BRPI1015936B1

BRPI1015936B1 - Cristal de forma i de 2-{4-[n-(5,6-difenilpirazin-2-il)-n-isopro pilamino]butilóxi}-n (metilsulfonil)acetamida e composição farmacêutica

Info

Publication number: BRPI1015936B1
Application number: BRPI1015936-3A
Authority: BR
Inventors: Hideyuki Itou; Koji Nakamichi; Takashi Tosaka
Original assignee: Nippon Shinyaku Co., Ltd.
Priority date: 2009-06-26
Filing date: 2010-06-25
Publication date: 2021-07-13
Also published as: KR102705198B1; CA2764475C; LTC2447254I2; CN104326991A; HK1244788A1; US8791122C1; LT2447254T; US20120101276A1; LT3275871T; KR102669213B1; SMT201800077T1; CN102459198B; KR20240090716A; PT2447254T; BRPI1015936A2; EP3689855A1; NZ597352A; DK3275871T3; MX346318B; MA33637B1

Abstract

cristais. a presente invenção refere-se ao fornecimento de um novo cristal de 2-{4[n-(5,6-di fenilpirazin-2il)-n-isopropilamino]butilóxi}-n-(metilsunfonil)acentamia(daqui por diante referido como "composto a"). forma i do cristal do composto a mostra picos de difração em 9, 4 graus, 9,8 graus, 17, 2 graus e 19,4 graus, em seu espectro de difração de pó por raio x. forma ii do cristal do composto a mostra picas de difração em 9,0 graus, 12, 9 graus, 20, 7 graus e 22, 6 graus, em seu espectro de difração de pó por raio x. forma iii do cristal do composto a mostra picos de difração em 9, 3 graus, 9,7 graus, 16,8 graus, 20,6 graus e 23,5 graus, em seu espectro de difração de pó por raio x.

Description

Campo Técnico

[001] A presente invenção refere-se a um cristal de 2-{4-[N-(5,6- difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butilóxi}-N-(metilsulfonil)acetamida (daqui por diante referido como "composto A").

Antecendentes da Técnica

[002] O composto A tem um excelente efeito como agonista de PGI2 e mostra efeito inibitório sobre a agregação plaquetária, um efeito vasodilatador, um efeito broncodilatador, um efeito inibitório sobre a deposição de lipídeos, um efeito inibitório sobre a ativação leucocitária, etc. (veja, por exemplo, a Patente de Referência 1).

[003] Especificamente, o composto A é útil como agente de pre venção ou de terapêutica para o ataque isquêmico transitório (TIA), neuropatia diabética, gangrena diabética, distúrbio circulatório periférico (por exemplo, oclusão arterial crônica, claudicação intermitente, embolia periférica, síndrome da vibração, doença de Raynaud), doença do tecido conjuntivo (por exemplo, lúpus eritematoso sistêmico, es- clerodermia, doença do tecido conectivo misto, síndrome vasculítica), reoclusão/restenose depois de angioplastia coronariana percutânea transluminal (PTCA), aterosclerose, trombose (por exemplo, fase aguda da trombose cerebral, embolia pulmonar), hipertensão, hipertensão pulmonar, distúrbio isquêmico (por exemplo, infarto cerebral, infarto do miocárdio), angina (por exemplo, angina estável, angina instável), glomerulonefrite, nefropatia diabética, insuficiência renal crônica, alergia, asma brônquica, úlcera, úlcera por pressão (escaras de decúbito), restenose depois de intervenção coronariana, tal como; a arterectomia e implantação de stent, trombocitopenia por diálise, doenças nas quais a fibrose de órgãos e tecidos está envolvida [por exemplo, doenças renais (por exemplo, nefrite túbulo-intersticial), doenças respiratórias (por exemplo, pneumonia intersticial (fibrose pulmonar), doença pulmonar obstrutiva crônica), doenças digestivas (por exemplo, cirrose hepática, hepatite viral, pancreatite crônica e câncer gástrico esquirro- so), doenças cardiovasculares (por exemplo, fibrose miocárdica), doenças ósseas e articulares (por exemplo, fibrose de medula óssea e artrite reumatoide), doenças de pele (por exemplo, cicatriz depois de cirurgia, cicatriz de queimadura, queloide e cicatriz hipertrófica), doenças obstétricas (por exemplo, histeromioma), doenças urinárias (por exemplo, hipertrofia prostática), outras doenças (por exemplo, doença de Alzheimer, peritonite esclerosante, diabetes tipo I e adesão de órgão depois de cirurgia)], disfunção erétil (por exemplo, disfunção erétil diabética, disfunção erétil psicogênica, disfunção erétil psicótica, disfunção erétil associada com insuficiência renal crônica, disfunção erétil depois de cirurgia intrapélvica para a remoção da próstata e disfunção erétil vascular associada com a idade e aterosclerose), doença inflamatóriado intestino (por exemplo, colite ulcerativa, doença de Crohn, tuberculose intestinal, colite isquêmica e úlcera intestinal associada com a doença de Behcet), gastrite, úlcera gástrica, oftalmopatia is- quêmica (por exemplo, oclusão da artéria da retina, oclusão da veia da retina, neuropatia óptica isquêmica), perda súbita da audição, necrose avascular do osso, lesão intestinal causada pela administração de um agente anti-inflamatório não esteroidal (por exemplo, diclofenaco, me- loxicam, oxaprozin, nabumetone, indometacina, ibuprofeno, cetoprofe- no, naproxeno, celecoxib) (não há limitação particular para a lesão in testinal desde que a lesão apareça no duodeno, intestino delgado e intestino grosso e seus exemplos incluem lesões da mucosa, tais como; a erosão e a úlcera gerada no duodeno, intestino delgado e intestino grosso) e sintomas associados com estenose do canal espinhal lombar (por exemplo, paralisia, embotamento da percepção sensorial, dor, fraqueza, diminuição da capacidade de deambular, etc.), associados com estenose do canal espinhal cervical, estenose do canal espinhaltorácico, estenose do canal espinhal lombar, estenose difusa do canal espinhal ou estenose sacra, etc (veja, por exemplo, nas Patentes de Referência 1 a 6). Adicionalmente, o composto A é útil como um agente de aceleração para a terapia angiogênica, tal como a terapia com gene ou no transplante autólogo de medula óssea, agente de aceleração para a angiogênese na restauração de artéria periférica ou terapia angiogênica, etc. (veja, por exemplo, a Patente de Referência 1).

[004] Como mencionado acima, apesar da utilidade do composto A como agente terapêutico nos distúrbios mencionados acima seja conhecida, nenhuma referência descreve ou sugere a possibilidade da existência de cristais do composto A. Referência à Técnica Anterior Patente de Referência [Patente de Referência 1] WO2002/088084 [Patente de Referência 2] WO2009/157396 [Patente de Referência 3] WO2009/107736 [Patente de Referência 4] WO2009/154246 [Patente de Referência 5] WO2009/157397 [Patente de Referência 6] WO2009/157398

Sumário da Invenção Problema a ser Solucionado pela Invenção:

[005] O objetivo principal da presente invenção é fornecer um no- vo cristal do composto A. Adicionalmente, um objetivo da presente invenção é fornecer um método para a produção do cristal e uma composição farmacêutica que contenha o cristal como um ingrediente ativo.

Meios para Solucionar o Problema:

[006] Espera-se que um medicamento a granel seja algo de alta qualidade para o qual um efeito constante possa sempre ser mostrado, e de uma forma que seja facilmente manuseada industrialmente. Os presentes inventores estudaram com seriedade. Como resultado, os presentes inventores descobriram um novo cristal do composto A e completaram a presente invenção.

[007] A presente invenção inclui, por exemplo, os seguintes (1) a (4): (1) Forma I do cristal do composto A, o qual mostra picos de difração no espectro de difração de raio X com pó de um composto A (daqui por diante referido como "Forma I do cristal da presente invenção") nos seguintes ângulos de difração 2θ: 9,4 graus, 9,8 graus, 17,2 graus e 19,4 graus, em que o diagrama da difração de raio X com pó é obtido pelo uso de radiação Cu Kα (À = 1,54 A), (2) Forma II do cristal do composto A, que mostra picos de difração no espectro de difração de raio X com pó de um composto A (daqui por diante referido como "Forma II do cristal da presente invenção") nos seguintes ângulos de difração 2θ: 9,0 graus, 12,9 graus, 20,7 graus e 22,6 graus, em que o diagrama da difração de raio X com pó é obtido pelo uso de radiação Cu Kα (À = 1,54 A), (3) Forma III do cristal do composto A, que mostra picos de difração no espectro de difração de raio X com pó de um composto A (daqui por diante referido como "Forma III do cristal da presente invenção") nos seguintes ângulos de difração 2θ: 9,3 graus, 9,7 graus, 16,8 graus, 20,6 graus e 23,5 graus, em que o diagrama da difração de raio X com pó é obtido pelo uso de radiação Cu Kα (À = 1,54 A), (4) Uma composição farmacêutica que contenha o cristal de um dos acima (1) a (3) como ingrediente ativo (daqui por diante referida como a "composição farmacêutica da presente invenção").

[008] Quando se especifica um ângulo de difração 2 teta (2θ) pa ra um pico nas modalidades e reivindicações da presente invenção, deve ficar compreendido que o valor dado deve ser considerado como um intervalo entre o dito valor menos 0,2° ao dito valor mais 0,2° e, preferivelmente, do dito valor menos 0,1° ao dito valor mais 0,1°.

Breve Descrição das Figuras

[009] Figura 1: Essa mostra um gráfico do espectro de difração de raio X com pó da forma I do cristal da presente invenção. O eixo vertical indica a intensidade do pico (cps) e o eixo horizontal indica o ângulo de difração (2θ[°]).

[010] Figura 2: Essa mostra um gráfico do espectro de difração de raio X com pó da forma II do cristal da presente invenção. O eixo vertical indica a intensidade do pico (cps) e o eixo horizontal indica o ângulo de difração (2θ[°]).

[011] Figura 3: Essa mostra um gráfico do espectro de difração de raio X com pó da forma III do cristal da presente invenção. O eixo vertical indica a intensidade do pico (cps) e o eixo horizontal indica o ângulo de difração (2θ[°]).

[012] Figura 4: Essa mostra uma micrografia eletrônica de varre dura da forma I do cristal da presente invenção.

[013] Figura 5: Essa mostra uma micrografia eletrônica de varre dura da forma II do cristal da presente invenção.

[014] Figura 6: Essa mostra uma micrografia eletrônica de varre dura da forma III do cristal da presente invenção.

Modo para a Realização da Invenção:

[015] A forma I do cristal da presente invenção é caracterizada pelo fato de que mostra picos de difração a 9,4 graus, 9,8 graus, 17,2 graus e 19,4 graus, no espectro da difração de raio X com pó do composto A.

[016] A forma II do cristal da presente invenção é caracterizada pelo fato de que mostra picos de difração a 9,0 graus, 12,9 graus, 20,7 graus e 22,6 graus, no espectro da difração de raio X com pó do composto A.

[017] A forma III do cristal da presente invenção é caracterizada pelo fato de que mostra picos de difração a 9,3 graus, 9,7 graus, 16,8 graus, 20,6 graus e 23,5 graus no espectro da difração de raio X com pó do composto A.

A. Produção do Composto A

[018] O composto A pode ser produzido, por exemplo, de acordo com o método descrito na Patente de Referência 1, e, ele também pode ser produzido de acordo com o método de produção mencionado abaixo. Fórmula 2

Etapa 1:

[019] 6-iodo-2,3-difenilpirazina pode ser produzida a partir de 6- cloro-2,3-difenilpirazina pela sua reação com iodeto de sódio. A reação é realizada na presença de um ácido em um solvente orgânico (por exemplo, acetato de etila, acetonitrila, acetona, metil etil cetona ou uma mistura desses solventes). O ácido a ser usado é, por exemplo, o ácido acético, ácido sulfúrico ou uma mistura desses ácidos. A quantidade de iodeto de sódio a ser usada está geralmente dentro de uma faixa de proporção molar de 1 para 10 em relação a 6-cloro-2,3- difenilpirazina, preferivelmente dentro de uma faixa de proporção molar de 2 para 3. A temperatura da reação varia na dependência dos tipos dos materiais e do ácido a ser usado, mas pode estar geralmente dentro de uma faixa entre 60°C a 90°C. O tempo da reação varia na dependência dos tipos dos materiais, do ácido a serem usados, e da temperatura da reação, mas pode estar geralmente dentro de uma faixa entre 9 horas a 15 horas.

Etapa 2:

[020] 5,6-difenil-2-[4-hidroxibutil (isopropil) amino]pirazina pode ser produzida a partir de 6-iodo-2,3-difenilpirazina, reagindo-o com 4- hidroxibutil (isopropil)amina. A reação é realizada na presença de uma base em um solvente orgânico (por exemplo, sulfolano, N- metilpirrolidona, N,N-dimetilimidazolidinona, sulfóxido de dimetila ou uma mistura desses solventes). A base a ser usada é, por exemplo, hidrogenocarbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio, carbonato de potássio, carbonato de sódio ou uma mistura dessas bases. A quantidade de 4-hidroxibutil (isopropil)amina a ser usada está geralmente dentro de uma faixa de proporção molar de 1,5 para 5,0 em relação a 6-iodo-2,3-difenilpirazina, preferivelmente dentro de uma faixa de proporção molar de 2 para 3. A temperatura da reação varia na de-pendência dos tipos dos materiais e da base a ser usada, mas pode estar geralmente dentro de uma faixa entre 170°C a 200°C. O tempo da reação varia na dependência dos tipos dos materiais, da base a ser usada, e, da temperatura da reação, mas pode estar geralmente dentro de uma faixa entre 5 horas a 9 horas.

Etapa 3:

[021] O composto A pode ser produzido a partir de 5,6-difenil-2- [4-hidroxibutil (isopropil) amino]pirazina reagindo-o com N-(2- cloroacetil)metanossulfonamida. A reação é realizada na presença de uma base em um solvente (N-metilpirrolidona, 2-metil-2-propanol ou uma mistura desses solventes). A base a ser usada é, por exemplo, t- butóxido de potássio, t-butóxido de sódio ou uma mistura dessas bases. A quantidade de N-(2-cloroacetil)metanossulfonamida a ser usada está geralmente dentro de uma faixa de proporção molar de 2 para 4 em relação a 5,6-difenil-2-[4-hidroxibutil (isopropil) amino]pirazina, preferivelmente dentro de uma faixa de proporção molar de 2 para 3. A temperatura da reação varia na dependência dos tipos dos materiais e da base a ser usada, mas pode estar geralmente dentro de uma faixa entre -20°C a 20°C. O tempo da reação varia na dependência dos tipos dos materiais, da base a ser usada e da temperatura da reação, mas pode estar geralmente dentro de uma faixa entre 0,5 horas a 2 horas.

[022] Os compostos a serem usados como matérias de partida no método de produção acima mencionado para o composto A são compostos conhecidos ou podem ser produzidos por métodos conhecidos. B. Produção da Forma I do Cristal da Presente Invenção, da Forma II do Cristal da Presente Invenção e da Forma III do Cristal da Presente Invenção (daqui por diante referidos coletivamente como os "cristais da presente invenção") (1) Produção da Forma I do Cristal da Presente Invenção

[023] A forma I do cristal da presente invenção pode ser produzi da, por exemplo, de acordo com o método descrito abaixo.

(1) Etapa de dissolução

[024] Essa etapa é uma etapa de dissolução do composto A em um solvente, pelo aquecimento. O solvente adequado a ser usado na etapa é, por exemplo, um solvente alcoólico, um solvente misturado de solvente alcoólico e solvente de cetona. O solvente alcoólico adequado a ser usado nessa etapa é, por exemplo, metanol, etanol, 2- propanol, preferivelmente o etanol. O solvente de cetona adequado a ser usado na etapa é, por exemplo, metiletilcetona

[025] Especialmente, o solvente preferível a ser usado na etapa, é o etanol ou um solvente misto de etanol e metiletilcetona. No caso do solvente misto de etanol e metiletilcetona, o etanol está dentro de uma faixa de 1,5 vezes (v/v) a 100 vezes (v/v) em relação à quantidade de metiletilcetona, preferivelmente entre 3 vezes (v/v) a 50 vezes (v/v), mais preferivelmente dentro de uma faixa entre 6 vezes (v/v) a 20 vezes (v/v).

[026] O volume total do solvente a ser usado na etapa está, pre ferivelmente, dentro de uma faixa entre 2 vezes (mL/g) a 30 vezes (mL/g) em relação à quantidade do composto A, mais preferivelmente dentro de uma faixa entre 3 vezes (mL/g) a 20 vezes (mL/g), ainda mais preferivelmente dentro de uma faixa entre 4 vezes (mL/g) a 15 vezes (mL/g). A temperatura de aquecimento varia na dependência do tipo do solvente e do volume do solvente usado, mas geralmente é menor do que o ponto de ebulição do solvente a ser usado e está, preferivelmente dentro de uma faixa entre 60°C a 100°C, mais preferivelmente dentro de uma faixa entre 70°C a 90°C.

[027] Na etapa, a solução pode ser filtrada para remover os inso lúveis, se necessário. Para evitar a precipitação de cristais durante a filtração, a filtração é realizada, preferivelmente, sob pressão usando um funil equipado com um dispositivo de aquecimento. No caso em que a precipitação de cristais é observada no filtrado, o precipitado é preferivelmente dissolvido novamente pelo reaquecimento depois da filtração.

(2) Etapa de resfriamento

[028] Essa etapa é uma etapa de precipitação da forma I do cris- tal da presente invenção a partir da solução preparada na etapa (1) acima pelo resfriamento. A etapa é realizada preferivelmente pelo uso de um cristalizador equipado com uma função de aquecimento e uma função de agitação.

[029] A temperatura de resfriamento (temperatura na qual o cris tal precipitado é coletado) está, adequadamente, dentro de uma faixa entre -10°C a 50aC, preferivelmente dentro de uma faixa entre 0°C a 20°C e, mais preferivelmente, dentro de uma faixa entre 0°C a 10°C. A etapa é realizada, preferivelmente, pelo resfriamento dentro de uma faixa entre 3 horas a 95 horas, lentamente até atingir a temperatura de resfriamento.

[030] Adicionalmente, na etapa, uma semente da forma I do cris tal da presente invenção pode ser adicionada. Nesse caso, é preferível que a semente da forma I do cristal da presente invenção seja adicionada quando a solução é resfriada até uma temperatura dentro da faixa entre 60°C a 90°C. A quantidade de semente de cristal da forma I do cristal da presente invenção está dentro de uma faixa entre 1% a 10% em peso em relação à quantidade do composto A.

(3) Etapa de coleta e secagem do cristal

[031] Essa etapa é uma etapa de coleta do cristal precipitado ob tido na etapa (2) acima, usando meios conhecidos, tais como; a filtração e a centrifugação, e a secagem do cristal.

[032] A etapa de secagem pode ser realizada por um método convencional, tal como a secagem sob pressão reduzida ou sobre um dessecante. A secagem é realizada, preferencialmente, sob pressão reduzida (por exemplo, 10 mmHg ou menos) em uma faixa entre 20°C a 70°C por uma hora a 48 horas.

[033] Adicionalmente, acompanhando a etapa (1) acima, depois de precipitar o cristal parcialmente pela remoção do solvente enquanto a solução preparada na etapa (1) acima é aquecida e agitada, a forma I do cristal da presente invenção pode ser obtida pela realização das etapas (2) e (3) acima. Na etapa de remoção do solvente, a semente da forma I do cristal da presente invenção pode ser adicionada. A quantidade se semente da forma I do cristal da presente invenção está preferivelmente dentro de uma faixa de 0,1% a 10% em peso em relação à quantidade do composto A usada na etapa (1) acima.

(11) Produção da forma II do Cristal da Presente Invenção

[034] A forma II do cristal da presente invenção pode ser produ zida, por exemplo, de acordo com o método descrito abaixo.

(1) Etapa de dissolução

[035] Essa etapa é uma etapa de dissolução do composto A em um solvente pelo aquecimento. O solvente adequado a ser usado na etapa é, por exemplo, um solvente alcoólico, um solvente de cetona, um solvente de hidrocarboneto saturado, um solvente de éter e água, ou uma mistura desses solventes. O solvente misto preferível é uma mistura de solvente de éter e um solvente de hidrocarboneto saturado ou água ou uma mistura de solvente alcoólico e solvente de cetona ou água.

[036] O solvente alcoólico adequado a ser usado nessa etapa é, por exemplo, um álcool linear ou ramificado que possui um a 8 átomos de carbono. Especificamente, o solvente alcoólico pode incluir metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, 1-butanol, 2-butanol, t-butanol, 1- amilálcool, 1-hexanol, 1-heptanol, 1-octanol. O solvente de éter a ser usado nessa etapa pode incluir o tetraidrofurano, 1,4-dioxano. O solvente de hidrocarboneto saturado a ser usado na etapa é, por exemplo, um alcano linear ou ramificado que possui 6 a 8 átomos de carbono ou um cicloalcano que possui 6 a 8 átomos de carbono. Especificamente, o solvente de hidrocarboneto saturado pode incluir heptano, octano, ciclo-hexano, ciclo-heptano, ciclo-octano. O solvente de cetona a ser usado na etapa é, por exemplo, uma cetona linear ou ramificada que possui 3 a 8 átomos de carbono. Especificamente, o solvente de cetona pode incluir acetona, metiletilcetona.

[037] O volume total do solvente a ser usado na etapa está ade quadamente dentro de uma faixa entre 2 vezes (mL/g) a 20 vezes (mL/g) em relação à quantidade do composto A, preferivelmente dentro de uma faixa entre 3 vezes (mL/g) a 15 vezes (mL/g), mais preferivelmente dentro de uma faixa entre 5 vezes (mL/g) a 10 vezes (mL/g). A temperatura de aquecimento varia na dependência do tipo do solvente e do volume do solvente usado, mas geralmente é menor do que o ponto de ebulição do solvente a ser usado e está, preferivelmente dentro de uma faixa entre 60°C a 90°C, mais preferivelmente dentro de uma faixa entre 70°C a 80°C.

[038] Na etapa, a solução pode ser filtrada para remover os inso lúveis, se necessário. Para evitar a precipitação de cristais durante a filtração, a filtração é realizada, preferivelmente, sob pressão usando um funil equipado com um dispositivo de aquecimento. No caso em que a precipitação de cristais é observada no filtrado, o precipitado é preferivelmente dissolvido novamente pelo reaquecimento depois da filtração.

(2) Etapa de resfriamento

[039] Essa etapa é uma etapa de precipitação da forma II do cris tal da presente invenção a partir da solução preparada na etapa (1) acima pelo resfriamento. A etapa é realizada preferivelmente pelo uso de um cristalizador equipado com uma função de aquecimento e uma função de agitação.

[040] A temperatura de resfriamento (temperatura na qual o cris tal precipitado é coletado) está, adequadamente, dentro de uma faixa entre -10°C a 50aC, preferivelmente dentro de uma faixa entre 0°C a 20°C e, mais preferivelmente, dentro de uma faixa entre 0°C a 10°C.

[041] Adicionalmente, na etapa, uma semente da forma II do cris- tal da presente invenção pode ser adicionada. A quantidade de semente de cristal da forma II do cristal da presente invenção está dentro de uma faixa entre 1% a 10% em peso em relação à quantidade do composto A.

[042] No caso em que a forma II do cristal da presente invenção é produzida pelo uso do solvente alcoólico ou de uma mistura de sol-ventealcoólico e solvente de cetona como solvente, é necessário que a semente da forma II do cristal da invenção seja adicionada na solução preparada na etapa (1) acima e que a solução seja resfriada ou que a solução preparada na etapa (1) acima seja resfriada rapidamente. A taxa de resfriamento está adequadamente dentro de uma faixa entre 60°C/hora a 600°C/hora.

(3) Etapa de coleta e secagem do cristal

[043] Essa etapa é igual a do método descrito acima em "(3) Eta pa de coleta e secagem do cristal" em "(I) Produção da forma I do Cristal da Presente Invenção" acima mencionada.

(111) Produção da Forma III do Cristal da Presente Invenção

[044] A forma III do cristal da presente invenção pode ser produ zida, por exemplo, de acordo com o método descrito abaixo.

(1) Etapa de dissolução

[045] Essa etapa é uma etapa de dissolução do composto A em um solvente pelo aquecimento. O solvente adequado a ser usado na etapa é, por exemplo, um solvente de éster, um solvente de hidrocar- boneto saturado. O solvente de éster adequado a ser usado nessa etapa é, por exemplo, o carbonato de dietila, acetato de n-butila, acetato de isoamila, acetato de n-amila, preferivelmente o acetato de n- butila. O solvente de hidrocarboneto aromático adequado para ser usado na etapa é, por exemplo, etilbenzeno.

[046] O volume total do solvente a ser usado na etapa está ade quadamente dentro de uma faixa entre 5 vezes (mL/g) a 30 vezes (mL/g) em relação à quantidade do composto A, preferivelmente dentro de uma faixa entre 7 vezes (mL/g) a 20 vezes (mL/g), mais preferivelmente dentro de uma faixa entre 10 vezes (mL/g) a 15 vezes (mL/g). A temperatura de aquecimento varia na dependência do tipo do solvente e do volume do solvente usado, mas geralmente é menor do que o ponto de ebulição do solvente a ser usado e está, preferivelmente dentro de uma faixa entre 40°C a 90°C, mais preferivelmente dentro de uma faixa entre 50°C a 80°C.

[047] Na etapa, a solução pode ser filtrada para remover os inso lúveis, se necessário. Para evitar a precipitação de cristais durante a filtração, a filtração é realizada, preferivelmente, sob pressão usando um funil equipado com um dispositivo de aquecimento. No caso em que a precipitação de cristais é observada no filtrado, o precipitado é preferivelmente dissolvido novamente pelo reaquecimento depois da filtração.

(2) Etapa de resfriamento

[048] Essa etapa é uma etapa de precipitação da forma III do cristal da presente invenção a partir da solução preparada na etapa (1) acima pelo resfriamento. A etapa é realizada preferivelmente pelo uso de um cristalizador equipado com uma função de aquecimento e uma função de agitação.

[049] A temperatura de resfriamento está, adequadamente, den tro de uma faixa entre -0,5°C/hora a 120°C/hora. A temperatura de res-friamento (temperatura na qual o cristal precipitado é coletado) está, adequadamente, dentro de uma faixa entre -10°C a 30°C, preferivelmente dentro de uma faixa entre 0°C a 20°C e, mais preferivelmente, dentro de uma faixa entre 0°C a 10°C.

(3) Etapa de coleta e secagem do cristal

[050] Essa etapa é igual a do método descrito acima em "(3) Eta pa de coleta e secagem do cristal" em "(I) Produção da Forma I do Cristal da Invenção"acima mencionada.

C. Uso Médico e Composição Farmacêutica da Presente Invenção

[051] O composto A de acordo com a presente invenção tem um excelente efeito como agonista de PGI2 e mostra efeito inibitório sobre a agregação plaquetária, um efeito vasodilatador, um efeito broncodila- tador, um efeito inibitório sobre a deposição de lipídeos, um efeito inibitório sobre a ativação leucocitária, etc.

[052] Portanto, os cristais da presente invenção ou a composição farmacêutica da invenção são úteis como agentes de prevenção ou terapêutica para o ataque isquêmico transitório (TIA), neuropatia diabética, gangrena diabética, distúrbio circulatório periférico (por exemplo, oclusão arterial crônica, claudicação intermitente, embolia periférica, síndrome da vibração, doença de Raynaud), doença do tecido conjuntivo (por exemplo, lúpus eritematoso sistêmico, esclerodermia, doença do tecido conectivo misto, síndrome vasculítica), reoclu- são/restenose depois de angioplastia coronariana percutânea transluminal (PTCA), aterosclerose, trombose (por exemplo, fase aguda da trombose cerebral, embolia pulmonar), hipertensão, hipertensão pulmonar, distúrbio isquêmico (por exemplo, infarto cerebral, infarto do miocárdio), angina (por exemplo, angina estável, angina instável), glomerulonefrite, nefropatia diabética, insuficiência renal crônica, alergia, asma brônquica, úlcera, úlcera por pressão (escaras de decúbito), restenose depois de intervenção coronariana, tal como; a arterectomia e implantação de stent, trombocitopenia por diálise, doenças nas quais a fibrose de órgãos e tecidos está envolvida, [por exemplo, doenças renais (por exemplo, nefrite túbulo-intersticial), doenças respiratórias (por exemplo, pneumonia intersticial (fibrose pulmonar), doença pulmonar obstrutiva crônica), doenças digestivas (por exemplo, cirrose hepática, hepatite viral, pancreatite crônica e câncer gástrico esquirro- so), doenças cardiovasculares (por exemplo, fibrose miocárdica), do enças ósseas e articulares (por exemplo, fibrose de medula óssea e artrite reumatoide), doenças de pele (por exemplo, cicatriz depois de cirurgia, cicatriz de queimadura, queloide e cicatriz hipertrófica), doenças obstétricas (por exemplo, histeromioma), doenças urinárias (por exemplo, hipertrofia prostática), outras doenças (por exemplo, doença de Alzheimer, peritonite esclerosante, diabetes tipo I e adesão de órgão depois de cirurgia)], disfunção erétil (por exemplo, disfunção erétil diabética, disfunção erétil psicogênica, disfunção erétil psicótica, disfunção erétil associada com insuficiência renal crônica, disfunção erétil depois de cirurgia intrapélvica para a remoção da próstata e disfunção erétil vascular associada com a idade e aterosclerose), doença inflamatóriado intestino (por exemplo, colite ulcerativa, doença de Crohn, tuberculose intestinal, colite isquêmica e úlcera intestinal associada com a doença de Behcet), gastrite, úlcera gástrica, oftalmopatia is- quêmica (por exemplo, oclusão da artéria da retina, oclusão da veia da retina, neuropatia óptica isquêmica), perda súbita da audição, necrose avascular do osso, lesão intestinal causada pela administração de um agente anti-inflamatório não esteroidal (por exemplo, diclofenaco, me- loxicam, oxaprozin, nabumetone, indometacina, ibuprofeno, cetoprofe- no, naproxeno, celecoxib) (não há limitação particular para a lesão intestinal desde que a lesão apareça no duodeno, intestino delgado e intestino grosso e seus exemplos incluem lesões da mucosa tais como a erosão e a úlcera gerada no duodeno, intestino delgado e intestino grosso) e sintomas associados com estenose do canal espinhal lombar (por exemplo, paralisia, embotamento da percepção sensorial, dor, fraqueza, diminuição da capacidade de deambular, etc., associados com estenose do canal espinhal cervical, estenose do canal espinhal torácico, estenose do canal espinhal lombar, estenose difusa do canal espinhal ou estenose sacra, etc.)(. Adicionalmente, os cristais da presente invenção ou composição farmaceuticamente da inveção é útil como um agente de aceleração para a terapia angiogênica, tal como a terapia com gene ou no transplante autólogo de medula óssea, agente de aceleração para a angiogênese na restauração de artéria periférica ou terapia angiogênica, etc. Se os cristais da presente invenção são administrados como um medicamento, a composição farmacêutica da invenção é o cristal como ele próprio ou contém os cristais da presente invenção em um veículo farmaceuticamente aceitável, não tóxico e inerte dentro de uma faixa entre 0,1% a 99,5%, preferivelmente dentro de uma faixa entre 0,5% a 90%.

[053] Exemplos de veículo incluem diluentes sólidos, semissóli- dos ou líquidos, cargas e outros agentes auxiliares para a formulação farmacêutica. Esses podem ser usados sozinhos ou como uma mistura de dois ou mais desses.

[054] A composição farmacêutica da presente invenção pode es tar em qualquer uma das formas de preparação oral, tais como; pó, cápsulas, comprimidos, comprimidos revestidos com açúcar, grânulos, pó diluído, suspensão, líquido, xarope, elixir ou pastilha e preparações parenterais tais como uma injeção ou supositório em uma unidade de dosagem sólida ou líquida. Ela também pode estar em uma forma de preparação de liberação prolongada. Entre essas, as preparações orais, tais como, comprimidos são particularmente preferidas.

[055] O pó pode ser fabricado, tornando os cristais da presente invenção em um tamanho fino adequado.

[056] O pó diluído pode ser fabricado de tal maneira que os cris tais da presente invenção são feitos de um tamanho reduzido, adequado e depois misturados com um veículo farmacêutico que é feito similarmente em um tamanho reduzido, tal como um carboidrato comestível (por exemplo, amido e manitol). Um agente flavorizante, conservante, agente de dispersão, agente corante, perfume, etc., podem ser opcionalmente adicionados.

[057] As cápsulas podem ser fabricadas de tal maneira que o pó, ou, o pó diluído que é pulverizado como mencionado acima, ou, grânulos que serão mencionados sob o item comprimidos, são carregados em uma cápsula, tal como uma cápsula de gelatina. Também é possível a fabricação de tal maneira que o pó, ou, o pó diluído em uma forma pulverizada é misturado com um lubrificante, ou, um agente fluidifi- cante, tal como a sílica coloidal, talco, estearato de magnésio, esteara- to de cálcio ou polietileno glicol sólido acompanhado pela submissão a uma operação de preenchimento. Quando um agente de desintegração ou agente de solubilização, tal como a celulose de carboximetila, carboximetil celulose de cálcio, celulose de hidroxipropila pouco substituída, croscarmelose de sódio, carboximetil amido de sódio, carbonato de cálcio ou carbonato de sódio são adicionados, a eficácia do fárma- co quando as cápsulas são ingeridas pode ser melhorada. Também é possível que o pó fino dos cristais da presente invenção seja suspen- so/disperso em óleo vegetal, polietileno glicol, glicerol ou tensoativo e encapsulado em uma folha de gelatina para fornecer uma preparação em cápsula macia.

[058] Os comprimidos são capazes de ser produzidos de tal ma neira que uma mistura pulverizada é preparada pela adição de uma carga aos cristais da presente invenção que tenham sido pulverizados e transformados em grânulos ou pastas, e, depois um agente de desintegração ou um lubrificante é adicionado a eles seguido pela transformação deles em comprimidos.

[059] A mistura pulverizada é capaz de ser feita pela misturação de cristais da presente invenção apropriadamente pulverizados com um diluente ou uma base. Se necessário, é possível adicionar a ela um aglutinante (tal como carboximetil celulose de sódio, celulose de metila, celulose hidroxipropil metila, gelatina, polivinilpirrolidona ou álcoolpolivinílico), um agente que retarda a dissolução (tal como a para- fina), um agente de reabsorção (tal como um sal quaternário), um ad- sorvente (tal como bentonita ou caulim), etc.

[060] A mistura pulverizada é capaz de ser transformada em grâ nulos de tal maneira que ela é primeiramente tornada úmida pelo uso de um aglutinante, por exemplo, um xarope, pasta de amido, acácia, solução de celulose ou solução de polímero, misturada por agitação e seca, seguida pela trituração. Ao invés de transformar o pó em grânulos,também é possível que o pó seja aplicado a uma máquina de produção de comprimidos e a pasta resultante em uma forma incompleta é moída para fornecer os grânulos. Quando um lubrificante, tal como; o ácido esteárico, talco ou óleo mineral é adicionado aos grânulos assim preparados, a adesão dos grânulos um ao outro pode ser evitada.

[061] Os comprimidos também são capazes de ser fabricados de tal maneira que os cristais da presente invenção são misturados com um veículo líquido inerte e depois são transformados diretamente em comprimidos sem a condução das etapas acima de transformação em grânulos ou pasta.

[062] Os comprimidos assim preparados podem ser submetidos ao revestimento com filme ou revestimento com açúcar. Também é possível aplicar um revestimento protetor transparente ou semitransparente de um filme de goma laca firmemente fechado, um revestimento feito de açúcar ou de material polimérico ou um revestimento polido feito de cera.

[063] Em outras preparações orais, tais como um líquido, xarope, pastilha ou elixir, também é possível fabricá-las em forma de dose unitária, em que uma quantidade predeterminada dessas contém uma quantidade predeterminada do cristal da presente invenção.

[064] O xarope pode ser fabricado pela dissolução dos cristais da presente invenção em uma solução aquosa apropriada com um sabor. O elixir pode ser fabricado pelo uso de um veículo alcoólico não tóxico.

[065] A suspensão pode ser fabricada pela dispersão dos cristais da presente invenção em um veículo não tóxico. Se necessário, é possível adicionar a ela um agente de solubilização ou um emulsificante (tal como o álcool isoesterílico etoxilado e o éster de polioxietileno sorbitol), um conservante ou um agente que adicione sabor (tal como óleo de hortelã ou sacarina).

[066] Se necessário, a formulação de dose unitária para adminis tração oral pode ser feita em microcápsulas. A formulação é também é capaz de ser revestida ou embebida em polímero ou cera para obter uma ação prolongada ou a liberação sustentada do ingrediente ativo.

[067] A preparação parenteral pode estar em forma de dose uni tária líquida para injeção subcutânea, intramuscular ou intravenosa, tal como, na forma de solução ou suspensão. A preparação parenteral pode ser fabricada de tal maneira que uma quantidade predeterminada dos cristais da presente invenção é suspensa ou dissolvida em um veículo líquido não tóxico que sirva ao propósito da injeção, tal como um meio aquoso ou oleoso e depois a suspensão ou a solução é esterilizada. Um sal não tóxico ou uma solução desse podem ser adicionados para tornar a solução para injeção isotônica. Também é possível adicionar um estabilizador, um conservante, um emulsificante e similares.

[068] O supositório pode ser fabricado pela dissolução ou sus pensão dos cristais da presente invenção em um sólido com baixo ponto de fusão e solúvel ou insolúvel em água tal como polietileno gli- col, manteiga de cacau, gordura/óleo semissintético (tal como Witepsol (marca registrada)), éster superior (tal como o éster palmitato de miris- tila) ou uma mistura dos mesmos.

[069] Embora a dose possa variar dependendo do estado do pa ciente tal como o peso corporal ou a idade, por meio de administração ou grau dos sintomas, uma faixa entre 0,001 mg a 100 mg por dia como uma quantidade dos cristais da presente invenção é, geralmente, adequada para um adulto e uma faixa entre 0,01 mg a 10 mg é mais preferível. Em alguns casos, uma dose menor do que a acima pode ser suficiente ou, por outro lado, uma dose maior do que a acima pode ser necessária. Também é possível administrar uma a várias vezes por dia ou administrar com um intervalo de um a vários dias.

Exemplos

[070] A presente invenção está descrita em mais detalhes com referência aos Exemplos e Exemplos de Teste dados abaixo; entretanto, a presente invenção não deve ser limitada de forma alguma a esses exemplos.

[071] Para a difratometria de pó com raio X, foi usado RINT- Ultima III da Rigaku Corporation (alvo: Cu, voltagem: 40 kV. corrente: 40 mA, velocidade do rastreamento: 4 graus/min).

Exemplo 1: Produção da Forma I do Cristal da Invenção

[072] Etanol (440 ml) foi adicionado ao composto A (40 g) e a mistura foi agitada e aquecida em um banho de óleo a 100°C a 110°C. Depois que o composto A se dissolveu, o etanol (280 ml) foi removido. O concentrado obtido foi agitado e aquecido sob refluxo em um banho de água a 80°C por 1 hora. A solução foi resfriada gradativamente para 10°C em 20 horas com agitação e o cristal precipitado foi coletado através de filtração. O cristal obtido foi lavado com uma pequena quantidade de etanol (48 ml) e seco sob pressão reduzida a 60°C para dar a forma I do cristal da presente invenção (38,93 g, 97,3%). Um espectro de difração de pó com raio X da forma I do cristal da presente invenção é mostrado na figura 1. Pf: 140,4°C (Japanese Pharmacopoeia, método 1 de Determinação do Ponto de Fusão)

Exemplo 2: Produção da Forma I do Cristal da Presente Invenção

[073] Etanol (99 g) e metiletilcetona (11 g) foram adicionados ao composto A (20 g) e aquecidos a 77°C para dissolver o composto A e depois à solução foi adicionada uma pequena quantidade da forma I do cristal da presente invenção. Depois de resfriar, o cristal precipitado foi coletado através de filtração, lavado com etanol e seco sob pressão reduzida para dar a forma I do cristal da presente invenção(18,72 g, 93,6%).

Exemplo 3: Produção da Forma II do Cristal da Presente Invenção

[074] Etanol (550 g) e metiletilcetona (55 g) foram adicionados ao composto A (100 g), aquecidos a 77°C e filtrados pressão enquanto se mantinha o aquecimento. Com agitação, o filtrado resultante foi resfriado de 70°C para 0°C, durante 30 minutos e depois de atingir 0°C, ele foi agitado a 0°C por 2,5 horas. O cristal precipitado foi coletado através de filtração, lavado com etanol (200 ml) e seco sob pressão reduzida. Etanol (99 g) e metiletilcetona (11 g) foram adicionados ao cristal obtido (20 g), aquecidos a 70°C por 1 hora e gradativamente resfriados para 10°C durante 20 horas; depois que atingiu 10°C, a mistura foi agitada a 10°C por 1 hora. O cristal precipitado foi coletado através de filtração, lavado com etanol (40 ml) e seco sob pressão reduzida para dar a forma II do cristal da presente invenção (18,73 g, 93,7%). Um espectro de difração de pó com raio X da forma II do cristal da presente invenção é mostrado na figura 2. Pf: 135,2°C (Japanese Pharmacopoeia, método 1 de Determinação do Ponto de Fusão)

Exemplo 4: Produção da Forma II do Cristal da Presente Invenção

[075] Etanol (99 g) e metiletilcetona (11 g) foram adicionados ao composto A (20 g) e aquecidos a 77°C para dissolver o composto A e depois a solução foi gradativamente resfriada para 10°C em 20 horas. Durante o resfriamento, foi adicionado à solução uma pequena quantidade da forma II do cristal da presente invenção. Depois de resfriar, o cristal precipitado foi coletado através de filtração, lavado com etanol e seco sob pressão reduzida para dar a forma II do cristal da presente invenção (19,70 g, 98,5%).

Exemplo 5: Produção da Forma III do Cristal da Presente Invenção

[076] Acetato de n-butila (500 ml) foi adicionado ao composto A (36,7 g) e aquecido a 75°C para dissolver o composto A e depois resfriado até 5°C. Depois, um processo de aquecimento a 60°C, e resfriamento, para 5°C foi realizado e o processo foi repetido. O cristal precipitado foi coletado através de filtração, lavado com uma pequena quantidade de acetato de isopropila (50 ml) e seco sob pressão reduzida para dar a forma III do cristal da presente invenção (29,0 g, 79,0%). Um espectro de difração de pó com raio X da Forma III do cristal da presente invenção é mostrado na figura 3. Pf: 138,0°C (Japanese Pharmacopoeia, método 1 de Determinação do Ponto de Fusão)

[077] Os cristais da presente invenção usados nos exemplos de teste 1 a 3 a seguir foram preparados pelo seguinte método:

[078] A forma I do cristal da presente invenção, a forma II do cris tal da presente invenção e a forma III do cristal da presente invenção foram preparadas pelos mesmos métodos dos exemplo 2, exemplo 4 e exemplo 5, respectivamente.

Exemplo de Teste 1: Medida do Tamanho da Partícula (4) Medida da Distribuição de Tamanho de Partícula dos Cristais da Presente Invenção

[079] Depois que um dispersante (10 mL) foi adicionado aos cris tais da presente invenção (20 mg) seguido por agitação, os cristais da presente invenção foram dispersos com onda ultrassônica. As distribuições de tamanho de partícula dos cristais da presente invenção foram medidas pelo uso de HORIBA LA-910. O resultado é mostrado na Tabela 1.

[080] O dispersante usado é uma solução saturada filtrada do composto A em solução aquosa de Polissorbato 80 0,1% v/v. Tabela 1

D10: Diâmetro da partícula sub-dimensionado acumulado em 10% da relação volumétrica [μm] D50: Diâmetro da partícula sub-dimensionado acumulado em 50% da relação volumétrica [μm] D90: Diâmetro da partícula sub-dimensionado acumulado em 90% da relação volumétrica [μm]

(5) Observação dos Cristais da Presente Invenção por Microscopia Eletrônica de Varredura

[081] Os cristais foram observados através de um microscópio eletrônico de varredura (HITACHI HIGH TECHNOLOGIES TM-1000 Miniscope).

[082] A figura 4 mostra a micrografia eletrônica de varredura da forma I do cristal da presente invenção. A figura 5 mostra aquela da forma II do cristal e a figura 6 mostra aquela da forma III do cristal.

[083] A partir dos resultados de (1) e (2) mencionados acima, conclui-se que o tamanho da partícula da forma I do cristal da presente invenção é maior do que aqueles da forma II e Forma III dos cristais.

Exemplo de Teste 2: Medição do Solvente Residual Contido nos Cristais da Presente Invenção

[084] A concentração de solvente residual contido nos cristais da presente invenção, foi medida pelo uso das seguintes condições de medida. O resultado é mostrado na tabela 2. Condições da Medida Equipamento de CG Detector: Detector de Ionização de Chama Coluna: Coluna Capilar Temperatura da Coluna: 150°C - 230°C Temperatura de Injeção: 200°C Temperatura do Detector: 300°C Gás Veiculador: Hélio Tabela 2

[085] Embora cada forma de cristal não contivesse uma quanti dade considerável de solventes residuais, a quantidade dos solventes residuais na forma I do cristal era menor do que aquelas da forma II e da forma III.

Exemplo de Teste 3: Efeito da Remoção de Impurezas na Recristali- zação

[086] A eficácia da remoção de impurezas no decorrer da recris- talização de cada forma de cristal foi medida usando as seguintes condições de medida (cromatografia líquida de fase reversa). Condições das Medidas Aparelho de HPLC Detector: Detector de Absorção de Ultravioleta Coluna: Coluna ODS Temperatura da Coluna: 40°C Fase Móvel: Mistura de água, acetonitrila e ácido metanos- sulfônico

[087] A pureza de cada cristal (%) do composto A foi calculada pela seguinte equação: Pureza (%) = (Área de Pico do Composto A) / (Área total) x 100

[088] A taxa de remoção de impurezas (%) para cada cristal foi calculada pela seguinte equação: Taxa de remoção de impurezas (%) = {[(Pureza de cada cristal do composto A) - (Pureza do composto A bruto)] / [100 - (Pureza do composto A bruto)]} x 100

[089] Os resultados são mostrados na Tabela 3. Tabela 3

[090] A partir do resultado mostrado na tabela 3, a eficácia de remoção de impurezas para a forma I do cristal da presente invenção foi a mais elevada comparada com aquela para as formas II e III dos cristais.

Exemplo de teste 4: Investigação do Solvente para a Cristalização do Composto A

[091] As investigações da cristalização do composto A foram executadas de acordo com os métodos de (1) e (2) a seguir.

[092] (1) O solvente de cristalização (veja as tabelas 4 e 5) foi adicionado ao composto A e a mistura foi agitada a 50°C por 60 minutos. A mistura resultante foi filtrada. Depois da filtração, o licor matriz isolado foi agitado a 60°C por 30 minutos e resfriado a 5°C durante 11 horas. Depois de agitar a 5°C por 72 horas, o sólido precipitado foi co- letado por filtração. O sólido foi seco a 20°C sob pressão reduzida, e dessa maneira foi obtido um sólido.

[093] Os espectros de difração de pó com raio X dos cristais obti dos foram medidos e a forma de cada cristal foi determinada.

[094] Os resultados são mostrados na tabela 4 (investigação com solventes únicos) e na tabela 5 (investigação com solventes mistos).

[095] Na investigação com solventes mistos (tabela 5), cada sol vente foi misturado e usado em uma quantidade igual. Tabela 4

Tabela 5

[096] (2) Foram executadas investigações adicionais usando o seguinte método para aquelas condições sob as quais os cristais não precipitaram (veja tabelas 4 e 5) e as condições similares a elas. Os solventes usados nos experimentos adicionais foram selecionados considerando a toxicidade, a solubilidade do composto A e a disponibi-lidade para uso industrial.

[097] Uma quantidade de solvente menor do que aquela do teste no (1) acima mencionado, foi adicionada ao composto A e a mistura foi aquecida a 75°C com agitação. Depois da dissolução do composto A, a mistura foi agitada a 65°C por 5 a 8 horas. A mistura foi resfriada a 20°C por 9 horas. O cristal precipitado foi coletado por filtração e seco a 70°C sob pressão reduzida, e dessa maneira o cristal foi obtido. Os resultados são mostrados na tabela 6.

[098] Na investigação com solventes mistos, cada solvente foi misturado e usado em uma quantidade igual. Tabela 6

[099] A partir dos resultados de (1) e (2) acima mencionados, foi concluído que a forma II do cristal da presente invenção e a forma III do cristal da presente invenção podem ser obtidas com vários solventes.

[0100] Por outro lado, os cristais que contêm a forma I do cristal da presente invenção pode ser obtida apenas com solventes alcoólicos e a forma I do cristal da presente invenção altamente pura pode ser obtida a partir de etanol.

Claims

1. Forma I do cristal de 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N- isopropilamino]butilóxi}-N-(metilsulfonil)acetamida, caracterizada pelo fato de que mostra picos de difração em seu espectro de difração de pó com raio X em pelo menos os seguintes ângulos de difração 2θ: 9,4 graus, 9,8 graus, 17,2 graus e 19,4 graus, em que o diagrama da di- fração de raio X com pó é obtido pelo uso de radiação Cu Kα, sendo que o ponto de fusão do cristal é de 140,4°C.

2. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o cristal, como definido na reivindicação 1, como um in-grediente ativo.

3. Composição farmacêutica para tratamento de uma condição selecionada a partir do grupo que consiste em ataque is- quêmico transitório, neuropatia diabética, gangrena diabética, distúrbio circulatório periférico, doença do tecido conjuntivo, reoclu- são/restenose depois de angioplastia coronariana percutânea transluminal (PTCA), aterosclerose, trombose, hipertensão, hipertensão pulmonar, distúrbio isquêmico, angina, glomerulonefrite, nefropatia diabética, insuficiência renal crônica, alergia, asma brônquica, úlcera, úlcera por pressão (escaras de decúbito), restenose depois de intervenção coronariana, tal como; a arterectomia e implantação de stent, trombo- citopenia por diálise, doenças nas quais a fibrose de órgãos e tecidos está envolvida, disfunção erétil, doença inflamatória do intestino, perda súbita da audição, necrose avascular do osso, lesão intestinal causada pela administração de um agente anti-inflamatório não esteroidal e sintomas associados com estenose do canal espinhal lombar, caracterizada pelo fato de que compreende a Forma I do cristal de 2-{4-[N-(5,6- difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butilóxi}-N-(metilsulfonil)acetamida, como definido na reivindicação 1, e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que a condição é hipertensão pulmonar.

5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que a condição é distúrbio circulatório.

6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que a condição é oclusão arterial crônica.

7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que a condição é claudicação intermitente.

8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que a condição é sintomas associadosà estenose do canal vertebral.

9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que a condição é fibrose pulmonar.

10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que a condição é escleroderma.

11. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que a condição é insuficiência renal crônica.

12. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que a condição é nefrite tubulointers- ticial.