~65 (t, 2H);
7,7 (m, 6H) (DMSO-d~) 1,10 (t, 3H); 1,58 (m, 2H); 1,86 (m, 2H); 2~68 (m~ IOH); 3,38 (q, 2H);
7 3,73 (t, 2H); 3,89 (s, 2H); 4,15 (t, 2H); 4,48 (t, 2H); 7,27 (m, 3H);
7,84 (m, 3H) 1,12 (t. 3H); 1,50 (m, 2H); 1,35 (m, 2H); 2,45 (m~ IOH); 3,41 (q, 2H);
8 3,75 (t, 2H); 3~87 (s~ 2H); 4,14 (t, 2H); 4,50 (t~ 2H); 6,22 (m, IH);
7,19-7,47 (m, 6H) 1,1 (t, 3H); 1,70 (m, 4H); 2,69 (m, IOH); 3,40 (q, 2H); 3,55-3,90 (m, 6H); 4,46 (t, 2H); 6,12 (m, 2H); 6,62 (m, 2H); 7,1-7,7 (m, 4H) 1,14 (t, 3H); 1,59 (m, 2H); 1,90 (m, 2H); 2,4-2,8 (m, 6H); 3,3-3,6 (m, 6H); 3,83 (t, 2H); 4,17 (dt, 4H) .. ..
21~0187 -- wo 96128161 PCTIEP96/01148 Exemple l~ (CDCI,) 1,12 (t, 3H); 1,45 (m, SH); 1,90 (m, 2H); 2,44 (m, IOH); 3,41 (q, 2H);
Il 3,60-3,86 (m, 4H); 4,04,3 (m, 4H); 4,50 (t, 2H); 7,28 (m, 3H);
7,75 (m, lH); 7,8 (s, 2H) 12 1,1 (t; 3H); 1,3 (t, 3H); 1,8 (m, 4H); 2,15-2,7 (m, 6H); 3,25 (m, 6~I);
3,7 (t, 2H); 3,84,3 (m, 6H); 7,2 (m, 3H); 7,5 (m, IH); 7,8 (s, 2H) 13 1,12 (t, 3H); 1,55 (m, 2H); 1,80 (m, 2H); 2,1-2,6 (m, ioH);
3,41 (q, 2H); 3,86 (m, 6H); 4,49 (t, 2H); 7,29 (m, 4H); 7,75 (m, IH) 1,11 (t, 3H); 1,41 (m, 2H); 1,79 (m, 4H); 2,37-2, 74 (m, IOH);
14 3,39 (q, 2H); 3,75 (t, 2H); 3,96 (s, 2H); 4,12 (t, 2H); 4,55 (t, 2H);
6,22 (é, IH); 7,2-7,47 (m, 5H); 7,68 (m, IH) 1,11 (t, 3H); 1,47 (m, 2H); 1,82 (m, 4H); 2,48 (5, 2H); 2,73 (m, 8H);
3,39 (q, 2H); 3,75 (t, 2H); 3,87 (t, 2H); 3,97 (s, 2H); 4,53 (t, 2H);
6,1 i (m, 2H); 6,63 (m, 2H); 7,25 (m, 3H); 7,67 (m, IH) 1,11 (t, 3H); 1,5-1,9 (m, 6H); 2,36 (s, 3H); 2,5-2,9 (m, IOH);
16 3,39 (q, 2H); 3,7-3,9 (dt, 4H); 3,99 (s, 2H); 4,54 (t, 2H); 7,26 (m, 3H);
7,68 (m, IH) 1,13 (t, 3H); 1,46 (m, 2H); 1,95 (m, 4H); 2,52 (t, 2H); 2,79 (m, 4H);
17 3,34-3,81 (m, 8H); 4,05-4,19 (dt, 4H); 6,20 (m, IH); 7,0-7,5 (m, 6H) 0,93 (t, 3H); 1,3-2,0 (m, 6H); 2,6 (m, 2H); 2,95 (m, 4H); 3,17-3,62 18 (m, 8H); 4,11 (m, 4H); 7,1 (m, 3H); 7,4 (m, IH); 7,87 (s, IH); 7,97 (s, IH) (D2O) 1,13 (t, 3H); 1,33 (t, 3H); 1,93 (m, 6H); 2,6 (t, 2H); 2,8 (m, 4H);
19 3,35-3,82 (m, 8H); 4,074,4 (m, 6H); 7,1-7,25 (m, 3H); 7,5 (m, IH);
7,85 (s, 2H) ..
wo 96n8l6l 2 1 9 0 1 ~ 7 PCI~/EP96/01148~l Etude du traitement topique de la conjonctivite allerr~ique l'effet topique nnril,:~ ";";,~ oculaire des produits objet de la présente invention a eté évalué h travers un modèle de perméabilité mi~ Lllailr~ dans la conjonctive de cobaye, induite par l'histamine. Dans ce modèle animal d'activi~éantiallergique oculaire, on mesure la puissance, la dose erl icace cinquante et la durée d'action.
Perméabilité microvasculaire chez la con jonctive de cobave induite par l'histamine (extravassation du colorant bleu d'Evans) Des coba!es mâles VAF Dunhn/Har~le~ (6 par groupe) sont injec~és par ~oie intra~eineusc, ;i ~ra~ers la eine marginale de l'oreille, a~ec 1,0 ml dc bleu d'E~ ans ( 1,0 mg/ml). En~ iron IS minules après l-injeclion du coloran[, on applique rclriqll~m~nt '~0 ,~rl de la concentration appropriée du composé de l'e~;emple 1 ou du éhicule dans un oeil de chacun des animau:~. Après '' minu~cs, 30 minu~es et 6 heurcs de l'application lopique, les cob~es sont nnrcrh~cjrc et on ieur adminitre par ~oie subconjoncti~ e l'histamine (300 ngllO ~1). Trenle minules plus lard ics animau.~ sonl sacri~iés p~r inhala~ion de CO2 el on mesure la surlace d'c:~r~assalion du blcu d'E~ ans. La surface du colorant bleu csl mullipliée par I 'intcnsile de couicur ~raducc de I ~i 6, pour produire une ~alr~ur de permcabilitc pour chaque unlm~l (Yauni ct al., . Arc/~. ~llerS~ r~z~lr(rlol., 1993, 101, 10''-106). Lcs ~aleurs oblenucs par Ic.
r!roupes IraiLés son~ alors comparces a~ cc ceiics ob~cnues a~ cc Ic ~!roupc ~rlitc a~ cc Ic ~éhicule en ulilisant le ~est "t" de Dunnett (DunnctL C.~'. "A multipie compJrlson procedure for companng trealments ~ith a conlrol", J. ~1. S'l~rl. ~ssoc. 1955, 50, 1096-~1''1).
Le composé de l'e.~:emple I inhibe de ~d,con si~niricali~e el dose-dépendante la perméablilité ~ascuiaire induite p~r l'hislamine dans 1~ conjoncti~c dc coba~e après une adminslration topique oculaire. Cette inhibilion s'obser-e d;ms un rangdeconcentralionsde0,1%àO,OOQlSc poids/-olume. Lesdonnécsoblenuessont présentées dans le tableau 3. La DE-SQ, dé~inie comme la conccntralion de composé
qui produit le 50% d'inhibilion de la perméabililé ~ asculaire cn ~ a~-ec les ~ aleurs du groupe conlrôle, a élé de 0,00''4 p/~ ~ '' minutes, 0,00035 p/~ à 30 minutcs el O,OO~O'L3 p7~ à 8 heures. Ces résultats (Tablcau 3) démonlrent une puissante acti~ itc 35 nntihictnmini~illr nrrnmrn~ni~e d'un duréc d'aclion e:~ccptinnn~ mrnt longue.
'D ~
~o 8 o~
.
~ 8 oo ~D ~ g o . ô
o C~ o V~ o ~ V~
~ +, E- IX
-- O ~
-+l +l +l +l +l +l tq X o X o o o o E~ ~ +l +l +l +l , I O
-~ _ o o o o ~ ~r~ O
21qO187 WO 96128161 r ~ , c ~0114 En thor~rP~ q~P humaine, la dose d'~rlmini~r:~tit n est bien s~r ronction de la gravité de l'affection à traiter. Ies dénvés de I invenlion seront, p~r e.~;emple, administrés sous forme de solution, dispersion ou gel.
On indiquera ci-après, à titre d'e~emple, dcs ~ormules galéniques
25 8 1 ' N CH CH CH - 146', 11'5, 913, - '970, 1643, 1463, 9 1 ' CH CH CH CH 1416. 133', 11'0, 3360-3150, '944, 0 ' N CH C-CO7H CH - 1700, 15_5, 1469, 141', 11'5,750 WO96/28161 ~ 1 901 87 PCr/EP96/01148 1715, 1960, 1470, I l 1 ~ N CH C-CO~El CH - 1''15, 1l~0, 1040, (KBr) 1715, 1'2'20, l 2 0 2 N CH C-CO2h CH - 11'5, 760 '~940, ~810, 1463, 13 1 ~ CH N CCI CCI - 1~54, 7~19, 666 '~938. ~869, 1464, 1014 1 3 N CH CH CH - I l l9, 748, 619 '~936, ~870, 1463, 1 3 CH CH CH CH - I l'O, 7 15, 7~5 ~937, 146-~, 1408, 16 1 3 CMe N CCI CCI - Iq46, 11~0,746 (KBr) 3000. ~890, 17 0 3 ~ CH CH CH * 1619, 1579~ 147(), 3600-315~. 1571, 18 0 3 N CH C-CO H CH - 143~, 67() 1715, 1565, 1465.
2519 0 3 N CH C-CO~h CH - Il~O, 1040, 75() *dimaléate WO96128161 21 901 ~7 PCI/EP9C/01148~
Exemple lH-RMN ~ (CDCI,) 1,01 (t, 3H); 1,57 (m, 2H); 1,79 (m, 2H); 2,70 (m, 4H); 3,08 (t, 2H);
3,20 (m, 4H); 3,37 (q, 2H); 3,71 (t, 2H); 3,97 (s, 2H); 4,14 (t, 2H);
4,51 (t, 2H); 6,15 (s, 4H); 6,23 (m, IH); 7,26 (m, 2H); 7,43 (d, IH);
7,62 (m, 2H); 7,71 (d, IH) (DMSO-d~) 1,12 (t, 3H); 1,46 (m, 2H); 1,81 (m, 2H); 2,45 (m, IOH); 3,41 (q, 2H);
3,81 (m, 4H); 4,08 (t, 2H); 4,50 (t, 2H); 7,33 (m, 5H), 7,69 (m, IH) 1,13 (t, 3H); 1,60 (m, 2H); 1,87 (m, 2H): 2,55 (t, 2H); 2,76 (m, 4H);
3,44 (m, 6H); 3,81 (t, 2H); 4,12 (dt, 4H); 7,12-7,61 (m, 6H) 1,12 (t, 3H); 1,70 (m, 4H); 2,35 (m, IOH); 3,40 (q, 2H); 3,75 (m, 6H);
4,35 (t, 2H); 6,9 (s, IH); 7,0 (s, IH); 7,18-7,45 (m, 4H); 7,7 (m, IH) 1,13 (t, 3H); 1,46 (m, 2H); 1,90 (m, 2H); 2.45 (m. IOH); 3,42 (q, 2H);
3,76 (t, 2H); 3,88 (s, 2H); 4,20 (t, 2H); 4,52 (~, 2H); 7,30 (m, 3H);
7,71 (m, IH); 7,94 (s, IH); 8,06 (s, IH) 1,0 (t, 3H); 2,11 (m, 4H); 3,67 (m, 16H); 4~37 (t, 2H); 4~65 (t, 2H);
7,7 (m, 6H) (DMSO-d~) 1,10 (t, 3H); 1,58 (m, 2H); 1,86 (m, 2H); 2~68 (m~ IOH); 3,38 (q, 2H);
7 3,73 (t, 2H); 3,89 (s, 2H); 4,15 (t, 2H); 4,48 (t, 2H); 7,27 (m, 3H);
7,84 (m, 3H) 1,12 (t. 3H); 1,50 (m, 2H); 1,35 (m, 2H); 2,45 (m~ IOH); 3,41 (q, 2H);
8 3,75 (t, 2H); 3~87 (s~ 2H); 4,14 (t, 2H); 4,50 (t~ 2H); 6,22 (m, IH);
7,19-7,47 (m, 6H) 1,1 (t, 3H); 1,70 (m, 4H); 2,69 (m, IOH); 3,40 (q, 2H); 3,55-3,90 (m, 6H); 4,46 (t, 2H); 6,12 (m, 2H); 6,62 (m, 2H); 7,1-7,7 (m, 4H) 1,14 (t, 3H); 1,59 (m, 2H); 1,90 (m, 2H); 2,4-2,8 (m, 6H); 3,3-3,6 (m, 6H); 3,83 (t, 2H); 4,17 (dt, 4H) .. ..
21~0187 -- wo 96128161 PCTIEP96/01148 Exemple l~ (CDCI,) 1,12 (t, 3H); 1,45 (m, SH); 1,90 (m, 2H); 2,44 (m, IOH); 3,41 (q, 2H);
Il 3,60-3,86 (m, 4H); 4,04,3 (m, 4H); 4,50 (t, 2H); 7,28 (m, 3H);
7,75 (m, lH); 7,8 (s, 2H) 12 1,1 (t; 3H); 1,3 (t, 3H); 1,8 (m, 4H); 2,15-2,7 (m, 6H); 3,25 (m, 6~I);
3,7 (t, 2H); 3,84,3 (m, 6H); 7,2 (m, 3H); 7,5 (m, IH); 7,8 (s, 2H) 13 1,12 (t, 3H); 1,55 (m, 2H); 1,80 (m, 2H); 2,1-2,6 (m, ioH);
3,41 (q, 2H); 3,86 (m, 6H); 4,49 (t, 2H); 7,29 (m, 4H); 7,75 (m, IH) 1,11 (t, 3H); 1,41 (m, 2H); 1,79 (m, 4H); 2,37-2, 74 (m, IOH);
14 3,39 (q, 2H); 3,75 (t, 2H); 3,96 (s, 2H); 4,12 (t, 2H); 4,55 (t, 2H);
6,22 (é, IH); 7,2-7,47 (m, 5H); 7,68 (m, IH) 1,11 (t, 3H); 1,47 (m, 2H); 1,82 (m, 4H); 2,48 (5, 2H); 2,73 (m, 8H);
3,39 (q, 2H); 3,75 (t, 2H); 3,87 (t, 2H); 3,97 (s, 2H); 4,53 (t, 2H);
6,1 i (m, 2H); 6,63 (m, 2H); 7,25 (m, 3H); 7,67 (m, IH) 1,11 (t, 3H); 1,5-1,9 (m, 6H); 2,36 (s, 3H); 2,5-2,9 (m, IOH);
16 3,39 (q, 2H); 3,7-3,9 (dt, 4H); 3,99 (s, 2H); 4,54 (t, 2H); 7,26 (m, 3H);
7,68 (m, IH) 1,13 (t, 3H); 1,46 (m, 2H); 1,95 (m, 4H); 2,52 (t, 2H); 2,79 (m, 4H);
17 3,34-3,81 (m, 8H); 4,05-4,19 (dt, 4H); 6,20 (m, IH); 7,0-7,5 (m, 6H) 0,93 (t, 3H); 1,3-2,0 (m, 6H); 2,6 (m, 2H); 2,95 (m, 4H); 3,17-3,62 18 (m, 8H); 4,11 (m, 4H); 7,1 (m, 3H); 7,4 (m, IH); 7,87 (s, IH); 7,97 (s, IH) (D2O) 1,13 (t, 3H); 1,33 (t, 3H); 1,93 (m, 6H); 2,6 (t, 2H); 2,8 (m, 4H);
19 3,35-3,82 (m, 8H); 4,074,4 (m, 6H); 7,1-7,25 (m, 3H); 7,5 (m, IH);
7,85 (s, 2H) ..
wo 96n8l6l 2 1 9 0 1 ~ 7 PCI~/EP96/01148~l Etude du traitement topique de la conjonctivite allerr~ique l'effet topique nnril,:~ ";";,~ oculaire des produits objet de la présente invention a eté évalué h travers un modèle de perméabilité mi~ Lllailr~ dans la conjonctive de cobaye, induite par l'histamine. Dans ce modèle animal d'activi~éantiallergique oculaire, on mesure la puissance, la dose erl icace cinquante et la durée d'action.
Perméabilité microvasculaire chez la con jonctive de cobave induite par l'histamine (extravassation du colorant bleu d'Evans) Des coba!es mâles VAF Dunhn/Har~le~ (6 par groupe) sont injec~és par ~oie intra~eineusc, ;i ~ra~ers la eine marginale de l'oreille, a~ec 1,0 ml dc bleu d'E~ ans ( 1,0 mg/ml). En~ iron IS minules après l-injeclion du coloran[, on applique rclriqll~m~nt '~0 ,~rl de la concentration appropriée du composé de l'e~;emple 1 ou du éhicule dans un oeil de chacun des animau:~. Après '' minu~cs, 30 minu~es et 6 heurcs de l'application lopique, les cob~es sont nnrcrh~cjrc et on ieur adminitre par ~oie subconjoncti~ e l'histamine (300 ngllO ~1). Trenle minules plus lard ics animau.~ sonl sacri~iés p~r inhala~ion de CO2 el on mesure la surlace d'c:~r~assalion du blcu d'E~ ans. La surface du colorant bleu csl mullipliée par I 'intcnsile de couicur ~raducc de I ~i 6, pour produire une ~alr~ur de permcabilitc pour chaque unlm~l (Yauni ct al., . Arc/~. ~llerS~ r~z~lr(rlol., 1993, 101, 10''-106). Lcs ~aleurs oblenucs par Ic.
r!roupes IraiLés son~ alors comparces a~ cc ceiics ob~cnues a~ cc Ic ~!roupc ~rlitc a~ cc Ic ~éhicule en ulilisant le ~est "t" de Dunnett (DunnctL C.~'. "A multipie compJrlson procedure for companng trealments ~ith a conlrol", J. ~1. S'l~rl. ~ssoc. 1955, 50, 1096-~1''1).
Le composé de l'e.~:emple I inhibe de ~d,con si~niricali~e el dose-dépendante la perméablilité ~ascuiaire induite p~r l'hislamine dans 1~ conjoncti~c dc coba~e après une adminslration topique oculaire. Cette inhibilion s'obser-e d;ms un rangdeconcentralionsde0,1%àO,OOQlSc poids/-olume. Lesdonnécsoblenuessont présentées dans le tableau 3. La DE-SQ, dé~inie comme la conccntralion de composé
qui produit le 50% d'inhibilion de la perméabililé ~ asculaire cn ~ a~-ec les ~ aleurs du groupe conlrôle, a élé de 0,00''4 p/~ ~ '' minutes, 0,00035 p/~ à 30 minutcs el O,OO~O'L3 p7~ à 8 heures. Ces résultats (Tablcau 3) démonlrent une puissante acti~ itc 35 nntihictnmini~illr nrrnmrn~ni~e d'un duréc d'aclion e:~ccptinnn~ mrnt longue.
'D ~
~o 8 o~
.
~ 8 oo ~D ~ g o . ô
o C~ o V~ o ~ V~
~ +, E- IX
-- O ~
-+l +l +l +l +l +l tq X o X o o o o E~ ~ +l +l +l +l , I O
-~ _ o o o o ~ ~r~ O
21qO187 WO 96128161 r ~ , c ~0114 En thor~rP~ q~P humaine, la dose d'~rlmini~r:~tit n est bien s~r ronction de la gravité de l'affection à traiter. Ies dénvés de I invenlion seront, p~r e.~;emple, administrés sous forme de solution, dispersion ou gel.
On indiquera ci-après, à titre d'e~emple, dcs ~ormules galéniques
5 particulières pour un des dérivés objet de la présente in~ en~ion. E~ien entendu, les memes types de compositions pou~ant être préparés en remplaçant le composé LiC
l'e:~emple I par les composés des e~;emples '' ~ 19, et les e~icipients par leuréqui~alents.
Composition Formuie I Formule 11 Formule 111 E~emple 1 0,~00 g 0.500 g 1,000 Clorure de 0,015 g 0,015 g 0.015 benzali;or~ium 20Edeta~edisodique 0,015 g 0,015 g 0,015 Cloruredesodiurn 0,560 ~ 0,480 ~ 0,360 !
25P h o s p h ~ t e Monosodique 0,105 g 0,105 ~ 0,105 dih~drate Phosph~te d i s o d i q u e 0,955 g 0.955 ~ 0,955 o 30dudc~ dl.lLe H~dro.~! méth~ l-cellulose 0,300 g 0,300 ~ 0,300 Eau stérile punriee 35q.s.p. 100,000 ml 100,000 ml 100,000 ml .
l'e:~emple I par les composés des e~;emples '' ~ 19, et les e~icipients par leuréqui~alents.
Composition Formuie I Formule 11 Formule 111 E~emple 1 0,~00 g 0.500 g 1,000 Clorure de 0,015 g 0,015 g 0.015 benzali;or~ium 20Edeta~edisodique 0,015 g 0,015 g 0,015 Cloruredesodiurn 0,560 ~ 0,480 ~ 0,360 !
25P h o s p h ~ t e Monosodique 0,105 g 0,105 ~ 0,105 dih~drate Phosph~te d i s o d i q u e 0,955 g 0.955 ~ 0,955 o 30dudc~ dl.lLe H~dro.~! méth~ l-cellulose 0,300 g 0,300 ~ 0,300 Eau stérile punriee 35q.s.p. 100,000 ml 100,000 ml 100,000 ml .
Claims (3)
1. Composition ophtalmique topique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé de formule générale I.
(I) dans laquelle n peut avoir les valeurs 0 ou 1, m peut avoir les valeurs 2 ou 3, et Het représente un radical hétéroaromatique de formule dans laquelle X, Y, Z et W, égaux ou différents, représentent un atome d'azote ou un atome de carbone lié à un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical méthyle, un radical carboxylate d'éthyle, un radical carboxylique ou un radical sulfonique, et ses sels pharmaceutiquement acceptables, associés à un véhicule ophtalmiquement acceptable.
(I) dans laquelle n peut avoir les valeurs 0 ou 1, m peut avoir les valeurs 2 ou 3, et Het représente un radical hétéroaromatique de formule dans laquelle X, Y, Z et W, égaux ou différents, représentent un atome d'azote ou un atome de carbone lié à un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical méthyle, un radical carboxylate d'éthyle, un radical carboxylique ou un radical sulfonique, et ses sels pharmaceutiquement acceptables, associés à un véhicule ophtalmiquement acceptable.
2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme 6 collyre, de pommade ophtalmique, de gel ou d'insert optalmique
3. Utilisation d'un composé de formule générale I, dans laquelle n peut avoir les valeurs 0 ou 1, m peut avoir les valeurs 2 ou 3, et Het représente un radical hétéroaromatique de formule dans laquelle X, Y, Z et W, égaux ou différents, représentent un atome d'azote ou un atome de carbone lié à un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical méthyle, un radical carboxylate d'éthyle, un radical carboxylique ou un radical sulfonique, et ses sels pharmaceutiquement acceptables, associés à un véhicule ophtalmiquement acceptable, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la conjonctivite allergique et d'autres maladies relatives chez les mammifères. l'homme inclus.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9502910A FR2731618B1 (fr) | 1995-03-14 | 1995-03-14 | Composition ophtalmique topique comprenant un derive de 2-(4-(azolylbutyl)-piperazinyl-methyl)-benzimidazole, notamment pour le traitement de la conjonctivite allergique |
| FR95/02910 | 1995-03-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CA2190187A1 true CA2190187A1 (fr) | 1996-09-19 |
Family
ID=9476989
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CA002190187A Abandoned CA2190187A1 (fr) | 1995-03-14 | 1996-03-13 | Utilisation des derives de 2-[4-(azolylbutyl)-piperazinyl-methyl]-benzimidazole pour le traitement de la conjonctivite allergique |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5641781A (fr) |
| EP (1) | EP0760663A1 (fr) |
| JP (1) | JPH10500427A (fr) |
| AU (1) | AU718008B2 (fr) |
| CA (1) | CA2190187A1 (fr) |
| ES (1) | ES2117558B1 (fr) |
| FR (1) | FR2731618B1 (fr) |
| WO (1) | WO1996028161A1 (fr) |
| ZA (1) | ZA962060B (fr) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7355042B2 (en) * | 2001-10-16 | 2008-04-08 | Hypnion, Inc. | Treatment of CNS disorders using CNS target modulators |
| EP1560540A4 (fr) * | 2002-10-18 | 2008-03-19 | Molichem Medicines Inc | Methodes de traitement de la maladie de l'oeil sec avec des lantibiotiques |
| US7326683B2 (en) * | 2004-05-06 | 2008-02-05 | Molichem Medicines, Inc. | Treatment of membrane-associated diseases and disorders using lantibiotic containing compositions |
| EP1753445A4 (fr) * | 2004-05-06 | 2009-05-20 | Molichem Medicines Inc | Traitement de maladies et de troubles oculaires utilisant des compositions lantibiotiques |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2665161B1 (fr) * | 1990-07-26 | 1992-11-27 | Esteve Labor Dr | Nouveaux derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en tant que medicaments. |
| FR2674856B1 (fr) * | 1991-04-05 | 1993-07-30 | Esteve Labor Dr | Nouveaux antihistaminiques non sedatifs, derives de benzimidazole, leur procede de preparation et leur utilisation en tant que medicaments. |
| JP3527256B2 (ja) * | 1992-12-09 | 2004-05-17 | ロート製薬株式会社 | 抗アレルギー点眼剤 |
-
1995
- 1995-03-14 FR FR9502910A patent/FR2731618B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-03-11 US US08/613,843 patent/US5641781A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-13 JP JP8527293A patent/JPH10500427A/ja active Pending
- 1996-03-13 EP EP96908059A patent/EP0760663A1/fr not_active Withdrawn
- 1996-03-13 CA CA002190187A patent/CA2190187A1/fr not_active Abandoned
- 1996-03-13 ES ES09600606A patent/ES2117558B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-13 AU AU51452/96A patent/AU718008B2/en not_active Ceased
- 1996-03-13 WO PCT/EP1996/001148 patent/WO1996028161A1/fr not_active Ceased
- 1996-03-14 ZA ZA962060A patent/ZA962060B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA962060B (en) | 1996-12-31 |
| WO1996028161A1 (fr) | 1996-09-19 |
| JPH10500427A (ja) | 1998-01-13 |
| ES2117558B1 (es) | 1999-09-16 |
| AU718008B2 (en) | 2000-04-06 |
| FR2731618A1 (fr) | 1996-09-20 |
| FR2731618B1 (fr) | 1997-08-01 |
| US5641781A (en) | 1997-06-24 |
| EP0760663A1 (fr) | 1997-03-12 |
| AU5145296A (en) | 1996-10-02 |
| ES2117558A1 (es) | 1998-08-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5703095A (en) | Use of N-arylmethylene, ethylenediaminetriacetates, N-arymethylene iminodiacetates or N,N'-diarylmethylene ethylenediamineacetates against oxidative stress | |
| CA1261837A (fr) | Derives de l'acide vinyl-4 benzoique, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique et comme ligands | |
| AU4950096A (en) | Esters of 5-aminolevulinic acid as photosensitizing agents in photochemotherapy | |
| MA27389A1 (fr) | Derives de benzimidazole nouveaux utiles comme agents antiproliferatifs. | |
| MA31894B1 (fr) | Composes organiques | |
| CA2330500A1 (fr) | Compositions pharmaceutiques gelifiables | |
| TNSN97044A1 (fr) | Derives de quinoxalinedone, procedes et intermediaires pour leur preparation, et compositions pharmaceutiques les contenant. | |
| EP0482183B1 (fr) | Composes agonistes du recepteur h3 de l'histamine a usage therapeutique, compositions pharmaceutiques agissant comme agonistes dudit recepteur et procede de preparation | |
| EP0201057B1 (fr) | Inhibiteurs d'anhydrase carbonique dirigés vers les os | |
| ATE269865T1 (de) | Pyrazolo(3,4-g)chinoxaline als pdgf-rezeptor protein tyrosin-kinase inhibitoren | |
| ZA200103236B (en) | Treatment of disorders of the outer retina. | |
| CA2190187A1 (fr) | Utilisation des derives de 2-[4-(azolylbutyl)-piperazinyl-methyl]-benzimidazole pour le traitement de la conjonctivite allergique | |
| KR970703152A (ko) | 치료제 용도의 피리딜비스인산염(pyridylbisphosphonates for use as a therapeutical agent) | |
| KR960704541A (ko) | 유일한 치료제로서의 히드록실 이온 및 이 이온을 조정하는 화합물, 이 제제를 사용한 조성물, 이 제제를 사용하는 치료 방법 및 이의 제조 방법(Hydroxyl lons as Unique Therapeutic Agents and Compounds that Modulate These Ions, Compositions Employing These Agents, Therapeutic Methods for Using Such Agents and Processes for Preparing Them) | |
| JP2001518458A (ja) | キレート化剤の親油性ジエステル | |
| EP0755917B1 (fr) | Dérivés de N,N'-di(aralkyl) N,N'-di(Carboxyalkyl) alkylène diamine, et de N-(aralkyl) N'-(carboxyalkyl) N,N'-di(carboxyalkyl) alkylène diamine et de N, N"-di(aralkyl)N,N',N"-tri(carboxyalkyl)dialkylène triamine et utilisation en pharmacie et en cosmétique | |
| WO1992009285A1 (fr) | Combinaisons de composes vanilloides et de composes phosphonates antiviraux pour le traitement d'infections par herpes | |
| JPH0139405B2 (fr) | ||
| US4749719A (en) | Method of treating skin pigmentation abnormalities with pantetheine-S-sulfonic acid | |
| CA2202904A1 (fr) | Composition preventive et remede pour les maladies allergiques de type i | |
| RU94031479A (ru) | Новое применение производных аминокислот, способ лечения, фармацевтическая композиция | |
| ITMI922742A1 (it) | Composti ad attivita' terapeutica utili per il trattamento di malattie connesse ad una carenza di glutatione, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono. | |
| JPH06107539A (ja) | チロシナーゼ阻害剤 | |
| JP3798427B2 (ja) | 炎症性およびアレルギー性症状の処置のためのｄｌ−ジ−またはトリ−ヒドロキシフェニルグリシンアルキルエステル類 | |
| JPS60218308A (ja) | 静細胞剤‐脱毛症を阻止する薬剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FZDE | Discontinued |